Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров

Хлебников, Владимир Витальевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров"

На правах рукописи

Хлебников Владимир Витальевич

Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии

стрессоров

03.03.04 клеточная биология, цитология, гистология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

10 тн 2ою

Волгоград, 2010

004605599

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научные руководители:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Львович доктор медицинских наук, профессор Рыбак Вера Александровна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Павлов Алексей Владимирович

- доктор медицинских наук, профессор Хлопонин Петр Андреевич

Ведущая организация - Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского

Защита состоится «_17_» июня_2010г. в _10:00_час. на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131 Волгоград, плЛавших. борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета (400131 Волгоград, пл.Павших борцов, 1).

Автореферат разослан « 16 » мая_2010г.

ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

доцент Григорьева Наталья Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Стресс - это адаптационный физиологический ответ живых систем на реальную или воображаемую угрозу жизни [B.K.Choudhury et aL, 2009]. Он начинается с высвобождения кортикотропин-ридизинг-фактора (КРФ) в паравентрикулярном ядре (ПВЯ) гипоталамуса, который активирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную нейроэндокринную ось (ГГАО) с последующим высвобояодением группы гормонов и нейротрансмиттеров, как системно, так и селективно в тканях определенных органов [И.Г.Акмаев, 2003; К.В.Судаков, 2005,2008; В.Г.Шаляпина и др., 2005,2006; ICTsukamoto et al., 2006; G. Boukouvalas et aL, 2009]. Высвобождение нейротрансмиттеров вызывает почти немедленный ответ со стороны органа-мишени, в то время как более постепенное высвобождение гормонов эндокринными железами может усиливать и поддерживать стрессорный ответ достаточно продолжительное время [СЛ.Кузнецов и др., 2008, 2009; М.Ю.Капитонова и др., 2008; 2010; А.М. Bao et aL, 2008; A.Armario et aL, 2009]. Наряду с нейроэндокринной детерминантой у комплексного стрессорного ответа имеется вегетативная и поведенческая составляющая [В.И.Петров и др., 1998; В.Г.Шаляпина и др., 2005, 2006; HKvetnansky et aL, 2009; Р.Н. Wirtz et al., 2009]. Известно, что дизрегуляция ГГАО при стрессе может приводить к развитию депрессии и тревожных состояний, а также провоцировать аддиктивное поведение. Психоневрологические последствия перенесенного стресса включают нарушения памяти, фобические реакции, гиперакгивность, нарушения сна [В.А.Рыбак, 2000; М.Е.Сгаценко и В.А.Рыбак, 2005; Е.В.Хоженко и др., 2008; G.Dagyte et al., 2008; P.Verma et aL, 2009; P.Putman et aL, 2010]. Поскольку развитие постстрессовой психопатологии является последствием активации ГГАО и связанного с ней повышения концентрации глюкокортикоидов в крови, и оно находится в критической зависимости от того, как долго высокая концентрация кортикостероидов сохраняется, особый

интерес представляет выяснение нейробиологических механизмов, участвующих в поддержании постстрессовой активации ГТАО [Е.Н.с1е К1ое1 2005; аКк^егаМв е! а1., 2009; Х.ВеМа е1 аЬ, 2009; Е.Капкг е! аЬ, 2009; А.Рара<итМои et а!., 2009], лучшее понимание которых приведет к развитию новых методов лечения и профилактики стресс-ассоциированного поведенческого дефицита.

Одним из механизмов постстрессовых сдвигов в организме является модуляция нейроэндокринной пластичности ГГАО, которая определяет выраженность и стойкость стресс-индуцированных изменений в организме. Известно, что постстрессовое нарушение мозговой пластичности способно усиливать подверженность стресс-ассоциированной неврологической патологии [ХСгопО е1 а!., 2006; У.1Л е! а!., 2006, 2009; G.Dagyte й а1., 2009]; однако сведения о стресс-индуцированном нарушении пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГТНС) в ее морфологическом выражении единичны и в большинстве своем затрагивают лишь отдельные ее звенья, что является источником многочисленных противоречий в объяснении закономерностей дезадаптационных изменений в ГТАО при хроническом стрессе.

Исследований возрастных особенностей стресс-респонсивности и ее морфологического субстрата - ГТНС - проведено достаточно много, однако в большинстве из них идет противопоставление молодого возраста старому или препубертатного периода постпубертатному, в то время как развернутая возрастная характеристика стресс-ассоциированных изменений в различных звеньях ГТНС в литературе отсутствует, и ряд возрастных периодов, в частности период полового созревания или старения остается практически неизученным, [К.ОЛ1отео е! а1., 2007; О.Ма1ке$тап et а!., 2009].

Исследования последних лет позволили идентифицировать фолликулярнозвездчатые клетки аденогипофиза как возможные орган-

специфические стволовые клетки, обеспечивающие железе высокую адаптационную пластичность [КЛпоие et а1., 2002; С.Мс^! а1., 2004; \У.А11аеИ8 е! аЬ, 2005; ¿Магек, 2007; 8Л)еупа№ е! а!., 2008]. Однако исследования роли этих клеток при стресс-ассоциированной активации ГТНС, которые могли бы предоставить дополнительную информацию об их морфо-функциональной взаимосвязи с кортикотропоцитами, оркестрирующими постстрессовую модуляцию ГТАО, до сих пор не проводились.

В связи с выше изложенным, мы предприняли настоящее исследование, посвященное выявлению нейроэндокринных и поведенческих корреляций при хроническом действии различных по характеру стрессоров (гомо- и гетеротипических) в их возрастной опосредованности.

Целью настоящего исследования является выявление возрастных закономерностей изменения секреторной, митотической и апоптотической пластичности различных уровней гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии гомотопических и гетеротипических стрессоров.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1.Исследовать влияние хронического действия гомотопического стрессора на морфо-функциональные особенности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и определить их поведенческие корреляции у препубертатных, молодых, зрелых и стареющих экспериментальных животных (крыс).

2.Изучить в сравнительном аспекте особенности хронического действия гетеротипического стрессора на гистофизиологические характеристики гипоталамуса, аденогипофиза и надпочечников в различные возрастные периоды.

З.Определить значение фолликулярнозвездчатых клеток аденогипофиза в формировании пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

системы в условиях хронического стресса на разных этапах постнатального онтогенеза.

Научная новизна работы.

В данном исследовании впервые с применением количественных иммуногистохимических методов, цифрового анализа изображения и методов оценки поведенческих реакций проведено изучение возрастных особенностей фенотипической пластичности ГТНС и ее звеньев при действии различных по природе стрессоров (гомотипических против гетеротипических^ и ее корреляции со стресс-индуцированными поведенческими реакциями. Получены новые данные о возраст-зависимой сенситивности ГГАО, определены возрастные периоды наибольшей чувствительности к хроническому действию определенного типа стрессорных факторов как периоды риска по формированию дизрегуляторных модуляций ГГАО и соответствующих изменений поведения у экспериментальных животных, включающих развитие депрессии и тревожных состояний.

Теоретическое значение работы состоит в установлении возрастных закономерностей адаптации ГГАО при действии гомо- и гетеротипических стрессоров в их морфо-функциональном и поведенческом выражении и в установлении роли фолликулярнозвездчатых клеток в формировании секреторной пластичности аденогипофиза в условиях адаптации организма к разным типам стрессорного воздействия.

Праюгическая значимость работы заключается в получении новых сведений относительно амплитуды модуляций фенотипической пластичности ГГНС, приводящих к ее дизрегуляции при хроническом действии различных видов стрессоров, что может использоваться при планировании новых подходов к лечению и профилактике последствий перенесенного стресса в психоневрологической практике.

Публикации и апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены на 63-ой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, Волгоград, 26-29 апреля 2005 г.; на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, апрель 2006; на международной научной конференции «Современные наукоемкие технологии», Тенерифе, Испания, ноябрь 2008; на Всероссийской научной конференции "Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации", посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко, Оренбург, 18-19 ноября 2008; на научной международной конференции "Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины", Патгайя,Тайланд, 20 декабря 2008 года; на VI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов России, Саратов, 23-25 сентября 2009; на заседании Волгоградского отделения Всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов в феврале 2010 года.

Результаты исследования отражены в 9 публикациях, 4 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертаций.

Положения, выносимые на защиту:

1.Совместное действие стрессора определенного типа (гомотипического и гетеротипического) и возраста приводит к формированию определенного паттерну модуляции ГГНС, обнаруживающей выраженную онтогенетическую опосредованность.

2.Нарушение фенотипической пластичности звеньев ГТАС при хроническом стрессе является одной из причин функциональной дизрегуляции, имеющей отчетливое морфологическое выражение и проявляющейся в онтогенетически опосредованных поведенческих реакциях.

3.Фолликулярнозвездчатые клетки вносят свой вклад в формирование секреторной пластичности аденогипофиза, обеспечивая ему гибкость

адаптационного ответа при действии различных видов стрессоров в определенные возрастные периоды.

Объем и структура диссертации.

Диссертации изложена на 142 страницах машинописного текста, включающего в себя введение, главу 1 - обзор литературы, главу 2-е описанием материала и методов исследования, главы 3 и 4, излагающие результаты исследования, их обсуждение и выводы. Диссертация содержит 5 таблиц и 52 рисунка, в том числе 34 микрофотографии. Библиографический указатель насчитывает 236 источников: 41 отечественный и 195 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

В работе использованы 144 крысы-самца четырех возрастных групп: по 36 особей в каждой группе: неполовозрелых (25 дней от роду), молодого возраста (3 месяца), зрелого возраста (6 мес) и стареющих животных (12 мес) [А.8аЬи е! а1., 1998; T.M.Segar е! аЬ, 2009]. Проведено две серии экспериментов в каждой из 4-х возрастных групп (по 12 животных в каждой экспериментальной подгруппе и подгруппах возрастного контроля), моделирующих хронический стресс. По 5 часов в день на протяжении 7 дней экспериментальные животные испытывали действие гомотопического стрессора (иммерсионно-иммобилизационный стресс, К/Гака^р е! а1., 1964 - 1-я экспериментальная группа) или гетеротипического непредсказуемого стресса, (В.КСЬои<Шигу е1 а1., 2003, с некоторыми модификациями - 2-я экспериментальная группа) для оценки морфо-функциональной пластичности ГТНС на разных этапах постнатального онтогенеза. По окончании последней сессии стресса эксперимента проведена оценка поведенческих реакций в тесте открытого поля [К.Уи.8агк180уа & а1., 2001], приподнятого крестообразного лабиринта [8.РеШт е1 а1., 1986] и предпочтения раствора сахарозы [РЛУШпег

et aL, 1987]. Гипоталамус, гипофиз, надпочечники, а также тимус и желудок экспериментальных и контрольных животных оценивались макроскопически и микроскопически с применением гистологических и иммуногистохимических методов, а также имидж-анализа. Применялись иммуногистохимические реакции на КРФ (для гипоталамуса), АКТГ (для гипофиза), каспазы-3 (маркер апоптоза), PCNA (маркер пролиферации), белок S100 (маркер поддерживающих клеток надпочечников и фолликулярнозвездчатых клеток гипофиза), ED1 (маркер зрелых макрофагов). Статистический анализ проводился с применением коэффициента Стьюдента (статистика различий), коэффициента Пирсона (корреляционный анализ) и дисперсионного анализа.

Полученные результаты и их обсуждение

Хронический стресс снижал уровень предпочтения раствора сахарозы у экспериментальных животных, причем эта тенденция обнаруживается во всех возрастных группах (рнс.1). Снижение предпочтения раствора сахарозы расценивается как ангедония - показатель депрессивного состояния экспериментальных животных [A.J.Grippo et а!., 2002]. Уменьшение данного показателя при действии гомотопического стрессора достигает уровня значимости только у стареющих животных (р<0,01), в то время как гетеротипический стрессор достоверно снижает его не только у стареющих особей (р<0,001), но и у молодых и зрелых животных (р<0,05). Таким образом, у стареющих животных уровень предпочтения сахарозы высоко достоверно снижается при действии обоих видов стрессоров, что указывает на уменьшение пластичности поведенческих реакций в данной возрастной группе.

