Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние трансгенеза на неопластический рост и количественные полигенные признаки у мышей

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гинкул, Любовь Борисовна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фенотипические изменения у трансгенных мышей 9 в эмбриогенезе и в перинатальном периоде

1.2. Неопластические изменения у трансгенных мышей

1.2.1. Канцерогенез у трансгенных мышей с генами семейства туе

1.2.2. Опухоли разного гистогенеза у трансгенных мышей

1.2.3. Динамика канцерогенеза в ряду поколений трансгенных мышей

1.3. Гомологичная рекомбинация

1.4. Трансгенные мыши с автономно реплицирующимися трансгенами

1.5. Изучение количественных полигенных признаков у трансгенных 31 мышей

1.5.1. Изучение росто-весовых параметров у трансгенных мышей

1.5.1.1. Изменения веса тела у трансгенных мышей

1.5.1.2. Изменения роста у трансгенных мышей

1.6. Наследуемость количественных полигенных признаков

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Получение трансгенных мышей

2.2. Микроинъекции плазмид в одноклеточные эмбрионы

2.3. Выявление трансгенных мышей

2.4. Изучение неопластического роста у трансгенных мышей gag-myc F3-F4 '

2.5. Выявление гомологичной рекомбинации ДНК в геноме трансгенных мышей пео

2.6. Изучение количественных полигенных признаков у трансгенных 54 мышей

2.7. Изучение наследуемости количественных полигенных признаков 55 у трансгенных мышей

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Нарушения нормального эмбриогенеза у трансгенных мышей gag-myc 56 F3-F

3.1. Гиперпластические и неопластические изменения у трансгенных мышей gag-myc F3-F

3.3. Изучение гомологичной рекомбинации ДНК в геноме трансгенных 75 мышей пео

3.4. Изучение количественных полигенных признаков у 77 трансгенных мышей

3.4.1. Количественные полигенные признаки у трансгенных 77 мышей gag-myc F3-F

3.4.2. Количественные полигенные признаки у трансгенных мышей пео

3.4.3. Количественные полигенные признаки у трансгенных мышей ars

3.5. Наследуемость количественных полигенных признаков у трансгенных мышей

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние трансгенеза на неопластический рост и количественные полигенные признаки у мышей"

Актуальность проблемы

Трансгенные животные используются в иммунологических и эмбриологических исследованиях. С помощью генетической трансформации лабораторных животных удается подойти к решению многих проблем молекулярной биологии, генетики, медицины, сельского хозяйства, биотехнологии, включая проблемы генной регуляции, функционирования онкогенов и иммунной системы. Трансгенные животные служат моделями для изучения различных патологических состояний, в том числе наследственных. Широкое применение трансгенные животные нашли в экспериментальной онкологии (Shvemberger, Ermilov, 1996; Anisimov, 2001; Jackson-Grusby, 2002), для выяснения способности онкогенов к синергизму в опухолевой трансформации клеток. Получение генетически модифицированных организмов животных развивается также с целью получения животных-«биореакторов», продуцентов терапевтически важных агентов (Wolf et al., 1997); получения клеточных популяций, способных преодолевать барьер «трансплантат против хозяина»; создания модифицированных животных для исследований и др. Ранние работы, выполненные на трансгенных мышах, фокусировавшиеся главным образом на изучении контроля экспрессии и ее тканеспецифичности на уровне организма, привели к одной из основных концепций современной молекулярной биологии, согласно которой регуляторные элементы транскрипции являются основными факторами, определяющими тканеспецифичность экспрессии генов (Свердлов, 1996).

Введение различных онкогенов в зародышевую линию мышей, как правило, приводило к развитию у них различных опухолей (Shvemberger, Ermilov, 1996; Anisimov, 2001). Однако в большинстве опубликованных работ приведены только данные, полученные в результате наблюдения трансгенных мышей (ТМ) Fo, а также мышей первых поколений. В то же время представляет интерес влияние чужеродной генетической информации в геноме на организм трансгенных потомков. При этом важно изучение влияния нового генетического материала на фенотип животного, полиморфизм проявления нового качества в популяциях трансгенных животных и повторяемость ответа на изменение гомеостаза у них (Gama et al., 1992). Как было показано на примере изучения мобильных диспергированных элементов, несмотря на то, что фиксация в популяции ретропозонной инсерции или недавней ретропозонной перестройки занимает несколько тысяч лет, даже "незакрепленный" генетический материал способен вызывать изменение в фенотипе, и в некоторых случаях проследить его воздействие легче на фенотип в целом, чем на какой-либо отдельный признак (Tomilin, 1999).

Изучение потомства трансгенных животных представляется важным для прогнозирования проявления заданного при введении определенного гена признака, а также для сохранение полученного фенотипа при селекции.

Работы по изучению росто-весовых параметров у ТМ проводились преимущественно с генами гормона роста (Clutter et al., 1996; Ulshen et al., 1993; Wolf et al., 1991) и генами факторов роста (Murphy et al., 1995; Rajkumar et al., 1995). Однако работы, в которых бы изучалось влияние онкогена и "нейтральных" генов на количественные полигенные признаки достаточно редки (Алимова, 2002).

До настоящего времени мало изучен полиморфизм проявления нового качества в популяциях трансгенных животных. По разным оценкам (Мазер, Джинкс, 1985), росто-весовые параметры вида контролируются сотнями генов. Большую роль на них оказывают внешние воздействия (материнский фактор, питание, состояние здоровья). Хотя введение одного гена и может вызвать изменения в росте или весе (Koops, Grossman, 1991), но генетическая передача этого изменения может и не произойти в последующих поколениях, поскольку эти количественные полигенные признаки - онтогенетически устойчивая система.

Исследования наследуемости росто-весовых параметров у трансгенных животных немногочисленны (Clutter et al., 1996; Siewerdt et al., 2000). В то же время не только экспрессия чужеродного гена, но и сам факт инсерции могут повлиять на фенотип трансгенных животных, в частности, на полигенные системы, определяющие вес и рост.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы заключалась в изучении фенотипических особенностей -способности к неопластическому росту и количественных полигенных признаков в потомстве трех групп трансгенных мышей с генами gag-myc, аминогликозидфосфорибозилтрансферазы {пео) и с автономнореплицирующимся вектором ars.

