Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Возможности электрофизиологического анализа процессов в синоатриальном узле сердца собаки в хроническом опыте и у человека в клинических условиях

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Зубахин, Александр Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ОЧАГА ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В ОБЛАСТИ СИНОАТРИАЛЬНОГО УЗЛА СЕРДЦА ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА ( литературный обзор).

1.1. Морфо-функциональные особенности синоатриаль-ного узла сердца, имеющие значение для картирования волны деполяризации.

1.2. Методы компьютерного картирования волны деполяризации в области синоатриального узла.

1.3. Результаты картирования волны деполяризации в области синоатриального узла в условиях острого опыта.

1.4. Предпосылки к компьютерному картированию волны деполяризации в области синоатриального узла сердца при хроническом наблюдении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ОЧАГ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В ОБЛАСТИ СИНОАТРИАЛЬНОГО УЗЛА СЕРДЦА

СОБАКИ ПРИ ЭПИКАРДИАЛЬНОМ КАРТИРОВАНИИ.

3.1 Очаг первоначального возбуждения в условиях наркоза.

3.2. Динамика очага первоначального возбуждения после наркоза.

Резюме.

ГЛАВА 4. ОЧАГ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В ОБЛАСТИ СИНОАТРИАЛЬНОГО УЗЛА СЕРДЦА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ЭПИКАРДИАЛЬНОМ КАРТИРОВАНИИ

4.1. Очаг первоначального возбуждения в условиях наркоза.

4.2. Динамика очага первоначального возбуждения после наркоза.

Резюме.

ГЛАВА 5. ОЧАГ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В ОБЛАСТИ СИНОАТРИАЛЬНОГО УЗЛА СЕРДЦА СОБАКИ И ЧЕЛОВЕКА ПРИ ЭНДОКАРДИАЛЬНОМ КАРТИРОВАНИИ.

5.1. Динамика очага первоначального возбуждения в области синоатриального узла сердца интактной собаки.

5.2. Динамика очага первоначального возбуждения в области синоатриального узла сердца человека

Резюме.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Возможности электрофизиологического анализа процессов в синоатриальном узле сердца собаки в хроническом опыте и у человека в клинических условиях"

В связи с высокой распространенностью нарушений сердечного ритма у человека, актуальность выявления фундаментальных основ генерации ритма сердца не вызывает сомнений.Одним из методов, позволяющих исследовать процесс формирования ритма сердца, является компьютерное картирование возникновения и распространения возбуждения в области синоатриального узла (Rodefeld et al.,1997).Компьютерное картирование очага первоначального возбуждения в синоатриальной области можно осуществлять с эпикардиальной и эндокардиальной поверхностей (Betts et al., 2002).Эндокардиальное картирование сердца возможно при малоинвазивном вмешательстве посредством электродного зонда, вводимого через венозную систему. У пациентов эндокардиальное картирование проводят в условиях рентгеноперационной с диагностической или лечебной целью (В.Д. Мандела,1996; Ching-Tai Tai et al.,1997,1998; Jais et al.,1998).В России, как правило, используют стандартные электродные зонды ПЭДМ-2, ПЭДМ-4, ПЭДМ-6, ПЭДМ-9 с межэлектродным расстоянием 10 миллиметров, т.е. на синоатриальную область приходится только 1 - 2 электрода, что не позволяет проводить картирование этой области с достаточной разрешающей способностью (В.И.Бураковский, Л.А.Бокерия,1996).Эпикардиальное компьютерное картирование очага первоначального возбуждения в синоатриальной области выполняется при помощи многоэлектродной матрицы (Chang et al.,1990; Сох et al.,1991;Yamauchi et al., 1993; Ikeda et al.,1997). Однако такое картирование возможно только в i острых опытах на животных и во время кардиохирургической операции у человека, поскольку имплантация многоэлектродной матрицы с целью хронического наблюдения представляет технические сложности: связана с торакотомией и требует повторной операции для извлечения матрицы.При помощи картирования во время операции было установлено, что на изохронной карте очаг первоначального возбуждения находится под одним из электродов и его месторасположение зависит от частоты сердечных сокращений. Чем ритм чаще, тем он ближе к устью краниальной вены (Shuessler et al.,1996; Miyashita et al.,1999).Однако приведенные факты получены только в условиях наркоза, а не в условиях, когда организм находится в адекватном отношении с внешней средой.Это очень существенный момент, поскольку для выявления условий формирования ритма сердца теплокровного животного и человека в естественных условиях необходимы динамические наблюдения процессов в синоатриальной области при различных состояниях организма (Hariman et al.,1980; Le Heuzey, 1982;B.M.Покровский, 2003). Поэтому требуется создание метода компьютерного картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца теплокровного животного и человека в хроническом наблюдении.Целью настоящей работы явилось создание малоинвазивных методов компьютерного картирования очага первоначального возбуждения для динамического наблюдения электрофизиологических процессов в синоатриальной области сердца собаки в хроническом опыте и у человека в клинических условиях.Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1.Создать методику компьютерного картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца в условиях хронического наблюдения посредством имплантации во время кардиохирургической операции многоэлектродного зонда.2.Выяснить динамику очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца собаки и у человека при наркозе и после наркоза при установлении адекватных отношений с внешней средой.3.Создать малоинвазивную методику картирования синоатриальной области посредством многоэлектродного зонда, вводимого через вену и подведенного эндокардиально к синоатриальной области.4.Сравнить информативность компьютерного картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области при эпикардиальном и эндокардиальном картировании.5.Проанализировать преимущества и недостатки эпикардиального и эндокардиального картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области в условиях хронического наблюдения.Научная новизна проведенных исследований заключается в том, что в настоящей работе впервые: -создана методика компьютерного картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца в условиях хронического наблюдения посредством имплантации во время кардиохирургической операции многоэлектродного зонда; -выяснена динамика очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца собаки и у человека при наркозе и после наркоза при установлении адекватных отношений с внешней средой; -создана малоинвазивная методика картирования синоатриальной области посредством многоэлектродного зонда, вводимого через вену и подведенного эндокардиально к синоатриальной области; -проведено сравнение информативности компьютерного картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области при эпикардиальном и эндокардиальном картировании; -проанализированы преимущества и недостатки эпикардиального и эндокардиального картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области в условиях хронического наблюдения.На защиту выносятся следующие положения: 1.Динамическое наблюдение очага инициации возбуждения в синоатриальной области сердца собаки в хроническом опыте и человека после кардиохирургической операции свидетельствует об изменении характера генерации возбуждения в синоатриальной области при установлении адекватных отношений с внешней средой.2.Метод эндокардиального картирования многоэлектродным зондом открывает новые возможности изучения процесса генерации ритма сердца в целостном организме.Теоретическая значимость исследования. Исследование открывает возможности электрофизиологического анализа процессов в синоатриальном узле сердца в условиях адекватного поведения животных и человека.Практическая значимость исследования. По материалам диссертации опубликовано 15 работ. Материалы исследования включены в учебник «Физиология человека» для студентов медицинских вузов, в лекционный курс и в практикум по физиологии и кардиологии, доложены на научных обществах, конференциях, симпозиумах, съездах.Материалы диссертации используются в качестве основы для новых исследований процесса формирования ритма сердца.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Зубахин, Александр Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1 .Картирование области синоатриального узла сердца посредством электродного зонда позволяет оценить место возникновения и относительный размер очага первоначального возбуждения в синоатриальной области, что делает возможным наблюдение происходящих в нем процессов в хроническом опыте на животных и у человека в естественных условиях.