Изучение поведенческих реакций в тестах открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта позволяет оценивать уровень тревожности, исследовательскую и двигательную активность [М.Г.Семенова и др., 2005; L.I.Ying et aL, 2009]. В открытом поле у экспериментальных неполовозрелых,

молодых и зрелых животных уменьшалось число вертикальных стоек и увеличивалась продолжительность груминга, причем с большим уровнем значимости при гетеротипическом стрессе по сравнению с гомотопическим, в то время как у стареющих животных эти показатели показывали значительную индивидуальную вариабельность и изменялись недостоверно. Известно, что общее число пересечений характеризует двигательную активность, а доля пересечений периферических квадратов по отношению к общему числу пересечений определяется как индекс тревожности [А.АуНа1 е! а!., 2006]. Он имел тенденцию снижаться с возрастом, незначительно повышался при действии гомотопического стрессора и значимо увеличивался во всех возрастных группах, кроме стареющих животных, при действии гетеротипического стрессора (р<0,05) (рис.2). Продолжительность замирания в приподнятом крестообразном лабиринте неуклонно увеличивалась у контрольных крыс с возрастом; в эксперименте она достоверно увеличивалась лишь у стареющих животных при обоих видах стресса и у зрелых - при действии гетеротипического стрессора (р<0,05). Сокращение пребывания в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта является одним из самых достоверных критериев тревожного состояния [Х.ВеШа е! а!., 2008] (рис.3). У стареющих животных этот показатель был исходно более низким по сравнению с другими возрастными группами, и уменьшение его при стрессе было минимальным среди возрастных групп. Наибольшее снижение данного показателя отмечено у 3-х и 6-месячных животных, что говорит о высоком уровне тревожности у них при хроническом стрессе. В раннем, молодом и зрелом возрасте различия в поведении при разных видах стресса говорят о пластичности поведенческих реакций при действии различных по характеру стрессоров. Эти же тенденции сохраняются при оценке количества выходов в открытые рукава, которые также позволяют охарактеризовать анксиогенный эффект стресса. Доля выходов в открытые рукава достоверно снижалась в

препубертатном, молодом и зрелом возрасте при гомо- (р<0,05) и гетеротипическом стрессе (р<0,01), в то время как у стареющих животных она имела тенденцию к снижению, но достоверно не изменялась. Таким образом, обобщая данные поведенческих тестов, следует отметить, что у животных разных возрастных групп имели место различные проявления поведенческого дефицита в различных экспериментальных парадигмах. В целом у животных раннего, молодого и зрелого возраста отмечались изменения поведения, свидетельствующие о повышении уровня тревожности, в то время как у стареющих животных преобладали изменения поведения, соответствующие депрессивно-подобному состоянию. Наибольшие различия в поведении животных двух экспериментальных подгрупп отмечены в молодом возрасте, в меньшей степени - в зрелом. В раннем возрасте и у стареющих животных эти различия были не значительными, что характеризует возрастную динамику пластичности поведенческих реакций.

У экспериментальных животных обеих экспериментальных подгрупп всех возрастных групп обнаружены признаки стресса: акцидентальная инволюция тимуса (в младших группах), гипертрофия надпочечников и кровоизлияния/изъязвления на слизистой оболочке желудка, а также уменьшение массы тела по сравнению с контрольными животными (р<0,05 при действии гетеротипического стрессора). Динамика относительной массы гипофиза показала достоверное ее снижение с возрастом и повышение при обоих видах стресса у подавляющего большинства возрастных групп (рис.4). При этом у стареющих животных уровень повышения при действии гомо- и гетеротипических стрессоров различался меньше, чем в младших возрастных группах. Относительная масса надпочечников снижалась у контрольных животных с возрастом и достоверно повышалась у крыс всех возрастных групп обеих экспериментальных подгрупп с наибольшей амплитудой повышения у стареющих животных (рис.5).

Рис. 1. Снижение потребления (%) раствора сахарозы экспериментальными животными, М+/-Щ

Рис. 2. Индекс тревожности (%) по числу пересечений в открытом поле у экспериментальных и контрольных животных, М+/-т.

I I -25дней Щ -Змее. [■;';■;■} -6 мес. ШШ -12 мес

I I -25 дней I I -6 мес.

-3 мес. -12 мес.

Рис. 3. Время, проведенное в открытых рукавах (сек), М+/-т.

Рис. 4. Относительная масса гипофиза (%о) экспериментальных и контрольных животных, М+/-т.

I | - 25 дней §Ц§ -3 мес. [:::::::1 -6 мес. - 12 мес.

О -25 дней Е23 -6 мес.

-3 мес. -12 мес.

Возрастная динамика морфологии надпочечников крыс достаточно подробно описана в литературе [Ь.К.Ма1еп(1о№Ю, 1987; Р.КеЬиПЫ а аЬ, 1992]. При хроническом стрессе у животных отмечается выраженная гипертрофия коркового вещества надпочечников, главным образом за счет гипертрофии и гиперплазии губчатых кортикостероцитов, особенно граничащих с сетчатой зоной, что свидетельствует о повышении функциональной активности коры надпочечников, в частности клеток пучковой зоны [Т.МИоуапоуи е! а!., 2003].

Корково-мозговое соотношение - адекватный показатель степени гипертрофии коры надпочечника - флуктуировал у контрольных крыс с возрастом и значимо увеличивался в группе стареющих животных (р<0,05), у которых он больше всего возрастал и при обоих видах стресса (р<0,01). Увеличение данного показателя было достоверно у неполовозрелых животных с разным уровнем значимости при действии гомо- и гетеротипического стрессора (р<0,05 и р<0,01 соответственно) и с одинаковым уровнем значимости при действии разных видов стресса у молодых и зрелых особей (р<0,05) (рис.6). Иммуногистохимическое окрашивание на белок Б100 выявляет популяцию поддерживающих клеток мозгового вещества, количество которых считается косвенным показателем симпато-адреналовой системы [в^^егпЬеп*, 1996; ЗЛМаг-Погез & аЬ, 2008]. Иммунореактивные клетки в мозговом веществе надпочечников контрольных животных выявлялись в виде тонких отростчатых образований, нередко переплетающихся своими отростками, количество которых имело тенденцию увеличиваться с возрастом, достигая значимости различий у 6-месячных (р<0,05) и 12-месячных (р<0,01) крыс. Перенесенный стресс практически не влиял на относительную численность данной клеточной популяции в старшей возрастной группе и незначительно изменял ее долю в раннем возрасте, однако у молодых и зрелых животных отмечено достоверное снижение данного показателя (р<0,05) при действии гетеротипического стрессора, что позволяет косвенно судить о

степени стресс-ассоциированной активации симпаго-адреналовой системы в определенные возрастные периоды.

В аденогипофизе при хроническом стрессе у животных обеих экспериментальных подгрупп всех четырех возрастных групп отмечались микроциркуляторные нарушения в виде полнокровия капилляров и венул, гипертрофия эндокриноцитов, увеличение числа и доли базофильных клеток (более характерное для животных первых трех возрастных групп), усиление фолликуло- и кистообразования, особенно характерное для животных двух старших возрастных групп. С возрастом доля кортикотропоцитов в дистальной части аденогипофиза возрастает (начиная с 6-месячного возраста - высоко достоверно, р<0,01) (рис.7). Увеличение удельной площади кортикотропоцитов достоверно при действии гомотопического стрессора (р<0,05) и высоко достоверно при действии гетеротипического стрессора (р<0,01 для неполовозрелых и молодых экспериментальных животных; р<0,001 для животных зрелого возраста), у 12-месячных крыс данный показатель увеличивается незначительно.

Митотическая пластичность аденогипофиза оценивалась при окрашивании РСКА. Отмечено, что доля иммунореактивных клеток в целом невелика, они достаточно равномерно распределены по территории аденогипофиза, однако в латеральных крыльях их плотность несколько выше, чем в базофильном клине [Б.в^егпЬеп;, 1996]. Количество иммунореактивных клеток с возрастом имеет тенденцию к уменьшению. У экспериментальных животных этот показатель незначительно увеличивался во всех возрастных группах при обоих видах стресса, однако достоверным увеличение было только при действии гомотопического стрессора у животных неполовозрелого и молодого возраста (р<0,05 и р<0,01 соответственно) (рис.8).

Рис. 5. Относительная масса надпочечника (%) экспериментальных и контрольных животных, М+/-т.

Рис. 6. Корково-мозговое соотношение надпочечника экспериментальных и контрольных животных, М+/-Ш.

I I - 25 дней В -3 мес. □ - 25 дней Щ -3 мес.

-6 мес. Щ -12 мес. |:'х>] -6 мес. ЩЩ - 12 мес.

Рис. 7. Удельная площадь (%) АКТГ+клеток аденогипофиза экспериментальных и контроль-ных животных, М+/-т.

Рис. 8. Удельная площадь (%) РСЛЧА+клеток аденогипофиза экспериментальных и контрольных животных при хроническом стрессе М+/-ш.

Окрашивание на каспазу-3 показало, что количество иммунореактивных клеток в целом сопоставимо с количеством PCNA-позитивных клеток. Данный показатель был подвержен значительным индивидуальным колебаниям. С возрастом число иммунореактивных клеггок несколько увеличивается, достигая уровня значимости в группе стареющих крыс (р<0,05). Хроническое действие гетеротипического стрессора высоко достоверно (р<0,01) у неполовозрелых животных и достоверно (р<0,05) у крыс остальных возрастных групп вызывает увеличение данного показателя. При гомотипическом стрессе изменение доли иммунореактивных клеток не было достоверным у молодых и зрелых животных, для неполовозрелых и стареющих особей вероятность увеличения составила >99,95% (рис.9).

Окрашивание на ED1 выявило неожиданно много иммунореактивных клеток в аденогипофизе. Эти клетки были крупными по размеру, значительно большим, чем у фолликулярнозвездчатых клеток. У контрольных крыс в неполовозрелом возрасте доля EDl+клеток была достоверно ниже, чем у молодых (р<0,05), зрелых (р<0,01) и стареющих (р<0,001) животных. При хроническом действии гомотипического стрессора она достоверно повышалась у стареющих животных (р<0,01), а гетеротипического - еще и у неполовозрелых с одинаковым уровнем значимости (р<0,05) и 6-месячных (р<0,01) (рис.10).

Окрашивание на белок S100, специфически выявляющее в аденогипофизе фолликулярнозвездчатые клетки, показало, что в неполовозрелом возрасте эти клетки немногочисленны, как правило, они не имеют формы звездчатых; чаще всего это мелкие округлые клетки, равномерно распределенные по паренхиме железы, расположенные поодиночке вне связи с фолликулами, которые в данной возрастной группы встречаются не часто. С возрастом их число неуклонно возрастает (р<0,05; р<0,01 и р<0,001 при сравнении неполовозрелых контрольных животных с молодыми, зрелыми и стареющими соответственно) (рис.11), и они начинают приобретать угольчатую форму. В стареющем

организме они становятся отчетливо звездчатыми, образуют скопления, как в связи с фолликулами, так и за их пределами. При действии гомотопического стресса у неполовозрелых и молодых животных данный показатель достоверно уменьшается (р<0,05), у зрелых животных он снижается незначительно, в то время как у стареющих он повышается, причем в обеих экспериментальных подгруппах. При действии гетеротипического стрессора данный показатель значимо уменьшается в неполовозрелом периоде (р<0,001), молодом (р<0,01) и зрелом возрасте (р<0,05). Обнаружение столь разнообразной и разнонаправленной динамики данной клеточной популяции в разных возрастных группах дает нам основание оценить вклад фоллликулярнозвездчатых клеток в определении секреторной пластичности аденогипофиза и адаптации центрального звена ГГАО к хроническому стрессу.

