Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан

Гринберг, Яков Ильич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан"

На правах рукописи

ГРИНБЕРГ ЯКОВ ИЛЬИЧ

КОМПЛЕКСНОЕ МЕДИКО - И ПОПУЛЯЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

03.00.15. - Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 Ш ^

Москва-2009

003471028

Работа выполнена в Государственном учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор

Хуснутдинова Эльза Камилевна доктор медицинских наук, профессор Зинченко Рена Абульфазовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Журков Вячеслав Серафимович кандидат медицинских наук Воскобоева Елена Юрьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования Российский Государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « ^ » 2009г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.

Автореферат разослан" ^ " Л*^-^ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук, профессор

Л.Ф.Курило

Актуальность проблемы

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и социальной дизздаптации (инвалидизации). Несмотря на относительную редкость отдельных нозологических форм наследственных болезней их общая частота в популяции человека достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение механизмов распространения, частоты встречаемости и профилактики наследственных заболеваний.

На сегодняшний день выделено около 5000-6000 форм наследственных болезней. Примерно 5-7% новорожденных имеют различную наследственную патологию, в которой моногенные формы составляют 3-5% [WHO, Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. 2000]. Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет. К настоящему времени согласно международной классификации В. МакКьюсика выделено 19300 описаний различных фенотипов и болезней: 18099 с аутосомным типом наследования (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), 1081 - с Х-сцепленным, 57 - с Y-сцепленным и 63 - с митохондриальным типом наследования (McKusick V.A., 2009).

Башкиры — тюркоязычное население Южного Урала. Основная территория расселения башкир охватывает Южный Урал, районы Приуралья и Зауралья и прилегающие с юга степи. Башкиры впервые стали известны с IX в под названием «башкорт», «башгурд», «башгирд» и др. От этнонима «башкорт» и происходит название Республики Башкортостан (Бикбулатов Н. В. и др., 2002). Формирование башкир происходило между двумя цивилизациями на стыке Европы и Азии, что отразилось на современной генетической структуре данной популяции. Существует несколько гипотез относительно происхождения башкир, среди них выделяют три основные - угорская, тюркская и промежуточная, которые основываются на исторических, лингвистических и антропометрических характеристиках. При изучении проблемы этнической истории башкирских племен и сложения башкирского этноса выделяют четыре этногеографические группы башкир: юго-

восточную, юго-западную, северо-восточную и северо-западную, сложных по составу входящих в них родоплеменных подразделений (Кузеев Р.Г., 1974).

Актуальность настоящей работы заключается в том, что исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Республике Башкортостан (РБ) ранее не проводились.- Кроме того, в данной работе представлены результаты изучения населения Республики Башкортостан не только с точки зрения оценки отягощенности и разнообразия наследственными заболеваниями, а в комплексе с описанием генетической структуры исследованной популяции, а также определения факторов популяционной динамики, определяющих груз и спектр наследственной патологии.

Цель и задачи исследования Цель: эпидемиологический анализ груза и спектра наследственной патологии в Республике Башкортостан с учетом особенностей генетической структуры по данным полиморфных Д НК-маркёров.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить груз моногенных наследственных болезней для всего населения изучаемых районов Республики Башкортостан и отдельно для башкир из различных этногеографических групп;

2. Описать генетическое разнообразие и гетерогенность наследственных болезней для всего населения Республики Башкортостан и отдельно для башкир;

3. Выявить особенности территориального распространения отдельных заболеваний по районам, определить возможные очаги накопления, как для всего населения, так и отдельно для башкир;

4. Сравнить отягощенность и разнообразие наследственных болезней среди башкирского населения с другими этническими группами, проживающими на территории России;

5. Изучить генетическую структуру популяции башкир из различных этногеографических групп Республики Башкортостан на основе анализа полиморфизма 10 локусов ядерного генома.

6. Определить ведущий фактор популяционной динамики в формировании груза и спектра наследственных болезней в Республике Башкортостан.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые получены -данные по отягощенности аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией в 7-ми районах Республики Башкортостан. Выявлена дифференциация в отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологией между отдельными районами РБ. Впервые оценена отягощенность основными типами моногенной наследственной патологии у башкир из трех этногеографических групп: северо-восточной, юго-восточной и северо-западной. На основании данных о частотах аллелей и генотипов 10 полиморфных локусов ядерного генома (ССЯ5А32, АСЕ, В7823(КМ19), БТШНО!, ЗТН/ГАВР, $ТИ/тба, УМТШРАН, ШГЯ/АроВ, ШТЯ/ОАТ!, УЫТН/еМОБ) проведен

анализ генетической структуры башкир, и получены значения субэтнической дифференциации.

Впервые описан спектр моногенной наследственной патологии в 7-ми районах Республики Башкортостан.

Впервые проведен анализ территориального распределения аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных наследственных заболеваний и выявлены очаги их накопления в Республике Башкортостан. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения 7 обследованных районов и отдельно для башкир.

Проведенный впервые анализ зависимости значений груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии от особенностей генетической структуры исследованных популяций, показал, что в башкирской популяции формирование груза наследственных болезней находится в зависимости от уровня генетической подразделенности популяций и, следовательно, от генетического дрейфа генов.

На основании полученных результатов создана основа для разработки регионального регистра наследственных болезней Республики Башкортостан. Знание особенностей груза и спектра наследственных болезней в республике является научно-обоснованной базой для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение основной части груза наследственных болезней и ориентируют здравоохранение на специфику патологии в регионе. В ходе проведенной работы была оказана помощь практическому здравоохранению Республики Башкортостан, которая заключалась в уточнении диагнозов редких наследственных заболеваний, формирование потока больных с наследственной патологией в МГК Республиканского перинатального центра РБ для уточнения диагноза, прогноза, пренатальной диагностики.

Результаты исследований могут быть использованы при чтении спецкурсов по медицинской генетике в ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников в Республике Башкортостан.

Положения, выносимые на защиту

1. Оценен груз аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной патологии в 7 районах Республики Башкортостан, который оказался выше, чем в ранее обследованных российских популяциях.

2. Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний в 7 районах, насчитывающий 190 нозологических форм. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов и отдельно для башкир

3. Сравнительный кластерный анализ по частотам встречаемости аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных наследственных болезней показал наибольшую удаленность башкир от всех других, изученных ранее российских популяций.

4. Результаты анализа частот генов, и уровень гетерозиготности, а также степень генного разнообразия по всем изученным локусам указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир.

5. Показана зависимость уровня отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологий от уровня генетической подразделенности популяции башкир, оцененной на основании данных о частотах аллелей и генотипов 10 полиморфных локусов ядерного генома

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на 40th European Human Genetics Conference (Barcelona, Spain, 2008), 41st European Human Genetics Conference (Vena, Austria, 2009), на семинарах в лаборатории молекулярной генетики человека ИБГ УНЦ РАН, лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН и на общеинститутских семинарах. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании ученого совета ИБГ УНЦ РАН 17 апреля 2009 года и ГУ МГНЦ РАМН 22 апреля 2009 года.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Личный вклад соискателя заключается в участии в проведении медико-генетического исследования населения 7-ми районов Республики Башкортостан на всех этапах, сборе материала для популяционно-генетического исследования, постановке и проведении экспериментов по изучению генетической структуры башкир 7-ми районов на основе анализа 10-ти полиморфных маркеров ядерного генома, в статистической обработке и интерпретации результатов, полученных в ходе комплексного исследования населения Республики Башкортостан.

Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 6 печатных работах соискателя, в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы в клиническую практику. Разработана основа для создания регионального регистра наследственных болезней Республики Башкортостан. Проведённая работа показала, что необходима научно-обоснованная база для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение основной части груза наследственной патологии. Определение груза и спектра наследственных болезней в республике будет ориентировать здравоохранение на специфику патологии в регионе. Структура и объём работы.

Диссертационная работа изложена на 188 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Данные проиллюстрированы 42 таблицами и 39 рисунками. Список литературы включает 218 источников, из них 158 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Медико-генетическое исследование проведено в семи районах РБ суммарной численностью обследованного населения 225387 человек (башкиры составили 76%) (табл. 1).

Выбор районов был ориентирован на преобладание представителей титульной нации (башкиры) и с учетом этногеографического деления башкир (рис.1): юго-восточные, северо-восточные и северо-западные. Среди других этносов превалировали русские и татары. Медико-генетическое обследование охватывало все население семи районов независимо от национальности. Таким образом, в работе представлены 3 этногеографические группы башкир: северо-западная (Аскинский район), северо-восточная (Архангельский и Салаватский районы) и юго-восточная (Бурзянский, Абзелиловский, Баймакский и Кугарчинский районы). Представители юго-западной группы башкир не обследовались из-за отсутствия компактного проживания башкир данной этногеографической группы на территории республики. Материалом для популяционно-генетического исследования послужили образцы ДНК башкир, проживающий в тех же районах РБ, в которых осуществлялось медико-генетическое исследование. Общий объем исследованной выборки башкир составил 884 здоровых индивида.

Таблица 1.

Численность населения и взаимное расположение (рис. 1) семи изученных районов РБ обследованных районов РБ

Районы Медико- генетическое исследование Популя- ционно- генетическое исследование (кровь)

Все население Башкиры

Аскинский 23902 16949 130

Салаватский 28042 18809 113

Архангельский 16664 9165 118

Кугарчинский 33435 18947 120

Бурзянский 17091 16257 162

Баймакский 61113 50332 102

Абзелиловский 45140 39723 139

Всего 225387 170182 884

Рисунок

В результате данной работы проведено генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Общий план исследований населения включал: медико-генетическое изучение населения (оценка груза, спектра наследственных

болезней, выявление локального накопления отдельных наследственных заболеваний среди всего населения и у башкир), анализ популяционно-генетической структуры и определение ведущего фактора популяционной динамики в формировании груза и спектра наследственных болезней в Республике Башкортостан.

Сбор и -обработка материала проводились в соответствии с методами, разработанными и применяемыми на протяжении ряда лет в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН (Гинтер Е.К. 1989; Гинтер Е.К. и др., 1993; Гинтер Е.К. и др., 1994; Зинченко Р.А. и др., 2000; Гинтер Е.К. и др., 2002), что позволило сравнить результаты, полученные в Республике Башкортостан с таковыми в ранее изученных регионах России. Для обработки медико-генетического материала использовался клинико-генеалогический метод, сегрегационный анализ, методы стандартной медицинской статистики и кластерный анализ. Значения отягощенности АД и АР заболеваний рассчитаны на 1000 обследованного населения, Х-сц. - 1000 мужского населения. Расчет отягощенности проводился исходя из реального соотношения количества больных с определенным типом наследственной патологии к численности обследованной популяции, по формуле: f=n/N, где п - число больных, N - численность населения в тысячах человек. Для получения представления о грузе наследственных болезней среди башкирского населения, из общего списка больных с различными национальностями были выделены только башкирские семьи. Сравнение значений отягощенности между районами проводилось на основании теста %2 (соотношение числа больных к численности популяций). Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам области, или в рамках отдельных этносов и популяций проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости а < 0,01) (Животовский Л.А., 1991).

Для популяционно-генетического исследования ДНК выделяли методом последовательной фенольно-хлороформной экстракции из цельной венозной крови (Mathew С.С., 1984). Этническая принадлежность (до третьего поколения) устанавливалась при опросе обследуемых здоровых индивидов. Во всех случаях составлены анкеты и получено письменное информированное согласие о проведении медико-генетических исследований. Проведено исследование популяций башкир 7-ми районов на основе анализа 10-ти полиморфных ДНК-локусов ядерного генома: CCR5A32, АСЕ, D7S23(KM19) STR/THOI, STR/FABP, STR/IVS6a, VNTR/PAH, VNTR/ApoB, VNTR/DAT1, VNTR/eNOS. Анализ полиморфных маркеров проводили методами полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и ПДРФ анализа. Результаты оценивались путем проведения вертикального электрофореза в 7% полиакриламидном геле и горизонтального электрофореза в 2% агарозном геле. Статистическая обработка данных, включая оценку субэтнической дифференциации FST У башкир в целом и по районам, выполнена с помощью пакета программ GenePop ver.3.3. (Russet F., 2001). Информационное содержание полиморфизма (PIC) рассчитывали согласно Botstein et al. (Botstein D. et al., 1980). Для расчета генетических расстояний применяли среднесвязывающий метод (Животовский JI.A., 1991). Полученную матрицу генетических расстояний использовали для построения

филогенетического дерева посредством выявления кластеров .с помощью иерархической агломеративной процедуры, состоящей в последовательном объединении в классы «ближайших соседей» с помощью программы Statistica ver.6.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Медико-геиетическое изучение населения Республики Башкортостан

В результате медико-генетического обследования 7-ми районов Республики Башкортостан было выявлено 380 семей с 639 больными с аутосомно-доминантными заболеваниями, 282 семьи с 355 больными с аутосомно-рецессивной патологией и 52 семьи с 71 больным с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В общей совокупности зарегистрировано 1065 больных из 714 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии.