2.Картирование области синоатриального узла многоэлектродным зондом с эпикардиальной и эндокардиалыюй поверхностей дает аналогичные результаты, что позволяет вести наблюдение за динамикой процессов в области узла в хроническом наблюдении у животных и у человека без предварительной хирургической операции по подшиванию зонда, а при введении эндокардиального зонда.

3.При эпикардиальном и эндокардиальном картировании области синоатриального узла в хронических наблюдениях на собаках и у человека выявлено увеличение размеров очага первоначального возбуждения при выходе из наркоза и установлении адекватных отношений с внешней средой.

4.Установлена зависимость между увеличением размера очага первоначального возбуждения в синоатриальной области и крайними значениями разности частоты сокращений сердца, что делает целесообразным изучение связи между относительными размерами очага и вариабильностью ритма сердца.

5.Создание метода хронического наблюдения за очагом первоначального возбуждения в области синоатриального узла посредством электродного зонда открывает путь для изучения условий формирования ритма сердца в целостном организме человека и животных при адекватных отношениях с внешней средой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью настоящей работы явилась разработка способов электрофизиологического анализа процессов в синоатриальном узле сердца собаки в хроническом опыте и у человека в естественных условиях.

Еще Rijlant (1932) была предложена методика картирования волны деполяризации в области синоатриального узла сердца теплокровного животного. В последующем Bonineau et al (1978) М.П.Рощевским с сравт. (1981) и Л.В.Розенштраухом с соавт. (1994) была разработана методика компьютерного картирования волны возбуждения в синоатриальной области, позволяющая определять параметры очага первоначального возбуждения. В опытах на изолированном правом предсердии картирование проводилось со стороны как эпикарда, так и эндокарда при помощи электродной матрицы, включающей до 256 точечных электродов (Schuessler et al.,1993).

Однако у человека картирование синоатриальной области при помощи матрицы in sity возможно только во время кардиохирургической операции со стороны эпикардиалыюй поверхности.

Проводить такое картирование в условиях хронического наблюдения не представляется возможным, поскольку для удаления электродной матрицы после проведенного наблюдения потребуется повторная операция.

