Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Взаимоотношения между Salmonella typhi и организмом хозяина в процессе брюшнотифозной инфекции

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Взаимоотношения между Salmonella typhi и организмом хозяина в процессе брюшнотифозной инфекции"



ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА КРАСНОЗНАМЕННАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С. М. КИРОВА

УДК 576.851.49:576.75:616, 927

ОБГОЛЬЦ АЛЬБЕРТ АНТОНОВИЧ

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ

SALMONELLA TYPHI И ОРГАНИЗМОМ ХОЗЯИНА В ПРОЦЕССЕ БРЮШНОТИФОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ

03.00.07 — Микробиология

На правах рукописи

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ленинград, 1989 г.

Работа выполнена в Омском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском 'институте имени М. И. Калинина.

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор С. И. Дьяков;

2. Доктор биологических наук, профессор А. Б. Дайтер;

3. Доктор медицинских наук, профессор В. А. Постовит.

Ведущая организация — Ленинградский санитарно-гигиенический медицинский институт.

Защита состоится_:_на заседании ■ специализированного совета Д 106.03.05 при Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академии имени С. М. Кирова

(194175, г. Ленинград, ул. Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова.

Автореферат разослан_:-1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук Ю. И. Ляшенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Брюшной тиф остается по-прежнему серьезной проблемой практического здравоохранения. Несмотря на значительное снижение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприятий, данная инфекция все еще слабо-управляема. Ежегодно в стране регистрируется более 9 тысяч боль-пых брюшным тифом. Систематически па различных территориях отмечаются вспышки данной инфекции, одна из которых наблюдалась в 1987 г. в г. Омске. До сих пор не исключены летальные исходы при брюшном тифе. Только в г. Омске и области за 1981— 1987 гг. зарегистрировано 6 смертельных случаев, от э!той инфекции.

Одним из факторов, влияющим на уровень заболеваемости, являются завозные случаи инфекции из различных мест, эндемичных по брюшному тифу. Так, в Омскую область завоз случаев брюшного тифа наблюдался неоднократно из Тюменской области, Афганистана и других районов. Однако определяющим моментом в поддержании эпидемического процесса при брюшнотифозной инфекции остается то, что степень ипфицированности населения S. typhi гораздо выше, чем частота клинически выраженных случаев брюшного тифа. По данным ВОЗ (Бюлл. ВОЗ, 1980), более 80% случаев брюшнотифозной инфекции протекает в легкой и бессимптомной формах. Это способствует формированию значительного резервуара инфекции среди населения определенных территорий, к числу которых относится и Западная Сибирь, где брюшнотифозная инфекция часто ассоциируется с описторхозной инвазией (Д. М. Далматов, 1966). Основными хранителями возбудителя в гетерогенной популяции людей являются брюшнотифозные бактерионосители, численность которых не поддается полному учету и эффективному контролю. В организме таких лиц при общей их устойчивости к возбудителю сохраняются манифестные и латентные очаги, в которых длительно персистируют S. typhi. При этом между возбудителем и организмом хозяина складываются особые взаимоотношения, сущность которых необъяснима с позиций одностороннего паразитизма. Поэтому для раскрытия причин этого явления необходимы новые научные знания о природе брюш-

нотифозной инфекции. В настоящее время перспектива получения таких знаний открывается на пути исследования адаптационных процессов, складывающихся в результате интимных взаимоотношений между возбудителем и организмом хозяина. Развитие и исход этих взаимоотношений во многом определяются динамической изменчивостью S. typhi на этапах инфекционного процесса, а также активностью защитных реакций макроорганизма, формирующихся в ответ на присутствие в нем гетерогенной популяции возбудителя.

По мнению большинства исследователей, основным направлением дальнейшей борьбы с брюшнотифозной инфекцией является проблема бактерионосительства (А. Ф. Билибин, 1969; К. В. Бунин, 1970; Докл. группы ВОЗ, 1973; В. Д. Беляков, 1976), решение которой невозможно без комплексного изучения форм изменчивости возбудителя в процессе его взаимодействия с макроорганизмом и оценки состояния механизмов защиты организма хозяина в момент внедрения, персистенции и выделения S. typhi.

Известно, что начальный и завершающий этапы взаимодействия возбудителя с макроорганизмом осуществляются на уровне желудочно-кишечного тракта в присутствии разнообразных представителей нормальной микрофлоры (В. Г. Петровская, 1982), обеспечивающих колонизационную резистентность слизистых оболочек. Следовательно, в патогенезе брюшнотифозной инфекции важное место занимает экологический аспект, который до сих пор должным образом не учитывается (В. Г. Петровская, 1967; В. Д. Беляков, 1983; О. В. Чахава и Е. М. Горская, 1984). Под воздействием S. typhi происходит нарушение биоценоза кишечника, в результате чего определенная часть нормальной микрофлоры снижает свои антагонистические свойства по отношению к возбудителю, способствуя его выживанию в процессе бактериовыделения.

Изменяющийся в ходе инфекционного процесса иммунный статус организма хозяина обусловливает формирование у возбудителя адекватных приспособительных реакций, обеспечивающих его сохранение в конкретных условиях существования.

С позиций современных достижений иммунологии требует более углубленной разработки и проблема устойчивости организма хозяина к S. typhi. Несмотря на определенные успехи в изучении гуморальных факторов защиты, роль последних в формировании резистентности к возбудителю окончательно не выяснена (Е. В. Чер-нохвостова, 1970; Hornick Р. В., 1970). Весьма фрагментарны данные о роли клеточно-опосредованного иммунитета в патогенезе брюшнотифозной инфекции, особенно относительно характера его связи с гуморальными факторами защиты. Не определено значение клеточных механизмов защиты в развитии рецидивов, процессе выздоровления и регуляции бактериовыделения. Абсолютно не учи-

тывается роль брюшнотифозных гранулём в системе клеточного иммунитета и процессе формирования бактерионосительства. Слабо изучены механизмы и эффекты воздействия S. typhi и их антигенов на функцию различных иммунокомпетентпых клеток.

Применительно к Западной Сибири, где брюшнотифозная инфекция часто встречается па фоне описторхозной инвазии, возникает особая необходимость исследования вопроса о характере влияния описторхоза на механизмы формирования антибактериального клеточного иммунитета. Значение последнего возрастает в связи с исследованиями Д. М. Далматова (1966—1972), показавшего возможность одновременной санации желчных ходов бактерионосителей, страдающих описторхозом, от гельминтов и S. typhi. Однако при этом остаётся открытым вопрос о характере изменения клеточио-опосредовапного иммунитета в связи с прекращением бактерновыделения.

Принципиально важным является разработка научно обоснованной классификации брюшнотифозного бактерионосительства, отвечающей современному уровню знаний о патогенезе и иммунологии данного состояния.

Над решением всех этих вопросов мы работали в течение последних лет.

Цель и задачи исследования. Цель исследования заключалась в выяснении патогенетических механизмов формирования брюшнотифозного бактерионосительства на основе изучения состояния возбудителя и иммунного статуса макроорганизма. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить особенности и изменчивость персистирующих свойств возбудителя в процессе брюшнотифозной инфекции.

2. Оценить иммунный статус организма в период его взаимодействия с S. typhi и определить роль различных факторов защиты в инфекционном процессе.

3. Установить характер влияния описторхозной инвазии па устойчивость организма к S. typhi и механизмы формирования антибактериального иммунитета.

4. Разработать новую теорию патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства и предложить научно обоснованную классификацию данного состояния.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Адаптационная изменчивость S. typhi в ходе брюшнотифозной инфекции способствует делению популяции возбудителя на штаммы с выраженными и ослабленными персистирующими свойствами, что определяет их способность закрепляться или выделяться из макроорганизма.

