Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Осипова, Елена Валерьевна

1.ВВЕДЕНИ Е.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Научная новизна и практическая значимость.

1.4. Положения, выносимые на защиту.

1.5. Апробация работы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Груз наследственных болезней в популяции.

2.2. Влияние факторов популяционной динамики на формирование отягощенное™ популяций наследственной патологии.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Описание этногенеза удмуртского народа.

3.2. Описание материала.

3.3. Методы сбора и обработки материала.

I Генетико-демографический материал.

II Медико-генетический материал.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Генетико-демографические характеристики шести районов Удмуртии.

4.1.1. Генетико-демографические параметры.

4.1.2. Брачно-миграционные характеристики городского и сельского населения республики.

4.1.3. Индекс эндогамии.

4.1.4. Этническая брачная ассортативность.

4.1.5. Оценка локального инбридинга в популяциях Удмуртии.

4.2. Медико-генетическос изучение населения Республики Удмуртия.

4.2.1. Сегрегационный анализ.

4.2.2. Отягощенность населения Удмуртии наследственной патологией.

4.2.3. Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию в значениях груза АД и АР патологии.

4.2.4. Структура и разнообразие спектра наследственных болезней Удмуртской Республики.

4.2.4.1. Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-доминантных заболеваний в Республике Удмуртия.

4.2.4.2. Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-рецессивных заболеваний в Республике Удмуртия.

4.2.4.3. Нозологический спектр и территориальное распределение Х-сцепленных заболеваний в Республике Удмуртия.

4.2.4.4. Накопление отдельных нозологических форм в Республике Удмуртия по сравнению с другими популяциями.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия"

В последние голы успехи, достигнутые в профилактике и лечении инфекционных, паразитарных и алиментарных заболеваний привели к увеличению суммарного вклада наследственной патологии в структуру заболеваемости и смертности. Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет, и к настоящему моменту этот список насчитывает более 5000 мепделирующих заболеваний [MeKusick V., 2005]. При относительной редкости наследственных болезней общая частота патологических генов в популяции достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение частоты встречаемости, механизмов распространения и профилактики наследственной патологии. Профилактика любого заболевания, в том числе и наследственного, основывается в значительной степени на эпидемиологии соответствующего заболевания, которая в обязательном порядке предусматривает изучение механизмов распространения этиологических факторов [Гиптер Е.К., 1978]. Более того, очевидно, что только тогда можно эффективно использовать знания об этиологии, патогенезе и лечении наследственной патологии, когда будут разработаны общие принципы исследования распространенности наследственных болезней и получены на этой основе данные применительно к отдельным патологическим формам и всей наследственной патологии в целом [Гиптер Е.К. и др., 2004].

Исследованием закономерностей распространения наследственных заболеваний по различным популяциям и этническим группам занимается генетическая эпидемиология наследственных болезней, а применительно к моногепным заболеваниям больше подойдет термин - «нопуляционная география наследственных болезней» [Гиптер Г.К., 1978]. Па настоящем этапе развития, нопуляционная география наследственных болезней все в большей степени опирается на современные успехи геномных исследований, все очевиднее ее ориентация па идентификацию генов, лежащих в основе болезней, на необходимость изучения закономерностей распространения наследственных болезней в различных популяциях с целыо сохранения генофонда человеческих популяций. А это означает, что устанавливаемые связи между изменениями в природной и социальной среде обитания человека с происходящими изменениями в генофонде народонаселения требуют тщательного доказательства, измерения силы выявляемых взаимосвязей и определения характера динамики генофонда во времени.