Поэтому для этих целей мы использовали многоэлектродный зонд, фиксируемый двумя швами из максона на эпикардиальную поверхность синоатриальной области. Причем зонд, с целью большей вероятности регистрации очага первоначального возбуждения, располагали по диагонали синоатриальной области. Через 5 дней максон растворялся и зонд извлекался без повторной операции.

Такое компьютерное картирование позволяет оценить место возникновения и относительный размер очага первоначального возбуждения в синоатриальной области и наблюдать происходящие в нем процессы в хроническом опыте на животных и у человека в естественных условиях.

Однако данная методика имеет существенный недостаток. Наблюдения могут проводится только на пациентах, перенесших кардиохирургическую операцию.

С другой стороны, в клинике, в условиях рентгеноперационной, широко используется эндокардиальное картирование при помощи электродного зонда. Правда, в большинстве используемых зондов межэлектродное расстояние составляет более 1 сантиметра (В.И.Бураковский, Л.А.Бокерия,1996). Таким зондом осуществляют картирование волны возбуждения во всей проводящей системы сердца.

В целях нахождения при картировании в правом предсердии, включая синоатриальную область, очага первоначального возбуждения или эктопического очага для дальнейшей облации зонд под контролем рентгена постепенно перемещают по правому предсердию и по результатам регистрации раннего возникновения потенциала на эндокардиальной поверхности составляют изохронную карту.

Однако разрешающая способность данного способа невысока из-за большого межэлектродного расстояния и неодномоментной регистрации биопотенциалов.

Мы модернизировали многоэлектродный зонд, уменьшив в 10 раз ширину кольцевых электродов и доведя межэлектродное расстояние до 1,4 миллиметров.

Как показало сопоставление данных, картирование области синоатриального узла соизмеримым зондом с эпикардиальной (главы 3, 4) и эндокардиальной (глава 5) поверхностей дает аналогичные результаты.

Так, среди 383 записей эпикардиальиого компьютерного картирования синоатриальной области сердца 9 собак через 24 - 120 часов после операции в 116 случаях (30,3%) очаг первоначального возбуждения находился под одним электродом. В 161 случае (42,0%) очаг был под двумя, в 106 (27,7%) случаях - под тремя электродами (рис.6.1).

Среди 80 записей эндокардиального компьютерного картирования синоатриальной области сердца 8 собак в 22 случаях (27,5%) очаг первоначального возбуждения находился под одним электродом. В 41 случае (51,3%) очаг был под двумя, в 17 (21,2%) случаях - под тремя электродами (рис.6.2).

В наблюдениях на человеке сравнение параметров очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца человека, зарегистрированное эпикардиально и эндокардиально, представленно в таблице 6.1.

На основании вышеприведенных данных можно сделать заключение о возможности проведения наблюдений за динамикой процессов в области узла в хроническом наблюдении у животных и у человека без предварительной хирургической операции по подшиванию зонда, а при введении эндокардиального зонда.

В наших наблюдениях на человеке в естественных условиях (главы 4, 5) и в хронических опытах на животных (главы 3, 5) при компьютерном картировании был установлен новый факт - расширение очага первоначального возбуждения в области синоатриального узла сердца при выходе из наркоза (рис.6.3, 6.4). Кроме того, по мере установления адаптивных отношений со средой, ширина очага увеличивалась (рис.6.5)

I Под 3-мя

Под 1-им

Под 2-мя

Рис.

6.1. Соотношение количества очагов под одним, двумя и тремя эпикардиальными электродами в области синоатриального узла сердца собаки через 24 - 120 часов после операции. Под 3-мя

Под 1-им

Под 2-мя

Рис.6.2. Соотношение количества очагов под одним, двумя и тремя эндокардиальными электродами в области синоатриального узла сердца интактной собаки.

НПВ впв нпв впв о: s

1I о Секунам

1 KaHikyi

2 канал

3 канал

4 канал

5 канал

6 канал

Рис.6.3. Наркоз. Расположение очага под электродом N1. ЧСС 76 в 1минуту. Слева -время в мс. Справа - сфокусированный очаг. Пациент N1, нпв нпв впв з1"о~

Секунды

Рис.6.4. Вне наркоза. Расположение очага под электродами N1-5. Слева -время в мс. Справа - сфокусированный очаг. ЧСС 88 в минуту. Пациент N1.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Зубахин, Александр Геннадьевич, Краснодар

1.Алипов Н.Н. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов. // Успехи физиологических наук. 1993, т.24, N2, с. 37 - 69.

2. Бураковский В.И., Бокерия J1.A. Серднчно-сосудистая хирургия. 1996, 767 с.

3. Ефимов И.Р., Самбелашвили А.Т., Никольский В.Н. Прогресс в изучении механизмов электрической стимуляции сердца (Часть 1)// Вестник Аритмологии 2001 N 26, с.1 -19.

4. Ефимов И.Р., Ченг Ю., Самбелашвили А.Т., Никольский В.Н. Прогресс в изучении механизмов электрической стимуляции сердца

5. Часть 2)1 I Вестник Аритмологии 2002 N 28, с.1 -17.