Во всех семьях проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемому АД и АР типу наследования. Оценка сегрегационной частоты для семей с предположительно рецессивной патологией составила 0,29+0,04 (доля спорадических случаев х=0,17±0,09), что не отличается от ожидаемой 0,25 (вероятность регистрации л=0,83). Значение сегрегационной частоты для группы семей с предположительно аутосомно-доминантной патологией составила р=0,52±0,0б (л:=0,83). На основании проведенного сегрегационного анализа была рассчитана отягощенность АД, АР и Х-сц. патологией, как для всего населения обследованных районов, так и отдельно для башкир. Доля других этнических групп во всех 7-ми районах оказалась недостаточна для расчета отягощенности основными типами моногенной наследственной патологии.

Отягощенность населения Республики Башкортостан наследственной

патологией

Величины отягощенности наследственной патологией для населения городских и сельских популяций 7 районов РБ приведены в табл.2. Абсолютные значения отягощенности аутосомно-доминантной патологией населения 7-ми изученных районов варьирует в широких пределах - от 0,93±0,23 в г. Баймак до 6,05±0,49 в сельской местности Кугарчинского района. Сравнение значений груза аутосомно-доминантной патологии городского (1,59±0,17) и сельского населения (3,18±0,13) выявило значимые различия (х2=34,55, р<0,05, D.f.=l) между рассматриваемыми группами. Различия наблюдались и при сравнении груза аутосомно-доминантной патологии в сельских популяциях исследованных районов (x2=80,U, р<0,05, D.f.=6). При этом статистически достоверных различий в отягощенности аутосомно-доминантной патологией городского населения не выявлено (хг=9,97, р>0,05, D.f.=5). Анализ значений груза аутосомно-доминантной патологии отдельно среди башкирского населения выявил те же тенденции, что и для всего населения изученных районов.

Средневзвешенные значения отягощенности аутосомно-доминантной патологией для башкир, проживающих в сельской местности (3,13±0,12) в 2,5 раза выше значений груза аутосомно-доминантными заболеваниями для башкир, проживающих в городах (1,70±0,23).

Абсолютные значения отягощенности аутосомно-рецессивной патологией у населения 7-ми исследованных районов РБ более чем в два раза ниже, чем значения груза аутосомно-доминантной, что характерно для всех ранее изученных популяций России. Средневзвешенные значения отягощенности городских популяций составили 0,98±0,13, сельских - 1,74±0,10, при вариации значений груза от 0,60±0,18 в г. Баймах до 2,39±0,31 у сельского населении Кугарчинского района. При анализе груза аутосомно-доминантной патологии крайние значения отягощенности зарегистрированы в тех же популяциях.

Минимальные значения груза аутосомно-рецессивной патологии отдельно для башкир выявлены в г. Баймак (0,63±0,22), максимальные- у сельчан из Бурзянского района (2,12±0,42). Средневзвешенные значения отягощенности аутосомно-рецессивной патологией башкир сельчан составили 1,60±0,09, башкир горожан 0,95±0,18. Сравнение оценок отягощенности башкирского населения аутосомно-рецессивной патологией между "городом" и "селом" выявило достоверные различия (Х2=7,42, р<0,05, П.£=1) в рассматриваемых группах, при отсутствии статистически достоверных различий между грузом аутосомно-рецессивной патологии только городских популяций и только сельских популяций внутри себя (х2=3,03, р>0,05, х2==5,19, р>0,05, Б.Об, соответственно).

Средневзвешенное значение груза Х- сцепленной рецессивной патологии для городских популяций составило 0,28±0,01, для сельских 0,73±0,09. Различия выявлены между группами «город» и «село» (х2=5,95, р<0,05, 0.£=1). Оценить различия в группах «город» и «село» не представлялось возможным ввиду малого количества больных для проведения анализа.

Нами предпринята попытка оценить, существуют ли различия в отягощенности населения различных этногеографических групп башкир основными типами моногенной наследственной патологией. Мы предположили, что наиболее информативным окажется анализ отягощенности именно сельского населения обследованных районов, учитывая высокий уровень миграционной активности населения городов и райцентров (Ельчинова Г.И. и др., 2009). В сельской же местности население проживает более оседло - оцененный в течение последних нескольких поколений индекс эндогамии превышает 0,70. Отягощенность сельского населения моногенной наследственной патологией трех этногеографических групп башкир представлена в табл.3. Как показывает сравнительный анализ различия между рассматриваемыми этногеографическими группами в уровне отягощенности не выявлены ни для одного типа моногенной наследственной патологии: аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной.

Таблица 2.

Отягощенность городских и сельских популяций 7-ми районов Республики Башкортостан АД, АР и Х-сцепленной патологией для

всего населения и отдельно для башкир (на 1000 человек*).

Популяция Отягощенность всего населения Отягощенность башкир

Численность АД АР Х-сц Численность АД АР Х-сц

Городские популяции

Город Баймак 18235 0,93±0,23 0,60±0,18 0 12728 1,26*0,31 0,63±0,22 0

Поселок Бурзян 4410 1,81±0,66 1,36±0,57 0,45±0,45 4264 1,41±0,57 1,41 ±0,57 0,47±0,47

Поселок Аскарово 7519 1,73±0,50 0,80±0,33 0,27±0,27 6617 1,96±0,56 0,91±0,37 0,30±0,30

Поселок Малояз 5781 1,56±0,52 1,21 ±0,46 0,69±0,49 1445 2,08±1,20 1,38±0,98 0

Поселок Аскино 4907 2,45±0,71 1,22±0,50 0,82±0,58 2988 1,34±0,67 1,00±0,58 0

Поселок Мраково 8325 2,28±0,52 1,44±0,42 ' 0,24±0,24 3630 3,31±0,95 1,38±0,62 0

Средневзвешенное значение 49177 1,59±0,17 0,98±0,13 0,28±0,10 31672 1,7Ш,23 0,95±0,18 0,13±0,09

Сельские популяции

Баймакский район 42878 2,57±0,24 1,61±0,19 0,42±0,14 37604 2,93±0,28 1,65±0,21 0,48±0,16

Бурзянский район 12681 3,23±0,50 2,13±0,40 1,26±0,45 12263 3,34±0,52 2,12±0,42 1,30±0,46

Абзелиловский район 37621 2,39±0,25 1,33±0,19 0,21±0,10 33106 2,45±0,27 1,33±0,20 0,24±0,12

Архангельский район 16664 2,76±0,41 1,56±0,31 0,84±0,32 9165 2,40±0,61 1,31±0,45 1,53±0,69

Салаватский район 22261 2,65±0,34 1,53±0,26 0,99±0,30 17364 2,59±0,39 1,38±0,28 1,04±0,35

Аскинский район 18995 3,32±0,42 2,16±0,34 0,95±0,32 13961 3,58±0,51 1,86±0,36 0,43±0,25

Кугарчинский район 25110 6,05±0,49 2,39±0,31 1,27±0,32 15317 5,61 ±0,60 1,83±0,35 0,91±0,35

Средневзвешенное значение 176210 3,18±0,13 1,74±0,Ю 0,73±0,09 138780 3,13±0,12 1,60±0,09 0,53±0,09

Примечание: * - отягощенность Х- сцепленной рецессивной патологией рассчитывалась на мужское население.

Анализ суммарной отягощенности наследственной патологии между этногеографическими группами также не показал наличие статистически достоверных различий.

Таблица 3.

Отягощенность сельского населения трех этногеографических групп башкир основными

типами моногенной наследственной патологией.

Этногеографические группы Отягощенность башкир на 1000 человек*

АД АР Х-сц. Суммарная

Юго-восточные башкиры 3,18±0,18 !,63±0,14 0,57±0,11 5,15±0,24 (1:195)

Северо-восточные башкиры 2,52±0,31 1,36±0,23 1,21 ±0,30 4,49±0,41 (1:223)

Северо-западные башкиры 3,58±0,51 1,86±0,36 0,43±0,25 5,66±0,63 (1:177)

Примечание: * - отягощенность Х- сцепленной рецессивной патологией рассчитывалась на мужское население.

Сравнение груза аутосомно-доминантной патологии, зарегистрированного среди башкир в целом, с таковым в других этнических группах показало, что абсолютные значения отягощенности башкир аутосомно-доминантной наследственной патологией в большинстве случаев выше, чем отягощенность всего населения изученных районов, и сравнимы по своим значениям с отягощенностью у удмуртов (рис.2).

Рисунок 2. Отягощенность городского и сельского населения ряда российских популяций основными типами менделирующей патологией.

Величина груза аутосомно-рецессивной патологии у башкир несколько выше, чем у русских, чувашей, тувинцев, якутов и адыгейцев и схожа с отягощенностью у марийцев и удмуртов. Значения отягощенности Х-сцепленной рецессивной патологией аналогичны таковым значениям в других российских популяциях.

Популяционно-генетическое исследование населения Республики Башкортостан

Информационное содержание полиморфизма для 10-ти полиморфных ДНК-локусов ядерного генома представлено на рис.3. Высокоинформативными маркерами при изучении популяции башкир можно считать STR/FABP2, VNTRJApoB, VNTR/PAH, STR/THOI (PIC 0,541-0,754). Ко второй группе мы отнесли маркеры VNTR/DAT1, D7S23(KMÏ9), STR/IVS6a и АСЕ (PIC 0,222-0,369). Низкий уровень информативности несут локусы VNTR/eNOS и CCR5A32 (Р1С<0,2).

1 CCR5â32 « VNTR/eNOS

■ VNTR/DAT1

■ D7S23(KM19) STR/IVS6a

и ACE

s STR/FABP2

■ VNTR/ApoB s VNTR/PAH tfc STR/THOI

Рисунок 3. Информационное содержание полиморфизма (PIC) исследованных маркеров в популяции башкир

Анализ распределении частот аллелей десяти полиморфных локусов в целом для всей популяции свидетельствует о значительной генетической гетерогенности башкир: между многими из изученных районов РБ имеются достоверные различия в распределении частот аллелей исследованных ДНК-маркеров. Полученная картина указывает на существование наибольших различий между башкирами Аскинского и Салаватского районов (представители северо-западной и северо-восточной группы башкир, соответственно) по отношению к населению других исследованных районов РБ. Среднее значение на локус наблюдаемой гетерозиготности находится в пределах от 0,3985 в Архангельском до 0,4830 в Бурзянском районе. Наибольший уровень разнообразия для башкир по диаллельной системе установлен по локусу АСЕ, Hobs=0,5278. Для мультиаллельной системы маркеров максимальный уровень разнообразия наблюдается по локусу HUMTHOI, 1^5=0,7520. Анализ гетерозиготности в объединенной выборке башкир по каждому полиморфному ДНК-локусу не выявил никаких общих тенденций: наблюдаются отклонения как в сторону увеличения уровня фактической гетерозиготности, так и в сторону ее уменьшения по отдельным ДНК-локусам.

Для оценки гетерогенности в популяции, состоящей из нескольких субпопуляций, а также подразделенности между элементарными популяциями внутри одной крупной

популяции широко используется показатель Р8Т (Райта), который может также служить показателем случайного инбридинга в исследуемых популяциях. В таблице 4 приведены показатели Р8Т для каждого района.

Таблица 4.

Значения показателя Р5Т по 10-ти полиморфным ДНК-локусам ядерного генома для

башкир 7 районов, проживающих в сельской местности

Районы

Баймакский район Бурзянский район Абзелиловский район Архангельский район Салаватский район Аскинский район Кугарчинский район

0,0021 0,0063 0,0003 0,0028 0,0014 0,0029 0,0075

Как ввдно из таблицы 40, Абзелиловский район характеризуется наименьшим показателем случайного инбридинга (Р5Т=0,0003), а Кугарчинский - наибольшим (Р5Т =0,0075). Показатели субэтнической дифференциации в целом для популяции башкир приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Значения показателя Бзт по 10-ти полиморфным ДНК-локусам ядерного генома для всей

популяции башкир

ДНК-локусы ядерного генома

<N г? ft CQ • 8 а: R S

а & §5. й 1 £ § 1

о и и Г< Q ё К со £ со £ S г

0,0082 0,0097 0,0031 0,0092 0,0039 0,0069 0,0099 0,0097 0.0219 0,0069

Средняя субэтническая дифференциация Fst =0,0080

Средняя субэтническая дифференциация для башкир составляет Р5т=0,0080. Межпопуляционная изменчивость оказалась в три раза выше, чем для популяции марийцев (Р5т =0,0024); в 1,5 раза выше, чем для популяции удмуртов (Р5Т =0,0048); и чувашей (Р5Т=0,006) (Хуснутдинова Э.К. и др., 2003; Ахметова В.Л. и др., 2006; Бермишева М.А. и др., 2007).

