Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области

Ветрова, Наталья Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области"

На правах рукописи

ВЕТРОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

03.02.07 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа пыполпепа и Научно-исследовательском институте биологии Федеральною государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет»

Научным руководитель:

доктор медицинских паук Амелина Светлана Сергеевна

]Iну -....... консультант:

доктор медицинских паук, профессор Дадалп Елена Леонидовна

Официальные оппоненты:

Куцсн Сергеи Иванович, доктор медицинских наук

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, заведующий лабораторией мутагенеза

/Кнлппа Светлана Сергеевна, кандидат медицинских наук Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени I ГИ.Пнрогова» Министерства здравоохранения и социального развитии Российской Федерации, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Ведущая организации:

Г осударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защи та состоится « / » ( 2012 г. в ^ часов на заседании Диссертационного ученого совета Д 001.016.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских паук (1 15478, Москва, ул. Москворечье. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного

бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.

Автореферат разослан «^ » ^ * <Г 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного сонета Д 001.016.01 но защи те докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор Чппчешсо Репа Лбульфазовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследовании

Наследственные болезни нервной системы (ПБ11С) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногениои патологии человека, характеризующуюся тяжелым, прогрессирующим течением. В связи с отсутствием эффективных методов лечения НБНС особую актуальность приобретает профилактика возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях на основе проведения прспа-тальиой, в том числе и предимплаптационной диагностики. Существенное повышение эффективности профилактических мероприятий оказалось возможным благодаря успехам, достигнутым в изучении этиологии значительного числа НБНС. По данным Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). к настоящему времени идентифицировано более 300 генов, ответственных за возникновение ИБИС (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Использование методов ДНК анализа, направленных па идентификацию мутаций в этих генах позволяет не только уточнить диаг ноз наследственного заболевания, по и дает возможность выявлять носительство мутаций па доклинической стадии, что имеет принципиальное значение для профилактики НБНС с поздним началом.

Основой профилактики наследственной патологии является меднко-генетическое консультирование (МГК), которое носи т регионально ориентированный характер. Эффективность такого консультирования в значительной мерс зависит от уровня знаний о распространенности, спектре, особенностях фсмотипнчсскнх проявлений отдельных нозологических форм НБНС, а также информации о спектре патологических мутаций в генах, ответственных за возникновение распространенных заболеваний и конкретном регионе (Зиичепко P.A., Гиитер Е.К., 2006; 2008).

Проведенные исследования выявили особенности спектра и различия показателей суммарной отягощенности НБНС в разных странах (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Дифференциация в структуре нозологического спектра и груза НБНС выявлена и в популяциях и этнических группах России (Руденская Г.Е., 1998; Зинченко P.A. и др.. 2009). Наблюдаются различия в частоте НБНС между регионами/этносами, характеризующиеся формированием очагов как локально высоких частот, так и снижением частоты встречаемости отдельных заболеваний н популяциях. Так. выявлены очаги накопления спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, миотонической дистрофии и окуло-фарингеапьной миопатии в Якутии и миотонической дистрофии в Республике Башкортостан (Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р. и др., 2008; 2009). Указанные особенности обусловлены, главным образом, историей формирования и спецификой генетической структуры обследованных популяций и являются предметом изучения генетической эпидемиологии наследственных заболеваний, в общем, и наследственных болезней нервной системы в частности (Гиитер Е.К., Зипченко P.A., 2006; 2008).

Информация, полученная в ходе генетико-эпидемиологических исследовании, служит базой для создания специализированных региональных регистров. Регистры наследственной патологии позволяют осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем медико-генетического консультирования в отдельных регионах (Барышникова И.В.. 2002; Амелина С.С., 2006; Козулииа Е.А., 2006; Кириллов А.Г., 2008; Хидиятова И.М.. 2008; Максимова Н.Р.. 2009).

доиапий диагностика заболеваний осуществлялась только на основании клинического обследования без подтверждения диагноза па молекулярпо-гепетическом уровне, что, учитывая выраженную теист ическую гетерогенность I [ВМС, в значительной степени осложняет планирование профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Все что обуславливает актуальность проведения гепетико-чпидемиологических исследовании с использованием современных методов молекулярпо-генетической диагностики в ранее не обследованных популяциях России.

Цель исследования

Изучить популяционио-эпндемиологические и клипико-геиетические особенности мопогеппых болезней нервной системы у населения Ростовской области.

Задачи исследовании

1. Определить отягощенность населения Ростовской области аутосомно-домппаптпой, аутосомно-рецеесивпой и Х-сцеплеиной наследственной патологией периной системы; провести сравнительный анализ значений груза с ранее изученными регионами России;

2. Оцепить роль генетической структуры в формировании груза наследственных болезней нервной системы у населения Ростовской области;

3. Изучить спектр наследственных болезней нервной системы, особенности распространения отдельных нозологических форм у населения 11 районов Ростовской области п провести сравнительный анализ с ранее изученными регионами России;

4. Исследовать частоту «мажорных» мутаций в генах, ответственных за возникновение наиболее распространенных наследственных заболеваний нервной системы.

5. Создать базу данных больных Ростовской области с наследственными заболеваниями нервной системы и оценить потребность в ретроспективном и проспективном медико-гепегическом консультировании отягощенных семей.

ГТаучпан новизна

Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 11 районов Ростовской области с использованием методов ДНК анализа, позволившее определить значения отягощенности аутосомпо-доминантной, аутосом-ио-рецессивиой и Х-сцеплеиной патологией нервной системы. Установлены статистически значимые различия значений отягощенности городского и сельского населения заболеваниями с различными типами наследования и определены основные факторы популяциопной динамики, определяющие формирование отягощенности наследственной патологией нервной системы населения Ростовской области - миграционная активность населения и генетическая подразделеиность популяций. Выявлено географическое накопление отдельных нозологических форм в различных районах области. Определен внутри- н межсемейпый клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм ИБИС. Вперпые проведен сравнительный анализ значений распространенности основных групп 1-1 БЫ С, выявленных в Ростовской области с показателями ранее обследованных территорий РФ. Проведено ДНК-псследовапие и рассчитаны частоты встречаемости «мажорных» мутаций в генах /'Л/Г22. D:\ff), SMN, 1Я/РК. UTT и ATXNI, ATXN2, ATXN3, ответственных за возникновение наследственной моторпо-сенсорпой пейропатии IA типа, прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшеппа и Бекера, спипальиой мышечной атрофии, миотони-

ческой дистрофии I типа, хорей Гснтиштопа и спипоцсребеллярпых атаксии 1-3 чипов.

Прпктнчсскпп значимость

Проведено медико-гснстическое консультирование семей, отягощенных НБНС. Создана база данных больных с моногеиной патологией нервной системы, включающая генеалогические данные, описание клинических симптомов, данные биохимических, электронейромиографических и молекулярпо-гепетических исследований, которая послужит основой для регионального регистр;!, позволяющего осуществлять активный мониторинг отягощенных семей. Рассчитаны показатели потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании семей, отягощенных наследственными заболеваниями нервной системы, необходимые для планирования объема медико-генетического консультирования в регионе.

Основные положения, выносимые па защиту:

1. Суммарная распространенность моиогенпой патологии нервной системы у населения Ростовской области составляет 1:3171, структура груза характеризуется более высокими значениями отягощениости аутосомпо-домппаптпых ПБПС по сравнению с аутосомно-рецсссивпой и Х-сцеплеииой рецессивной патологией.

2. Выявлены достоверные различия между значениями отягощен постп НБНС с аутосомно-домипаптпым, аутосомпо-рецсссивиым и Х-сисплеппым рецессивным типами наследования сельского и городского населения обследованных районов Ростовской области, обусловленные различной степенью подразделенное™ и миграционной активностью населения.

3. Большая часть выявленных заболеваний относится к относительно частым формам наследственных заболеваний нервной системы, характерных для России. Определены очаги локального накопления в различных районах области первпо-мышечиых заболеваний - наследственной моторпо-сенсорпой пенропатии и миото-нической дистрофии.

4. Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм моиогеппых заболеваний нервной системы, выявленных у населения Ростовской области, составляет 64,7% - при наследственных моторпо-сенсорпых иейропатиях I типа и 72.7% - при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшенна/Бекера. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия I типа, хорея Г'еитипгтоиа у больных Ростовской области в 100% случаев обусловлены «мажорными» мутациями.

5. На основе созданной базы данных больных с наследственными заболеваниями нервной системы в Ростовской области рассчитана потребность в медико-генетическом консультировании отягощенных семей. Основную част ь общего объёма необходимого медико-генетического консультирования составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 93% от общего количества консультаций семьям, отягощенным НБНС.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, ианотехнологий и медицины», 1-4 октября 2009, Ростов-на-Дону; на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, 15-18 мая 2010, Ростов-па-Допу; на конференции «Linopcan Conference of Human Genetics». May 28-31, 2011. Amsterdam, The Netherlands.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ', проводила личный осмотр больных и забор биологического материала, составляла медицинские карты на семьи с наследственной патологией нервной системы. Для реализации цели исследования автором сформированы группы пациентов с наследственными иервно-мышечными заболеваниями, атаксиями, спастическими парапле-гиями и экстрапирамидными заболеваниями.

Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ соискателя, в том числе 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК МОИ РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура п объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит заключение и выводы. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 22 рисунка и 4 приложения. Библиографический указатель включает 277 наименований, из них 122 отечественных и 155 иностранных и cío ч и и ков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено клинико-генетическое обследование населения 11 районов Ростовской области: Цимлянский, Волгодонской, Дубовский, Зимовииковский, Миллеров-

скнй, Тарасовский, Матвеево-Курганский, Родиоиово-Несветайский, Красносулин-ский, Мясниковский, Целинский. Рассматриваемая выборка из 11 районов территориально характеризует восток, север, запад и юг Ростовской области (рис.1). Суммарная численность обследованного населения составила 459 860 человек (табл. 1).

Таблица 1. Численность населения изученных районов.___

Район Численность населения

город село всего

1. Цимлянский 15298 20800 36098

2. Волгодонской 0 30760 30760

3. Дубовский 38185 15000 23185

4. Зимовииковский 17776 20295 38071

5. Тарасовский 8878 24441 33319

6. Миллеровский 38874 36327 75201

7. Матвеево-Курганский 14408 31167 45575

8. Родионово-Несветайский 6212 17330 23542

9. Мясниковский 14737 22695 37432

10. Красносулипский 42936 34911 77847

11. Целинский 11850 26980 38830

ИТОГО 179154 280706 459860

1'ис. 1. Взаимное расположение изученных районов.

В ходе комплексного гсиетико-эпидемиологического обследования населении 11 районов Ростовской области была получена информация о 7205 больных с предположительно наследственной патологией, из которых зарегистрировано 1534 больных с диагностированной мопогеппой наследственной патологией. Из общего регистра больных, выявленных в результате медико-генетическою обследования населении Ростовской области, были отобраны 183 больных из 134 семсй с предположительно наследственными заболеваниями нервной системы, из них по результатам анкетирования была получена информация о 143 больных, по документам бюро медико-социальной экспертизы (МСЭ) - о 85 больных.

В качестве объектов исследования были выбраны 4 основные группы мопогеп-ных НБНС: мервно-мышечиые заболевания, спастические параплегии, экстрапирамидные заболевания, наследственные атаксии. В исследование не включалась следующая патология: врожденные пороки развития нервной системы, факоматозы. наследственные болезни обмена веществ с ведущей неврологической симптоматикой, а также болезни нервной системы, имеющие мультифакториальную природу.

¡VI сто д ы н с с л с д о н а ш i и

Сбор материала проводился в рамках комплексного медпко- и нопуляшюппо-генетического исследования населения Ростовской области в соответствии с протоколом, разработанным и лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» РАМН (Гинтер Е.К. и др., 1999; 2002; 2006). Медико-генетическое исследование населения проводилось в три этапа. На первом этапе была создана единая база данных о больных с предположительной наследственной патологией нервной системы е использованием различных источников информации (анкетирование врачей н среднего медперсонала, документов бюро МСЭ).

Второй этап состоял в осмотре всех зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства врачами-генетиками, для установления генетического характера заболевания в выявленных семьях.

Последний этап заключался в верификации диагноза наследственного заболевания при участии врачей-специалистов из г.Ростова-иа-Допу и специализированных клиник г.Москва. Клиническая диагностика НБНС осуществлялась в соответствии с критериями, изложенными в специальных руководствах, материалах диссертаций и оригинальных статьях с использованием данных элсктропейромиографического. биохимического и молекулярпо-геиетического обследования. Во всех случаях у пациентов получено письменное информированное согласие па проведение исследований.

Электронейромиография (ЭНМГ) - проводилась на электромиографе «Нейро-миан» в отделении функциональной диагностики ГБУ РО «РОКБ» по стандартной методике с использованием накожных и игольчатых электродов.

Биохимические методы исследования применялись для определения активности фермента креатинфосфокипазы с целью диагностики нервно-мышечной патологии и концентрации церулонлазмина для диагностики болезни Вильсона-Коновалова.