К настоящему моменту известно достаточно большое количество работ, выполненных в различных популяциях с целыо определения частоты нормальных и патологических генов, что позволяет составить представление о генофонде данной популяции или данного этноса и получить оценку уровня генетического груза в них. Для анализа отягощепности популяций наследственными болезнями используют два основных показателя: частота и распространенность, которые характеризуют, соответственно, всю накопленную заболеваемость наследственной патологией и только случаи заболевания наследственными болезнями, имеющиеся в популяции в данное время (т.е. получается одномоментный срез популяции). Оценка частоты заболевания в популяции может быть получена оптимальным образом из суммирования данных по его проявляемости но всем возрастам. Такая оценка дает возможность определить частоту наследственного заболевания в расчете на новорожденных [Carter С.О., 1977]. В случае широкомасштабных гепетико-эпидемиологических исследований, когда необходимо определить отягощепность популяции по большому числу наследственных болезней приходится пользоваться оценкой распространенности, т.к. практически невозможно корректно установить частоты для всех исследуемых форм [Гинтер, 1997]. Исследования по этой проблеме в нашей стране получили свое развитие в конце 70 годов. Они показали, что существует этническая, социальная и территориальная гетерогенность популяций и что давление ряда факторов популяционпой динамики, таких как: миграции, мутации, дрейф генов, естественный отбор, имеют количественную меру, и проявляются различными состояниями генофонда популяций и величиной генетического груза. Неотъемлемой частью понятия «генофонд» является термин «этнос», поскольку все «этносы имеют разный вмещающий ландшафт, религиозные и культурные особенности и различное прошлое, формирующее настоящее, как во времени, так и в пространстве. Культура каждого этноса своеобразна, отражает адаптивные свойства генофонда и обладает устойчивостью во времени и пространстве» [Гумилев, 1992].

К настоящему времени накоплен существенный материал но российским популяциям (Кировская, Брянская, Костромская области, Краснодарский край, Республики Марий Эл, Чувашия и Адыгея), в которых проводилось комплексное меди ко- и популяционно-генетической изучение. Несмотря на то, что исследования проводились в различных этпо-территориальных популяциях, выявлены общие тенденции и закономерности в динамике груза и спектре наследственных заболеваний. В этих исследованиях удалось определить груз наследственной патологии, который по абсолютным значениям оказался различным в разных регионах, а выявленная дифференциация между популяциями в отягощенпости аутосомио-доминаптпой и аутосомно-рецессивной патологией объяснялась особенностями генетической структуры этих популяций. Оказалось, что все исследованные российские популяции практикуют отрицательную брачную ассортативпость и, следовательно, значение неслучайной компоненты инбридинга (Fis) в этих популяциях -отрицательное. Вместе с тем, случайная компонента инбридинга (Fst), в абсолютном большинстве российских популяций (кроме краснодарской) оказалась положительной, а в некоторых локальных популяциях ее абсолютная величина приближалась или даже превосходила значение 0,01 [«Медико-генетическое описание населения Адыгеи», 1997; Зинченко Р.А., 2000; «Наследственные болезни в популяциях человека», 2002]. В некоторых из исследованных популяций, например, в Чувашской, получить значения неслучайной составляющей инбридинга Fst, стандартным методом - через изонимию, оказалось невозможным по разным причинам [Зинченко Р.А. и др., 2002]. Вместо нее в этих популяциях были использованы значения локального инбридинга а, вычисленные из модели изоляции расстоянием Малеко, которые по смыслу аналогичны значениям Fst [Malecot G., 1975]. Проведенная регрессионная зависимость отягощенпости АД и АР заболеваний от значений случайного инбридинга показала значимые положительные коэффициенты корреляции, приближающиеся к 1 (0,85 и 0,95 соответственно). Такие высокие значения коэффициентов корреляции позволяли предполагать, что в изученных российских популяциях мощным фактором погтуляционной динамики, определяющим размер груза и спектр наследственных заболеваний, является подразделепность популяций и генетический дрейф. Это предположение было проверено на некоторых популяциях с использованием разных подходов.

Однако, множество вопросов остаются не выясненными: какой из факторов популяциопной динамики является ведущим в различных этно-территориальных популяциях России, насколько существенно влияние генетической структуры па груз АД и АР наследственных заболеваний. До сих пор остается открытым вопрос сходства и разнообразия спектров наследственных болезнен в различных этнических группах, наличие возможного накопления отдельных нозологических форм в этнически различных популяциях, а также причин данного феномена.