На основании данных о частотах аллелей десяти изученных полиморфных ДНК-локусов получена матрица генетических расстояний между семью субпопуляциями башкир. Был проведен кластерный анализ и построена дендрограмма (рис.4). На дендрограмме прослеживается разделение башкир на два кластера. Все четыре популяции юго-восточных башкир оказались близкими друг к другу и составили одну ветвь дендрограммы (Бурзянский, Абзелиловский, Баймакский и Кугарчинский районы).

Затем, к ним присоединяется популяция северо-восточных башкир (Салаватский район). Отдельный кластер составляют северо-западные башкиры (Аскинский район). Популяция Архангельского района (северо-восточная этногеографическая группа) является одной из ветвей первого кластера и генетически ближе к юго-восточной группе, нежели к северо-восточной, что возможно, связано с более близким географическим положением и частичной метисацией исходной популяции башкир с юго-восточными.

КурмнстА раАом »

АОделмпо«с<о*4 р«йон -....... —. i—.

Бай миски А район

Д#к«нгел*Ябий район кугярминский район Сала»«текый район Аскинский район

Рис. 4. Дендрофамма генетических взаимоотношений между башкирами семи районов по данным о полиморфизме десяти ДНК-локусов ядерного генома.

Подводя итоги можно сказать, что результаты анализа вариаций генных частот, уровень гетерозиготное™, а также уровень генного разнообразия по всем изученным локусам указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир и ярко выраженной генетической дифференциации между районами. Такая картина не отличается ог данных, полученных при анализе полиморфизма мтДНК и Y-хромосомы в популяции башкир, где был также установлен высокий уровень генетического разнообразия (Хуснутдинова Э.К., 1999; Хуснутдинова Э.К. и др., 2003). Полученная картина подразделения популяции башкир в целом согласуется с данными этногенеза и историческими фактам происхождения башкир и

взаимоотношений между районами РБ.

Структура п разнообразие спектра наследствеппых болезней в Республике Башкортостан.

В результате обследования семи районов Республики Башкортостан было выявлено 190 различных моногенных наследственных заболеваний в 733 семьях (1098 больных). С аутосомно-доминантным типом наследования зарегистрировано 112 заболеваний (654 больных из 389 семей), с аутосомно-рецессивным - 60 нозологических форм (359 больных из 287 семей) и с Х-сцепленным рецессивным - 18 заболеваний (85 больных из 57 семей).

Спектр наследственных заболеваний, выявленных у башкир в целом (на 83%) схож с разнообразием, зарегистрированным в ранее обследованных российских популяциях, однако наблюдаются различия в частотах отдельных заболеваний. В обследованных семи районах Республики Башкортостан зарегистрировано 13

аутосомно-доминантных, 14 аутосомно- рецессивных 5 Х-сцепленных рецессивных заболеваний, не описанных в ранее обследованных российских популяциях.

Весь спектр ранжирован, в зависимости от распространенности заболеваний. В табл. 6 представлена доля больных и нозологических форм с АД, АР и Х-сц. наследованием, в зависимости от распространенности заболеваний.

Таблица 6.

Доля больных и нозологических форм по распространенности АД, АР и Х-сц.

заболеваний.

Распространенность Число форм Число больных

АД АР Х-сц. АД АР Х-сц.

От 1:50.000 и чаще 31% 18% 50% 76% 74% 87%

От 1:50.001 до 1:100.000 24% 18% 11% 14% 10% 5%

От 1:100.001 до 1:200.000 16% 30% 39% 5% 10% 8%

От 1:200.001 и реже 29% 33% 5% 6%

112 60 18 654 359 85

Как видно из табл. 8, группа частых заболеваний не многочисленна (АД - 31%, АР - 15%, Х-сц. - 50%), но она собирают максимальное число выявленных больных (76%, 74% и 87%, соответственно). В табл.7 продемонстрированы частые для популяции башкир АД заболевания.

Таблица 7.

[Республике Башкортостан

№ ДИАГНОЗ В РБ всего

1. Ладонно-нодошвенный гинеркератоз 1:3635

2. Синдром Элерса-Данло 1:4795

3. Олигофреппя 1:5779

4. Наследственная моторяо-сенсор-ная нейропатия (НМСН 1 н 2) 1:32198

5. Нейрофвброматоз 1:22539

6. Врожденный птоз 1:14087

7. Врожденная катаракта (все формы) 1:18782 •

8. Несовершенный остеогевез 1 27173

9. Множественный липоматоз 1 32198

10. Врожденный ихтиоз 1 6830

И. Танеторетпнальная абиотрофвя (все формы) 1:16099

12. Нейросенсорная тугоухость 1 22539

13. Полидактилия, постакспальпая 1 10245

14. Гипохондроилазия 1 10733

15. Синдром Марфаиа 1 20490

16. Миотоническая дистрофия 1 5931

17. Блефарофимоз с птозом 1 17337

18. Туберозный склероз I 17337

19. Синдром полидактилии, олигодонтии и дистрофии ногтей 1:18782

20. Врожденная колобома радужки 1:20490

21. Ахондроплазия 1:22539

22. Фронтоназальная дисплазия 1:25043

23. Фацио-скапуло-хумеральная МД Ландузи-Дежерина 1:28173

24. Синдром Аксенфельда 1:32198

25. Микроцефалия с олигофренией 1:32198

26. Витреоретинальная дегенерация 1:37565

27. Открытоугольная глаукома 1:37565

28. Синдактилия, тип 1 1:37565

29. Идиопатический сколиоз 1:37565

30. Гипофизарный нанизм, Леви тип 1:37565

31. Эктрадактилия 1:37565

32. Брахидактилия, тип С 1:45077

33. Колобома радужки с катарактой и микрокорнеа 1:45077

34. Синдром Рубинштейна-Тейби 1:45077

35. Синдром олигофрении, концу ктивной тугоухости, деформации черепа, лицевых дисморфий 1:45077

Первые 15 заболеваний, выделенные жирным шрифтом в табл. 7, являются частыми и для других российских популяций, остальные 20 частых для РБ аутосомно-доминантных заболеваний, в других популяциях России встречаются значительно реже.

С распространенностью 1:50000 и чаще в семи обследованных районах РБ выявлено 9 аутосомно-рецессивных заболеваний (табл.8). Первые 7 являются частыми и [я других российских популяций; амавроз Лебера и рецессивная форма синдрома Элерса-Данло распространены в РБ значительно чаще, чем в других обследованных популяциях России.

Таблица 8.

Частые АР заболевания в Республике Башкортостан

№ ДИАГНОЗ В РБ всего

1 Недифференцированная олнгофрепия 1:2450

2 НеГфосеисорная тугоухость 1:2652

3 Микроцефалия с олигофренией 1:11269

4 Врожденный гипотиреоз 1:16099

5 Врожденная катаракта 1:20490

6 Тапето-рстинальная абиотрофия 1:28173

7 Гипофпзарный нанизм 1:14087

8 Амавроз Лебера 1:32198

9 Синдром Элерса-Данло 1:32198

Среди Х-сцепленных заболеваний кроме частых и для других российских популяций четырех заболеваний (прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, олигофрения, гемофилия А и ихтиоз) с высокой распространенностью выявлены еще 5 болезней (табл. 9).

Таблица 9.

Частые Х-сц. заболевания в Республике Башкортостан

№ ДИАГНОЗ В РБ всего

1. Прогрессирующая мышечная щстрофия (НМД) Дюшенна 1:37565

2. Олигофрения 1:5779

3. Гемофилия А 1:10245

4. Ихтиоз 1:9391

5. Хориоретинальная атрофия 1:22539

6. Хореодеремия 1:22539

7. Болезнь Штрюмпеля 1:28174

8. Гипофосфатемия 1:18782

9. Синдром Альпорта 1:28174

Анализ равномерности распределения отдельных аутосомно-доминантных заболеваний по районам Республики Башкортостан показал внутрирайонное накопление некоторых заболеваний. Неравномерность территориально распространения выявлена во всех обследованных районах республики. В отношении АД патологии накопление

обнаружено для 21 аутосомно- доминантного заболевания обследованных районов (табл. 10).

Таблица 10

Аутосомно-доминантные заболевания, обнаруживающие локальное накопление (Р<0,01) __в семи обследованных районах Республики Башкортостан_

Район Заболевания Распространенность

в районе во всем обсл. насел. РБ

Бурзянский Тапето-ретинальная абиотрофия 1 2361 1 17337

Ахондроплазия 1 2361 1 22539

Эктрадактилия 1 3305 1 37565

Баймакский Миотоническая дистрофия 1 2796 1 5931

Синдром полидактилии с олигодонтией 1 4194 1 18782

и дистрофией ногтей

Кугарчинский Недифференцированная олигофрения 1 1722 1 5779

Открытоугольная глаукома 1 3158 1 37565

Ладонно-подошвенный гиперкератоз 1 1353 1 3556

Фронтоназальная дисплазия 1 3789 1 25043

Синдром Элерса-Данло 1 1184 1 4785

Гипофизарный нанизм, Леви тип 1 3158 1 37565

Абзелиловский Миотоническая дистрофия 1 2856 I 5931

Ихтиоз 1 2483 1 6830

Архангельский Болезнь Штрюмпеля 1 2291 1 56347

Колобома радужки с катарактой и 1 1833 1 45077

микрокорнеа

Салаватский Туберозный склероз 1 3135 1 17337

Множественный липоматоз 1 3135 1 32198

Аскинский Недифференцированная олигофрения 1 1303 1 5779

Амавроз Лебера 1 5650 1 75129

Витреоретинальная дегенерация 1 4237 1 56347

Гольдмана Фавра

Синдром Аксенфельда 1 2421 1 32198

Синдром олигофрении с кондуктивной 1 4194 1 45077

тугоухостью, деформацией черепа и

лицевыми аномалиями

Среди всех аутосомно-рецессивных заболеваний, статистически достоверное

накопление показали только тапето-ретинальная абиотрофия (Б=5,73 (Ра=3,51), у,= 18, у2=Ю) у башкир в Бурзянском районе, прогрессирующая несиндромальная нейросенсорная тугоухость (Р=4,01 (Ра=3,66), у,= 14, у2=12) у башкир в Баймакском районе, и наследственный нефрит (Б=5,39 (Ра=5,06), У1=10, у2=8) у русских в Кугарчинском районе, распространенность которых в этих субпопуляциях составила 1:3305, 1:8389, 1:8359, соответственно (против 1:28173, 1:37565 и 1:56347 во всей обследованной выборке).

Накопление Х-сцепленных заболеваний по районам обнаружено только для гемофилии А в Аскинском районе, в котором распространенность этого заболевания достигла 1:2390 мужчин, и 1:3760 в Абзелиловском районе против 1:10245 мужчин в семи районах Республики Башкортостан.

Для исследования взаимоотношений между изученными популяциями и установления характера генетического родства используется анализ генетических

расстояний (кластерный анализ). С целью изучения генетического родства между башкирами отдельных районов РБ и башкирами различных этногеографических групп проведен кластерный анализ по распространенности аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных заболеваний (рис.5 а), б)).

Как следует из дендрограммы (рис. 5), построенной для аутосомно-доминантной патологии, первыми в единый кластер объединяются башкиры, относящиеся к юго-восточной этногеографической группе (Абзелиловский, Баймакский, Кугарчинский и Бурзянский районы).

БМЯМ1

дбмкмешАрайаи ВДкжМнДм

ДОрммКрйм дрянгикая р«Ям

/ Бедекомрайп

Аеиятан'чяш

3,0 М , ).0

Рис. 5. Дендрограмма генетических расстояний, построенная по распространенности АД а) и АР б) заболеваний у башкир семи районов РБ.

Наиболее отдалены башкиры Архангельского (северо-восточная группа), Салаватского и Аскинского районов. По распространенности аутосомно-доминантных заболеваний, и, соответственно, генов близкими оказались башкиры, проживающие в северных районах республики - Аскинском и Сапаватском, не смотря на то, что они относятся к разным этногеографическим группам — северо-западной и северо-восточной, соответственно.

Дендрограмма, построенная по распространенности аутосомно-рецессивных заболеваний формально несколько отличается от дендрограммы по аутосомно-доминантным болезням, однако корреляция между матрицами положительна и составляет г=0,44±0,05. Основные различия в дендрограммах, построенных по распространенности рецессивных и доминантных генов, вносят башкиры Архангельского района.

Архангельский район географически находится практически в центральной части Республики Башкортостан, и возможно, его население более интенсивно смешивается с южными районами республики, в которых проживают преимущественно юго-восточная этногеографическая группа башкир, нежели с северными районами. Башкиры Аскинского (северо-западная этногеографическая группа башкир) и Салаватского (представители северо-восточной группы башкир) района, как и в случае с аутосомно-)

доминантными заболеваниями, демонстрируют свою максим альн>

генетическую удаленность от юго-восточных башкир.