Изучение морфологических и иммуногистохимических особенностей ПВЯ гипоталамуса производилось на гистологических срезах, произведенных в соответствии с рекомендациями G.Paxinos и C.Watson (2007) для головного мозга крыс разных возрастных групп. В исследуемых препаратах отмечено, что хронический стресс вызывает изменения в нейронах мелкоклеточной фракции ПВЯ гипоталамуса, которые заключаются в их гипертрофии, гипертрофии их ядер, повышении доли деконденсированного хроматина и увеличении размера и количества ядрышек. Имидж-анализ показал, что удельная площадь КРФ-иммунореакгивных клеток в ПВЯ имеет возрастную тенденцию к увеличению и максимальных значений она достигает у стареющих крыс (р<0,001); однако при хроническом стрессе амплитуда увеличения данного показателя в обеих экспериментальных группах этого возраста - минимальная среди возрастных подгрупп, хотя и достигает уровня значимости (р<0,05). У неполовозрелых животных отмечен более высокий уровень различий с контролем при действии гетеротипического стрессора по сравнению с гомотопическим (соответственно

р<0,01 и р<0,05). В молодом и зрелом возрасте данный показатель достоверно увеличивался при действии гетеротипического стрессора, однако гомотипический стрессор вызывал лишь незначительное его повышение (рис.12). Данный показатель является чрезвычайно важным для оценки функционального состояния ГГАО, так как дает возможность судить и о респонсивности, и о фасилитации/габитуации, и об эффективности отрицательной обратной связи, однако для этого необходимо сопоставление данного показателя с индексами активации других звеньев ГГАО.

Корреляционный анализ продемонстрировал наличие средней по силе достоверной обратной корреляционной связи между корково-мозговым соотношением в надпочечнике и экспрессией КРФ в гипоталамусе у животных молодого и зрелого возраста соответственно при действии гомотипического стрессора (г=-0,68, р<0,05 и г=-0,63, р<0,05), в то время как в других возрастных группах при гомотопическом стрессе и во всех возрастных группах при гетеротипическом стрессе она была слабой или недостоверной. Таким образом, эффективность отрицательной обратной связи ГГАО и определяющая ее секреторная пластичность гипоталамуса имеет возрастную детерминанту и зависит от типа действующего хронически стрессора.

Корреляционный анализ использовался нами и при определении связи между динамикой клеточных популяций кортикотропоцитов и фолликулярнозвездчатых клеток в аденогипофизе. Оказалось, что сильная обратная корреляционная связь отмечалась между удельной площадь АКТГ- и белок Б1 ОО-иммунореактивных клеток при действии гомотипического стрессора в молодом возрасте, средняя по силе достоверная связь между этими показателями у неполовозрелых особей и животных зрелого возраста (г=-0,72, р<0,05 и г=-0,64, р<0,05). В остальных группах связь была слабой и недостоверной. Таким образом, продемонстрировано, что численность клеточной популяции фолликулярнозвездчатых клеток и кортикотропоцитов

Рис. 9. Удельная площадь (%) каспаза-3-позитивных клеток аденогипофиза животных при хроническом стрессе, М+/-Ш.

Рис. 11. Удельная площадь фолликулярнозвездчатых клеток аденогипофиза экспериментальных и контрольных животных (%), М+/-Ш

ЮГТМ» 1-ЦфЧП!« игрупги

I I - 25 дней ШИ -3 мес. 1:::::::1 -6 мес. ЩЦ -12 мес.

Рис. 10. Удельная площадь (%) ЕБ1+клеток аденогипофиза экспериментальных и контрольных животных

I I -25дней ЦЦ -Змее. | . I -6 мес. ' № мес.

Рис. 12. Удельная площадь (%) КРФ+клеток гипоталамуса контрольных и экспериментальных животных, М+/-Ш.

I I - 25 дней Щ -3 мес. I I -6 мес. ЦЦ - 12 мес.

взаимообусловлены, что свидетельствует о возможном участии фолликулярнозвездчатых клеток в дифференцировке кортикотропоцитов и, таким образом, при определенных уровнях стресс-ассоциированной активации, их способности онтогенетически опосредованно обеспечить адаптационный уровень пластичности центрального звена ГТАО.

Таким образом, предпринятое исследование, проведенное с применением разнообразных тестов активации ГГНС при хроническом стрессе: поведенческих, морфологических, иммуногистохимических позволило выявить закономерности адаптационных изменений на разных уровнях ГГАО в возрастном аспекте в различных форматах хронического стрессорнош воздействия. В большинство используемых в настоящее время моделей хронического стресса применены гомотопические стрессоры, вызывающие габитуацию стрессорного ответа [AArmario et al., 2008]. Вместе с тем организм современного человека в большей степени подвержен действию постоянно меняющихся гетеротипических стрессоров, которые характеризуются иными закономерностями активации ГТНС, значительно отличающимися от привычных гомотопических моделей стресса с их фасилитацией респонсивности ГТАО [I.Z.Mathews et aL, 2008; N.Grissom et aL, 2009; T.M.Segar et al., 2009; J.H.Winston et aL, 2010]. Сравнительное изучение адаптации разных звеньев ГТНС при действии гомо- и гетеротипических стрессоров позволило нам продемонстрировать возрастную динамику пластичности ГТАО с ее снижением в период старения организма, однако адаптационный потенциал в этот возрастной период, несмотря на нарушение отрицательной обратной связи, все еще достаточно адекватен даже при действии жестких стрессоров; и изменений, соответствующих посттравматическому синдрому с гипокортицизмом и атрофией коры надпочечников, отмеченных другими исследователями при хроническом стрессе у старых животных [В.Г.Шаляпина и др., 2005; TJVLSegar et aL, 2009],

в данной возрастной группе не наблюдается; при этом особенности поведенческого дефицита у животных данного возраста показывают, что нарушение пластичности ГТНС увеличивает подверженность стресс-ассоциированной неврологической патологии [G.Dagyte е1 а!., 2009].

Предпринятое исследование выявило определенные закономерности динамики клеточных популяций аденогипофиза: кортикотропоцитов, вспомогательных клеток (макрофагальных и фолликулярнозвездчатых), а также показало диапазон митотической и апоптотической пластичности эндокриноцитов передней доли гипофиза при хроническом стрессе в разных возрастных группах. При этом распределение белок БЮО-позитивных клеток в дистальной части представляется чрезвычайно важным для нашего исследования. Ряд исследователей считают, что они выполняют лишь функцию скевенджеров [СХи^а et а1., 2006]. Если принять эту точку зрения, то становится трудно объяснить обнаруженное нами наличие столь многочисленной популяции зрелых макрофагов, которые практически дублируют функции скевенджерных фолликулярнозвездчатых клеток. Наше исследование поддерживает точку зрения тех исследователей [Е.Ногуа№ е! а1., 2002], которые считают, что фолликулярнозвездчатые клетки являются орган-специфическими стволовыми клетками, и выявленная нами их возрастная и стресс-ассоциированная динамика позволяет сделать заключение о роли этих клеток в пластичности аденогипофиза как центрального звена ГГНС при хроническом стрессе.

ВЫВОДЫ.

1. Хронический стресс индуцирует изменение диапазона фенотапически определенных адаптационных сдвигов в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, определяемое типом примененного стрессора (гомотопического или гетеротипического) и исходным возрастом

экспериментальных животных и отражающееся в модификации поведенческой активности с формированием поведенческого дефицита в виде тревожных состояний у животных раннего, молодого и зрелого возраста и депрессивно-подобного поведения в стареющем организме.

2. Уровень экспрессии кортикотропин-рилизинг фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и ее связь с респонсивностью периферического звена гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси характеризуют пластичность центрального звена гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая определяется возрастом экспериментальных животных, модулируется типом примененного стрессора и влияет на поведенческую активность. В молодом и зрелом возрасте она обеспечивает дифференцированный ответ при действии хронического стресса с применением разного типа стрессоров (гомо-или гетеротипических).

3. В стареющем организме пластичность гипоталамического звена гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы значительно снижается, что подтверждается высоким уровнем экспрессии КРФ при действии обоих видов стрессоров, не зависимым от уровня активности коры надпочечников и свидетельствующим о предотвращении адаптивной десенситизации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, характерной для хронического действия гомотипического стрессора.

4. Хроническое действие различных стрессоров (гомо- и гетеротипических) выявляет диапазон секреторной пластичности аденогипофиза экспериментальных животных, модулируемой его митотической и апоптотической пластичностью, которая неуклонно увеличивается с возрастом до периода зрелости и снижается у стареющих животных, обнаруживая при этом диссоциацию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси в ее центральном звене.

5. Свой вклад в модуляцию фенотипической пластичности различных звеньев ГГАО вносят вспомогательные белок БЮО-позитивные клеточные популяции в аденогипофизе и надпочечнике. В аденогипофизе фолликулярнозвездчатые клетки демонстрируют отчетливую тенденцию к увеличению своей доли с возрастом, обнаруживая при этом отрицательную корреляцию с числом АКТГ-позитивных клеток, что свидетельствует об их связи с опосредованным возрастом уровнем дифференцировки кортикотропоцитов.

6. В раннем и молодом возрасте удельная площадь белок Б-100 иммунореактивных клеток в передней доле гипофиза уменьшается при хроническом стрессе с разным уровнем различий при действии гомо- и гетеротипического стрессора и обратно коррелирует с числом кортикотропоцитов, в то время как в зрелом возрасте она уменьшается незначительно, а в стареющем организме имеет тенденцию к увеличению, что свидетельствует о способности фолликулярнозвездчатых клеток диверсифицировано участвовать в модуляции пластичности ГГАО в различных возрастных группах и при хроническом действии разных по типу стрессоров.

Практические рекомендации

1.Наряду с иммуногистохимическими показателями активации ГТНС при стрессе, характеризующими ее секреторную, митотическую и апоптотическую пластичность, для характеристики ее состояния целесообразно проводить оценку вспомогательных клеточных популяций (поддерживающих клеток мозгового вещества надпочечников, фолликулярнозвездчатых клеток, зрелых макрофагов), являющихся косвенными показателями активности гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем.

гетеро-, но и гомотопических стрессоров, что необходимо учитывать при разработке мер по лечению и профилактике постстрессовой неврологической , патологии для данной возрастной группы.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хлебников, В.В. Особенности реакции иммунной и эндокринной систем растущего организма на воздействие хронического стресса / О.В.Федорова, O.E. Верстакова, МЛснизам Асари, Т.А. Худа Салех, В.Л.Загребин, В.В.Хлебников, Д.А. Чернов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Мат-лы 63-ой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, 26-29 апреля 2005 г., Волгоград 2005,- С.122-124.

2. Хлебников, В.В. Возрастные особенности фенотипической пластичности гипоталамуса при хроническом стрессе / В.А.Рыбак, А.И.Краюшкин, В.В.Хлебников, Ю.В.Дегтярь // Успехи современного естествознания.- 2008.-N12.- С.56-57.

3. Хлебников, В.В. Иммуногистохнмическая характеристика гипофиза в норме и при хроническом стрессе / М.Ю.Капитонова, СЛ.Кузнецов, В.В.Хлебников, ВЛ.Загребин, З.Ч.Морозова, Ю.В.Дегтярь // Морфологня.-2008.- Т.134.- N6.- С.32-37.

4. Хлебников, В.В. Особенности активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом стрессе в период перехода на самостоятельное питание / М.Ю.Капитонова, Ю.ВДегтярь, А.И.Краюшкин, В.В.Хлебников, В.Л.Загребин // Морфология.- 2008.-T.134.-N5.-C.73.

5. V.V.Khlebnikov Age-related changes in the structure of adenohypophysis during early postnatal ontogenesis / Yu.V.Degtyar, M.Yu.Kapitonova, E.Pratama, V.V.Khlebnikov // European Journal of Natural History.- 2008.- N4,- P.41-42.

6. Хлебников, В .В. Экспрессия кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе крыс при хроническом стрессе в раннем постнатальном онтогенезе / М.Ю.Капитонова, Ю.В.Депярь, А.И.Крагошкин, В.В.Хлебников, ВЛ.Загребин//Современные наукоемкие технологии.- 2008.- 10.-С.56-57.