Молекулярно-генетические методы исследования проводились в лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН (зав. лабораторией к.б.и. A.B. Поляков), лаборатории медицинской генетики ФГУ РНИИАП (зав. лабораторией к.м.н. P.A. Шо-карев), МГК ГБУ РО «РОКБ» (зав. МГК д.м.н. С.С. Амелина). Проводилось исследование следующих «мажорных» мутации наиболее частых НБНС: наследственная мо-торпо-сенсорпая иейропатия 1А типа - дупликаций гепа РМР 22\ НМД Дюшеп-иа/Бсккера - делений в промоторной области и 19 экзопах (3, 4, 6. 8, 13. 17. 19. 32. 42. 43. 44. 45. 47. 48. 50, 51, 52. 53, 60) гена дистрофпиа {DMD): СМЛ - делений 7 и 8 эк-

зопов гена SMN; миотопическая дистрофия 1 типа - экспансии CTG-повторов в гене DMPK\ хорея Гептинггопа - экспансии CAG-повторов в гене гентипгтипа {НТТ)\ спи-понеребеллярш>1х атаксии 1-3 типов экспансии CAG-повторов в генах /17'XNl, ATXN2, ATXN3.

Для подтверждения наследственного характера и уточнения тина наследования заболевания в отягощенных семьях проводился сегрегационный анализ. При анализе рассматривались только ядерные семьи с размером сибства 2 и более. Сегрегационный анализ проведен по методу Фишера (Fischer P.A., 1934), сегрегационная частота рассчитана пробапдовым методом Вайпберга (Morton N.E., 1959).

Значения отягощеппости населения Ростовской области наследственной патологией нервной системы рассчитано отдельно для всех типов наследственной патологии - аутосомпо-домипаптпой, аутосомпо-рецесснвной и Х-сцеплеппой рецессивной. Расчет проведен исходя из реального соотношения количества выявленных больных к численности обследованного населения по формуле:

Г = п / N,

где: п - число больных; N - численность популяции. Значения отягощеппости АД п АР заболеваний рассчитаны на 10 ООО обследованного населения, Х-сц. - 10 ООО мужского населения. Сравнительный анализ полученных результатов проводился с применением 1-критерия Стыодепта. Различия считались статистически значимыми при уровне р <0,05. Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам области, проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости а<0,01) (Животовский Л.А., 1991).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе комплексного гепетико-эпидемиологического обследования населения 11 районов Ростовской области зарегистрировано 1534 пациента с наследственной патологией. Из общего регистра больных, выявленных в результате медико-генетического обследования населения Ростовской области, были отобраны 183 больных из 134 семей с предположительно наследственными заболеваниями нервной системы. Осмотр врача-генетика и дальнейшее обследование позволили исключить диагноз наследственного заболевания у 20 пациентов с хроническими полипейропа-тиямп (инфекционного и токсического гепеза), с дисциркулягорпой энцефалопатией и перинатальным поражением 1ДИС.

Анализ первичных источников регистрации показал, что наибольшее количество пробандов было выявлено по результатам анкетирования - 78,14%, из них неврологи п педиатры предоставили сведения о 63,5% больных, средний медицинский персонал ФАПов - о 56,43%, по документам бюро медико-социальиой экспертизы -46,44%, некоторые больные были зарегистрированы по двум или трем источникам.

Сегрегационный анализ

Во всех семьях проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал соответствие ожидаемому аутосомио-домипаитпому и аутосомпо-рецессивпому типу наследования. Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной аутосомно-рецессивпой патологией составило 0,25±0,05, вероятность регистрации, оцененная методом Фишера - 0,71. В семьях с предположительной аутосомпо-домипаптпой патологией (регистрация через пораженного ребенка) вероятность регистрации составила - 0,83, значение сегрегационной частоты - 0,45±0,05. В группе, когда регистрация семьи осуществлялась через

пораженного родителя (полная регистрация), гипотеза доминантного наследования тестировалась методом х - Общее количество сибсои в анализируемых ядерных семьях - 44, из них 23 больных, 21 здоровых. Это соотношение соответствует ожидаемому 50% па 50% (х2=0,06 р<0,05, с1.1>1).

Отшошеппосп, наследственной патологией меримом системы населения 11 обследованных районов Ростовском области

Проведенный сегрегационный анализ подтвердил мопогеппып характер заболевания нервной системы у 145 больных из 95 семей, что составило 9.5% от общего количества больных с наследственной патологией, выявленных па территории Ростовской области (Амелина С.С., 2006). На долю аутосомпо-домппаптпых наследственных болезней нервной системы приходится максимальное число, как больных, так и нозологических форм 72,4% и 52,4% соответст венно (рис.2).

1. Количество больных 2. Число форм

0ЛД 0 АР И Х-сц.рсц. ИХ-сц.дом

Рпс. 2. Распределение МБ НС по количеству выявленных больных (1) и нозологических форм (2).

Значения отягощепиости населения Ростовской области наследственной патологией нервной системы рассчитаны отдельно для всех типов наследственной патологии - аутосомпо-домипаптмой, аутосомио-рецессиппон и Х-сцепленпой рецессивной для каждою района, а также для городского и сельского населения. Суммарная отя-гощепиость 11 обследованных районов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Суммарные значения отягощеиности НБНС у населения 11 районов РО (на 10 000).______________

Район Отягощеппость (па 10 000) I

АД АР Х-сц. Суммарная

Цимлянский 0,83±0,48 0,00 0,55±0.55 1.1 1 ±0.55 3,35

Волгодонским 1,63±0,73 0.33±0.33 0,65±0,65 2,28±0,86 0.97

Дубовский 3,88±1,29 0,43±0,43 1.73±1.22 5.18±1.43 1.40

Зимовпиковский 4,47±|,08 1.31 ±0.59 1.05±0.74 6.30± 1.29 2,39

Целинекий 0.00 0,77±0,45 1.03±0.73 1.29±0.58 2,93

Миллеровский 2,66±0,59 0.93±0.35 0,80±0,46 3,99±0,73 1,08

Тарасовский 1.20±0.60 0,60±0,42 0,00 1.80±0.74 1.72

Родиопово-Несвстайскии 5,10± 1,47 0,85±0,60 0,00 5.95±1,59 1,74

М-Кургапский 3.5 1±0.88 0,22±0,22 0.88±0.62 4.17±0.96 1.03

Краспосулипский 0.51 ±0.26 0.26±0.18 0.51 ±0.36 1.03±0.36 4,77

Мясниковский 4.01±|.03 0.27±0.27 0.00 4.27± 1.07 1.02

Итого 2.28±0.22 0,54±0,11 0.65±0.17 3.15±0,26

Примечании: здесь и далее I - критерий Стыодепта; жирным шрифтом отмечены статистически достоверные различии значений отягощеппости населения.

Как следует из представленных данных, суммарные значения отягощеппости варьируют в широких пределах от 1,11+0,55 у населения Цимлянского района до 6,30+1,29 у населения Зимовниковекого района. Основной вклад в значения отягощенное™ населения вносят заболевания нервной системы с аутосомио-домииаптпым типом наследования (2,28±0,22), что обусловлено, прежде всего, клинико-гепетнческими особенностями данной группы заболеваний - поздний возраст дебюта, относительно доброкачественное течение, высокие значения приспособленности (приближающиеся в большинстве случаев к 1) и социальная адаптация больных. В то время как для аутосомно-рецессивпых и Х-сцепленпых форм ЫБЫС характерно ранее начало, тяжелое прогредиептпое течение, приводящее к ранней инвалидности и смерти больного до наступления репродуктивного возраста.

В таблице 3 представлены показатели отягощеппости НБНС городского и сельского населения 11 районов Ростовской области.

Таблица 3. Отягощеиность НБНС городского и сельского населения 11 районов РО (па 10 000).__

Обследованная территория Отягощеиность (па 10 000)

АД АР Х-сц Суммарная

Городское население

г. Цимляпск 0,65±0,65 0,00 0,00 0,65±0,65

с. Дубопское 1,22± 1,22 0,00 0,00 1,22± 1,22

п. Зимовники 3,38±1,38 0,00 0,00 3,38±1,38

п.!'.т. Целина 0,00 1,69±1,19 1,69+1,69 2,53±1,46

г. Миллерово 1,03±0,51 0,26+0,26 0,51 ±0,51 1,54±0,63

и.г.т. Тарасовскни 2,25±1,59 0,00 0,00 2,25+1,59

г. Красный Сулим 0,23±0,23 0,00 0,00 0,23±0,23

сл. Родиопово-Несветайская 3,22±2,28 0,00 0,00 3,22±2,28

п.г.т. Матвееио-Кургаи 2,78+1,39 0,69±0,69 0,00 3,47±1,55

с. Чалтырь 2,04± 1,18 0,68±0,68 0,00 2,71 + 1,36

Средневзвешенные значения 1,34+0,27 0,28±0,12 0,22±0,16 1,73±0,31

Сельское население

Цимлянский район 0,96±0,68 0,00 0,96+0,96 1,44±0,83

Волгодонской район 1,63±0,73 0,33+0,33 0,65+0,65 2,28+0,86

Дубоискии район 5,33± 1,89 0,67+0,67 2,67+1,89 7,33+2,21

Знмовпп конский район 5,42±1,63 2,46+1,10 1,97+1,39 8,87+2,09

1 (елпиекпй район 0,00 0,37+0,37 0,74+0,74 0,74+0,52

Мпллероискпи раной 4,40±1,10 1,65+0,67 1,10+0,78 6,61 + 1,35

Тарасовскни район 0,82±0,58 0,82+0,58 0,00 1,64+0,82

Краспосулипекпй рапой 0,86+0,50 0,57+0,41 1,15+0,81 2,01+0,76

Родиоиово-11есветайский район 5,77+1,82 1,15+0,82 0,00 6,92+2,00

Матвеепо-Куртапскпй район 3,85+1,11 0,00 1,28+0,91 4,49+1,20

Мясниковский район 5,29+1,53 0,00 0,00 5,29+1,53

Средневзвешенные значения 2,89+0,32 0,71+0,16 0,93+0,26 4,06+0,38

Сравнительный анализ выявил статистически достоверные различия суммарных показателей отягощеппости наследственных болезней нервной системы обследуемого населения между районами, а также внутри сельских и городских популяций. Установлено статистически достоверное увеличение показателей отягощеппости

сельского населения наследственной патологией периной системы с аутосомпо-

доммиаптиым (1=3,7; р<0.01), аутосомио-рецессивпым (1=2,2; р<0,05) и Х-сцеплс.....им

(1=2,4; р<0,05) типами наследования по сравнению с показателями отягощенное™ 111511С городского населения.

Учитывая, что русское население составило всего 75,86% от общего количества обследованного населения, проведен расчет значений отягощснпостн наследственной патологии нервной системы для русского населения Ростовской области. Анализ показам, что показатели отягощенное™ НБНС русского населения пе выявляют достоверных различий с суммарными показателями, полученными при обследовании населения Ростовской области, а в структуре груза также преобладают аутосомпо-домипаитиые заболевания. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Отя го темность НБНС обследованного русского населения РО (на 10 ООО).

Район Числен леп-пость Отя тощем ность (па 10 000)

АД АР Х-сц Суммарная

Цимлянский 32235 0.93±0.54 0.00 0.62±0.62 1,24±0,62

Волгодопский 27468 1,82±0,81 0,00 0,73±0.73 2.18=1=0.89

Дубовский 20704 4.35±1.45 0,00 0,97±0.97 4.83=1= 1,53

Знмовниковский 33997 2,65±0,88 0.29±0.29 0.00 2,94±0,93

1Делинский 34675 0.00 0.87:1=0.50 0.58±0.58 1.15±0.58

Миллеровский 67154 2.98±0.67 1.04=1=0.39 0,89±0,52 |4,47±0,82

Тарасовский 29753 1,34±0.67 0,67=1=0,48 0,00 2.02±0.82

Родмопово-Несветайский 21023 6,18±1,71 0.48±0,48 0,00 6,66=1= 1.78

Матвеево-Кур ганский 40698 3.93±0.98 0.25±0.25 0.98±0.69 4.67±1.07

Красиосулинский 69517 0,14±0,14 0.29±0.20 0,58=1=0,41 0.72±0.32

Итого 377224 2.12±0,24 0,45±0,1 1 0.58=1=0.18 2,86±0,28

Анализ территориального распределения патологии показал, что в восточных, западных и северных районах Ростовской области значения отягощсниости НБНС сопоставимы со средневзвешенным показателем отягощенное™ населения Ростовской области, а в южных районах - достоверно ниже, что обусловлено отсутствием в структуре груза заболеваний с аутосомно-домипаптиым типом наследования, формирующих основную долю груза НБНС в других обследованных районах (рис. 3).

2,б*

!АД

52 21

! АР

эз:

ЗХ-сц

1.Ч.- 'УМ 0,6:

а-«'1'

ао«'-1

Рис. 3. Территориальное распределение НБНС.

»л»1'

„л

Па юге области обследован Целипский район. Вероятность регистрации в этом районе составила 0,63 (при средней 0,83), что возможно обусловлено особенностями сбора информации при проведении исследования, а также низким уровнем информированности районных врачей о клинических особенностях наследственных заболевании.