Также был проведен кластерный анализ по распространенности аутосомн доминантных и аутосомно-рецессивных заболеваний для определения местоположеш башкир по генам наследственной патологии в ряду ранее обследованных популяш (рис.6 а), б)).

<К1фМ -

шпОцл Ростст эСашь Ккпомсоя эЕпвь

К^йсшоЕмп

•.1 V V М в.5 оро 0.05 0.« 015 030 0.» Д» 0,35 : С.« С. «5

Рис. 6. Дендрограмма матрицы генетических расстояний для АД а) и АР б) заболевал между изученными популяциями/этносами России.

Анализируя дендрограммы, можно отметить принципиальное сходство ме образованием кластеров на обоих рисунках. Основными закономерностями являю объединение 4 русских популяций в единый кластер на уровне 0,24 для АД заболевав и 0,15 для аутосомно-рецессивных, и отдаленность остальных этносов от всех русс популяций. Также очевидна наибольшая удаленность башкир по генам наследствен!! болезней от всех других изученных нами этносов. Полученные результаты лишний доказывают применимость использования генов наследственных болезней определения генетических взаимоотношений между популяциями.

Для оценки степени генетической близости между популяцией башкир популяциями Волго-Уральского региона (марийцы, чуваши, удмурты) были рассчита генетические расстояния по частотам аллелей девяти полиморфных ДНК-локу ядерного генома (АСЕ, В7Б23(КМ19), ЗТШтба, 8ТШН01, 8ТШАВР, 8ТМУ8 ШТЯ/РАН, ШТШроВ, ШШйАТ}), проведен кластерный анализ и постро дендрограмма (рис. 7).

Наибольшее генетическое сходство по изученным полиморфным систе выявлено между популяциями удмуртов, марийцев и чувашей которые объединилис один кластер, затем к ним присоединяется популяция башкир. Различия ме значениями для популяциямий удмуртов, марийцев и чувашей невелики и находятс пределах 0.23-0,25, в то время как показатель для популяции башкир равен 0,3 показывая обособленность нахождения башкир среди этих этносов.

на ел «.» «л ыо о.а о,м «л «я

Рис. 7. Дендрограмма генетических взаимоотношений между популяциями Волго-Уральского региона по данным о полиморфизме девяти ДНК-локусов ядерного генома.

Полученные нами данные в целом не противоречат историко-этнографическим данным о происхождении и историческом взаимодействии популяций Волго-Уральского региона.

Факторы популяционпой динамики, определяющие дифференциацию

в значениях груза АД и АР патологии Был проведен анализ линейной зависимости (Р=0,95) между грузом аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии у башкир сельской местности и показателем субэтнической дифференциации Р8Т (Райта), характеризующим степень лодразделенности популяций. Высокие коэффициенты корреляции выявлены между величинами случайного инбридинга Бе! и значениями груза АД и АР патологии для сельчан башкир — г=0,8226 и г=0,7566, соответственно. При анализе регрессионной зависимости между суммарной отягощенностью и. значениями по районам (АД, АР и Х-сц.) таюке получены высокие коэффициенты корреляции (г=0,9351).

Таким образом, анализ разнообразия наследственной патологии в семи исследованных районах Республики Башкортостан показал, что выявленный нами спектр наследственных болезней в целом, характерен для большинства российских популяций. Однако некоторые заболевания являются характерными именно для популяции башкир. Проведенный анализ зависимости значений груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии от особенностей генетической структуры исследованных популяций выявил, что в башкирской популяции, как и в ранее обследованных российских популяциях, формирование груза наследственных болезней находится в зависимости от уровня генетической подразделенное™ популяций и, следовательно, от генетического дрейфа генов. Такому эффекту, возможно, способствовала этническая история башкир.

ВЫВОДЫ

1. Структура груза наследственных болезней в городских и сельских популяци Республики Башкортостан характеризуется более высокими значения к отягощенности АД по сравнению с АР и Х-сц. рецессивной патологие Отягощенность городского населения достоверно ниже, чем сельского как д. доминантной, так и для рецессивной и Х-сцепленной рецессивной патологи Средневзвешенные значения отягощенности АД патологией городского населен 1,59±0,17, сельского - 3,18±0,13; АР патологией 0,98±0,13 и 1,74±0,10; Х-с патологией-0,28±0,01 и 0,73±0,09 соответственно.

2. Среди различных этногеографических групп башкир статистически достовернь различий в уровне отягощенности не выявлено. Распространенность моногенн наследственной патологии у северо-западных башкир составила 1:177 человек, юго-восточных 1:195 человек, у северо-восточных 1:223. Средневзвешенн значения отягощенности АД патологией для башкир, проживающих в город составили 1,7±0,23, сельского - 3,13±0,12, АР патологией 0,95±0,18 и 1,64±0,09, сц. патологией-0,13±0,09 и 0,53±0,09, соответственно.

3. Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний, насчитывающий 1 нозологических форм: 112 АД, 60 АР и 18 Х-сц. Выявлены особенно территориального распространения наследственных болезней в Республи Башкортостан, и определены очагй накопления некоторых АД, АР и Х-сцепленн заболеваний по районам.

4. Анализ генетических расстояний между семью обследованными районам рассчитанный по данным о распространенности АД и АР заболеваний, показ отдаленность юго-восточных башкир от других этнографических груп Сравнительный кластерный анализ по частотам встречаемости генов АД и наследственных болезней показал наибольшую удаленность башкир от всех друг изученных ранее российских популяций.

5. Анализ генетической структуры популяций башкир по данным о полиморфизме 1 ти плиморфных локусов ядерного генома свидетельствует о значительн генетической гетерогенности башкир. Субэтническая дифференциация для башк по районам показала наличие выраженной генетической подразделенное™ ме отдельными районами, значения Р5Т варьировали от 0,0003 в Абзелиловском райо до 0,0075 в Кугарчинском.

6. Средняя субэтническая дифференциация для башкир в целом (Р5Т =0,0080) в три ря выше, чем для популяции марийцев и 1,5 раза выше, чем для популяции удмуртов чувашей. Сравнительный кластерный анализ показал, что популяция башк наиболее далека от популяций удмуртов, марийцев и чувашей.

7. Ведущим фактором популяционной динамики, оказывающими основное влияние формирование груза и спектра наследственной патологии в популяции башк является генетический дрейф.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Murzabaeva S.S., Ya.I.Greenberg, I.M. Khidiyatova, E.K. Khusnutdinova, R.A.

Zinchenko, Ginter E.K. Genetics Epidemiology Study of Bashkortostan Republic / European Human Genetics Conference 2008, may 31-june 3 2008, Barcelona// European J. of Hum.Gen. - 2008. - V.16.- Suppl.2. - P.38.

2. Ельчинова Г.И., Хидиятова И.М., Тереховская И.Г., Хуснутдинова Э.К., Гринберг

Я.И., Мурзабаева С.Ш., Зинченко P.A. Брачно-миграционные параметры населения шести сельских районов Республики Башкортостан // Генетика. - 2009. - Т. 45. №3, с. 412-419.

3. Мурзабаева С.Ш., Зинченко P.A., Гринберг Я.И., Галкина В.А., Хлебникова О.В.,

Дадали E.JL, Федотов В.П., Ельчинова Г.И., Тереховская И.Г., Хидиятова И.М., Хуснутдинова Э.К., Гинтер Е.К. Генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Влияние генетической структуры популяций на уровень груза моногенных наследственных болезней // Генетика. - 2009. - Т. 45. №4, с.546-554.

4. Зинченко P.A., Мурзабаева С.Ш., Гринберг Я.И., Галкина В.А., Хлебникова О.В.,

Дадали E.JL, Федотов В.П., Хидиятова И.М., Хуснутдинова Э.К., Гинтер Е.К. Генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Разнообразие моногенной наследственной патологии в пяти районах республики// Генетика. - 2009. - Т. 45, №5, с. 677 -690.

5. Y. I. Grinberg, S. S. Murzabaeva, Е. R. Grinberg, I. М. Khidiyatova, Е. К.

Khusnutdinova, R. A. Zinchenko, Е. К. Ginter. Medical Genetics and Epidemiology Study of seven districts of Bashkortostan Republic / European Human Genetics Conference 2009, may 23-26 2009, Vena //European J. of Hum.Gen. - 2009. - P.134

6. E. R. Grinberg, Y. I. Grinberg, V.L. Akhmetova, M.A. Bermisheva, R. A. Zinchenko,

N.V. Petrova, S. S. Murzabaeva, E.E. Timkovskaya, E. K. Khusnutdinova. Analysis of 10 autosomal DNA markers in Bashkir population //European J. of Hum.Gen. - 2009. -

АД-аутосомно-доминантный АР-аутосомно-рецессивный Хсц - Х-сцепленных

МНБ -моногенные наследственные болезни ДНК-дезоксирибонуклеиновая кислота МГК-медико-генетическая консультация

Р.211

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

РБ-Республика Башкортостан

Подписано в печать 30.04.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага ксероксная. Печать ризографическая. Тираж 130 экз. Заказ 340. Гарнитура «Times New Roman». Отпечатано с готовых оригинал-макетов в ООО Рекламно-производственная компания «Формула». Объем 1,4 п.л. Уфа, Кирова, 107. т/ф: 292-42-05, 292-42-28

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Гринберг, Яков Ильич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Подходы к изучению частоты и спектра наследственных болезней в различных популяциях.

1.1.1. Изучение распространенности отдельных наследственных заболеваний в различных популяциях. Скрининг.

1.1.2. Полное одноразовое обследование популяции с целью выявления достаточно широкого спектра наследственных болезней.

1.1.1.1. Груз наследственных болезней в популяциях человека.

1Л. 1.2. Разнообразие наследственной патологии в популяциях человека

1.2. Влияние факторов популяционной динамики на формирование отяго-щенности популяций наследственной патологией.

1.3. Полиморфизм ДНК и его использование в популяционно-генетических исследованиях.

1.3.1. Полиморфизм ядерного генома.

1.3.1.1. Диаллельная система генетических маркеров.

1.3.1.2. Мультиаллельная система генетических маркеров. а. Микросателлитные повторы (STR-short tandem repeats). б. Минисателлитные повторы (VNTR-variability number of tandem repeats).

1.4.0писание этногенеза башкирского народа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2. Объект и методы исследования.

2.1. Медико-генетическое исследование.

2.1.1 Медико-генетический материал.

2.1.2 Методы сбора медико-генетического материала.

2.1.3 Методы обработки медико-генетического материала.

2.2. Популяционно-генетическое исследование.

2.2.1 Популяционно-генетический материал.

2.2.2 Методы сбора популяционно-генетического материала.

2.2.3 Методы обработки популяционно-генетического материала.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан.

3.1.1. Сегрегационный анализ.

3.1.2 Отягощенность населения Республики Башкортостан наел едетвенной патологией.

3.1.2.1. Отягощенность населения Республики Башкортостан ауто-сомно-доминантной патологией.

3.1.2.2. Отягощенность населения Республики Башкортостан ауто-сомно-рецессивной патологией.

3.1.2.3. Отягощенность населения Республики Башкортостан Х-сцепленной рецессивной патологией.

3.1.2.4. Анализ отягощенности населения различных этногеографи-ческих групп башкир основными типами моногенной наследствен- 83 ной патологией.

3.1.3. Разнообразие наследственных болезней в Республике Башкортостан.

3.1.3.1 Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-доминантных заболеваний в Республике Башкортостан.

3.1.3.2 Нозологический спектр и территориальное распределение аутосомно-рецессивных заболеваний в Республике Башкортостан.

3.1.3.3 Нозологический спектр и территориальное распределение X-сцепленных заболеваний в Республике Башкортостан.

3.1.3.4 Анализ генетических взаимоотношений. а. Анализ генетических расстояний (кластерный анализ) между 106 изученными районами Республики Башкортостан. б. Анализ генетических расстояний (кластерный анализ) между изученными популяциями/этносами России.

3.2. Популяционно-генетическое изучение населения Республики Башкортостан.

3.2.1 Информационное содержание 10-ти используемых ДНК-маркеров для изучения популяции башкир.

3.2.2 Анализ полиморфизма 10-ти локусов ядерного генома в популяции башкир.

3.2.3 Анализ генетических взаимоотношений.

3.2.3.1 Анализ генетических расстояний (кластерный анализ) между 145 изученными районами Республики Башкортостан.

3.2.3.2 Анализ генетических расстояний (кластерный анализ) между изученными популяциями/этносами России.