Были поставлены следующие задачи:

1. Получить трансгенных мышей с генами gag-myc, пео и вектором ars.

2. Получить потомство трансгенных мышей с этими генами путем скрещивания трансгенных мышей с одной из родительских линий.

3. Изучить фенотипические изменения у трансгенных мышей в разные периоды жизни.

4. Изучить особенности неопластической трансформации у трансгенных мышей gag-myc F3-F4.

5. Выяснить возможность внутритрансгенной гомологичной рекомбинации у трансгенных мышей с геном пео.

6. Изучить возможное неспецифическое влияние трансгенов gag-myc, пео и ars на систему количественных полигенных признаков, определяющих рост и вес животных.

7. Определить наследуемость веса тела, длины тела, длины хвоста и общей длины тела у трансгенных мышей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Получены ТМ, содержащие в геноме ген gag-myc, ген пео и автономно реплицирующийся вектор ars.

2. Показано, что опухолеобразующая способность, наблюдавшаяся у ТМ gag-myc F0-F2, сохраняется у ТМ gag-myc F3-F4. При этом увеличивается общее число развивающихся опухолей при сокращении их гистологического спектра за счет опухолей редких локализаций.

3. Выявлена внутрихромосомная гомологичная рекомбинация гена пео у трех поколений двух линий ТМ.

4. Проведено изучение вариабельности количественных полигенных признаков у ТМ gag-myc, пео и ars в разные возрастные периоды.

Научная новизна полученных результатов

Впервые получена онкологическая характеристика ТМ gag-myc F3-F4. Впервые показано, что способность к развитию опухолей у ТМ gag-myc сохраняется в F3-F4 но спектр развивающихся опухолей изменяется. Широкий спектр неопластической трансформации, наблюдавшийся у ТМ gag-myc в F0-F2, постепенно суживается в ряду поколений и к F3-F4, помимо опухолей кроветворной ткани наблюдалось развитие преимущественно эпителиальных опухолей эндокринных и экзокринных желез. Показано, что внутри трансгена (пео) может происходить гомологичная рекомбинация. Впервые изучено влияние трансгенов gag-myc, пео и ars на количественные полигенные признаки: вес тела, длина тела, длина хвоста и общая длина тела. Впервые получены ТМ пео и ars. Изучена наследуемость количественных полигенных признаков у ТМ gag-myc, пео и ars.

Теоретическое и практическое значение работы

Полученные данные показывают, что у ТМ gag-myc вплоть до четвертого поколения сохраняется достаточно широкий спектр неопластической трансформации, обнаруженной у ТМ gag-myc F0-F2. Выявленная у ТМ пео гомологичная рекомбинация внутри трансгена свидетельствует о том, что ТМ могут бьггь использованы для изучения рекомбинационных процессов в клетках разных органов и тканей в процессе их эмбрионального развития, при детерминации и дифференцировке тканей, и для выявления изменений в генетическом аппарате соматических клеток при их злокачественной трансформации и прогрессии опухолей. Присутствие в геноме мышей генов gag-myc, пео и автономно реплицирующегося вектора ars оказывает влияние на росто-весовые признаки ТМ не во всех изученных периодах жизни животных. Полученные данные позволяют сделать выводы о нестабильности динамики признаков, связанных с ростом и весом — вес тела, длина тела, длина хвоста и общая длина тела у ТМ с разными генами и о возможном влиянии «нейтральных» генов на количественные полигенные системы, определяющие рост и вес животных. Обоснована целесообразность использования коэффициента наследуемости количественных полигенных признаков у трансгенных организмов при выведении новых сортов растений и пород сельскохозяйственных животных.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 8 работ в отечественных и зарубежных изданиях. Материалы работы доложены и обсуждены на Всероссийских симпозиумах «Биология клетки в культуре» (С.-Петербург, 1992, 1996), Международной конференции «Новые направления в биотехнологии» (Москва, 1998), 5-ой Путинской конференции молодых ученых «Биология - наука 21-го века», (Пущино, 2001), а также на научных семинарах Лаборатории стабильности хромосом и клеточной инженерии Института цитологии РАН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Гинкул, Любовь Борисовна

1. Получены ТМ gag-myc, пео и ars и их гетерозиготное потомство.2. Опухолеобразующая способность у ТМ gag-myc F3-F4, заключалась в развитии гиперплазии, доброкачественных и злокачественных опухолей, в том числе множественных.3. Гистологический спектр оп>'Холей у ТМ gag-myc F3-F4 резко отличается от гистологического спектра опухолей ТМ gag-myc F0-F2 за счет исчезновения опухолей редко встречающихся локапизаций. Опу-холи мышей F3-F4 представляли собой преимущественно эпителиальные опх'холи некоторых эндокринных и экзокринных желез.4. Внутрихромосомная гомологичная рекомбинация между двумя копиями гена аминогликозидфосфорибозилтрансферазы {пео) с делециями в 3"и 5* ч'частках гена, была выявлена при исследовании ДНК, выделенной из разных органов и тканей всех обследованных ТМ пео.5. Результаты гибридизационного анализа по Саузерну ТМ ars позволяют высказать предположение о возможности внехромосомного существования ч\жеродной последовательности 0VEC-1 или ее интеграции сразу в несколько хро\юсом.6. Присутствие в геноме .мышей гена gag-myc не изменило характера вариабельности веса и длины тела мышей в наблюдавшиеся сроки, т.е. не оказало влияния на количественные полигенные признаки. Наличие гена gag-myc не оказаю влияния и на h* этих признаков.7. В группах ТМ пео и ars наблюдались большие, в сравнении с контрольными животными, средние значения из>'чаемых признаков при их меньшей вариабельности.Присутствие гена пео оказаю в бо.льшей степени влияние на наследуемость Х1ины тела (h" стал больше) и на характер наследования длины хвоста, h" длины хвоста мьппей пео увеличива1ся до 6-ой нед, а у их контролей - до 3-ей. Последовательность OVEC-1, содержащая ars. оказала влияние на вес тела мышей (h" стат больше) и длину тела, h^ длины тела у ТМ ars был больше, чем у контролей с 3-ей нед.8. Широкая вариабельность h^ количественных полигенных признаков у ТМ gag-myc, пео и ars в исследовавшихся возрастных группах не позволила выявить влияния инсерции или экспрессии трансгенов на наследуемость изучавшихся признаков.Я выражаю глубокую признательность своему научному руководителю — Ирине Николаевне Швембергер за руководство моей диссертационной работой, за терпение, помощь и поддержку во время ее вьшолнения.Я благодарна А.Н.Ермилову за помощь в освоении техники микроинъекций, за предоставление для разведения трансгенных мьппей gag-myc F2-F3, за руководство и помощь при вьшолнении ряда молекулярно биологических методов и совместную работу в ходе вьгаолнения диссертации.Я благодарю Н.В.Томилина, М.П.Светлову и других сотрудников Лаборатории стабильности хромосом и клеточной инженерии за помощь и консультации в ходе вьшолнения работы.Плазмиды для получения трансгенных мьппей.бьши предоставлены Sh.Dube, H.Ariga и СР.Романовым, за что я выражаю им свою большую признательность.Я благодарю Л.В.Смагину за выявление трансгенных мьппей пео и гомологичных рекомбинаций копий гена пео.Я благодарю В.Н.Солнцева и М.Микулинскую за существенную помощь при работе с новыми статистическими методами исследования.Я очень признательна Н.Л.Степановой за поиск и получение необходимой научной литературы.Я благодарю А.Алексгшдрову за всестороннюю помощь и поддержку в ходе выполнения работы и оформления диссертации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гинкул, Любовь Борисовна, Санкт-Петербург