Вариабельность показателей распространенности наследственной патологии нервной системы в отдельных районах обусловлена влиянием различных факторов понулмцпоипой динамики. В ходе комплексного гепетико-эпидемиологического исследования населения в 2006 г. было показано, что в Ростовской области совокупность факторов популяционпой динамики, оказывающих влияние па формирование груза наследственной патологии, определяется невысоким уровнем генетической подризделешюсти населения, при достаточно существенной миграционной активности и незначительным влиянием естественного отбора (Амелина С.С., 2006; Кривен-цова 11.В., 2006).

Нлншшс факторов нопуляцноппой динамики на формирование груза наследственной патологии нервной системы в Ростовской области

Проведен корреляционный анализ зависимости груза наследственных заболеваний нервной системы от различных характеристик генетической структуры - значений случайного инбридинга 1Г5Т и миграционных характеристик популяций (табл. 5).

Таблица 5. Значения случайной составляющей инбридинга (Р$т), индекса миграционной активности (ИМА) и отягошеиности АД, АР и Х-сц. НБНС (на 10 000).

№ 1. Субпопуляция Численность Fst ИМА Отягощеииость НБНС (на 10000)

АД АР Х-сц

1 Цимлянский район 20800 0,00057 0,69 0,96 0,00 0,96

2. Вол го.! ю н с ко й район 30760 0,00045 0.84 1,63 0,33 0,65

3. Тарасовскнй район 24441 0,00104 0.66 0,82 0,82 0,00

А._ 5. Миллеровский район 36327 0,0013 0,51 4,40 1,65 1,10

Р од и о 1 ю в о- Н е с вета й с к и й 17330 0,00121 0,65 5,77 1,15 0,00

6. Дубовский район 15000 0,00139 0,65 5,33 0,67 2,67

7. Зимови и конский район 20295 0,00104 0,57 5,42 2,46 1,97

8. 9. г. Цимляпск 15298 0,00016 0,87 0,65 0,00 0,00

п.г.т. Тарасовский 8878 0,00036 0,79 2,25 0,00 0,00

10. г. Мнллерово 38874 0,00023 0,71 1,03 0,26 0,51

11. сл. Родиононо-Нееветайская 6212 0,00042 0,90 3,22 0,00 0,00

12 е. Дубовское 8185 0,00039 0,85 1,22 0,00 0,00

13. п. Зимовники 17776 0,00022 0,72 3,38 0,00 0,00

Индекс миграционной активности рассчитывался в каждой субпопуляции путём вычитания из единицы индекса эндогамии (1 - индекс эндогамии). Показатели случайного инбридинга и индекса эндогамии рассчитаны при проведении популя-цнонно-генетического обследования населения Ростовской области (Кривепцова Н.В., 2006; Кривепцова Н.В., Амелина С.С. и др., 2010).

Коэффициент корреляции между отягощен посты о населения значениями случайного инбридинга и аутосомно-доминантными НБНС составил г=0,70±0,23, аутосомио-рецеееивпой патологией - г=0,74±0,21, Х-сцеплеииой патологией -г=0,60±0,24 (р<0,05). При сопоставлении общей (АД, АР и Х-сц.) отягощенное™

населения НБНС и случайного инбридинга FST получен высокий коэффициен т корреляции, равный г=0,79±0.20 (р<0,01).

Проведенный корреляционный анализ между индексом миграционной активности населения и грузом НБНС выявил значимые (р<0,05) отрицательные коэффициенты корреляции г=-0.56±0.25 для аутосомпо-домипаитиой патологии. т=-0,79±0.18 для аутосомно-рецессивиой патологии, т=-0,56±0,25 для Х-сцепленной патологии. Анализ между индексом миграционной активности пасслеппя и суммарными значениями отягощеиности населения 11Ы1С коэффициент корреляции составил г=-0,70±0,21 (р<0,01).

Таким образом, впервые в настоящем исследовании показано влияние генетической структуры на груз Х-сцепленной патологии. Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли, как миграционной активности населения, так и генетической подразделенное™ популяций в формировании отягощеиности всех видов наследственной патологии нервной системы у населения Ростовской области.

Сравнительный анализ показателей груза НБНС Ростовской облает с другими

популяциями России

К настоящему времени установлена распространенность аутосомпо-доминаитиых, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленпых рецессивных заболеваний в 11 регионах России. Численность обследованного населения составляет более 3 млн (Гиитер Е.К. и др., 1989; 1997; 2002; 2006; Галкина В.А., 1991:. Мамедона P.A. и др.. 1993; 1996; 1999; Зинченко P.A. и др., 2001; 2004: 2009; Барышникова Н.В.. 2002; Осипова Е.В., 2006).

Сравнительный анализ значений отягощеиности НБНС населения Ростовской области с показателями ранее обследованных регионов Российской Федерации, представлен в таблице 6.

Таблица 6. Отягощенпость НБНС обследованных территорий России (па 10 000).

Территория РФ Область/Край/ Республика АД t АР t Х-сц 1 Суммарно 1

Ростовская 2.28±0.22 0.54±0.11 0.65±0.17 3.15±0.26

Архангельская 0,50±0,35 4,3 2.00±0.71 2,0 1,00±0.71 0.5 3.00±0.87 0.2

Брянская 2,83±0,57 0.9 0.45±0.23 0.4 0.23±0.23 1,5 3.40±0.62 0,4 3,4

Владимирская 1,68±0.10 2,5 0.41 ±0.05 1.1 0,21 ±0.05 2,5 2.19±0.12

Кировская 2,16±0.27 0.3 1.71 ±0.24 4,4 0,56±0.20 0,3 4.15±0.38 2,2

Костромская 0,54±0,11 7,1 0,85±0.14 1.7 0,18±0.09 2,4 1,48±0,18 5,3

Краснодарский 1,64±0,20 2,2 0,68±0,13 0.8 0.80±0.19 0.6 0.3 2.72±0,25 2.76±0/)0 1.2 "0.6

Тверская 1,71 ±0.47 1.1 0.79±0.32 0.7 0.53±0.37

Адыгея 0,20±0,14 7,9 1,18±0,34 1.8 0.59±0.34 0,2 1.67±0.40 3,1

Башкортостан 3.12±0.35 2,0 0,40±0,13 0.1 0,72±0,24 0.2 3.88±0.39 0.5 3,5 ~

Марий Эл 0.83±0.17 5,2 0.69±0.16 0.8 0.72±0.23 0.2 1.88±0.26

Удмуртия 2,24±0,29 0.1 1.31 ±0.3 2 0.6 0.82±0.25 0,6 3.96±0.38 1.8

Чувашская 1.25±0.22 3,3 0,53±0,14 0.0 0,45±0,19 0.5 2.00±0.28 3,0

Как следует из представленных в таблице данных, суммарный показатель отягощеиности НБНС у населения Ростовской области (3,15±0,26) выше значений отя-гощеииости во Владимирской и Костромской областях. Республике Марий Эл и схож со значениями отягощеиности в Краснодарском крае. Тверской и Брянской областях.

Более высокие показатели получены п Кировской области, Республиках Башкортостан п Удмуртии (Гинтер ПК. и др., 1989: 1997; 2002; 2006; Галкина В.А., 1991;. Ма-медова P.A. и др., 1993; 1996; 1999; Зипчепко P.A. и др., 2001; 2004; 2009; Барышникова II.В.. 2002: Осипова li.Il., 2006).

Полученные отличия можно объяснить различным вкладом в структуру груза ИБИС заболеваний с аутосомпо-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования, особенностями генетической структуры и влиянием различных факторов понуляционпой динамики па формирование груза наследственной патологии в конкретном регионе. В то время как значения отягощенное™ Х-сцепленными рецессивными ИБИС обследованных российских популяциях практически не обнаруживают достоверных различий.

Характеристика нозологического спектра НБЫС, выявленных у населения 11 районов Рос товской области

Значение суммарной распространенности наследственных болезней нервной системы у населения Ростовской области составляет 1:3171, как и в большинстве российских популяции, наиболее распространены нервно-мышечные заболевания (рис. 4).

El Нервно-мышечные заболевания

ЕЭ Спастические параплегии

0 Спииоцеребеллярные атаксии

0 Экстрапирамидная 2_8 4>' патология

Рис. 4. Структура НБНС, выявленных у населения Ростовской области.

Суммарная распространенность нервно-мышечных заболеваний (IIM3) составила 27,2 иа 100 тыс. человек, или 1:3679 (125 больных из 77 семей). Ранее проведенные исследования показали, что значительные колебания показателей распространенности ИБИС обусловлены различиями в частоте встречаемости именно этой группы, и. главным образом, в выявлении наследственных моторпо-сенсорных нейропатий. В то время как спастические параплегии, спииоцеребеллярные атаксии и экстрапирамид...... заболевания встречаются гораздо реже и распространены более равномерно

(Перепелов A.B., 1997; Руденская Г.Е., 1998; Дадали Е.Л., 1999; Умаханова З.Р., 2000; Барышникова И.В., 2002; Кириленко И.Б., 2004; Проскокова Т.Н., 2007; Хидиятова U.M., 2008).

Спектр мопогенпой наследственной патологии, выявленной у больных из I I районов Ростовской области, представлен 21 нозологической формой: 11 заболеваний с аутосомно-домипаптиым типом наследования (101 больной из 55 семей), 5-е ауто-сомпо-рсцессивным (25 пациентов из 23 семей), 4-е Х-сцеплеииым рецессивным (15 больных из 15 семей) и 1 - с Х-сцепленпым доминантным типом наследования (4 больных из 2 семей). В родословных 67 семей случаи наследственного заболевания носили семейный характер, в остальных семьях имели место изолированные случаи. Заболевания, встречающиеся с частотой 1:50 000 и чаще, образуют «ядро» нозологического спектра (Зипчепко P.A., 2001; Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006; Зинченко P.A.. Ельчппова Г.И., Гинтер П.К., 2009). «Ядро» нозологического спектра в Ростов-

ской области составляют следующие заболевания: аутосомно-домипаптпые наследственные моторно-сенсорпые нейропатии и миотопическая дистрофия, аутосомпо-рецессивиые поясно-конечпоетпые прогрессирующие мышечные дистрофии и X-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенпа/Бекера. Па долю ттих заболеваний приходится 68,5% распространенности НБНС, причём 74,5 % от всех заболеваний, входящих в структуру «ядра», составляют заболевания с аутосомпо-домииантпым типом наследования (табл. 7).

Таблица 7. Спектр НБНС, выявленных у населения I I районов Ростовской области.

ОМ1М Клиническая форма Кол-во больных Кол-во семей Распространенность в РО Распространенность п РФ

Аутосомно-домшшнпшый тип наследовании

АД имен 52 26 1:8843 1:20546

АД' ПМД, поясио-конечпостпая 5 2 1:91972 1:151015 "1:86294

158900 ЛПЛ ПМД 6 3 1:76643

164310 ПМД, окулофарппгеальная 1 1 1:459860 1:335590

604454 ПМД, дпетальная, тип Веландера 1 1 1:459860

181350 ПМД Эмери-Дрейфуса 3 2 1:153287 1:3020307

АД' Миотоническая дистрофия 20 10 1:22993 1:65659

160800 Миотопия Томсена 3 2 1:153287 1:274573

АД' СЦА 3 3 1:153287 1:137287

АД' НСП 6 4 1:76643 1:120812

143100 Хорея Гентингтопа 1 1 1:459860 1:91524

Аутосомпо-рецесснвнын шип наследовании

АР' ПМД, поясмо-копечиостиая 10 8 1:45986 1:41374

АР' СМА 5 5 1:91972 1:65659

АР' НСП 4 4 1:114965 1:107868

277900 ГЛД 3 3 1:153287 1:302031

АР' СЦА 3 3 1:153287 1:215736

Х-сцепленньш тип наследовании

310200 ПМД Дюшенна 7 7 1:32847 1:41937

300376 ПМД Бекера 5 5 1:45986 1:188717

310300 ПМД Эмери-Дрейфуса 1 1 1:229930 1:503245

313200 СМА Кеннеди 2 2 1:114965 1:1509734

302800 НМСН 4 2 1:57483 1:137249

Примечание. «*» - точный помер по ОМ1М не идентифицирован для гетерогенных форм.

Наряду с широко распространенными НБНС, выявлены редкие варианты заболеваний, такие как прогрессирующие мышечные дистрофии (НМД) Эмери-Дрейфуса (аутосомно-домииантая и Х-сцепленная формы), дметальная тип Веландера, окулофа-рингеальная, а также миотопия Томсена и спастическая параплегия с гнперпигмента-цией кожи. Выявлен значительный клинический полиморфизм, характеризующийся различиями в возрасте манифестации и степени выраженности клинических симптомов, у больных, страдающих заболеваниями с аутосомпо-домипаптпым типом наследования. При заболеваниях с аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования выраженного клинического полиморфизма выявлено не было, клиническая картина была довольно типична, наиболее показательным примером являются пациенты с НМД Дюшенна и спинальнон мышечной атрофией.