3.3. Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан"

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и социальной дизадаптации (инвалидизации). Несмотря на относительную редкость отдельных нозологических форм наследственных болезней их общая частота в популяции человека достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение механизмов распространения, частоты встречаемости и профилактики наследственных заболеваний.

В настоящее время известно около 5000-6000 форм наследственных болезней. Примерно 5-7% новорожденных имеют различную наследственную патологию, в которой моногенные формы составляют 3-5% [WHO, Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. 2000]. Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет. К настоящему времени согласно международной классификации В. МакКьюсика выделено 19300 описаний различных фенотипов и болезней: 18099 с аутосомным типом наследования (ауто-сомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), 1081 - с Х-сцепленным, 57 - с Y-сцепленным и 63 - с митохондриальным типом наследования [McKusick V.A., 2009].

Профилактика наследственных болезней является основной задачей медицинской генетики. Для её решения очень важно знать частоту встречаемости наследственной патологии в популяциях и основные механизмы ее распространения [Гинтер Е.К. и др., 2002]. В лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН в течение последних 30 лет изучаются геногеографические особенности распространения моногенных наследственных болезней (МНБ) в различных регионах и этнических группах России. Изучение генетического груза и распространенности различных наследственных заболеваний в отдельных регионах России показывает, что существуют региональные и этнические особенности распространения наследственной патологии. Кроме того, не всегда частоты встречаемости наследственных заболеваний, приводимые зарубежными исследователями, применимы для российских регионов. Это связано в первую очередь с историческими, культурными и социальными факторами, которые обусловливают формирование популяций и, соответственно, генофонда каждого конкретного региона. Исследования по эпидемиологии моногенных наследственных болезней в различных этнических группах населения позволяют установить груз наследственных болезней, определить специфичность спектра наследственной патологии, а также объяснить основные механизмы дифференциации популяций по грузу и спектру МНБ.

Актуальность настоящего исследования заключается в том, что исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Республике Башкортостан ранее не проводились. Кроме того, в данной работе представлены результаты изучения населения Республики Башкортостан не только с точки зрения оценки отя-гощенности и разнообразия наследственными заболеваниями, а в комплексе с описанием генетической структуры исследованной популяции, а также определения факторов популяционной динамики, определяющих груз и спектр наследственной патологии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить груз моногенных наследственных болезней для всего населения изучаемых районов Республики Башкортостан и отдельно для башкир из различных этнографических групп;

5. Изучить генетическую структуру популяции башкир из различных этногео-графических групп Республики Башкортостан на основе анализа полиморфизма 10 локусов ядерного генома.

Научная новизна и практическая значимость Впервые получены данные по отягощенности аутосомно-доминантной, ауто-сомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией в 7-ми районах Республики Башкортостан. Выявлена дифференциация в отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологией между отдельными районами республики. Впервые оценена отягощенность основными типами моногенной наследственной патологии башкир из трех этнографических групп: северо-восточной, юго-восточной и северо-западной. На основании данных о частотах аллелей и генотипов 10 условно-нейтральных ДНК-маркеров (CCR5A32, АСЕ, D7S23(KM19) STR/THOI, STR/FABP, STR/IVS6a, VNTR/PAH, VNTR/ApoB, VNTR/DAT1, VNTR/eNOS) ядерного генома, проведен анализ генетической структуры башкир из трех этнографических групп, и получены значения субэтнической дифференциации.

Впервые описан спектр моногенной наследственной патологии в 7-ми районах Республики Башкортостан.

Впервые проведен анализ территориального распределения аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных наследственных заболеваний и выявлены очаги их накопления в Республике Башкортотан. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов и отдельно для башкир.

Проведенный впервые анализ зависимости значений груза аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии от особенностей генетической структуры исследованных популяций показал, что в башкирской популяции формирование груза наследственных болезней находится в зависимости от уровня генетической подразделенности популяций и, следовательно, от генетического дрейфа генов.

На основании полученных результатов получена основа для создания регионального регистра наследственных болезней Республики Башкортостан. Определенный груз и спектр наследственных болезней в республике создают научно-обоснованную базу для реализации профилактических мероприятий, направленных на снижение основной части груза наследственных болезней в регионе и ориентируют здравоохранение на специфику патологии в регионе.

Положения, выносимые на защиту

1. Оценен груз аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и X-сцепленной патологии, который оказался выше, чем в других ранее обследованных российских популяциях.

2. Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний, насчитывающий 190 нозологических форм. Определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов и отдельно для башкир

4. Результаты анализа вариаций генных частот, и уровень гетерозиготности, а также уровень генного разнообразия по всем изученным локусам указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир.

5. Показана зависимость уровня отягощенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологий от уровня генетической подразделенности популяции башкир.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Гринберг, Яков Ильич

выводы

1. Структура груза наследственных болезней в городских и сельских популяциях Республики Башкортостан характеризуется более высокими значениями отягощенности АД по сравнению с АР и Х-сц. рецессивной патологией. Отягощенность городского населения достоверно ниже, чем сельского как для доминантной, так и для рецессивной и Х-сцепленной рецессивной патологии. Средневзвешенные значения отягощенности АД патологией городского населения 1,59±0,17, сельского - 3,18±0,13; АР патологией 0,98±0,13 и 1,74±0,10; Х-сц. патологией- 0,28±0,01 и 0,73±0,09 соответственно.

2. Среди различных этногеографических групп башкир статистически достоверных различий в уровне отягощенности не выявлено. Распространенность моногенной наследственной патологии у северо-западных башкир составила 1:177 человек, у юго-восточных 1:195 человек, у северо-восточных 1:223. Средневзвешенные значения отягощенности АД патологией для башкир, проживающих в городах составили 1,7±0,23, сельского - 3,13±0,12, АР патологией 0,95±0,18 и 1,64±0,09, Х-сц. патологией - 0,13±0,09 и 0,53±0,09, соответственно.

3. Оценен нозологический спектр наследственных заболеваний, насчитывающий 190 нозологических форм: 112 АД, 60 АР и 18 Х-сц. Выявлены особенности территориального распространения наследственных болезней в Республике Башкортостан, и определены очаги накопления некоторых АД, АР и X-сцепленных заболеваний по районам.

4. Анализ генетических расстояний между семью обследованными районами, рассчитанный по данным о распространенности АД и АР заболеваний, показал отдаленность юго-восточных башкир от других этнографических групп. Сравнительный кластерный анализ по частотам встречаемости генов АД и АР наследственных болезней показал наибольшую удаленность башкир от всех других, изученных ранее российских популяций.

5. Анализ генетической структуры популяций башкир по данным полиморфизма 10-ти локусов ядерного генома свидетельствует о значительной генетической гетерогенности башкир. Оцененная субэтническая дифференциация для башкир по районам показала наличие выраженной генетической подразделенности между отдельными районами, значения Fst варьировали от 0,0014 в Салават-ском районе до 0,0075 в Кугарчинском.

6. Средняя субэтническая дифференциация для башкир в целом (FSj =0,0080) в три раза выше, чем для популяции марийцев и 1,5 раза выше, чем для популяции удмуртов. Сравнительный кластерный анализ показал, что популяция башкир наиболее далека от популяций удмуртов и марийцев и является наиболее генетически схожей с популяцией чувашей.

7. Ведущими факторами популяционной динамики, оказывающими основное влияние на формирование груза и спектра наследственной патологии в попул-ции башкир является генетический дрейф.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексное медико - и популяцнонно-генетнческое исследование Республики Башкортостан позволило оценить генетическую структуру популяции башкир из 7-ми районов РБ, относящихся к трем этногеографическим группам, а также выявить различные характеристики груза и спектра наследственных заболеваний, связать особенности генетической структуры этих популяций с медико-генетическими характеристиками.

В результате медико-генетического обследования населения 7-ми районов Республики Башкортостан было выявлено 380 семей с 639 больными с аутосомно-доминантными заболеваниями, 282 семьи с 355 больными с аутосомно-рецессивной патологией и 52 семьи с 71 больным с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В общей совокупности обнаружено 1065 больных из 714 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии.

Для населения семи обследованных районов Республики Башкортостан, также как и для других популяций России, характерна более высокая отягощенность аутосомно-доминантной, по сравнению с аутосомно-рецессивной и Х-сцспленной рецессивной патологией.

Отягощенность городского населения РБ достоверно ниже, чем сельского как в отношении аутосомно-доминантной, так и в отношении аутосомно-рецессивной и X-сцепленной рецессивной патологии. Впервые проведены различия между «городом» и «селом» по Х-сцепленной рецессивной патологии. Среди различных этногеографических групп башкир статистически достоверных различий в уровне отягощенности не выявлено. Это говорит о формировании генофонда башкирского населения задолго до их разделения на этногеографические группы.

Сравнительный анализ значений отягощенности ранее обследованных популяций России (Кировская, Костромская, Брянская, Тверская области, Краснодарский край, Республики Марий-Эл, Чувашия, Адыгея, Удмуртия) с отягощенностью наследственной патологией в популяции башкир показал, что по абсолютным значениям отягощенность АД и АР патологией у башкир оказалась очень высокой по сравнению с другими популяциями России и сопоставима по своим значениям с удмуртской популяцией, в которой так же в некоторых сельских популяциях отдельных районов суммарные значения груза менделирующей патологии приближаются к 10 на 1000 человек.

Спектр наследственных заболеваний, выявленных у башкир в целом, (на 85%) схож с разнообразием, зарегистрированным в ранее обследованных российских популяциях, однако наблюдаются различия в частотах отдельных заболеваний. Среди всех наследственных заболеваний статистически достоверное накопление было установлено для отдельных нозологических форм во всех исследованных семи районах РБ. Среди различных этногеографических групп башкир статистически достоверных очагов накопления наследственных заболеваний выявлено не было.

В результате популяционно-генетического обследования 7-ми районов Республики Башкортостан на основе анализа полиморфизма 10-ти маркеров ядерного генома D7S23(KM19), CCR5A32, АСЕ, STR/THOI, STR/FABP2, STR/IVS6a, VNTR/PAH, VNTR/ApoB, VNTR/DAT1, VNTR/eNOS охарактеризована генетическая структура популяции башкир изучаемых районов. Анализ распределения частот аллелей десяти полиморфных локусов свидетельствует о значительной генетической гетерогенности башкир: между многими из изученных районов РБ имеются достоверные различия в распределении частот аллелей исследованных ДНК-маркеров. Среднее значение на локус наблюдаемой гетерозиготности находится в пределах от 0,3985 в Архангельском до 0,4830 в Бурзянском районе. Наибольший уровень разнообразия для башкир по диаллельной системе установлен по локусу АСЕ, Hobs=0,5278. Для мультиаллель-ной системы маркеров максимальный уровень разнообразия наблюдается по локусу HUMTHOI, HObs=0,7520. Охарактеризована величина случайного инбридинга для популяций башкир всех исследованных районов, которая имеет наименьшее значение в Абзелиловском районе (Fs-1^0,0003), а наибольшее — в Кугарчинском (FST =0,0075).Средняя субэтническая дифференциация для башкир в целом составляет FST =0,0080. Межпопуляционная изменчивость оказалась в три раза выше, чем для популяции марийцев (Fst =0,0024); в 1,5 раза выше, чем для популяции удмуртов (Fst =0,0048); и в 1,3 раза выше, чем для популяции чувашей (FST =0,006). Полученные данные указывают на существование значительного генетического разнообразия внутри популяции башкир. Такая картина не отличается от данных, полученных при анализе полиморфизма мтДНК и Y-хромосомы в популяции башкир, где был также установлен высокий уровень генетического разнообразия [Хуснутдинова Э.К., 1999;

Хуснутдинова Э.К. и др., 2003]. Оцененная субэтническая дифференциация для башкир по районам показала наличие выраженной генетической подразделенности между отдельными районами, значения FSt варьировали от 0,0014 в Салаватском районе до 0,0075 в Кугарчинском.

Влияние генетической подразделенности популяций башкир на распространенность АД и АР заболеваний выявлено при проведении прямой регрессионной зависимости груза аутосомной патологии от значений случайного инбридинга Fst и индекса ie. Данный анализ показал, что ведущими факторами популяционной динамики, оказывающими основное влияние на формирование груза и спектра наследственной патологии в популяциях Республики Башкортостан, является генетическая подразде-ленность и дрейф генов. Об этом говорят полученные высокие коэффициенты корреляций между значениями случайного инбридинга Fst и индекса ie со значениями груза аутосомной патологии.

Для установления геногеографического положения башкир в ряде исследованных ранее популяций и этнических групп России (Кировская, Костромская, Ростовская области, Краснодарский край, марийцы, чуваши, адыгейцы, удмурты) по частотам генов АД и АР болезней был проведен кластерный анализ раздельно для доминантных (215) и рецессивных (176) заболеваний, который, как для АД, так и для АР заболеваний, показал наибольшую удаленность башкир по генам наследственных болезней, от всех других изученных ранее этносов. Высокая корреляция между матрицами генетических расстояний между частотами генов АД и АР патологии показывает синхронность в поведении доминантных и рецессивных генов наследственных болезней. Корреляция выявлена и между поведением генов наследственных болезней и ДНК-маркеров.