7. Хлебников, В.В. Респонсивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси при действии различных видов стрессоров / М.Ю.Капитонова, Ю.В.Дегтярь, З.Ч.Морозова, В.В.Хлебников, ВЛ.Загребин // Вестник ВолГМУ. - 2008. - N1(25).- С.58-60.

8. Хлебников, В.В. Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной и тиреоидной осей при хроническом стрессе / С.Л.Кузнецов, М.Ю.Капитонова, В.В.Хлебников, Ю.В.Дегтярь, З.Ч.Морозова, ВЛ.Загребин, Н.ИЛСокии, О.В.Федорова // Морфолопш, 2009, Т.136, N4, С.85.

9. V.V.Khlebnikov Immunohistochemical Characteristics of the Hypophysis in Normal Conditions and Chronic Stress / M.Y.Kapitonova, S.L.Kuznetsov, V.V.Khlebnikov, V.L. Zagrebin, Z.Ch.Morozova, Yu.V.Degtyar // Neurosci. Behav. Physiol.- 2010.- Vol.40.-N1.- P.97-102.

Хлебников Владимир Витальевич

ВОЗРАСТНАЯ МОДУЛЯЦИЯ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ДЕЙСТВИИ

СТРЕССОРОВ

03.03.04 клеточная биология, цитология, гистология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16.Бумага офсетная №1-65гр. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ №1033

Отпечатано ООО «Эстамп 1» Лиц. №3556 Г. Волгоград ул. Мира 11

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Хлебников, Владимир Витальевич

Список сокращений.

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о гипоталамо-гипофизарноадренокортикальной оси и ее морфологическом субстрате - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе

1.1.1 Функциональная морфология гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси и ее рецепторов.

1.1.2 Новые данные о гистофизиологии гипоталамического звена ГГНС и его вкладе в стресс-ассоциированную модуляцию нейро-эндокринной системы.

1.1.3 Новые данные о гистофизиологии аденогипофиза и роли фолликулозвездчатых клеток.

1.2 Гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная ось и психологические корреляции ее активности.

1.3 Факторы, модулирующие активность ГГАО при стрессе.

1.3.1 Возрастные аспекты стресс-реактивности гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы.

1.4 Клинические аспекты дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе.

1.5 Соотношение ГГАО-зависимых и ГГАО-независимых эффектов хронического стресса в организме человека и экспериментальных животных.

1.6 Соотношение различных типов стресса с особенностями респонсивности ГГАО.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Поведенческие реакции и органометрические параметры экспериментальных и контрольных животных при действии гомо - и гетеротипических стрессоров.

3.2. Сравнительная гистологическая характеристика надпочечников, аденогипофиза и гипоталамуса у контрольных и экспериментальных животных.

Глава 4. Обсуяедение полученных результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров"

Стресс — это адаптационный физиологический ответ живых систем на реальную или воображаемую угрозу жизни [B.K.Choudhury et al., 2009]. Этот ответ начинается с высвобождения кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) в паравентрикулярном ядре (ПВЯ) гипоталамуса, который активирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную нейроэндокринную ось (ГГАО) с последующим высвобождением группы гормонов и нейротрансмиттеров как системно, так и селективно в тканях определенных органов [И.Г.Акмаев, 2003; К.В.Судаков, 2005, 2008; В.Г.Шаляпина и др., 2006; G.A.Carrasco et al., 2003; K.Tsukamoto et al., 2006; G. Boukouvalas et al., 2009]. Высвобождение нейротрансмиттеров вызывает почти немедленный ответ со стороны органа-мишени, в то время как более постепенное высвобождение гормонов эндокринными железами может усиливать и поддерживать стрессорный ответ достаточно продолжительное время [С.Л.Кузнецов и др., 2008, 2009; М.Ю.Капитонова и др., 2008; 2010; D.B.Miller et al., 2002; C.Tsigos et al., 2002; A.Armario et al., 2008; A.M. Bao et al., 2008]. Наряду с нейроэндокринной детерминантой у комплексного стрессорного ответа имеется вегетативная и поведенческая составляющая [В.Г.Шаляпина и др., 2001; 2002; 2005; E.Toth et al., 2008; R.Kvetnansky et al., 2009; P.H. Wirtz et al., 2009]. Известно, что дизрегуляция ГГАО при стрессе может приводить к развитию депрессии и тревожных состояний, а также провоцировать аддиктивное поведение. Психоневрологические последствия перенесенного стресса включают нарушения памяти, фобические реакции, гиперактивность, нарушения сна [В.А.Рыбак, 2000; М.Е.Стаценко и В.А.Рыбак, 2005; Е.В.Хоженко и др., 2008; G.Dagyte et al., 2008; P.Verma et al., 2009; P.Putman et al., 2010]. Поскольку развитие постстрессовой психопатологии является последствием активации ГГАО и связанного с ней повышения концентрации глюкокортикоидов в крови, и оно находится в критической зависимости от того, как долго высокая концентрация кортикостероидов сохраняется, особый интерес представляет выяснение нейробиологических механизмов, участвующих в поддержании постстрессовой активации ГГАО [E.R.de Kloet 2005; G.Kiosterakis et al., 2009; X.Belda et al., 2009; E.Kanitz et al., 2009; A.Papadimitriou et al., 2009], лучшее понимание которых приведет к развитию новых методов лечения и профилактики стресс-ассоциированной психопатологии.

Одним из механизмов постстрессовых сдвигов в организме является модуляция нейральной и нейроэндокринной пластичности ГГАО, которая определяет выраженность и стойкость постстрессовых изменений в организме. Известно, что постстрессовое нарушение мозговой пластичности способно усиливать подверженность стресс-ассоциированной нейропатологии [Е.Д.Бажанова и др., 2004; J.Gronli et al., 2006; Y.Li et al., 2006, 2009; G.Dagyte et al., 2009]. Однако сведения о стресс-индуцированном нарушении пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГЫС) в ее морфологическом выражении единичны и в большинстве своем затрагивают лишь отдельные ее звенья, что является источником многочисленных противоречий в объяснении закономерностей дезадаптационных изменений в ГГАО при хроническом стрессе.

В большинство используемых в настоящее время моделей хронического стресса применены гомотипические стрессоры, вызывающие габитуацию стрессорного ответа. Вместе с тем организм современного человека в большей степени подвержен действию постоянно меняющихся гетеротипических стрессоров, которые характеризуются иными закономерностями активации ГГНС, значительно отличающимися от привычных гомотипических моделей стресса с их фасилитацией и нарушением механизма отрицательной обратной связи в регуляции респонсивности ГГАО [I.Z.Mathews et al., 2008; N.Grissom et al., 2009;

T.M.Segar et al., 2009; J.H.Winston et al., 2010]. При этом в ряде исследований показано, что как гомо-, так и гетеротипические стрессоры могут вызывать в различных условиях разные и даже противоположные эффекты, что заставляет внимательнее учитывать как другие характеристики стрессорного воздействия, среди которых сила, продолжительность и предсказуемость имеют наибольшее значение, так и организменные факторы (возраст, пол, опыт предыдущих стрессов, сопутствующая патология). Среди организменных факторов наиболее критическим для стресс-ассоциированной модуляции ГГАО считается возраст [M.De la Fuente et al., 2008; E.Kanitz et al., 2009].

Исследований возрастных особенностей стресс-респонсивности и ее морфологического субстрата - ГГНС - проведено достаточно много, однако в большинстве из них идет противопоставление молодого возраста старому или препубертатного периода постпубертатному, в то время как развернутая возрастная характеристика стресс-ассоциированных изменений в различных звеньях ГГНС в литературе отсутствует, и ряд возрастных периодов, в частности период полового созревания или старения остается практически неизученным, несмотря на то, что многие авторы отмечают чрезвычайную важность дифференцированного подхода к лечению и профилактике стресс-ассоциированной психопатологии, так как, несмотря на схожую клиническую картину постстрессовой депрессии детей, подростков и взрослых, есть существенные различия в нейробиологических корреляциях и реакции на лечение у пациентов различных возрастных когорт [R.D.Romeo et al., 2006; O.Malkesman et al., 2009].

Исследования последних лет позволили идентифицировать фолликулярнозвездчатые клетки аденогипофиза как возможные органоспецифические стволовые клетки, обеспечивающие железе высокую адаптационную пластичность [K.Inoue et al., 2002; C.Mogi et al., 2004; W.AIlaerts et al., 2005; J.Marek, 2007; S.Devnath et al., 2008]. Однако исследования роли этих клеток при стресс-ассоциированной активации ГГНС, которые могли бы предоставить дополнительную информацию об их морфо-функциональной взаимосвязи с кортикотропоцитами, оркестрирующими постстрессовую модуляцию ГГАО, до сих пор не проводились.

В связи с вышеизложенным, мы предприняли настоящее исследование, посвященное выявлению нейроэндокринных, симпатоадреналовых и поведенческих корреляций при хроническом действии различных по характеру стрессоров (гомо- и гетеротипических) в их возрастной опосредованности.

Целью настоящего исследования является выявление возрастных закономерностей изменения секреторной, митотической и апоптотической пластичности различных уровней гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии гомотипических и гетеротипических стрессоров.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1 .Исследовать влияние хронического действия гомотипического стрессора на морфо-функциональные особенности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и определить их поведенческие корреляции у препубертатных, молодых, зрелых и стареющих экспериментальных животных (крыс).

2.Изучить в сравнительном аспекте особенности хронического действия гетеротипического стрессора на гисто физиологические характеристики гипоталамуса, аденогипофиза и надпочечников в различные возрастные периоды.

3.Определить значение фолликулярнозвездчатых клеток аденогипофиза в формировании пластичности гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы в условиях хронического стресса на разных этапах постнатального онтогенеза.

Материал и методы исследования.

В исследовании использованы 144 крысы-самца четырех возрастных групп: по 36 особей в каждой группе: неполовозрелых (25 дней от роду), молодого возраста (3 месяца), зрелого возраста (6 мес) и стареющих животных (12 мес) [A.Sahu et al., 1998; T.M.Segar et al., 2009]. Проведено две серии экспериментов в каждой из 4-х возрастных групп (по 12 животных в каждой экспериментальной подгруппе и подгруппах возрастного контроля), моделирующих хронический стресс. По 5 часов в день на протяжении 7 дней экспериментальные животные испытывали действие гомотипического стрессора (иммерсионно-иммобилизационный стресс, K.Takagi et al., 1964 -1-я экспериментальная группа) или гетеротипического непредсказуемого стресса [B.K.Choudhury et al., 2003] с некоторыми модификациями - 2-я экспериментальная группа) для оценки морфо-функциональной пластичности ГГНС на разных этапах постнатального онтогенеза. По окончании последней сессии стресса эксперимента проведена оценка поведенческих реакций в тесте открытого поля [K.Yu.Sarkisova et al., 2001], приподнятого крестообразного лабиринта [S.Fellow et al., 1986] и предпочтения раствора сахарозы [P.Willner et al., 1987]. Гипоталамус, гипофиз, надпочечники, а также тимус и желудок экспериментальных и контрольных животных оценивались макроскопически и микроскопически с применением гистологических и иммуногистохимических методов, а также имидж-анализа. Применялись иммуногистохимические реакции на КРФ (для гипоталамуса), АКТГ (для гипофиза), каспазы-3 (маркер апоптоза), PCNA (маркер пролиферации), белок S100 (маркер поддерживающих клеток надпочечников и фолликулозвездчатых клеток гипофиза), ED1 (маркер зрелых макрофагов). Статистический анализ проводился с применением коэффициента Стыодента (статистика различий), критерия Смирнова

Колмагорова (для непараметрических распределений) и коэффициента Пирсона (корреляционный анализ).

Результаты исследования.

Проведенное исследование позволило получить развернутую количественную характеристику морфо-функционального состояния звеньев ГГНС в различные возрастные периоды (от грудного периода до начала старения организма) с их поведенческими корреляциями, а также провести сравнительную оценку действия гомо- и гетеротипических стрессоров на поведение экспериментальных и состояние респонсивности ГГАО в возрастном аспекте.