6. Зубков А.А.Усвоение сердцем ритма раздражения блуждающих нервов. // Бюл.эксперим.биол. и мед.,1936,т.1,вып.1,с.73 74.

7. Мандела В.Дж. Аритмии сердца. 1996, Т1. 510 с.

8. Покровский В.М. Некоторые вопросы регуляции деятельности сердца. //Нервная регуляция деятельности сердца. Краснодар, 1981 4, с.З 13.

9. Покровский В.М. Концепция формирования ритма сердца в центральной нервной системе (концепция центрального ритмогенеза). // Кубанский научный медицинский вестник,2000, N 2, с.20 24.

10. Покровский В.М.,Шейх-Заде Ю.Р. Синхронизация сердечных сокращений с ритмом раздражения блуждающего нерва.// Тезисы докладов П-й Всесоюзной конференции "Электростимуляция органов и тканей" Киев,1979, с.152- 154.

11. Ю.Покровский В.М., Шейх-Заде Ю.Р. Точно регулируемое снижение частоты сердечных сокращений при раздражении блуждающего нерва.//

12. З.Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Федунова JI.B. Электрофизиологический маркер управляемой брадикардии.//ДАН, 1996, т.349, N 3, с.418 -420.

13. Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Борисова И.И., Новикова В.А., Потягайло Е.Г., Похотько А.Г., Татулян В.А., Хакон С.М, Харитонова Е.В. Сердечно-дыхательный синхронизм у человека // Кубанский научный медицинский вестник,2000, N 2, с.42 47.

14. Покровский В.М., Бурлуцкая А.В. Нейрогенно обусловленные нарушения ритма сердца у детей.// Вестник аритмологии,2002, с.92.

15. П.Розенштраух JT.В.,Зайцев А.В. Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий.//Кардиология,1994,т.34, N5 6, с. 47-53. 8.Удельнов М.Г. Физиология сердца. М.,1975, 303 с.

16. Федунова Л.В. Распространение возбуждения в синоатриальном узле сердца при залповом раздражении блуждающего нерва у кошки.// Канд. дисс. Краснодар, 1995.

17. Agarwal SK, Calaresu FR. Electrical stimulation of nucleus tractus solitarius excites vagal preganglionic cardiomotor neurons of the nucleus ambiguus in rats.// Brain Res 1992. Mar N6. V 574(1-2). P. 320-324.

18. Alings AM, Abbas RF, de Jonge B, Bouman LN. Structure and function of the simian sinoatrial node (Macaca fascicularis).// J Mol Cell Cardiol., 1990. Dec. V.22. N12. P.1453-1466.

19. Anthony Kanai, Guy Salama Optical Mapping Reveals That Repolarization Spreads Anisotropically and Is Guided by Fiber Orientation in Guinea Pig Hearts // Circulation Research. 1995.V77. P.784-802.

20. Antoon F.M. Moorman, Frits de Jong, Marylnne M.F.J. Denyn, , Wouter H. Lamers Development of the Cardiac Conduction System// Circulation Research. 1998. P.82. P.629-644.

21. Bromberg BI, Hand DE, Schuessler RB, Boineau JP. Primary negativity does not predict dominant pacemaker location: implications for sinoatrial conduction.// Am Jphysiol., 1995. Sep. V.269N3 Pt 2.P. 877-887.

22. Bucher K. and Bucher K.E. Cardiorespiratory synchronisms: synchrony with artificial circulation. // Res.exp.Med.,1977,v.l71, N2, p. 33 39.

23. Cai D, Winslovv RL, Noble D. Effects of gap junction conductance on dynamics of sinoatrial node cells: two-cell and large-scale network models.// IEEE Trans Biomed Eng 1994. Mar. V. 41. N.3. P.217-231.

24. Carlson MD, Geha AS, Hsu J, Martin PJ, Levy MN, Jacobs G and Waldo AL. Selective stimulation of parasympathetic nerve fibers to the human sinoatrial node//Circulation, 1992. Vol 85. P. 1311-1317.

25. Chang ВС, Schuessler RB, Stone CM, Branham BH, Canavan ТЕ, Boineau JP, Cain ME,Corr PB, Cox JL. Computerized activation sequence mapping of the human atrial septum.//Ann. Thorac. Surg.,1990. Feb. V.49. N2. P.231-241.

26. Chuen-Wang Chiou, MD; John N. Eble, MD; Douglas P. Zipes, MD Efferent Vagal Innervation of the Canine Atria and Sinus and Atrioventricular Nodes // Circulation. 1997. V.95. P. 2573.

27. Chen YY, Huang ZS. Activation of locus coeruleus inhibits vagal inputs in nucleus tractus solitarius// Sheng Li Xue Bao 1997. Feb. V.49. N1. P. 39-44.