Таким образом, анализ разнообразия наследственной патологии в семи исследованных районах Республики Башкортостан показал, что выявленный нами спектр НБ в целом, характерен для большинства российских популяций. Однако, некоторые заболевания являются характерными именно для популяции башкир. Такому эффекту, возможно, способствовал этногенез и история формирования башкирского народа. Формирование башкирского этноса происходило на территории Бугульминской возвышенности в результате ассимиляции проживающих здесь финно-угорских и ираноязычных племён, в которые позднее вливались родственные (тюркоязычные) кыпчакские и ногайские племена. После присоединения к Русскому государству башкирский этнос обретает географические границы современной Республики Башкортостан. В результате колебания численности населения в популяции башкир несколько раз наблюдался эффект «бутылочного горлышка» - восстания 17-18 веков, первая мировая война, гражданская война и голод 1917-1923 гг. Общеизвестен сложный антропологический и этнический состав башкир, заметны культурно-бытовые различия между этногеографическими группами, сохранившиеся до нашего времени, в то же время для языка и культуры башкир характерны целостность и органическое единство.

Полученные в результате нашей работы данные могут быть использованы для создания генетического регистра наследственной патологии в Республике Башкортостан. В ходе проводимой работы постоянно оказывалась медико-генетическая помощь населению семи районов РБ, которая выражалась в установлении диагноза наследственного заболевания, обследовании членов семьи, выяснении прогноза потомства, предоставлении информации о возможности проведения пренатальной и пре-симптоматической ДНК-диагностики.

Была оказана большая помощь и практическому здравоохранению Республики Башкортостан, которая заключалась в уточнении диагнозов редких наследственных заболеваний, формирование потока больных с наследственной патологией в МГК РБ и Федеральные центры для уточнения диагноза, прогноза, пренатальной диагностики. Были даны рекомендации МЗ РБ по дальнейшему развитию медико-генетической службы в Республике Башкортостан.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Гринберг, Яков Ильич, Москва

1. Агеев, Б.Б. Пьяноборская культура / Б.Б. Агеев. Уфа, 1992.- 118 с.

2. Айала, Ф. Современная генетика / Ф. Айала, Дж. Кайгер М., Мир. 1988. -т. 3.-335 с/

3. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях // Ю.П.Алтухов М: Медицина.-1984. 324 с.

4. Асеев, М.В. Популяционные особенности частот мутаций гена хемокиново-го рецептора CKR-5, определяющего чувствительность к вирусу СПИДа / М.В. Асеев, А. Шауи, М.Дин, В.С.Баранов// Генетика. 1997. - Т.ЗЗ. №11.-С.1597-1599.

5. Ахмадеева JI.P. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкортостан: автореф. дис. д-ра мед. Наук./Л.Р.Ахмадеева// Пермь,2001-39с.

6. Ахметова, В.Л. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма VNTR аллелей гена фенилаланингидроксилазы у народов Волго-Уральского региона / B.JI. Ахметова, Т.В.Викторова,Э.К.Хуснутдинова//Генетика. 2000. — Т.36, №8. - С.1161-1165.

7. Баскаков, Н.А. Введение в изучение тюркских языков/Н.А. Баскаков -Москва: 1962.- 109с.

8. Баскаков, Н.А. Тюркские языки/Н.А. Баскаков Москва: 1960. -179с.

9. Башкиры. Этническая история и традиционная культура/Н.В. Бикбулатов и др.. Уфа: Изд. Башкирская энциклопедия, 2002. — 247с.

10. З.Булатов А.Б. Восточные средневековые авторы о башкирах// АЭБ. 1971.Т. IV. - 323-328с.

11. М.Галеева А.Р., Распространенность делеции 32 п.н. в гене рецептора хемоки-нов CCR5 в популяциях Вол го-Уральского региона /А.Р.Галеева, Э.К.Хуснутдинова, П.А.Сломинский, С.А.Лимборская // Генетика. — 1998. -Т.34. №8. — С. 1160-1162.

12. Гарькавцева, Р.Ф. Региональные особенности распространения наследственной патологии в Узбекистане./Р.Ф. Гарькавцева, Е.К.Гинтер, А.А.Ревазов // Вестн. АМН СССР. -1986. №1. - С.69-75.

13. Генетическая структура и наследственные болезни Чувашской популяции. Коллективная монография / под редакцией Е.К.Гинтера Е.К., Р.А.Зинченко. -Чебоксары: издательский дом «Пегас». 2006. 232с.

14. Гинтер, Е.К. Влияние генетической структуры на груз наследственных болезней в русских популяциях / Е.К.Гинтер//Вестник РАМН. 1993.- №9.- С. 75-69.

15. Гинтер, Е.К. Роль инбридинга и его структуры в отягощенности популяций человека наследственной патологией. Профилактика наследственных болезней./Е.К.Гинтер, А.Н. Петрин. М. - 1987.- 88-102с.

16. Гинтер, Е.К. Популяционная география наследственных болезней. В кн. Перспективы медицинской генетики / Е.К. Гинтер. М. - 1982. - С. 169-184.

17. Гинтер, Е.К. Состояние и перспективы развития исследований по геногео-графии наследственной патологии в СССР / Е.К. Гинтер // Вест. АМН СССР.- 1984. № 77. - С.26-31.

18. Гинтер, Е.К. Социальные факторы распространения наследственной патологии в популяциях человека. Биология в познании человека./Е.К.Гинтер// -М.: Наука. 1989. - 222-233с/

19. Гинтер, Е.К. Этнические особенности распространения наследственных болезней. / Е.К.Гинтер//Генетика человека М., - 1978.- Т.З.-С. 122-159.

20. Гинтер, Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / Е.К.Гинтер,

21. B.Н.Голубцов, А.Н.Петрин. Медико-генетическое описание населения Адыгеи Майкоп, - 1997. - 225с.

22. C.И.Козлова // Генетика. 2001. - Т.27, №6. - С. 840-847.

23. Гинтер, Е.К. Генетическая структура популяций и особенности территориального распределения аутосомно-рецессивных заболеваний в Кировскойобласти /Е.К.Гинтер, Р.А. Мамедова, Г.И. Ельчинова, О.В.Брусинцева // Генетика. 1994. - Т. 30, № 1.-С. 107-111.

24. Гинтер, Е.К. Моногенная наследственная патология в Горномарийском районе республики Марий Эл / Е.К.Гинтер, Р.А. Мамедова, С.И. Козлова // Генетика. 1996. - Т.32, № 5. - С.702-708.

25. Гинтер, Е.К. Груз наследственных болезней в республики Марий Эл / Е.К.Гинтер, Р.А. Мамедова, И.С. Мошкина, С.И. Козлова, В.А. Галкина, Г.Е. Руденская, Е.В.Балановская, С.Д.Нурбаев // Генетика. 1998. - Т.34, - С. 458-463.

26. Горбунов, B.C. Абашевская культура Южонго Приуралья. / В.С.Горбунов. -Уфа: 1986.-97с .

27. Горбунов, B.C. Бронзовый век Волко-Уральской лесостепи. / В.С.Горбунов Уфа:-1992.- 103с.

28. Горюнова, Е.И. Этническая история Волго-Окского междуречья. / Е.И. Го-рюнова // Материалы и исследования по археологии СССР. М., -1961.- №94. -149с.

29. Горюнова, Е.И.Этническая история Волго-Окского междуречья / Е.И. Го-рюнова //Материалы и исследования по археологии СССР. М., 1961, - 149с.

30. Григорьева, JI.B. VNTR-полиморфизм интрона 4 гена эндотелиальной синта-зы оксида азота и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда в якутской популяции/ JI.B. Григорьева, С.А.Федорова, О.Е. Мустафина О.Е. // Медицинская генетика. 2006. - №11. - С. 43-46.

31. Зинченко, Р.А. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней, в российских популяциях / Р.А.Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.В.Балановская, С.Д. Нурбаев, Е.К. Гинтер // Вестник РАМН. 2000. №5. - С.5-10.

32. Зинченко, Р.А. Анализ разнообразия аутосомно-рецессивных заболеваний в российских популяциях / Р.А.Зинченко, Г.И.Ельчинова, С.Г.Гаврилина, Е.К.Гинтер //Генетика.-2001.-Т. 37, № 11. -С.1536-1546.

33. Зинченко, Р.А. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях / Р.А.Зинченко, Г.И.Ельчинова, С.Д.Нурбаев, Е.К.Гинтер // Генетика. 2001. - Т. 37, № 3. - С. 373-385.

34. Кадошникова, М.Ю. Сравнительный анализ отягощенности наследственной патологией адыгейской и русской популяций Адыгейской автономной области Краснодарского края. / М.Ю. Кадошникова. дисс. канд. мед. наук. М.: ИМГ АМН СССР. 1990. - С. 135.

35. Ковалевский, А.П. Книга Ахмеда ибн-Фалдана о его путешествии на Волгу в 921 922 гг. / А.П.Ковалевский. - Харьков: 1956. - С.493.

36. Корытина, Г.Ф. Полиморфизм тетрануклеотидных тандемных повторов ин-трона 6 гена CFTR в популяциях Вол го-Уральского региона/ Г.Ф. Корытина, Т.В. Викторова, Э.К.Хуснутдинова // Молекулярная биология. 2002. №3. С. 77-83.

37. Котлярова, С.Э. Полиморфизм 3' фланкирующей области гена аполипопро-теина В в популяции Сибирского региона / С.Э.Котлярова, А.Б.Масленников, С.П.Коваленко // Генетика. 1994. - Т.303, №5. - С.709-712.

38. Краснопольская, К.Д. Методы и принципы массовой диагностики наследственных болезней / Краснопольская К.Д.,А.Кнапп // М. Перспективы медицинской генетики — 1982. — С.241-290.

39. Кузеев Р.Г. Москва: Наука. 1985. - С.570

40. Кузеев Р.Г. Происхождение башкирского народа. Этнический состав, история расселения. / Р.Г.Кузеев. Москва: Наука, 1974. -С.571.

41. Кылбанова, Е.С. Генетические маркеры ССЗ (I часть) / Е.С. Кылбанова, Л.В.Старостина, С.А. Федорова // Якутский медицинский журнал. 2003. -№4. - С.63-66.

42. Кылбанова, Е.С Генетические маркеры ССЗ (II часть) / Е.С. Кылбанова, Л.В.Старостина, С.А. Федорова // Якутский медицинский журнал. 2004. -№2. - С.53-57.

43. Лимборская, С.А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы. / С.А.Лимборская, Э.К.Хуснутдинова, Е.В.Балановская. Москва. Наука -2002, - С.261.

44. Максютова, Н.Х. Восточный диалект башкирского языка (в сравнительно-историческом освещении)./ Н.Х.максютова. Москва: 1976. -139с.

45. Мамедова, Р.А. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области. Дисс. канд. мед. наук. / Р.А.Мамедова. М.: ВНМГЦ РАМН. - 1993.-С.113.

46. Мамедова Р.А., Наследственная аутосомно-рецессивная патология и ее связь с инбридингом в республике Марий Эл / Р.А.Мамедова, Е.К.Гинтер, И.С.Мошкина , В.А.Галкина , Г.И.Ельчинова // Казанский медицинский журнал 1996. - т. 77, № 4. - С. 241-243.

47. Матюшин, Г.Н. Мезолит Южного Урала. / Г.Н.Матюшин. Москва: 1976. 164 с.71 .Миржанова, С.Ф. Северо-западный диалект башкирского языка. / С.Ф. Миржанова.-Уфа: 1991.-103с.

48. Миржанова С.Ф. Южный диалект башкирского языка. / С.Ф. Миржанова.-Москва: 1979.-96с.

49. Мустафина, О.Е Ангиотензин-превращающий фермент. Полиморфизм гена и риск многофакторных заболеваний / О.Е.Мустафина, И.А. Туктарова, А.М.Бикмеева, Т.Р.Насибуллин, Э.К.Хуснутдинова // Медицинская генетика. 2002.-№5.-С. 215-222.

50. Прытков, А.Н. Принципы организации и функционирования профилактических генетических регистров / А.Н.Прытков // Профилактика наследственных болезней. М. - 1987. - С.48-57

51. Пшеничнюк, А.Х. Культура ранних кочевников Южного Урала. / А.Х. Пшеничнюк Москва: 1983. —139с.

52. Рафиков, Х.С. Антропология и популяционная генетика башкир. / Х.С.Рафиков Уфа: БФ АН СССР. - 1987. - 128с.