2. Роль клеточного иммунитета при брюшнотифозной инфекции

характеризуется участием в защите от возбудителя макрофагов брюшнотифозных гранулем и Т-лимфоцитов периферической крови, численность и функциональная активность которых определяет возможность генерализации инфекционного процесса и его рецидивирующего течения. Состояние клеточного иммунитета имеет обратную зависимость от уровня Vi-антител.

3. Описторхозная инвазия обеспечивает формирование системного иммунитета, способствуя одновременно ослаблению местных механизмов защиты, в частности снижению концентрации иммуноглобулинов в желчи больных огшсторхозом. Описторхоз не оказывает подавляющего влияния на механизмы формирования системного антибактериального иммунитета.

4. Брюшнотифозная инфекция сопровождается формированием первичного и вторичного бактерионосительства, основой которых служат соответственно брюшнотифозные гранулёмы и патологически измененные органы и ткани. Указанные формы бактерионосительства отличаются рядом патогенетических и иммунологических особенностей, позволяющих дифференцировать меры лечения и профилактики данного состояния.

Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка роли возбудителя и макроорганизма в патогенезе брюшнотифозной инфекции:

а) выявлены факторы как со стороны возбудителя, так и хозяина, способствующие длительной персистенции S. typhi в иммунном организме;

б) дана сравнительная характеристика персистирующнх свойств S. typhi, выделенных из различных клинических материалов от больных брюшным тифом и бактерионосителей;

в) показано участие брюшнотифозных гранулём в системе защиты организма от S. typhi и в процессе формирования первичного бактерионосительства при брюшнотифозной инфекции;

г) доказана связь между рецидивным течением брюшного тифа и угнетенным состоянием клеточного иммунитета;

д) установлена обратная связь между состоянием клеточного иммунитета и уровнем Vi-антител в сыворотке крови больных брюшным тифом;

е) выявлено противоположное влияние описторхозной инвазии на формирование антибактериального иммунитета: иммуностимулирующее— на системные факторы и иммуподепрессивное — на местные механизмы защиты;

ж) предложена иммуноморфологическая концепция патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства и на ее основе разработана научно обоснованная классификация данного состояния.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования и пути их реализации

в практику здравоохранения. Расширены и углублены знания о патогенетических механизмах формирования бактерионосительства при брюшнотифозной инфекции. Предложен принципиально новый подход к изучению патогенеза бактерионосительства, основанный на оценке персистирующих свойств возбудителя в процессе его взаимодействия с организмом хозяина. На основании результатов исследования сформулировано положение о неоднородности штаммов S. typhi относительно степени выраженности у них персистирующих свойств, определяющих особенности их взаимодействия с макроорганизмом.

Показана роль брюшнотифозных гранулём в процессе локализации брюшнотифозной инфекции и формирования первичного бактерионосительства.

Разработана иммуноморфологическая концепция патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства и на ее основе предложены новая классификация данного состояния и принципы его профилактики и лечения.

■ Определены основные иммунологические критерии для оценки клинической тяжести и прогноза развития брюшнотифозной инфекции.

Разработан и внедрен капиллярно-агарозный метод постановки реакции торможения миграции лейкоцитов (рационализаторское предложение отраслевого значения). В ходе исследования внедрено 4 рационализаторских предложения.

При нашем участии составлены методические рекомендации союзного значения «Описторхоз в сочетании с инфекционными и паразитарными заболеваниями (клиника, диагностика, лечение)».— М., 1987. Материалы наших теоретических обобщений и оригинальных исследований частично представлены и отмечены в следующих научных трудах: «Руководство по инфекционным болезням у детей» (под ред. С. Н. Носова).— М., Медицина, 1980; В. В. Ме-фодьев в соавт. «Бактерионосительство при брюшном тифе».— Свердловск, 1981; К- П. Кашкин и 3. О. Карев ¡«Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия».— Л., Медицина, 1984; В. А. Постовит «Брюшной тиф и паратифы А и В».— Л., Ме-хицина, 1988. Нашими научными публикациями заинтересовалось 5олее 50-ти ученых из социалистических и капиталистических :тран. Разработанное нами научное направление позволяет раз-шть исследования по следующей тематике:

1. Иммунология смешанных инфекций в зависимости от природа возбудителей, составляющих этиологический комплекс, с [.елью определения роли первичного возбудителя в формировании »езистентности к вторичному инфекционному агенту;

2. Биологическая характеристика популяции S. typhi с целью (ыявления закономерностей формирования в ходе инфекционного

процесса «эпидемических» и «резервационных» (по В. Д. Белякову) биовариантов возбудителя;

3. Изучение патогенеза отдаленных (свыше 3-х месяцев после клинического выздоровления) рецидивов ¡брюшного тифа;

4. Механизмы формирования бактерионосительства на основе брюшнотифозных гранулём и эффективность его лечения и профилактики с помощью иммуномодуляторов клеточного иммунитета.

Апробация. Материалы диссертации неоднократно обсуждались на научных конференциях Омского медицинского института (1977, 1979, 1981); Московского НИИЭМ «Современные иммунологические методы и их применение в медицине» (1975); на 1-й Всесоюзной конференции «Теоретическая и прикладная инфекционная иммунология» (1982); на 7, 8 и 9-й научных конференциях «Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 1984, 1986, 1988); на научной конференции объединенного пленума проблемных комиссий «Медицинская микробиология» и «Теоретическая и прикладная инфекционная иммунология» (Томск, 1985); Всесоюзном симпозиуме с международным участием «Иммунодефицита и аллергия» (Москва, 1986); пленарных заседаниях научных обществ микробиологов и эпидемиологов (1982), инфекционистов (1986).

Работа апробирована на совместном заседании кафедр микробиологии, инфекционных болезней и эпидемиологии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 263 страницах машинописи, содержит 65 таблиц и 11 рисунков. Диссертация состоит из введения, 2-х глав обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиография содержит 323 отечественных и 162 иностранных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с целью и задачами исследования был собран и обобщен материал клинико-лабораторных, микробиологических и иммунологических обследований 450 больных брюшным тифом, 157 бактерионосителей, 160 доноров и 122 больных из числа госпитального контроля, включая 49 больных хроническим описторхозом. От указанных лиц получено и исследовано 612 образцов цельной крови и сывороток. Определены колициногенные и адгезивные свойства у 128 брюшнотифозных культур, из них у 60 штаммов изучены плазмидный профиль и антибиотикочувствительность. Изучена ан-

тигеиная структура у 492 штаммов S. typhi различного происхож- ' дения. Обобщены результаты фаготипирования 814 брюшнотифозных культур, выделенных от больных и бактерионосителей. Исследовано более 100 образцов биопсийного и секционного материалов, полученных от больных брюшным тифом и бактерионосителей, больных описторхозом, а также из органов трупов лиц, погибших от различных причин.

В работе использованы бактериологические, иммунологические,' морфологические, микроскопические и другие методы исследования.

Бактериологическое исследование крови, желчи, испражнений, мочи, костного мозга, а также биопсийного и секционного материалов проводили в соответствии с общепринятыми методами. Выделенные культуры идентифицировали по морфологическим, культу-ральным, биохимическим и серологическим свойствам с последующим определением фаготипа. Основная часть данных исследований выполнена на базах лабораторий клинической инфекционной больницы № 1 и санэпидстанций г. Омска, а также санэпидстанций Тюменской области.

Определение колициногенных свойств и чувствительности к ко-лицинам осуществляли по методике Лиходед В. Г. с соавт. (1964) в пашей модификации (удостоверение на рационализаторское предложение № 1442 от 28.03.83г., выданное Омским мединститутом). В качестве индикаторных и эталонных культур использовали Е. coli ROW, Е. coli Са-18, Са-38, Са-42, Са-7, К-235 и Citrobacter freundii Са-31, полученные из НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л. А. Тарасевича.