28. Ciriello J., Calaresu F.R. Vagal bradicardia elicited by stimulation of the external cuneate nucleus in the cat. //Amer J. Physiol., 1978, v. 235, N 5, p. 286 -293.

29. Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model.// Am J Physiol., 1998. Jul. V.275(l Pt2) P.301-321.

30. Derakhchan K, Li D, Courtemanche M, Smith B, Brouillette J, Page PL, Nattel

31. S. Method for simultaneous epicardial and endocardial mapping of in vivo canine heart: application to atrial conduction properties and arrhythmia mechanisms.// J Cardiovasc Electrophysiol., 2001, May V.12. N5. P.548-555.

32. Denyer JC, Brown HF. Rabbit sino-atrial node cells: isolation and electrophysiological properties.//J Physiol., 1990. Sep. V.428 P.405-424.

33. Dokos S, Celler BG, Lovell NH. Modification of DiFrancesco-Noble equations to simulate the effects ofvagal stimulation on in vivo mammalian sinoatrial node electrical activity.// Ann Biomed Eng., 1993. Jul-Aug. V.21. N4. P.321-335.

34. Drouin E. Electrophysiologic properties of the adult human sinus node.// J Cardiovasc Electrophysiol., 1997. Mar. V.8. N3. P.254-258.

35. Golod DA, Kumar R, Joyner RW. Determinants of action potential initiation in isolated rabbit atrial and ventricular myocytes.// Am J Physiol., 1998. Jun. V.274(6 Pt 2) P. 1902-1913.

36. Guize L, Le Heuzey JY, Cabanis C, Lavergne T, Boutjdir M. Physiopathology of the sinus node and sinoatrial conduction// Arch Mai Coeur Vaiss., 1990, Nov. V.83. N12. P.1871 -1877.

37. Guo J, Ono K, Noma A. A sustained inward current activated at the diastolic potential range in rabbit sino-atrial node cells.// J Physiol 1995., Feb N.15. V.483 ( Pt 1). P.l-13.

38. Hariman RJ, Hoffman BF, Naylor RE. Electrical activity from the sinus node region in conscious dogs.//Circ Res. 1980 Nov; V.47 N5 P. 775-791

39. Hariman RJ, Hu DY, Beckman KJ, Gomes JA, Bauman JL, el-Sherif N. Cryothermal mapping of the sinus node in dogs: a simple method of localising dominant and latent pacemakers.// Cardiovasc Res., 1989. Mar. V.23. N3. P. 231238.

40. Harrild David M., Craig S. Henriquez A Computer Model of Normal Conduction in the Human Atria// Circulation Research., 2000. V.87. P.25.

41. Honjo H, Kodama I, Zang WJ, Boyett MR. Desensitization to acetylcholine in single sinoatrial node cells isolated from rabbit hearts.// Am J Physiol., 1992. Dec. V.263 N6. Pt 2. P.1779-1789.

42. Honjo H, Kodama I, Toyama J. Autonomic regulation of pacemaker activity in the sinoatrial node.//Nippon Rinsho, 1996. Aug. V.54. N8. P. 2035-2040.

43. Honjo H, Boyett MR, Kodama I, Toyama J. Correlation between electrical activity and the size of rabbit sino-atrial node cells.// J Physiol (Londy).,1996.Nov 1.V.496. Pt 3. P.795-808.

44. Honjo H, Boyett MR, Coppen SR, Takagishi Y, Opthof T, Severs NJ, Kodama I. Heterogeneous expression of connexins in rabbit sinoatrial node cells: correlation between connexin isotype and cell size.// Cardiovasc Res., 2002. Jan V.53.N1.P. 89-96.

45. Hsieh JH, Chang YC, Chung JL, Hsiao MC, Chen SC, Yen CT, Chai CY. The relationship between FTL and NA, DMV or CVLM in central cardiovascular control.// Chin J Physiol., 2001. Dec 31. V.44. N.4. P.169-179.

46. Dessel PF, Defauw JJ, de la Riviere AB. Right atrial modification of maze surgery does not affect refractoriness and conduction patterns of human lone atrial fibrillation.// Europace. 2003. Jan. N5(1). P.39-46.

47. Je\vett D.L. Activity of single vagal efferent cardiac fibresin the dog. J.Physiol., 1962, v. 163, p. 33 35.

48. Jones James F.X., Jordan David. Activity of medullary respiratory neurones during the pulmonary chemoreflex in anaesthetized rabits: Pap. Sci. Meet. Cambridge, 23-25 Sept.,1992 //J.Physiol., 1993, v. 459, p. 354.

49. Jones JF, Wang Y, Jordan D. Activity of С fibre cardiac vagal efferents in anaesthetized cats and rats.// J Physiol., 1998. Mar. N15.V.507 ( Pt 3). P.869-880.

50. Joyner RW, Kumar R, Golod DA, Wilders R, Jongsma HJ, Verheijck EE, Bouman L, Goolsby WN, Van Ginneken AC. Electrical interactions between a rabbit atrial cell and a nodal cell model.// Am J Physiol., 1998. Jun. V.274. V.6 Pt 2. P.2152-2162.

51. Joyner RW, Wang YG, Wilders R, Golod DA, Wagner MB, Kumar R, Goolsby WN. A spontaneously active focus drives a model atrial sheet more easily than a model ventricular sheet. Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2000. Aug. V.279. N2. P. 752-763.

52. Katona P.,Paitras J., Barnett O., Terry. Cardiac vagal efferents activity and heart period in the carotid sinus reflex.//Amer. Journ.,Physiol.,1970, v.218, N 4, p. 1030- 1037.

53. Ki-Bong Kim, MD; Mark D. Rodefeld, MD; Richard B. Schuessler, PhD; James L. Cox, MD; John P. Boineau, MD Relationship Between Local Atrial Fibrillation Interval and Refractory Period in the Isolated Canine Atrium// Circulation. 1996. V.94. P.2961-2967.

54. King F. Kwong, Richard B. Schuessler, Karen G. Green, James G. Laing, Eric C. Beyer, John P. Boineau, , Jeffrey E. Saffitz Differential Expression of Gap Junction Proteins in the Canine Sinus Node// Circulation Research. 1998. V.82.1. P.604-612.

55. Kim KB, Rodefeld MD, Schuessler RB, Cox JL, Boineau JP. Relationship between local atrial fibrillation interval and refractory period in the isolated canine atrinm.// Circulation, 1996. Dec 1. V.94. N11. P.2961-2967.

56. Kneller J, Ramirez RJ, Chartier D, Courtemanche M, Nattel S. Time-dependent transients in an ionically based mathematical model of the canine atrial action potential.//Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2002. Apr. V.282. N4. P.l437-1451.

57. Kodama I, Nikmaram MR, Boyett MR, Suzuki R, Honjo H, Owen JM. Regional differences in the role of the Ca2+ and Na+ currents in pacemaker activity in the sinoatrial node.// Am J Physiol., 1997. Jun. V.272. N6. Pt 2. P.2793-2806.

58. Kodama I, Honjo H, Boyett MR. Are we lost in the labyrinth of the sinoatrial node pacemaker mechanism?// J Cardiovasc Electrophysiol., 2002. Dec. V.13. N.12. P.1303-1305.

59. Koepchen H.P.,Langhorst P.,Seller H.,Polster J.,Wagner P.H. Neuronal Aktivitat um unteren Hirnstamm mit Beziehung zum Kreislauf. // Pflug. arch, ges. Physiol., 1967, 294, 40 64.

60. Kuga K, Yamaguchi I, Sugishita Y. Age-related changes of sinus node functionand autonomic regulation insubjects without sinus node disease-assessment by pharmacoloqic autonomic blockade.// Jpn Ore J., 1993. Aug. V.57. N8. P.760-768.

61. Langhorst P, Schulz BG, Seller H, Koepchen HP. Convergence of visceral and somatic afferents on single neurones in the reticular formation of the lower brain stem in dogs.// J Auton Nerv Syst., 1996. Mar. N.7 V57(3).P. 149-157.

62. Lei M, Honjo H, Kodama I, Boyett MR. Heterogeneous expression of the delayed-rectifier K+ currents i(K,r) and i(K,s) in rabbit sinoatrial node cells.// J Physiol., 2001, Sep, N15. V.535(Pt3). P.703-714.

63. Levy MN, Wexberg S, Eckel С and Zieske H. The effect of changing interpulseintervals on the negative chronotropic response to repetitive bursts of vagal stimuli in the dog// Circulation Research., 1978. Vol. 43. P. 570-576.

64. Lior Gepstein, MD; Gal Hayam, BSc; Shlomo A. Ben-Haim, MD, DSc A Novel Method for Nonfluoroscopic Catheter-Based Electroanatomical Mapping of the Heart. In Vitro and In Vivo Accuracy Results// Circulation. 1997. N95. P.1611-1622.

65. Lipsius S.L., Robenstein D.S.,Zhou Z. Celluler mechanisms of right atrial latent pacemakers. // New Trends Arrhythm., 1993, v.9, N1, p. 11 23.

66. Luiz A. Benvenuti, MD; Vera D. Aiello, MD; Maria de L. Higuchi, MD Different Cell Types Within the Sinoatrial Node // Circulation. 1999. V.100. P.1011-1015.

67. McCann MJ, Rogers RC. Impact of antral mechanoreceptor activation on the vago-vagal reflex in the rat: functional zonation of responses.// J Physiol., 1992. V.453. P.401-411.

68. Miyashita Y, Furukawa Y, Nakajima K, Hirose M, Kurogouchi F, Chiba S. Parasympathetic inhibition of sympathetic effects on pacemaker location and rate in hearts of anesthetized dogs.// J Cardiovasc Electrophysiol., 1999. Aug. V.10. N8. P. 1066-1076.

69. Murata J, Matsukawa K. Cardiac vagal and sympathetic efferent discharges are differentially modified by stretch of skeletal muscle.// Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2001. Jan. V.280. N1. P.237-245.

70. Musa H, Lei M, Honjo H, Jones SA, Dobrzynski H, Lancaster MK, Takagishi Y, Henderson Z, Kodama I, Boyett MR. Heterogeneous expression of Ca(2+)handling proteins in rabbit sinoatrial node.// J Histochem Cytochem., 2002. Mar. V.50.N3.P.311-324.

71. Page PL, Dandan N, Cardinal R, Nadeau R. Comparison of the infusion of acetylcholine into the artery of the sinoatrial node with the electric stimulation of cardiac parasympathetic nerves// Ann Chir., 1995. V.49.N8. P.719-727.

72. Pieper CF, Pacifico A. Observations on the epicardial activation of the normal human heart.// Pacing Clin Electrophysiol., 1992. Dec. V. 15. N12. P. 2295-2307.

73. Reid J.V. The cardial pacemaker: Effects of regularly spaced nervous input // Amer.Heart J. 1969. N 78. P. 58 64.

74. Rijlant P.B. The pacemaker of the mammalian heart. // J. Physiol., 1932, V.75. P. 28-29.

75. Richard A. Gray, PhD; Arkady M. Pertsov, PhD; Jose Jalife, MD. Incomplete Reentry and Epicardial Breakthrough Patterns During Atrial Fibrillation in the Sheep Heart // Circulation. 1996. V.94. P.2649-2661.

76. Richard A. Gray, PhD; Gregory Ayers, MD, PhD; Jose Jalife, MD Video Imaging of Atrial Defibrillation in the Sheep Heart// Circulation. 1997. V.95. P.1038-1047.

77. Roder S, Ciriello J. Convergence of ventrolateral medullary and aortic baroreceptor inputs in nucleus of the solitary tract.// Can J Physiol Pharmacol.,1993. May-Jun. V.71. N5-6. P.365-373.

78. Saffitz JE, Green KG, Schuessler RB. Structural determinants of slow conduction in the canine sinus node.// J Cardiovasc Electrophysiol., 1997. Jul. V.8. N7. P.738-744.

79. Sakai T, Hirota A, Momose-Sato Y, Sato K, Kamino K. Optical mapping of conduction patterns of normal and tachycardia-like excitations in the rat atrium.// Jpn J Physiol., 1997. Apr. V.47.N2. P. 179-188.

80. Satoh H, Tsuchida K. Comparison of a calcium antagonist, CD-349, with nifediDine diltiam verapamil on rabbit spontaneously beating sinoatrialnode.//J Cardiovasc Pharmacol., 1993. May. V.21. N5. P. 685-692.

81. Schilling RJ, Kadish AH, Peters NS, Goldberger J, Davies DW. Endocardial mapping of atrial fibrillation in the human right atrium using a non-contact catheter.// Eur Heart J., 2000. Apr. V.21. N7. P.550 -564.

82. Severs NJ. Cardiac muscle cell interaction: from microanatomy to the molecular make-up of the gap junction.//Histol Histopathol., 1995. Apr. V.10. N2. P.481-501.

83. Shiraishi I, Takamatsu T, Minamikawa Z. Onouchi and S Fujita Quantitative histological analysis of the human sinoatrial node during growth and aging// Circulation, 1992. Vol. 85. P.2176-2184.

84. Shkurovich S, Sahakian AV, Votapka TV, Ji T, Swiryn S. Multi-site dual surface monophasic action potential mapping of atrial repolarization in vivo: is atrial repolarization a two- or three-dimensional process?// J Electrocardiol 2000;33 Suppl: 127-31

85. ShumakerJM, dark JW, Giles WR A model of the phase-sensitivity of the pacemaking cell in the bullfrog heart// J Theor Biol., 1991, Jul. V. 21. N 151(2). P. 193-230.

86. Takashi Nitta, MD; Richard B. Schuessler, PhD; Masataka Mitsuno, MD; Chris K. Rokkas, MD; Fumitaka Isobe, MD; Christopher S. Cronin, MD; James L.

87. Cox, MD; John P. Boineau, MD Return Cycle Mapping After Entrainment of Ventricular Tachycardia// Circulation. 1998.V.97.P.1164-1175.

88. Tamotsu Mitsuiye, Yasuko Shinagawa, Akinori Noma Sustained Inward Current During Pacemaker Depolarization in Mammalian Sinoatrial Node Cells // Circulation Research., 2000. P.87-88.

89. Taylor E.W.The evolution of efferent vagal control of the heart in verteb rates. // Cardioscience, 1994, Sep; 5(3): 173-82.

90. Toyama Junji, Honjo Haruo. Ionic mechanisms underlying pacemaker activity in the mammalian sinoatrial node. // Environ. Med.,1993, 37, N1, p. 1 -10.