53. Русские летописи на древнеславянском языке. 4.II. СПб., 1816. С. 339.

54. Рычков, Ю.Г. Генетика демографических процессов в народонаселении. // Ю.Г. Рычков. Вопросы антропологии. - 1973. - Вып.44. - с.3-19.

55. Сломинский, П.А. Простой и быстрый метод определения делеции 32 п.н. в гене рецептора хемокинов CCR5 / П.А.Сломинский, М.И.Шадрина,

56. B.А.Спицын, А.И.Микулич, Э.К.Хуснутдинова, С.А.Лимборская // Генетика. 1997.-Т.ЗЗ.№11.-С.1596-1597.

57. Степанов, В.А. Анализ полиморфизма Alu-инсерций в гордской и сельской русской популяции Сибири / В.А.Степанов, В.П.Пузырев, М.Г.Спиридонова, И.Ю.Хитринская// Генетика. 1999. -Т.35. - №8. - С.1138-1143.

58. Терехова, Е.Г. Генетические регистры / Е.Г.Терехова, А.Н.Прытков. Экспресс информация ВНИИМИ. Серия «Медицинская генетика». М. - 1986.1. C.3-19.

59. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф.Фогель, А.Мотульский. М., Мир. 1990. -Т.1.-7с.

60. Хусаинова, Р.И Генетическая структура народов Волго-уральского региона и Средней Азии по данным Alu-полиморфизма / Р.И.Хусаинова,

61. В.Л.Ахметова, И.А.Кутуев, А.З.Салимова, Т.Ю.Коршунова, Ю.Б.Лебедев, Э.К.Хуснутдинова // Генетика. 2004. - №4. - С.552-559.

62. Хуснутдинова, Э.К. Молекулярная этногенетика народов Волго-Уральского региона. / Э.К.Хуснутдинова. Уфа: Гилем. - 1999. - 238 с.

63. Хуснутдинова, Э.К. Популяционно-генетическая структура чувашей (по данным о восьми ДНК-локусах ядерного генома) / Э.К.Хуснутдинова, Т.В.Викторова, В.Л.Ахметова // Генетика. 2003. - Т.39, №11. - С.1550-1563.

64. Хуснутдинова, Э.К. Этногеномика и филогенетические взаимоотношения народов Евразии / Э.К.Хуснутдинова, И.А.Кутуев, Р.И.Хусаинова, Б.Б.Юнусбаев, Р.М.Юсупов, Р.Виллемс // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10. -№1. - С.24-40.

65. Хуснутдинова, Э.К. Анализ полиморфизма гапервариабельного локуса аполипопротеина В в популяциях народов Волго-Уральского региона / Э.К.Хуснутдинова, И.М.Хидиятова, А.Р.Галеева // Генетика. 1996. - Т.32. №12. - С.1678-1682.

66. Чистяков, Д.А. Анализ распределения аллелей четырех гипервариабельных тандемных повторов среди неродственных представителей русской нации, проживающих в Москве / Д.А.Чистяков, Д.К.Гаврилов, И.В.Овчинников,

67. B.В.Носиков // Молекулярная биология. 1993. Т. 27. вып.6. С.1304-1314.

68. Шадрина, М.И. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции / М.И.Шадрина, П.А.Сломинский, О.В.Милосердова, Н.В.Петрова,

69. C.А.Лимборская // Генетика. 2001. - Т.37. №4. - С.678-682.

70. Alves, С. Contribution for an African autosomic STR database (AmpF/STR Identifier and Powerplex 16 System) and a report on genotypic variations / C.Alves, L.Gusmao, A.Damasceno, B.Soares, A.Amorim // Forensic Sci Int. — 2004. — Vol.139-P.201-205.

71. Ang, H.C. STR data for the 13 CODIS loci in Singapore Malays. / H.C.Ang, R.Sornarajah, S.E.Lim, C.K.Syn, W.F.Tan-Siew, S.T.Chow, B.Budowle // Forensic Sci Int. 2005. - Vol. 148. - P.243-245.

72. Aseev, M.V. Population features of gene mutation frequency of the CKR-5 receptor, determining sensitivity to the AIDS virus / M.V.Aseev, A. Shawi, M.Dean, V.S.Baranov // Genetika. 1997. - Vol.33. - P.1724-1726.

73. Asmundo, A. Population study of the short tandem repeat polymorphisms HumTHOl, HumvWA31, HumFESFPS and HumF13A01 in Sicily (Southern Italy) / A.Asmundo, C. Crino // Int J Legal Med. 1998.- Vol.111. -P.281-283.

74. Baird, P.A. Genetic disorders in children and young adults: A population study / P.A.Baird, T.W.Anderson, N.B.Newcombe, R.B.Lowry // Am.J.Num.Genet. -1988. -V.42, № 5. P.677-694.

75. Beohar, N. Angiotensin I-converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary artery disease / N.Beohar, S.Damaraju, A.Prather, A.Yu Q.T., Raizner, N.S.Kleiman // J. Investing. Med. 1995. Vol. 43. P. 275-280.

76. Botstein, D. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphism / D.Botstein, R.L.White, M.Skolnick, R.W.Davis// Am. J. Hum. Gent. 1980. V. 32 P. 314-331.

77. Bowen, P. Invited editorial comment: Workshop on Genetic disorders in the Hutteriters Edmonton, Canada, oct. 12-13. 1983 / P. Bowen // Am.J.Med.Genet. -1985. -V.22, № 3. -P.449-451.

78. Brinkmann, B. Population genetic diversity in relation to microsatellite heterogeneity / B.Brinkmann, A.Junge, E.Meyer, P.Wiegand // Hum Mutat. 1998. -Vol.11.-P.135-144.

79. Budowle, В. CODIS STR loci data from 41 sample populations / B.Budowle, B.Shea, S.Niezgoda, R.Chakraborty // J Forensic Sci -2001. Vol. 46. - P.453-489.

80. Carter, C.O. Monogenetic disorders / C.O.Carter // J.Med.Genet. -1977. -V. 14.-P. 316-320.

81. Cavalli-Sforza, L.L. The Genetics of Human populations / L.L.Cavalli-Sforza, W.F. Bodmer// San Francisco: Ed. W.H.Freeman and Company. 1971. - 965 p

82. Chen, K.-H. Preliminary investigation of Chinese Han migration using HLA-A and -B antigens / K.-H.Chen, H.S. Park // Genet.pop.Hum. Collog. INSERM, To-louse, 21-23 okt. 1986, Paris. -1986. P.348

83. Cidl, K. Angiotensin I-converting enzyme (ACE): A review of I/D polymor-thism in the world populations / K.Cidl, L.Strelcova, A.Vasku, J.Vaeha // Scr. Med. (Brno). 1997. Vol. 70. №2/3. P. 81-87.

84. Coelho, M. Microsatellite variation and evolution of human lactase persistence / M.Coelho, D.Luiselli, G.Bertorelle, A.I.Lopes, S.Seixas, G.Destro-Bisol, J.Rocha // Hum Genet. 2005. - Vol.117. - P.329-339.

85. Combien, F. Deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme is a potent risk factor for myocardial ibfarction / F.Combien, O.Poirier, L.Leserf // Nature. 1992. Vol. 359. P. 641-644.

86. Cotrim, N.H. Polymorphic Alu insertions in six Brazilian African-derived populations / N.H.Cotrim, M.T.Auricchio, J.P.Vicente, P.A.Otto, R.C.Mingroni-Netto// Am J Hum Biol. 2004. - Vol.16. - P.264-277.

87. De la Chapelle, A. Disease gene mapping in isolated human populations: the example of Finland /А. De la Chapelle // Med. Genet. 1993. - V.30. - P.857-865.

88. Dean, M. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CCR5 structural gene / M.Dean, Carrington M., Winkler C. // Science. 1996. V. 273. P. 1856-1862.

89. Evans, A.E. Polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease/ A.E.Evans, O.Poirier, F.Kee, L.Leserf// Quart. J. Med. 1994. Vol. 87. P. 211-214.

90. Feldman, G.L. Prenatal diagnosis of cystic fibrosis by DNA amplification for detection of KM19 polymorphism / G.L.Feldman, R. Williamson, A.L.Beaudet // Lancet. 1988. №9.-P. 102.

91. Galeeva, A.R. Polymorphism of the dopamine transporter gene in populations of the Volga-Ural region / A.R.Galeeva, E.B.Iur'ev, E.K.Khusnutdinova // Geneti-ka. 2001. - Vol.37.-P.l018-1020.

92. Galeeva, A.R. Distribution of the CCR5 Chemokine Receptor Gene 32-bp Deletion in Populations of the Volga-Ural Region / A.R.Galeeva, E.K.Khusnutdinova, P.A.Slominsky, S.A.Limborska // Russian J Genet. 1998. -Vol.34.-P.l 160-1162.

93. Galeeva, A.R. Distribution of the CCR5 Chemokine Receptor Gene 32-bp Deletion in Populations of the Volga-Ural Region / A.R.Galeeva, E.K.Khusnutdinova, P.A.Slominsky, S.A.Limborska // Russian J Genet. 1998. -Vol.34.-P.l 160-1162.

94. Gardemann, A. ACE I/D gene polymorphism: presence of the ACE D allele increases the risk of coronary artery disease in younger individuals / A. Gardemann, M.Fink, J.Stricker //Atherosclerosis. 1998. Vol. 139. P. 153-159.

95. Gene, M. Population genetics of the D12S391, CSF1P0 and TPOX loci in Catalonia (Northeast Spain) / M.Gene, A.Carracedo, E.Huguet, A.Perez-Perez, P.Moreno // Int J legal Med. -1998. Vol. 111.- P.52-54.

96. Gonzalez-Andrade, F. Genetic profile of the Kichwas (Quichuas) from Ecuador by analysis of STR loci / F.Gonzalez-Andrade, D.Sanchez // Hum Biol.2004. Vol. 76 - Vol.723-730.

97. Goodman, R.M. Genetic Disorders among the Jewish People / R.M.Goodman // Baltimore. The Johns Hopkins Univ.Press. 1980. -P. 965-970.

98. Hernandez-Gutierrez, S. STR data for 15 loci in a population sample from the central region of Mexico / S.Hernandez-Gutierrez, P.Hernandez-Franco, S.Martinez-Tripp, M.Ramos-Kuri, H.Rangel-Villalobos // Forensic Sci Int.2005.-Vol.151.-P.97-100.

99. Hou, Y.P D20S161 data for three ethnic populations and forensic validation / Y.P.Hou, Z.M.Jin, Y.B.Li, J.Wu, H.Walter, A.Kido, M.Prinz // Int J Legal Med. 1999. - Vol. 112. - P.400-402.

100. Jlizi, A. Identification of the CCR5-Delta32 HIV resistance allele and new mutations of the CCR5 gene in different Tunisian populations / A Jlizi, J.Edouard,

101. K.Fadhlaoui-Zid, S.Frigi, P.Debra, A.Slim, I.Theodorou, A.B. El Gaaied // Hum Immunol. 2007. - Vol.68. - P.993-1000.

102. Knott T.J., Wallis S.C., Pease R.J., Powell L.M., Scott J. A hypervariable region 3' to the human apolipoprotein В gene // Nucl. Acids Res. 1986. Vol.14. №22. P. 9215-9216.

103. Kutuev, I. From East to West: Patterns of Genetic Diversity of Populations Living in Four Eurasian Regions / I.Kutuev, R.Khusainova, A.Karunas,

104. B.Yunusbayev, S.Fedorova, Y.Lebedev, G.Hunsmann, E.Khusnutdinova // Hum Hered. 2006. - Vol.61. - P. 1 -9.

105. Kutuev, I.A. Analysis of Polymorphisms of the Huntington Disease Gene in Ethnic Populations of the VolgaiUral Region / I.A.Kutuev, R.I.Fatkhlislamova, I.M.Khidiyatova, E.K.Khusnutdinova // Mol Biol. 2003. - Vol.37. - P.818-826.

106. Lahermo, P. The genetic relationship between the Finns and Finnish Saami (Lapps): Analysis of nuclear DNA and mtDNA / P.Lahermo, A. Sajantila, P.Sistonen //Am. J. Hum. Gent. 1996. V. 58 P. 1309-1322.

107. Leboute, A.P. Absence of the deltaccr5 mutation in indigenous populations of the Brazilian Amazon / A.P.Leboute, M.W.de Carvalho, A.L.Simxes // Hum Genet. 1999. - Vol. 105. - P.442-3.

108. Lee, EJ. Population genetics of the angiotensin-converting enzyme in Chi-nese/E.J.Lее // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1994. Vol.37. P. 212-214.

109. Li H„ Kidd K.K. Low allele frequency of ADHlB*47His in West China and different ADH1B haplotypes in Western Asia from Eastern Asia / H.Li, K.K.Kidd// Am. J. Med. Genet. 2009. Vol.84. - P.92-94.