Научная новизна работы.

В данном исследовании впервые с применением количественных иммуногистохимических методов, цифрового анализа изображения и методов оценки поведенческих реакций проведено изучение возрастных особенностей фенотипической пластичности ГГНС и ее звеньев при действии различных по природе стрессоров (гомотипических против гетеротипических) и ее корреляции со стресс-индуцированными поведенческими реакциями. Получены новые данные о возраст-зависимой сенситивности ГГАО, определены возрастные периоды наибольшей чувствительности к хроническому действию определенного типа стрессорных факторов как периоды риска по формированию дизрегуляторных модуляций ГГАО и соответствующих изменений поведения у экспериментальных животных, включающих развитие депрессии и тревожных состояний.

Практическая значимость работы заключается в получении новых сведений относительно амплитуды модуляций фенотипической пластичности ГГНС, приводящих к ее дизрегуляции при хроническом действии различных видов стрессоров, что может использоваться при планировании новых подходов к лечению и профилактике последствий перенесенного стресса в психоневрологической практике.

Внедрение в практику: результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии и анатомии человека, а также в практику научных исследований на медицинском факультета Международного технологического университета МАРА (Шах-Алам, Малайзия).

Публикации и апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были доложены на 63-ой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, Волгоград, 26-29 апреля 2005 г.; на конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины, Паттайя, Тайланд, январь 2005 г., на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, апрель 2006; на международной научной конференции «Современные наукоемкие технологии», Тенерифе, Испания, ноябрь 2008; на Всероссийской научной конференции "Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации", посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко, Оренбург, 18-19 ноября 2008; на научной международной конференции "Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины", Паттайя,Тайланд, 20 декабря 2008 года; на VI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов России, Саратов, 23-25 сентября 2009; на заседании Волгоградского отделения Всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов в феврале 2010 года.

Результаты исследования отражены в 9 публикациях, 4 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертаций, в том числе 3 - полнотекстовые статьи.

Положения, выносимые на защиту:

1.Совместное действие стрессора определенного типа (гомотипического и гетеротипического) и возраста приводит к формированию определенного паттерна модуляции ГГНС, обнаруживающей выраженную онтогенетическую опосредованность.

2.Нарушение фенотипической пластичности звеньев ГГАС при хроническом стрессе является одной из причин функциональной дизрегуляции, имеющей отчетливое морфологическое выражение и проявляющейся в онтогенетически опосредованных поведенческих реакциях.

3.Фолликулярнозвездчатые клетки вносят свой вклад в формирование секреторной пластичности аденогипофиза, обеспечивая ему гибкость адаптационного ответа при действии различных видов стрессоров в определенные возрастные периоды.

Практические рекомендации

1. Наряду с иммуногистохимическими показателями активации ГГНС при стрессе, характеризующими ее секреторную, митотическую и апоптотическую пластичность, для характеристики ее состояния целесообразно проводить оценку вспомогательных клеточных популяций (поддерживающих клеток мозгового вещества надпочечников, фолликулярнозвездчатых клеток, зрелых макрофагов), являющихся косвенными показателями активности гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем.

2.Выявленный уровень нарушения поведенческих реакций, сопровождающийся дизрегуляцией ГГАО вследствие нарушения ее фенотипической пластичности в стареющем организме, позволяет выделить возрастной период, соответствующий старению, как период повышенной чувствительности к действию не только гетеро-, но и гомотипических стрессоров, что необходимо учитывать при разработке мер по лечению и профилактики постстрессовой неврологической патологии для данной возрастной группы.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Хлебников, Владимир Витальевич

выводы.

1. Хронический стресс индуцирует изменение диапазона фенотипически определенных адаптационных сдвигов в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, определяемое типом примененного стрессора (гомотипического или гетеротипического) и исходным возрастом экспериментальных животных и отражающееся в модификации поведенческой активности с формировании поведенческого дефицита в виде тревожных состояний у животных раннего, молодого и зрелого возраста и депрессивно-подобного поведения в стареющем организме.

3. В стареющем организме пластичность гипоталамического звена гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы значительно снижается, что подтверждается высоким уровнем экспрессии КРФ при действии обоих видов стрессоров, не зависимым от уровня активности коры надпочечников и свидетельствующим .о предотвращении адаптивной десенситизации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, характерной для хронического действия гомотипического стрессора.

4. Хроническое действие. различных стрессоров (гомо- и гетеротипических) выявляет диапазон секреторной пластичности аденогипофиза экспериментальных животных, модулируемой его

126 митотической и апоптотической пластичностью, которая неуклонно увеличивается с возрастом до периода зрелости и снижается у стареющих животных, обнаруживая при этом диссоциацию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси в ее центральном звене.

5. Свой вклад в модуляцию фенотипической пластичности различных звеньев ГГАО вносят вспомогательные белок SlOO-позитивные клеточные популяции в аденогипофизе и надпочечнике. В аденогипофизе фолликулярнозвездчатые клетки демонстрируют отчетливую тенденцию к увеличению своей доли с возрастом, обнаруживая при этом отрицательную корреляцию с числом АКТГ-позитивных клеток, что свидетельствует об их связи с опосредованным возрастом уровнем дифференцировки кортикотропоцитов.

6. В раннем и молодом возрасте удельная площадь белок S-100 иммунореактивных клеток в передней доле гипофиза уменьшается при хроническом стрессе с разным уровнем различий при действии гомо- и гетеротипического стрессора и обратно коррелирует с числом кортикотропоцитов, в то время как в зрелом возрасте она уменьшается незначительно, а в стареющем организме имеет тенденцию к увеличению, что свидетельствует о способности фолликулярнозвездчатых клеток диверсифицированно участвовать в модуляции пластичности ГГАО в различных возрастных группах и при хроническом действии разных по типу стрессоров.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Хлебников, Владимир Витальевич, Волгоград

1. Абатнина Ю.В., Бажанова Е.Д., Теплый Д.Л. Апоптоз нейросекреторных клеток гипоталамуса при стрессе у мышей на разных этапах онтогенеза // Морфология,- 2005.- Т. 127.- N3.- С.27-29.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство.- М.: Медицина, 1990.-384с.

3. АкмаевИ.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии // Патол. физиол. эксп. тер.- 2001.-N4.-C.3-10.

4. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития // Усп. физиол. наук.- 2003.- Т.34.- N4.- С.4-15.

5. Акмаев И.Г., Калимуллина Л. Б., Шарипова Л.А. Центральное ядро миндалевидного тела мозга: цитоархитектоника, нейронная организация, связи // Морфология. 2003. - N2.- С.7-14.

6. Бабиченко И.И., Саврова О.Б. Формирование S100-содержащих клеток гипоталамуса и аденогипофиза в условиях онтогенеза и при белковой недостаточности // Арх.анат.- 1990.- Т.98.-№6.- С.52-58.

7. Бажанова Е. Д., Теплый Д.Л. Участие интерферона-альфа в регуляции апоптоза клеток гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы старых мышей при оксидативном стрессе // Морфология. 2004. T.126.-N1.-С.23-26.

8. Баженов Е.Л., Глумов В.Я., Иванова Г.С. Ультраструктурная организация клеток аденогипофиза новорожденных животных при остром экспериментальном перитоните // Росс. морф, ведомости.- 1997.- N1(6).-С.32-36.

9. П.Вернигора А.Н., Балыкова Н.В., Генгин М.Т. Эффект пренатального стресса на активность карбоксипептидазы Н в гипоталамо-гипофизарнонадпочечниково-гонадной системе крыс // Росс. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова.- 2006.- T.92.-N10.- С.1221-1227.

10. Капитонова М.Ю., Дегтярь Ю.В., Морозова З.Ч., Хлебников В.В., Загребин B.JI. Респонсивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси при действии различных видов стрессоров // Вестник ВолГМУ.- 2008.- Т.25.- N1.- С.58-60.

11. Капитонова М.Ю., Кузнецов С.Л., Хлебников В.В., Загребин BJL, Морозова З.Ч., Дегтярь Ю.В. Иммуногистохимическая характеристика гипофиза в норме и при хроническом стрессе // Морфология.- 2008.- Т. 134.-N6.- С.32-37.

12. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Торнуев Ю.В.

13. Морфогенез адаптивно-компенсаторных реакций в надпочечниках мышей в процессе посттепловой реституции // Бюлл. эксп. биол. мед. 2005. Т. 140.-№10.- С.467-471.

14. Кузнецов С.Л., Капитонова М.Ю., Дегтярь Ю.В., Загребин В.Л.

15. Стресс и нейроэндокринная система: современные морфо-функциональные аспекты // Вестник ВолГМУ.- 2008,- Т.26.- N2.- С. 10-15.

16. Милованов А.П., Мационис А.Э., Макаренко Ю.М. Патоморфология аденогипофиза при массивных акушерских кровотечениях (морфометрическое и иммуногистохимическое исследование) // Арх.пат,-2005.-N1.- С.14-17.

17. Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г.

18. Содержание кортиколиберина в гипоталамусе крыс с различной стратегией поведения при постстрессорной депрессии // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2004.- Т.90.- N9.- С. 1161 -1169.129

19. Мокрушин А. А., Хама-Мурад А. X., Семенова О. Г., Шаляпина В. Г.

20. Эффекты экзогенной аппликации кортиколиберина на срезах обонятельной коры мозга крыс с активной стратегией приспособительного поведения в -водно-иммерсионной модели депрессии // Бюлл.эксп. биол.мед. 2009. -T.147.-N3.- С.244-248.

21. Мокрушин А. А., Шаляпина. В. Г. Нейрофизиологические эффекты кортикотропин-рилизинг-фактора в переживающих срезах обонятельной зоны коры головного мозга крыс // Проблемы эндокринологии.- 2003.- Т.49.-N1.- С.51-53.

22. Перельмутер В. М., Падеров Ю. М. Исходная морфофункциональная асимметрия надпочечников у ■ мышей CBA/Lacy // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. - Т. 137.- N4.- С.444-446.

23. Перт В.К. Суточные и сезонные изменения пролиферативной активности в органах гипофиз-адреналовой системы в норме и при формалиновом стрессе // Автореф.дис.на соиск.учен.степ.канд.биол.наук: Тарту, Тарт.ун-т, 1990, 16 с.

24. Перцов С.С. Влияние мелатонина на состояние тимуса, надпочечников и селезенки у крыс при острой стрессорной нагрузке // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 141.- N3.- С.263-266.

25. Рыбак В. А. Нарушения сна и пути их коррекции // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. - N7. - С.31-32.

26. Стадников А.А., Стадников Б.А. Структурно-функциональная реорганизация нонапептидергических нейросекреторных ядер гипоталамуса при экспериментальном остом панкреатите // Морфология.- 2005,- Т. 127.-N5,- С.37-40.

27. Стаценко, М. Е., Рыбак В.А., Говоруха О.А. Коррекция тревожно-депрессивных расстройств тианептином у больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде // Кардиология.- 2005. -T.45.-N12.- С.48-52.

28. Судаков К.В. Индивидуальность эмоционального стресса // Ж.неврол. психиатр.им.С.С.Корсакова.- 2005. Т. 105.- N2. - С.4-12.

29. Судаков К.В. Эволюция концепции стресса // Вестник РАМН.- 2008.-N11. -С.59-66.

30. Хоженко Е.В. Нейрональные механизмы, лежащие в важнейших клинических симптомах посттравматического стресса // Клин.Мед.- 2009.-T.87.-N4.-C.4-9.

31. Шаляпина В.Г., Бедров Я.А., Ордян Н.Э., Венцов А.В., Пивина С.Г.

32. Характеристика основных параметров гормональной функции коры надпочечников и ее модификация в онтогенезе у крыс // Журн. эволюц. биохимии и физиологии.- 2001.- Т.37.- N2.- С. 134-138.