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М. и др. 1994. Молекулярная биология клетки. М., т-3,503 с.

2. Алимова И.Н. 2002. Особенности старения и канцерогенеза у трансгенных мышей HER-2/neu. Автореф. диссерт. Ст-Петербург. 32 с.

3. Анисимов В.Н., Алимова И.Н- 2001. Использование мутантных и трансгенных мышей для изучения механизмов старения и возрастной патологии. Успехи геронтологии. 72-94.

4. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. 1983. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований. М., Наука, 190 с.

5. Боровиков В. 2001. STATISTIKA: искусство анализа данных на компьютере. СПб.: "Питер". 656 с.

6. Бутенко З.А. 1995. Онкогены — регуляторы апоптоза в механизмах лимфомо- и канцерогенеза. Экспер.онкол. 17:165-171.

7. Вайсман БЛ., Городецкий СИ., Архангельская И.Б. и др. 1984. Особенности фенотипической экспрессии у трансгенных мышей гена гормона роста человека и гена тимидин-киназы вируса герпеса (TK-HSV). Онтогенез. 15:429-431.

8. Генная терапия — медицине будущего (обзорные материалы, оригинальные исследования). 2000. Под ред. А.В.Зеленина, М. ВИНИТИ. 130 с.

9. Гинзбург Э.Х., Никорю З.С. 1982. Разложение дисперсии и проблемы селекции. Н., Наука, 168 с.

10. Л.Б.Гинкул, А.Н.Ермилов, М.Микулинская, И.Н.Швембергер. Фенотипическая вариабельность у трансгенных мышей gag-myc. Вопросы онкологии. 1998.44:556-561.

11. Глазко В.И., Доманский Н.Н., Созинов А.А. 1998. Соч)еменные направления использования ДНК-технологий. Цитология и генетика. 32: 80-93.

12. Гольдина Т.А., Сысоева В.Ю., Онищенко Г.Е. 2003. Изменения состояния клеточного центра и аппарата Гольджи при дисплазии и опухолевом росте в печени трансгенных мышей TGFo/c-myc. Цитология, с. 863-864.

13. Городецкий СИ,, Дыбан А.П., Вайсман БЛ. и др. 1986. Стимуляция и торможение роста мышей, несущих ген гормона роста человека. Бюлл. эксперим.биол.и мед. 9: 339-342.

14. Дыбан А.П. 1974. Опыты на зародышах млекопитающих. В кн.: "Методы биологии развития". М., Наука, с.217-242.

15. Ермилов А.Н., Капицкая М.З., Швембергер И.Н., Томилин Н.В. 1988. Вирусный онкоген туе в геноме трансгенньпс мышей и их потомстве. Цитология. 30: 589-596.

16. Животовский Л.А. 1991. Популяционная биометрия. М., Наука, 271 с.

17. Животовский Л.А., Савушкина М.В. 1990. Изучение стабильности коэффициента внутриклассовой корреляции в отсутствие нормального распределения признаков. Журн. Общей биологии. 51: 549-555.

18. Зайцев Т.И. 1976. Изменения в размере тела, величине и весе печени во время роста у инбредных мышей и тетрагибридов. Мат. конф. «Лабораторные животные в производстве и контроле биологических лекарств». Москва, 4-5 октября 1976 г,: 199-201.

19. Игнатьева Т.В., Чеботарь Н.А. 1992. Отклонения в развитии потомства крыс, экспрессирующих ген гормона роста человека. Цитол. и генет. 26: 47-50.

20. Казаков В.К., Росохатский С, Игнатьева Т.В., и др. 1994. Иммуноцитохимический анализ гормонального статуса животных, трансгенных по гену гормона роста, и мини-гену рилизинг фактора гормона роста человека. Цитология. 36: 372-7.

21. Крышкина В.П. 1971. Вес и размеры тела белых нелинейных мышей, разводимых в питомнике «Светлые горьо> на центральной ферме АМН Россини. Биология лабораторных животных. М.: 39-41. 22. Мазер К., Джинкс Дж. 1985. Биометрическая генетика. М.: Мир,

23. Макарова И.В., Незнанов Н.С., Цымбалюк Е.С. и др. 1997. Таргетинг гена А-цепи тромбоцитарного фактора роста (РЕЮР-А) и получение химерной мьппи с «нокаутированным» геном. Молек. генет., микроб., вирус. 4: 23-25.

24. Медведев Н.Н. 1964. Линейные мыши. М. «Медицина», 180 с.