Оценка адгезивных свойств энтеробактерий осуществлялась с помощью реакции бактериальной гемагглютинации по Duguid J. P. с соавт. (1966) в нашей модификации (удостоверение на рационализаторское предложение № 1443 от 28.03.83 г., выданное Омским мединститутом). Электронная микроскопия 4-х штаммов S. typhi с целью обнаружения морфологических структур, ответственных за адгезию, выполнена в лаборатории анатомии микроорганизмов НИИЭМ имени Н. Ф. Гамалеи ст. науч. сотрудником Н. А. Пере-верзевым. Для этого был использован метод негативного контрастирования.

Антибиотикочувствительность брюшнотифозных культур и их плазмидный профиль изучены на базе кафедры эпидемиологии 1-го МОЛМИ аспирантом С. Л. Колпаковым. Для определения чувствительности к антибиотикам использован метод серийных разведений в модификации Навашина С. М. и Фоминой И. П. (1982). Определялась минимальная подавляющая концентрация (МПК) 18 антибиотиков различных групп. Выделение плазмнд осуществлялось по методу Cado С. и Lid S. (1981).

Количественное определение клеточного состава периферической крови проводилось в соответствии со стандартными методами.

Оценка функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов выполнена с использованием NBT-теста по Park В. Н. с соавт. (1968) в модификации Шубич М. Г. и Медниковой В. Г. (1978).

Реакция спонтанного Е-розеткообразования ставилась по методу Schafer L. с соавт. (1975) с некоторыми изменениями. Параллельно определялся уровень розеткообразующих клеток после преинкубации (37°С 30 мин ) лимфоцитов больных брюшным тифом с О-, Vi- и Н-антигенами S. typhi.

Для оценки функциональной активности Т-лимфоцитов была использована реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), постановку которой осуществляли капиллярно-агарозным методом, разработанным и предложенным нами (удостоверение на рационализаторское предложение отраслевого значения № 0-758 от 31.03.78 г.). Для стимуляции лимфоцитов использовали брюшнотифозный ОН-диагностикум производства Тбилисского НИИЭМ.

Определение сывороточных и секреторных иммуноглобулинов классов IgM, IgG, Ig А проводили методом радиальной иммуно-диффузии по Mancini с соавт. (1965) с использованием коммерческих антииммуноглобулиновых сывороток производства Горьковско-го НИИЭМ.

Сывороточные антитела к О- и Vi-антигенам S. typhi определяли в РНГА с использованием аппарата Такачи и коммерческих эри-троцитарных диагностикумов производства Московского НИИЭМ им. Г. Н. Габричевского.

Выявление растворимых брюшнотифозных О- и Vi-антигенов в сыворотке больных брюшным тифом и бактерионосителей осуществляли с помощью реакции встречного иммуноэлектрофореза (ВИЭФ) по методу, описанному Вильмс К. с соавт. (1979) с некоторыми изменениями.

Определение уровня общего комплемента и его Q—С4 компонентов в сыворотке больных брюшным тифом и бактерионосителей осуществляли гемолитическим методом по Кэбот Е. и Мейер М. (1968). Степень гемолиза регистрировали с помощью фотоэлектро-колориметра Spektromom-402 (Венгрия) при длине волны 400— 480 нм.

Гистологические исследования биопсийного и секционного материалов проведены на кафедре патанатомии Омского мединститута ассистентами А. В. Кононовым и В. П. .Коневым. Изучение препаратов осуществлялось с использованием световой, иммуно-люминесцентной и электронной микроскопии.

Полученные результаты исследований- обработаны статистическими методами (Лакин Г. Ф., 1973; Ашмарин И. П., Воробьев A.A.,

1962). При этом использовался микрокалькулятор «Электроника» ВЗ. 18 А.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Персистирующие свойства возбудителя на этапах патогенеза брюшнотифозной инфекции

Взаимоотношения Salmonella typhi с организмом хозяина в процессе брюшнотифозной инфекции складывается чаще таким образом, что они позволяют выжить обоим видам. Проникая в макроорганизм, S. typhi приспосабливаются к временному или продолжительному сосуществованию с ним. При этом устойчивое равновесие между возбудителем и макроорганизмом, наблюдаемое в большинстве случаев брюшнотифозной инфекции, обеспечивается наличием с обеих сторон соответствующих механизмов, имеющих противоположную направленность. У макроорганизма такими механизмами являются разнообразные факторы защиты, а у S. typhi— динамическая изменчивость биологических свойств, способствующая их выживанию в условиях иммунного организма. Штаммы S. typhi, выделенные в ходе брюшнотифозной инфекции, характеризуются крайней гетерогенностью персистирующих свойств, определяющих характер взаимосвязи возбудителя с организмом хозяина.

Существование S. typhi как вида поддерживается с помощью двух параллельных механизмов — длительной персистенции возбудителя в тканях отдельного организма и периодической смены хозяина в результате бактериовыдел'ения. К персистирующим свойствам мы относим комплекс различных признаков атакующего и защитного характера, обеспечивающих возбудителю длительное выживание в условиях иммунного организма. При брюшном тифе лишь ограниченная часть штаммов возбудителя способна к длительной персистенции, оседая внутри клеток и в тканях макроорганизма, тогда как большая часть популяции выходит в свободную циркуляцию, участвуя в процессе бактериовыделения. Последний протекает в несколько этапов, начинаясь с момента выхода возбудителя в кровеносное русло и последующим его передвижением в выделительные органы (почки, желчный пузырь, кишечник), где S. typhi могут длительно задерживаться в зависимости )т условий среды и степени их адаптации к окружающим факторам.

Важную роль в обеспечении механизмов персистенции S. typhi играют поверхностные структуры возбудителя (адгезины, Vi-анти-~ен, рецепторы к колицинам и специфическим бактериофагам), а также наличие плазмид, устойчивость к антибиотикам и др. Ис-

следования персистирующих свойств S. typhi, участвующих в процессе бактериовыделения, показали их слабую выраженность на фоне высокой выживаемости возбудителя среди определенных факторов, ограничивающих их жизнедеятельность. Большинство культур S. typhi демонстрировало высокую устойчивость к коли-цинам, обладающим бактерицидным эффектом относительно возбудителя брюшного тифа. Так, удельный вес колициночувствитель-ных штаммов S. typhi составил всего 13,6% при использовании в качестве продуцентов колицинов музейных культур Е. coli. При этом уровень чувствительных культур был достоверно выше среди S. typhi, выделенных из желчи и испражнений (соответственно 20,0 и 25,7%), чем из мочи и крови (соответственно 0 и 8,5%)- Исходя из этих результатов, S. typhi, проникшие в желудочно-кишечный тракт, должны бы непременно элиминироваться, что, однако, не наблюдается в процессе брюшнотифозной инфекции. Оказалось, что выживаемость S. typhi в макроорганизме в значительной мере определяется их взаимоотношением с экологически сопутствующей микрофлорой, окружающей возбудителя в момент его прохождения через кишечник хозяина. Колициногенная активность аутоштаммов Е. coli, выделенных одновременно с возбудителем инфекции от одних и тех же пациентов, была сравнительно низкой. Среди изолированных культур Е. coli только 8,7% аутоштаммов проявляло колициногенность в отношении S. typhi. Причем относительно копрокультур S. typhi колициногенность демонстрировало всего 3,1% аутоштаммов Е. coli, а относительно гемокультур — 10,2% (р<0,05). Характерно, что все эти колициногенные штаммы Е. coli обнаружены только у 6 (13,3%) больных брюшным тифом из 45 обследованных и абсолютно не встречались у хронических бактерионосителей. Полученные результаты свидетельствуют, что преобладающая часть больных брюшным тифом и бактерионосителей не содержит в составе микрофлоры кишечника Е coli, коли-циногенных в отношении S. typhi. Но такая же картина наблюдалась и у лиц контрольной группы. Однако среди Е. coli, полученных от здоровых лиц, было в 3 раза больше штаммов, угнетающих рост индикаторной культуры Е. coli ROW, чем среди эшерихий, выделенных от больных брюшным тифом и бактерионосителей. Следовательно, со стороны Е. coli, колонизирующих кишечник хозяина, S. typhi не встречают выраженного антагонистического воздействия, что облегчает процесс их выживания и выделения из организма. Изменение степени колициночувствительности S. typhi в зависимости от происхождения культур Е. coli — продуцентов колицинов (музейные или аутоштаммы) и клинического источника выделения возбудителя свидетельствуют о разнообразии рецепторов, экспрессированных на поверхностной мембране S. typhi, выделенных из разных биологических субстратов (кровь, испражне-