Группа псршю-мышсчпой патологии, выявленной в ходе исследования в Ростовской области, представлена наследственными моторпо-сепсориыми пейропатия-мн. прогрессирующими мышечные дистрофиями с аутосомно-доминаптпым, ауго-сомно-ренесснвным и Х-снеплеппым типами наследования, мнотоннсн Томсепа, спи-нальнымп мышечными атрофиямп (проксимальные спипальпые амиотрофии и болели. Кеннеди).

Прогрессирующие мышечные дистрофии, выявленные в Ростовской области, включаю!': НМД Дюшенна, НМД Бскера, поясио-конечностиые ПМД, лице-плече-лопаточпая НМД. миотопическая дистрофия, а также редкие формы ПМД: Эмери-Дрейфуса. окулофарппгсальиая, дистальпая мпопатия Веландер.

ПМД Дюшснпа и Бекера выявлено у 12 больных из 12 семей. Распространенность составила 5.22 па 100 тыс. мужского населения. В двух семьях случай наследственного заболевания единственный, в остальных носит семейный характер с X-сцеплеппоп рецессивной сегрегацией заболевания.

Наиболее частая аутосомпо-рсцессивпая поясио-копечпостмая прогрессирующая мышечная дистрофия (ПК НМД) выявлена у 10 пациентов из 8 семей, при этом в 6 семьях заболевание проявлялось в семье как единичный случай. Распространенность данной формы ММЗ составила 1:45986. Наряду с частыми аутосомно-рецесспвпымн ПК ПМД в Ростовской области выявлено 2 семьи с более редкими аутосомно-доммпантиымн формами, характеризующиеся более поздним началом и более благоприятным течением. Распространенность данной формы ПК ПМД а Ростовской области составила 1:91972.

Лпне-плече-лопаточиая миоднетрофня (ЛПЛ ПМД) выявлена у 6 пациентов из трех семей. Распространенность данной формы первпо-мышечиой патологии составила 1:76643.

Миотопическая дистрофия в Ростовской области выявлена у 20 больных из 10 семей. Все случаи заболевания семейные. Распространенность заболевания составила 1:22993.

ПМД Эмери-Дрейфуса диагностирована в двух семьях. Диагноз был установлен па основании клинической картины заболевания и анализа родословной. В Зи-мовипковском районе выявлен пациент с ПМД Эмери-Дрейфуса с Х-сцепленпым ре-цссснвпым типом наследования, а в Матвесво-Курганском районе - с аугосомно-домипаптным.

В Ростовской области всего выявлено 56 больных из 28 семей с диагнозом наследственная моторпо-сеисорная пенропатия (НМСН). Суммарная распространен-поен. составила 11.31 па 100 тыс. населения (1:8843). В 3 семьях случай заболевания единственный, в остальных носит семейный характер. На основании данных ЭНМГ выделены группы НМСН 1 и 11 типа. Пациенты с НМСН I тина составили 90.5% (52 пациента из 26 семей) от общего количества семей с НМСН. а пациенты с НМСН II типа - 9.5% (4 пациента из 2 семей) соответственно, в пересчете на неродственные семьи. В 15 семьях (30 больных) проведенная ДНК-диагностика подтвердила диагноз НМСН 1А типа. На основании клинических данных, анализа родословной и результатов Э11МГ в 2 семьях уставлены диагнозы НМСН IX типа, а в одной семье - диагноз наследственной пейропатин с предрасположенностью к параличам от сдавлепия (ППСПС). Таким образом, наиболее частым вариантом НМСН в Ростовской популяции является ПМСН 1А. обусловленный дупликацией гена РМР22. обнаруженной в 64.7% случаев. ПМСН IX типа составляет 11.8%. а ППСПС - 5,9%. В 17.6% случаев ИМСП I типа форма заболевания не идентифицирована.

В ходе иселедопаиия в Ростовской области зарегистрировано 5 нацистов со снипальной мышечной атрофией, подтвержденной молекулярпо-гепетнческим методом. На основании возраста манифестации и клиническом картины заболевания промежуточный тип (второй) диагностирован у 4 пациен тов. Пациенту, прожинающему в г. Миллерово, установлен диагноз спииальпой мышечной атрофии 111 типа.

Диагноз спинальной мышечной атрофии Кеннеди поставлен двум пациентам. Распространенность составила 1:114965 мужского населения.

В Ростовской области выявлены 3 семьи с аутосомно-домипаптпыми спипоце-ребеллярными атаксиями. Аутосомио-рецессивный тин наследования установлен в 3 семьях на основании возраста манифестации и тяжести клинических проявлений заболевания. Общая распространенность данной группы патологии составила 1:76643.

В ходе клииико-гепетического исследования в Ростовской области выявлено 6 больных из 4 семей со спастической параплегией с аутосомпо-домнпаптпым типом наследования и 4 пациента из 4 семей с аутосомпо-рецессивиым. Общая распространенность данной группы заболеваний составила 1:45986.

Заболевания с преимущественным поражением эксграпирампдпой системы в Ростовской области представлены гепатолептикулярпой дегенерацией (ГЛД) и хореей Геитингтопа.

Выявлено трое больных из 3 семей, две из которых родственные с ГЛД, проживающие в Миллеровском районе. Распространенность данного заболевания составила 1:153287. Диагноз наследственного заболевания всем пациентам был установлен к моменту обследования. Пациенты получали терапию: пепицилламип, препараты цинка в течение 3-4 лет.

Хорея Гептинггона выявлена у одной пациентки из Зимовниковского района, распространенность составила I: 459860.

Анализ территориального распределения наследственной патологии периной системы и обследованных районах Ростовской области

Проведенное исследование показало неравномерное распределение моиогеп-ных заболеваний нервной системы по районам Ростовской области. Накопление обнаружено для 2 форм нервно-мышечных заболеваний - наследственной моторпо-сеисориой нейропатии и миотонической дистрофии.

Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторио-сеисорпых нейропатии в Красносулииском районе (Г=2,37; а<0,05), и наоборот, накопление п Мясниковском районе области (1=2,33; и<0,01). Основное население, проживающее в Мясниковском районе - армяне, а для традиционного армянского быта характерны большие патриархальные семьи, объединяющие родственников нескольких поколений. Так, 3 неродствен и ые семьи (10 больных) с НМСН практически полностью формируют отягощепиость и очаг локального накопления IIMCH в Мясниковском районе.

Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии на востоке области в Зимовниковском районе (Г=4,60; u<0,001) и па западе - и Родиопово-Несветайском (1=4,65; ц<0,01). Родст венных связей между семьями не обнаружено.

Сравнительный анализ нозологического спектра НБНС Ростовской области с ранее обследованными регионами России

На основании результатов, полученных в ходе клипико-генетического обследования населения Ростовской области, проведен сравнительный анализ показателен

распространенности отдельных групп МЫ 1С со значениями, полученными в ранее обследованных регионах РФ. Результаты анализа представлены в таблице 8.

Таблица 8. Отягощепность основными группами 11Ы1С обследованных регионов РФ (па 100 ООО).

Регион РФ Область/Край/ Республика Нервно-мышечные заболевания 1 Спастические параплегии 1 Наследственные атаксии t Экстрагш-рамидные заболевания 1

Ростовская 27,18±2,43 2,17±0,69 1,30±0,53 0,87±0,43

Т|1я некая 27,21 ±5,55 0,0 0,00 3,1 1,13±1,13 0,1 3,40±1,96 1,3

Иладпмнрская 1Э,30±0,90 5,4 2,20±0,40 0,0 2,10±0,40 1,2 <1,30±0,50 5,2

Кировская 28,61 ±3,16 0,4 8,02*1,67 3,2 4,54±1,26 2,4 2,09±0,85 1,3

Костромская 11,02± 1,57 А/' 1,5 0,90±0,45 1,64±0,62 1,5 2,92±0,81 1,7 0,90±0,45 0,1

Краснодарский 22,26±2,28 0,6 1,87±0,66 0,7 2,11 ±0,70 1,5

Тпсрская Адыгея 17,11 ±4,74 " 8,84±2.95 1,9 4,8 2,63±1,86 0.2 3,95±2,28 1,1 5,26±2,63 1,7

0.98±0,98 1,0 1,96± 1,39 0,4 1,96±1,39 0,8

Башкортостан 27,60±3,32 0.1 5,60±1.50 2,1 3,20±1,13 1,5 3,20±1,13 1,9

Марий г)л Мордовии 13,36±2,20 2Ö.60± 1,50 4.2 2.3 2.17±0.88 2.30; 0.50 0.0 ~0,2 1,44±0.72 0,2 1,81 ±0,81 1,0

0,53±0,20 1,4 2.50±0,50 2,5

Удмуртия 31,764:3,44 1.1 0,75±0.53 1,6 4,1 |±|,24 2,1 2.99± 1,06 1,9

Чувашская 13,99±2,30 3,9 0,76*0.53 1,6 1,89±0,85 0,6 3,40±1,13 2,1

Как следует из представленных в таблице данных, во всех обследованных регионах распространенность нервно-мышечной патологии значительно превышает соответствующие показатели распространенности других групп. Значения распространенности нервно-мышечными заболеваниями в Ростовской области сопоставимы с результатами, полученными при обследовании в Краснодарском крае. Кировской области. Тверской области. Брянской области, Республиках Башкортостан и Удмуртия (Галкина 13.Л . 1991; Мамедова P.A., 1993; Мамедова P.A. и др., 1996; 1999; Зииченко P.A., 2001; Зпиченко P.A. и др.. 2004; Осипова Е.В., 2006). В остальных регионах выявлены более низкие показатели распространенности нервно-мышечной патологии. Сравнительный анализ показал неоднородность значений распространенности внутри группы нервно-мышечной патологии (х3=34,86; р<0,01; d.f. 12). У населения Ростовской области показатели распространенности достоверно ниже соответствующих значений в Кировской области и Республике Башкортостан в группе спастических параплегии; в Кировской области и Республике Удмуртия в группе наследственных атаксии; во Владимирской области, Чувашской Республике и Республике Мордовия в группе экстрапирамидпоИ наследственной патологии (Перепелов A.B., 1997; Зииченко P.A.. 2001; Барышникова П.В.. 2002; Гинтер Е.К.. Зииченко P.A., 2006: Осипова V. M.. 2006).

Сравнительный анализ спектра основных групп наследственной патологии показал. что. несмотря на имеющиеся различия показателей между регионами, в большинстве ранее обследованных популяций России лидирующие позиции но числу выявленных больных и нозологических форм занимают наследственные нервно-мышечные заболевания. Доля больных с нервно-мышечными заболеваниями практически во всех ранее обследованных территориях составляет более 50% от общей структуры спектра I IБ11С (Гинтер Е.К.. 1997, 2002; Перепелов A.B., 1997; Зииченко P.A., 2001; Зииченко P.A.. Ельчипова Г.И. и др., 2004; 2009; Осипова Е.В., 2006). Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9. Структура спектра ИБИС у населения обследованных регионов РФ.

Регион РФ НМЗ НСП СЦА 14ЭПЗ Всею

Ф Б Ф Б Ф 2 9,52 Б 6 4,14 _ф 2 9,52 _ Б _ 4 2,76 <1)_ 21 [> 145

Ростовская область 15 71,44 125 86,2 2 9,52 10 6,90

Брянская область 9 81,82 26 86,67 0 0 1 9,09 1 3,33 1 9,09 3 10,00 11 30

Владимирская область 14 63,64 216 60,85 2 9,09 35 9,86 2 9,09 34 9,58 4 18,18 70 19,71 22 355

Кировская область 10 55,56 77 64,71 3 16,67 23 19,33 3 16,67 13 10,92 2 11,10 6 5,04 18 119 65

Костромская область 13 65,00 45 69,23 1 5,00 4 6,15 5 25,00 13 20,00 1 5,00 3 4,62 20

Краснодарский край 15 62,50 93 80,87 2 из 7 6,09 4 16,67 7 6,09 3 12,50 8 6,95 24 115

Тверская область 4 40,00 12 57,14 2 20,00 2 9^52 2 20,00 3 14,29 2 20,00 4 19,05 10 21

Республика Адыгея 5 41,67 9 52,94 1 8,33 1 5,88 4 33,33 5 29,41 2 16,67 2 11,77 12 17

Республика Башкортостан 9 56,25 66 68,76 3 18,75 14 14,58 1 6,25 8 8,33 3 18,75 8 8,33 16 96

Республика Марий Эл 11 61,11 37 71,15 2 1 1,1 1 6 11,54 3 16,67 4 7,69 2 11,1 1 5 9,62 18 52

Республика Мордовия 18 72,0 191 79,92 2 8,00 22 9,21 2 8,00 5 2,09 3 12,00 21 8,78 25 239

Республика Удмуртия 12 63,16 85 80,18 1 5,26 2 189 4 21,05 11 10,38 2 10,53 8 7,55 19 17 106

Чупашская Республика II 64,71 37 69,82 1 5,88 2 3/77 3 17,65 5 9,43 2 11,76 9 16,98 53

Примечании: «Ф» - формы, «Б» - больные; в числителе - абсолютное число, в знаменателе - процент.

Молекулярно-гспетичесюая диагностика отдельных форм монотонных заболевании нервной системы

Молекулярно-генетнческая диагностика проведена в 46 семьях, отягощенных наследственными мопогепными заболеваниями нервной системы. Выбор спектра исследуемых генов определялся частотой встречаемое™ того или иного гена в популяциях. Исследовано 75 образцов ДИК больных и одного клинически здорового родственника из группы риска. Также как и в других обследованных популяциях генетическая гетерогенность показана для группы наследственных моторпо-сепсорпых пейропатий, спиноцеребеллярпых атаксии и прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшеипа/Бекера, в то время как при проксимальных спипальпых мышечных атрофи-ях, миотоиической дистрофии 1 типа и хорее Гентиштона обнаружены характерные мутации (табл. 10).

Таблица 10. Молекулярпо-гепетическос исследование «мажорных» мутаций отдельных нозологических форм МЫ 1С.

11озологпчсская Исследуемая Всего Обследовано Выя влено Процент

форма мутация мутаций

IIMCII 1 типа дупликация РМР22 52 26 48 23 30 15 64,7

ПМД Дюшемпа /Бекера делеции DMD 12 12 12 12 9 9 72,7

СМ А И-III делении SMNt 5 5 5 5 5 5 100,0

Миотоиичсская дистрофия 1 типа экспансия CTG-повгоров DMPK 20 10 6 2 6 2 100,0

АД СЦА экспансия CAG-повторов ATXNI, ЛTXN2. ATXN5 3 3 3 3 Не обнаружено -

Хорея Гептиштопа экспансия CAG-повторов /777' 1 1 2 1 2 1 100,0

Примечании: в числителе - количество пацнентоп, в знаменателе - количество семей; * - в пересчете на неродственных больных.

Ii 23 семьях с IIMCH I типа, которые составили 90,5% от общего количества семей с НМСН. проведено исследование па наличие дупликации в гене РМР22. В 15 семьях, четыре из которых родственные, выявлена мутация. Семьи с дупликацией в тепе РМР22 составили 64,7% от общего количества семей с НМСН I типа. В России в среднем частота данной мутации составляет 53,7% (Mersiyanova I.V., Ismailov S.M. et al.. 2000).

Проведена ДНК-диагностика в 12 семьях, направленная на поиск мутаций в гене DMD. 13 9 семьях выявлены делеции различных экзоиов (в 6 семьях с Г1МД Дю-шениа и в 3 - с ПМД Бекера). В пересчете на неродственных больных, частота данной мутации оказалась достаточно высокой - 72,7%. В среднем в выборке больных из популяции РФ частота делеций гена DMD составляет 60,5 % (Подагова Е.В., 2007). При проведении исследования не выявлено корреляций между фенотипом и расположением и длиной делении гена DMD. Клиническая картина ПМД Дюшемпа у пациентов довольно типичная, тяжелая, в то время как молекулярно-генетический анализ выявлял делеции следующих экзонов - 3-19, 44-52, 43-44. Делеция 43-45 экзоиов характеризовалась более мягкой клинической картиной и поздним возрастом манифестации, что позволяло говорить о ПМД Бекера.

В ходе клппико-гепетпческого обследования у всех больных с проксимальной еннпалыюн мышечной атрофией обнаружены делеции 7 и 8 экзоиов гена SMNt. Анализ количества копий гена SMNc у 4 больных спинальной амиотрофией II типа, показал следующее распределение: 2 копни гена - у I пациента, но 3 копии гена у 2 пациентов. 4 копии гена - у одного нациста. Количество копий гена SMNc коррелировало с тяжест ью клинической картины заболевания.

Молекулярный анализ, направленный па исследование экспансий трииуклео-тидных пов торов подтвердил диагноз хореи Гептиштопа у пробапда и ее клинически здорового сына, и диагноз миотопичсскон дистрофии I типа у всех обследуемых пациентов.

Таким образом, показано существование локусной гетерогенности в группе наследственных моторпо-сепсориых пеиропатий и сниноиеребеллярных атаксий, а также существование аллельпой гетерогенности при прогрессирующем мышечной дистрофии Дюшеина/Бекера.

Особенности мсдшсо-гсистичсск'ого консультирования при 111*110 и Ростовском области Расчёт объёма медико-гепетмческой помомщ населению проведен для лиц репродуктивного (от 16 до 45 лет) и дорепродуктивного возраста. Включение в регистр НБНС лиц дорепродуктивного возраста связано с необходимостью проведения им проспективного медико-генетического консультирования в будущем.

Проведена оценка потребности в МГК при НБНС с различными типами наследования, полученные результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11. Потребность в МГК при НБНС в Ростовской области.

Виды МГК Количество консультации при НБНС с различными типами наследования

АД АР X-сц.рец. X- сц.дом. Всего

Ретроспективное МГК 5 3,2 11 9,7 8 17,4 0 24 7,5

Проспективное МГК 149 96,8 102 90,3 38 82,6 5 Той 294 92,5

в т.ч. лица, не достигшие репродуктивного возраста 32 21,5 46 45,1 13 34,2 0 91 31,0

Суммарное количество консул ьтаций 154 48,4 113 35,5 46 14,5 5 U5 318 100

Примечании: в числителе - количество семей, в знаменателе - процент от суммарного количества.

Расчет потребности в проспективном консультировании осуществлялся с учетом сибсов больных с аутосомно-рецессивпыми заболеваниями, сибсов и детей про-бандов с аутосомио-доминантными заболеваниями с поздним началом, родственниц по женской линии больных с Х-сцеплеппыми рецессивными заболеваниями. В тех случаях, когда заболевание не нарушает репродукцию, потребность в проспективном медико-генетическом консультировании рассчитывалась для семей пробапдов. Оценка потребности в ретроспективном консультировании проводилась для семей пробапдов с НБНС с различными типами наследования, родители которых находятся в репродуктивном возрасте.

Необходимо отметить, что общий объём проспективного медико-генетического консультирования значительно превышает объём ретроспективного, что обусловлено высокими значениями отягощеииости населения Ростовской области заболеваниями с аутосомио-доминаптпым типом наследования. Существенный вклад (около 30%) в объём проспективного консультирования вносят лица дорепродуктивного возраста.

IIa основании полученных результатов предпринята попытка рассчитать примерное число больных с наследственной патологией нервной системы в Ростовской области (Галкина В.А., 1991; Тураева Ш.М., 1991; Зипчепко P.A., 2001; Гинтер Е.К., 2002; Монгуш P.LL1., 2002). Данный анализ проводился исходя из средней распроетра-

ценности для каждою типа наследования. Средняя распространенность па 10 ООО населения для АД 11Ы 1С составила 2,28, для АР МЫ 1С - 0.54. для Х-сц. НЫ-1С - 0,65 (Х-сц. Рассчитана па мужское население). Учитывая, что в Ростовской области проживает' 4 млн. 279 тыс. человек, ожидаемое суммарное количество больных, исходя из средних значений, сост авляет' 1336 человек (975 с АД т ипом наследования. 231 с АР и 130 с Х-сц.). следовательно, исходя из ранее приведенного расчета потребности в медико-генетическом консультировании нуждается 2995 лиц из группы риска по НБНС. Конечно, полученная цифра весьма приближенная, однако конечным результатом данного исследования являлась оптимизация медико-генетической службы в Ростовской области.

Таким образом, проведенное гепстико-эпидемиологическое обследование населения 11 районов Ростовской области позволило определить значения отягощеиности наследственной патологией нервной системы (аутосомпо-домипаптпой, аутосомпо-рсцессивпой н Х-сцснлеппой) и установить статистически значимые различия значений отягошсппости городского и сельского населения аутосомио-домипаитпыми, аутосомпо-рецессивпымн и Х-сцеплениыми ПБМС. получить данные о разнообразии наследственной патологии нервной системы и распространенности отдельных нозологических форм. Проведенный корреляционный анализ позволил установить значимые факторы популяциоппой динамики, влияющие на формировании отягощеиности всех типов наследственной патологии нервной системы у населения Ростовской области. Выявлено территориальное накопление 2 форм нервно-мышечных заболеваний -наследственных моторпо-сепсориых пейропатий и миотоиической дистрофии - в различных районах области. Определен внутри- и мсжсемейный клинический полиморфизм для ряда нозологических форм аутосомно-домипантпых НБНС. Проведенный молекулярно-генетический анализ, направленный па поиск «мажорных» мутаций подтвердил существование генетической гетерогенности ряда наследственных заболеваний нервной системы в Ростовской области, таких как наследственные моторпо-сснсорныс нейропатни, спиноцерсбелляриые атаксии и прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшепна/Бексра. Сравнительный анализ значений распространенности основных групп НБНС с показателями ранее обследованных территорий РФ выявил некоторые отличия геметнко-эпндсмиологических характеристик моногенпых болезней нервной системы у населения Ростовской области, обусловленные особенностями теистической структуры изученной территории.

ВЫВОДЫ:

1. Значение суммарной распространенности моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области составляет 3,15±0,26 па 10 000 (1:3171). Структура груза основных групп болезней нервной системы характеризуется более высокими значениями отягощсппости аутосомпо-доминаитпых заболеваний (2,28±0.22) по сравнению с аутосомно-рсцессивпой (0,54+0,11) и Х-сцеплсиной рецессивной патологией (0,65±0,17).

2. Установлены статистически значимые различия показателей отягощеиности наследственных заболеваний нервной системы с аутоеомио-домипаптным (1=3,7; р<0.()1). аутосомио-рсцессивпым (1=2,2; р<0.()5) и Х-сцеплеиным (1=2.4; р<0.05) типами наследования для городского и сельского населения, характеризующиеся увеличением груза наследственной патологии нервной системы у сельского населения обследованных районов Ростовской области. Показано, что более высокие значения отягощенное™ наследственном патологией нервной системы у сельского

населения обусловлены различной степенью подразделенное™ и миграционной активности населения.

3. Спектр основных групп наследственных болезней нервной системы (иерв-ио-мышечиые заболевания, спастические параплегии, спипоцеребеллярпые атаксии, экстрапирамидиые заболевания) у населения Ростовской облает включает 21 нозологическую форму. Основной вклад в структуру распространенности моиогеп-иых заболеваний нервной системы вносят нервно-мышечные заболевания, на долю которых приходится 87% от общего количества больных.

4. «Ядро» нозологического спектра формируют аутосомпо-домнпаптпые наследственные мотормо-сепсорпые пейропатии, миотоппческая дистрофия, ауто-сомно-рецессивиые поясно-конечностиые прогрессирующие мышечные дистрофии и Х-сцегшенные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшеппа/Ьекера.

5. Определена неравномерность территориального распределения мопогепной патологии нервной системы по территории Ростовской области. Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторпо-ееисорных пейропатий в Краспосулипеком районе и увеличение в Мясниковском районе области. Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии в Зимовниковском и Родиопово-Несветайском районах Ростовской области.

6. Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм мопогепных заболеваний нервной системы составила: при наследственных моторпо-сепсорных пепропатиях I типа - 64,7%, при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшенна/Бекера -72,7%. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия 1 типа, хорея Гентиигтоиа у больных Ростовской области обусловлены «мажорными» мутации-ми в 100% случаев.

7. Проспективное консультирование составляет основную долю (93%) необходимого объёма медико-генетического консультирования в Ростовской области, что обусловлено преобладанием в структуре груза заболеваний с аутосомно-доминамтиым типом наследования, при этом 30% вносят лица дорепродуктивного возраста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Зииченко P.A., Амелина С.С., Ельчинова Г.И., Вальков P.A., Кривепцова Н.В., Валысова'Г.И., Вет рова М.В., Шокарев P.A., Петрова 11.В., Хлебникова О.В. Эпидемиология наследственных болезней в Ростовской области. Факторы популя-циоиной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в 8 районах // Генетика, 2009. Т. 45 №2. С. 254 - 262.

2. Зииченко P.A., Амелина С.С., Шокарев P.A., Вальков P.A., Валькова Т.Н., Ветрова И.В., Кривепцова П.В., Ельчинова Г.И., Петрова Н.В., Хлебникова О.В. Эпидемиология наследственных болезнен в Ростовской области. Разнообразие наследственной патологии в восьми районах // Генетика, 2009. Т. 45 №4. С. 536-545.

3. Ветрова И.В., Амелина С.С., Дадали ЕЛ., Зииченко P.A. Наследственные болезни нервной системы у населения Ростовской области // Медицинская генетика, 2012. Т. 11 №2. С. 23-26.

Публикации п других изданиях:

4. Ветрова II.В., Амелина С.С., Кривепцова П.В.. Знпчепко P.A. Распространенность наследственных нервно-мышечных заболеваний у населения Ростовской области // Материалы третьей международной научно-практической конференции

«Актуальные проблемы биологии, папотохпологнй п медицины», г.Ростов-па-Дону, 1-4 октября 2009. С. 158-159.

5. Ветрова И.В.. Амелина С.С.. Ладами Г.Л.. Зппчеико Р.А. Территориальное раепределепне наследственной патологии периной системы у населения Ростовской области.// Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков. г. Ростов-па-Дону. 14-18 мая 2010. С.37.

6. Встроил 11.В.. Амелина С.С., Валькова Т.И., Дадали Е.Л., Зимчеико Р.А. Наследственные болезни нервной системы // Коллективная монография под ред. Р.А. Зипчспко, А.А. Савнсысо, С.С. Амелиной. «Клинико-геиетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области». Ро-стон-па-Допу: ГОУ BI10 РостГМУ, 2010. 520 с. ISBN 978-5-7453-0354-8. УДК 575.191:616-053.1-056.7(470.61). Глава 7.1. С.229-265.

7. Vctrova N.V., Amelina S.S.. Dadali E.L.. Ziiichenko R.A. Neuromuscular Disorders in Rostov Region (Russia).// European jornal of Human Genetics, 2011. Vol. 19 Sup. 2. P. 335.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

OMIM - Online Mcndelian Inheritance in Man

Х-сц.рец. - Х-сцепленный рецессивный

Х-сц.дом. - Х-сцеплеппын доминантный

АД - аугосом по-дом и l iai itiii.i й

АР - аутосомио-рецессивный

глд - гепатолептикуляриая дегенерация

ДНК - дезоксирибоиуклсиновая кислота

ИМА - индекс миграционной активности

ЛИЛ НМД - лице-плече-лопаточиая прогрессирующая мышечная дистрофия

мгк - медико-генетическое консультирование

НБПС - наследственные болезни нервной системы

имен - наследственные моторио-сепсориые пейропатии

и пене - наследственная нейропатия с предрасположенностью к парали-

чам от сдавления

пеп - наследственные спастические параплегии

нэпз - наследственные экстрапирамидиые заболевания

ПК НМД - поясно-конечиостные Г1МД

НМД - прогрессирующие мышечные дистрофии

РО - Ростовская область

РФ - Российская Федерация

СМА - спинальные мышечные атрофии

СЦА - спиноцеребеллярные атаксии

ФАН - фельдшерско-акушерский пункт

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-иэд.-л. Заказ № 2721. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

4 ú

<f Л ,

2012092024

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Ветрова, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация наследственных болезней нервной системы

1.2. Распространенность наследственных болезней нервной системы

1.2.1. Распространенность нервно-мышечных заболеваний

1.2.2. Распространенность наследственных атаксий

1.2.3. Распространенность спастических параплегий

1.2.4. Распространенность экстрапирамидных заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Историко-географические данные формирования Ростовской области

2.1.2. Характеристика обследованных районов

2.1.3. Структура обследованного населения

2.2. Методы обследования

2.2.1. Генетико-эпидемиологические методы обследования

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования

2.2.3. Сегрегационный анализ

2.2.4. Методы расчета значений отягощенности населения

2.2.5. Принципы анализа нозологического спектра

2.2.6. Методы расчета и оценки потребности населения Ростовской области в медико-генетическом консультировании при НБНС

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Генетико-эпидемиологические особенности наследственных болезней нервной системы в Ростовской области

3.1.1. Сегрегационный анализ

3.1.2. Отягощенность наследственной патологией нервной системы населения 11 обследованных районов Ростовской области

3.1.3. Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза моногенной патологии нервной системы в Ростовской области

3.1.4. Сравнительный анализ показателей груза наследственной патологии нервной системы населения Ростовской области с ранее обследованными регионами России

3.2. Клинико-генетические особенности моногенных болезней нервной системы в Ростовской области

3.2.1. Характеристика нозологического спектра НБНС, выявленных у населения 11 районов Ростовской области

3.2.2. Анализ территориального распределения наследственной патологии нервной системы в обследованных районах Ростовской области

3.2.3. Сравнительный анализ нозологического спектра НБНС населения Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ

3.3 Молекулярно-генетическая диагностика отдельных форм наследственных болезней нервной системы

3.4 Особенности медико-генетического консультирования при наследственной патологии нервной системы в Ростовской области

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области"

Актуальность исследования

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногенной патологии человека, характеризующуюся тяжелым, прогрессирующим течением. В связи с отсутствием эффективных методов лечения НБНС особую актуальность приобретает профилактика возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях на основе проведения пренатальной, в том числе и предимплантаци-онной диагностики. Существенное повышение эффективности профилактических мероприятий оказалось возможным благодаря успехам, достигнутым в изучении этиологии значительного числа НБНС. По данным Online Mende-lian Inheritance in Man (OMIM), к настоящему времени идентифицировано более 300 генов, ответственных за возникновение НБНС [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]. Использование методов ДНК анализа, направленных на идентификацию мутаций в этих генах позволяет не только уточнить диагноз наследственного заболевания, но и дает возможность выявлять носительство мутаций на доклинической стадии, что имеет принципиальное значение для профилактики НБНС с поздним началом. Основой профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование (МГК), которое носит регионально ориентированный характер. Эффективность такого консультирования в значительной мере зависит от уровня знаний о распространенности, спектре, особенностях фенотипических проявлений отдельных нозологических форм НБНС, а также информации о спектре патологических мутаций в генах, ответственных за возникновение распространенных заболеваний в конкретном регионе [Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2006; 2008].

Проведенные исследования выявили особенности спектра и различия показателей суммарной отягощенности НБНС в разных странах [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim]. Дифференциация в структуре нозологического спектра и груза НБНС выявлена и в популяциях и этнических группах России

Руденская Г.Е., 1998; Зинченко P.A. и др., 2009]. Наблюдаются различия в частоте НБНС между регионами/этносами, характеризующиеся формированием очагов как локально высоких частот, так и снижением частоты встречаемости отдельных заболеваний в популяциях. Так, выявлены очаги накопления спиноцеребеллярной атаксии I типа, миотонической дистрофии и оку-лофарингеальной миопатии в Якутии и миотонической дистрофии в Республике Башкортостан [Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р. и др., 2008; 2009]. Указанные особенности обусловлены, главным образом, историей формирования и спецификой генетической структуры обследованных популяций и являются предметом изучения генетической эпидемиологии наследственных заболеваний, в общем, и наследственных болезней нервной системы в частности [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006; 2008].

Информация, полученная в ходе генетико-эпидемиологических исследований, служит базой для создания специализированных региональных регистров. Регистры наследственной патологии позволяют осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем медико-генетического консультирования в отдельных регионах [Барышникова Н.В., 2002; Амелина С.С., 2006; Козулина Е.А., 2006; Проскокова Т.Н., 2007; Кириллов А.Г., 2008; Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р., 2009].

Выявленные особенности распространенности и спектра различных форм наследственных заболеваний нервной системы в обследованных популяциях Российской Федерации позволили оптимизировать процесс регионально ориентированного медико-генетического консультирования. Однако в большинстве проведенных исследований диагностика заболеваний осуществлялась только на основании клинического обследования без подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне, что, учитывая выраженную генетическую гетерогенность НБНС, в значительной степени осложняет планирование профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Все это обуславливает актуальность проведения генетико-эпидемиологических исследований с использованием современных методов молекулярно-генетической диагностики в ранее не обследованных популяциях России.

Цель исследования

Изучить популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические особенности моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области.

Задачи исследования

1. Определить отягощенность населения Ростовской области ауто-сомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией нервной системы; провести сравнительный анализ значений груза с ранее изученными регионами России;

2. Оценить роль генетической структуры в формировании груза наследственных болезней нервной системы у населения Ростовской области;

3. Изучить спектр наследственных болезней нервной системы, особенности распространения отдельных нозологических форм у населения 11 районов Ростовской области и провести сравнительный анализ с ранее изученными регионами России;

5. Создать базу данных больных Ростовской области с наследственными заболеваниями нервной системы и оценить потребность в ретроспективном и проспективном медико-генетическом консультировании отягощенных семей.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 11 районов Ростовской области с использованием методов ДНК анализа, позволившее определить значения отягощенности аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной патологией нервной системы. Установлены статистически значимые системы. Установлены статистически значимые различия значений отяго-щенности городского и сельского населения заболеваниями с различными типами наследования и определены основные факторы популяционной динамики, определяющие формирование отягощенности наследственной патологией нервной системы населения Ростовской области - миграционная активность населения и генетическая подразделенность популяций. Выявлено географическое накопление отдельных нозологических форм в различных районах области. Определен внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм НБНС. Впервые проведен сравнительный анализ значений распространенности основных групп НБНС, выявленных в Ростовской области с показателями ранее обследованных территорий РФ. Рассчитаны частоты встречаемости «мажорных» мутаций в генах РМР22, ИМИ, БШ, ВМРК, НТТ и АТШ1, АТХЫ2, АТШЗ, ответственных за возникновение наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1А типа, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Бекера, спинальной мышечной атрофии, миотонической дистрофии 1 типа, хорей Гентингтона и спиноцеребеллярных атаксий 1-3 типов.

Практическая значимость

Проведено медико-генетическое консультирование семей, отягощенных НБНС. Создана база данных больных с моногенной патологией нервной системы, включающая генеалогические данные, описание клинических симптомов, данные биохимических, электронейромиографических и молекуляр-но-генетических исследований, которая послужит основой для регионального регистра, позволяющего осуществлять активный мониторинг отягощенных семей.

Рассчитаны показатели потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании семей, отягощенных наследственными заболеваниями нервной системы, необходимые для планирования объема медико-генетического консультирования в регионе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Суммарная распространенность моногенной патологии нервной системы у населения Ростовской области составляет 1:3171, структура груза характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантных НБНС по сравнению с аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной патологией.

2. Выявлены достоверные различия между значениями отягощенности НБНС с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и X-сцепленным рецессивным типами наследования сельского и городского населения обследованных районов Ростовской области, обусловленные различной степенью подразделенности и миграционной активностью населения.

3. Большая часть выявленных заболеваний относится к относительно частым формам наследственных заболеваний нервной системы, характерных для России. Определены очаги локального накопления в различных районах области нервно-мышечных заболеваний - наследственной моторно-сенсорной нейропатии и миотонической дистрофии.

4. Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм моногенных заболеваний нервной системы, выявленных у населения Ростовской области, составляет 64,7% - при наследственных моторно-сенсорных нейропатиях I типа и 72,7% - при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшен-на/Бекера. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия 1 типа, хорея Гентингтона у больных Ростовской области в 100% случаев обусловлены «мажорными» мутациями.

5. На основе созданной базы данных больных с наследственными заболеваниями нервной системы в Ростовской области рассчитана потребность в медико-генетическом консультировании отягощенных семей. Основную часть общего объёма необходимого медико-генетического консультирования составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 93% от общего количества консультаций семьям, отягощенным НБНС.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехноло-гий и медицины», 1-4 октября 2009, Ростов-на-Дону; на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, 15-18 мая 2010, Ростов-на-Дону; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 28-31, 2011, Amsterdam, The Netherlands.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ, проводила личный осмотр больных и забор биологического материала, составляла медицинские карты на семьи с наследственной патологией нервной системы. Для реализации цели исследования автором сформированы группы пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями, атаксиями, спастическими параплегиями и экстрапирамидными заболеваниями. Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ соискателя, в том числе 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Ветрова, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Значение суммарной распространенности моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области составляет 3,15±0,26 на 10 ООО (1:3171). Структура груза основных групп болезней нервной системы характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантных заболеваний (2,28±0,22) по сравнению с аутосомно-рецессивной (0,54±0,11) и Х-сцепленной рецессивной патологией (0,65+0,17).

2. Установлены статистически значимые различия показателей отягощенности наследственных заболеваний нервной системы с аутосомно-доминантным 0=3,7; р<0,01), аутосомно-рецессивным 0=2,2; р<0,05) и Х-сцепленным 0=2,4; р<0,05) типами наследования для городского и сельского населения, характеризующиеся увеличением груза наследственной патологии нервной системы у сельского населения обследованных районов Ростовской области. Показано, что более высокие значения отягощенности наследственной патологией нервной системы у сельского населения обусловлены различной степенью подразделенности и миграционной активности населения.

3. Спектр основных групп наследственных болезней нервной системы (нервно-мышечные заболевания, спастические параплегии, спиноцере-беллярные атаксии, экстрапирамидные заболевания) у населения Ростовской области включает 21 нозологическую форму. Основной вклад в структуру распространенности моногенных заболеваний нервной системы вносят нервно-мышечные заболевания, на долю которых приходится 87% от общего количества больных.

4. «Ядро» нозологического спектра формируют аутосомно-доминантные наследственные моторно-сенсорные нейропатии, миотоническая дистрофия, аутосомно-рецессивные поясно-конечностные прогрессирующие мышечные дистрофии и Х-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна/Бекера.

5. Определена неравномерность территориального распределения моногенной патологии нервной системы по территории Ростовской области. Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Красносулинском районе и увеличение в Мясниковском районе области. Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии в Зимовниковском и Родионово-Несветайском районах Ростовской области.

6. Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм моногенных заболеваний нервной системы составила: при наследственных моторно-сенсорных нейропатиях I типа - 64,7%, при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшенна/Бекера - 72,7%. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия 1 типа, хорея Гентингтона у больных Ростовской области обусловлены «мажорными» мутациями в 100% случаев.

7. Проспективное консультирование составляет основную долю (93%) необходимого объёма медико-генетического консультирования в Ростовской области, что обусловлено преобладанием в структуре груза заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, при этом 30% вносят лица дорепродуктивного возраста.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наследственные болезни нервной системы (НБНС) - наиболее распространенная и изученная группа наследственных заболеваний, которые характеризуются чрезвычайным разнообразием нозологических форм, выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом, а также тяжелым инвалидизирующим течением [Руденская Г.Е. и др., 1996; Иллари-ошкин С.Н. и др., 2002]. Отсутствие в настоящее время эффективных методов терапии НБНС, делает наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий в отягощенных семьях.

Наиболее адекватным методом профилактики наследственных болезней традиционно остается медико-генетическое консультирование. Эффективность этого вида медицинской помощи в значительной мере зависит от уровня знаний о распространенности, спектре, особенностях фенотипических проявлений отдельных нозологических форм и характере патологических мутаций в конкретном регионе. НБНС являлись объектом популяционно-эпидемиологических исследований во многих регионах Российской Федерации и республиках Средней Азии бывшего СССР. Проведенные исследования выявили особенности спектра и различия показателей отягощенности наследственных заболеваний в разных регионах. Причины различных значений распространенности наследственных заболеваний в отдельных регионах и этнических группах в значительной степени связаны с генетической структурой популяций, формирование которых происходит под воздействием различных факторов микроэволюции, среди которых в настоящее время наиболее значимыми являются дрейф генов и миграции [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006; Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К., 2009].

С целью изучения популяционно-эпидемиологических и клинико-генетических особенностей наследственных болезней нервной системы проведено обследование населения 11 районов Ростовской области: Миллеров-ского, Тарасовского, Целинского, Цимлянского, Волгодонского, Дубовского, Зимовниковского, Матвеево-Курганского, Родионово-Несветайского, Красносулинского и Мясниковского. Рассматриваемая выборка из 11 районов территориально характеризует север, юг, восток и запад области.

Проведенное исследование показало, что основной вклад в значения отягощенности населения вносят заболевания нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования, что обусловлено, прежде всего, клинико-генетическими особенностями данной группы заболеваний - поздний возраст дебюта, относительно доброкачественное течение, нормальная фертильность и социальная адаптация больных. В то время как для аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных форм НБНС характерно ранее начало, тяжелое прогредиент-ное течение, приводящее к ранней инвалидности и смерти больного до наступления репродуктивного возраста. Определенный вклад в увеличение распространенности аутосомно-доминантных форм НБНС могут вносить культура и быт отдельных этнических групп. Например, в Мясниковском основное население - армяне. Для традиционного армянского быта характерны большие патриархальные семьи, объединяющие родственников нескольких поколений. Так, 3 семьи с НМСН и одна семья с миотонической дистрофией формируют практически всю отягощенность наследственной патологией нервной системы в Мясниковском районе.

Анализ территориального распределения патологии показал, что в восточных, западных и северных районах Ростовской области значения отягощенности НБНС сопоставимы со средневзвешенным показателем отягощенности населения Ростовской области, а в южных районах Ростовской области - достоверно снижены. На юге области обследован Целинский район. Более низкие показатели суммарной отягощенности НБНС обусловлены отсутствием в структуре груза НБНС, выявленных в этом районе, заболеваний с ауто-сомно-доминантным типом наследования, формирующих основную долю груза НБНС в других обследованных районах области. Вероятность регистрации в этом районе составила 0,63 (при средней 0,83), что возможно обусловлено особенностями сбора информации при проведении исследования, а также низким уровнем информированности районных врачей о клинических особенностях наследственных заболеваний.

Сравнительный анализ выявил статистически достоверное увеличение показателей отягощенности сельского населения наследственной патологией нервной системы с аутосомно-доминантным (t=3,7; р<0,01), аутосомно-рецессивным (t=2,2; р<0,05) и Х-сцепленным (t=2,4; р<0,05) типами наследования по сравнению с показателями отягощенности НБНС городского населения.

Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о том, что генетическая структура популяций оказывает существенное влияние на формирование и распространение наследственных болезней в популяциях человека. В большинстве случаев, факторы популяционной динамики выступают в комплексе, но в каждом конкретном случае можно выделить ведущий фактор в накоплении патологических мутантных генов [Гинтер Е.К., Зинчен-ко P.A., 2006; Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К., 2009].

В настоящем исследовании предпринята попытка оценить причины генетической дифференциации груза НБНС по отдельным субпопуляциям. Проведенный в ходе исследования корреляционный анализ позволяют говорить о вкладе в формирование отягощенности наследственной патологией нервной системы населения Ростовской области двух основных факторов популяционной динамики - миграционной активности населения и подразделенное™ популяций, примерно в равной степени оказывающих влияние на медико-генетические характеристики. Впервые в настоящем исследовании выявлены статистически достоверные различия значений отягощенности НБНС с Х-сцепленным типом наследования городского и сельского населения Ростовской области, а также показано влияние генетической структуры на груз Х-сцепленной патологии.

Сравнительный анализ значений суммарной отягощенности заболеваний нервной системы у населения Ростовской области показал, что показатель отягощенности НБНС у населения Ростовской области выше показателей отягощенности во Владимирской и Костромской областеях, Республиках Марий Эл и Адыгея, Чувашской Республике и схожи со значениями отягощенности в Краснодарском крае, Тверской и Брянской областях, Республиках Башкортостан и Удмуртия. Более высокие значения отягощенности НБНС получены в Кировской области [Гинтер Е.К. и др., 1989; 1997; 2002; 2006; Галкина В.А., 1991;. Мамедова P.A. и др., 1993; 1996; 1999; Зинченко P.A. и др., 2001; 2004; 2009; Барышникова Н.В., 2002; Осипова Е.В., 2006].

Учитывая, что русское население составило всего 75,16% от общего количества обследованного населения, проведен расчет значений отягощенности НБНС для русского населения Ростовской области. Показатели отягощенности НБНС русского населения не выявляют достоверных различий с суммарными показателями, полученными при обследовании населения Ростовской области, а в структуре груза также преобладают аутосомно-доминантные заболевания.

Спектр моногенной наследственной патологии, выявленной у больных Ростовской области, представлен 21 нозологической формой: 11 заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, 5 - с аутосомно-рецессивным, 4 - с Х-сцепленным рецессивным и 1 - с Х-сцепленным доминантным типом наследования. В 67 семьях заболевание носит семейный характер, в остальных имеют место изолированные случаи.

Ядро» нозологического спектра в Ростовской области составляют следующие заболевания: аутосомно-доминантные наследственные моторно-сенсорные нейропатии и миотоническая дистрофия, аутосомно-рецессивные поясно-конечностные прогрессирующие мышечные дистрофии и X-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна/Бекера. На долю этих заболеваний приходится 68,5% груза НБНС.

Наряду с широко распространенными НБНС, выявлены редкие варианты заболеваний, такие как ПМД Эмери-Дрейфуса (аутосомно-доминантая и Х-сцепленная формы), дистальная ПМД тип Веландера, окулофарингеальная

ПМД, миотония Томсена, спастическая параплегия с гиперпигментацией кожи.

Проведенное исследование показало неравномерное распределение НБНС по районам Ростовской области. Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Красносулинском районе, и наоборот, накопление в Мясниковском районе области.

Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии на востоке области в Зимовниковском районе и на западе - в Родионово-Несветайском. Родственных связей между семьями не обнаружено.

Клинический полиморфизм отмечен у пациентов с аутосомно-доминантными НБНС (наследственные моторно-сенсорные нейропатии, миотоническая дистрофия). У пациентов, страдающих НБНС с аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования, клиническая картина заболевания была довольно типична, наиболее показательным примером являются пациенты с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна и спи-нальной мышечной атрофией.

Сравнительный анализ показателей распространенности основных групп НБНС, что во всех ранее обследованных регионах России распространенность нервно-мышечной патологии значительно превышает соответствующие показатели распространенности наследственных атаксий, спастических параплегий и экстрапирамидной патологии. Значения распространенности нервно-мышечными заболеваниями в Ростовской области сопоставимы с результатами, полученными при обследовании в Краснодарском крае, Кировской области, Тверской области, Брянской области, Республиках Башкортостан и Удмуртия. В остальных регионах выявлены более низкие показатели распространенности нервно-мышечной патологии. Сравнительный анализ показал неоднородность значений распространенности внутри группы нервно-мышечной патологии (х2=34,86; р<0,01; ёТ. 12). В группе спастических параплегий показатели распространенности населения Ростовской области достоверно снижены по сравнению со значениями частоты встречаемости у населения Кировской области и Республики Башкортостан; в группе наследственных атаксий - Кировской области и Республики Удмуртия, в группе экстрапирамидной наследственной патологии - Владимирской области, Чувашской Республики и Республики Мордовия [Галкина В.А, 1991; Мамедова P.A., 1993; Перепелов A.B., 1997; Мамедова P.A. и др., 1999; Зинченко P.A., 2001; Зинченко Р.А.и др., 2004; Осипова Е.В., 2006].

Проведенный молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск «мажорных» мутаций в генах наиболее распространенных моногенных болезней нервной системы, показал соответствие частот встречаемости ал-лельных вариантов заболеваний, выявленных у больных Ростовской области соответствующим показателям в других регионах России. Частота дупликации гена РМР22 составляет 64,7% от общего количества семей с наследственной моторно-сенсорной нейропатией I типа, а частота делеций гена DMD - 72,7% от общего количества семей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Бекера. Рассчитанные значения ошибок (7,22 и 14,44 соответственно) свидетельствуют о достаточном объеме выборки.

Уточнение диагноза на молекулярно-генетическом уровне у значительной части обследованных больных, с одной стороны, свидетельствует в пользу высокой точности диагностики заболевания при клиническом обследовании, а с другой - подтверждает существование генетической гетерогенности ряда наследственных заболеваний нервной системы в Ростовской области. Также как и в других популяциях наибольшая генетическая гетерогенность показана для группы наследственных моторно-сенсорных нейропатий, спи-ноцеребеллярных атаксий и прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна/Бекера, в то время как при проксимальных спинальных мышечных ат-рофиях, миотонической дистрофии 1 типа и хорее Гентингтона обнаружены характерные мутации.

На основе созданной базы данных больных наследственной патологией нервной системы в Ростовской области рассчитаны потребности в медикогенетическом консультировании семей, отягощенных НБНС. Основную долю общего объёма необходимого медико-генетического консультирования составляет проспективное консультирование, которое составляет 92,5 % от общего количества консультаций. Это можно объяснить преобладанием в структуре заболеваемости НБНС с аутосомно-доминантным типам наследования. Необходимо также отметить, что около 30% в объём проспективного консультирования вносят лица дорепродуктивного возраста.

На основании полученных результатов предпринята попытка рассчитать примерное число больных с наследственной патологией нервной системы в Ростовской области [Галкина В.А., 1991; Тураева Ш.М., 1991; Зинченко P.A., 2001; Гинтер Е.К. и др., 2002; Монгуш Р.Ш., 2002; Амелина С.С., 2006]. Данный анализ проводился исходя из средней распространенности для каждого типа наследования. Средняя распространенность на 10 000 населения для АД НБНС составила 2,28, для АР НБНС - 0,54, для Х-сц. НБНС - 0,65 (Х-сц. рассчитана на мужское население). Учитывая, что в Ростовской области проживает 4 млн. 279 тыс. человек, ожидаемое суммарное количество больных, исходя из средних значений, составляет 1336 человек (975 с АД типом наследования, 231 с АР и 130 с Х-сц.), следовательно, исходя из ранее приведенного расчета потребности в медико-генетическом консультировании нуждается 2995 лиц из группы риска по НБНС. Конечно, полученная цифра весьма приближенная, однако конечным результатом данного исследования являлась оптимизация медико-генетической службы в Ростовской области.

Созданная база данных пациентов с наследственной патологией нервной системы послужит основой для создания регионального регистра наследственных заболеваний нервной системы в Ростовской области. Однако уже сейчас осуществляется активный мониторинг отягощенных семей и в двух семьях со спинальной мышечной атрофией проведена пренатальная диагностика.

136

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Ветрова, Наталья Владимировна, Москва

1. Амелина С.С. Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской области: дисс. . док. мед. наук. М., 2006. 270 с.

2. Ахмадеева JI.P. Миотоническая дистрофия в Республике Башкортостан: дисс. канд. мед. наук. Уфа, 1997. 175 с.

3. Ахмадеева Л.Р. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкортостан (вопросы патогенеза, клиники и прогноза): дисс. . док. мед. наук. Уфа, 2001. 295 с.

4. Багаутдинова Э.Г. Молекулярно-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий I типа в республике Башкортостан: дисс. канд. биол. наук. Уфа, 2007. 116 с.

5. Барышникова Н.В Клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы во Владимирской области: дисс. . канд. мед. наук. М., 2002. 133 с.

6. Брусинцева О.В., Ельчинова Г.И. Зависимость груза наследственных болезней от уровня эндогамности русских популяций // Генетика, 1993. Т.29 №8. С. 1404-1406.