Полученные данные открывают возможность организации регионального генетического мониторинга и могут служить основой для регионального регистра наследственных заболеваний.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Осипова, Елена Валерьевна

6. выводы

1. В результате проведенного популяционно-геиетического исследования Республики Удмуртия выявлены различия в степени изолированности городских и сельских популяций. Изолированность сельских популяций в 2 раза выше, чем городских. Средневзвешенное значение индекса эндогамии для городских популяций составляет 0,25, для сельских 0,59. Как следствие, наблюдается различная степень генетической подразделенности городских и сельских популяций. Уровень локального инбридинга в сельских популяциях почти в 15 раз выше, чем в городских. Средневзвешенное значение локального инбридинга а для городских популяции составило 0,00038, для сельских 0,00549.

2. Структура груза наследственных болезней в Удмуртии характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантной по сравнению с аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной патологией. Выявлены достоверные различия в грузе аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцеплепной патологии между городскими и сельскими популяциями. В сельской местности значения отягощенности населения аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной патологией более чем в 2 раза выше, чем в городских популяциях. Средневзвешенные значения отягощенности аутосомно-домипаптпой патологией городского населения 1,04±0,001, сельского — 2,78±0,003, аутосомно-рецесснвиой патологией 0,54±0,001 и 1,40±0,001, X-сцепленной патологией 0,34±0,001 и 0,79±0,003 соответственно.

3. Груз наследственных болезней в рассматриваемых популяциях у удмуртов более чем в 2 раза выше, чем груз определенный для других национальностей исследуемых районов (у удмуртов 2,39±0,12 для аутосомно-доминантной патологии, 1,22±0,09 для аутосомно-рецессивной и 0,69±0,09 для Х-сцепленной, а для населения других национальностей 0,99±0,09, 0,54±0,07 и 0,29±0,07 соответственно).

4. Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний, насчитывающий 149 нозологических форм: 80 аутосомно-доминантных, 57 аутосомно-рецессивных и 12 Х-сцепленных. Выявлены особенности территориального распространения наследственных болезней в Удмуртии, определены очаги накопления некоторых менделирующих заболеваний по районам. Накопление наследственных болезней обнаружено только в южных районах республики, в северных районах накопление не выявлено. Особенности территориального распространения наследственных болезней, возможно, связаны с этногенезом удмуртов.

5. Выявлена высокая распространенность некоторых аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных, Х-сцепленных заболеваний у удмуртов, особенно в сельских популяциях. Эта распространенность значительно превышает распространенность менделирующих заболеваний в обследованных ранее российских популяциях. Проведенный кластерный анализ показал, что удмурты по частотам генов аутосомных наследственных заболеваний, несколько удалены как от русских, так и от марийцев, чувашей и адыгейцев.

6. Ведущими факторами популяционной динамики, оказывающими основное влияние на формирование груза и спектра наследственной патологии в популяциях Удмуртии, является генетическая подразделенность, дрейф генов и эффект основателя. Коэффициенты корреляций между значениями локального инбридинга а и значениями груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии - 0,70±0,24 и 0,74+0,22 соответственно (для удмуртов 0,76+0,21 и 0,80+0,20).

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексное медико- и популяционно-гепетическое исследование Удмуртской Республики позволило оценить генетическую структуру городских и сельских популяций этого региона, выявить различные характеристики груза и спектра наследственных заболеваний, связать особенности генетической структуры этих популяций с медико-генетическими характеристиками.

Проведенный анализ гепетико-демографической структуры населения Удмуртии показал, что влияние естественного отбора, как в городских, так и сельских популяциях незначительно. Дифференциация выявлена в уровне изолированности между сельскими и городскими популяциями. Изолированность сельских популяций более чем в 2 раза выше, чем городских. Удмуртия является популяцией высшего иерархического уровня для своего автохтонного населения, 91-95% супругов - удмуртов из сельских популяций являются уроженцами Удмуртии. Среди удмуртов сельских популяций наблюдается крайне низкая миграционная активность. И, как следствие, в городских и сельских популяциях выявлен различный уровень генетической подразделенности. По абсолютным значениям, уровень локального инбридинга в сельской местности почти в 15 раз выше, чем в городских популяциях.

Анализ отягощенности населения обследованных районов Удмуртии показал, что также как и в других российских популяциях, в структуре груза преобладает доминантная патология по сравнению с аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной. Отягощенность АД и АР патологией городского населения достоверно ниже, чем сельского. В северных районах отягощенность АД и АР патологией ниже, чем в южных и восточных. Абсолютные значения груза АД и АР патологии высоки, особенно для удмуртского населения (более чем в 2 раза выше, чем груз наследственных болезней для населения других национальностей обследованных районов). В сельской местности некоторых районов, суммарная отягощенность наследственной патологией у удмуртов приближалась к 9 на 1000 человек.

Влияние генетической подразделенное™ популяций на распространенность АД и АР заболеваний выявлено при проведении прямой регрессионной зависимости груза аутосомпой патологии от значений случайного инбридинга и индекса ie. Данный анализ показал, что ведущими факторами популяционной динамики, оказывающими основное влияние на формирование груза и спектра наследственной патологии в популяциях Удмуртии является генетическая нодразделенность, дрейф генов и эффект основателя. Об этом говорят полученные высокие коэффициенты корреляции между значениями локального инбридинга и индекса ie со значениями груза аутосомной патологии.

Сравнительный анализ значений отягощенности ранее обследованных популяций России (Кировская, Костромская, Брянская, Тверская области, Краснодарский край, Республики Марий Эл, Чувашия, Адыгея) с отягощенностыо наследственной патологией у удмуртов показал, что в удмуртской популяции выявлены наибольшие значения груза АД и АР патологии, как в городских, так и в сельских популяциях, сравнимые по своим абсолютным значениям только с грузом соответствующей патологии среди марийцев и чувашей [Гиптер Е.К. и др., 2002; Зинченко Р.А. и др., 2001; Зинченко Р.А. и др., 2002]. По значениям отягощенности Х-сц. патологией удмурты не отличаются от ранее обследованных популяций России. Спектр наследственных заболеваний, выявленных у удмуртов в целом (на 85%) схож с разнообразием, зарегистрированным в ранее обследованных российских популяциях. Однако наблюдаются различия в частотах отдельных заболеваний.

Для установления гепогеографического положения удмуртов в ряду исследованных ранее популяций и этнических групп России (Кировская, Костромская области, Краснодарский край, марийцы, чуваши, адыгейцы) по частотам генов АД и АР болезней был проведен кластерный анализ с использованием средпссвязывающего метода по Нею [Nei М., 1974]. Анализ проводился раздельно для доминантных (168) и рецессивных (139) заболеваний. На основании частот заболеваний были подсчитаны матрицы генетических расстояний и построены дендрограммы, а затем нодсчитывалась корреляция между матрицами. На рис. 20 показана дендрограмма матрицы генетических расстояний для АД болезней. Как видно из рис. 20, наибольшее сходство наблюдается между чувашами и марийцами, их объединение происходит первым на уровне 0,05. Затем на уровне 0,15 присоединяются русские

Кировской области, что возможно, также объясняется географической близостью и особенностями генетической структуры популяций Кировской области [Гиптер, Мамедова, 1993]. После последовательного присоединения русских Краснодарского края (0,25) и Костромской области (0,29) происходит присоединение удмуртов (0,31). Удмурты относятся к финно-угорским народам, и логичным было бы объединение удмуртов с марийцами. Присоединение адыгейцев происходит на последнем уровне (0,8), демонстрируя значительную отдаленность от всех остальных объектов кластеризации.

Рис. 20. Деидрограмма матрицы гсистичсских расстояний для аутосомно-доминантных болезней

Деидрограмма, составленная па основании дистанций, подсчитанных для АР заболеваний (рис. 21) формально выглядит несколько иначе, однако при более детальном рассмотрении, различия между матрицами не столь значительны. Коэффициент корреляции между матрицами, рассчитанными для АД и АР генов наследственных болезней положителен и значим, и составляет 0,84±0,12. Первыми, происходит объединение русских Кировской и Костромской области (0,21). Эти две северные популяции имеют общую географическую границу и схожую генетическую структуру в сельских популяциях. Следующими, в отдельный кластер объединяются чуваши и марийцы (0,24). Затем на уровне 0,265 происходит объединение трех русских популяций в единый кластер. На уровне 0,35 происходит объединение кластера

0.1 ш Адыги

-« Русские Костромской области ■* Русские Краснодарского края

4 Русские Кировской области * Чуваши Марийцы Удмурты русские» с кластером «чуваши-марийцы». Присоединение удмуртов, также как и в случае с АД заболеваниями происходит позже, на уровне 0,4. В последнюю очередь (0,67) к общему кластеру, объединяющему 6 популяций, присоединяются адыгейцы.

0,50

0,20

Удмурты —• Чуваши Марийцы

С Русские Кировской области Русские Костромской области Русские Краснодарского края Ддыги

Рис. 21. Депдрограмма матрицы генетических расстояний для аутосомно-рецессивных болезней

Данный анализ показывает, что по редким генам наследственных болезней наблюдается значительное сходство внутри двух групп - "чуваши-марийцы" и " три русские популяции". Удмурты по распространенность генов АД и АР заболеваний, несмотря на их принадлежность к угро-финским народам, довольно далеки от марийцев, относящихся также к восточной ветви этих народов, и также далеки от чувашей и русских различных популяций. К сожалению, нет достоверных данных по частоте генов АД и АР заболеваний среди жителей Пермской области, которые являются ближайшими родственниками удмуртов по языку и происхождению (коми-пермяки, коми-зыряне). Высокая корреляция между матрицами генетических расстояний между частотами генов АД и АР патологии показывает синхронность в поведении доминантных и рецессивных генов наследственных болезней.

Таким образом, анализ разнообразия наследственной патологии в шести исследованных районах Республики Удмуртия показал, что выявленный нами спектр наследственных болезней в целом, характерен для большинства российских популяций. Однако, некоторые заболевания являются характерными именно для удмуртской популяции. Такому эффекту, возможно, способствовал этногенез и этническая история удмуртов. Истоки этногенеза удмуртов восходят к ананьинской археологическо культуре (VIII - III вв. до н.э.). В этническом отношении она представляла собой еще не распавшуюся, главным образом финно-пермскую общность. Па страницы русских источников удмурты под названием арян, арских людей попали довольно поздно, лишь в XIV в. Это объясняется, вероятно, тем, что тогдашние историографы прямых сведений об удмуртах не имели, а получали их через посредников, возможно, пермян, не дифференцируя их. Т.о. "пермь" некоторое время служила, по-видимому, общим, собирательным этнонимом для пермских финнов, в т. ч. и для предков удмуртов. Самоназвание удмурт впервые опубликовано только в 1788 г П.С. Палласом. О динамике численности удмуртов можно судить по материалам ревизий и переписей, и только со времен первой ревизии 1719 года, в ходе которой было зарегистрировано всего 48,1 тыс. удмуртов. За последующие 10 поколений численность удмуртов возросла в 15,5 раз и к 1990 году достигла 746,8 тыс. человек. При этом до 1939 года 92,5% удмуртов проживали в сельской местности, практикуя этническую ассортативиость в удмуртских браках приближающуюся к 1. Численность удмуртов-горожан увеличилась до 36 % только за последние 2 поколения (доля удмуртов в различных городах республики колеблется от 2 до 36 %). К этому следует добавить, что размер сельских популяций всегда был небольшим, так что их эффективная численность редко превышала 50-100 человек. Такой интенсивный рост популяции и этническая изоляция могли способствовать условиям реализации эффективного дрейфа и эффекта родоначальника. Похоже, что генетико-демографическая история удмуртов, как, впрочем н других фшпю-угорских народов, во многих отношениях сходна с генетико-демографической историей финнов. В этих популяциях отчетливо прослеживается два феномена: изоляция плотностью, обусловленная маленьким эффективным размером элементарных популяций и эффекты дрейфа генов и родоначальника, обусловленные быстрым ростом популяций в течение относительно короткого исторического времени. В экспериментах с компьютерной симуляцией быстро растущей популяции, в которой осуществляется панмиксия, было показано, что частота некоторых аллелей быстро возрастает, в то время как другие аллели утрачиваются популяций [Kere Juha, 2001].

