Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней"

РГ6 од

1 я ДПР 1903

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ШШГО-ГЕНЕКЧЕСКИЯ КАУЧЙНЯ ЦЕНТ?

На пробах рукописи. УДК 616-056.713

МАМЕЯОБА Ренг АОульфазовна

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛРЗШ НА ТЕРРИТОРИАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЙ ГРУЗА.

А ТАШ СПЕКТР НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЧ В ПОПУЛЯЦИЯХ КйРОБСКОЯ ОБЛАСТИ

(03.00.15 - генетика)

автореферат диссертации на гоискашге ученой стелили кандидата медицинских наук

Москва, 1533

Работа вшолнопа в лаборатории гопотичоской оттдомиологик Медао-геяетического научного центра РАМН (директор член.-корр. РЛШ1, профессор В.И.Иьаиоп).

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Е.К.Гинтер

Официальные опоненты: доктор биологических наук &шщн В. А. доктор медицинских наук Ыякоткен В-.А.

Ведущее учреждение: Кафедра медицинской генетики Д0Л11УВ

в......час. на заседании специализированного совета

(Д-001.06.01) Медико-генетического научного центра РАЫН (115478, Ыосква, ул.Москворечье, д.1).

С диссертацией мокко ознакомиться в библиотеке Мсдако-генетического научного центра РА1!Н.

Автореферат разослан и ."... ____1993.

Учошгй секретарь специализированного совета

доктор биологических наук, профессор Л.О.Курило.

Защита диссертации состоится

<

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Наследственная патология вносит заметный вклад в структуру заболеваемости и смертности, в связи с чем все большее значение приобретают профилактические мероприятия по борьбе с наследственными болезнями (НБ). Профилактика НБ не монет бить полноценной без данных об особенностей распространения. Особое место в решении этих задач принадлежит понуляциотгой географии наследственных болезней.

Исследования по этой проблеме в пашей стране полутали свое развитие в конце 70 годов и показали, что существует этническая, и территориальная гетерогенность популяций по отягощенности НБ, которая обусловлена различными факторами популяшопяой динамики. Таким образом, понуляционная география наследствеягах болезней является связукщим звеном между клинической и популяцнояной' генетикой.

Предыдущие исследования лаборатории генетической эпидемиологии МП ГЦ РАМН показали, что в русских популяциях (в частности в ргшоо изученной Костромской области) мощннм фактором нонуляциэнной динамики, определяющим размер груза наследственных болезней (прежде всего аутосомЕО-рецессивных), является дрейф гепов (Гинтср Е.К. 1987). В этом отношении русские сельские популяции сходны о целым рядом изолированных популяций, описанных в разных регионах земного шара. (Гиятер Е.К. 1985, 1986 с соавт., Петрин А.Н. с соавт. 1987; Будагова К.А. с соавт. 1987, Иет-аИппа Н.К. 1962, РНкапеп К. еЬ я1. 1960). Однако, некоторые вопросы, касающиеся связи между генетической структурой популяций и генетическим грузом в них, остаются но пияепешп.ми. Это касается, в частности, проблемы сходства и различия в спектре и разнообразии наследственных болезней в достаточно отдаленных и изолированных друг от друга популяциях большой численности. Поэтому, нам представлялось необходимым для исследования влияния дрейфа генов на снекгр па следственных болезней в русских популяциях изучить одну из соседних с Костромской областью областей, взяв в ней популяции, отстоящие от обследовапных в Костромской области на 300 и более км. Как было показано в предыдущих исследованиях именпо на таком расстоянии вероятности идентичности генов по происхождению и возникновению новых мутаций оказываются сравнимыми ( Ельчинова Г.И. с соавт. 1988). В качестве такой популяции были выбраны восточные районы Кировской области, отстаящке от западных районов Костромской

области на 400-600 км.

Цель и задачи исследования: Целью настоящего исследования явилось изучение влияния дрейфа генов на различнее характеристики отягощекности мепделирухвдими наследственными болезням в городских и сельских популяциях Кировской области и сравнение полученных результатов с ранее исследованными русскими популяциями (Костромской областью и Краснодарским краем).

Для достижения поставленной цели были сформулированы слодугвде задачи:

1. Изучить особенности популяционно-генетической структуры городских и сельских популяций Кировской области и сравненить их с другими ранне исследованными русскими популяциями.

2. Оценить отягощеюность исследуемых городских и сельских популяций основными типами мсндслкрующей патология, а также провести сравнительный анализ отягощенвости наследственной патологией во всех русских популяциях.

3. Описать нозологический спектр наследственных болезней в городских и сельских популяциях.

4. Выявить влияние ведущих факторов популяцнонной динамики на формировать груза и спектр менделируюпей наследственной пз-тологии в городских и сельских русских популяциях.

5. Сравнить роль отдельных факторов генетической структуры популяций в формировании отягонрмгпости и разнообразия наследственных болезней в русских популяциях.

Научная новизна и практическая значимость: Впервые проведено комплексное ксдшсо-гене чяческое обследование городских и сельских популяций Кировской области, для которых получены оценки отягощенности аутосомно-домипгштиой, аутосомно-рецессии-ной к X-сцепленной рецессивной патологией. Показана высокая корреляция между грузом аутосомно-рецессивпих заболеваний в популяциях Кировской области и их генетическая подразделенпостью. Определен нозологический спектр наследственных болезней и уровень разнообразия основных типов менделируицой патологии. Установлена частота патологических доминантных, рецессивных и Х-сценленных рецессивных генов, обусловливающих различные нозологические формы. Впервые проведен сравнительный кластерный анализ генетической структуры популяций по частотам фамилий и частотам рецессивпых заболеваний во всех исследованных популяциях Кировской области, выявивший сходство в описание генетической структуры Кировской популяции по этим двум

генетическим характеристикам. '¡'.п. док.тчшп спппь между территориальном расщ«де.пением аутосомко-рецоссивных заболеваний к древом генов.

Апробация работы: Материалы диссертации долокени на:

1. ЫепдалсзсшП форум "Генетика.в кедшшв" (Прага, 1992).

2. С съезд общества геистикоз и селекционеров им.II.И. Вавилова ((/таек, 1992)

3. Заседание тгпучпого семкгпрз лаборатории генетической • эпидемиологии Ш.'НЦ РАМН (ноябрь, 1902).

Структура и объем работа: Диссортецпя состоит из введения, оозора литерагур;.\ ошеаляя материала я методов, -результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, списка литорлтург/. Робота пп.'юкеил ггп ИЗ страницах машинописного текста, содержит Л1! таблиц 2 14 рисунков. Библиографический указатель вк.пгчпот т нлгмтговшшй, цп них 63 оточоствонних и ш зарубежных. источников. Положения выноежгле на защиту:

П Порслёжк уровень генетической подраздоленыости городских и сельских допулятхпй Кировской области. Р^явлснше различия в.уровнях подраздолзннссти городских и сельских популяций характерна для северных русских популяций.

2. Оценен иозологлчееккй спектр наследственных заболеваний, носчитиипиций 121 нозологическую 4юрму. Сраппительш.'й анализ спектра наследственной патологии в русских популяциях показал, что но "частим" ¡»мрмпм между ними существует определенное сходство, гогдп как по "родним" формам все популяции заметно различимы. Данные результаты подтвер-адапт существование "ядра" иаследетвошшх болезней в, русских популяциях, т.е. определенного побора частых £орм.

3. Показана зависимость уровня отягоцонлости путососмно-рецессивной патологией в городских и сельских популяциях от уровня подразделеяности этих популяций.

4. Установила корреляция з описании генетической структура популяций с ескоцг.ю кластерного анализа частот нейтральных маркеров (фамилий) и частот редких рецесг.ишшх генов, обуславливающих КБ.

МАТЕРИАЛЫ К МЕТОДЫ

Настоящая работа включает в себя два основных раздела: сшсанге генетической структуры яолуляциЯ Кировской области и анализа различии характеристик груза и разнообразия 1Ш в шх.

Материал для исследования соооаа в 9 районах Кглювской области: Верхкскамлсом, Aíianaci.eвеком, Зуевоюж, Фалонском, Супском, Богородском, Намеком, I! .ч т с i'-o - По л í п i с ко г.;, Ыалшжсном. Общая численность обследованного населения составила 2G4 тис. челсгок.

При описании голотемаской структуры популяций били использованы: миграционные характеристики, модель изоляции расстоянием Молзко, Р-статисгикс Райта.

Степень изолированности исследуемой популяции определили но уровню миграций. Количественная оценкй изолированности популяции - получзна через юэдзке экдогакш, т.е. доля сраков, зарегистрированных в дагаю:,: районе между кястпыки уроженца:® среди всех браков, заключенных в дашои раЯош' {Cüvblli--r-íójv.n, '977). Материалом для расчета индекса эндогамен послужили брачкио ¡записи б про ЗЛГС.

Модель изоляции расстоянием Молоко позволяет получить значение локального инбридънга исследуемой популяции и падение этого значения с увеличением расстояния. Ми прокодили дпннуш работу традиционным методом, испеин пул брпчше записи бхро ЗАГС. Зависимость коэффициента родетпа ф от расстояния кгтолчется формулой: <p(d)-ne"'"a, где cp(d)- средний г.зэЭДи'.цкснг р^л^тво для пари индивидов, родишпхея на расстояния d друг от друга, а -средний коэффициент родся-а для локальной популяци-я, T.e.<p(d)=a при С1--0 (Wnnt.on, 1971).

Р-статисгикм Гай то б::ли рпочитши; трпдиционними способами: через частоты встречаемости фамилий (по спискам избирателей) и ДО ИЗОПИЙИИ (ГГО ДОКуМбНТОЙ ЙГ.рО Р.ЛIV.) (Wf!¿;ht,

При подсчете генетических рассгго:ш1*Л1 использовались частот-: встречаемости фамилий в популяции, н качостгл аналога гопитичев-кпх маркеров. Генетические расстоянии рзсц;ттиглись н^-юг.р.Свди-роканпой формуле (Cavall.t--Sfor:;í\, 1471): р. . = ?/Ч .vvor. £

У i>vk .р ; где п -число разлячшх «¡имкгмг; p v - част щ» -фамилии п к-нопуллций; р - частот:! .¡ Фамилии :> 'к-жч.уnnuiv-i. lía

основании полученной матрица rone?:r;on¡:ux расстояний щу гадила' кластерной анализ с дальнейшим построением ;;а его ochoi-h д-'вд-рограмм, а затем эквидистантных флгур для наглядного иродстасле-кг.е генетического ландиафла популяций. Генетический расстояния были тагсгз подсчитаны через частот« рецеесившгх заболеваний.' Этот подход хс измерение генетических расстояний бкл фздложсЕ Наем (Nal, 1974) и основывается па здспгэтеосте по нроксгоадз-

нию двух случайно выбранных генов внутри и между популяциями.

Клинический материал получен в результате медико- генетического исследования всех 9 районов исследуемой популяции. Выявление наследственных болезней велось "обзорным" методом, предусматривающим изучение распространения широкого круга наследственных болезней, разработанного в лаборатории генетической эпидемиологии МГЦ РАМН. Этот метод состоял из трех этапов: ¡^Выявление больных с предполагаемой наследственной патологией при помойки стандартной анкеты, а также дополнительных источников информации (документация ВТЭК, подростковых кабинетов, СОБЕС, сведения из кожпо-вснорологичосклх и психо-нсврологических диспансеров); 2. Обследование всех выявленных семей врачом генетиком с целью описания фенотипа и сбора генеалогических данных. В случаях предположения о наследственных нарушениях обмена мществ у больных взяты кровь к моча для проведения биохимических исследований; 3. Последний третий этап заключается в верификации нозологических форм наследственной менделирующей патологии специалистами из ведущих институтов г.Москвы.

Собранный материал с предположительно наследственной патологией подвергался сегрегационному анализу и проводился раздельно в 2 различных группах, в зависимости от типа брака родителей и независимо от клинического дааглоза больного.

В первой группе тестировалась гипотеза о рецессивном типе наследовании (тип брака Nxlí). Оценка сегрегационной частоты проводилась в четыре этапа:

1. Па первом этапе расчитывалась вероятность регистрации г: • по методу Фишера (Emery, 1979) и предварительная оценка сегрегационной частоты р0 пробандовым методом Вайнберга:

Еа(Н) £а(а-1) р =-; тс =- , где: а - число пробандов;

0 Е а(в-1) Еа(г-1)

г - 'гасло больных; s - размер скбства.

2. Второй этап - это расчет сегрегационной частоты методом максимального правдоподобия с учетом вероятности регистрации ic:

А Е сн

р --- ; где: R = Е а(г-1); S = Е a(s-1);

Е es

1/С = 1 + тс + icp (s-Э).

• 3. Третий этап - расчет доли спорадических случаев "х" в семьях с двумя и более пораженными (Сергеев, 1977).

4. Четвертый этап - исключение из материала семей с предпо-

§

\

лпгаокой рецессивной патологией: "свеких" доминантных мутаций, а также несегрегиругацих фенокопий наследственных болезной, после чего первые три этапа анализа повторяли, получая при этом выборку семей в которых с высокой вероятностью мезшо было предполагать аутосомно-рецесг.НБНые заболевания. Материал для сегрегационного анализа с типом сракоз NxN включал в себя случаи с Х-сцеплонной рецессивной патологией.

В своих исследованиях, мы, паралельно с вшпеизлояенным методом получения ссгрегиционноЯ частоты и доли спорадических случаев применяли комплексный сегрегационный анализ, методика проведения которого бала восстановлена из работ: Morton к.Е. (1959); Crow .J.F. (1965); Cavalli-Síorsa L.L., Bodir.cr V/.F. (1971); Morton U.S., Rao D.C. (1983).

Eo второй группе семой тестировалась гипотеза об аутосомно-доминшшгом типе наследования (тип брака AxN). При полной регистрации (пораненный родитель) проводил!' сравнение ожидаемого и наблюдаемого соотношения больных и здоровы:: детей в ядерных семьях по %г. Бри неполной регистрации (через пораженного ребенка) сегрегационная частота расчитывалась "нробапдовым" методом Вайнберга.

Полученные данные сегрегационного анализа позволили

провести расчет отягощенности популяций основными типами

иенделиругаей патологии (аутосошю-роп.оссиппому, аутосомно-

доминантному и Х-сценленно рецессивному). Расчет отягощенности

п

вычислялся по формуле: f=—^—, где п - число больных; N - численность популяции.

Для изучения разнообразия наследственных болезней нами был составлен рл-истр менделирухгцой патологии, представляющий собой перечень аутосогяга-дошшантннх, путосомпо-рецоссивпих к Х-сцеп-ленных рецессивных заболеваний. В качестве единицы разнообразия было принято отношение числа нозолэгкчесхсих форм к тысяче населения.

Таким образом, примененные в работе методы позволили получить комплекс различных характеристик груза наследственных болезней в исследованных популяциях Кировской области.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОбСУЖДЕНШ.

Миграционная структура. Индекс эндогамии был оценен раздельно для городского и сельского населения в 5 районах: Верхнекаыском, Афанасьевском, Зуевском, Сунском и Богородском. Анализ брачно-

"рационной структуры сельских популяций показал, что с нсий индекс эндогамии наблюдается в Верхнекамском райопо O.k. /мй высокий показатель - в Афанасьевском районе 0,74. Средне-зешенные значения индекса эндогамии для по всем сельским попу-щям оказался равным 0,53 - для района и 0,77 для Кировской тасти. Основной поток населения, прибываадего в эти районы жсходит из близлежащих районов Кировской области.

Анализ брачных миграций городского населения показал, что здпий ипдекс эндогамии для города равен 0,11. Поток мигрантов райопшй город из окружающего района в среднем составил 34«. 2. популяции районных городов Кировской области формируются за 2T СЕоего сельского населения, затем населения области (57%), iee соседних областей и наконец, населения более отдаленных íohob страш.

шка коэффициента инбридинга в Кировской области. Результаты 2чотов приведены в таол.1, из которой видно, что значения rst, зсчитапные через фамилии и локальный инбридипг (а ), оцененный брачным записям практически не отличапся друг от друга, что и

Таблица I

? - Статистики по 9 районам Кировской области

Fst А Fit Fis

Верхнеканский 0,000212 0,000197 0,000327 0,000091

Афанасьевский 0,001090 0,001240 0,003198 0,002103

Фаленский 0,000563

Зуевский 0,000443 0,000405 0,001240 0,000879

Сунской 0,000515 0,000402 0,000309 -0,000206

Богородский 0,000697 0,000680 0,000245 -0,000205

Неыский 0,000488

В.-Полянский 0,000214

Малмыжский 0,000367

здовало ожидать. Апализируя получешше значения Fst. мы видим, э наблюдается определенная дисперсия значений между района™.

всех обследованных районов особняком стоит Афанасьевский Вон, в котором случайная составляющая инбридинга оказалась ной высокой 0,00109. В Фаленском, Зуевском, Богородском, аском и Немском районах значения Pst колеблются от 0,000443-

0,000697, т.е. в довольно узких пределах. В Ворхнекамском Еягско -Полянском значения Prit, составили примерно 0,0002, что i видимому, обусловлено тем, что городское население в ai районах составляет большую долю.

Компоненту Pit - тотальнкй инбридинг оценивали через изо! кию методом Кроу и Манна. Как видно из табл.1 наиболее высоi тотальный иибридипг (как и случайных) в Афанасьевском райе (0,0032). В этом же районе мн выявили положительную брачз аССОрТПТИВНОСТЬ, О КПТОрОЙ Г'ОВОрИТ ДОВОЛЬНО сущесТВОШЮО HO.I жительпое значение Fis 0,0021. В правде обследованных . рус ci популяциях нам не встречались столв высокие значения неслучг иого инбридинга. В некоторых сельсоветах Афанасьевского райе частота отдельных фамилий доходила до 40%, т.е. в предполоие! о мопофилетичности данной фамилии напрашивается вывод о том, < большая часть населения приходится родственниками друг дру] Хотя при генеалогическом исследовании одного из селг.сове' близко родственных браков не выявлено. Отдаленное, но многокр! Ное родство, ПО-ЕИДЕМОМУ, ДОЕОЛЬКО тгашчно ДЛЯ ЭТОГО райО] Причина полони тельной брачной ассортативности осталась, одна] невыясненной.

Кроме Афанасьевского района, как видпо из табл.1 тоталы инбридинг оказался высоким также в Зуевском районе, в кото] отмечалось не очень высокое, но все не положительное зпачс] неслучайного инбридинга. Для объяснения этого факта мы обра1 лись к первичному материалу, анализ которого позволил предпо. жить, что в районе, по видимому, существует определенная аса татиьность браков: коронное и приилоо население лродпочит. заключать браки внутри своих гругпг.

Анализируя изменчивость различных кошонентов иибрвдии: невольно приходишь к мысли, что существует определенное несо< ветствие между достаточно высокими показателями миграциотк давлепия на обследованзше популяции при одновременно достато высоких и статистически значимых не только значениях случай» инбридинга, но для двух районов и неслучайного инбридинга. : видимому, предположение о значении ассортативности браков , коренного населения, сделанное в отношении Зуевского рай-мокло распростронить и на другие районы. Такой социальный фе мен, влияний на генетическую структуру русской популяции, фиксирован ваш впервые.

Т.к. соотношение городского к сельского населения разли

е

районах, мы решили сцепить раздельпо коофТшгиет инбридинга неких и с:<ми.оких иоиу.шщилх. [ммульпггк нриимштсл и гаол.;'..

Таблица 2

гния случайной составляющей инбридинга в городских я ских популяциях

он Pst в городских популяциях Pst в сельских популяциях

анасьевский 0,00109

рхнекаыекий 0,00012 0,00059

эвекий 0,00016 0,00064

ленский 0,00012 0,00088

яской 0,00015 0,00052

городский 0,00020 0,000697

лский 0,00012 0,00049

-Полянский 0,00007 0,00060

1ШЫКСКНЙ 0,00009 0,00048

здпевзвешешше зчения 0,000099 0,00068

Сравнительный анализ случайной составляющей инбридинга ) в городских и сельских популяциях Кировской области зал, что в среднем, случайный инбридинг в городских ияциях составил 0,000099, т.е. практически но отличим от О, сельских он значим и составляет в среднем 0,00003, с не ь выражешюй дисперсией.

В предыдущих исследованиях по Костромской области были гены сходные результаты: для городских популяций Pst звила 0,00028, для сельских 0,000850, т.е. в 3-4 раза )зделеетгость сольских популяций была выше, нежели в *ских популяциях.

гические расстояния. На основе матриц генетических юяний был Проведен кластерный анализ и построены юграммы для трах групп районов: I) Афанасьевский и югсамский (34 сельсовета); 2) Фалонский и Зуовсгсий (33 ювета); 3) Сунской, Богородский и Немский (34 сельсовета), ¡кже одна общая . дендрограмма для описания генетической

близости всех рассматриваемых нами девяти районов Кирове области (рис.1). Анализ деядрограмм, полученных из ма: генетических расстояний для всех трех групп четко пош соответствие между генетической и административной картой всех районов.

При рассмотрении последней дендрограммы нужно отметить, материалом для кластерного анализа, описывающего гепетиче: близость всех 9 районов послужили толысо частые фамилии, с при иопулящгоЕНО-генеткческок описании больших по числеык популяций традиционнее использование тотально всех фамилий ч; бывает весьма затруднительно. При этом, 1фавда, меняется мат{ генетических расстояний", Мы посчитали возможным использо! такой подход, т.к. на наш взгляд частые фамилии свойственн большей мере коренному населению, составляющему основной npoi всего населения и как показано ранее наблюдается коррел^ между матрицами генетических расстояний при использовании вс« только частых фамилий (Ельчинова Г.И., 1991).

Как видно из рис.1 первыми объединились между собой райе расположенные в центре (Фаленский и Зуезский) и на (Вятско-Поляпсклй и Малкыксккй). Затем все 5 районов, раегге пенные в центре области (Фаленский, Зуевсккй, Богородский, ( ской и Немский), что и следовало ожидать, т.к. ото предгк галось в связи с их близок расположением друг к другу и ог сительной отдаленности от остальных районов. Неожиданным для оказалось поведение двух районов - Верхнекамского и Афанг евского: Еерхнекамсккй район, находящийся на севере обл; соединился с южными районами Вятско-Полякским и Ыалмыка отдаленными от него на расстоянии 330 км. Пр.к детальном ] смотрении первичного материала ш пришли к выводу, что об-ы пение этих районов произошло, по-видимому за счет татарс] населения, проживающего на территории этих популяций, практически отсуствущего в других районах.

Что ке касается Афанасьевского района, мы почти с по. уверенностью можем сказать, что генетическая близость ог другими обследованными пами района™ Кировский ■ обл; минимальна. Объединение его в общий кластер произошло на с; последнем уровне.

Обобщая все вышесказанное, мошю сделать вывод, что ра: популяции, проживающие на территории обследованных рай< Кировской области обладают достаточно сложеой гепетиче!

Верхнекамский район

квицистантные фигуры генетических расстояний межцу '■■ евяти районами Кировской области.( расчит'ано по частым фамкли

структурой, что еьяпипо, тю - видимому. с рмпиой истор! засоления уткх районов, связей между ними 1ш протяжении дj тельного отрезка времени, социальной ориентацией этих районоЕ других факторов. Ясео, шесте с тем, что несмотря на мощное дг ление миграций со стороны окрунащей популяции, между район; сохраняется заметная генетическая дифференциация, которая мо> сказаться и на особенностях количественной, а главное, качес венной стороны груза наследственных болезней. Хотя в целом т удовлетворительное соответствие генетического ландшафта гоог{ фвческому соложению районов, но как было видно, даже отнс( тельно небольшие особенности генетической структуры популяц! вероятно, могут существенным образом нарушать такое соответ; вне. Этот результат является Еесьма существенным, т.к. он не тверидает эффективность использованного метода для установлс! характера генетических взаимоотношений между обследуемыми ио1 лицеями.

Медико-генетический анализ сеглейного материала. В результате г дтю-ганвтячпекаю исследования в У районов Кировской обжи было выявлено 452 семьи с 58Э больными с предполагав» наследственной патологией.

Для генетического анализа использовались лишь ядер! семьи. Весь семейный материал был разделен на 2 группы, основании характера родословной. В первую группу (оба родит« здоровы) вошли 244 семьи с 406 больными с предполагав! аутосомно-рецоесиЕПой патологией. Из них негшфоркативными ; анализа оказалось СЭ семей. В сегрегационный анализ воюй С больных из 275 семей. Вероятность регистрации (%) для больпыз рецессивными заболеваниями составила 0,77.

Значение сегрегационной частоты для оутосомно-рецесеиш заболеваний составило О,205+0,029, при доле снорадичес] случаев 0,13+0,084. Полученная сегрегационная частота хорош I ответствует ожидаемой (0,2Ь) при аутосомно-рецсссивном типе н, ледования, хотя в материале присуствовало 13% спорадических с. чаев.

Семьи с Х-сцеплеивыми заболеваниями выбирались среди се! с рецессившлл типом наследования на основании соответствую^ диагиоза и характера родословной, т.к. для традиционного спос< расчета, предложенного Фрейзером, семейного материала б] недостаточно.

Во второй группе семей - один из родителей поражен (ах

стировалась гипотеза ort аутосомгто-домкплптпом типе пас.. я, наличие icoM'otxilo подтверждено ранними мо'годами расчета ч. гацкошшх частот, в зависимости от способа регистрации семей, и регистрации через пораженного родителя (полная регистрация), лученные соотноиспия сольных и здоровых били проверены тестом в 31 семье с 79 еибсами. xZ-0,II4 р>0,05 d.i.=2.

Б семьях., где регистрация велась через пораженных детей, роятность регистрации составила 0.59.Сегрега циошп;И анализ в их семьях был аналогичен анализу рецессивной патологии, информативных семей было 12. Значение сегрегационной частоты ответствовало 0,47, а при использовании метода максимального авдоподооия с учетом вероятности регистрации х значения сегре-циопной частоты составило 0,49+0,045. Полученные результаты дтверндают аутосомно- доминантный тин наследования & этих

М1.ЯХ.

Таким образом, сегрегационный анализ позволил определить ело семей с аутосомно-доминантной, аутосомно~рецосси?.ной и оцепленной рецессивнпой патологией: и перейти к следующему any - оценке отягощопшегк всеми видами мепделирупцей тологии исследуемой популяции.

ягощенность наследстаенной патологией популяций Кировской ласти. Б результате кедшео-гепеткче ского обследования 5 йонов Кировской области была выявлена 131 семья с аутосомно-мипантшми заболеваниями (273 больных), 178 семей с тоеомно-рецессивньгм талом наследования (211 больных) и 27 мой (45 больных) с Х-сценлешпл: рецессивным типом наследово-я. В общей совокупности выявлено больных в 33G семьях с

¡пличными клиническими формами менделирупцей наследственной ¡•гологиой. "" -

При расчете отягощенности аутосомпо-рецессивпой и сцепленной рецессивной патологией из общей численности селения штаталась доля лиц, ни имещг.х детей - IOi. Анализ ягощенноети (г) разными типами наследственной патологией во ех обследованных районах показал, что средневзвешенные значс-я отягощенности аутосомно-домииагткой патологией составили 03+0,062 ( от 0,59 в Верхнекакском до 1,79 в Афанасьевском), тосомпо-рецессивпой 0,31+0,019 (от 0,73 в Вятско-Пол.тнсксм до 01 в Афанасьевском), Х-сцепленяой рзцессивной патологией 0,33+ 045 (от ОДЗ в Фаленском до 1,07 в Су иском). Видно, что струк-ра отягощенности Кировской области характеризуется более высо-

та

г

киыи значениями отятощешюстн аутосомяо-доминантной патологи' по сравнении с аутосомно-рецессизЕой и Х-сцепленноЕ рсцессив» патологией, что было типично и для других обследованных русск популяций.

Сравнительной анализ показал, что по отягощенное аугоссмю-докикантшми и Х-сцеплешшми рецессивными заболевани. ми различия между популяция!® отдельных районов недостовер (%*=2,ВЭ; 2,73). /Необходимо отмстить, что значения %2 ро читывалисъ через численности больных/. Сравнение меиду соб значений отягощешосги аутосомко-рсцессивтшми заболеваниям напротив, выявило достоверные различия между населением разли кых районов 19,96), что говорит о неравномерном распред

лении аутосоыно-рецессивпой патологий в популяциях обслед ванных районов Кировской области.

В предыдущих разделах диссертации было показано, ч генетическая структура городского и сельского населения обследованиях популяциях существенно различается, поэтому д последующего анализа влия1шя генетической структуры на гр наследственных болезней целесообразно было весь материал разд лить на происходящий из сельских и городских популяций.

В таблице 5 и 6 представленные данные об отягощенное основными типами менделиру идей патологии городского и сельско населения.

Достоверных различий в отягсщенности аутосомпо-рецессивн патологией только городских и только сельских популяций 9 обсл довашшх районов не шнвлепо (х*=0,318С; хту-0,457), однако и сравнении городской и сельской популяций между собой пайде достоверные различия (.%* = 8в,35): в сельской популяции отя1 ценность аутосокпо-рецессившши заболеваниями оказалась бол чем в 2 раза выше.

Напомним, что значения коэффициента инбридинга в обоих тит популяций существенно отличаются: в городских популяцг Га1=0,000099, а в сельских 0,00068. Городские и сельск популяции обследованных районов отличаются не только о тягоще еео с ти аугосошо-рецессивЕой патологией, по и отягсщенности аутасомЕО-доминантной Х-сцеплешой рецессивЕ патологиями. Доминантных и Х-сцепленных заболеваний в сельсв популяциях 9 обследованных районов зарегистрировано пример вдвое больше, чем в городских популяциях. В ранее обследоваш популяциях Костромской области и Краснодарского края этого

Таблица 5

Отягогценность городского населения Кировской области

Численность Значения огягощеяности (на 1000 чел.)

Район населения (в тыс.) АД АР Х-сц.рэцес!

В 39,10 0,67+0,075 0,71+0,077 0,28+0,105

<5 6,70 0,89+0,121 0,17+0,108

3 14,60 0,34+0,123 0,38+0,134

С 4,30 0,47+0,240 0,78+0,211

Б 3,76 0,80+0,206 0,8810,176

II 4,13 0,48+0,245 0,54+0,258

В-П 69,60 0,69+0,055 0,56+0,063 0,34+0,085

м 11,50 0,70+0,135 0,77+0,131 0,22+0,182

Средне- 153,69 взЕсяенная отягощены. 0,65+0,039 0,57+0,040 0,24+0,051

Таблица б

Отягощекпость сельского населения- Кировской области

Численность Значения отягощешюсти (на 1000 чел,)

Район населения (в тыс.) АД АР Х-сц.рецес?

А 19,59 1,79+0,299 2,01+0,340 0,6010,157

В 9,0 0,22+0,138 0,79+0,143

Ф 11,00 1,91+0,132 0,76+0,135 0,2010,189

3 19,96 1,40+0,840 0,81+0,092 0,45:0,165

С 6,49 2,77+0,206 1,0610,591 1,7510,173

Б 4,88 2,46+0,224 1,5410,152 0,91:.0,192

Н 7,4 1,89+0,159 1,06+0,126 0,60<0,268

В-П 14,6 2,1610,089 0,73+0,125 1,37» 0,144

М 18,3 1,46+0,090 0,93+0,063 0,37+0,169

Средне- 111,05 взвешенная отягощеЕШ. 1,5610,118 1,2910,114 0,6410,068

отмечалось и отягощенность этика двумя видами патологии была

примерно одинаковой как в городских, так и сельских популяциях, на основании чего был сделан вывод об отсустнии ышшшии генетической структура популяций на эти виды наследственной патологии.

Связь инбридинга с отягоценностыо населения аутосоино-рецессивной патологией. На рис. представлен график регрессионной зависимости уровня отягощеЕности аутосомно-рецессивной патологией от значений случайнго инбридинга (ist). Можно видеть, что существует линейная регрессионная зависшость между этими переменными, причем коэффициент корреляции между отягощенностьв аутосомно-рецессивной патологией и Pst Райта оказался равным 0,90<0,19. Чтобы избежать искажающего влияния разной вероятности регистрации рецессивной патологии в городашх и сельских популяциях, доля которых существенно варьирует между разными районами весь материал разбили на 5 групп в зависимости от уровня инбридинга в каждой из групп. В первые две группы попал материал, полученный в городских популяциях, а в 3 остальные -полученный в сельских популяциях обследованных районов.Были рас-читаны средневзвешенные значения отягощенпости аутосомно-рецес-сивными заболеваниями для каждой из групп. Как видно из рис.26, выявляется отчетливая регрессионная зависимость между этими двумя показателями. .Коэффициент корреляции между ними составил 0,995*0,0172.

Разнообразие наследственной патологией в популяциях Кировской области. Спектр наследственной патологии насчитывает • ТП нозологическую форму. Заболевания, встретившиеся лишь в единичных семьях составили 45,5« (55 форл) от общего количества форм и не составляют основной доли груза наследственной патологии в популяции. Груз наследственных болезней, главным образом, определяется заболеваниями, выявленными в 2 и более семьях. Аутосокно-докипактше заболевания представлены 55 формами (274 больных), аутосоюю-рецессивше - 44 формами (217 больных), Х-сцепленние рецессивные - II формами (46 больгшх), кроме того, в общий спектр наследственных болезней вошли в форм (9 больных) из ««информативных семей и 5 наследственных синдромов, встречающиеся в основном спорадически.

С частотой более чем 1:50 тыс. населения встретились 35 заболеваний с разными типами наследования (15 аутосомно-роцес-сивных, 13 аутосомно-доюшантнкх е 7 Х-сцепленных рецессивных). Наиболее чаеиш аутосомво-рецейсианши заболеваниями являются

Iß

а) 8 2 4 $ г Г.} :г

ш .т .ш .ж '

. 1.<

8.8

8.5 б)

// У Л/А' ......'//у/

- / Л ' е) / ; / { * 1 V' ,

2 * / // / /// ' *У ' .•у// {< * ✓ / /

/ У */ 'А ; Л / <// ; // / г' ' 1 / /

/ / / ' у / / / / ' // /

, , , ' ■ 1 . . 1 : ' 1

4 6 г -л п

.ЙШ .К551 .Ш .№182 1£"

скмость уровня отяго-;енности аутосомно-рецессинноЯ патологией от инбридинга з) об-дая картина; б) при разделении на город и село. ,

вевральная амиотрзфия Шарко-Мари (1:24 тыс.). атаксия Фридрей-ха (1:30 тыс), прогрессирующая мышечная дистрофия Зрба-Рота (I: 20 тыс.), микроцефалия (1:12 тыс.), олигофрения (1:12 тыс.), тапето-ретинальная абиотрсфкя (1:17 тыс.), врозденная катаракта (1:17 тыс.), кейросенсорная тугоухость (1:11 тыс.). Среди аутосомно-дсминантних заболеваний - ихтиоз (1:4,4 тыс.), нев-ральная амиотрофия Шарко-Мари (1:10 тыс.), нейрофиброматоз (1:20 тыс.), эссенциальннй тремор (1:27 тыс.) и б.Штрюмталя (1:38 тыс.), гипохондроплазия (1:17 тыс.), нейросенсорная тугоухость (1:36 тыс.). Среди Х-сцепленных рецессивных заболеваний с высокой частотой выявлены: б.Шгршпеля, ииопатия Дшена, нистагм, ихтиоз и гемофилия А.

Мы также попытались ответить на вопрос, насколько генетически близки исследованные нами элементарные популяции Кировской области по частотам рецессивных генов, вызывающих наследственную патологию. Для этого был проведен кластерный анализ матрицы генетических расстояний, расчитапный по частотам го- нов рецессивных заболеваний, выявленных нами во всех исслсдуе- mux районах. Результаты кластерного анализа представлены на кар- те в виде эквидистантных фигур на рис.3. Мы видим, как районы группируются в порядке возрастания географических расстояний. Вначале в общий кластер объединяются центральные и юшыд районы, и лишь только на последнем уровне объединения, к ним присоединяются северные районы. В полученной дендрограмме особенно выделился Афанасьевский район, соединившийся эквидистантной линией с другими районами почти на последнем уровне. Сходная картина наблюдается при рассмотрении генетических взаимоотношений всех девяти районов через частоты фамилий.

Из этого сходства вытекает, что генетические взаимоотношения между популяциями 9 районов, установленные на основании сравнения их генетической структуры по редким рецессивным генам, Бызывавдим наследственные болезни, является е общем удовлетворительной статистикой, позволяющей описывать генетическую структуру популяций в терминах ванных для медицицпской генетики и могут успешно применяться больших подразделенных популяциях.

Для решения вопроса о проблеме сходства и различия в спектре и разнообразии наследственных болезней в русских популяциях, а также выявления возможного влияния генетического дрейфа на спектр аутосомно-рецессивных заболеваний наш был проведен сравнительный анализ разнообразия наследственной менде-

!2з .ЭКВИДИСТАНТНЫЕ ФИГУРЫ ГШТМЧЕШк РАССТОЯНИИ 9

РАЙОНАМИ КИРОВСКОЙ ОЕЯАСТИ (расчитано по больным с АР

заболеваниями)

лирущей патологии по всем ранее обследованным регионам, который показал, что на всю обследованную русскую популяцию численностью более I млн. человек найдено 117 аутосомно-доминантных, 75 аутосомно-рецессивншс и 21 Х-сцепленное заболевание. Во всех популяциях наблюдается большее разнообразие аутосомно-доминант-ных заболеваний, чем аутосогаю-рецессивной и Х-сцеплешой рецессивной патологии. В общей совокупности в Костромской области выявлено 142, в Кировской - ПО, а в Краснодарской - 131 нозологические формы.

В табл. 7 представлено разнообразие наследственной патологии в русских популяциях. Как видно из таблицы, разнообразна наследственной патологии липсйно увеличивается с увеличением численности обследованной популяции, что можно объяснить тем, что значительная часть наследственных болезней, как доминантных, так и рецессивных, представлена редкими формами, случайным образом распределенных по популяциям.

Таблица 7

Разнообразие наследственных болезней в русских популяциях

Популяция Численность Нозологических форм(1x10 )

(тыс.чел.) АД АР Х-сц.

Костромская область 468,4 0,15 0,11 0,04

Краснодарский край 290,7 0,22 0,17 0,12

Кировская область 264,7 0,21 0,17 0,08

Сравнительный анализ спектра наследственных болезней показал, что из 117 аутосомно-доминантных заболеваний во всех трех популяциях встретилось 27 нозологических форм. Из них наиболее частые следугаде заболевания: гипоходроплазия, аходропла-зия, несовортенпый остсогспсо, полидактилия, пигментная дистрофия сетчатки, ихтиоз, хорея Гонтингтона, пейрофнброматоз, врожденная катаракта, семейная тугоухость, певральная амиотрофия Ыарко-Мари и др. формы. Во всех случаях частых доминантных заболеваний частоты соответствующих генов остаются на достаточно низком уровне.

Из 21 Х-сцепленных рецессивных заболеваний во всех трех популяциях встретилось шесть форм. Это: мнопатия Дгшена, Х-сцеп-ленная олигофрения, ихтиоз, гемофилия А, пигментная дистрофия

го

сетчатки и гидроцефалия, г.е. те не формы, которне указывает СягЬы как частые для европейской популяции (ОдгЧиг с.о., 1077).

Наиболее интересно в этом отношении проанализировать аутосомно-рецессивную патологию. Из 75 аутосомпо-рецсссившх 51 форму можно отнести :с разряду "частой" патологии, т.е. встретившихся неоднократно хотя бы в одной из популяций. Из этих заболеваний 16 встретились во всех трех популяциях. Это пиг-кентпая дистрофия сетчатки, вроздепная катаракта, макулярная дегенерация, гипофяззрная карликовость, ихтиоз, ехткезиформпая эритродермия, олигофрения, еппкальпаяг амкотрофия Вердккга-Гоф^капа к Кугельберга-Беландера, кекний спастический ггарлггарез, миопотяк поясов конечностей, мкгалцефалия, певральнак амиотро-фия, ейндром Ушера, врожденная тугоухость и фенилкетопурия. В болглгинстгл случае» каждое из этзх заболеваний встретилось неоднократно во всех исследованных популяциях и они определяли-заметную часть груза всей рецессивной патологии. Следовательно, эти рецессивные заболевания можно рассматривать как частые для всей русской популяции, Еще 14 заболеваний встретились в 2 из 3 обследованных популяций. Как правило, частоты генов для этих заболеваний была нелО частоты генов для заболеваний первой группы. 43 Формы встретились только з I популяция. Т.о. сор.падешго спектра "частых" аутосомно-рецессивяых заболеваний подтверждает гипотезу существования "ядра" паследственшх болезней в русских популяциях.

Заключение: Комплексное модико- и популяционпо-генетическое.ис-следонанйё Кировской области позволило оценить генетическую структуру городских и сельских популяций, а также выявить различнее характеристика груза паследствснных заболеваний в этих популяциях. На основании получешгых результатов удалось установить гланпое, т.е. связать особенности поггултигонпо-гене-тическоК структура с кодгко-гснетичосг.кг.;^ характеристиками. Было г.ы.'"Г'.лено, что дахго назначите.';!.!;!;«".- ипг/енглшя в популг.циомгшх характеристиках очень тонко влияют не только па груз, но к на спектр наследственных Оллезней. Б тех районах, где подразделен-кость популяций оказалась ы:шо отмечались более высокие пкачения Груза ауаосскио-рецвссюглл засола вонйИ, там , гдо генетическая структура популяций ¡-риблиь-алась более к паггмекспой груз аутосокно-рецессивши.'.и заболевания:® был существенно пкхсз. Полученные данные псаволнля наглядно показать особенности территориального распределения аугосомЕо-рзцессивной патологли,

а тоют? выявить очаги накопления некоторых копгсротпых ЗабОЛе1ЯЛ!КЙ.

Генетическая подрэзделегагасгь популяций отчетливо влияет па частоты генов аутосомпо-роцоссиьных заболеваний. Совпадение генетической структуры исследованной Кировской популяции с помощью анализа частот пейтралып;х генетических маркеров и частот генов рецессивных. КБ хорещо подтверждает это предполонекие.

Исходя из всего выгае сказанного, моото сделать выеод, что в Кировской области гакке как и в других ранее сбскедоЕашгих русских популяциях важным фактором вопуляпцгаипой динамики является ее генетическая подразделенпость. Ее значения варьируют от области к области, от региона к региону, хотя эта вариация естественно меньше, чем вариация мо;.у;у районами в пределах одгюй области.

ЕШОДЫ

1. Как показали результаты понудяциопно-гспстичсского исследования, нейду городскими и сельскими популяциями Кировской области суще ствукт различия в степени генетической подразделенное™. Генетическая подразделеш:ость сельских популяций в 6-7 рзз больше выракенэ, чем городских. Выявлены популяции с достоверными полохштельными значениями неслучайного кпбркдинга.

2. Структура груза наследственных болезней в городских и сельских популяциях Кировской области характеризуется более высокими значогтагми отягощенпости аутосомно-доминаптной (от 0,65 в городских до I,50x1000 человек в сельских), по сравнения с аутосоммо рецессивной (от 0,57 в городских до 1,20хКХЮ человек в сельских) и Х-сцеплегглой рецессивной (от 0,24 до 0,64х10ГО чело[«к) патологией. Выявлена более высокая отягсп;оппость всеми типам;; наследственных болезней сельских популяций по сравнении с городскими.

3. В результате .медико-генетического исследования поггуляций Кировской области выявлен нозологический спектр и оценено разнообразие наследственных болезней в. городских и сельских популанках. В общей совокупности выявлено 55 аутосомпо-докгнапг-пых, аутосомио-.р'зцессимпгх и II X-сцогшлшы'х рецессивных заболеваний. Сравнительный анализ разнообразия городских и сельских русских популяций показал, что разнообразие увеличивается с увеличением численности обследованной популяции. 4. Показана связь отягощенности аутосомно-рецессивеыуи заболеваниями и уровня генетической подразделошости городских и

польских популяций. Коэффициент корреляции между этими показателями составил 0,99+0,072.

5. Проведенный кластерный апализ на основе матриц генетических расстояний, полученных из частот нейтрального генетического маркера (фамилии) и частот генов рецессивных наследственных болезней. Выявлено принципиальное сходство генетической структуры популяции Киросвкой области', описанной через эти генетические системы. Ото доказывает влияние дрейфа но частоты генов рецессивных заболеваний.

Список научных трудов.

1. Ельчинова Г.И., Кадошшгова М.Ю., Мамедова P.A., Букина A.M., Петрова Н.В., Старцева Е.А. О частном критерии выбора фамилий для изучения генетической структуры популя1сий // Генетика.- ISSI, Т.27,- Ä2.- стр.358-360.

2. Ельчипова Г.11., Кадоиникова М.Ю., Мамедова P.A. Выявление особенностей генетической структуры популяций с помощь» метода описания "генетического ландшафта" // Генетика.- 1991, т.27.-MI, стр.I994-2001.

3. Ельчинова Г.И., Кадоиникова W.B., Мамедова P.A., Брусинцева О.В. Подсчет инбридинга через повторяющиеся пары браков в популяциях русского Нечерноземья '// Генеткса.- 1992, т.28.- №2, стр. 157-159.

4. Мамедова P.A., Гинтер В.К., Петрии А.11., Хватово A.B., Хлебникова О.В., Кадопшикова M.D., Михайлова Л.К., Прохоров А.Ю., Руденская Г.Е., Лукашева И.Д., Полишук В.В., Щекотихина Ю.А., Ельчинова Г.И., Садова О.Б. Отягощенпость населения Кировской области наследственной патологией // Генетика,- 1992, т.28.- М, стрЛ86-191.

Заказ № 256 Тираж 100 экз. АО "Эхспосгроймаш"

\