91. Toyama J, Boyett MR, Watanabe E, Honjo H, Anno T, Kodama I. Computer simulation of the electrotonic modulation of pacemaker activity in the sinoatrial node by atrial muscle.// J Electrocardiol., 1995. V.28. P.212-215.

92. Verheijck EE, Wilders R, Joyner RW, Golod DA, Kumar R, Jongsma HJ, Bouman LN, van Ginneken AC. Pacemaker synchronization of electrically coupled rabbit sinoatrial node cells.// J Gen Physiol., 1998. Jan. V. 111. N1. P.95-112.

93. Verheijck EE, van Ginneken AC, Wilders R, Bouman LN. Contribution of L-type Ca2+ current to electrical activity in sinoatrial nodal myocytes of rabbits.// Am J Physiol., 1999. Mar. V.276. N3 (Pt 2). P. 1064-1077.

94. Verheijck EE, van Kempen MJ, Veereschild M, Lurvink J, Jongsma Ш, Bouman LN.Electrophysiological features of the mouse sinoatrial node in relation to connexin distribution.// Cardiovasc Res., 2001. Oct. V.52. N1. P.40-50.

95. Verheule S, van Kempen MJ, Postma S, Rook MB, Jongsma HJ. Gap junctions in the rabbit sinoatrial node.// Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2001. May. V.280. N5. P.2103-2115.

96. Verkerk AO, Wilders R, Zegers JG, van Borren MM, Ravesloot JII, Verheijck EE. Ca(2+)-activated Cl(-) current in rabbit sinoatrial node cells.// Physiol., 2002. Apr. N1. V.540(Pt 1). P.105-117.

97. Wang Y, Ramage AG. The role of central 5-HT(lA) receptors in the control of B-fibre cardiac and bronchoconstrictor vagal preganglionic neurones in anaesthetized cats.// J Physiol., 2001. Nov. N1. V.536(Pt 3). P.753-767.

98. Wang Y, Jones JF, Jeggo RD, de Burgh Daly M, Jordan D, Ramage AG. Effect of pulmonary C-fibre afferent stimulation on cardiac vagal neurones in the nucleus ambiguus in anaesthetized cats.// J Physiol., 2000. Jul. N 1;V.526 Pt 1. P. 157- 165.

99. WatanabeEl, Honjo H, Anno T, Boyett MR, Kodama I, Toyama J. Modulation of pacemaker activity of sinoatrial node cells by electrical load imposed by an atrial cell model.//Am J Physiol., 1995. Nov. V.269. N5. Pt 2. P. 1735-1742.

100. Wichterle D, Melenovsky V, Malik M. Mechanisms involved in heart rateturbulence.// Card Electrophysiol Rev., 2002. Sep. N6(3). P.262-266.

101. Wichterle D, Melenovsky V, Malik M. Mechanisms involved in heart rate turbulence.// Card Electrophysiol Rev., 2002. Sep.N6(3). P.262-266.

102. Wilders R, Yerheijck EE, Kumar R, Goolsby WN, van Ginneken A.C, Joyner RW, Jongsma Ш. Model clamp and its application to synchronization of rabbit sinoatrial node cells.// Am J Physiol., 1996. Nov. V.271(5 Pt2). P.2168-2182.

103. Wilders R, Jongsma HJ, van Ginneken AC. Pacemaker activity of the rabbit sinoatrial node. A comparison of mathematical models.// Biophys J., 1991.Nov. N.60(5). P.1202-1216.

104. Wu J, Schuessler RB, Rodefeld MD, Saffitz JE, Boineau JP. Morphological and membrane characteristics of spider and spindle cells isolated from rabbit sinus node.// Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2001. Mar. N.280(3). P. 1232-1240.

105. Yamamoto M, Honjo H, Niwa R, Kodama I. Low-frequency extracellular potentials recorded from the sinoatrial node.// Cardiovasc Res., 1998. Aug. V.39. N2. P. 360-372.

106. Yamauchi S, Schuessler RB, Kawamoto T, Shuman ТА, Boineau JP, Cox JL Use of intraoperative mapping to optimize surgical ablation of atrial flutter.// Ann Thorac Surg., 1993. Aug. V.56. N2. P.337-342.

107. Zhang H, Vassalle M. Role of I(K) and 1(f) in the pacemaker mechanisms of sino-atrial node myocytes.// Can J Physiol Pharmacol., 2001. Dec.V.79.N12. P.963-976.

108. Zhang H, Holden AV, Boyett MR. Sustained inward current and pacemaker activity of mammalian sinoatrial node.// J Cardiovasc Electrophysiol., 2002 Aug. V.13.N.8.P.809-812.

109. Zhang H, Holden AV, Noble D, Boyett MR. Analysis of the chronotropic effect of acetylcholine on sinoatrial node cells.// J Cardiovasc Electrophysiol., 2002. May. V.13. N5. P.465-474.