Для некоторых АД заболеваний отчетливо прослеживается эффект родоначальника, проявляющийся накоплением отдельных заболеваний в популяциях за счет одной родословной. Учитывая хорошую приспособленность (близкую к 1) носителей этих заболеваний и средний размер семьи в сельском населении (3-4 детей) в дальнейшем возможно увеличение числа больных этими заболеваниями, которое будет связанно с эффектом основателя. Еще одним подтверждением эффекта родоначальника является выявление ранее не встречавшейся нам патологии, распространенной по нескольким близлежащим районам.

Полученные данные легли в основу создания генетического регистра наследственной патологии по Удмуртии в целом. В ходе проводимой работы постоянно оказывалась медико-генетическая помощь населению шести районов республики, которая выражалась в установлении диагноза наследственного заболевания, объяснении прогноза потомства, обследовании других членов семьи, информации о возможности проведения пренатальной диагностики.

Была оказана большая помощь и практическому здравоохранению Удмуртской Республики, которая заключалась в уточнении диагнозов редких наследственных заболеваний, формирование потока больных с наследственной патологией в МГК, МГНЦ, Федеральные центры для уточнения диагноза, прогноза, пренатальной диагностики. Были даны рекомендации МЗ УР по дальнейшему развитию медико-генетической службы в республике.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Осипова, Елена Валерьевна, Москва

1. Айала Ф. Введение в нопуляционную и эволюционную генетику // М., Мир. -1984. -С.81-104.

2. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика // М., Мир. 1988. - Т. 3. -335 с.

3. Акимова М.С. Антропология древнего населения Приуралья. // М.: Наука. 1969.- 119с.

4. Аксянова Г.А. К антропологической характеристике южных удмуртов // Этнографическое обозрение. -2003. № 2. - С.110-125

5. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях // М: Медицина. -1984.-324с.

6. Атаманов М.Г. К вопросу о прародине удмуртов по данным языка. // Проблемы этногенеза финно-угорских народов. Ижевск. 1992г. - С. 3-17

7. Атаманов М.Г. По следам удмуртских воршудов. // Ижевск: Удмуртия. -2001г.-215с.

8. Атраментова Л.А., Филипцова О.В., Осипенко С.Ю. Генетико-демографические процессы в городских популяциях Украины в 90-х годах. Этнический состав миграционного потока Харьковской популяции // Генетика. 2002. - Т. 38, № 7. - С. 972-979

9. Балановская Е.В. Новые технологии изучения пространственной структуры генофонда // М.: Дисс.докт. биол. наук. 1998. - 279 с.

10. Балановский О.П., Дерябин С.Д., Балановская Е.В. Генофонд народов Восточной Европы по данным генетики и антропологии. // С-Пб.: II Съезд ВОГиС. Тезисы докладов.-2000. Т2, - С. 312-313.

11. Бочков Н.П., Тимофеев-Ресовский Н.В. Географическая среда и наследственная патология человека // Научи, тр. Обнинского отдела ГО СССР. Обнинск: Медицинская география. - 1969. - С. 13-16.

12. Бочков Н.П. Развитие медицинской генетики в XI пятилетке и внедрение ее достижений в практику // Вестник АМН СССР. 1982. - № 5. - С.3-8.

13. Бочков Н.П., Николаева И.В., Тихопой М.В. и др. Брачная ассортативность в населении современного города // Генетика. 1984.- Т. 20, №7.-С. 1224-1229

14. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика (Руководство для врачей) // М.: Медицина. 1984. - 368 с.

15. Бочков Н.П. Клиническая генетика //М.: Медицина. 1997. -288 с.

16. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И. Зависимость груза наследственных болезней от уровня эндогампости русских популяций. // Генетика. 1993. -Т. 29, №8.-С. 1404- 1406

17. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И., Кадошникова М.Ю., Мамедова Р.А. Сравнение популяций Краснодарского края с другими русскими популяциями по генетико-демографическим параметрам // Генетика. -1993. Т. 29, № 12. - С. 2074-2080.

18. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И. Зависимость груза наследственных болезней от уровня эндогамности русских популяций // Генетика. 1993. -Т.29, №8.- С.1404—1406.22