25. Маниатис Т., Фрич Э., Самбрук Дж. 1984. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 480 с.

26. Николаев А.И., Калмырзаев Б.Б., Андреева Л.Е. и др. 1998. Характеристика ДНК, автономно реплицирующейся у трансгенных насекомых и мышей. 32:427-434.

27. Попов Л.С., Языков А.А. 2000. Трансгенные животные как модели опухолевых заболеваний человека. Успехи современной биологии. 120: 329-339.

28. Рокицкий П.Ф. 1974. Введение в статистическую генетику. М.463 с.

29. Рокицкий П.Ф., Савченко В.К., Добина А.И. 1977. Генетическая crpjnKrypa популяций и ее изменения при отборе. Минск: 198 с.

30. Свердлов Е.Д. 1996. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 5. Трансгеноз и новая молекулярная генетика. Молек. генетика, микроб, и вирусол.: 3-32.

31. Свердлов Е.Д. 1997. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 6. Генная терапия и медицина XXI века. Молек. генетика, микроб, и вирусол. : 3-20.

32. Свердлов Е.Д. 1999. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 8. Болезни генома и новая молекулярная генетика. Молек. генетика, микроб, и вирусол.: 3-22.

33. Свердлов Е.Д 2000. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 8. Болезни генома и новая молекулярная генетика. Часть 3. Молек. генетика, микроб, и вирусол. 2: 2-25.

34. Статистические методы в клинических испытаниях. 1999. Под ред. А. АЖиглявского, В.В.Некруткина. Изд-во -Петербургского унив. 341 с.

35. Тарантул В.З. 1996. Таргетинг генов как современная методология изучения их функции. Молек. генетика, микроб, и вирусол. 2: 3-13.

36. Тарантул В.З., Макарова В.И., Андреева Л.Е., и др. 1986. ДНК аденовируса обезьян и ее экспрессия в органах потомства трансгенньги мышей. Мол. генет., микробиол. и вирус. 1:22-25. '40. Тьюкки Дж. В. 1981. Анализ результатов наблюдений. М. 693 с.

37. Топорова В. А., Коробко В.Г., Городецкий СИ., и др. 2002. Получение трансгенных мышей, экспрессирующих ген интерлейкина-13-человека в молочной железе. Цитология. 908-909.

38. Урбах В.Ю. 1963. Математическая статистика для биологов и медиков. М.: "Издательство Академии наук СССР". 323 с.

39. Урываева И.В. 1997. Повреждение генома, р53 и полиплоидизация клеток в онтогенезе. Онтогенез. 28: 405-411.

40. Фильченков А.А., Стойка Р.С. 1996. Апоптоз: краткая история, молекулярные механизмы, методы выявления и возможное значение в онкологии. Experimental oncology. 18:435-448.

41. Фолконер Д.С. 1985. Введение в генетику количественных признаков. М. 486 с.

42. Шафеи Р.А., Зеленина И.А., Семенова М.Л. и др. 2000. Активность экзогенных генетических конструкций, введенных в клетки методом баллистической трансфекции, в онтогенезе мыши. Онтогенез. 31: 388-394.

43. Швембергер И.Н., Ермилов А.Н. 1994. Онкогенез у трансгенных мышей. 36: 131- 147.

44. Эфрон Б. 1988. Нетрадиционные методы многомерного статистического анализа. М. "Финансы и статистика", 263 с.

45. Abeliovich А, Gerber D., Katsuki М., et al. 1992. On somatic recombination in the central nervous system of transgenic mice. Science. 257: 404-408.

46. Adams J.M., Cory S. 1991. Transgenic models of tumor development. Science. 254: 1161-7.

47. Adams J.M., Harris A.W., Pinkert C.A., et al. 1985. The c-myc oncogene driven by immunoglobulin enhancers induces lymphoid malygnancy in transgenic mice. Nature (London). 318: 533-538.

48. Akita S., Readhead C , Stefaneanu L., et al. 1997. Pituitary-directed leukemia inhibitory factor transgene forms Rathke's cleft cysts and impairs adult pituitary function. A model for human pituitary Rathke's cysts. J. of Clin. Invest. 99: 2462-9.

49. Alexander W.S., Bernard О., Langdon W.Y., et al. 1989. Oncogene cooperation and B-Iymphoid tumorigenesis in Ец-тус transgenic mice. Hematol. Bluttransfus. 32:423-427.

50. Allen J.D., Verhoeven E., Domen J. 1997. Pim-2 transgene induces lymphoid tumors, exhibiting potent synergy with c-myc. Oncogene. 15:1133-1141.

51. Andrechek E.R., Hardy W.R., Siiegel P.M. et al. 2000. Amplification of the neu/erbB-2 oncogene in a mouse model mammary tumorigenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97: 3444-3449.

52. Anisimov V.N. 2001. Mutant and genetically modified mice as models for studying the relationship between aging and carcinogenesis. Mechanisms of aging and development. 122: 1221-1255.

53. Ariga H. 1988. An initiation site of DNA replicating with transcriptional enhancer activity precent upstream of the c-myc gene. EMBO J. 8:4273-4279.

54. Atchley W.R. 1984. Ontogeny, timing of development and genetic variance-covariance structure. Am. Nat. 123:519-525.

55. Atchley W.R., Hall B.K. 1991. A model for development and evolution of complex moфhological structures. Biol.Rev. 66: 101-157.

56. Atchley W.R., Rutledge J.J. 1980. Genetic components of size and shape. I. Dynamics of components of phenotypic variability and covariability during ontogeny in the laboratory rat. Evolution. 34:1161-1173.

57. Baker S.J., Flaron E., Nigro J., et al. 1989. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science. 244:217-21.

58. Berard J., Gaboury L., Landers M. et al. 1994. Нуреф1а81а and tumours in lung, breast and other tissues in mice carrying a RARp-like transgene. EMBO J. 13: 5570-5580.

59. Benringer R.R., Peschon J.J., Messing A., et al. 1988. Heart and bone tumors in transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85:2648-2652.

60. Blackburn A., Schmitt A., Schmidt P., et al. 1997. Actions and interactions of growth hormone and insulin-like growth factor-II: body and organ growth of transgenic mice. Transgenic Res. 6:213-22.

61. Bouchard L., Lamarre L., Tremblay PJ., et al.l989. Stochastic appearance of mammary tumors in transgenic mice carrying the MMTV c-neu oncogene. Cell. 57:931-936.

62. Bradl М., Klein-Szanto A., Porter S., et al. 1991. Malignant melanoma in transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88: 164-168.

63. Brem G., Besenfelder U., Aigner В., et al. 1996. YAC transgenesis in farm animals - rescue of albinism in rabbits. Molecular. Reproduction & Development. 44: 56-62.

64. Brinster R.L., Chen H.Y., Trumbauer M., et al. 1981. Mouse oocytes transcrible injected Xenopus 5s RNA gene. Science. 211: 396-398.

65. Brinster R.L., Palmiter R.D. 1986. Introduction of genes into the germ line of animals. The Harvey lectures. 80:1-38.

66. Burdon R.D. 1990. Implications of non-linear economic weights for breeding. Theor. Appl. Genet. 79: 65-71.

67. Ceci J.D., Kovatch R.M., Swing D.A., et al. 1991. Transgenic mice carrying a murine amylase 2.2У8У40 T antigen fusion gene develop pancreatic acinar cell and stomach carcinomas. Oncogene. 6: 323-332.

68. Chen L., Lund P.K., Burgess S.B., et al. 1997. Growth hormone, insulin-like growth factor I, and motoneuron size. J. of Neurobiol. 32: 202-12.

69. Chen Y.Q., Zhou Y.Q., Fisher J.H., et al. 2002. Tai^eted expression of the receptor tyrosine kinase RON in distal lung epithelial cells results in multiple tumor formation: oncogene potential of RON in vivo. Oncogene. 21: 6382-6.

70. Choi Y., Lee I., Ross S.R.1988. Requ^ement for Simian virus 40 small tumor antigen in tumorigenesis in transgenic mice. Mol. Cell Biol. 8: 3382-3390.

71. Clutter A.C., Pomp D., Murray J.D. 1996. Quantitative genetics of transgenic mice - components of phenotypic variation in body weights and weight gains. Genetics. 143:1753-1760.

72. Costantini F., Chada E., Magras J. 1986. Correction of murine^s-thalassemia by gene transferintothe germline. Science: 233:1192-1194.

73. Cowley D.E., Pomp D., Atchley W.R., et al. 1989. The impact of maternal uterine genotype on postnatal growth and adult body size in mice. Genetics. 122: 193-203.

74. Desai K.V., Xiao N., Wang W., et al. 2002. Initiating oncogenic event determines gene- expression patterns of human breast cancer models. PNAS. 99: 6967-6972.

75. Duyao M.P., Aueibach A.B., Ryan A., et al. 1995. Inactivation of the mouse Huntington's disease gene hbmolog Hdh. Science. 269:407-410.

76. Efron В., Tibshirani R.J. 1993. An introduction to the bootstrap. New York, 436 p.

77. Eisen E.J. 1977, Effects of early pregnancy on reproduction, growth and feed efficiency of polygenic obese mice. Growth. 41:263-76.

78. Eisen E.J., Legates J.E. 1966. Genotype-sex interaction and the genetic correlation between the sexes for body weight in Mus musculus. Genetics. 54: 611-623.

79. Eisen E.J., Peterson C.B., Parker I.J., Murray J.D. 1998. Effects of zinc ion concentration on growth, fat content and reproduction in oMtla-oGH transgenic mice. Growth. Dev. Aging. 62: 173-186.

80. Eisen E.J., Prasetyo H., 1988. Estimates of genetic parameters and predicted selection responses for growth, fat and lean traits in mice. J. of Animal Science. 66: 1153-1165.

81. El Oksh H.A, Sutherland T.M., Williams J.S. 1967. Prenatal and postnatal maternal influence on growth in mice. Genetics. 1966. 54: 79-94.

82. Falconer D.S. 1953. Selection for large and small size in mice. J. Genetics. 51: 470-498.

83. Falcone G., Summerhayes I.C, Paterson H., et al. 1987. Partial transformation of mouse fibroblastic and epithelial cell lines with the v-myc oncogene. Exp Cell Res. 168: 273-84.

84. Fredrickson TN, Hartley JW, Wolford NK, et al. 1988. Histogenesis and clonality of pancreatic tumors induced by v-myc and v-raf oncogenes in NFS/N mice. Am J Pathol. 131: 444-51.

85. Gama L.T., Smith C , Gibson J.P, 1992. Transgene effects, introgression strategies and testing schemes in pigs. Anim. Prod. 54:427-440.

86. Gincul L.B., Ermilov A.N., Schvemberger I.N. 1993. Variability of the quantitative polygenic characters in laboratory mice: 1. Morphometnc growth characters of hybrid mice in different periods of ontogenesis. Laboratomye Zhyvotnye. 3:217-224.

87. Gonzales G.J. 1996. Use of transgenic animals in carcinogenesis studies. Mol. Carcinogenesis. 16: 63-67.

88. Gordon J.W. 1983. Studies of foreign transmitted through the germ lines of transgenic mice. Exp. Zool. 228: 313-324.

89. Gordon J.W. 1986. A foreign dihydrofolate reductase gene in transgenic mice acts as a dominant mutation. Mol. Cell Biol. 6:2158-2167.

90. Greenberg N., De Mayo F., Finegold M. 1995. Prostate cancer in a transgenic mouse. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 92:3439-3443.

91. Guy C.T., Cardiff R.D., Muller WJ. 1992. Induction of mammary tumors by expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouse model for metastatic disease. Mol. Cell. Biol. 12:954-961.

92. Hanrahan J.P., Eisen EJ. 1973. Sexual dimorphism and direct, and maternal genetic effects on body weight in mice. Theoretical and Applied Genetics: 43: 39-45.

93. Hikida R.S., Knapp J.R., Chen W.Y. et al. 1995. Effects of bovine growth hormone analog on mouse skeletal muscle structure. Growth. 59: 121-128. l05.Hogan В., Costantini F., Lacy E. 1986. Manipulating the mouse embryo: - New York, 332 p.

94. Iglesias A., Lamers M., Kohler G., et al. 1987. Expression of immunoglobulin delta chain causes allelic exclusion in transgenic mice. Nature. 300:482-484.

95. Inui A. 1999. Transgenic approach to the study of body weight regulation. Pharmacol. Rev. 52:35-62. lOS.Inui A. 2000. Transgenic study of energy homeostasis equation: implications and confounding influences. Faseb J. 14:2158-2170.

96. Iwamoto Т., Takahashi M., Tto M., et al. 1991. Aberrant melanogenesis and melanocytic tumour development in transgenic mice that carry a metallothionein/ret fusion gene. EMBO J. 10:3167-3175.

97. Jain M., Arvanitis C , Chu K., et al. 2002. Sustained loss of a neoplastic phenotype by brief inactivation of MYC. Science. 297:102-104.

98. Jhappen C, Stable C , Harkins R.N., et al. 1990. TGFa overexpression in transgenic mice induces liver neoplasia and abnormal development of the mammary gland and pancreas. Cell. 61: 1137-1146.

99. Jewell P.A., FuUagar P.J. 1964. Body measurements of small mammals: sources of error and anatomical changes. Notes on British mammals. 14: 501-509.

100. Johnston D., Hatzis D., Sunday M.E. 1998. Expression of v-Ha-ras driven by the calcitonin/calcitonin gene-related peptide promoter: a novel transgenic murine model for medullary thyroid carcinoma. Oncogene. 16:167-177.

101. Kadohira M., McDermott J.J., Shoukri M.M., et al. 1997. Assessing infections at multiple levels of aggregation. Prev Vet Med. 29:161-77.

102. Kawaichi M., Oka C , Keeves R., et al., 1991. Recombination of exogenous interleukin 2 receptor gene flanked by immunoglobulin recombination signal sequences in a pre-B cell line and transgenic mice. BioLChem. 266: 18387-18394.

103. Kelly F., Kellermann O., Mechal F. et al. 1986. Expression of Simian virus 40 oncogenes in F9 embryonal carcinoma cells, in transgenic mice, and in transgenic embryos. Cancer cells. Cold Spring Harbor Symp. New York. 4: 363-372.

104. KoIIias G., Wrigjiton N., Hurst J., et al. 1986. Regulated expression of human \ - , P- and hybrid yP-globin genes in transgenic mice: manipulation of the developmental expression patterns. Cell. 46: 89-94.

105. Koops W.J., Grossman M. 1991. Multiphasic analysis of Growth Curves for progeny of a somatotropin transgenic male mouse. Growth. 55: 193-202.

106. Koops W.J,, Grossman M. 1991. Multiphasic growth and allometry. Growth. 55:203- 212.

107. Kownacki М., Sobczynska, Zwierzchowski L. 1998. Population study on the inheritance of Lac-Z gene in transgenic mice. J. Anim. Breed. Genet. 115: 149-155,

108. Kwan H., Pecenka V., Tsukamoto A. et al. 1992. Mol. Cell Biol., Vol. 12: 147-154.

109. Lacy E., Roberts S., Evans E.P., et al. 1983. A foreign P-globin gene in transgenic mice: integration at abnormal chromosomal positions and expression in inappropriate tissues. Cell. 34: 343-358.

110. Lacey M., Alpert S., Hanahan D. 1986. Bovine papillomavirus genome elicits skin tumours in transgenic mice. Nature. 322: 609-12.

111. Laybutt DR, Weir GC, Kaneto H, et al. 2002. Overexpression of c-Myc in beta-cells of transgenic mice causes proliferation and apoptosis, downregulation of insulin gene expression, and diabetes. Diabetes. 51:1793-804.

112. Leamy L.1974. Heritability of osteometric traits in a randombred population of mice. J.Heredity. 65: 109-120.

113. LeamyL. 1975. Component analysis of osteometric traits in randombred house mice. Systematist Zoologist. 24: 176-190.

114. Leamy L. 1982. Moфhometric studies in inbred and hybrid house mice. 1. Patterns in the mean values. J. of Heredity, 73: 171-176.

115. Leamy L. 1982. Moфhometric studies in inbred and hybrid house mice. 1. Patterns in the variances. J. of Heredity, 73: 267-272.

116. Leamy L., Sustarsic S.S. 1978. A moфhometric discriminant analysis of agouti genotypes in C57BL/6 house mice. Systematist Zoolo^st. 27: 49-60.

117. Leder A., Pattengale P.K., Kuo A. 1986. Consequences of widespread deregulation of the c-myc gene in transgenic mice: multiple neoplasms and normal development. Cell. 45: 485-495.

118. Lee СМ., Reddy E.P. 1999. The v-myc oncogene. Oncogene. 18: 2997-3003.

119. Luetteke N.C., Lee D.C., Palmiter R.D. et al. 1993. Regulation of fat and muscle development by transforming growth factor alfa in transgenic mice and in cultured cells. Cell Growth & Diff. 4: 203-13.

120. Macleod K.F., Jacks T. 1999. Insights into cancer from transgenic mouse models. J. of Pathology. 187:43-60.

121. Mikkers H, Allen J, Berns A. 2002. Proviral activation of the tumor suppressor E2a contributes to T cell lymphomagenesis in Ец mgr;Myc transgenic mice. Oncogene. 21:6559-6566.

122. Miller D.B., Bartke A., O'Caliaghan J.P. 1995. Increased glial fibrillary acidic protein (GFAP) levels in the brains of transgenic mice expressing the bovine growth hormone (bGH) gene. Exp. Geront. 30:383-400.

123. Mintz В., Silvers W. 1993. Transgenic mouse model of malignant skin melanoma. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 90: 8817.

124. Miskin R., Masos T. 1997. Transgenic mice overexpressing urokinase-type plasminogen activator in the brain exhibit reduced food consumption, body weight and size, and increased longevity. J. of Gerontology. 52: 118-24.

125. Morse H.C., Hartley J.W., Fredrickson T.N. et al. 1986. Recombinant murine retroviruses containing avian v-myc induce a wide spectrum of neoplasms in newborn mice. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 83: 6868-6872.

126. Mueckler M. 1994. Facilitative glucose transporters. Eur. J. Biochem. 219: 713-725.

127. Muller WJ., Sinn E., Pattengale P.K. et al. 1988. Single-step induction of mammary adenocarcinoma in transgenic mice bearing the activated c-neu oncogene. Cell. 54:105-115.

128. МифЬу LJ., Rajkumar K., Molnar P. 1995. Phenotypic manifestations of insulin-like growth factor binding protein-I (IGFBP-1) and IGFBP-3 overexpression in transgenic mice. Progress in Growth factor research. 6:425-32.

129. Naar Е.М., Bartke A., Majumdar S.S., Buonomo F.C. et al. 1991. Fertility of transgenic female mice expressing bovine growth hormone or human growth hormone variant genes. Biol. Reprod. 45: 178-187.

130. Nagasawa H., Kataoka Т., Tojo H. 1996. Ganges of plasma levels of human growth hormone with age in relation to mammary tumour appearance in whey acidic protein/human growth hormone (mWAP/hGH) transgenic female and male mice. In Vivo. 10: 503-5.

131. Nie Z, Wu J, Zhai J, et al. 2002. Untranslated element in neurofilament mRNA has neuropathic effect on motor neurons of transgenic mice. J Neurosci. 22: 7662-70.

132. Palmieri S, Kahn P, Graf T. 1983. Quail embryo fibroblasts transformed by four v-myc- containing virus isolates show enhanced proliferation but are non tumorigenic. EMBO J. 2: 2385-9.

133. Palmiter R.D., Brinster R.L., Hammer R.E., et al.l982. Dramatic growth of mice that develop from eggs microinjected with metallothionein-growth hormone fusion genes. Nature. 300:611-615.

134. PaImiter R.D., Brinster R.L. 1985. Transgenic mice. Cell. 41: 343-345.

135. Palmiter R.D., Brinster R.L. 1986. Germ-line transformation of mice. Ann. Rev. Genet. 20: 465-499.

136. Pathology of tumours in laboratory animals. 1979. Ed. V.S.Turusov. Lyon. 661 p.

137. Pelengaris S, Khan M, Evan G.I. 2002. Suppression of Myc-induced apoptosis in beta cells exposes multiple oncogenic properties of Мус and triggers carcinogenic progression. Cell. 109: 321-34.

138. Pomp D., Oberbauer A.M., Murray J.D. 1996. Development of obesity following inactivation of a growth hormone transgene in mice. Transgenic Research. 5: 13 ' 2 3 ,

139. Porter A.H. 2003. A test for deviation from island-model population structure. Mol. Ecol. 12: 903-15.

140. Quaife C.J., Pinkert C.A., Omitz D.M. et al. 1987. Pancreatic neoplasia induced by ras expression in acinar cells of transgenic mice. Cell. 48: 1023-1034.

141. Rassoulzadegan M, Cuzin F. 1986. Maintenance of autonomous genetic elements in twelve transgenic mouse strains established after transfer of pPyLTl DNA. Biochem Biophys Res Commun. 141:1162-9.

142. Rassoulzadegan M., Leopold P., Vailly J., et al. 1986. Germ line transmission of autonomous genetic elements in transgenic mouse strains. Cell. 46: 513-9.

143. Reddy E.P., Reynolds R.K., Watson D.K. et al. 1983. Nucleotide seguence analysis of the proviral genome of avian myelocytomatosis virus (MC29). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80: 2500-2505.

144. Reynolds R.K., Hoekzema G.S., Vogel J., et al. 1988. Multiple endocrine neoplasia induced by the promiscuous expression of a viral oncogene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85: 3135-3139.

145. Sabour M.P,, Ramsey, Nagai, 1991. Decreased freguency of the rat growth hormone transgene in mouse populations with or without selection for increased adult body weight. Theor. Appl. Genet. 81: 327-332.

146. Saitoh A., Kimura M., Takahashi R., et al. 1990. Most tumors in transgenic mice with human c-Ha-ras gene contained somatically activated transgenes. Oncogene. 5:1195-1200.

147. Sharma A.K., Lee Y.B., Murray J.D. 1997. The response of transgenic mice to beta- adrenergic agonist administration is different ftom that of normal mice. J. of Animal Science. 75: 2092-9.

148. Sharma A.K., Lee Y.B., Murray J.D. et al. 1996. Skeletal muscle growth of oMTla-oGH transgenic mice. Growth, Dev., Aging. 60:31-4L

149. Shea B.T., Hammer R.E., Brinster R.L. 1987. Growth allometry of the organs in giant transgenic mice. Endocrinology. 121: 1924-1930,

150. Shvemberger I.N. and Ermilov. 1996. Some characteristics of neoplastic cell transformation in transgenic mice. Intern. Rev. of Cytology. 164:37-90.

151. Sidman C.L., Denial T.M., Marshall J.D., et al. 1993. Multiple mechanisms of tumorigenesis in Ец -myc transgenic mice. Cancer Res. 1993. 53: 1665-1669.

152. Sinn E., Muller W,J., Pattengale P.K. et al. 1987. Coexpression of MMTV/v-Ha-Ras and MMTV/c-myc genes in transgenic mice: synergistic action of oncogenes in vivo. Cell. Vol.49: 465^95.

153. SIamon DJ., Cline M.J. 1984. Expression of cellular oncogenes during embryonic and fetal development of the mouse. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 81:7141-7145.

154. Stefaneanu L., Kovacs K., Bartke A. et al. 1993. Pituitary morphology of transgenic mice expressing bovine growth hormone. Lab. Invest. 68:584-91.

155. Stefaneanu L., Kovacs K,, Bartke A. et al. 1993. Pituitary moфhology of transgenic mice expressing bovine growth hormone. Lab. Invest. 68: 584-91.

156. Steger R.W., Bartke A., Cecim M. 1993. Premature ageing in transgenic mice expressing different growth hormone genes. J. Reprod. Fertil. Suppl. 46: 61-75.

157. Stewart M., Terry A., Hu M., et al. 1997. Proviral insertions induce the expression of bone-specific isoforms of PEBP2(A (CBFAI): evidence for a new myc collaborating oncogene. Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 94: 8646-8651.

158. Stewart T.A., Pattengale P.K., Leder Ph. 1984. Spontaneous mammary adenocarcinomas in transgenic mice that carry and express MMTV/myc fusion genes. Cell. 38: 627-637.

159. Sudo K., Ogata M., Sato Y., et al. 1990. Cloned origin of DNA replication in c-myc gene can function and be transmitted in transgenic mice in an episomal state. NAR. 18: 5425-5432.

160. Teitz Т., Chang J.C, Kitamura M., et al. 1993. Rhabdomyosarcoma arising in transgenic mice harboring the P-globin locus control region fijsed with Simian virus 40 large T antigen gene. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 90: 2910-2914.

161. Theuring F., Gotz W., Balling R., et al. 1990. Tumorigenesis and eye abnormalities in transgenic mice expressing MSV-SV40 large T-antigen. Oncogene. 5: 225-32.

162. Thorgeirsson S.S., Factor V.M., Snyderwine E.G. 2000. Transgenic mouse models in carcinogenesis research and testing. Toxicol. Lett. 112-113: 553-5.

163. Tikhonenko AT, Black DJ, Linial ML. 1995. v-Myc is invariably required to sustain rapid proliferation of infected cells but in stable cell lines becomes dispensable for other traits of the transformed phenotype. Oncogene. 11: 1499-508.

164. Tomilin N.V. 1999, Control of genes by mammalian retroposons. Intern. Rev. Cyt. 186: 1-48.

165. Towe A.L., Mann M.D. 1992. Relation between brain and body growth in Allied rats. Growth. 56: 159-166.

166. Tremblay P.J., Pothier F., Hoang Т., et al. 1989. Transgenic mice carrying the mouse mammary tumor virus ras fusion gene: distinct effects in various tissues. Mol. Cell. Biol. 9: 854-859.

167. Ulshen M.H., Dowling R.H., Fuller C.R. et al. 1993. Enhanced growth of small bowel in transgenic mice overexpressing bovine growth hormone. Gastroenterology. 104: 973-80.

168. Vennstrom B, Bravo R, 1987. Anchorage-independent growth of v-myc-transformed Balb/c 3T3 cells is promoted by platelet-derived growth factor or co-transformation by other oncogenes. Oncogene. 1:271-6.

169. Vennstrom В, Kahn P, Adkins B, et al. 1984. Transformation of mammalian fibroblasts and macrophages in vitro by a murine retrovirus encoding an avian v-myc oncogene. EMBO J. 3: 3223-9.

170. Verbeek S., van Lohuizen M., van der Valk, et al. 1991. Mice bearing the Epi-myc and E|i-pim-l transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally. Mol. Cell. Biol. 11:1176-1179.

171. Vogl C , Atchley W.R., Cowley D.E, et al., 1993. The epigenetic influence of growth hormone on skeletal development. Growth, devel.,aging. 57: 163-182.

172. Wagner E.F., Covarrubias L., Stewart T.A. 1983. Prenatal lethalities in mice homozygous for human growth hormone gene sequences integrated in the germ line. Cell. 35: 647-655.

173. I.Wang Y., Sugiyama H., Axelson H., et al. 1992. Functional homology between N-myc and c-myc in murine plasmacytomagenesis: plasmacytoma development in N-myc transgenic mice. Oncogene. 7: 1241-1247.

174. Wanke R., Milz S., Rieger N.. Ogiolda L., et al. 1999. Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads. J. Invest. Dermatol. 113: 967-971.

175. Ward A., Bates P., Fisher R. et al. 1994. Disproportionate growth in the mice with Igf-2 transgenes. Proc.Natl.Acad. Sci. USA. 91: 10365-10369.

176. Westin G. 1987. OVEC, a versatile sistem to study transcription in mammalian cells and cell-free extracts. NAR. 15: 6787-6798.

177. Westphal H. 1989. Transgenic mammals and biotechnology. FASEB Journal. 3: 117- 120.

178. Wilkie Th., Brinster R.L., Palmiter R.D. 1986. Germline and somatic mosaicism in transgenic mice. Devel. Biol. 118: 9-18.

179. Wolf E., Rapp K., Brem G. 1991. Expression of metallothionein-human growth hormone fusion genes in transgenic mice results in disproportionate skeletal gigantism. Growth. 55: 117-127.

180. Wolf E., Wanke R., Schenck E., et al. 1995. Effects of growth hormone oveфroduction on grip strength of transgenic mice. Europ. J. Of Endocr. 133: 735-40.

181. Woychik R.P., Stewart T.A., Davis L.O. et al. 1985. An inherited limb deformity created by insertional mutagenesis in a transgenic mouse. Nature. 318: 36-40.

182. Wu H., Wade M., Krall L. et al. 1996. Targeted in vivo expression of the cyclin- dependent kinase inhibitor p21 halts hepatocyte cell-cycle progression, postnatal liver development and regeneration. Genes and Dev. 10: 245-60.

183. YanezR.J., Porter A.C.G. 1998. Therapeutic gene targeting. Gene Therapy. 5: 149-159.

184. Yang C.W., Striker L.J., Kopchick J.J. et al. 1993. Glomerulosclerosis in mice transgenic for native or mutated bovine growth hormone gene. Kidney International - Suppl. 39: 90-94.

185. Zimmerman K.A., Yancopoulos G.D., Collum R.G. 1986. Diflferemial expression of myc family genes during murine development. Nature. 319: 780-783.

186. Zomig M, Busch G, Beneke R, et al. 1995. Survival and death of prelymphomatous B- cells from N-myc/bcl-2 double transgenic mice correlates with the regulation of intracellular Ca2+ fluxes. Oncogene. 11: 2165-74.

187. Zornig M, Grzeschiczek A, Kowalski MB, et al. 1995. Loss of Fas/Apo-1 receptor accelerates lymphomagenesis in E mu L-MYC transgenic mice but not in animals infected with MoMuLV. Oncogene. 10: 2397-401.