? ю

ния), и типовой специфичности колицинов, продуцируемых музейными и клиническими штаммами Е. coli. Действительно, культуры S. typhi, выделенные из крови, характеризовались более широким спектром чувствительности к музейным колицинам, чем культуры, полученные из испражнений. Сравнительно узкий спектр колицино-чувствительности копрокультур S. typhi может быть обусловлен структурными особенностями их наружной мембраны, в частности наличием или отсутствием Vi-антигена. Известно, что культуры S. typhi, находящиеся в W-форме, более устойчивы к действию колицинов. По нашим данным, отсутствие Vi-антигена отмечалось у 21% культур, выделенных из испражнений больных брюшным тифом и бактерионосителей. Причем частота утраты данного антигена закономерно нарастала по мере продвижения S. typhi по желудочно-кишечному тракту. Это доказано исследованием парных культур S. typhi (биликультура-копрокультура), полученных одновременно от одних и тех же бактерионосителей. При этом S. typhi в W-форме встречались в 13,2% случаев среди культур, выделенных из желчи, и в 24,6% случаев среди культур, выделенных из испражнений (р>0,05). S. typhi, лишившись Vi-антигена, изменяют свои антигенные свойства, снижая одновременно персистирую-щие и вирулентные признаки, что способствует их уклонению от иммунных факторов защиты хозяина и переходу к более щадящей форме взаимоотношений. Чувствительность S. typhi к колицинам зависит также и от разнообразия рецепторов, взаимодействующих со специфическими бактериофагами. Среди S. typhi, принадлежащих к различным фаговариантам, встречалось достоверно больше колициночувствительных штаммов, чем среди возбудителей, относящихся к гомологичному фаговарианту. Важным признаком, характеризующим структурные изменения наружной мембраны S. typhi, является то, что среди культур, выделенных из желчи и испражнений, значительно выше уровень штаммов, не типирующих-ся Vi-фагами, в сравнении с культурами, полученными из крови. Эти особенности обеспечивают возбудителю определенные селективные преимущества в борьбе за сохранение вида в среде, содержащей специфические фаги.

Среди 79 исследованных культур S. typhi, выделенных из различных клинических материалов, встретилось всего 2 (2,5 %) штамма, обладавших колициногенной активностью в отношении аутоштаммов Е. coli. Обе указанные культуры выделены из крови больных брюшным тифом. Относительно же индикаторной культуры Е. coli ROW колициногенность демонстрировали 3 (2,6%) культуры S. typhi, две из которых получены из испражнений соответственно бактерионосителя и больного брюшным тифом и одна — из крови. Низкая колициногенная активность S. typhi в отличие от других энтеробактерий свидетельствует о том, что выживаемость

возбудителя в кишечнике обеспечивается не за счет продукции антагонистических факторов, а в результате изменения чувствительности к колицинам, продуцируемым окружающей микрофлорой.

Характеристика адгезинов S. typhi, играющих первостепенную роль в реализации персистирующих свойств возбудителя на начальных этапах инфекционного процесса, показала в целом их незначительную выраженность. Изолированные культуры S. typhi характеризовались низкой гемагглютинирующей активностью. Среди культур, выделенных из различных клинических материалов, лишь 7,9% штаммов вызывали гемагглютинацию эритроцитов морской свинки и 4,0%—эритроцитов человека. Указанные штаммы были получены от 9,3% больн'ых брюшным тифом и 8,3% бактерионосителей и отличались маннозорезистентной гемагглютинаци-ей. Оценка адгезивных свойств S. typhi в зависимости от их клинического происхождения показала, что наибольшей способностью вызывать гемагглютинацию эритроцитов обладают культуры, выделенные из желчи и мочи. Среди били- и уринокультур 50% штаммов агглютинировали эритроциты морской свинки, а 20 % штаммов— эритроциты человека. Среди S. typhi, выделенных из крови, удельный вес гемагглютинирующих штаммов составил соответственно 6,1 и 5,1%. Полную утрату гемагглютинирующих свойств относительно эритроцитов человека демонстрировали S. typhi, выделенные из испражнений. Возможно, что такие различия в гемагглютинирующей активности возбудителя способствуют его повышенной задержке в желчном пузыре и мочевыделительном тракте, особенно при наличии в них воспалительных процессов. Эти данные указывают также на изменение поверхностных структур возбудителя, ответственных за адгезию, в ходе инфекционного процесса. При этом рецепторы, взаимодействующие с эритроцитами, имеют, видимо, иную природу, чем структуры, определяющие связь возбудителя с колицинами и бактериофагами. Это подтверждается тем, что гемагглютинирующие свойства не коррелировали с фа-готиповой принадлежностью S. typhi, а также их колициноген-ностью и колициночувствительностью.

Электронная микроскопия S. typhi, выделенных соответственно из крови и желчи и обладавших альтернативными гемагглютини-рующими признаками, с целью обнаружения морфологических структур (пили), ответственных за адгезию, дала отрицательные результаты. Однако в отличие от биликультур у гемокультур имелись капсулоподобные образования, покрывающие сплошным слоем поверхность бактериальных клеток. Одновременно культуры, выделенные из крови, характеризовались меньшим количеством жгутиков в сравнении с культурами, изолированными из желчи. Указанные морфологические различия являются еще одним до-

казательством разнообразия поверхностных структур S. typhi в зависимости от их клинического происхождения.

По нашим данным, подавляющая часть брюшнотифозных культур демонстрировала чувствительность к большинству из 18 антибиотиков различных групп. Так, одновременно к левомицетину и ампициллину чувствительными оказались 98,3% исследованных культур. Характерно, что более разнообразный спектр антибиоти-кочувствительности отмечен у S. typhi, выделенных из крови. Устойчивым к левомицетину был всего один штамм. Полирезистентностью обладали 4 штамма из 60 изученных.

При изучении плазмидного профиля у 57 культур S. typhi среди них обнаружено всего 2 штамма, содержавших по одной плазмиде с молекулярной массой 38 мД. Обе культуры получены из крови 2-х больных брюшным тифом. Причем у одного из них инфекция протекала в затяжной, рецидивирующей форме, что может свидетельствовать о более высокой персистирующей активности S. typhi, содержащих плазмиды.

Таким образом, значительная часть культур S. typhi, участвующих в процессе бактериовыделения, лишена тех или иных признаков, определяющих в совокупности персистирующие свойства возбудителя. Низкая адгезивная активность, отсутствие плазмид, колициногенных свойств, потеря Vl-антигена, капсульного слоя» чувствительности к Vi-типовым фагам и колнцинам приводят к существенным изменениям поверхностных структур S. typhi, что способствует уклонению возбудителя от воздействия определенных факторов защиты на различных этапах инфекционного процесса.