110. Lu, Y. Genotype and allele frequency of a 32-base pair deletion mutation in the CCR5 gene in various ethnic groups: absence of mutation among Asians and Pacific Islanders / Y.Lu , V.R.Nerurkar, W.M.Dashwood, C.L.Woodward, S.Ablan,

111. C.M.Shikuma, A.Grandinetti, H.Chang, H.T.Nguyen, Z.Wu, Y.Yamamura,

112. W.O.Boto , A.Merriwether, T.Kurata, R.Detels, R.Yanagihara // Int J Infect Dis. 1999.-Vol.3.-P.186-91.

113. Lucotte, G. CCR5-Delta32 allele frequencies in Ashkenazi Jews / G.Lucotte, P.Smets // Genet Test. 2003. - Vol.7. - P.333-337.

114. Ludwig, E.H. DNA sequence of the human apolipoprotein В gene / E.H.Ludwig, B.D.Blackhart, V.R.Pierotti, L.Caiati // DNA. 1987. Vol.6. №4. P. 363-372.

115. Mane, M. Contribution of genetic polymorthism in the renin-angiotensin system to the development of renal complications in insulin-dependent diabetes / M.Marre, X.Jeunemaitre, Y.Gallois // J. Clin.Invest. 1997. Vol.99. P. 15851595.

116. Martinson, J.J. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion / J.J.Martinson, N.H.Chapman, D.C.Rees, Y.T.Liu, J.B.Clegg // Nature Genet. 1997. Vol. 16. P. 100-103.

117. Martinson, J.J. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion / J.J.Martinson, N.H.Chapman, D.C.Rees, Y.T.Liu, J.B.Clegg //Nat Genet. 1997. -Vol. 16.-P.100-103.

118. Mastana, S. Molecular genetic variation in the East Midlands, England: analysis of VNTR, STR and Alu insertion/deletion polymorphisms /S.Mastana, D.Lee, P.P.Singh, M.Singh // Ann Hum Biol. 2003. - Vol. 30. - P.538-550.

119. Mastana, S.S. Molecular Genetic Diversity in 5 Populations of Madhya Pradesh, India / S.S.Mastana, P.H.Reddy, M.K.Das, P.Reddy, K.Das // Hum. Biol. -2000.-Vol. 72. -P.499-510.

120. Mateu, E. Worldwide genetic analysis of the CFTR region / E.Mateu, F.Calafell, O.Lao //Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol.68. P. 103-117.

121. Mateu, E. Worldwide genetic analysis of the CFTR region / E.Mateu, F.Calafell, O.Lao, B.Bonne-Tamir, J.R.Kidd, A.Pakstis, K.K.Kidd, J.Bertranpetit // Am. J. Hum. Genet. 2001 - Vol.68 - P. 103-117.

122. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology/ Ed. Walker J.M. New York, 1984. -P. 31-34.

123. Matsunaga, E. Perspectives in mutation epidemiology. 1. Incidence and prevalence of genetic disease in human populations / E.Matsunaga // Mut. Research. -1982.-V. 99.-P. 95-128

124. Mattei, M. Angiotensin I-converting enzyme gene is on chromosome 17 / M.Mattei, C.Hubert, F.Alhenc-Gelas// Cytogenet. And Cell Genet. Vol. 51. P. 1041.

125. McKusick, V.A Ethnic distribution of disease in non-Jews / V.A.McKusick // Israel J.Med.Sci. 1973. - V. 9. - P 1375-1382.

126. Mertens, G. Flemish population data and sequence structure of the hypervaria-ble tetranucleotide repeat locus D12S1090 / G.Mertens, N.Mommers, L.Boutrand, M.Gielis, A.Vandenberghe // Int J Legal Med. 2001. Vol.115. - P.40-44.

127. Michael, N.L. The role of CCR5 and CCR2 polymorphisms in HIV-1 transmission and disease progression / N.L.Michael, L.G.Louie, A.L.Rohrbaugh // Nature Medicine. 1997. V. 3. P. 1160-1162

128. Mueller, A. The chemokine receptor, CCR5 / A.Mueller, P.G.Strange// Intern. J. Biochemistry & Cell Biology. 2004. V. 36. P. 35-38.

129. Nadkarni, N.A. Evolution of a length polymorphism in the human PER3 gene, a component of the circadian system / N.A.Nadkarni, M.E.Weale, M.von Schantz, M.G.Thomas // J Biol Rhythms. 2005. - Vol.20. - P.490-499.

130. Nasidze, I. Alu insertion polymorphisms and the genetic structure of human populations from the Caucasus / I.Nasidze, G.M. Risch, M.Robichaux, M.A.Batzer, M.Stoneking // Eur J Hum Genet. 2001. - Vol. 9. - P.267-272.

131. Neel, J.V. History and the Tey-Sachs allel. In: Genetic deseases among ashke-nazi jews / J.V.Neel // N. -Y. 1979. -P. 285-330.

132. Nevanlinna, H.R. Rere hereditary diseases and markers in Finland: an Introduction / H.R.Nevanlinna // In: Population structure and genetic disorders, N.Y.-L., Acad.Press. 1980. -P. 569.

133. Peltonen, L. Messages from an isolate: Lessons from the Finnish gene pool / L.Peltonen, P.Pekkarinen, J.Aaltonen // Biol. Chem. Hoppe-Leyler. 1995. -376. - № 12. - P. 697-704

134. Persico, A.M. Genomic Association between dofamine transporter gene poly-morthisms and schizophrenia / A.M.Persico, F.Macciardi // Am. J. Med. Gent. 1997. V. 74 P. 53-57.

135. Persico,A.M. Genomic Association between dofamine transporter gene poly-morthisms and schizophrenia /A.M.Persico,F.Macciardi // Am. J. Med. Gent. 1997. V. 74 P. 53-57.

136. Picheral, H. La mobilite geographique des francais du XVI an XIX siecle / H.Picheral // Genet.Pop.Hum: Colog. INSERM, Toulouse, 21-23 oct., 1985. -D, № 8. -P.611-613.

137. Polymeropoulous, M. H Trinucleotide repeat polymorthism at the human intestinal fatty acid binding protein gene (FABP2) / M.H.Polymeropoulous,

138. D.Rath, H.Xiao //Nucl. Acids Res. 1991. Vol.18. P. 7198.

139. Polymeropoulous, M. H. Tetranucleotide repeat polymorthism at the human tyrosine hydroxylase gene / M.H.Polymeropoulous, D.Rath, H.Xiao // Nucl. Acids Res. 1991. Vol.19. P. 3753.

140. Rao, P.S.S. Inbreeding in Tamil Nadu South India Rao P.S.S., Inbaraj S. / P.S.S.Rao, S.Inbaraj // Ind.Soc.Biol. 1977. -V. 6. -P. 334-339.

141. Ratha-Rama, D.A Inbreeding in the State of Karnataka, South India / D.A. Ra-tha-Rama , N.Rao, A.H.Brittrles // Hum.Genet. 1982. - V. 1. - P. 8-109.

142. Raynolds, M.V. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ishaemic or idiopathic dilated cardiomyopaty / M.V.Raynolds, M.R.Bristow,

143. E.V.Bush, W.T.Abraham // Lancet. 1993. Vol. 342. P. 1073-1075.

144. Reid, R.M. Intervillage migration and gene flow in a South-east Sweden / R.M.Reid // Hum.Hered. -1977. -V. 6. -P. 334-339.

145. Robertson, P.E. Genetic registers. In Principle and practice of medical genetics / P.E.Robertson // Ed.A.H. Emery, D.L.Rimoin. London: Churchill Livingstone. -1983.-V. 2.-P. 1481-1487

146. Rostedt, I. Genotyping of five short tandem repeat loci via triplex and duplex PCR. / I.Rostedt, K.Lalu, M.Lukka, A.Sajantila // Forensic Sci Int. 1996. -Vol.82.-P.217-226.

147. Russet, F. Inferences from spatial population genetics / F.Russet // C. Handbook of Statistical Genetics. Eds Balding D., Bioshop M., Canings N.Y.: John Wiley & Sons, 2001. P. 239-269.

148. Sala, A. Comparison of allele frequencies of eight STR loci from Argentinian Amerindian and European populations / A.Sala, G.Penacino, D.Corach // Hum. Biol. 1998. - Vol.70. - P.937-947.

149. Sala, A. Comparison of allele frequencies of eight STR loci from Argentinian Amerindian and European populations / A.Sala, G.Penacino, D.Corach // Hum. Biol. 1998.-Vol.70. P.937-947.

150. Schull, V.J. The Effects of Inbreeding on Japanese Chilldren. / V.J.Schull, J.V.Nell // Harper & Row, New-York. 1965. -P. 250.

151. Shin, C.H. Allele frequencies and genetic data of 16 highly polymorphic loci in Koreans. / C.H.Shin, J.B.Lee, Y.S.Lee // Forensic Sci Int. 2004. -Vol. 141. -P.189.

152. Soubrier, F. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning / F.Soubrier, F.Alhenc-Gelas, C.Hubert// Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1988. Vol.85. P. 9386-9390.

153. SPSS Inc., 1989-1997, Chicago, Illinois -2009.

154. Stephens, J.C. Dating the origin of the CCR5-Delta32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes / J.C.Stephens, D.E.Reich, D.B.Goldstein, H.D.Shin, M.W.Smith //Am J Hum Genet. 1998. -Vol.62. -P.1507-1515.

155. Stevenson, A.C. The load of hereditary defects in human populations / A.C.Stevenson // Rediation Research. 1959. -Suppl. 1. -P. 306-325.

156. Svensson, E. Three polymorthisms but no disesase-causing mutations in the proximal part of the promoter of the phenylalanine hydroxylase gene / E.Svensson, Y.Wang, R.S.Eisensmith // Europ. J. Hum. Gent. 1993. V. 1. №4. P. 306-313.

157. Tiret, L. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / L.Tiret, B.Rigat, S.Visvikis, C.Breda // Ibid. 1992. Vol.51. P. 197-205.

158. Trimble, B.K. The amount of hereditary diseases in Human populations / B.K.Trimble, J.H.Doughty // Ann.Hum.Genet. 1974. -V. 38, № 5. -P. 265270.

159. Verbenko, D.A. Variability of the 3'ApoB minisatellite locus in Eastern Slavonic Populations / D.A.Verbenko, A.N.Lknjazev, A.I.Mikulich, E.K.Khusnutdinova, S.A.Limborska //Human Heredity. 2005. Vol.60. P. 10-18.

160. Verbenko, D.A. Polymorphism of D1S80 and 3'ApoB minisatellite loci in Nor-then Caucasus Populations / D.A.Verbenko, E.A.Pocheshkhova, E.V.Balanovskaya, E.Z.Marshanija, S.A.Limborska // Journal of Forensic Science, 2004. Vol.50. №1. P. 180-182.

161. Walsh, S.J. Allele frequencies for the four major sub-populations of New Zealand at the 10 AMPF1STR SGM Plus loci / SJ.Walsh, J.R.Cullen, S.A.Harbison//Forensic Sci Int. -2001. -Vol.122. -P.189-195.

162. Weatherall, D.J. Common genetic disorders of the red cell and the malaria hypothesis / D.J.Weatherall // Ann. Trop. Med. and Parasitol. 1987. - V. 81, № 5. -P. 539-548.

163. Whittle ,M.R., Romano N.L., Negreiros V.A. Updated Brazilian genetic data, together with mutation rates, on 19 STR loci, including D1 OS 1237 / M.R.Whittle , N.L.Romano, V.A.Negreiros // Forensic Sci Int. 2004.- Vol. -139. - P.207-210.

164. Woo, S.L.C. Collation of RFLP haplotypes at the human phenylalanine hydroxylase (PAH) locus/ S.L.C. Woo // Am. J. Hum. Gent. 1988.-V. 43 -P. 781783.

165. Xue, F.Tyrosine hydroxylase maps to the short arm of chromosome 11 proximal to the insulin and HRAS1 loci / F.Xue, J.Kidd, A.Pakstis// Genomics. 1988. -Vol.2. - P. 288-293.

166. Yoshida, K.Allele frequencies of 15 Loci using AmpFlSTR identifier kit in Japanese population/ K.Yoshida, K.Takahashi, K.Kasai// J Forensic Sci. 2005. -Vol.50.-P.718-719.

167. Yunis, J.J.Population data for PowerPlex 16 in thirteen departments and the capital city of Colombia / J.J.Yunis, O.Garcia, A.G.Cuervo, E.Guio, C.R.Pineda, E.J.Yunis// J Forensic Sci. -2005. Vol.50. - P.685-702.

Информация о работе

Гринберг, Яков Ильич
кандидата медицинских наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Комплексное медико - и популяционно-генетическое изучение населения республики Башкортостан - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы