Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние раково-эмбрионального антигена на состояние иммунных реакций у практически здоровых людей

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние раково-эмбрионального антигена на состояние иммунных реакций у практически здоровых людей"

На правах рукописи

КРИВОНОГОВА Ольга Вячеславовна

ВЛИЯНИЕ РАКОВО-ЭМБРИОНАЛЬНОГО АНТИГЕНА НА СОСТОЯНИЕ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ

ЛЮДЕЙ

03.03.01 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 9 МАЙ 2011

Архангельск - 2011

4846390

Работа выполнена в лаборатории регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

• доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Валерий Валентинович Лупачев

доктор биологических наук, профессор Ольга Владимировна Зубаткина

Ведущая организация: Институт иммунологии и физиологии

Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится «'/О» ИЮИсР 2011 г. в. часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.191.01 при Поморском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 163045, г. Архангельск, проезд Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан

иЖ 2011 г.

Ученый секретарь совета "по защите

докторских и кандидатских диссертаций, /л ¿, Старцева кандидат биологических наук, доцент Лариса Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Гликопротеид раково-эмбриональный антиген (РЭА) выполняет важнейшую функцию эмбрионального белка митогена в период внутриутробного развития, но является онкомаркером для взрослого человека. Физиологическая его роль в организме после рождения не известна, частота регистрации повышенных концентраций (>5,0 мг/мл) и причины этой реакции непонятны (S. Hammarstrom, 2001).

Антигенные свойства РЭА фактически не изучены; известно только, что при введении человеческого антигена в организм животных образуются антитела (А.Н. Глушков, 1998). Сведений о влиянии раково-эмбрионального антигена на иммунную систему здорового человека нет, информация по этому вопросу у онкологических больных тоже находится в стадии накопления фактов. Имеются единичные сведения об иммунодепрессивных свойствах раково-эмбрионального антигена, что связывают с адгезивной его способностью, возможностью обеспечения перемещения опухолевых клеток и формирования метастазов (К. J. Cullen, 1976; М. Ruibai, 1992; P. Blanco, 2008). Имеются сведения о способности РЭА стимулировать выработку IL-1 и TNFa и IL-6 (Т. Kodama, 1980; R.H. Fletcher, 1986).

В настоящее время не вызывает сомнения факт, что иммунной системе принадлежит решающая роль в борьбе со злокачественными новообразованиями. У клиницистов пока нет единого решения ни о целесообразности использования иммунологических тестов диагностики, ни тем более, о необходимости иммунокоррекции. Такое мнение имеет своё объективное основание, поскольку не решен основной вопрос в иммунологии опухолевого процесса - вопрос об антигенах опухоли. Сегодня известно, что опухоли, вызванные одним и тем же вирусом, в антигенном отношении идентичны, но опухоли, индуцированные одним канцерогеном, имеют разный антигенный состав. Кроме того, в опухоли входят антигены собственных клеток, которые не воспринимаются организмом как антигены, и потому повышение синтеза собственных онкофетальных белков в опухолевых клетках, не ассоциируется с сигналами опасности. В результате патологически пролиферирующие стволовые и не полностью дифференцированные клетки, вышедшие из-под системного тканевого контроля, обычно игнорируются иммунной системой, по крайней мере, на тех стадиях онкогенеза, когда процесс ещё обратим.

Может быть, поэтому данные о влиянии раково-эмбрионального антигена на состояние иммунологической реактивности очень противоречивы. РЭА, как и многие другие опухолевые маркеры, относятся к онкофетальным антигенам, которые обнаруживаются на поверхности дифференцирующихся клеток и играют важную роль в развитии плода. У взрослых их уровень значительно меньше, а биологическая функция неизвестна. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается, а их уровень увеличивается

с размером опухоли. На этом основании РЭА ассоциируется с клеточно-пролиферативной активностью. Само по себе существование нормативного уровня РЭА у взрослого человека сразу определяет его физиологическое назначение, которое сегодня неизвестно. Любая новая информация в данном направлении представляет интерес, повышает уровень знания в данной области и приближает нас к пониманию физиологической роли РЭА в различных жизненных ситуациях.

Цель исследования: определить влияние РЭА на состояние иммунных реакций у практически здоровых людей. Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту регистрации повышенных концентраций раково-эмбрионального антигена в периферической крови у практически здоровых людей, выяснить зависимость содержания раково-эмбрионального антигена в крови от возраста.

2. Выявить активность иммунного ответа со стороны фагоцитов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов на повышение РЭА в крови.

3. Изучить характер цитокинового ответа при повышенных концентрациях онкофетального антигена в крови.

Положения, выносимые на защиту

1. У практически здоровых жителей повышение концентраций раково-эмбрионального антигена в крови определяется в возрастной группе 3140 и более лет.

2. Повышение концентрации РЭА выше нормы не повышает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов, экспрессию активационных молекул СБ25+, СБ71+, НЬА БЛ II в иммунокомпетентных клетках и концентрации провоспалительных цитокинов.

3. Повышение активности клеточно-опосредованной цитотоксичности со стороны цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, активизация реагинового механизма защиты, посредством вовлечения в процесс 1Ь-10, обусловлена повышением содержания раково-эмбрионального антигена.

Научная новизна исследования.

Впервые выявлено, что гуморальный иммунный ответ на раково-эмбриональный антиген включает активизацию синтеза ^Е посредством повышения содержания 1Ь-10.

Впервые показано, что повышение концентрации РЭА в крови у практически здоровых людей не изменяет (слабо изменяет) фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов, экспрессию активационных молекул С025+, СБ71+, НЬАБИ1 в Т-лимфоцитах и концентрации провоспалительных цитокинов в крови.

Научно-практическая значимость исследования. Высокие концентрации 1§Е и 1Ь-10 на фоне повышенных уровней раково-эмбрионального антигена могут быть использованы как критерии риска онкопатологии.

Слабые провоспалительные свойства РЭА обусловливают необходимость включения в комплекс лечебных противоопухолевых мероприятий иммуномодуляторов на формирование иммунной реакции.

Апробация работы и публикации. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Ученого совета Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2006-2010); XIV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009); VII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Архангельск, 2009); заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета М.В. Ломоносова (Архангельск, 2011); международной конференции «World immune regulation meeting - II» (Davos, Switzerland, 2008).

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 8 рисунками. Список литературы включает 240 источников, из них 75 отечественных и 165 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили в соответствии с требованиями Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000). Для получения лейкоцитарной взвеси венозную кровь, взятую в асептических условиях в пробирку с гепарином из расчета 20 Ед. на 1 мл крови.

Обследовали 138 практически здоровых взрослых людей, у которых на момент взятия крови не было острых заболеваний. Среди обследуемых было 79 женщин и 59 мужчин в возрасте 21-50 лет. С целью определения возрастных особенностей содержания раково-эмбрионального антигена, обследуемые разделены на три возрастные группы: 21-30 лет (45 человек), 31-40 лет (48 человек) и 41-50 лет (45 человек). Повышенные концентрации РЭА в крови выявлены в 19 случаях (13,77%).

Проанализированы результаты иммунологического обследования 140 больных - пациентов медицинской компании «Биокор» в возрасте 22-60 лет. Диагнозы больных установлены в лечебно-профилактических учреждениях Архангельской области. Обследовано 70 человек с уточненным диагнозом злокачественные новообразования эпителиального происхождения (рак), в том числе рак молочной железы (22), рак матки (10), рак желудка (27) и рак прямой кишки (11). Среди обследуемых больных 35 женщин и 35 мужчин; у 44 человек

концентрация РЭА в крови не превышала физиологические пределы (5нг/мл), в 26 случаях регистрировали повышенные уровни содержания РЭА в крови (37,14%).

Для сравнения данных иммунологического обследования изучено состояние иммунной системы 28 больных с длительным (5 и более лет) течением воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта (гастрит, гастродуоденит), 23 человека с диагнозом хронический колит, а также 19 женщин с диагнозом хронический эндометрит. Общее количество обследованных больных с хроническими воспалительными процессами в стадии обострения составило 70 человек, в том числе 37 женщин и 33 мужчины; у 15 человек регистрировали повышенные концентрации РЭА (21,42%).

Количественное содержание в сыворотке крови раково-эмбрионального антигена (РЭА) проводили твердофазным «неконкурентным» методом, основанным на прямой «сэндвич» технологии с помощью иммуноферментного набора фирмы ВСМ Diagnostics (США) и «Сап Ag» (Швейцария). Анализируемые образцы, стандарты и контроли инкубируются вместе с анти-РЭА моноклональными антителами и фермент-меченными антителами в покрытых стрептавидином ячейках микропланшета. После промывания добавляется хромогенный реагент (перекись водорода и 3,3,5,5-тетраметилбензидин) для визуализации реакции. Интенсивность окраски измеряется на микропланшетном ридере при длине волны 620 нм. Концентрацию РЭА в образцах рассчитывали по калибровочной кривой.

Для определения иммуногенных свойств РЭА, наряду с определением концентрации РЭА в крови у обследуемых людей, изучали состояние иммунной системы по содержанию фенотипов лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов.

Определяли содержание в периферической крови лимфоцитов фенотипов CD3+ и CD5+ Т-клетки, CD4+ хелперы, CD8+ цитотоксические лимфоциты, CD 10+ (клетки с рецепторами, отражающими лимфопролиферацию с ранним антигеном В-клеток), CD16+ натуральные киллеры, активированные Т-лимфоциты CD25+ с рецепторами к IL-2, CD71+ с рецептором к трансферрину, HLADR+ II с рецептором к главному комплексу гистосовместимости, CD95+ лимфоциты, меченные к апоптозу, с помощью непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием моноклональных антител НПЦ МедБиоСпектр (г. Москва).

Содержание в сыворотке крови IL -1, IL -2, IL -6, IL -10, TNF-a, а также сывороточных IgG, IgM, IgA IgG, IgM, IgA определяли также методом «конкурентного» иммуноферментного анализа тест-наборами ВСМ Diagnostics фирмы Bio-RAD (США), «CYTIMMUNE sciences INC и CytElisa (США), «Dr. Fooke» (Германия). Учет результатов проводили на спектрофотомере «Multiskan MS» фирмы «Labsystems» (Финляндия). Концентрации рассчитывали с помощью каллиграфического построения.

Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с помощью тест-

набора химической компании «Реакомплекс», объектом фагоцитоза являлись частицы латекса. Использовали стандартную методику инкубации клеток крови в течение 30 минут при температуре 37°С; в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимза подсчитывали % активных фагоцитов и среднее фагоцитарное число на 100 нейтрофильных лейкоцитов.

Математический и статистический анализ результатов исследования проводился на компьютере 1BM/AT-Pentium 4 с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel МХ» (США) и «Statistica 6.0» («StatSoft», США). Подчинение количественных данных закону нормального распределения оценивали с помощью статистического критерия х2-Пирсона. Для оценки полученных данных использовали показатели описательной статистики с определением средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (а), величины стандартной ошибки среднего (т), границ 95%-го доверительного интервала. Сравнение двух разных групп по количественным признакам в условиях подчинения данных закону нормального распределения проводилось с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Установлено, что в возрастной группе 21-30 лет (45 человек) уровень содержания раково-эмбрионального антигена самый низкий и составляет 1,84±0,28 нг/мл, а частота повышенных концентраций не зарегистрирована. В возрасте 31-40 лет (48 человек) содержание РЭА составляет 3,29±0,40нг/мл, повышенные его уровни отмечены у 18,75%. Наибольшие концентрации антигена установлены в возрастной группе 41-50 лет (3,80±0,49 нг/мл) и выявляются они в 22,22% случаев (рис. 1).

нг/мл

Рис.1. Содержание раково-эмбрионального антигена в сыворотке крови практически здоровых людей в зависимости от возраста.

Примечание: *- р<0,05; **-р<0,01 уровень статистической значимости различий при сравнении между группами.

21-30 лет 31 -40 лет 41-50 лет „„раст

У практических здоровых мужчин частота повышенных уровней содержания РЭА в крови выявляется несколько чаще (18,64%), чем у женщин (10,13 %), и выше его средние концентрации (3,43±0,35 и 2,54±0,33 нг/мл; (рис.2).

жени^ны мужчины

Рис.2. Содержание раково-эмбрионального антигена в сыворотке крови практически здоровых людей в зависимости от пола.

Примечание: **-р<0,01 - уровень статистической значимости различий между группами.

Сравнение полученных данных с единичными литературными данными свидетельствует о более высокой частоте выявления повышенных уровней раково-эмбрионального антигена среди обследованных нами людей. Так, в Западной Австралии повышение РЭА у здоровых лиц регистрируется только в 3% случаев. По данным Л.К. Добродеевой (2001 год) при сравнении содержания раково-эмбрионального антигена в Архангельской области в зависимости от территории по степени дискомфортности природно-климатических условий проживания, у населения НАО повышенные уровни раково-эмбрионального антигена наблюдаются в 11,64±0,65% случаев. У жителей северных районов с экстремально дискомфортными условиями жизни частота данного признака в 2 раза ниже (6,28±0,74%), а у лиц, проживающих в дискомфортной зоне и южных районах области, частота регистрации повышенных уровней содержания РЭА Шлет назад составляла 4,46±0,22 и 3,84±0,47%.

Среднее содержание раково-эмбрионального антигена в венозной крови у обследованных нами людей достаточно высокое. Результаты исследования в Японии и Иране свидетельствуют о менее значительных уровнях; среднее содержание РЭА в Японии у практически здоровых людей составляет 2,14±1,8 нг/мл, в Иране 1,77±0,86нг/мл (I. Рикис1а, 1998). Содержание раково-эмбрионального антигена повышалось у рабочих, которые подвергались воздействию фенола, формальдегида. У людей высокоиндустриализированных городов средний уровень содержания РЭА выше, чем у жителей относительно не загрязненных областей (М. БпИ, 1993).

Повышенные концентрации раково-эмбрионапьного антигена в периферической крови у больных людей были значительно выше. Среднее содержание исследуемого антигена в крови у больных со злокачественными новообразованиями значительно выше (21,18±4,97 нг/мл), чем у здоровых людей (3,25±0,19 нг/мл, (р<0,05)) и в 4 раза превышает физиологическую норму. Выше частота встречаемости повышенных уровней изучаемого антигена (37,14%), по сравнению с практически здоровыми людьми (13,77%). Обращает на себя внимание довольно значительный уровень повышенных концентраций РЭА у больных с хроническими воспалительными заболеваниями (21,42%), что косвенным образом свидетельствует о роли хронического воспаления в патогенезе новообразований. Многоступенчатый характер этой патологии стал основой центральной концепции возникновения рака, согласно которой одна клетка дает основу клону опухолевых клеток в результате серии последовательных повреждений генов-супрессоров. Для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться 5-10 мутаций и на каждом этапе скорость пролиферации возрастает (R. Sager, 1989; В. Vogelstein , W. Kinzler, 1993), увеличивается и количество антигенов (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 2009, J.M. Cavaillon, 2006)

Отнесение РЭА к разряду антигенов конечно не случайно, поскольку обнаружены антитела к нему (А.Н. Глушков, 1998). Следовательно, раково-эмбриональный антиген вызывает иммунную реакцию, точнее аутоиммунную, со всеми этапами её развития и затухания. Принципиально важно было выяснить, отличается ли иммунная реакция на РЭА от реакции на обычные антигены и аутоантигены тканевого происхождения, не обладающих митогенной способностью.

В ряде работ при изучении содержания РЭА и показателей иммунного статуса у людей со злокачественными новообразованиями показано, что раково-эмбриональный антиген обладает иммуносупрессивными свойствами и ингибирует при высоком содержании иммунный ответ (С.Р. Рятсеп, 1984). Есть данные, что раково-эмбриональный антиген ингибирует функцию лимфоцитов, у пациентов с колоректальным раком и метастазами в печени, а высокий уровень раково-эмбрионального антигена в сыворотке ассоциируется с пониженным клеточно-опосредованным иммунитетом (J. King, 1997). Показано, что высокий уровень РЭА в сыворотке пациентов действует как подавляющий фактор для натуральных киллеров и Т-хелперов 1 типа (Р. Pellegrini, 1997). При исследовании иммуномодулирующих свойств раково-эмбрионального антигена установлено, что он угнетает процессы активации митоген-индуцированных лимфоцитов (R. Jeffrey, 1984). С другой стороны, обнаружены аутоантитела к раково-эмбриональному антигену (А.Н. Глушков, 1998). Известно, что антитела к РЭА, слитые с белком, входящим в антиген, индуцирует иммунный ответ, более сильный, чем на РЭА в чистом виде (А.Фачьябене, 2005).

У практически здоровых людей, у больных с обострением хронических воспалительных заболеваний и больных со злокачественными

новообразованиями повышение содержания раково-эмбрионального антигена сопровождается реакциями со стороны системы моноцитов и лимфоцитов. Концентрации моноцитов выше при повышенных уровнях содержания РЭА у практически здоровых людей (0,54+0,06 и 0,41±0,04х109кл/л; р<0,05), у больных с хроническими воспалительными заболеваниями (0,44+0,08 и 0,37±0,03х109кл/л; р<0,05) и больных со злокачественными новообразованиями (0,51+0,06 и 0,33±0,03х109кл/л, р<0,05) (рис.3).

Рис.3. Содержание моноцитов в зависимости от концентрации раково-эмбрионального антигена в периферической крови.

Примечания: 1 - практически здоровые; 2 - больные с хроническими воспалительными заболеваниями; 3 - больные со злокачественными новообразованиями; □ - группа обследованных с повышенным содержанием раково-эмбрионального антигена; ■ - группа обследованных с нормальным содержанием раково-эмбрионального антигена; * - р<0,05, ** - р<0,01- уровень статистической значимости различий между группами.

Лимфопролиферация при повышенных уровнях содержания раково-эмбрионального антигена проявляется более высокими концентрациями общего содержания лимфоцитов, и содержания лимфоцитов, способных к пролиферации (СО 10+). При этом наиболее резкие различия выявлены у практически здоровых людей. Так абсолютное содержание СБ 10+ у практически здоровых людей с повышенным уровнем раково-эмбрионального антигена в среднем составляет 0,53±0,04х109кл/л, в то время как при нормальном уровне антигена оно статистически достоверно ниже (0,31 ±0,02х 109кл/л; р<0,05). У больных с хроническими воспалительными заболеваниями и больных со злокачественными новообразованиями подобная закономерность выявляется и статистически достоверна (р<0,05), но менее выражена (рис.4).

109 кл/л

Рис.4. Содержание лимфоцитов, способных к пролиферации (CD10+) в зависимости от концентрации раково-эмбрионального антигена в периферической крови.

Примечания: 1 - практически здоровые; 2 - больные с хроническими воспалительными заболеваниями; 3 - больные со злокачественными новообразованиями; □ - группа обследованных с повышенным содержанием раково-эмбрионального антигена; ■ - группа обследованных с нормальным содержанием раково-эмбрионального антигена; * - р<0,05 - уровень статистической значимости различий между группами.

Более высокий уровень лимфопролиферации на повышение раково-эмбрионального антигена у лиц, не имеющих манифестных признаков заболевания, свидетельствует о том, что при хронических воспалительных заболеваниях и злокачественных новообразованиях есть фактор или группа факторов с иммуносупрессорным влиянием. Таким фактором может быть ILIO, концентрации которого значительно выше при указанных патологических процессах. Эта закономерность сохраняется в средних результатах (соответственно 6,48±0,36; 7,34±0,32 и 4,37±0,35 пг/мл; р<0,05-0,001) и в случаях повышенных уровней РЭА в крови (соответственно 7,41 ±0,34; 8,71+0,39 и 5,19±0,27 пг/мл). Известно, что избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной, в том числе противовирусной защиты и способствует развитию хронической инфекции. IL-10 является иммунодепрессантом и фоновое повышение этого цитокина может способствовать формированию вторичных иммунодефицитов.

Почему хронические воспалительные заболевания и злокачественные новообразования сопровождаются повышением этого противовоспалительного цитокина и в чем необходимость этой реакции в данных ситуациях, ответить трудно. Возможно, что реакция IL-10 связана с повышением IgE. Действительно, при нарастании уровня раково-эмбрионального антигена повышается концентрация реагинов в крови. Подобные соотношения

устанавливаются и между содержанием раково-эмбрионального антигена и IgE, что вполне объяснимо: IL-10 секретируется преимущественно Th2 и представляет семейство противовоспалительных цитокинов. Известно, что Th2 обусловливают переключение синтеза антител на IgE. При этом возникает вопрос - почему реагины? Возможно потому, что они лучше всего выполняют в некоторых ситуациях свои функции. Такими ситуациями могут быть состояния с повышенным уровнем аутоантигенов - хронические воспалительные заболевания, злокачественные новообразования, аллергия.

Реагины, участвуют в презентации антигена; имеется даже мнение о том, что IgE-зависимая презентация антигена является наиболее эффективным её способом. Она осуществляется через FceRI или CD23 на поверхности антиген-распознающих клеток. Показано, что концентрация антигена, требуемая для представления Т-клеткам моноцитами, в 100-1000 раз меньше, если он находится в составе комплекса с IgE (R.A. Barbee, М. Halomen, М. Lebowitz, 1981). Реагины, как и иммуноглобулины других классов, выполняют защитную роль, а при избытке их содержания запускают механизмы гиперчувствительности, т.е. повышенного иммунного ответа. Кроме того, в отличие от других механизмов защиты реализация IgE-опосредованной реакции осуществляется почти мгновенно, и такая защита является наиболее быстрой (И.С. Гущин, 2000).

Содержание провоспалительных цитокинов также заметно повышается у больных с хроническими воспалительными заболеваниями и злокачественными новообразованиями. И при повышенных уровнях содержания РЭА их концентрации значительно выше. Особенно велики различия в содержании фактора некроза опухоли альфа (TNF-a). Так, у больных с хроническими воспалительными заболеваниями на фоне нормальных уровней содержания раково-эмбрионального антигена концентрации TNF-a составили 32,04+4,36 пг/мл, при повышении уровня раково-эмбрионального антигена содержание данного цитокина возрастает в 6,5 раз (до 210,58±82,38 пг/мл). Подобная закономерность установлена и у больных со злокачественными новообразованиями: концентрация TNF-a выше у лиц с повышенными уровнями РЭА в 3,5 раза (соответственно 260,33+57,61 и 75,95±13,24 пг/мл). Но это объясняется наличием воспалительного патологического процесса и вряд ли специфично для раково-эмбрионального антигена, что подтверждается отсутствием реакции провоспалительных цитокинов у практически здоровых людей. Следует все-таки заметить, что в литературе имеются единичные сведения о прямом влиянии раково-эмбрионального антигена на активность продукции провоспалительных цитокинов; так, обработка моноцитов человека РЭА in vitro приводит к увеличению концентраций TNF-a, IL-1 и IL-6 (A. Gangopadhyay, 1998).

Лимфопролиферативная реакция на увеличение концентрации исследуемого антигена у практически здоровых лиц не проявляется повышением содержания активированных клеток, в том числе Т-лимфоцитов с рецептором к IL-2, трансферину и HLADRII (рис.5).

CD25+ CD71+ HLADR +

Рис. 5. Содержание активированных Т-клеток в зависимости от концентрации раково-эмбрионального антигена у практически здоровых лиц.

Примечания: □ - группа обследованных с повышенным содержанием раково-эмбрионального антигена; ■ - группа обследованных с нормальным содержанием раково-эмбрионального антигена.

Заметное повышение экспрессии активационных молекул наблюдали у больных: содержание CD25+ выше в группе с повышенным уровнем антигена у больных с хроническими воспалительными заболеваниями (р<0,05); концентрации HLADRII повышаются только у больных со злокачественными новообразованиями. Указанные результаты свидетельствуют о том, что повышение содержания активированных Т-лимфоцитов обусловливаются патологическим процессом и не является реакцией на увеличение содержания онкофетального протеина.

Не установлено четкой зависимости от уровня РЭА в крови содержания Т- хелперов (CD4+), хотя тенденции повышения их уровня намечаются у практически здоровых людей и больных с хроническими воспалительными процессами (рис. 3). Что касается больных со злокачественными новообразованиями, то течение этого заболевания почти в половине случаев (41,42%) проходит на фоне Т-хелперного дефицита. В средних результатах вне зависимости от уровня РЭА концентрации Т-хелперов значительно ниже таковых у здоровых людей и больных с хроническими воспалительными заболеваниями (соответственно 0,43±0,03 и 0,61 ±0,03 и 0,62+0,04x109кл/л; р<0,01). Возможно, что эта реакция в данных ситуациях целесообразна, так как есть сведения о том, что клетки CD4+CD25+ препятствуют эффективной противоопухолевой защите со стороны системы иммунитета (A.Gallimore, 2008). Тем более что доля этих регуляторных клеток у больных с метастазами гораздо выше, а уровень их апоптоза не отличается от такового в контрольной группе (S. Stanzer, 2008). Появляются сведения о том, что у

онкологических больных преобладают иные варианты Т-хелперов, в том числе Thl7 (В. Zhang, X. Xue, 2008).

РЭА оказывает влияние на экспрессию дифференцировочных молекул и это касается способности клеток к цитотоксической деятельности. С повышением содержания РЭА в крови выше концентрации цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (CD16+). У практически здоровых лиц с повышенным уровнем РЭА концентрации CD8+ выше, чем при нормальном уровне РЭА (соответственно 0,51±0,03 и 0,35±0,02х109кл/л); подобная закономерность установлена и относительно содержания CD 16+ (соответственно 0,53±0,04 и 0,31±0,02х109кл/л) (рис.6).

109 кл/л

CD8+ CD16+

Рис.6. Содержание цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров в зависимости от концентрации раково-эмбрионального антигена у практически здоровых людей.

Примечания: □ - группа обследованных с повышенным содержанием раково-эмбрионального антигена; ■ - группа обследованных с нормальным содержанием раково-эмбрионального антигена; ***-р<0,001 - уровень статистической значимости различий между группами.

Активность естественных киллеров (СО 16+) обеспечивает естественную резистентность организма к опухоли; при наличии опухоли естественные киллеры обеспечивают защиту от метастазирования и активируются №N7. Активированные макрофаги оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, участвуют в антителозависимом их цитолизе, активируют Т-лимфоциты запускают любую иммунную реакцию. Эффективность опухолеспецифических эффектов производных наивных С08+ лимфоцитов значительно выше, чем популяции клеток памяти: эффекторные С08+ не экспрессируют маркер терминальной диференцировки и репликативного старения К1ЖЛ, имеют самый высокий уровень пролиферативной способности и вырабатывают очень высокие концентрации цитокинов (С. НишсЬв, 2009).

Повышение содержания цитотоксических лимфоцитов, ассоциированное с повышенными уровнями РЭА, наблюдается и у больных с хроническими воспалительными заболеваниями и злокачественными новообразованиями. Следует, однако, заметить, что у больных со злокачественными новообразованиями концентрации циркулирующих в крови цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров ниже таковых у практически здоровых лиц и больных с хроническими воспалительными заболеваниями на фоне повышенных уровней РЭА. И опять, также как и в случае оценки уровня лимфопролиферации, приходится говорить о каком-то иммунодепрессивном факторе при злокачественных новообразованиях. Вполне реально, что таким фактором является 1Ь-10. По крайней мере, возможность активизации продукции 1Ь-10 под влиянием РЭА подтверждается единственной известной нам работой. 1е$$ир 1.М. с соавторами в эксперименте доказано, что внутривенное введение РЭА продуцировало более, чем 1нг/мл 1Ь-10 в системную циркуляцию в пределах 1 часа с постепенным снижением в течение 8 часов.

ВЫВОДЫ

1. Установлена частота повышенных уровней содержания раково-эмбрионального антигена в периферической крови у практически здоровых жителей Архангельской области (13,77%); доказано повышение концентраций РЭА в крови в возрастной группе 31-40 и более лет.

2. Не установлено супрессивного влияния повышенных концентраций РЭА в крови на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов (57,83±4,23 и 52,59±1,41%); напротив, регистрировали снижение частоты регистрации дефицита фагоцитарной защиты (с 53,85 до 34,62%) и увеличение интенсивности фагоцитоза по фагоцитарному числу (с 7,7±0,30 до 10,28±1,11).

3. Концентрации провоспалительных цитокинов в крови (ЮТ-а и 1Ь-6) при повышении РЭА остаются в пределах нормы; повышение происходит при наличии воспаления и опухоли.

4. Не установлено увеличения активности экспрессии активационных молекул СБ25 и СБ71, а также антигенов НЬА БИ II на лимфоцитах в ответ на повышение содержания РЭА в крови у лиц, не имеющих манифестной патологии; активизацию экспрессии НЬАЕЖП регистрировали у больных при наличии опухолевого процесса, экспрессия СБ25 повышается при воспалительных процессах.

5. Антигенные свойства РЭА обусловливают увеличение содержания в периферической крови моноцитов (с 0,41±0,04 до 0,54±0,06х109 кл/л), лимфопролиферацию фенотипа СБ 10+ (с 0,31+0,02 до 0,42±0,04х109 кл/л), активизацию цитотоксических СБ8+ (с 0,35+0,02 до 0,51±0,03х109 кл/л) и натуральных киллеров СБ16+(0,31±0,02 и 0,53±0,07х109 кл/л).

6. Повышение раково-эмбрионального антигена активизирует реагиновый механизм защиты, содержание ^Е повышается с 85,53±9,76 до 238,63+42,64 МЕ/мл, что ассоциировано с увеличением концентрации 1Ь-10 (с 3,55±0,42 до 5,19±0,22 пг/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано учитывать высокие концентрации IgE и IL-10 на фоне повышенных уровней раково-эмбрионального антигена как критерий риска развития онкопатологии.

2. В комплекс лечебных противоопухолевых мероприятий рекомендовано использование иммуномодулирующих препаратов, учитывая слабые провоспалительные свойства РЭА.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кривоногова О.В. Содержание раково-эмбрионального антигена в крови у практически здоровых и больных людей / О.В. Кривоногова, Е.В. Сергеева, A.B. Полетаева, O.A. Ставинская, JT.K. Добродеева // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 2-3. - С. 309.

2. Влияние катехоламинов на регуляцию цитокинового профиля / В.П. Репина, JI.K. Добродеева, O.A. Ставинская, О.В. Кривоногова // Научные труды II съезда физиологов СНГ. - 2008. - С. 163.

3. Shegoleva L. General and local immune reactions in inflammatory process / L. Shegoleva, V. Shtaborov, E. Menshikova, O. Krivonogova, A. Poletaeva // World immune regulation meeting -II. - Davos, Switzerland, 2008. - P. 120-121.

4. Уровни содержания раково-эмбрионального антигена и пролиферации у жителей промышленных городов севера России с градообразующим предприятием целлюлозно-бумажной промышленности / О.В. Кривоногова, В.П. Репина, O.A. Ставинская, Л.К. Добродеева // Известия Самарского научного центра РАН. - 2009. - Т. 11(27), № 1(5). -С. 970-973.

5. Меньшикова Е.А. Иммунологическая реактивность и содержание гастрина-17, пепсиногенов в периферической крови у жителей Севера / Е.А. Меньшикова, Л.К. Добродеева, О.В. Кривоногова // Экология человека. - 2009. - № 7. - С. 11-14.

6. Лимфопролиферативная активность у жителей Заполярья / В.П. Репина, О.В. Кривоногова, O.A. Ставинская, Е.А. Меньшикова И Известия Самарского научного центра РАН. - 2009. - Т. 11(27), № 1(5). -С. 1018-1020.

7. Экспрессия маркеров апоптоза и пролиферации у больных с онкопатологией / O.A. Ставинская, В.П. Репина, A.B. Полетаева, О.В. Кривоногова // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 254-255.

Подписано в печать 06.05.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Объем 1,0 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 57

Издательство имени В.Н. Булатова Поморского университета 163002, Архангельск, просп. Ломоносова, 6 E-mail: publish@pomorsu.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кривоногова, Ольга Вячеславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Раково-эмбриональный антиген: структура, экспрессия и роль

1.2. Содержание и роль раково-эмбрионального антигена при патологии.

1.3. Факторы, влияющие на содержание раково-эмбрионального антигена.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.33.

2.1. Общая характеристика обследуемых лиц.

2.2. Методы исследования и статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Содержание раково-эмбрионального антигена и влияние на иммунологическую реактивность у практически здоровых людей.

3.2. Содержание раково-эмбрионального антигена и влияние на иммунологическую реактивность у больных злокачественными новообразованиями.51.

3.3. Содержание раково-эмбрионального антигена и влияние на иммунологическую реактивность у больных хроническими воспалительными заболеваниями.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние раково-эмбрионального антигена на состояние иммунных реакций у практически здоровых людей"

Актуальность исследования. Гликопротеид раково-эмбриональный антиген (РЭА) выполняет важнейшую функцию эмбрионального белка митогена в период внутриутробного развития, но является онкомаркером для взрослого человека. Физиологическая его роль в организме после рождения не известна, частота повышенных концентраций (>5,0 нг/мл) и причины этой реакции непонятны [125].

Антигенные свойства РЭА фактически не изучены; известно только, что при введении человеческого антигена в организм животных образуются антитела. Сведений о влиянии раково-эмбрионального антигена на иммунную систему здорового человека нет, информация по этому вопросу у онкологических больных .тоже находится в стадии накопления фактов. Имеются единичные сведения об иммунодепрессивных свойствах раково-эмбрионального антигена, что связывают с адгезивной его способностью, возможностью обеспечения перемещения опухолевых клеток и формирования метастазов [86, 94, 189]. Имеются сведения о-способности РЭА стимулировать выработку 1Ь-1, ТИБ-а, 1Ь-6 [102, 109].

В настоящее время не вызывает сомнения факт, что иммунной системе принадлежит решающая роль в борьбе со злокачественными новообразованиями. У клиницистов пока нет единого решения ни о целесообразности использования иммунологических тестов диагностики, ни тем более, о необходимости иммунокоррекции. Такое мнение имеет своё объективное основание, поскольку не решен основной вопрос в иммунологии опухолевого процесса - вопрос об антигенах опухоли. Сегодня известно, что опухоли, вызванные одним и тем же вирусом, в антигенном отношении идентичны, но опухоли, индуцированные одним канцерогеном, имеют разный антигенный состав. Кроме того, в опухоли входят антигены собственных клеток, которые не воспринимаются организмом как антигены, и потому повышение синтеза собственных онкофетальных белков в опухолевых клетках, не ассоциируется с сигналами' опасности. В результате патологически пролиферирующие стволовые и не полностью дифференцированные клетки, вышедшие из-под системного тканевого контроля, обычно игнорируются иммунной системой, по крайней мере, на тех стадиях онкогенеза, когда процесс ещё обратим.

Может быть, поэтому данные о влиянии раково-эмбрионального антигена на состояние иммунологической реактивности очень противоречивы. РЭА, как и многие другие опухолевые маркеры, относятся к онкофетальным антигенам, которые обнаруживаются на "поверхности дифференцирующихся клеток и играют важную роль в развитии плода. У взрослых их уровень значительно меньше, а биологическая функция неизвестна. Одним из таких антигенов является раково-эмбриональный антиген, который всегда в различных, но низких концентрациях обнаруживается у взрослых людей. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается, а их уровень увеличивается с размером опухоли. На этом основании РЭА ассоциируется с клеточно-пролиферативной активностью [202]. Само по себе существование нормативного уровня раково-эмбрионального антигена у взрослого человека сразу определяет его физиологическое назначение, которое сегодня неизвестно. Любая новая информация в данном направлении представляет интерес, повышает уровень знания в данной области и приближает нас к пониманию физиологической роли РЭА в различных жизненных ситуациях.

Цель исследования': - определить влияние раково-эмбрионального. антигена на состояние иммунных реакций у практически людей. Для достижения цели поставлены следующие задачи: 1. Изучить частоту повышенных концентраций раково-эмбрионального антигена в периферической крови у практически здоровых людей, выяснить зависимость содержания раково-эмбрионального антигена от возраста.

2. Выявить активность иммунного ответа со стороны фагоцитов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов на повышение РЭА в крови.

3. Изучить характер цитокинового ответа при повышенных концентрациях онкофетального антигена в крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых жителей Архангельской области повышение концентраций раково-эмбрионального антигена в крови определяется в возрастной группе 31-40 и более лет.

2. Повышение концентрации РЭА выше нормы не повышает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов, экспрессию активационных молекул СВ25+, СБ71+, НЬА БЯ II в иммунокомпетентных клетках и концентрации провоспалительных цитокинов.

3. Повышение активности клеточно-опосредованной цитотоксичности со стороны цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, активизация реагинового механизма защиты, посредством вовлечения в процесс 1Ь-10, обусловлена повышением содержания раково-эмбрионального антигена.

Научная новизна исследования. Впервые выявлено, что гуморальный иммунный ответ на раково-эмбриональный антиген включает активизацию синтеза ^Е посредством повышения содержания 1Ь-10.

Впервые показано, что повышение концентрации РЭА в крови у практически здоровых людей не изменяет (слабо изменяет) фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов, экспрессию активационных молекул СБ25+, СБ71+, НЬАХЖ II в Т-лимфоцитах и концентрации провоспалительных цитокинов в крови.

Научно-практическая значимость исследования-. Высокие концентрации IgE и IL-10 на фоне повышенных уровней раково-эмбрионального антигена могут быть использованы как критерии риска онкопатологии.

Слабые провоспалительные свойства РЭА обусловливают необходимость включения в комплекс лечебных противоопухолевых мероприятий иммуномодуляторов на формирование иммунной реакции.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (номер государственной регистрации 0120.0601941).

Апробация работы и публикации. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Ученого совета Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 20062010), международной конференции «World immune regulation meeting - II» (Davos, Switzerland, 2008); II съезде физиологов СНГ (Кишинев, Молдова, 2008), XIV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009), VII конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Архангельск, 2009), заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета М.В. Ломоносова (Архангельск, 2011).

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кривоногова, Ольга Вячеславовна

ВЫВОДЫ:

1. Установлена частота регистрации повышенных уровней содержания РЭА в периферической крови у практически здоровых жителей Архангельской области (13,77%); доказано повышение концентраций РЭА в крови в возрастной группе 31-40 и более лет.

2. Не установлено супрессивного влияния повышенных концентраций РЭА в крови на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов (57,83±4,23 и 52,59±1,41%); напротив, регистрировали снижение частоты регистрации дефицита фагоцитарной защиты (с 53,85 до 34,62 %) и увеличение интенсивности фагоцитоза по фагоцитарному числу (с 7,7±0,30 до 10,28±1,11).

3. Концентрации провоспалительных цитокинов в крови (ТЫБ-а и 11,-6) при повышении РЭА остаются в пределах нормы; повышение происходит при наличии воспаления и опухоли.

4. Не установлено увеличения активности экспрессии активационных молекул СП25 и СТ>11, а также антигенов НЬА БЯ II на лимфоцитах в ответ на повышение содержания РЭА в крови у лиц, не имеющих манифестной патологии; активизацию экспрессии НЬА1ЖП регистрировали у больных при наличии опухолевого процесса, экспрессия СБ25 повышается при воспалительных процессах.

5. Антигенные свойства РЭА обусловливают увеличение содержания в периферической крови моноцитов (с 0,41±0,04 до 0,54±0,06хЮ9 юг/л), лимфопролиферацию фенотипа СБ10+ (с 0,31±0,02 до 0,53±0,07><109 кл/л), активизацию цитотоксических лимфоцитов СБ8+ (с 0,35±0,02 до 0,51±0,03х109 кл/л) и натуральных киллеров СБ16+(0,31±0,02 и 0,53±0,07ХЮ9 кл/л).

6. Повышение РЭА активизирует реагиновый механизм защиты, содержание 1§Е повышается с 85,53±9,76 до 238,63±42,64 МЕ/мл, что ассоциировано с увеличением концентрации 1Ь-10 (с 3,55±0,42 до 5,19± 0,22 пг/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано учитывать высокие концентрации ^Е и 1Ь-10 на фоне повышенных уровней содержания раково-эмбрионального антигена как критерий риска развития онкопатологии.

2. В комплекс лечебных противоопухолевых мероприятий рекомендовано включать иммуномодулирующие препараты, учитывая слабые провоспалительные свойства раково-эмбрионального антигена.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кривоногова, Ольга Вячеславовна, Архангельск

1. Агеенко А.И. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей / А.И. Агеенко, С.П. Гордиенко Кишинев: «Штиинца», 1982.-312 с.

2. Алексеева М.Л. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования / М.Л. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева и др. // Проблемы репродукции. -2005.-№3.-С. 65-75.

3. Андрейчин М.А. Значение раково-эмбрионального антигена, а-фетопротеина и холилглицина в дифференциальной диагностике вирусного гепатита В и механической желтухи / М.А. Андрейчин, Г.С. Мороз, Л.Г. Кийко // Терапевтический архив. 1991. - №2. -С. 59-61.

4. Багрянцев В.Н. Онкоэпидемиологическая оценка влияния-территориальных и наследственных факторов на уровень онкомаркеров/ В.Н. Багрянцев, C.B. Юдин, Е.Б. Батова // Русский медицинский журнал. — 2005. №4. — С. 47—50.

5. Белоусов П.В. Опухоль ассоциированные антигены и серодиагностика злокачественных опухолей / П.В. Белоусов, Д.В. Купраш, А.Ю. Сазыкин // Биохимия. 2008. - №5. - С. 562 -567.

6. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли / Н.М. Бережная // Онкология. 2009. - №11.- С. 6-16.

7. Бережная Н.М. Гетерогенность механизмов формирования-иммуносупрессии при злокачественном росте / Н.М. Бережная // Аллергология и иммунология. 2009. - №3. - С. 358-366.

8. Винницкий Л.И. Использование опухолевых маркеров в дифференциальной диагностике объемных образований печени / Л.И. Винницкий, А.А Мовчун, А.Г. Абдуллаев // Врачебное дело. 1994. -№3-4.-С. 32-34.

9. Влахов Н. Клинико-прогностическое значение определения раково-эмбрионального антигена / Н. Влахов, С. Димитрова, Ч. Коев // Хирургия. 1987. - №9. - С. 20-21.