II. Иммунологические аспекты патогенеза ' брюшнотифозной инфекции

В процессе взаимодействия возбудителя с макроорганизмом эсновная роль принадлежит защитным механизмам хозяина. Проникая в результате инвазии в иммунные органы кишечника (пейе-эовы бляшки, мезентериальные лимфоузлы), S. typhi стимулируют эбразование в них брюшнотифозных гранулем, состоящих из авизированных лимфоцитов и макрофагов, являющихся основными шмуноморфологическими структурами, локализующими возбудителя на начальных этапах инфекционного процесса. Исследование->тих приобретенных клеточных образований с помощью электрон-юй и иммунолюминесцентной микроскопии показало, что макрофа-■и гранулем являются главным очагом внутриклеточного персисти-ювания S. typhi, откуда последние ведут дальнейшее наступление: ia макроорганизм. В зависимости от функционального состояния ранулем последние обеспечивают либо полное, либо частичное

купирование инфекционного процесса, сопровождающегося в последнем случае слабо выраженной бактериемией. Развернутая же клиническая картина инфекции с интенсивной бактериемией наступает чаще в результате ослабления клеточного иммунитета и нарастающей активизации возбудителя, приводящих к деструкции клеточных элементов гранулем с образованием некротических очагов, где происходит активное размножение возбудителя с массивной гематогенной его диссеминацией. Одновременное обнаружение возбудителя внутри макрофагов гранулем, тканях кишечника и в периферической крови- больных брюшным тифом свидетельствуют о различной выраженности персистирующих свойств у S. typhi. При этом наибольшей персистирующей активностью обладают штаммы, расположенные внутриклеточно или фиксированные в тканях макроорганизма, а наименьшей — штаммы, находящиеся в свободной циркуляции. Такое распределение популяции S. typhi обеспечивает возможность одной части штаммов возбудителя задерживаться на неопределенный срок в организме хозяина, а другой части штаммов участвовать в процессе бактериовыделения. В ходе инфекционного процесса значительная масса возбудителя элиминируется под воздействием различных факторов защиты, высвобождая комплекс растворимых антигенов, которые обнаруживаются во многих биологических субстратах.

Сохраняющиеся в гранулемах очаги локализации возбудителя обусловливают состояние первичного бактерионосительства, становясь нередко причиной развития рецидивов брюшнотифозной инфекции. При этом рецидивы брюшного тифа в зависимости от сроков их развития могут быть как ранними, так и поздними. Наши данные свидетельствуют о возможности развития рецидивов брюшного тифа через три и более месяцев с момента клинического выздоровления от данной инфекции. Изучение роли факторов иммунитета в развитии рецидивов и специфических осложнений брюшного тифа показало, что последние возникают, как правило, на фоне значительного подавления клеточных механизмов защиты, в частности при снижении численности Т-лимфоцитов периферической крови и ослаблении их функциональной активности, по данным РТМЛ. При обычном неосложненном брюшном тифе реакция со стороны клеток периферической крови характеризуется количественными сдвигами, носящими чаще компенсаторный характер. При этом абсолютное число Т-лимфоцитов и их функциональная активность не подвергается существенным колебаниям. Установлено, что из 3-х наиболее известных брюшнотифозных антигеноЕ только О-антиген снижает число рецепторов к эритроцитам барана на поверхности лимфоцитов, полученных от больных брюшнь№ тифом. После воздействия на лимфоциты данным антигеном дос товерно уменьшалось количество Е-розеткообразующих клеток, тог

да как при использовании лимфоцитов доноров указанный эффект не наблюдался.

При динамическом изучении состояния клеточного иммунитета с помощью РТМЛ показан неустойчивый его характер у 50% больных, преимущественно у тех, у которых брюшной тиф протекал в тяжелой форме или сопровождался различными клиническими осложнениями и сопутствующими соматическими заболеваниями. При этом у больных с положительной гемокультурой уровень клеточного иммунитета, по данным РТМЛ, был несколько ниже, чем у пациентов с отрицательными результатами бактериологического исследования крови. Такая же закономерность наблюдалась при сравнении показателей РТМЛ больных с тяжелой и среднетяжелой формами брюшного тифа. Важным научным фактом расценивается обнаруженное нами достоверное увеличение титров Уьантител у больных с угнетенным клеточным иммунитетом, что может иметь прогностическое значение, поскольку на основании уровня данных антител и их динамического нарастания в ходе брюшнотифозной инфекции можно косвенно судить о состоянии клеточного иммунитета.

При определении уровня сывороточных иммуноглобулинов у больных брюшным тифом в целом существенного отклонения в их содержании в сравнении с контрольной группой не выявлено. Незначительное снижение концентрации всех классов иммуноглобулинов наблюдалось у больных с тяжелой формой инфекции и у лиц с положительной гемокультурой в отличие от альтернативных групп больных.

Характерным для брюшного тифа является специфический гуморальный иммунный ответ. Частота серопозитивных лиц среди больных составила по О-антителам 86,5%, а по Уьантителам— 80,7%. Однако удельный вес больных с диагностически значимыми титрами О- и УЬантител был значительно ниже и составил соответственно 61,2 и 35,1%- Характерно, что у пациентов с положительными результатами бактериологического исследования крови частота диагностических титров О- и Уьантител была выше, чем у лиц с отрицательными результатами. Это объясняется тем, что при массивной диссеминации возбудителя в процессе антителооб-разования вовлекается большее число иммунных органов. Подтверждением этому служит и факт более высокого уровня специфических антител у больных с тяжелой формой инфекции. Установлена обратная связь между уровнем УЬантител и состоянием клеточного иммунитета. Пациенты с диагностическими титрами Уьантител характеризовались более слабым клеточным иммунитетом, по данным РТМЛ.

Оценка неспецифических факторов защиты, осуществленная путем определения концентрации общего комплемента и его фрак-

ций, не выявила существенных нарушений в функциональной активности системы комплемента при брюшном тифе. Характеризуясь значительными индивидуальными колебаниями, уровень комплемента и его Ci—С4 компоненты оставались в целом в пределах физиологической нормы. Однако более тяжелое течение инфекции наблюдалось на фоне снижения общего комплемента и его Сг. фракции, а также при увеличении содержания Ci и С3-компо-нентов комплемента. Уровень общего комплемента и его фракций был ниже у больных с положительной гемокультурой, чем у лиц с отрицательными результатами бактериологического исследования крови.

Таким образом, ослабление иммунного статуса больных брюшным тифом связано с прогрессирующим развитием гранулематоз-ного процесса, способствующего формированию очагов размножения возбудителя и последующей гематогенной его диссеминацией. Все это ведет к широкой мобилизации клеточных и гуморальных факторов защиты и постепенному нарастанию иммунного ответа со стороны макроорганизма, обеспечивающих в комплексе элиминацию основной части популяции возбудителя. При этом отдельные штаммы S. typhi обходят существующие механизмы защиты, укрываясь внутри макрофагов или в патологически измененных тканях иммунного организма.

Изучение характера влияния описторхоза на формирование антибактериального иммунитета к S. typhi показало, что в случае сочетания брюшнотифозной инфекции с описторхозом первая отличается рядом клинико-иммунологических особенностей. На фоне описторхоза клиника брюшного тифа характеризуется чаще легким течением, существенно снижена частота диарейных явлений, значительно реже обнаруживается возбудитель в крови. В то же время у больных смешанной инфекцией наблюдается более частая задержка возбудителя в желчном пузыре и кишечнике. Все это предполагает различное функциональное состояние системных и местных факторов защиты у больных описторхозом. Действительно при исследовании иммунного статуса лиц с хроническим описторхозом существенных отклонений в состоянии системных факторов защиты не выявлено. У них отмечалось более высокое содержание эозинофилов и Т-лимфоцитов в периферической крови. Со стороны нейтрофилов наблюдалась нормальная реакция на нитросиний тетразолий. Лимфоциты больных описторхозом проявляли выраженную функциональную активность в РТМЛ в присутствии брюшнотифозного ОН-антигена. В биоптатах из мезентериальных лимфоузлов, полученных в момент аппендэктомии, наблюдалась сравнительно высокая плотность макрофагов и эозинофилов. В зародышевых центрах этих органов отмечались четко выраженные очаги пролиферации лимфоцитов, что подтверждалось скоплением в

паракортикальной зоне лимфоузлов плазматических клеток, в цитоплазме которых содержались иммуноглобулины, преимущественно класса Ig G. Уровень общего комплемента и его Ci—С4 фракций находились в пределах физиологической нормы. У больных опис-торхозом отмечалось более высокое содержание сывороточных иммуноглобулинов классов IgG и IgM, но более низкий уровень IgA. Такое состояние иммунного статуса свидетельствует о возможности формирования у больных описторхозом устойчивости к развитию клинически выраженных форм брюшнотифозной инфекции. Вместе с тем интенсивное выделение возбудителя из желчи больных брюшным тифом и бактерионосителей с сопутствующим описторхозом указывает на дефект со стороны местных механизмов защиты. Специальные исследования печеночной и пузырной желчи на присутствие в ней сывороточных и секреторного иммуноглобулинов показало, что одновременное содержание в желчи всех классов иммуноглобулинов встречается чаще у контрольных лиц, чем у больных описторхозом. Их концентрация, включая секреторный IgA, в желчи больных описторхозом была достоверно ниже, чем у лиц контрольной группы. Бактериологическое исследование желчи больных описторхозом показало ее относительно высокое эбсеменение различными микроорганизмами. Исходя из этого, можно заключить, что низкое содержание или полное отсутствие з желчи сывороточных и секреторного иммуноглобулинов при на-тичии в ней гельминтов и воспалительного детрита создают благо-гриятные условия для колонизации и длительной персистенции в келчном пузыре S. typhi, систематического выхода последних в сишечник и далее во внешнюю среду. Это подтверждается высокой емагглютинирующей активностью S. typhi, выделенных из желчи, [то свидетельствует об усилении адгезивных свойств возбудителя 1 момент его пребывания в желчном пузыре.

Следовательно, описторхозная инвазия сопровождается с одной тороны формированием выраженного системного иммунитета, а с фугой — недостаточностью местных механизмов защиты. Такая |собенность иммунного статуса инвазированных лиц, препятствуя езко выраженному клиническому течению брюшнотифозной ин-)екции, не предохраняет в то же время от колонизации возбуди-елем желудочно-кишечного тракта, куда он вторично проникает ходе инфекционного процесса. Абсолютным доказательством от-утствия при описторхозе системного иммунодефицита служит то, то данная инвазия практически не сопровождается летальными сходами и развитием оппортунистических инфекций, за исключе-ием холецистита.

При сравнении иммунного статуса больных брюшным тифом с эпутствующим описторхозом и без него существенных различий е выявлено. Это свидетельствует о том, что описторхозная инва-

зия не оказывает неблагоприятного влияния на формирование системного антибактериального иммунитета.

III. Патогенетическая и иммунологическая характеристика брюшнотифозного бактерионосительства

Всестороннее изучение патогенеза брюшнотифозного бактерионосительства позволило разработать новую концепцию формирования данного состояния. Установлено, что в процессе брюшнотифозной инфекции возможно возникновение двух форм бактерионосительства: первичное (острое, реконвалесцентное) и вторичное (хроническое). При этом основой первичного бактерионосительства служат брюшнотифозные гранулёмы, а вторичного — патологически измененные органы и ткани. Персистенция S. typhi в макрофагах гранулем, установленная нами с помощью электронной и иммунолюминесцентной микроскопии биоптатов мезетериальных лимфоузлов больного брюшным тифом, дает основание утверждать, что гранулемы относятся к важным клеточным образованиям, обеспечивающим первичную локализацию и элиминацию возбудителя. В зависимости от состояния клеточного иммунитета макроорганизма и вирулентных свойств возбудителя локальный инфекционный процесс либо постепенно угасает, либо развертывается в генерализованную инфекцию с бессимптомным и манифестным клиническим течением. В связи с этим факт присутствия возбудителя в макроорганизме нередко устанавливается по бактериологическим находкам S. typhi в клиническом материале или по обнаружению в нем растворимых антигенов и специфических антител. Так, с помощью реакции встречного иммуноэлектрофореза (ВИЭФ) О-ан-тиген S. typhi обнаружен нами в сыворотке крови 37,7% лиц, находившихся в очаге брюшнотифозной инфекции, а с помощью РИГА антитела к О- и Vi-антигенам выявлены соответственно у 13,8 и 24,4% здоровых доноров. Длительная персистенция возбудителя в гранулемах является основной причиной развития рецидивов брюшного тифа, которые наблюдаются чаще на фоне резкогс снижения клеточных механизмов защиты. Об этом свидетельствуют некротические поражения гранулем, обнаруживаемые при морфологическом исследовании лимфоидных органов кишечника лиц погибших от брюшного тифа.

Однако брюшнотифозные гранулемы не единственные образо вания, где возможна длительная персистенция S. typhi. В процес се бактериемии и бактериовыделения S. typhi нередко проникаю' в различные органы и ткани, характеризующиеся разнообразным! патологическими изменениями. Наиболее часто такими «убежища ми» для S. typhi выступают желчный пузырь, костный мозг и дру

гие ткани. Обнаружение возбудителя в материалах из указанных; органов является широко известным фактом, подтвержденным и нами в результате исследований содержимого желчного пузыря бактерионосителей с сопутствующим описторхозом, а также секционного материала от трупов лиц, погибших от различных причин. Проникновение и колонизация возбудителем патологически измененных органов и тканей приводит к формированию вторичного (хронического) бактерионосительства, которое может сопровождаться развитием гнойно-воспалительных абсцессов в местах локализации S. typhi с выходом последних в кровеносное русло. Такие случаи специфической бактериемии в процессе осложнения вторичного бактерионосительства наблюдались нами трижды. При вторичном бактерионосительстве отмечается и наличие антигеие-мии. По нашим данным, частота обнаружения О- и Vi-антигенов в сыворотке крови бактерионосителей составила соответственно 18,9 и 16,2%.

Отличительной особенностью вторичного бактерионосительства является отсутствие брюшнотифозных гранулем в иммунных органах кишечника, встречающихся при первичном бактерионосительстве, что подтверждено морфологическими исследованиями секционного материала, полученного от хронических бактерионосителей.

Изучение иммунного статуса организма при различных формах бактерионосительства показало ослабление клеточного иммунитета при первичном бактерионосительстве и его относительную стабильность при вторичном носительстве, что демонстрируется снижением функциональной активности лимфоцитов по данным РТМЛ. Средний индекс миграции лейкоцитов у первых составил ),86, а у вторых — 0,77. Все показатели гуморального и клеточного иммунитета при вторичном бактерионосительстве существенно не отличались от таких же данных контрольных лиц. При этом со-гутствующий описторхоз не оказывал угнетающего влияния на ■.истемпые факторы антибактериального иммунитета. Характерно, ito обнаружение возбудителя в момент исследования иммунного :татуса хронического бактерионосителя коррелировало с более на-фяженным клеточным иммунитетом.

Предложенная нами иммуноморфологическая концепция брюш-ютифозного бактерионосительства послужила основой для разработки научно обоснованной классификации данного состояния, ко-орая до сих пор носит условный характер, учитывая лишь два .ритерия: продолжительность бактериовыделения (острое, хрони-еское) и субстратную локализацию возбудителя (желчное, мочевое, :ишечное), что не отражает патогенетической сущности процесса осительства. Исходя из новой классификации бактерионоси-ельства, принципиально меняется подход к лечению и профилак-ике различных форм носительства. При первичном бактерионо-

сительстве необходимо, по-видимому, назначение стимуляторов клеточного иммунитета с целью купирования прогрессирующего развития гранулематозного процесса, тогда как при вторичном бактерионосительстве наиболее эффективным методом лечения является полное устранение из очага локализации S. typhi факторов, поддерживающих размножение и длительную персистенцию возбудителя. Так, при бактерионосительстве, сочетанном с описторхо-зом, полная или частичная дегельминтизация приводит к существенному снижению частоты обнаружения S. typhi в желчи. По нашим данным, частота выделения возбудителя сократилась с 87,5% до лечения описторхоза до 27,4% после излечения носителей от описторхоза. Аналогичные результаты, по данным литературы, отмечаются после хирургического удаления желчных камней и излечения от шистосомоза хронических бактерионосителей.

Обобщая в целом полученные результаты исследований, необходимо указать, что в процессе взаимодействия S. typhi с организмом хозяина возбудитель подвергается воздействию различных факторов защиты, в результате которого он погибает или изменяет свои персистирующие свойства, усиливая или ослабляя их в зависимости от конкретных условий среды обитания. При этом штаммы с выраженными персистирующими свойствами чаще остаются в фиксированном состоянии, локализуясь внутри макрофагов или в патологически измененных тканях, а штаммы с утраченными или ослабленными персистирующими свойствами перемещаются по организму, активно участвуя в процессе бактериовыделения, ■осуществляя с помощью этого механизма смену хозяина.

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие S. typhi с организмом хозяина сопровождается формированием разнообразных штаммов возбудителя, различающихся степенью персистирующей активности и механизмами сохранения вида. Штаммы с выраженной персистирующей активностью остаются тесно связанными с тканями макроорганизма, укрываясь на длительный период от его иммунных механизмов внутри клеток или в патологически измененных очагах. Штаммы, утратившие механизмы персистенции, находятся в свободной циркуляции и активно участвуют в процессе бактериовыделения, обеспечивая себе периодическую смену хозяев.

2. В процессе бактериовыделения при брюшнотифозной инфекции .участвуют, по-видимому, штаммы S. typhi, характеризующиеся слабой персистирующей активностью и обладающие в результате динамической изменчивости механизмами уклонения от факторов защиты макроорганизма. Определенная часть штаммов возбуди-

теля в ходе выделения из организма хозяина утрачивает поверхностный Vi-антиген, факторы адгезии и плазмиды, меняет фаготипо-вую специфичность и приобретает устойчивость к колицинам микрофлоры кишечника хозяина.

3. Инвазия S. typhi в иммунные органы кишечника хозяина сопровождается формированием в них брюшнотифозных гранулем, макрофаги которых, осуществляя фагоцитоз возбудителя, ограничивает его размножение, обеспечивая локализацию инфекционного процесса. Однако прорыв возбудителем грапулематозного барьера приводит к бессимптомной или клинически выраженной генерализации инфекции.

4. Характер клинического течения брюшного тифа во многом определяется состоянием клеточного иммунитета. Усиление тяжести болезни и клинические осложнения инфекции, включая рециди-!ы, наблюдаются, как правило, при резком снижении уровня Т-лим-фоцитов и ослаблении их функциональной активности в реакции юрможеиия миграции лейкоцитов (РТМЛ). Воздействие на лимфоциты больных брюшным тифом О-антнгеном S. typhi приводит с полной или частичной потере ими рецепторов к эритроцитам ба-)ана.

5. Состояние гуморального иммунитета при брюшнотифозной шфекции характеризуется несущественным колебанием уровня ывороточпых иммуноглобулинов и комплемента, отражающим па-огенетические особенности течения заболевания, при высоком пос-оянстве образования специфических антител против антигенов >. typhi. Однако частота пациентов с диагностически значимыми итрами О- и Vi-аптител составила соответственно 61 и 35%. Уста-овлена обратная связь между уровнем Vi-антител и состоянием леточного иммунитета, оцененного с помощью РТМЛ. Высокое одержание Vi-антител отмечалось чаще у больных с недостаточностью клеточного иммунитета и осложненным течением инфекции.

6. Описторхозная инвазия характеризуется выраженным сиетем-ым иммунитетом клеточного и гуморального типов при сущест-епной недостаточности местных механизмов защиты, сосредото-епных в печеночной и пузырной желчи. Вследствие этого брюшной иф, ассоциированный с описторхозом, отличается от обычной нфекции сравнительно благоприятным клиническим течением, но олее интенсивным бактериовыделением S. typhi в связи с их дли-злъной задержкой в желчном музыре больных смешанной ин-екцией.

7. Брюшнотифозная инфекция сопровождается формированием ервичпого и вторичного бактерионосительства, основой которых тужат соответственно брюшнотифозные гранулёмы и патологиче-<и измененные органы и ткани. Данные формы бактерионоси-;льства различаются между собой целым рядом патогенетических

и иммунологических признаков, знание которых необходимо дл* лечения и профилактики брюшного тифа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Обгольц А. А., Кряж ко в а Е. С., Гильман В. А. Обнаружение возбудителей в крови у хронических брюшнотифозных бактерио-носителей//Вопросы краевой инфекционной патологии.— Тюмень, 1967. С. 73—74.

2. Гильман В. А., О б г о л ь д А. А., Карел и н а Н. И. К вопросу о хроническом брюшнотифозном бактериопоситсльстве//Вопросы краевой инфекционной патологии.— Тюмень, 1969. С. 86—87.

3. К проблеме опнсторхоза и хронического тифозного бактерионосительства в районах Обь-Иртышского бассейна/В. А. Г и л ь м а н, Д. М. Д а л м а т о в, А. А. О б г о л ь ц, Н. И. К а р е л и н а//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1971. № 11. С. 148.

4. О б г о л ь ц А. А. К становлению нозокомплекса брюшнотифозного носительства и описторхозной инвазии среди населения/ДТроблемы медицинской географии Кузбасса.— Новокузнецк, 1971. С. 142—144.

5. О б г о л ь ц А. А. Эпидемиологическая роль хронических брюшнотифозных носителей в связи с патогенезом бактерпоносительства//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1972. № 8. С. 34—36.

6. Носительство брюшнотифозных бактерий и описторхоз по результатам исследования секционного материала/И. С. Безденежных,

B. А. Гильман, А. А. Обгольц, Б. К. Гире, В. Г. Бычков// Жури, микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1973. № 10.

C. 108—109.

7. Обгольц А. А., Гильман В. А. Факторы распространения носительства брюшнотифозных бактерий среди населения Обского Севера// Бактерионосительство и хронические формы инфекционных болезней. Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции.— М„ 1975. Ч. 2. С. 155—157.

8. Обгольц А. А., Далматов Д. М., Зайкова Э. Ф. Оценка клеточного иммунитета у больных брюшным тифом и бактерионосителей с помощью реакции торможения миграции лейкоцитов//Факторы естественного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях,—Омск, 1976. Вып. 4. С. 148—150.

9. Закономерности образования и свойства основных классов специфических иммуноглобулинов у больных брюшным тифом, паратифами и у бактерионосителей/Ю. Я. Тендетни к, H. М. О в ч а р о в а, К. Ф. В е т-л у г и н а, А. А. О б г о л ь ц, В. 3. Е л ф и м о в а//Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезнен (сальмоиеллезы).—Изд-во Саратовского университета, 1976. С. 164—165.

10. Обгольц А. А. Специфическая бактериемия в процессе бактерионосительства при сальмонеллезах//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1977. № 4. С. 20—24.

11. Обгольц А. А., Т е н д е т н и к Ю. Я. Клеточный иммунитет при сальмонеллезах//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1977. № 6. С. 11—18.

12. К. проблеме иммунитета и лечения различных форм носительства брюшнотифозных микробов/Д. М. Далматов, Э. Ф. Зайкова, А. А. О б г о л ь ц, 3. П. X у д о н о г о в а//Сб. науч. работ врачей Омского

гарнизонного госпиталя, посвященный 60-летию Советских Вооруженных Сил,—Омск, 1978. Вып. 2. С. 135—141.

13. Обгольц А. Л. Носительство S. typhi как фактор сохранения приобретенного пммупитета//Смешаш1ая инфекция с природной очаговостью,—Омск, 1978. С. 63—69.

14. Обгольц А. А. Микроорганизмы и иммунная система//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1980. № 2. С. 9—15.

15. Обгольц А. А. Капплллрпо-агарозныи метод постановки реакции торможения миграции лейкоц!;тов//Лаб. дело. 1980. № 4. С. 240—242.

16. Состояние клеточного иммунитета при брюшнотифозной инфекции/ А. А. О б г о л ь ц, Д. М. Д а л м а т о в, Э. Ф. 3 а и к о в а, Н. О. М а сл о в а, Л. Г. Т е л е в н а я//Иммуиология. 1981. № 4. С. 54—56.

17. Изучение клеточного иммунитета с целью прогноза брюшнотифозной инфекцпп/Д. М. Д а л м а т о в, А. А. О б г о л ь ц, Э. Ф. 3 а й к о-в а, Н. О. М а с л о в а//Брюшной тиф и паратифы. Тезисы науч. докл. конференции пленума проблемной комиссии «Инфекционные болезни взрослых» МЗ РСФСР и президиума ВНОИ —Ставрополь, 1981. С. 13—15.

18. Некоторые аспекты изучения иммунитета брюшнотифозной ннфек-цип/Д. М. Д а л м а т о в, А. А. О б г о л ь ц, Э. Ф. 3 а й к о в а, Н. О. М а сл о в а//Пищевые токснконнфекцни.— Изд-зо Саратовского университета, 1982. Ч. 2. С. 153—156.

19. Обгольц А. А. Иммунологический аспект патогенеза брюшнотифозного бактерионоснтельства//Теоретпческая н прикладная инфекционная иммунология. Тезисы докл. 1-й Всесоюзной конференции.— М., 1982. С. 94—95.

20. Обгольц А. А. Механизмы защиты в патогенезе брюшнотифозного бактерионоснтельства//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1983. № 8. С. 98—103.

21. Формирование клеточного иммунитета при брюшнотифозной инфекции, ассоциированной с опнсторхозом/А. А. Обгольц, Д. М. Дал.ча-т о в, Т. И. Долгих, Э. Ф. 3 а й к о в а, Л. Г. Т е л е в и а я//6-я Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии н иммунологии инфекционных болезнен.— Рига, 1983. С. 132—133.

22. Изучение клеточных факторов иммунитета у больных брюшным тифом и бактерионосителей с сопутствующим опнсторхозом/А. А. О б-г о л ь ц, Д. М. Д а л м а т о в, Т. И. До л г и х, Э. Ф. За й к о в а, Л. Г. Телевная, И. Ф. Р а й х е р т//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1984, Л° 2. С. 107—108.

23. Показатели клеточного иммунитета у больных брюшным тифом/ А. А. О б г о л ь ц, Д. М. Д а л м а т о в, Л. Г. Т е л е в и а я, Э. Ф. 3 а й-кова, Н. О. М а с л о в а, Т. И. Д о л г и х//Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических н патологических состояниях.— Челябинск, 1984. Вып. 9. С. 93—94.

24. Обгольц А. А., Клпшевич П. В., Телевная Л. Г. Серологическая диагностика брюшнотифозной инфекцни//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1985. № 6. С. 103—106.

25. Сравнительный анализ результатов лечения в стационаре и амбулатории ассоциированных форм хронического поснтельства брюшнотифозных мнкробов/Д. М. Далматов, И. О. Маслова, А. А. О б г о л ь ц, Э. Ф. За й к о в а, В. В. Г о р ч а к о в//Второй Всесоюзный съезд инфекционистов.— Ташкент, 1985. С. 8—10.

26. Колициногенпые и адгезивные свойства Е. coli, выделенных от больных острыми желудочно-кишечными заболеваниями//А. А. Обгольц, А. Д. Д е м и д е н к о, Н. А. Рогат ы х, И. Е. С а м о й л е и к о, Г. М. Г о р о щ е н я, Л. Г. Т е л е в н а я//Тезисы докл. 5-го Всероссийского съезда микробиологов и эпидемиологов.— М., 1985. С. 267—269.

27. О б г о л ь ц А. А., Д а л м а г о в Д. М. Патогенез брюшнотифозного бактерионоснтельства//Совст. медицина. 1986. № 4. С. 54—57.

28. О б г о л ыд А. А. Критерии, характеризующие иммунодефицитное состояние организма при брюшнотифозной инфекщш//Иммунодефициты и аллергия. Тезисы докл. Всесоюзного симпозиума с международным участием,—М„ 1986. С. 65.

29. Процесс розеткообразования при кратковременной стимуляции in vitro лимфоцитов больных брюшным тифом специфическими антигенами/ А. А. О б г о л ь ц, Ю. А. Б е л а я, Л. М. П и н ч у к, В. В. П а с т у х о в// Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических ц патологических состояниях. Тезисы докл. VIII межинститутской научной конференции.— Челябинск, 1986, С. 109—НО.

30. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и активность комплемента при брюшнотифозной инфекции, сочетанной с описторхозом/А. А. О б-г о л ь ц, В. П. К л и ш е в и ч, Л. Г. Т е л е в н а я, О. Н. К а с ь я н е п к о// Смешанные инфекции.— М., 1986. С. 63—66.

31. О б г о л ь ц А, А., Кононов А. В., Конев В. П. Патогенетическая и иммунологическая характеристика различных форм брюшнотифозного бактерионосительства//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1987. № 4. С. 71—76.

32. Состояние Salmonella typhi на различных этапах патогенеза брюшнотифозной инфекции/А. А. О б г о л ь ц, А. Д. Д е м и д е н к о, Н. А. Р о-г а т ы х, А. 3. Г а ш е в а//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1987. № 6. С. 66—71.

33. Иммунный статус организма при брюшнотифозной инфекции, сочетанной с описторхозом/А. А. О б г о л ь ц, В. П. К л и ш е в и ч, Э. Ф. 3 а й-к о в а, Н. О. М а с л о в а//Клинико-нммунологические аспекты внутренней и инфекционной патологии в эндемичном очаге оппсторхоза. Сб. науч. тр.—Омск, 1987. С. 17—21.

34. Обнаружение антигенов Saltnonella typhi в сыворотке крови больных брюшным тифом и бактерионосителей/В. П. К л и ш е в и ч, А. А. О б-г о л ь ц, А. Н. Я р к о в, Р. И. Винокуров а//Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях. Тезисы докл. к IX Межннститутской научной конференции—Челябинск, 1988. С. 60—61.

35. О б г о л ь ц А. А., Д а л м а т о в Д. М., За й к о в а Э. Ф. Особенности иммунитета при брюшнотифозной инфекции, ассоциированной с описторхозом//Журп. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.

1988. № 11. С. 75—79.

36. Содержание иммуноглобулинов в желчи больных описторхозом/ А. А. Обгольц, М. Г. Ч ecu о ко в а, Ю. В. Редькин, С. К. Климова, А. В. Ш л ы ч к о в//Вопросы клинической иммунологии.— Омск,

1989. С. 43—45.

37. Комплексная серологическая диагностика брюшного тифа/А. А. О б-гольц, В. П. К л н ш е в ич, М. Г. Ч е с н о к о в а, А. Н. Ярков//Журн. микробиологии, эпидемиологии н иммунобиологии. 1989. № 7. С. 78—80.

Г-640024. Подписано к печати 12.10.89г. Формат 60х841/ш. 1 п. л. 3. 7985

Типография изд-ва «Омская правда», г. Омск, пр. Маркса, 39.