33. Шаляпина В.Г., Войлокова Н.Л., Суворов Н.Ф., Ракицкая В.В.

34. Индивидуально-типологические особенности гормональных реакций у собак при психоэмоциональном стрессе // Рос. Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова.-2001.- Т.87.- N7.-C.926-932.

35. Шаляпина В.Г., Вершинина Е.А., Ракицкая В.В. и др. Изменение приспособительного поведения активных и пассивных крыс вистар в водно-иммерсионной модели депрессии // Журн. высш. нервн. деят. им.И.П.Павлова.- 2006.- N4.- С.543-547.

36. Шаляпина В.Г., Зайченко И.Н., Ордян Н.Э., Батуев А.С. Изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведения крыс после стресса в позднем пренатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2001.- Т.87.- N9.- С. 1193-1201.

37. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Петрова Е.И. Роль кортикотропин-рилизинг гормона в нарушениях поведения после неизбегаемого стресса у активных и пассивных крыс // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова.-2005.- N2.- С.241-246.

38. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Е.И.Петрова, В.И.Миронова.

39. Приспособительное поведение активных и пассивных крыс после интраназального введения кортикотропин-рилизинг гормона // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2002,-Т.88.- N9.-C. 1212-1218.

40. Шаляпина В. Г., Ракицкая В.В., Рябникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения // Успехи физиологических наук. 2003. - Т.34.- N 4. - С.75-92.

41. Шаляпина В.Г., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В.

42. Кортиколиберинергические механизмы нейроэндокринной регуляции стресса // Рос. Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова.- 2000.- Т.86.- N1.-C.1435-1445.

43. Allaerts W., Vankelecom Н. History and perspectives of pituitary folliculo-stellate cell research // Eur.J.Endocrinol.- 2005,- Vol.153.- N1.- P. 1-12.

44. Anda R.F., Whitfield C.L., Felitti V.J., Chapman D., Edwards V.J., Dube S.R., Williamson DF. Adverse childhood experiences, alcoholic parents, and later risk of alcoholism and depression // Psychiatr. Serv.- 2002.- Vol.53.- P. 1001-9.

45. Armario A. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: what can it tell us about stressors? // CNS Neurol. Disord. Drug Targets.- 2006.- Vol.5.- P.485-501.

46. Armario A., Escorihuela R.M., Nadal R. Long-term neuroendocrine and behavioural effects of a single exposure to stress in adult animals // Neurosci. Behav.Rev.- 2008.- Vol.32.- P.l 121-1135.

47. Armario A., Valles A., Dal-Zotto S., Marquez C., Belda X. A single exposure to severe stressors causes long-term desensitisation of the physiological response to the homotypic stressor // Stress.- 2004.- Vol.7.- N3.- P. 157-172.

48. Avital A., Ram E., Maayan R, Weizman A., Richter-Levin R. Effects of early-life stress on behavior and neurosteroid levels in the rat hypothalamus and entorhinal cortex// Brain Res. Bull.- 2006.- Vol.68.- P.419-424.

49. M. Banasr and R.S. Duman, Regulation of neurogenesis and gliogenesis by stress and antidepressant treatment // CNS Neurol. Disord. Drug Targets.- 2007.-Vol.6.- P. 311-320.

50. Bao A.M., Meynen G., Swaab D.F. The stress system in depression and neurodegeneration: focus on the human hypothalamus // Brain Res. Rev.- 2008.-Vol.57.- N2.- P.:531-53.

51. Bartolomucci A., Sacerdote P., Panerai A.E., Pederzani Т., Palanza P., Parmigiani S. Chronic psychosocial stress-induced down-regulation of immunity depends upon individual factors // J. Neuroimmunol.- 2003.- Vol.141.- N1-2.-P.58-64.

52. Belda X., Armario A. Dopamine D1 and D2 dopamine receptors regulate immobilization stress-induced activation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis // Psychopharmacology (Berl).- 2009.- Vol.206.- N3.- P.355-365.

53. Belda X., Fuentes S., Nadal R., Armario A. A single exposure to immobilization causes long-lasting pituitary-adrenal and behavioral sensitization to mild stressors // Horm. Behav.- 2008.- Vol.54.- N5.- P.654-661.

54. Belda X,. Marquez C., Armario A. Long-term effects of a single exposure to stress in adult rats on behavior and hypothalamic-pituitary-adrenal responsiveness:comparison of two outbred rat strains // Behav. Brain Res.- 2004.- Vol.154.- N2.-P.399-408.

55. Belda X., Rotllant D., Fuentes S., Delgado R., Nadal R., Armario A.

56. Exposure to severe stressors causes long-lasting dysregulation of resting and stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Arm. N. Y. Acad. Sci.- 2008.- Vol.1148.- P.165-173.

57. Blendy J.A. The role of CREB in depression and antidepressant treatment // Biol Psychiatry.- 2006.- Vol.59.- P. 1144-1150

58. Boukouvalas G., Gerozissis K., Kitraki E. Adult Consequences of Post-weaning High Fat Feeding on the Limbic-HPA Axis of Female Rats // Cell Mol. Neurobiol.- 2009.

59. Brodie D.A. Ulceration of the stomach produced by restraint in rats // Gastroenterology.- 1962.- Vol.43.- P. 107-109.

60. Buske-Kirschbaum A. Cortisol responses to stress in allergic children: interaction with the immune response // Neuroimminomodulation.- 2009.- Vol. 16.-N5.- P.325-332.

61. Buss C., Entringer S., Reyes J.F., Chicz-DeMet A., Sandman C.A., Waffarn F., Wadhwa P.D. The maternal Cortisol awakening response in human pregnancy is associated with the length of gestation // Am. J. Obstet. Gynecol.-2009,- Vol.201.-N4.-P.398.el-8.

62. Cano P., Cardinali D.P., Spinedi E., Esquifino A.I. Effect of aging on 24hour pattern of stress hormones and leptin in rats // Life Sci.- 2008.- Vol.83.- N3-4.-P.142-148.

63. Carrasco G.A., Van de Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress // Eur. J. Pharmacol. 2003.- Vol.463.- P.235-272.

64. Choudhury B.K., Shi X.Z., Sarna S.K. Norepinephrine mediates the transcriptional effects of heterotypic chronic stress on colonic motor function // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.- 2009.- Vol.296.- N6.- P. 1238-1247.

65. Chung K.K., Martinez M., Herbert J. c-fos expression, behavioural, endocrine and autonomic responses to acute social stress in male rats after chronic restraint: modulation by serotonin // Neuroscience. -2000.- Vol.95.- N2.- P.453-463.

66. Cizza G., Calogero A.E., Brady L.S., Bagdy G., Bergamini E., Blackman

67. M.R. et al. Male Fischer 344/N rats show a progressive central impairment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis with advancing age // Endocrinology.- 1994.-Vol. 134.- P.1611-1620.

68. Clarke D.L., Johansson C.B., Wilbertz J., Veress В., Nilsson E., Karlstorm H., Lendahl U., Frisn J. Generalized potential of adult neural stem cells // Science.- 2000.- Vol.288.- P.1660-1661.

69. Cohen H., Zohar J., Matar M. The relevance of differential response to trauma in an animal model of posttraumatic stress disorder // Biol. Psychiatry.-2003Vol.53N6.- P.463-473.

70. Cohen H, Zohar J. An animal model of posttraumatic stress disorder: the use of cut-off behavioral criteria // Ann.N.Y.Acad.Sci.- 2004.- Vol.1032.- P.167-178.

71. Cole M.A., Kalman B.A., Pace T.W., Topczewski F., Lowrey M.J., Spencer

72. R.L. Selective blockade of the mineralocorticoid receptor impairs hypothalamic-pituitary-adrenal axis expression of habituation // J. Neuroendocrinol.- 2000.-Vol.12.- P.1034-1042.

73. Conrad M., Hubold C., Fischer В., Peters A. Modeling the hypothalamus-pituitary-adrenal system: homeostasis by interacting positive and negative feedback//J. Biol. Phys.- 2009.-Vol.35.-N2.- P.149-162.

74. Coutellier L., Friedrich A.C., Failing K., Marashi V., Wurbel H. Effects of rat odour and shelter on maternal behaviour in C57BL/6 dams and on fear and stress responses in their adult offspring // Physiol. Behav.- 2008.- Vol.94.- 393404.

75. Croll S.D., Ip N.Y., Lindsay R.M., Wiegand S.J. Expression of BDNF and trkB as a function of age and cognitive performance // Brain Res.- 1998.- Vol.812.-P.200-208.

76. Daenen E.W., Van der Heyden J.A., Kruse C.G., Wolterink G., Van Ree

77. J.M. Adaptation and habituation to an open field and responses to various stressful events in animals with neonatal lesions in the amygdala or ventral hippocampus // Brain Res.- 2001.- Vol.918.- P.153-165.

78. Dalla C., Antoniou K., Drossopoulou G., Xagoraris M., Kokras N., Sfikakis A., Papadopoulou-Daifoti Z. Chronic mild stress impact: are females more vulnerable? //Neuroscience.- 2005.- Vol.135.- N3.- P.703-714.

79. Dallman M.F. Modulation of stress responses: how we cope with excess glucocorticoids //Exp.Neurol.- 2007.- Vol.206.- P. 179-182.

80. Dal-Zotto S., Marti O., Armario A. Is repeated exposure to immobilization needed to induce adaptation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Influence of adrenal factors // Behav.Brain Res.- 2002.- Vol.129.- N1-2.- P. 187-195.

81. Devnath S., Inoue K. An insight to pituitary folliculo-stellate cells // J. Neuroendocrinol.- 2008.- Vol.20.- N6.- P.687-691.

82. Diaz-Flores L., Gutierrez R., Varela H., Valladares F., Alvarez-Arguelles H., Borges R. Histogenesis and morphofunctional characteristics of chromaffin cells // 2008.- Vol.192.- N2.- P.145-163.

83. Engeland W.C., Ennen W.B., Elayaperumal A., Durand D.A., Levay-Young B.K. Zone-specific cell proliferation during compensatory adrenal growth in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2005.- Vol.288.- N2.- E298-306.

84. Farquhar MG. 'Corticotrophs' of the rat adenohypophysis as revealed by electron microscopy // Anat. Rec.- 1957.- Vol.127.- P.291.

85. Fauquier Т., Guerineau N.C., McKinney R.A., Bauer K., Mollard P.

86. Folliculostellate cell network: a route for long distance communication in the anterior pituitary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001,- Vol.98.- P.8891-8896.

87. Fernandes G.A., Perks P., Cox N.K., Lightman S.L., Ingram C.D., Shanks

88. Fuchs E., Flugge G., OhI F., Lucassen P., Vollmann-Honsdorf G.K., Michaelis T. Psychosocial stress, glucocorticoids, and structural alterations in the tree shrew hippocampus // Physiol. Behav.- 2001.- Vol.73.- P.285-291.

89. Girotti M., Pace T.W., Gaylord R.I., Rubin B.A., Herman J.P., Spencer

90. R.L. Habituation to repeated restraint stress is associated with lack of stress-induced c-fos expression in primary sensory processing areas of the rat brain. Neuroscience.- 2006,- Vol.138.- N4.- P.1067-1081.

91. Gould E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? // Nat. Rev. Neurosci.- 2007,- Vol.8.- P.481^188.

92. Gould E., Reeves A.J., Fallah M., Tanapat P., Gross C.G., Fuchs E.

93. Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999.- Vol.96.- P.5263-5267.

94. Grant K.E., Compas B.E., Stuchlmacher A.F., Thurn A.E., McMahon S.D., Halpert J.A.Stressors and child and adolescent psychopathology: moving from markers to mechanisms of risk // Psychol. Bull.- 2003.- Vol.129.- P.447-466.

95. Grant K.E., Compas B.E., Thurm A.E., McMahon S.D., Gipson P.Y.

96. Stressors and child and adolescent psychopathology: measurement issues and prospective effects // J. Clin. Child. Adol. Psychol.- 2004.- Vol.33.- P.412-425.

97. Grippo A.J., Moffitt J.A., Johnson A.K. Cardiovascular alterations and autonomic imbalance in an experimental model of depression // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol.- 2002.- Vol.282.- R1333-R1341.

98. Grissom N., Bhatnagar S. Habituation to repeated stress: get used to it // Neurobiol. Learn Mem.- 2009.- Vol.92.- N2,- P.215-224.

99. Habib K.E., Gold P.W., Chrousos G.P. Neuroendocrinology of stress // Endocrinol. Metab. Clin. North Am.- 2001.- Vol.30.- P.695-728.

100. Hall C.S. Emotional behavior in the rat. I. Defaecation and urination as measures of individual differences in emotionality // J. Сотр. Psychol.- 1934.-Vol.18.- P.385-403.

101. Hall C.S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory behaviour // J. Сотр. Psychol.- 1936.- Vol.22.-P.345-352.

102. Halligan S.L., Herbert J., Goodyer I.M., Murray L. Exposure to postnatal depression predicts elevated Cortisol in adolescent offspring // Biol. Psychiatry.-2004.-Vol.55.-P.376-381.

103. Hauger R.L., Thrivikraman K.V., and Plotsky P.M. Age-related alterations of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in male Fischer 344 rats // Endocrinology.- 1994.- Vol.194.- P.1528-1536.

104. Hauser J., Feldon J., Pryce C.R. Direct and dam-mediated effects of prenatal dexamethasone on emotionality, cognition and HPA axis in adult Wistar rats // Horm. Behav.- 2009.- Vol.56.- N4.- P.364-375.

105. Heim C., Newport D.J., MIetzko Т., Miller A.H., Nemeroff C.B. The link between childhood trauma and depression: insights from HPA axis studies in humans // Psychoneuroendocrinology.-2008.- Vol.33.- N6.- P.693-710.

106. Heine V.M., Maslam S., Zareno J., Joels M., Lucassen P.J. Suppressed proliferation and apoptotic changes in the rat dentate gyrus after acute and chronic stress are reversible //Eur. J. Neurosci.- 2004.- Vol.19.- P. 131-144.

107. Helmreich D.L., Morano M.I., Akil H., Watson S.J. Correlation between changes in stress-induced corticosterone secretion and GR mRNA levels // Stress.-1997.- Vol.2.- P.101-112.

108. Herkenham M. Folliculo-stellate (FS) cells of the anterior pituitary mediate interactions between the endocrine and immune systems // Endocrinology.- 2005.-Vol.146.- P.33-34.

109. Horvath E., Kovacs К. Folliculo-stellate cells of the human pituitary: a type of adult stem cell? // Ultrastruct. Pathol.- 2002.- Vol.26.- P.219-228.

110. Matuszewich L., Karney J.J., Carter S.R., Janasik S.P., O'Brien J.L., Friedman R.D. The delayed effects of chronic unpredictable stress on anxiety measures // Physiol. Behav.- 2007.- Vol.90.- N4.- P.674-681.

111. Inoue K., Couch E.F., Takano K., Ogawa S. The structure and function of folliculo-stellate cells in the anterior pituitary gland // Arch. Histol.Cytol.- 1999.-Vol. 62.- P.205-218.

112. Inoue K., Matsumoto H., Koyama C., Shibata K., Nakazato Y., Ito A.

113. Establishment of a folliculo-stellate-like cell line from a murine thyrotropic pituitary tumor//Endocrinology.- 1992.- Vol.131.- P.3110-3116.

114. Inoue K., Mogi C., Ogawa S., Tomida M., Miyai S. Are folliculo-stellate cells in the anterior pituitary gland supportive cells or organ-specific stem cells? // Arch. Physiol. Biochem.- 2002,- Vol.110.- P.50-53.

115. Itakura E., Odaira K., Yokoyama K., Osuna M., Нага Т., Inoue K.

116. Generation of transgenic rats expressing green fluorescent protein in S-lOObeta-producing pituitary folliculo-stellate cells and brain astrocytes // Endocrinology.-2007.- Vol.148.- N4.- P.1518-1523.

117. Johnson J.D., O'Connor K.A., Deak Т., Spencer R.L., Watkins L.R., Maier S.F. Prior stressor exposure primes the HPA axis // Psychoneuroendocrinology.- 2002.- Vol.27.- N3.- P.353-365.

118. Karege F., Bondolfi G., Gervasoni N., Schwald M., Aubry J.M., Bertschy

119. G. Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity // Biol Psychiatry.- 2005.- Vol.57.- N9.- P.1068-1072.

120. Kasckow W., Segar T.M., Xiao C., Furay A.R., Evanson N.K., Ostrander

121. M.M. et al. Stability of neuroendocrine and behavioral responsiveness in aging Fischer 344/Brown-Norway hybrid rats // Endocrinology.- 2005,- Vol. 146.-P.3105-3112.

122. Kawamura К., Kikuyama S. Evidence that hypophysis and hypothalamus constitute a single entity from the primary stage of histogenesis // Development.-1992,- Vol.115.- P. 1-9.

123. Kiosterakis G., Stamatakis A., Diamantopoulou A., Fameli M., Stylianopoulou F. Long-term effects of neonatal handling on mu-opioid receptor levels in the brain of the offspring // Dev. Psychobiol.- 2009.- Vol.51.- 5.- P.439-449.

124. Korte S.M., De Boer S.F. A robust animal model of state anxiety: fear-potentiated behaviour in the elevated plus-maze // Europ.J.Pharmacol.- 2003.-Vol.463.- N1-3.- P.163-175.

125. Krishnan V., Nestler E.J. The molecular neurobiology of depression // Nature.- 2008 Oct 16;455(7215):894-902.

126. Kudielka B.M., Schmidt-Reinwald A.K., Hellhammer D.H., Schurmeyer Т., Kirschbaum C. Psychosocial stress and HPA functioning: no evidence for a reduced resilience in healthy elderly men // Stress.- 2000.- Vol.3.- P.229-240.

127. Kvetnansky R., Sabban E.L., Palkovits M. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches // Physiol. Rev.- 2009.-Vol.89.- N2.- P.535-606.

128. Li Q., Pan F., Chen X.Y., Jiang H., Zhang H.J., Yu H.L., et al. HSP70 expression in the hippocampus CA3 subfield in different chronic stress models // Chin. J. Physiol. (Chin).- 2006.- Vol.49.- P. 119-125.

129. Lorenzetti V., Allen N.B., Fornito A., Pantelis C., De Plato G., Ang A., Yucel M. Pituitary gland volume in currently depressed and remitted depressed patients. Psychiatry Res.- 2009,- Vol.172.- N1.- P.55-60.

130. Luziga C., Yamamoto Y., Horii Y., Kazwala R., Mamba K. Molecular cloning, expression profile and functional implications of clusterin in the pituitary gland of helmeted guinea fowl (Numida meleagris) // Cell Biol. Int.- 2005.-Vol.29,- P.675-686.

131. Macri S., Mason G.J., Wiirbel H. Dissociation in the effects of neonatal maternal separations on maternal care and the offspring's HPA and fear responses in rats // Eur. J. Neurosci.- 2004.- Vol.20.- P. 1017-1024.

132. Macri S., Wiirbel H. Developmental plasticity of HPA and fear responses in rats: a critical review of the maternal mediation hypothesis // Horm. Behav. 2006.-Vol.50.- P.667-680.

133. Macri S., Wiirbel H. Effects of variation in postnatal maternal environment on maternal behaviour and fear and stress responses in rats // Anim. Behav.- 2007.-Vol.73.- P.171-184.

134. Magarinos A.M., McEwen B.S. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal С A3 с neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors // Neuroscience.- 1995.- Vol.69.- P.89-98.

135. Magarinos A.M., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews // J. Neurosci.- 1996.- Vol.16.- P.3534-3540.

136. Maillot C., Million M., Wei J.Y., Gauthier A., Tache Y. Peripheral corticotropin-releasing factor and stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor in rats // Gastroenterology.- 2000.- Vol.119.- P. 1569-1579.

137. Malendowicz L.K. Sex differences in adrenocortical structure and function. XXIV. Comparative morphometric studies on adrenal cortex of intact mature male and female rats of different strains // Cell Tissue Res.- 1987,- Vol.249.- N2.-P.443-449.

138. Malkesman O., Weller A. Two different putative genetic animal models of childhood depression—a review // Prog. Neurobiol.- 2009.- Vol.88.- N3.- P.153-169.

139. Marek J. Quo vadis, hypophysis? Some news and prospects // Vnitr.Lek.-2007.- Vol.53.- N7-8,- P.789-794.

140. Marti О., Armario A. Influence of regularity of exposure to chronic stress on the pattern of habituation of pituitary-adrenal hormones, prolactin and glucose // Stress.- 1997.-Vol.1.-P. 179-189.

141. Mathews I.Z., Wilton A., Styles A., McCormick C.M. Increased depressive behaviour in females and heightened corticosterone release in males to swim stress after adolescent social stress in rats // Behav. Brain Res.- 2008.- Vol.190.- N1.-P.33-40.

142. Mayo W., George O., Darbra S., Bouyer J.J., Vallee M., Darnaudery M.et al. Individual differences in cognitive aging: implication of pregnenolone sulfate //Prog. Neurobiol.-2003.- Vol.71.- P.43-48.

143. McEwen B.S. Stress and hippocampal plasticity // Annu. Rev. Neurosci.-1999.- Vol.22.-P.105-122.

144. McEwen B.S., de Kloet E.R., Joels M., Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease //Nat. Rev. Neurosci.- 2005.- Vol.6.- P.463-475.

145. Meaney M.J. Maternal care, gene expression and the transmission of individual differences in stress across generations // Annu. Rev. Neurosci .-2001.-Vol.24.-P.l 161-1192.

146. Miampamba M., Million M., Yuan P.Q., Larauche M., Tache Y. Water avoidance stress activates colonic myenteric neurons in female rats // Neuroreport.-2007.- Vol.18.-P.679-682.

147. Miller D.B., O'Callaghan J.P. Neuroendocrine aspects of the response to stress //Metabolism.- 2002.- Vol.51.- P.5-10.

148. Milovanovic Т., Budec M., Balint-Peric L., Koko V., Todorovic V. Effects of acute administration of ethanol on the rat adrenal cortex // J.Stud.Alcohol.-2003 Sep;64(5):662-8.

149. Mogi C., Miyai S., Nishimura Y., Fukuro H., Yokoyama K., Takaki A., Inoue K. Differentiation of skeletal muscle from pituitary folliculo-stellate cells and endocrine progenitor cells // Exp. Cell Res.- 2004.- Vol.292.- N2.- P.288-294.

150. Nakajima Т., Yamaguchi H., Takahashi K. SI00 protein in folliculostellate cells of the rat pituitary anterior lobe // Brain Res.-1980.- Vol.191.- N2.- P.523-31.

151. O'Connor K.A., Johnson J.D., Hammack S.E., Brooks L.M., Spencer R.L., Watkins L.R., Maier S.F. Inescapable shock induces resistance to the effects of dexamethasone // Psychoneuroendocrinology.- 2003.- Vol.28.- P.481-500.

152. Oomen C.A., Mayer J.L., de Kloet E.R., Joels M., Lucassen P.J. Brief treatment with the glucocorticoid receptor antagonist mifepristone normalizes the reduction in neurogenesis after chronic stress // Eur. J. Neurosci.- 2007,- Vol.26.-P.3395-3401.

153. Papadimitriou A., Priftis K.N. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis //Neuroimmunomodulation.- 2009.- Vol.16.- N5.- P.265-271.

154. Paxinos G., Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press: Amsterdam., 2007.- 6th Ed., 433 p.

155. Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1986.- Vol.24.- P.525-529.

156. Pham K., Nacher J., Hof P.R., McEwen B.S. Repeated restraint stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA-NCAM expression in the adult rat dentate gyrus // Eur. J. Neurosci.- 2003.- Vol.17.- P.879-886.

157. Pham K., McEwen B.S., Ledoux J.E., Nader K. Fear learning transiently impairs hippocampal cell proliferation // Neuroscience.- 2005.- Vol.130.- P. 17-24.

158. Polak J.M. Introduction to immunohistochemistry. 3rd edition. London, Bios Scientific Publishers, 2003.

159. Pryce C.R., Feldon J. Long-term neurobehavioural impact of the postnatal environment in rats: manipulations, effects and mediating mechanisms // Neurosci. Biobehav. Rev.- 2003.- Vol.27.- P.57-71.

160. Putman P., Antypa N., Crysovergi P., van der Does W.A. Exogenous Cortisol acutely influences motivated decision making in healthy young men // Psychopharmacology (Berl). 2010.- Vol.208.- N.2.- P.257-263.

161. Radahmadi M., Shadan F., Karimian S.M., Sadr S.S., Nasimi A. Effects of stress on exacerbation of diabetes mellitus, serum glucose and Cortisol levels and body weight in rats // Pathophysiology.- 2006 Vol.13.- N1.- P.51-55.

162. Ramos A.T., Troncone L.R., Tuflk S. Suppression of adrenocorticotrophic hormone secretion by simultaneous antagonism of vasopressin lb and CRH-1 receptors on three different stress models // Neuroendocrinology.- 2006.- Vol.84.-P.309-316.

163. Rasmusson A.M., Shi L., Duman R. Downregulation of BDNF mRNA in the hippocampal dentate gyrus after re-exposure to cues previously associated with footshock // Neuropsychopharmacology.- 2002.- Vol.27.- P. 133-142.

164. Raz N., Lindenberger U., Rodrigue K.M., Kennedy K.M., Head D.,

165. Williamson A. et al. Regional brain changes in aging healthy adults: general trends, individual differences and modifiers // Cereb. Cortex, New York, N.Y.-2005.- Vol.15.-P.1676-1689.

166. Rice С.J., Sandman С.A., Lenjavi M.R., Baram T.Z. A novel mouse model for acute and long-lasting consequences of early life stress // Endocrinology.- 2008,- Vol.149.- N10.- 4892-4900.

167. Rinehart J.F., Farquhar M.G. Electron microscopic studies of the anterior pituitary gland // J.Histochem. Cytochem.- 1953,- Vol.1.- P.93-113.

168. Rogers W.A., Hertzog C., Fisk A.D. An individual differences analysis of ability and strategy influences: age-related differences in associative learning // J. Exp. Psychol.- 2000.- Vol.26.- P.359-394.

169. Romeo R.D., Bellani R., Karatsoreos I.N., Chhua N., Vernov M., Conrad C.D., McEwen B.S. Stress history and pubertal development interact to shape hypothalamic pituitary adrenal axis plasticity // Endocrinology.- 2006,- Vol. 147.-P.1664-1674.

170. Romeo R.D., Karatsoreos I.N., Jasnow A.M., McEwen B.S. Age- and stress-induced changes in corticotropin-releasing hormone mRNA expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus // Neuroendocrinology.- 2007.-Vol. 85.-N4.-P. 199-206.

171. Romeo R.D., Karatsoreos I.N., McEwen B.S. Pubertal maturation and time of day differentially affect behavioral and neuroendocrine responses following an acute stressor // Horm. Behav.- 2006.- Vol.50.- P.463-468.

172. Romeo R.D., Lee S.J., Chhua N., McPherson C.R., McEwen B.S.

173. Testosterone cannot activate an adult-like stress response in prepubertal male rats // Neuroendocrinology.- 2004.- Vol.79.- P. 125-132.

174. Romeo R.D., Lee S.J., McEwen B.S. Differential stress reactivity in intact and ovariectomized prepubertal and adult female rats // Neuroendocrinology.-2004.-Vol. 80,- P.387-393.

175. Rothman S.M., Mattson M.P. Adverse Stress, Hippocampal Networks, and Alzheimer's Disease//Neuromolecular Med.- 2010.- Vol.12.-N1,-P.56-70.

176. Rowe J.W., Kahn R.L. Successful aging // Aging (Milano).- 1998.- Vol. 10.- P.142-144.

177. Rowe J.W., Kahn R.L. Successful aging // Gerontologist.- 1997.- Vol.37.-P.433-440.

178. Sabban E.L., Kvetnansky R. Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events // Trends Neurosci.- 2001.- Vol.24.- P.91-98.

179. Sabban E.L., Serova L.I. Influence of prior experience with homotypic or heterotypic stressor on stress reactivity in catecholaminergic systems // Stress.-2007.-Vol.10.-N2.-P.137-143.

180. Sahu A. Absence of increased hypothalamic nitric oxide synthase gene expression during the preovulatory LH surge in middle-aged rats // Neuroreport.-1998.- Vol.9.-N18.-P.4019-4023.

181. Santos J., Benjamin M., Yang P.C., Prior Т., Perdue M.H. Chronic stress impairs rat growth and jejunal epithelial barrier function: role of mast cells // Am.J.Physiol. Gastrointest.Liver.Physiol.- 2000.- Vol.278.- N6.- P.G847-854.

182. Sapolsky R.M. The possibity of neurotoxicity in the hippocampus in major depression: a primer on neuron death // Biol.Psychiatry 2000.- Vol.48.- N8.-P.755-765.

183. Sapolsky R.M. Glucocorticoids, stress, and their adverse neurological effects: relevance to aging // Exp. Gerontol.- 1999.- Vol.34.- P.721-732.

184. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS: The adrenocortical axis in the aged rat: impaired sensitivity to both fast and delayed feedback inhibition. Neurobiol Aging 1986; 7:331-335.

185. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of the adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain Res Rev.- 1986,- Vol.396.- P.64-76.

186. Sarkisova K.Yu., Kulikov M.A. Prophylactic actions of the antioxidant agent AEKOL on behavioral (psychoemotional) disturbances induced by chronic stress in rats //Neurosci. Behav. Physiol.- 2001.- Vol.31.- P.503-508.

187. Schaffer L., Luzi F., Burkhardt Т., Rauh M., Beinder E. Antenatal betamethasone administration alters stress physiology in healthy neonates // Obstet. Gynecol.- 2009.- Vol.113.- N5.- P.1082-1088.

188. Segar T.M., Kasckow J.W., Welge J.A., Herman J.P. Heterogeneity of neuroendocrine stress responses in aging rat strains // Physiol. Behav.- 2009.-Vol.96.- N1.- P.6-11.

189. Setiawan E., Jackson M.F., MacDonald J.F., Matthews S.G. Effects of repeated prenatal glucocorticoid exposure on long-term potentiation in the juvenile guinea-pig hippocampus // J. Physiol.- 2007.- Vol.581.- Pt. 3.- P.1033-1042.

190. Sheline Y.I., Gado M.H., Kraemer H.C. Untreated depression and hippocampal volume loss // Am.J.Psychiatry.- 2003.- Vol.160.- N8,- P. 1516-1518.

191. Stam R. Variability factors in the expression of stress-induced behavioural sensitisation // Behav. Brain Res.- 2002.- Vol. 132.- N1.- P.69-76.

192. Stam R. PTSD and stress sensitisation: a tale of brain and body Part 2: animal models //Neurosci.Biobehav.Rev.- 2007.- Vol.;31.-N4.- P.558-584.

193. Stamp J.A., Herbert J.Multiple immediate-early gene expression during physiological and endocrine adaptation to repeated stress // Neurosci.- 1999.-Vol.94.- N4.- P.1313-1322.

194. Sternberg S.S. Histology for Pathologists., 2nd Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1997.- 489 p.

195. Stojikovic S.S. A novel view of the function of pituitary folliculo-stellate cell network // Trends Endocrinol.Metab.- 2001,- Vol.12.- N9.- P.378-80.

196. Tache Y, Monnikes H, Bonaz B, Rivier J. Role of CRF in stress-related alterations of gastric and colonic motor function // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1993.-Vol.697.- P.233-243.

197. Takagi К., Kasuya Y., Watanabe K. 64 Studies on the drugs for peptic ulcer. A reliable method for producing stress ulcer in rats // Chem. Pharm.Bull. (Tokyo).- 1964.- Vol.12.- P.465-472.

198. Tornhage C.J. Salivary Cortisol for assessment of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function // Neuroimmunomodulation.- 2009.- Vol.16.- N5.- P.284-289.

199. Toth E, Gersner R, Wilf-Yarkoni A, Raizel H, Dar DE, Richter-Levin G,et al. Age-dependent effects of chronic stress on brain plasticity and depressive behavior. J Neurochem 2008; 107: 522-532.

200. Trentani A., Kuipers S.D., te Meerman G.J., Beekman J., ter Horst G.J., den Boer J.A.Immunohistochemical changes induced by repeated footshock stress: revelations of gender-based differences // Neurobiol. Dis.- 2003.- Vol.14.-P.602-618.

201. Trentin A., Glavieux-Pardanaud C., Le Douarin N.M., Dupin E. Self-renewal capacity is a widespread property of various types of neural crest precursor cells //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol.101.-N13,- P.4495-500.

202. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress // J. Psychosom. Res.- 2002.- Vol.53.- P.865-871.

203. Tuchscherer M., Kanitz E., Puppe В., Tuchscherer A., Viergutz T.

204. Changes in endocrine and immune responses of neonatal pigs exposed to a psychosocial stressor // Res. Vet. Sci.- 2009.- Vol.87.- N3.- P.380-388.

205. Turner C.A., Akil H., Watson S.J., Evans S.J. The fibroblast growth factor system and mood disorders // Biol.Psychiatry.- 2006.- Vol.59.- N12.- P. 1128-1135.

206. Turturro A., Witt W.W., Lewis S., Hass B.S., Lipman R.D., Hart R.W.

207. Growth curves and survival characteristics of the animals used in the Biomarkers of Aging Program // J. Gerontol., Ser. A, Biol. Sci. Med. Sci.- 1999.- Vol. 54.- P. B492-501.

208. Ueyama T, Senba E, Kasamatsu К, Hano T, Yamamoto K, Nishio I, Tsuruo Y, Yoshida K. Molecular mechanism of emotional stress-induced and catecholamine-induced heart attack // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2003.- Vol.41.-Suppl. 1- : S115-S118.

209. Verma P., Hellemans K.G., Choi F.Y., Yu W., Weinberg J. Circadian phase and sex effects on depressive/anxiety-like behaviors and HPA axis responses to acute stress // Physiol.Behav. 2009.- Nov 26.

210. Vila-Porcile E. Le reseau des cellules folliculo-stellaires et les follicules de ladenohypophyse du rat (Pars distalis) // Z. Zellforsch. Mikrosk. Anat.- 1972.-Vol.129.- P.328-369.

211. Vyas A., Mitra R., Shankaranarayana Rao B.S., Chattarji S. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons // J. Neurosci.- 2002.- Vol.22.- N15,- P.6810-6818.

212. Wilkinson C.W., Petrie E.C., Murray S.R., Colasurdo E.A., Raskind M.A., Peskind E.R. Human glucocorticoid feedback inhibition is reduced in older individuals: evening study // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001.- Vol. 86.- P.545-550.

213. Willner P, Towell A, Sampson D, Sophokleous S, Muscat R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology 1987; 93: 358-364.

214. Wilson R.S., Beckett L.A., Barnes L.L., Schneider J.A., Bach J., Evans

215. D.A. et al. Individual differences in rates of change in cognitive abilities of older persons // Psychol. Aging.- 2002.- Vol.17.- P. 179-193.

216. Winston J.H., Xu G.Y., Sarna S.K. Adrenergic Stimulation Mediates Visceral Hypersensitivity to Colorectal Distension following Heterotypic Chronic Stress // Gastroenterology.- 2010.- Vol.138.- N1.- P.294-304.

Информация о работе

Хлебников, Владимир Витальевич
кандидата медицинских наук
Волгоград, 2010
ВАК 03.03.04

Диссертация

Возрастная модуляция фенотипической пластичности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при хроническом действии стрессоров - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы