Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Значение реципрокных транслокаций у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции (повторные самопроизвольные аборты и/или рождение детей с пороками развития)

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Значение реципрокных транслокаций у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции (повторные самопроизвольные аборты и/или рождение детей с пороками развития)"

,((, л Л <- ^

КИЕВСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

На правах рукописи

БУРКАНОВА ТОТУКАН 0Р03БАЕВНА

ЗНАЧЕНИЕ РЕЦИПРОКНЫХ ТРАНСЛОКАЦИЙ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУШЩПИ (ПОВТОРНЫЕ САМОПРОИЗВОЛЬНЫЕ АБОРГЫ И/ИЛИ РОЖДЕНИЕМ ДЕТЕЙ С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ)

03.00.15 - генетика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев - 1992

< Г »■! I г ... . . —

: ^ь* / . ' .с . ,|Л

Г-с» с с ий с к л я

с'/'! •''.•-

ШЙШ?МЙИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

На правах рукописи

БУРКАНОВА ТОТУКАН 0Р03ЕАЕВНА

ЗНАЧЕНИЕ РЕЦИПРОКНЫХ ТРАНСЛОКАЦИЙ У СУПРУЖЕСКИХ ПАР С НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦШ (ПОВТОРНЫЕ САМОПРОИЗВОЛЬНЫЕ АБОРТЫ И/МИ РО:;чДЕ}1'МК.1 ДЕТЕЙ С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ)

03.00.15 - генетика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Кыргызском научно-исследовательском институте акушерства и педиатрии и Белорусском научно-исследовательском институте наследственных и врожденных заболеваний.

Научный руководитель: доктор медицинских наук И.В.Лурье

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук И.Р.Бариляк кандидат медицинских наук Е.А.Ванюрихина

Ведущее учреждение: Львовский НИИ педиатрии, акушерства и наследственной патологии.

Защита состоится "о/^ " -л>»-//. 1992 г.

—— у

в 13 часов на заседании Специализированного Совета Д.074.44.04 при Киевском институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения Украины. '.Адрес: 225112, г.Киев, ул.Дорогожицкая, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского института усовершенствования врачей.

Автореферат разослан У/' " (<'<"' ■1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Н.Г.Горовёнко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность теш. За последние годы заметно усилился интерес к изучению структурной патологии хромосом человека. Эта тенденция связана как со значительными усовершенствованиями в лабораторной диагностики аномалий хромосом, остававшихся ранее не

1990). Если для анализа корреляций "кариотип-фенотип" наиболее важны пациенты с аутосомным дисбалансом, то для врачей медико-генетических консультаций наиболее значимы пациегты со сбалансированными Нормами аутосомных перестроек. Именно эта группа пациентов - обычно Фенотипически нормальных - требует решения всего комплекса вопросов, связанных с прогнозом потомства. Здесь и оценка риска формирования несбалансированных гамет и оценка возможности и вероятности рождения ребенка с дисбалансом, и выбор тактики дородовой диагностики.

Среди разных структурных аутосомным перестроек чаще всего встречаются транслокации - робертсоновские и реципрокные. Спектр робертсоновских транслокаций крайне невелик, что позволяв? иметь четкие рекомендации по каждой из Форм такта транслокаций. В то же время .число форм реципрокных транслокаций (РТ) безгранично, в связи с чем необходима какая-то общая стратегия решения всего комплекса медико-генетических проблем для носителей таких перестроек.

Известно, что наличие структурных перестроек аутосом (и РТ в частности) ведет к раз геи патологиям репродуктивной Функции: бесплодию, повторным спонтанным абортам (СЛ) и рождению детей с хромосомным дисбалансом. Хотя, причины бесплодия при носительстве

обнаруженными (Д.В.Залетаев, 1985; Е.А.Ванюрихина, 1987; МСсиЬ h/t liai., 1992), так и с возможностью изучения последствий самых разных Форм нарушений кариотипа , 1985;«^-

»

сбалансированных перестроек и являются объектом ряда исследований {ЛСко. пеНсу а а/., 1986; с {I .^и'^каоЦа ¿6 , 1992), с' точки зрения медико-генетического консультирования эта группа лиц не стогЦ" значима, как в. связи с относительно небольшим удельным весом пациентов с бесплодием среди всех пациентов с РТ, так и в связи с невозможностью оказать этим бгмгьным реальную помощь. В то же время другие формы репродуктивной патологии - повторные & и рождение детей с врожденными пороками развития (ВПР) (иногда эти 2 формы комбинируются между собой) представляют первостепенный медико-генетический интерес. Именно поэтому объектом данного исследования явились пациенты с РТ, тлеющие повторные СА или сочетание СА и рождения детей с ВПР.

Изучение разных аспектов, связанных с аномалиями хромосом при на-ванных формах репро,и,уктивной патологии было объектом большого числа исследований (В.Г.Крошкина и др., 1984; -Л- СсС. ,

1965; ./ Ткй'ЮрХ Ыа1, 1985; Л-Лс^оЫ-ССеи с1 с/., 1986;

-Соткана ¿¿«С, 1986; ХЭ'ЩиЛ е-1 ч1 ) 19£8; е-1

1983;Зип^&он, о( а-С., 1989; -Л. /л.иН" 7 С-а/,л. . 19д0

и др.), однако авторов интересовали главным обрайом частота и споктр перестроек в зависимости от характера нарушений репродукции (только СА.или СА и рождение детей с ВПР) от числа СА и. от пола носителя. В то же йремя как генетические особенности формирующихся гамет и их клинические последствия, так и случайность (или неслучайность) вовле"ения разных аутосом в РТ изучены недостаточно на небольшом фактическом материале , 1979: ^и.Сагл^аисс (1аС, 1986; А.Авдреев и др., 1987) и не всегда мето-. дичсски корректно.

Цель:о настоящего исследования явилось изучение совокупности

\

генетических характеристик реципрок'"ных транслокаций, обнаруженные

в. супружеских парах с репродуктивной патологией.

Частные задачи исследования:

- Изучить частоту и структуру хромосомных аномалий в супружеских парах с репродуктивной патологией (повторными спонтанными абортами или сочетанием спонтанных абортов и рождений детей с пороками развития).

- Изучить случайность (или неслучайность) вовлечения в реци-прокные транслокации разных хромосом и их отдельных сегментов как во всей группе семей с транслокациями, так и в группе семей, где были и спонтанные аборты и рождение детей с пороками развития, так и в группе семей, где были только спонтанные аборты.

- Определить особенности минимального потенциального хромосомного дисбаланса, формирующегося в результате реципрокных транслокаций и выработать на этой основе предложения о дифференциальной оценке генетического риска в таких семьях.

Научная новизна работы. Настоящая работа является первым

1

отечественным клинико-патогенетическим исследованием, посвященным изучению значения реципрокных транслокаций у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции (повторные самопроизвольные аборты и (или) рождение детей с пороками развития).

Установление неслучайности участия хромосом в РТ и анализ этого феномена показали, что неслучайность не монет быть объяснена каким-то одним фактором и что некоторые из формирующихся РТ должны быть связаны с пволйцией кариоткпа человека.

Применено понятие эквивалентного дисбаланса, позволягг.ее оценивать возможные последствия любой трчнелокации и сравнивать их между собой. Определен "порог переносимости" дисбаланса -максимально возможная величина, совместимая с рождопием ребенка с хро-мос1 \'Н0 обусловленными пороками развития. При превг-глении этого порога псе эмбрионы с дисбалансом злиминируиюя з виде спонтаи-

ных абортов.

Практическая значимость работа. Ранее общепринятой была точка зрения, что любая РТ (вне зависимости от причини обращения семьи на консультацию) - абсолютное показание к пренатальной диагностике кариотипа при последующей беременности. Проведенный анализ показал, что часть РТ, выявленных из-за повторных СА, не может вести к рождению детей с ВПР,-поскольку все формы дисбаланса в результате таких РТ будут существенно превышать порог переносимости. Естественно, проведение дородовой диагностики в семьях с такими РТ не является необходимым.

На основании результатов исследования подготовлены методические рекомендации: "Определение генетического риска и показания для пренатальной диагностики в семьях с реципрокннми транслокациями у супругов".

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученых Советов Кыргызского государственного института акушерства и педиатрии (1992) и института наследственных и врожденных заболеваний Министерства здравоохранения Республики Беларусь (1991), на 5-м конгрессе по генетике человека в Ростоке (Германия), 1988, а также представлены на Международном конгрессе по невынашиванию беременности в Тель-Авиве (Израиль) в 1989 г. Практические выводы испытаны на материале Минского медико-генетического центра за 1991-1992 г.г.

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 3-х печатных работах, в том числе в двух зарубежных.

Объем и структура работа. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы", двух глав с изложением собственных данных, главы "Обсуждение полученных материалов", заключения, выводов, указателя использованной литературы, приложений. Работа изложена на 94 страницах машинописного текста,содержит

17 таблиц. Список литературы включает 161 источник, из них 126 иностранных.

Основные положения, выносимые на защиту

I. Частота и структура хромосомных аномалий в супружеских парах с репродуктивной патологией (повторные СА и (или) рождение детей с ВПР).

2. Неслучайность вовлечения в РТ разных хромосом и их отдельных сегментов, как во всей группе изученных семей с РТ, так и в группах семей с разными нарушениями репродукции.

3. Понятие минимального потенциального хромосомного дисбаланса, формирующегося в результате РТ, - разработка на этой основе предложений о дифференциальной оценке генетического риска в таких семьях.

Организация, объем и методы исследований

Все исследования4 выполнены на базе Кыргызского и Белорусского республиканских кабинетов медицинской генетики. В соответствии с задачами исследования весь материал состоит из трех основных групп.

Первая группа - супружеские пары с нарушениями репродуктивной Функции, которым проведено цктогенетическое исследование в Кыргызском республиканском кабинете медицинской генетики. Эта группа больных обследована за период 1975-1989 г.г.

Критериями отбора семей для цитогенетического обследования явились: .

1. Наличие двух или более СН, преимущественно в первом триместре беременности, вне -зависимости от того, были в семье здоровые дети или' нет;

2. Первичное бесплодие (при отсутствии беременности в течечие 2 и более лет);

3. Рождение детей (плодов) с множественными ВПР, а также с теми ВПР, где можно было предположить множественность поражений,

- б -

но подтвердить это предположение не представлялось возможным (чаще Есего из-за отсутствия патолого-анатомических исследований), Цитогенетическое обследование проводилось также в случае сочетания рождения ребенка с изолированным ВПР и одного СА в. первом триместре. В ряде случаев попытки цитогенетического обследования были безуспешными, в части семей обследован только один из супругов. Все семьи, где обследование не завершено, не учтены, и для дальнейшего анализа использованы 675 семей, где обследованы оба сулруга. Цитогенетическое обследование обоих супругов с нарушениями репродуктивной функции - единственный критерий отбора семей для настоящего исследования.

В 123 из 675 семей оба супруга были кыргызами, еще в 32 семы один из супругов был кыргызом. В остальных семьях обследованы лицг других национальностей (русские, дунгане, татары, казахи, немцы и т.д.). Такой национальный состав с одной стороны отражает многонациональный состав населения Кыргызстана, а с другой стороны -сравнительно невысокий удельный вес лиц коренной национальности связан с обследованием преимущественно городского населения, где в отличие от сельской местности, процент кыргызов сравнительно невелик.

Во всех случаях на семью заводилась стандартная генетическая карта, куда вносились паспортные данные о супругах, выяснялось состояние здоровья супругов, собирался акушерский анамнез, составлялась родословная, охватывающая обычно 3-4 поколения. В ряду случаев (138 семей), получены родословные меньшей глубины, что диктовалось характером репродуктивной патологии (обычно такие родослов ныо собирались в случаях бесплодия). Схсзла родословных и использу }.не обозначения соответствовали предложениям Л.В.Тарлычевой и А.Л.Ревазова (1983).

Карпотип определялся в ЗГА-с^здапрозаншх культурах лимфоци-

тов по методу Р. Моо\1и:а.о1 е1о£.,{ 1960). Анализ хромосом проводился на стадии метафазы при использовании-окраски по методу Л1. (1971). Запись хромосомных перестроек проводилась

в соответствии с требованиями Парижской номенклатуры (1971). Данные по первой группе семей использованы для определения частоты хромосомных нарушений в семьях с разными формами репродуктивной патологии в Кыргызстане.

Вторая группа - данные о семьях с повторными СА и (или) рождением детей с ВПР, в которых в Белорусском республиканском медико-генетическом центре выявлены РТ у одного из супругов. Суммарно в собственный материал вошли данные о 100 семьях с РТ.

Третья группа - данные мировой литературы о семьях с РТ, выявленными у супругов с повторными СА (или с сочетанием I СА и рождения ребенка с ВПР).

В анализ вошли 594 случая РТ, о которых сообщено в работах, посвященных массовому исследованию семей с повторными СА и (или) рождением детей с ВПР.

Таким образом, для анализа особенностей РТ использованы сведения о 694 РТ (100 по данным Бишкекского и Минского кабинетов генетики и 594 по данным мировой литературы). Неполнота информации в ряде литературных источников (иногда не .указаны пол носителя перестройки, точный репродуктивный анамнезточная формула .аберрации и т.д.) ведет к некоторому различию в цифрах при анализе по разным параметрам.

При определении теоретических величин предполагалось, что участие той или иной хромосомы в транслокациях прямо'пропорционально размеру хромосомы. Величины хромосом и их сегментов определялись по ^Ь^саи-^ '(1979, 1985).

Все данные обрабатывались статистически стацдартными методами (П.Ш.Рокицкий, 1973). различия считались достоверными при р^0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Частота и спектр хромосомных нарушений в семьях с репродуктивной патологией

Сопоставление данных по Кыргызстану с ранее опубликованными сведениями показало, что среди 13.500 супружеских пар с повторными СА и (или) рождением детей с ВПР средняя частота выявления хромосомной патологии составила 5,14% в расчете на супружескую пару (без учета микроаномалий).

11з 694 выявленных аномалий 566 (или 81,5%) приходится на транслокации, причем реципрокные транслокации встречаются вдвое чаще, чем р'о'бертсоновские (377:189). Все виды нарушений хромосом в семьях с репродуктивной патологией встречаются у женщин почти вдвое чаще, чем у мужчин (1.94:1). Вероятность выявления хромосомной патологии возрастает с увеличением числа СА (от 2 до 5). Наличие наряду с СА рождения ребенка с ВПР существенно повышает вероятность обнаружения хромосомной патологии в семье.

2. Неслучайность возникновения транслокаций

Для анализа случайности (или неслучайности) возникновения транслокаций проведено сравнение эмпирических.и теоретических данных. Эмпирические данные - фактически найденное количество РТ с участием данной хромосомы (плеча, сегмента), теоретические - рас-счетный показатель, основанный на размере хромосомы (плеча, сегмента). Полученные данные (табл. I)' свидетельствуют о выраженной неслучайности вовлечения разных хромосом в РТ 97,27; р<0,001).

Оказалось, что хромосомы 7, II, 13, 18 и, особенно 22 в РТ, встречается чаще, чем можно было предположить теоретически, в то же время хромосомы 3, 12 и, особенно 19, выявлены реже теоретически ожидаемых величин. Для хромосом 4, 8, 10, 17, 21 найдено хорошее соответствие теоретических и эмпирических данных.

Априорно нельзя сказать, справедливы ли эти особенности и для

Таблица I

Сравнительная частота участия разных хромосом, их плеч в транслокациях и средняя плотность точек поломок плеч хромосом (суммарный анализ всего материала)

Номер jilo хромо- ¡Между плечами{Средняя плотность точек хромо- . ¡сомам j ¡поломок плеч хромосом сомы ¡------i--------f--------г----

i lz T г т р т ¿

I 2,53 0,40 9,95 11,37

2 1,86 0,57 10,03 11,93

3 3,36 3,17 12,89 8,22

4 0,02 27,89 19,87 10,63

5 1,29 2,28 14,84 10,15

6 2,76 3,49 12,38 18,81

7 8,77 1,10 . 20,52 15,32

8 0,00 26,22 18,86 10,18

9 2,41 24,59 15,73 8,72

10 0,08 0,55 11,89 14,45

II 3,98 210,18х* 8,64 21,40

12 i 6,64 3,62 12,70 6,83

13 7,74 1,74 10,42 20,55

14 0,86 ' 0,91 9,52 15,29

15 1,31 0,01 17,07 14,75

16 1,61 1,34 12,98 8,78

17 0,11 28,50 20,43 8,62

18 5,79 0,00 17,72 16,38

19 6,12 0,66 3 , 33 5,44

20 2,56 0,26 8,57 10,59

21 0,00 0,29 15,66 12,06

22 27,0S ■0,10 23,07 26,97

97,27* 337,86**

х - достоверно при p^O.CS, хх - достоверно при р< 0,001

носителей-мужчин и для носительниц-женщин. Нетьзя исключить, что какая-то хромосома (или какие-то хромосомы) будут очень часто участвовать в транслокациях у женщин и очень редко у мужчин,или наоборот.

Для изучения наличия (или отсутствия.) половых различий в вовлечении разных хромосом в РТ проведен раздельный анализ для РТ, обнаруженных у женщин (445 РТ с 891 точкой поломок) и у мужчин (249 РТ с 498 точками поломок). Обнаружено, что неслучайность присуща и РТ, найденная у женщин = 69,94) и РТ, найденная у мужчин (Х.^=44,35). И у мужчин, и у женщин наибольшее значение в показатель Х^ вносят хромосомы 22 (в обеих подгруппах эти хромосомы встречаются избыточно часто) и 19 (обеих подгруппах избыточно редко). В целом, как правило, если данная хромосома участвует в РТ у мужчин избыточно часто, то она будет избыточно частой в РТ, найденной у женщин. Така,< тенденция обнаружена по 16 из 22 хромосом, по остальным 6 аутосомам у обоих полов отмечено хорошее соответствие теоретических и эмпирических данных. Все это позволяет считать, что характер неслучайности вовлечения разных аутосом в РТ одинаков и для носителей-мужчин, и для носительниц-женщин. Отсюда следует, что обнаруженная неслучайность связана не с особенностями гаметогенеза у мужчин и женщин, а отражает общие закономерности, присущие РТ как таковым. В практическом плане это позволяет в дальнейшем проводить изучение'случайности (или неслучайности) участия разных хромосом в РТ суммарно для нссителей-мужчин и для носительниц-женщин.

У носителя любой РТ могут формироваться как нормальные, так и аномальные гаметы. Поэтому наличие в семье здоровых детей не может быть дискриминирующим фактором при изучении РТ. В то же время наличие детей с ВПР вполне может быть дискриминирующим фактором, поскольку показаны различия в транслокациях, ведущих к ВПР и к СА

, 1979; «50 ТД^Лй/и*/ гI &с. , 1986 и др.). В этой связи вся исследуемая группа подразделена на подгруппу из 566 РТ, где

в семьях носителей были только повторные СА (иногда и здоровые дети) п на подгруппу из 128 РТ, где в семьях носителей были и дети с ВПР.

Анализ показал, что неслучайность участия хромосом в РТ характерна и для группы, где детей с ВПР не было, и для групп семей, где такие дети были. Вместе с тем - при общей неслучайности -характер вовлечения тех или иных хромосом в РТ в этих группах семей существенно различен. Так, хромосомы б и 7 значительгэ чащ.? участвуют в РТ в группе "СА без ВПР у детей", тогда как хромосома 18 вовлекается в данную группу РТ значительно реже. Напротив, в группе СА + ВПР" отмечен избыток РТ с участием хромосом 1В при дефиците РТ с участием хромосом 6-7. Отсюда следует, что между этими двумя клиническими группами РТ существуют определение различия.

Полученные данные об избыточном участии в РТ топ или пно" хромосомы могут быть связаны принципиально с двумя волмокнымн факторами. Первый - относительно частое вовлечете в РТ какой-то хромосомы может достигаться необычной "активностью" какого-ю одного . участия хромосомы (при обычной "активности" остальных сегментов). Второй - может иметь место повышенное участие в РГ какой-то хромосомы за счет равномерного (или почти равномерного) учащения вовлечения самых разных сегментов хромосомы. То есть, если теоретически для хромосомы 8, например, в той или иной группе семей следовало ожидать 20 транслокацйй, а их отмечено 50, ясно, что имеется избыточное участие отой хромосом!,:. Но теоретически можно допустить, что 35 из 50 поломок будут в зоне, скачем, Ер 12, тогда ка>: частота поломок в остальных сегментах окажется обычной. В атом, случае о сегменте 8р12 можно будет говорить'как о "горячей" точке. быть и вариант, когда 50 точек поломок буут сравнительно ранно.чс-г-но распределены по всей длине хромосомы.

Первым этапом такого анализа было изучение случайности (или неслучайности) участия в РТ коротких и длинных плеч хромосом. Оказалось, что для хромосом 1,2,15,18,20 относительные частоты вовлечения в РТ коротких и длинных" плеч сравнительно близки. В то же время для хромосом 4,8,9,11,17 имеются достоверные различия в плотности поломо на коротких и длинных плечах (табл. I).

Наиболее плотно локализованы поломки длинного плеча хромосомы 22 (26,97 поломок на процент длины гаплоидного набора аутосом - ДРНА). Наиболее редко вовлекалось короткое плечо хромосомы 19 (3,33 поломки на процент ДГНА).

Отмечены определенные различия в данном распределении в зависимости от репродуктивного анамнеза. Так, в группе семей, где ВПР у детей не было, отмечен избыток поломок на длинном плече 6 хромосомы и на коротком плече хромосомы 17. А в группе, где были только СА таких отличий не выявлено. Напротив, в этой группе отмечен избыток точек поломок на коротких плечах хромосом 4 и 21 и на длинных плечах хромосом 7-11 (чего не было в группе--"СА без ВПР у детей"). ■

Анализ точек, где наиболее часто происходят поломки пш РТ, показал, что к "горячим" могут быть отнесены точки 1р36, 1р22, 1^.12, 1^25, 1^,32, 2рЗЗ, 2р12, 2^37, Зр25, Зр14, З^ЕЗ, 3^25, 3^28, 3^29, 4р16, 4р14, 40,25, 4р31, 4^33, 5р13, 5^35, 6^21, 6^25, 7р21, 7р13, 7^11, 8р11, 8^24, 9р24, 9^24, Юр13, 10^26, 11р15, 11^25, 12рП, 12^24, 13^14, 13^.34, 14^24, 14^.32, 15^12, 15^26, 16рИ, 17рИ, 17^.23 17^5, 18р11, 18^21, 18^23 , 20р13, 20^11, 21^21, 21г?22, 22рП, 22^13

Поскольку неслучайное участие хромосом в РТ показано во всех изученных группах семей, представляется важным посмотреть, имеется ли какая-то избирательность (ассортативность) в РТ между разными хромосомами. Если, например, хромосома 10 участвует в РТ чаще ожидаемых величин, то возможен вариант, когда практически все типы РТ с участием этой хромосомы (1/10, 2/10, 3/10, 4/10 и т.д.) встречаются

щце теоретически ожидаемых величин- Но возможен и вариант, когда гишь РТ Ю/П встречаются очень часто, а РТ между хромосомой 10 и другими хромосомами встречаются не чаще теоретически ожидаемых величин. Для проверки гипотезы о наличии ассортативности изучено соответствие эмпирических и теоретически ожидаемых частот РТ между этдельными хромосомами. Оказалось (табл.2),что имеется и положи-

Таблица 2

Типы транслокаций, встречающиеся достоверно чаще или достоверно реже теоретически ожидаемых величин

Хро-| Транслокации, отмеченные чаще теорети-

тесомыХр-м~_Т ~ 2 Хромо-"[

¡СОМЫ | ^ ¡СОМЫ | Л- ,1 Г » I »

1

г

'Хромосомы

I

| Транслокации, ; отмеченные реже } ожидаемого уровня

| — — — — I— — ч —

¡Хромосомы} ^

I 1-13 3.92 1-17 5.82

2 2-7 7.58

3 3-13 7.90

4 • 4-14 7.12 4-22 5.34

5 5-10 11.51х 5-15 3.94

6 6-11 4.00

7 7-8 4.65

8 8-7. 10.51х

9 9-14 4.57

10 10-5 . 8.91 10-11 7.68

II •нгю. " 4.70 11-22 178.64'

12 . . -

13 13-7 . 5.43

14 14-4 5.51

15 15-22 6.85

16 16-1 4.47

17 17-1 5.28 17-4 3.91

18 18,13 3.89

19 19-6 15.67*

20 20-13 9.39

21 21-6 4.04 21-18 6.56

22 22-11 106.39х*

5-18 5.91

6-1

3.84

11-2

5.33

17-15 4.09

18-3

4.24

зг- достоверно при р^.0,05^ эй* - достоверно при р<О,0СГ

тельная и отрицательная ассортативность. Транслокации 1/17,-2/7,

\

3/13, 4/14, 5/10, 19/6 и,ряд других встречаются .достоверно чаще теоретически ожидаемых величин. Наибольшей, положительной ассорта-тивностью обладает РТ 11/22, встречающаяся крайне часто ( на долю только этой РТ приходится около Ъ% всех РТ). В то же время некоторые г^ормы РТ (6/1, 11/2, 18/3) встречаются достоверно реже теоретически ожидаемых величин.

Таким образом ясно, что участие хромосом в РТ является в высшей степени неслучайным. Характер этой неслучайности одинаков для РТ, найденных у мужчин, и для РТ, найденных у женщин. В то же время между группой РТ, выявленных только из-за повторных СА и РТ, выявленных из-за сочетания рождения детей с ВНР и СА, имеются существенные различия.

Характер неслучайности участия в РТ неодинаков для разных хромосом: одни хромосомы участвуют в РТ чаще ожидаемых величин за счет повышенной активности одного или нескольких сегментов хромосомы (т.е. при выраженной неравномерности точек поломок по длине хромосомы), другие - за счет равномерно повышенной активности всей хромо сомы (при сравнительной равномерности распределения точек поломок по длине хромосомы). Для ряда хромосом обнаружены "горячие" точки, где поломки при РТ происходят наиболее часто. В то же время можно говорить - о "холодных" хромосомах (участвующих в РТ достаточно редко) и о "холодных" точках на других хромосомах (табл. 3).

Выраженная положительная и отрицательная ассортативность РТ между отдельными хромосомами - еще одно свидетельство этиологической неоднородности феномена! неслучайности.

3. Потенциальный эквивалентный дисбаланс в оценке

репродуктивных последствий реципрокных транслокаций

Хорошо известно, что гаметы у носителей транслокаций формируются. строго определенным образом (Л- ^»^¿еС . , 1979). В любом

Таблица 3

Оценка достоверности неслучайности взаимных транслокаций аутосом (суммарный анализ)

Аутосома "П'Т*"" - т i Аутосома —¿Z- —-

I 21,42 ■ 12 22,16

2 28,43 13 24,31

3 28,34 14 17,31

4 32,16« 15 24,33

5 31,68* 16 12,10

6 25,69 17 30,88

7 23,50 ! 1 18 23,64

8 9 29,77 21,76 19 20 27,40 24,66

10 31,19 21 20,87

II 195,86x5? 22 123,44э€5£

х - достоверно при pÄ0,05, зи - достоверно при р =s. 0,001.

варианте у носителя РТ могут быть: а) нормальные гаметы; б) гаметы со сбалансированной транслокацией: в) несбалансированные гаметы. Теоретически возможны более 10 разлых вариантов дисбаланса в результате любой РТ.

Вместе с тем цитогенетическое исследование детей с дисбалансом, обусловленным РТ у родителей, показывает, что в подавляющем большинстве случаев у ребенка обнаруживается минимальная из потенциально возможных форм дисбаланса (J-CJ>ttfu , 1979; ciа£., 1986;JJ'Uи(jcC'Яи:Ь1{рifrS'&i U 1988). Известно так же, что моносомы переносятся тяжелее, чем триссмы по участку срответствующего размера ( JJu?uar dal, 1978; J.'Danle-t , 1979). Проведенные

(1988) исследования показали, что эффект моносомы по сегменту в 1% ДГНА.эквивалентен эффекту трисомии по сегменту в 2% ДГНЛ. Поскольку почти всегда дисбаланс в результате РТ состоит из моносомии по сегменту одной хромосомы в сочетании с трксомкей по

сегменту другой хромосомы, то эквивалентный дисбаланс ОД) монет быть определен как сумма -длины трисомного сегмента и удвоенной . длины моносомногс? сегмента. То есть, если в результате РГ формируе ся гамета с трисомией по 0,7% ДГНА и моносомией по 0,4% ДГНА, то ЭД составит 1,5 условных единиц (0,7 + 0,4 х 2).

С помощью понятия ЭД можно оценить последствия любой возможной РТ. Сначала рассматриваются все гаметы, могущие возникнуть в результате разных вариантов распределения хромосом из транслокацио] ного треста, и для каждого из вариантов гаметы определяется ЭД. Затем из всех значений ЭД выбирается минимальное, которое и используется как характеристика данной РТ. То есть, если для какой-то РТ в разных вариантах ЭД составляет 2,0 ед.; 1,82 ед.; 2,49 ед.; 3,46 ед.; 5,02 ед.; то именно минимальный показатель - в данном случае 1,82 ед., будет использоваться как оценочная характеристика этой РТ. Таким образом, появляется возможность ранжировать все РТ по их потенциальному дисбалансу, что и было нами сделано.

Затем можно получить среднюю оценку потенциального дисбаланса в любой интересующей группе РТ. Поскольку ранее было показано, что дискриминирующим фактором является репродуктивный анамнез, было проведено сопоставление размеров ЭД в случаях РТ, выявленных в семьях, где были дети с ВПР, и в семьях, где были только повторные СА. При этом анализе выявлены существенные различия: средний размер ЭД в первой группе (СА + дети с ВПР) составил 2,11+0,12 ед., тогда как средний размер ЭД во второй группе (СА без детей с ВПР) составил 2,46+0,05 ед.

Изучение взятых подряд случаев дисбаланса, вызванного РТ у одного из родителей, проведенное по данным Минского медико-генетического центра, показало, что среднее значение реального дисбаланса составило 2,1 + 0,8 ед., то есть максимально переносимый дисбаланс, определяемый как средняя величина плюс 3 сигнальных

.отклонения, составит 4,14 ед. Все РТ, при которых минимальный ЭД выше этой критической пороговой величины, не могут вести к рождению детей с ВПР, поскольку все несбалансированные зародыши будут элиминировать в виде СА.

Практическим следствием этого вывода является то, что если FT не может вести к рождению детей с вызванным РТ хромосомным дисбалансом, то нет необходимости в проведении дородовой диагностики кариотипа плода.

Анализ показывает, что около 13-15% РТ, выявленных из-за повторных СА, имеют минимальный ЭД, превышающий пороговую величину (4,14 ед.) и, следовательно, не могут рассматриваться в качестве ■"акторов риска тшдения ребенка с хрогосомнкм дисбалансом.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Явление неслучайности образования РТ и анализ этого явления показывают, что существует несколько механизмов, объясняющих эту неслучайность. Одна группа Факторов, лежащих в основе этого Феномена, связана с пространствсннш расположение?.-, хромосом в ядг^. Очевидно, хроуосош, расположенные близко друг от друга, при прочих равных условиях имеют больше шансов для возникновения обменов. Б то же время далекое положение хромосом (на противоположных полюсах ядра) может затруднять образование транслокаций. Отрицательная ассортатигшость скорее всего может бгеь объяснена именно таким образом. Вторая группа Факторов связана с Физико-химическим или кон^оыг.пционн'.'ы сродством отдельных сегментов хромосом, что способствует возникновения обменов между ними. Наконец, следует твердо осознавать, ".то Филогенетически становление кариотипа человека связана с лядом структурных перестроек (транслокаций, и:п:ерс!'"'). V. очень частое возникновение- некоторых ¡*эрм перестроек ( г-.'"' гтсО!:о:-с:;оГ: трансдокации 13/14, встреча-удейся на порядок чацо других рзбертсоновских транслокаций, реципрокной тр^-нслокз-

ции II /22, обнаруживаемой в десятки или далее сотни раз чаще других форм РТ) скорее всего связано с дальнейшей эволюцией карио-тина человека. Сходным образом "горячие" точки в хромосомах могут быть относительно" молодьми в эволюционном плане образованиями, тогда как "холодные"-точки гаи даже "холодные" хромосомы могут быть наиболее консервативными элементами кариотипа. Во всяком случае некоторые из феноменов неслучайности, безусловно, связаны с эволюцией кариотипа."

Современные достижения молекулярной генетики, позволяющие обна руживать наличие устойчивых групп сцепления у самых отдаленных видов, в совокупности с привязкой этих групп сцепления к отдельным хромосомам позволяет дать ответ на данный вопрос.

С практической точки зрения выявление каждой РТ ставит перед консультантом ряд вопросов, важнейшим из которых является оценка репродуктивных последствий такой перестройки. Ранее считалось, что каждая РТ - фактор риска по рождению детей с ВПР и, следовательно, показание для дородовой диагностики.-кариотина. Следует отметить, что для некоторых людей сам факт носительства РТ, несмотря на возможность дородовой диагностики, является психологическим основанием не предпринимать попыток деторождения из-за опасения иметь неполноценного ребенка."

Заключение,-что та или иная РТ не может вести к рождению неполноценных детей, может избавить одних людей от психологического комплекса неполноценности, других - от проведения не являющейся необходимой дородовой диагностики. А доля таких РТ в группе семей с повторным СЛ.' не так мала - около 13-15%. К тому же есть все осно вания считать, что это лишь минимальная оценка. С увеличением выборки пациентов с дисбалансом будет уменьшаться величина сиг-мального отклонения и, следовательно, уменьшится величина порога переносимости. Скорее всего, истинный порог находится в зоне

3,8-4,0 ед., т.е. еще некоторая часть РТ со временем перейдет в "безопасную" (по ВПР) группу.

Метод, которым получены данные результаты, достаточно универсален. Он в полной степени приемлем и Для других форм перестроек -перицентрических инверсий и инсерций, где также имеется возможность образовали" нескольких форм дисбаланса и возможность количественной оценки в любом из вариантов этого дисбаланса. В этом отношении данные, полученные здесь, вполне приемлемы для других форм сбалансированных аберраций.

Эти результаты имеют непосредственное значение для практики медико-генетического консультирования.

Суммарно, примерно 15% всех реципрокных транслокаций, обнаруживаемых в семьях с повторными спонтанными абортами, оказываются неспособными быть причиной рождения детей с пороками развития, а, значит, в таких семьях нет ни повышенного риска рождения детей с хромосомным дисбалансом, ни необходимости в проведении дородовой диагностики кариотипа плода.

На материале Европейских пренатальных центров,-обобщенных ¿И-$кищ£ (1986)., пренатально цитогенетически обследованы

596 плодов, где один из родителей был носителем реципрокной транслокации, к сожалению автором не сделан сравнительный анализ проспективного риска передачи сбалансированных и несбалансированных реципрокных транслокаций, в зависимости от участия различных4ауто-сом в них.

Риск передачи сбалансированной реципрокной транслокаций, больше, чем нормального каритотипа при участии 1-(43:31), 3-(28:20), 15-(33:25), 19-(Ю:4) хромосом. Понижен при участии хромосом 5-(37:45), 6-(22:39), 8-(19:40), Ю-(20:45), 13-(18:26),16-(17:29), 17-(13:18). Почти одинаков при участии'2,4,II,12,14,21 хромосом.

Наиболее часто встречаемой реципрокной транслокацией являет^

ся (11:22)', риск передачи\ее также оказался вше 61,53%, чем нормального кариотипа у плода:

Риск передачи несбалансированности больше при участии аутосом 1-16,85%, 4-14,28%, 9-18,07%, 10-17,72%, 18-14,81% и 22-16,66% хромосом, этот риск понижен при участии 12-3,44%, 19-0%, 21-4,16% хромосом.

В общем риск передачи сбалансированных реципрокных транслокаций составил 47,14%, нормального кариотипа на 40,77%, несбалансированного кариотипа 12,09%.

Повышенный риск передачи некоторых сбалансированных реципрокных транслокаций является более адаптивным, чем нормального карио типа. Различие в риске передачи сбалансированных реципроктных тра локаций между собой объясняется различием функциональной значимое ти между аутосомами. Различием в риске передачи несбалансированного кариотипа, по-видимому, объясняется различием участия в про! сах эмбрио, органо и тканегенеза и отражает филогенетическую харг теристику участвующей аутосомы.

Повышенная передача некоторых реципрокных транслокаций,видимс является более приспособительным вариантом эволюционного развита) кариотипа человека.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что средняя частота хромосомных аберраций у' супружеских пар с нарушением репродуктивной функции (повторными самопроизвольными аборта/ли и/или рождением детей с пороками разв тия) по опубликованным данным мировой литературы (13.503) составила 5,14% в расчете на супружескую пару.

2. Все виды хромосомных нарушений встречаются у женщин в

2 раза члще, чем у мужчин. Из них 81,5% приходится на транслокации. Реципрокныс транслокации встречаются в 2 раза чаще, чем ро 5 с рте о но в ск чо.

3. Анализ, проведенный на материале 694 реципрокных транслокаций (в т.ч. 594 по данным литературы), выявленных в семьях с повторными спонтанными абортами или сочетанием спонтанных абортов и рождения детей с пороками развития, показал, что участие хромосом в таких транслокациях является неслучайным. Эта неслучайность выражается как в избыточно частом (или слишком редком) участии в транслокациях целых хромосом, так и их отдельных сегментов. Обнаруже-а как положительная, так и отрицательная ассор-тативность участия ряда хромосом в транслокациях друг с другом.

4. Характер неслучайности участия хромосом в транслокациях не зависит от пола носителя перестройки. В то же время обнаруживаются существенные различия между транслокациями в семьях, где были дети с пороками развития и семьями, где пороков развития не было.

5. Эквивалентный дисбаланс позволяет оценивать возможные последствия любой транслокации и сравнивать транслокации между собой. При превышении "порога переносимости" дисбаланса - максимальной величины дисбаланса, совместимой с рождением ребенка с обусловленными перестройками хромосом пороками развития - все эмбрионы с дисбалансом элиминируются в виде спонтанных абортов.

6. Дисбаланс, возникающий в результате транслокаций, образуется строго определенным образом, что позволяет предсказать все возникающие в результате транслокации Формы дисбаланса. Величина минимального дисбаланса при любой транслокации может использоваться для характеристики функциональных последствий разных ттнс.ю-каций. Для конкретных сравнений следует определять "минимальный эквивалентный дисбаланс".

7. Эквивалентный дисбаланс в группе транслокаций, где были и сгпитанные аборты и дети с пороками развития, составил 2.11 0,12 од., чю достоверно ниже соответствующего показателя в со:.!:-,ях,

где детей с пороками развития не было (2.46 + 0,05 ед.), что указывает на функциональную неоднородность этих двух групп транслокаций.

8. Максимальный nopbr переносимости составляет 4,14 ед., носители транслокаций, где минимальный эквивалентный дисбаланс выше этой величины, не рискует иметь ребенка с вызванным транслокациями хромосомным дисбалансом и, следовательно, для этой группы семей нет необходимости пренатальной диагностике кариотипа плода. Найденная закономерность определяет необходимость оценки минимального эквивалентного дисбаланса как функциональной характеристики каждой обнаруженной реципрокной транслокации.

9. В общем риск передачи сбалансированных реципрокных транслокаций больше, чем' нормального кариотипа, но имеются различия в зависимости от взаимодействия разных хромосом.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Риск рождения детей с пороками развития у женщин с угрозой недонашивания беременности. - "Акуш. и гинекол.', 1986, № 3, 48-50 (соавт. Л.Д.Рыбалкина, М.П.Шаповал, А.У.Уманкулов, Т.О.Бурканова),

Z.fytfUhfcvcoJ' cl^wtyboiomx- -{/ьащ&усп&оп- ■and lhoni&WO*4 dSoUiotv. STfUKa ck/c k{/Me-Ic/i(l,ft, {«г

10-

■of-i

' m -AA'CJ о J cJsanwsc^aB Л^'аиус,-

3. СШ.аФиЛП^ 1 d ^c^u^

UiMC 7;

r