10. Волченко H.H. Некоторые иммуноморфологические маркеры при раке молочной железы / H.H. Волченко, JI.B. Литвинова, К.К. Пугачев // Архив патологии. — 1996. — №1. С. 6-10.

11. Высоцкая И.В. Определение опухолевых маркеров РЭА, ТПА, CA-15-3 у больных раком молочной железы / И.В. Высоцкая, И.В. Поддубная, Л.Ф. Романова // Вестник ОНЦ АМН России. 1993. - №1. - С25-29.

12. Гительман Л.Г. Раково-эмбриональный антиген для оценки эффективности хирургического лечения рака желудка и прогнозирования течения заболевания / Л.Г. Гительман, A.A. Клименков, Г.А. Ткачева // Вопросы онкологии 1984. - № 1. -С 52-56.

13. Глушков А.Н. Иммуногенность ракового эмбрионального антигена при опухолях различного гистогенеза / А.Н. Глушков, Т.П. Аносова, М.П. Аносов // Иммунология. 1998. - № 1. - С.40 - 42.

14. Гриневич Ю.А. Основы клинической иммнологии опухолей / Ю.А. Гриневич, Л .Я. Каменец-К. :Здоров'я, 1986. 160 с.

15. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин // Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2000, Т.86. - №3. - С. 268-279.

16. Добродеева JI.K. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л.К. Добродеева, Л.П. Жилина. -Екатеринбург: УрО РАН, 2004 227 с.

17. Добродеева Л.К. Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах различной степени экстремальности/ Л.К. Добродеева Л.В.Сенькова, Е.В. Типисова и др. // Иммунология. 2004. -№5.-С. 299-301. •

18. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость физиологических функций человека: монография / Л.К. Добродеева, Ф.А. Бичкаева, Е.В. Типисова, Л.В. Поскотинова. Архангельск: Изд-во Арханг. гос. техн. Ун-та, 2006. - 299 с.

19. Добродеева Л.К. Содержание иммуноглобулина Е в сыворотке крови у людей, проживающих на Европейской территории России / Л.К. Добродеева // Экология человека. 2010. - №5. - С. 3-10.

20. Железнякова Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях / Г.Ф. Железнякова // Медицинская иммунология. 2002. - № 4-5. - С. 515-534.

21. Жилина Л.П. Иммунологическая реактивность человека на Севере / Л.П. Жилина, Е.В. Типисова, Е.М. Дюжикова и др. // Труды Коми научного центра УрО Российской АН. 1997. — №152. С. 117-137.

22. Иванов П.К. Использование раково-эмбрионального антигена в желудочном соке для диагностики предопухолевых заболеваний желудка / П.К. Иванов, И.Г. Комаров // Вопросы онкологии. 1985. -№7.-С. 1-34.

23. Кишкун A.A. Иммунологические и серологические исследования в клинической практике / A.A. Кишкун — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. 536 с.

24. Кныш В.И. Раково-эмбриональный антиген в диагностике рецидивов рака прямой кищки / В.И. Кныш, Е.Л.Ожиганов, Л.Ф. Кузнецова // Архив патологии. 1989. - №7. - С. 56-58.

25. Косяков П.Н. Антигены опухолей человека / П.Н. Косяков, Н.П. Косякова / АМН СССР. М.¡Медицина, 1985. - 272 с.

26. Крылов Ю.В., Пугачев К.К., Жаворонок С.В Определение концентрации раково-эмбрионального антигена в желудочном соке больных с патологией желудка / Ю.В. Крылов, К.К. Пугачев, C.B. Жаворонок // Вопросы онкологии. 1992. - №2. - С. 188-194.

27. Кузнецов В.В. Информативность определения РЭА в желчи у онкологических больных /В.В. Кузнецов, В.Н. Худолей // Вопросыонкологии. 1990. - №3. - С. 365-366.

28. Кулевич Е.Е. Экспрессия и секреция раково-эмбрионального антигена при опухолях толстой кишки /Е.Е. Кулевич, Т.В. Пискунова, П.К. Иванов // Архив патологии. 1989. - №7. - С.20-25.

29. Кусаинов Г.Х. Значение раково-эмбрионального антигена (РЭА) в диагностике колоректального рака / Г.Х. Кусаинов, А.Е. Тулеуов, Н.Е. Кушлинский и др. // Онкология и гематология. 2005. - №3. - С. 124127.

30. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в онкологической практике / Н.Е. Кушлинский // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №.3 - С. 25-32.

31. Лебедев К.А. Иммунология образраспознающих рецепторов / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина М.: Либроком, 2009. - 256 с.

32. Лебедев К.А. Иммунофизиологические механизмы возникновения и поддержания опухолевого роста у человека / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Физиология человека. 2010. - №4. - С. 5-14.

33. Малашенко C.B. Использование иммуноферментного и радиоиммунного методов определения маркеров для диагностики новообразований яичников / С.В .Малашенко, Ю.В.Крылов, А.Н. Лызиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. -№2. - С. 52-59.

34. Майстренко H.A. Онкомаркеры в диагностике злокачественных опухолей пищеварительного тракта/ H.A. Майстренко, A.A. Курыгин, Г.Н. Хрыков // Вестник хирургия. 2002. - №4. - С. 102-105.

35. Маурер А. Определение опухолевых маркеров «методом бутерброда» / А. Маурер // Врач. 1994. - №5. - С.57-59.

36. Миронова A.B. Особенности онкологической заболеваемости и уровни онкомаркеров у работающих в зоне производства электроэнергии Пожарского района Приморья / A.B. Миронова, В.Н. Багрянцев // Русский медицинский журнал. 2005. - №4. - С. 23-25.

37. Мороз Г.С. Опухолевые маркеры диагностический и прогностический тест / Г.С. Мороз, В.И. Дрыжак, И.Н. Дыкан и др. // Вопросы онкологии - 1991. -№3. - С. 289-292.

38. Мороз Г.С. Определение уровня раково-эмбрионального антигена-прогностический тест эффективности радикального лечения рака толстой кишки / Г.С. Мороз, A.B. Яременко // Клиническая хирурия. -1990.-№5. -С. 41-42.

39. Ожиганов Е.Л. Радиоиммунологическое определение опухолевых маркеров в диагностике рецидивов рака прямой кишки / Е.Л. Ожиганов, Л.Ф. Кузнецова // Вопросы онкологии . 1992. - №2. -С. 17-19.

40. Окулов В.Б. Экспериментальное изучение природы раково-эмбрионального антигена / В.Б. Окулов, K.M. Пожарисский // Иммунология опухолей: тез. докл. симпозиума. — Киев, 1975. — С. 192-194.

41. Павленко А.Ф. Раково-эмбриональный антиген: строение и антигенные свойства / А.Ф. Павленко, A.B. Курика, Ю.С. Оводов // Успехи современной биологии. 1988. - вып.З(б), "том 106. -С. 412-420.

42. Патент RU (11) 2380375 (13) С2. Слитые белки карциноэмбрионального антигена / А.Фаччьябене, Н. Ла Моника, Л. Аурисиччьо; Опубл. 27.01.2010.

43. Пожарисский K.M. Раково-эмбриональный антиген в сыворотке крови крыс при неспецифических поражениях кишечника / Пожарисский,

44. B.Б. Окулов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1975. -№1.~ С. 31-35.

45. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт, Д. Бродстофф. М.:Мир,. 2000.-587 с.

46. Рятсеп В.И. Определение раковоэмбрионального антигена в опухолях молочной железы / В.И. Рятсеп //Экспериментальная и клиническая онкология. 1984. - №2. - С. 190-193.

47. Рятсеп В.И. Показатели клеточного иммунитета у больных раком с различным содержанием раково-эмбрионального антигена в плазме крови / В.И. Рятсеп, В.П. Салиев // Вопросы онкологии. 1986. - №2. —1. C. 43-45.

48. Сергеева Н.С. Изучение взаимосвязи пролиферативной активности и экспрессии раково-эмбрионального антигена в карциномах желудка / Н.С. Сергеева, К.К. Пугачев, А.Н. Петров // Вопросы онкологии. -1990.-№6.-С. 735-736.

49. Скворцов C.B. Опухолевые маркеры в клинической практике / C.B. Скворцов // Военно-медицинский журнал. 2006. - №8. - С.35-42.

50. Скворцов C.B. Лабораторные тесты в диагностике рака желудка /C.B. Скворцов, A.B. Калинин, Б.Н. Лыцарь // Военно-медицинский журнал. -2006,-№8.-С. 46^19.

51. Славнов В.Н. Опухолевые маркеры в диагностике рака щитовидной железы / В.Н. Славнов, В.В. Марков, А.Е. Коваленко // Врачебное дело. -1997.-№4.-С. 31-34.

52. Соломатина Т.В. Онкомаркеры как фактор риска в районах экологического неблагополучия / Т.В. Соломатина, Л.В. Капилевич // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - №1. - С. 114-116.

53. Стельмах Л.В. Определение уровней онкомаркеров для оценки эффективности проводимого лечения при раке легкого/ Л.В. Стельмах,

54. Т.П. Сесь, C.B. Орлов // Вопросы онкологии,- 2001. №1. - С. 125— 126.

55. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. 2007. - №4. - С. 211-218.

56. Ткачева Г.А. Раково-эмбриональный антиген в онкологии / Г.А. Ткачева // Медицинская радиология. 1983. — № 8. — С. 69-74.

57. Тотолян A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

58. Трошина Е.А. Экспрессия ядерного антигена клеточной пролиферации и раково-эмбрионального антигена при узловом зобе / Е.А. Трошина, П.В. Юшков, Ф.М. Абдулхабирова // Молекулярная медицина. 2003. -№1.-С. 58-62.

59. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТТФ «Полисан», 1998. - 113 с.

60. Ширшев C.B. Белки фетоплацентарного комплекс в регуляции иммунных реакций /C.B. Ширшев // Успехи современной биологии. -1993. -томПЗ, вып. 2. С. 233-245.

61. Шишкина В.В. Изменение уровней опухолевых .маркеров у работающих с различными химически активными веществами / В.В. Шишкина, Э.Д. Чеботарева, С.С. Замятин // Врачебное дело. 1992. -№10. — С.51—56.

62. Шубик В.М. Проблемы экологической иммунологии/ В.М.Шубик. -Д.: Медицина, 1976.-215 с.

63. Щеголева JI.C. Результаты исследования иммунного статуса у человека в условиях Севера / JI.C. Щеголева, JI.K. Добродеева // Иммунология. 2003.- № 3. - С. 177-180.

64. Якимова Т.П. Раково-эмбриональный антиген и иммунитет при раке молочной железы / Т.П. Якимова, И.Н. Лозинская, Т.Б. Козырева // Медицинская радиология. 1991. - №10. - С. 15-17.

65. Adler A.J. Mechanisms of T cells tolerance and suppression in cancer mediated by tumor-associated antigens / A.J. Adler // Curr.Cancer Drug Targets. 2007. - Vol.6, N1. - P. 2537-2546.

66. Alexander J.C. Effect of age and cigarette smoking on carcinoembryonic antigen levels / J.C. Alexander, N.A. Silverman , P.B. Chretien // JAMA.• 1976 №5. - P. 1975-1979.

67. Allende T. Preoperative serum levels of the carcinoembryonic antigen (CEA) and prognosis in colorectal cancer / T. Allende T., J.L. Garcia Muniz, F. Vizoso // Rev Esp Med Nucl. 2001 - №8. - P. 358-364.

68. Ahnen D.J. Ultrastructural localization of carcinoembryonic antigen in normal intestine and colon cancer: abnormal distribution of CEA on the surfaces of colon cancer cells / D.J. Ahnen , P.K. Nakane , W.R. Brown // Cancer 1982. - №5. - P. 2077-2090.

69. Aquino A. Drug-induced increase of carcinoembryonic antigen expression in cancer cells / A. Aquino, V. Formica , S. Prete // Pharmacol Res. 2004 -№5.-P. 383-396.

70. Baghdiguian S. Vectorial release of carcinoembryonic antigen induced by IFN-gamma in human colon cancer cells cultured in serum-free medium / S. Baghdiguian , B. Verrier , M. Roccabianca // Eur J Cancer. «1991. - №5. -P. 599-604.

71. Barbee R.A. Distribution of IgE in a community population sample: correlation with age, sex and allergen test reactivity / R. Barbee, M. Halomen, M. Lebowitz // J. Allergy Clin. Immunol. 1981. - Vol.68.- P. 106-112.

72. Batabyal S. Cerebrospinal fluid and serum carcinoembryonic antigen in brain tumors / S. Batabyal, B. Ghosh , S.Sengupta // Neoplasma. 2003. -P. 377-379.

73. Beaudonnet A. Sex- and age-related influences on carcinoembryonic antigen in blood / A. Beaudonnet, G. Gounon, J. Pichot, et al. // Clinical Chemistry.-1981.-№.2.-P. 771.

74. Benchimol S. Fuks A. Jothy S. Carcinoembryonic antigen, a human tumor marker, functions as an intercellular adhesion molecule/ S. Benchimol, A. Fuks, S. Jothy // Cell. 1989. - №4. - P. 327-334.

75. Bhatnagar J. Immunohistochemical detection of carcinoembryonic antigen in esophageal carcinomas: a comparison with other gastrointestinal-neoplasms / J. Bhatnagar , W. Heroman , M. Murphy // Anticancer Res. -2002.-№5.-P. 1849-1857.

76. Blanco P. Dendrictic cells and cytokines in human inflammatory and autoimmune diseases / P. Blanco, A. Paluckad // Cytokine Growth Factor Rev. 2008. - Vol.19, №1.- P. 41-46.

77. Bonnefoy J.Y. A new pair of surface molecul involved in human IgE regulation / J.Y. Bonnefoy // Immunol.Today. 1992. - vol.14. - P. 1-7.

78. Cappelletti D. Drug-induced modulation of carcinoembryonic antigen (CEA) expression in neoplastic cells from a patient with rectal cancer // J-Exp Clin Cancer Res. 2000. - №.12. - P. 467-469.

79. Carpelan-Holmstrom M. CEA, CA 242, CA 19-9, CA 72-4 and hCGbeta in the diagnosis of recurrent colorectal cancer / M. Carpelan-Holmstrom, J. Louhimo , U. Stenman //Tumour Biol. 2004. - №9. - P. 228-234.

80. Cavaillon J.M. Bench-to-bedside review: Endotoxin tolerance' as a model of leukocyte reprogramming in sepsis / J. Cavaillon, M.Adib-Conquy // Critical Care. 2006. - Vol.10. - P. 233-239

81. Chen M.-L., Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-p signals in vivo/ M.-L. Chen, M.J. Pittet, L. Gorelik // PNAS. 2005. Vol.102, N2. - P. 419-425.

82. Cullen K.J. Carcinoembryonic antigen (CEA), smoking, and cancer in a longitudinal population study/ K.J. Cullen, D.P. Stevens , M.A. Frost //Aust N Z J Med. 1976. - №8. - P. 279-283.

83. Dawson L. Postoperative borderline elevated CEA predicts for earlier relapse in patients with rectal cancer receiving adjuvant postoperative therapy/ L. Dawson , E. Franssen , P. Davey // Cancer J Sci Am. 1999. -№11.-P. 374-379.

84. DeBenedette M. Anti-carcinoembryonic antigen immunity / M. DeBenedette, L. Radvanyi , D. Singh-Sandhu // Cancer Chemother Biol Response Modif. 2003. - №2. - P. 299-320.

85. Dowaki S. CEA immunohistochemical localization is correlated with growth and metastasis of human gallbladder carcinoma / S. Dowaki , H. Kijima , H. Kashiwagi // Int J Oncol. 2000 - №6. - P. 49-53.

86. Duffy M.J. Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful?/ M.J. Duffy // Clin Chem. 2001. - №4. - P. 624-630.

87. Ebeling F.C. Tumour markers CEA and CA 15-3 as Prognostic factors in breast cancer—univariate and multivariate analysis / F.C. Ebeling , U.M. Schmitt, M. Untch //Anticancer Res. 1999. - №7. - P. 2545-2550.

88. Edmiston K. H. In vivo induction of murine cytokine production by carcinoembryonic antigen / K. H. Edmiston // Cancer Res. 1997. - №10. -P. 4432-4436.

89. Fahlgren A. Interferon-gamma tempers the expression of carcinoembryonic antigen family molecules in human colon cells: a possible role in innate mucosal defence / A. Fahlgren //Scand J Immunol. 2003. - №12. - P.• 628-641.

90. Fernandes L.C. Value of carcinoembryonic antigen and cytokeratins for the detection of recurrent disease following curative resection of colorectal cancer / L.C. Fernandes , S.B. Kim , S.S. Saad // World J Gastroenterol. -2006. №7. - P. 3891-3894.

91. Feuer J.A. Elevated carcinoembryonic antigen in patients with androgen-independent prostate cancer/ J.A. Feuer , R.M. Lush , D. Venzon // J. Investig Med. 1998. - №2. - P. 66-72.

92. Fletcher R.H. Carcinoembryonic antigen/ R.H. Fletcher // Ann Intern Med. -1986.-№6.-P. 66-73.

93. I. Gad M. Dendritic cells in peripheral tolerance and immunity/ M. Gad, M. Claesson, A. Pedersen // APMIS. 2003.-Vol. 11 .-P. 766-773.

94. Gangopadhyay A. Carcinoembryonic antigen induces signal transduction in Kupffer cells / A. Gangopadhyay , D. Lazure , P. Thomas // Cancer Lett. -1997.-№9.-P. 1-6.

95. Gangopadhyay A. Adhesion of colorectal carcinoma cells to the endothelium is mediated by cytokines from CEA stimulated Kupffer cells/ A. Gangopadhyay , D. Lazure , P. Thomas // Clin Exp Metastasis. 1998 -№11.-P. 703-712.

96. Ganguly A. Identification of a carcinoembryonic antigen binding protein on monocytes / A. Ganguly , E. Yeltsin , J. Robbins // Biochem Biophys Res Commun. -2003.-№ 11.-P. 319-323.

97. Gold P. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system / P. Gold, S.O. Freedman // J Exp. 1965. -P. 467-481.

98. Goldstein M.J. Carcinoembryonic antigen in the staging and follow-up of patients with colorectal cancer/ M.J. Goldstein , E.P. Mitchell // Cancer Invest. 2005. - №4. - P. 338-351.

99. Grossmann I. Carcinoembryonic antigen (CEA) measurement during follow-up for rectal carcinoma is useful even if normal levels exist before surgery.

100. A retrospective study of CEA values in the TME trial / I. Grossmann , G.H. deBock //Eur J Surg Oncol. -2007. -№3.-P. 183-187.

101. Gu P. Diagnostic utility of pleural fluid carcinoembryonic antigen and CYFRA 21-1 in patients with pleural effusion: a systematic review and' meta-analysis / P. Gu , G. Huang , Y. Chen // J Clin Lab Anal. 2007. -№6.-P. 398-405.

102. Hakim A.A. Carcinoembryonic antigen, a tumor-associated glycoprotein induces defective lymphocyte function / A.A. Hakim // Neoplasma. 1984. -№4.-P. 385-397.

103. Hamada Y. Immunohistochemical study of carcinoembryonic antigen in patients with colorectal cancer. Correlation with plasma carcinoembryonicantigen levels / Y. Hamada // Cancer. 1985. - №6. - P. 136-141.

104. Hamada S. Localization of carcinoembryonic antigen in medullary thyroid carcinoma by immunofluorescent techniques. / S. Hamada // British Journal Cancer. 1977. - №11. - P. 572-574.

105. Hammarstrom S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues / S. Hammarstrom // Semin Cancer Biol. 1999. - №4. - P. 67-81.

106. Hammarstrom S. Is there a role for CEA in innate immunity in the colon? / S. Hammarstrom, V. Baranov // Trends In Microbiology. 2001. - №3.1. P. 119-125.

107. Hao S. Antigen specificity acccquisiition of adoptive CD4+ regulatory T cells via acquired peptide-MHCcomplexes / S. Hao, J.Yuan, S. Xu // J.Immunol. 2008. - Vol. 181 - P. 2428-2436.

108. Herbeth B. A study of factors influencing plasma CEA levels in an unselected population / B. Herbeth , A. Bagrel //Oncodev Biol Med. 1980. - № 4. - P. 191-198.

109. Hinrichs C. Adoptively transferred effector cells derived from naive rather than central memory CD38+ Tcells mediate superior antitumor immunity /

110. C. Hinrichs, Z. Borman, L. Cassrd // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. -2009. -V.106, N41. P. 17469-17474.

111. Hsu W.H. Preoperative serum carcinoembryonic antigen level is a prognostic factor in women with early non-small-cell lung cancer / W.H. Hsu, C.S. Huang , H.S. Hsu // Ann Thorac Surg. 2007. - №2. - P. 419424.

112. Ilantzis C. Cell-surface levels of human carcinoembryonic antigen are inversely correlated with colonocyte differentiation in colon carcinogenesis / C. Ilantzis , S. Jothy , L. Alpert C // Lab Invest. 1997. - №5.- P. 703-716.

113. Inagaki T. A case of collecting duct carcinoma producing carcinoembryonic antigen / T. Inagaki, K. Hagino, N. Matsumura // Hinyokika Kiyo. 2001. -№3. - P. 183-186.

114. Jäger W. Serial CEA and CA 15-3 measurements during follow-up of breast cancer patients / W. Jäger , K. Eibner , B. Löffler // Anticancer Res. 2000. -№11.-P. 5179-5182.

115. Jarnicky A.G. Supression of Antitumor Immunity by IL-10 and TGF-ß producing T cells infiltrating the grow tumor / A.G. Jarnicky, J. Lysaght // J.Immunol. 2006. - Vol. 177. - P. 896-899.

116. Jessup J.M. Carcinoembryonic antigen induction of IL-10 and IL-6 inhibits, hepatic ischemic/reperfusion injury to colorectal carcinoma cells / J.M. Jessup , L. Laguinge , S. Lin // Int J Cancer. -2004. №9. - P. 332-337.

117. John C. Alexander J. Effect of Age and Cigarette Smoking on Carcinoembryonic Antigen Levels/ C. John, J. Alexander // JAMA 1976. -May.-P. 235-239.

118. Kaplan B.E. Solid-phase synthesis and characterization of carcinoembryonic antigen (CEA) domains / B.E. Kaplan, L.J. Hefta,-R.C. Blake // J Pept Res. — 1998.-№10.-P. 249-260.

119. Kato H. Carcinoembryonic antigen positive adenocarcinoma of a female urethral diverticulum: case report and review of the literature / H. Kato, S.

120. Ogihara , Y. Kobayashi // Int J Urol. 1998. - №5. - P. 291-293.

121. Kato S. Superficial urothelial carcinoma of ureter with elevated serum CA19-9 and CEA/ S. Kato , M. Yasuda , M. Nakano //Hinyokika Kiyo. -2004.-№2.-P. 99-102.

122. Kim R. Arichiro K. Tumor-deriven evotion of immunosuppressive networks during malignant progression / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe // Cancer Res. 2006, Vol.66. - P. 5527-5535.

123. Kim S.R. CEA producing primary hepatic carcinoid / S.R. Kim , S. Imoto , Y. Maekawa // J Clin Lab Anal. 2007. - № 6. - P. 398-405.

124. Kinugasa T. Non-proteolytic release of carcinoembryonic antigen from normal human colonic epilhelial cells cultured in collagen gel / T. Kinugasa, M. Kuroki, T. Yamanaka // IntJ Cancer. - 1994. - №5. - P. 102-107

125. Kitamura M. A case of signet ring cell carcinoma of the urinary bladder / M. Kitamura , A. Iwasa , H. Kameoka //Hinyokika Kiyo. 1988 - №11. - P.2035-2040.

126. Kobayashi H. Identification of an antigenic epitope for helper T lymphocytes from carcinoembryonic antigen / Kobayashi H. // Clin Cancer Res. 2002. - №10 - P. 3219-3225.

127. Kobayashi K. A case with poorly differentiated follicular carcinoma of the thyroid produced and secreted CEA / K. Kobayashi , T. Yokozawa , Y. Ito // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2003. - №6. - P.488-490.

128. Kodama T. Identification of carcinoembryonic antigen in the C-cell of the normal thyroid / T. Kodama, M. Fujino, Y. Endo // Cancer. 1980. - №6. -P. 98-101.

129. Koide R. A case of lumbar intradural and epidural abscesses presenting with elevated serum carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) / R. Koide , M. Taniguchi , Y. Ueki // No To Shinkei. -2003.-№5.-P. 443^47.

130. Kourilsky P. Impact of negative selection on the T cells repertoire reactive to a selfpeptide / P.Kourilsky, P. Bousso // Immunity. 2000. -Vol.13. - P. 829-832.

131. Krop-Watorek A. Carcinoembryonic antigen as an adhesion molecule / A. Krop-Watorek , E. Lisowska //Arch Immunol Ther Exp. 1998. - №3. - P.129.136.

132. Kuroki M. Re-targeting of cytotoxic T lymphocytes and/or natural killer cells to CEA-expressing tumor cells with anti-CEA antibody activity / M. Kuroki , K. Hachimine , J. Huang // Anticancer Res. 2005. - №11. - P. 3725-3732.

133. Lacka K. Usefulness of serum calcitonin, CEA and AFP assays in the early detection of medullary thyroid carcinoma relapse / K. Lacka , K. Michalek , P. Majewski // Wiad Lek. 2002. - №7. - P. 394-403.

134. Lamagna C. Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis / C.Lamagna, M.Aurrand-Lions, B. Imhof // J.Leucocyte Biology. 2006. -Vol.80.-P. 705-712.

135. Lamerz R. Carcinofetal antigens. II. Carcinoembryonic antigen (CEA) / R. Lamerz , A. Fateh-Moghadam // Klin Wochenschr. 1975. - №3. - P. 193203.

136. Li H.H. Antigen expression of human eccrine sweat glands / H.H. Li , G. Zhou // J Cutan Pathol. 2008. - №8. - C. 19-20.

137. Lin W.W. A cytokine pleiotropic-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer / W.W Lin, M. Karin // Clin.Imvest- 2007. -Vol.117, N5.-P. 1175-1183.

138. Luis A. Prevalence of abnormal Levels of serum tumour markers in elderly people / Luis A. Lopez, Valentin Del Villar //Age and Ageing. 1996. -№5.-P. 45-50.

139. Mach J.-P. Cardnoembryonic antigen (CEA): demonstration of a partial identity between CEA and a normal glycoprotein / J-P.Mach, G. Pusztaszeri // Immunochemistry. 1972. - №9. - P. 1031-1034.

140. Machens A. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis / A. Machens J. Ukkat, S. Hauptmann // Arch Surg. 2007. - №3. - P. 289-293.

141. Mansour M. Elevation of carcinoembryonic antigen and CA-125 in a patient with multivisceral tuberculosis / M. Mansour , E.R. Linden , S. Colby // J

142. Natl Med Assoc. 1997. - №2. - P. 142-143.

143. Martinez M. High carcinoembryonic antigen level following cancer surgery:' another way to detect thyroid medullary carcinoma / M. Martinez , ML. Virally / Rev Med Interne. 2000. - №10. - P. 897-900.

144. Matsuoka Y. Highly effeclive extraction of carcinoembryonic anligen with phosphalidylinositol-specificphospho-lipase C / Y. Matsuoka, Y. Matsuo, N. Okamoto // Tumor Biol. 1991.- P. 91-98.

145. Maxwell P. Carcinoembryonic antigen: cell adhesion molecule and useful diagnostic marker / P. Maxwell // Br J Biomed Sci. 1999. - №3. - P. 209. 214.

146. Metze D. Glycoproteins of the carcinoembryonic antigen (CEA) family are expressed in sweat and sebaceous glands of human fetal and adult skin / D. Metze, R. Bhardwaj, U. Amann // J Invest Dermatol. 1996. - №6. - P. 64

147. Minami S. Role of carcinoembryonic antigen in the progression of colon cancer cells that express carbohydrate antigen / S. Minami, J. Furui, T. Kanematsu // Cancer Res. 2001. - №3. - P. 2732-2735.

148. Misao T. Primary thymic adenocarcinoma with production of carbohydrate antigen 19-9 and carcinoembryonic antigen / T. Misao, Y. Yamamoto, H. Nakano // Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2004. - №6. - P. 30-32.

149. Mitchell E.P. Role of carcinoembryonic antigen in the management of advanced colorectal cancer / EP. Mitchell // Semin Oncol. 1998. - №10. -P. 12-20.

150. Mulcahy M.F. The role of carcinoembryonic antigen monitoring in management of colorectal cancer / M.F. Mulcahy, A.B. Benson // Curr Oncol Rep.- 1999.-№1.-P. 168-172.

151. Mujagic Z. The relationship between circulating carcinoembryonic antigen (CEA) levels and parameters of primary tumor and metastases in breast cancer patients / Z. Mujagic , H. Mujagic , B. Prnjavorac // Med Arh. -2004.-№1.-P. 23-26.

152. Naghibalhossaini F. Effect of opium smoking on concentrations of carcinoembryonic antigen and tissue polypeptide antigen/ F: Naghibalhossaini, J. Ay, J. Alavi // Int J Biol Markers. 2004. - №12. - P. 305-309.

153. Naghibalhossaini F. Evidence for CEA release from human colon cancer cells by an endogenous GPI-PLD enzyme / F. Naghibalhossaini, P. Ebadi // Cancer Lett. 2006. - №3. - P. 158-167.

154. Namyslowski G. The evaluation of carcinoembryonic antigen (CEA) levels in patients with laryngeal cancer / G. Namyslowski , J. Klimala // Otolaryngol Pol.-1998.-№2.-P. 169-174.

155. Nap M. Immunohistochemistry of carcino-embryonic antigen in the embryo, fetus and adult / M. Nap, K. Mollgard, P. Burtin // Tumor Biol. 1988. -№9.-P. 145-153.

156. Nap M. Specificity and affinity of monoclonal antibodiesagainst carcinoembryonic antigen / M. Nap, M.L. Hammarstrom, O. Bormer // Cancer Res. 1992. - JVb5 - P. 2329-2339.

157. Neil L. Carcinoembryonic Antigen as a target for therapeutic anticancer vaccines / L. Neil // Journal of Clinical Oncology 2002. -Vol. 20, № 4. -P. 2197-2207.

158. Nouwen E.J. Immunohistochemical localization of placental alkaline phosphatase, carcinoembryonic antigen, and cancer antigen 125 in normal and neoplastic human lung / E.J. Nouwen , D.E. Pollet // Cancer Res. -1986.-№2. -P. 866-876.

159. Opocher E Isolated splenic metastasis from gastric carcinoma: value of CEA and CA 19-9 in early diagnosis / E. Opocher , R. Santambrogio //Am J Clin Oncol. 2000. - №12. - P. 579-580.

160. Pan P.Y. Reversion of immune tolerance in advanced malignancy / P.Y.Pan, G.X. Wang // Blood. 2008. - Vol. 111, N1. - P. 219-223.

161. Paxlon R.J. Sequence analysis of carcinoembryonic anligen: identification ofglycosylation siles and homology wilh the immunoglobulin supergenef'family / R.J. Paxlon, G. Mooser // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. - №8 -P. 920-924.

162. Pedersen A.E. Dendritic cells in peripheral tolerance and immunity / A.E.-Pedersen // APMIS. 2003.- Vol. 11. - P. 766-773.

163. Pellegrini P. The sCEA molecule suppressive role in NK and TH1 cell functions in colorectal cancer / P. Pellegrini, A.M. Berghella // Cancer Biother Radiopharm. 1997. - №8. - P. 257-264.

164. Penneys N.S. Carcinoembryonic antigen present in human eccrine sweat / N.S. Penneys , M. Nadji, E.C. McKinney // J Am Acad Dermatol. 1981. -№4.-P. 401-403.

165. Piantino P. Assay of the carcinoembryonic antigen (CEA) in acute and chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma / P. Piantino, V. Gallo //-Minerva Med. 1981. - №4. - P. 1059-1064.

166. Pickford W.J. Different forms of helper tolerance to carcinoembryonic antigen: ignorance and regulation / W.J. Pickford, A.J. Watson , Barker RN. // Clin Cancer Res. 2007. - №8. - P. 4528-4537.

167. Prall F. CD66a (BGP) anadhesion molecule of the carcinoembryonic antigen family, is expressed in epithelium, endothelium, and myeloid cellsin a wide range of normal human tissues / F. Prall, P. Nollau // J HistochemCytochem. -1996.-№4.-P. 35-41.

168. Quentmeier A. Key role of the CEA test in the diagnosis and surgical therapy of recurrent colorectal cancer / A. Quentmeier // Chirurg. 1986. -№2.-P. 83-87.

169. Rivoltini L. CEA and NCA expressed by colon carcinoma cells affect their interaction with and lysability by activated lymphocyte / L. Rivoltini, G. Cattoretti, F. Arienti // Int J Biol Markers. 1992. -№7. - P. 143-147.

170. Ruibal Morell A. CEA serum levels in non-neoplastic disease / A. Ruibal Morell // Int J Biol Markers. 1992. - №7. - P. 160-166.

171. Ruiz M. Identification and characterization of a T-helper peptide from carcinoembryonic antigen / M. Ruiz // Clin Cancer Res. — 2004. №4. — P. 2860-2867.

172. Roaenberg S.A. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines / S.A. Roaenberg, J.C. Yan, N.P. Restifo // Nat. Med. 2004. - N9. -P.9009-9012.

173. Sager R. Tumor suppressor genes/ R. Sager //Sience. — 1989-Vol. 246. P. 1406-149.

174. Sakaguchy S. Naturally arising Foxp3-€xpressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self / S. Sakaguchy // Nat.Immunol. 2005. - Vol.6. - P. 345-351.

175. Sakaguchy S. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? / S. Sakaguchy, K. Wing, Y. Onishi // Intrnat. Immunol. 2009.-Vol.21, №10.-P. 1105-1109.

176. Sajid K.M. Carcinoembryonic antigen (CEA) levels in hookah smokers, cigarette smokers and non-smokers / K.M. Sajid, R. Parveen //J Pak Med Assoc. 2007. - №12. - P. 595-599.

177. Sajid K.M. Hookah smoking and cancer: carcinoembryonic antigen (CEA) levels in exclusive/ever hookah smokers / K.M. Sajid, K. Chaouachi // Harm Reduct J. 2008. - №5. - P. 15-19.

178. Sankovic-Babic S. Carcinoembryonic antigen in chronic otitis media with cholesteatoma / S. Sankovic-Babic // Srp Arh Celok Lek. 2000. - №3. - P. 80-83.

179. Sarandakou A. Tumor markers in biological fluids associated with pregnancy / A. Sarandakou , E. Protonotariou , D. Rizos / Crit Rev Clin Lab Sci. 2007. - №2. - P. 151-178.

180. Sarobe P. Carcinoembryonic antigen as a target to induce anti-tumor immune responses / P. Sarobe , E. Huarte , J. Lasarte // Current Cancer Drug Targets. 2004. - №8.- - P.443-454.

181. Savino W. Immunohistochemical evidence for the expression of the carcinoembryonic antigen by human thymic epithelial cells in vitro and in neoplastic conditions / W. Savino , D. Durand // American Journal Pathology. 1985. -№12. - P. 418-425.

182. Sekiya K. Pulmonary tuberculosis accompanied by a transient increase in serum carcinoembryonic antigen level with tuberculous empyema drainage / K. Sekiya , T. Sakai //Intern Med. 2007. - №4. - P. 1795-1798.

183. Serafini P. Myeloid-derived suppression cells promote cross-tolerance in B-celllymphoms / P. Serafini, S. Mgebroff, K.Noanan // Cancer Res. 2008. -Vol.68.-P. 5439-5441.

184. Shen L. Identification of a MHC class-II restricted epitope in carcinoembryonic antigen / L. Shen , R .Schroers // Cancer Immunology Immunother. 2004. - №5. - P. 391-403.

185. Shimizu N. Carcinoembryonic antigen in gastric cancer patients / N. Shimizu , T. Wakatsuki // Oncology. 1987. - №4. - P. 240-244.

186. Shively J.E. Serum levels of carcinoembryonic antigen and a tumor-extracted carcinoembryonic antigen-related antigen in cancer patients / J.E. Shively , V. Spayth // Cancer Res. 1982. - №6. - P. 2506-2513.

187. Snit M. Concentration of carcinoembryonic antigen, alpha-fetoprotein and beta-subunit of human chorionic gonadotropin in serum of workers employed directly in the production of coke / M. Snit // Med Pr. 1993. -№11.-P. 21-28.

188. Stern N. Carcinoembryonic antigen (CEA) inhibits NK killing via interaction with CEA-related cell adhesion molecule 1 / N. Stern // J. Immunol. -2005. №6. - P. 6692-6701.

189. Stern-Ginossar N. Intercellular transfer of carcinoembryonic antigen from tumor cells to NK cells / N. Stern-Ginossar // J Immunol. — 2007. №10. -P.4424-4434

190. Stevens D.P. Carcinoembryonic antigen in an unselected elderly population: a four year follow up / D.P. Stevens, I. R. Mackay // Br J Cancer. 1975. -№8. - P. 147-151.

191. Szturmowicz M. Diagnostic utility of CYFRA 21-1 and CEA assays in pericardial fluid for the recognition of neoplastic pericarditis / M. Szturmowicz , W. Tomkowski // Int J Biol Markers. 2005. - №6. - P. 4349.

192. Tas F. Utility of the serum tumor markers: CYFRA 21.1, carcinoembryonic antigen (CEA), and squamous cell carcinoma antigen (SCC) in squamous cell lung cancer / F. Tas, A. Aydiner // J. Exp Clin Cancer Res. 2000. -№ 12. - P. 477-481.

193. Tas F. Measurement of serum CA 19-9 may be more valuable than CEA in prediction of recurrence in patients with gastric cancer / F. Tas // Am J Clin

194. Oncol.-2001.-№4.-P. 148-149.

195. Touitou Y. Cumulative effects of age and pathology on plasma carcinoembryonic antigen in an unselected elderly population. / Y. Touitou, J. Proust, E. Klinger // Eur J Cancer Clin Oncol. 1984. - №3. - P. 369374.

196. Thomson D.P. The radioimmunoassay of circulating carcinoembryonk antigen of the human digestive tract / D.P. Thomson, J. Krupcy, S.O. Freedman // Proc Nail Acad Sci USA. 1966. - P. 161-167.

197. Thompson J. Long-range chromosomal mapping of the carcinoembryonic antigen (CEA) gene family cluster / J. Thompson // Genomics. 1992. — №12.-P. 761-772.

198. Thompson J. Molecular cloning and expression of carcinoembryonic antigen gene family members / J. Thompson // Tumor Biol. 1995. - №1. - P. 1016.

199. Tsuburai T. Case of eosinophilic bronchitis and bronchiolitis associated with increased level of serum CEA in asthmatics / T. Tsuburai , Y. Kawabata // Nihon. 2006. - №10. - P. 742-748.

200. Unger A. Carcinoembryonic antigen in rheumatic diseases / A. Unger, G.

201. Panayi // Rheumatol Rehabil. 1975. - №2. - P. 19-24.

202. Vicovac L. Carcinoembryonic antigen and related molecules in normal and transformed trophoblast / L.Vicovac , M. Bozic // Placenta. 2007. - №2. — P. 85-96.

203. Wang W.S. Tumor marker CEA in monitoring of response to tegafur-uracil and folinic acid in patients with metastatic colorectal cancer / W.S. Wang > J.K. Lin // Hepatogastroenterology. 2002. - №3. - P. 388-392.

204. Wei S. Plasmacitoid dendrictic cells iduced CD8+ regulatory T cells in human ovarian carcinoma / S. Wei, I. Kryczek, L. Zou // Cancer Res. 2005. -Vol.65.-P. 5020-5027.

205. Weinberg R. The Biology of cancer / R. Weinberg // N.-Y.: Carland Siance. -2006.-P. 497-499.

206. Wendy J. Different Forms of Helper Tolerance to Carcinoembiyonic Antigen: Ignorance and Regulation / J. Wendy, J.M. Angus // Clinical Cancer Research. 2007. - №8. - P. 4528-4537.

207. Westwood JH. Studies on the structure of the carcinoembryonicantigen. I. Some deductions on the basis of chemical degradations / J.H. Westwood, E.M. Bessel // Immunochemistry. -1974. P. 811-882.

208. Wichmann MW. The role of carcinoembryonic antigen for the detection of recurrent disease following curative resection of large-bowel cancer / M.W. Wichmann , C. Miiller // Langenbecks Arch Surg. 2000. - №7. -P. 271-275.

209. Williams AF. The immunoglobulin superfamily—domains for cell surface recognition / A.F. Williams, A.N. Barclay // Annul Rev Immunol. 1988. -. №6. - C. 381-405.

210. Wiratkapun S. High preoperative serum carcinoembryonic antigen predicts metastatic recurrence in potentially curative colonic cancer: results of a five-year study / S. Wiratkapun , M. Kraemer // Dis Colon Rectum. 2001. -№2.-P. 231-235.

211. Yokoyama S. Recrudescence of prostate cancer with low serum level of PSA and high serum level of CEA and CA19-9: a case report / S. Yokoyama , S. Fukuhara // Hinyokika Kiyo. 2007. -№7. - P.485-487.

212. Zhou H. Specificity of anticarcinoembryonic antigen monoclonal antibodies and theireffecls on CEA-mediated adhesion / H. Zhou, C.P. Stanners // Cancer Res. 1993.-№5.-P.3 817-3822.

213. Zhou H. Homophilic adhesion between Ig superfamily carcinoembryonic antigen molecules involves double reciprocal bonds / H. Zhou, A. Fuks // The Journal of Cell Biol. 1993. - №8. - P. 951-960.

214. Zhou G., Drake C.G., Levitsky H.J. Amplification of tumor-specific regulatory T cells folloving therapeutic cancer vaccines/ G. Zhou, C.G.Drake, H.J. Levitsky // Blood. 2006. - Vol.107, N2. - P. 628-633.