7. Вяткина С.Я. Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области: автореф. дис. . док. мед. наук. Л., 1991. 43 с.

8. Галкина В.А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование: дисс. . канд. мед. наук. М., 1991. 135 с.

9. Гаусманова-Петрусевич И. Мышечные заболевания. Варшава: Польское Государственное Медицинское Издательство, 1971. 440 с.

10. Гейманович А. Профессор С.Н. Давиденков как невропатолог. В кн. Неврология и генетика / Под ред. H.H. Аничкова. М.: Издательство всесоюзного института экспериментальной медицины, 1936. 444 с.

11. Гинтер E.K. Влияние генетической структуры на груз наследственных болезней в русских популяциях // Вестник РАМН, 1994. № 9. С.75-69.

12. Гинтер Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / Под ред. Е.К. Гинтера. Майкоп, 1997. 225 с.

13. Гинтер Е.К. Вклад генетики в медицину // «Современные достижения генетических исследований. Клинические аспекты». Выпуск 2. Ростов-на-Дону, 2004. С.6-15.

14. Гинтер Е.К., Зинченко P.A. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции. Чебоксары: Издательский дом «Пегас», 2006а. 232 с.

15. Гинтер Е.К., Зинченко P.A. Наследственные болезни в Российских популяциях // Вестник ВОГиС, 20066. Т. 10 № 1. С. 106-125.

16. Гинтер Е.К., Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д. Роль факторов популяционной динамики в распространенности наследственной патологии в российских популяциях // Медицинская генетика, 2004. Т.З №12. С.548-555.

17. Гинтер Е.К., Зинченко P.A., Мошкина И.С. Груз наследственных болезней в марийской популяции. В кн. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина, 2002. 304 с.

18. Гинтер Е.К. Петрин А.Н. Роль инбридинга и его структуры в отяго-щенности популяций человека наследственной патологией. В кн. Профилактика наследственных болезней. М., 1987. С. 88-102.

19. Гинтер Е.К., Петрин А.Н., Хисамова М.В. и др. Медико-генетическое изучение населения Костромской области. Сообщение 11. Разнообразие наследственной патологии в Костроме // Генетика, 1989. Т.25 №7. С.1294-1301.

20. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть I. Заболевания нервно-мышечной системы. СПб: «Интермедика», 2000. 320 с.

21. Готовцева Е.В. К вопросу генетики, клиники и лечения гепатоцереб-ральной дистрофии. В кн.: Сосудистые, инфекционные и наследственные заболевания нервной системы. Науч. труды Новосибирск, мед. ин-та, 1974. Т.74. С.122-126.

22. Давиденков С.Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. JL: ВИЭМ, 1934. 139 с.

23. Дадали E.J1. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование: автореф. дис. . док. мед. наук. М., 1999. 35 с.

24. Дадали E.JL, Федотов В.П., Исмаилов Ш.М., Мерсиянова И.В., Руден-ская Г.Е., Барышникова Н. Клинико-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии с мутациями в гене коннексина // Неврологический журнал, 2001. №6. С. 13-17.

25. Дадали E.JL, Шаркова И.В., Федотов В.П., Мерсиянова И.В., Евдоки-менков В.Н., Барышникова Н.В., Поляков A.B. Клинико-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии IX типа (НМСН IX) // Медицинская генетика, 2004. Т.З №5. С.235-241.

26. Дадали E.JL, Мальмберг С.А., Подагова Е.В., Кузнецов А.Б., Максин Д.А. Псевдогипертрофические поясно-конечностные мышечные дистрофии у детей: алгоритм диагностики // Российский медицинский журнал, 2007. №3. С.18-21.

27. Дадали E.JL, Щагина O.A., Федотов В.П., Билева Д.С., Поляков A.B. Клинико-генетическая характеристика моторно-сенсорной нейропатии типа 4А // Медицинская генетика, 2009. №6. С. 13-18.

28. Дадали Е.Л., Щагина O.A., Рыжкова О.П., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Поляков A.B. Клинико-генетические характеристики поясноконечностной мышечной дистрофии 2А типа // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. №4. С.79-83.

29. Дулимов Е.И. Славяне средневекового Дона (к вопросу о предпосылках формирования казачей государственности): учебное пособие для ВУЗов. Ростов-на-Дону: Ростиздат, 2001. 320 с.

30. Ельчинова Г.И., Кривенцова Н.В., Тереховская И.Г., Амелина С.С. Анализ популяционно-генетической структуры десяти районов Ростовской области через расширение изонимного метода, предложенное Барраи с коллегами // Генетика, 2007. Т.43 №12. С.1690-1693.

31. Животовский J1.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 271 с.

32. Забненкова В.В. Значение определения числа копий генов локуса 5ql3 в диагностике проксимальных спинальных мышечных атрофи1 I-1V типа: автореф. дисс. . канд.мед. наук. М., 2012. 21 с.

33. Зинченко P.A. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: дис. . док. мед. наук. М., 2001. 267с.

34. Зинченко P.A., Гинтер Е.К. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах // Медицинская генетика, 2008. Том 7 №10. С.20-29.

35. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Ассоциация между уровнем индекса эндогамии российских популяций, случайным инбридингом и отягощенностью наследственными болезнями // Медицинская генетика, 2003. Т.2 №9. С.432-436.

36. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Генетическая эпидемиология наследственных болезней // Сборник материалов конференции «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону, 2004. С. 16-24.

37. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях // Медицинская генетика, 2009. №8. С.7-23.

38. Зинченко P.A. Ельчинова Г.И., Руденская Г.Е. Комплексное популяционно- и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области // Генетика, 2004. Т.40 № 5. С.667-676.

39. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Осипова Е.В., Петрова Н.В., Гинтер Е.К. Популяционная генетика наследственных болезней в Удмуртской республике // Вестник Удмуртского университета, 2009. №1. С.43-58.

40. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии. Первая Всесоюзная конференция по медицинской генетике: Тез. Докл. М.: АМН СССР, 1975. С.60-62.

41. Иванова-Смоленская И.А. Гепатолентикулярная дегенерация. В кн. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М.: МЕД-пресс-информ, 2002. 608 с.

42. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н., Никольская H.H. Моногенные болезни центральной нервной системы. В кн. Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Теми-на. М.: Медицина, 1998. С.9-104.

43. Иллариошкин С.Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления: дис. . док. мед. наук. М., 1997. 215 с.

44. Иллариошкин С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Ивановой-Смоленская, Е.Д. Маркова. М.: Медицинское информационное агенство, 2002. 591с.

45. Иллариошкин С.Н. Наследственные атаксии и параплегии / С.Н. Илла-риошкин, Г.Е. Руденская, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова, С.А. Клюшников. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 416 с.

46. Иллариошкин С.Н., Овчинников И.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиноцеребеллярных атаксий // Журн. неврол. психиатр, им. С.С.Корсакова, 1996. №1.С.37.

47. Иллариошкин С.Н., Дадали E.JL, Федотов В.П. Новая форма наследственной невропатии: болезнь Шарко-Мари-Тута 2F // Атмосфер А. Нервные болезни, 2005. №2. С.42-48.

48. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Молекулярные основы прогрессирующих мышечных дистрофий (обзор) // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова, 1998. №10. С.55-62.

49. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы. М.: Медицина, 1976. 319 с.

50. Кириленко Н.Б. Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский: дисс. . канд. мед. наук. М., 2004. 108 с.

51. Кириллов А.Г. Наследственные болезни в Чувашской Республике: дисс. . док. мед. наук. М., 2008. 231 с.

52. Клюшников С. А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,1998 24 с.

53. Козлова С.И., Семанова Е. Основы медико-генетического консультирования. В кн. Перспективы медицинской генетики / Под ред. Н.П.Бочкова. М.: Медицина, 1982. С.335-358.

54. Козулина Е.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нейромышечных заболеваний в Красноярске (по данным госпитального регистра): автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 2006. 24 с.

55. Конева J1.A. Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях: дисс. . канд. биол. наук. Томск, 2009. 146 с.

56. Корень О. Л. Распространенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний с поражением нервной системы в г.Новокузнецке: дисс. . канд. мед. наук. Новокузнецк, 2003. 138 с.

57. Краснов П.Н. История донского казачества. Очерки истории Войска Донского. М.: Яуза, Эксмо, 2007. 576 с.

58. Кривенцова Н.В. Популяционно-генетическая характеристика населения региона с высоким уровнем иммиграции (на примере Ростовской области): автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2006. 23 с.

59. Крупина Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в республике Башкортостан: дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 2006. 130 с.

60. Луцкий М.А., Бабкин П.С., Федотов В.П., Савиных В.П. Генетическая гетерогенность наследственных моторно-сенсорных нейропатий: клинико-молекулярные корреляции // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья, 2003. №12. С.2-10.

61. Магжанов Р.В. Клинико-генетический анализ наследственных заболеваний нервной системы в популяции Башкирской АССР: автореф. дис. . док. мед. наук. М., 1988. 45 с.

62. Магжанова А.Р. Гено-фенотипические корреляции при болезни Вильсона в Республике Башкортостан: дисс. . канд. мед. наук. М.,2007. 179 с.

63. Максимова Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: автореф. дисс. . док. мед. наук. Томск, 2009. 43 с.

64. Максимова Н.Р., Николаева H.A., Коротов М.Н. и др. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика окулофаринге-альной миодистрофии в Республике Саха (Якутия) // Журнал невр.и псих. им. С.С. Корсакова, 2008. №6. С.32-35.

65. Мальмберг С.А., Дадали Е.Л., Кузнецов А.Б., Подагрова Е.В., Максин Д.А. Псевдогипертрофические поясно-конечностные мышечные дистрофии у детей // Российский медицинский журнал, 2007. №3. С. 18-21.

66. Мальмберг С.А., Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Кузнецов А.Б., Подагрова Е.В. Особенности диагностики псевдогипертрофических вариантов поясно-конечностных прогрессирующих мышечных дистрофий // Неврологический журнал, 2007. №1. С.24-28.

67. Мамедова P.A. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области: дисс. . канд. мед. наук. М., 1993. 135 с.

68. Мамедова P.A., Кадошникова М.Ю., Брусинцева О.В. и др. Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края // Генетика, 1999. Т.35 №1. С.68-73.

69. Мингазова Э.З. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение прогрессирующих спиноцеребеллярных атаксий в республике Башкортостан: дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 2009. 115 с.

70. Монгуш Р.Ш. Генетико-эпидемологическое изучение наследственной патологии и опыт организации медико-генетической помощи населению Республики Тыва: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2002. 23с.

71. Народное хозяйство Ростовской области: Информационно-аналитический обзор. Ростов-на-Дону: Кн. Из-во, 1988. 240 с.

72. Осипова Е.В. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. 24 с.

73. Перепелов A.B. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1997. 26 с.

74. Петрин А.Н. Наследственные болезни в популяциях с разной генетической структурой: автореф. дисс. . док. мед. наук. М., 1992. 37 с.

75. Платонов Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: дисс. . док. мед. наук. М., 2003. 178 с.

76. Платонов Ф.А., Иллариошкин С.Н., Кононова С.К. и др. Спиноцере-беллярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клинико-генетические сопоставления // Медицинская генетика, 2004. №5. С.242-248.

77. Подагова Е.В. Псевдогипертрофические прогрессирующие мышечные дистрофии у детей: алгоритмы диагностики и медико-генетического консультирования: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2007. 25 с.

78. Проскокова Т.Н. Наследственные заболевания нервной системы в Хабаровском крае (популяционный, клинико-генеалогический, молекулярно-генетический анализ): дисс. . док. мед. наук. -М., 2007. 260 с.

79. Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов // Генетика, 2008. Т.44 №10. С. 1317-1324.

80. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири. Томск: STT, 2000. 192 с.

81. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: Наука, 1999. 256 с.

82. Рахмонов P.A. Наследственные болезни нервной системы в Таджикистане: дисс. . док. мед. наук. М., 2004. 195 с.

83. Руденко Д.И. Взаимосвязь лице-лопаточно-плечевой и лице-лопаточно-перонеальной мышечных дистрофий, сцепленных с хромосомой 4q35 (история, клиника, генетика и дифференциальная диагностика): дисс. . док. мед. наук. СПб, 2009. 387 с.

84. Руденская Г.Е. Наследственные болезни нервной системы в Российских и Среднеазиатских популяциях: клинико-генетико-эпидемиологическое исследование: автореф. дисс. . док. мед. наук. М, 1998. 41 с.

85. Руденская Г.Е., Иноземцева B.C., Перепелов A.B., Петрин А.Н. Генетическая эпидемиология наследственных болезней нервной системы. Саранск, 1996. 112 с.

86. Руденская Г.Е., Поляков A.B., Федорова С.А. Наследственные спастические параплегии: клинико-генетическое разйообразие и молекулярная генетика. Часть I // Медицинская генетика, 2004. Т.З №7. С.298-312.

87. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Михайлова C.B. Наследственные болезни ЦНС: новое в диагностике и медико-генетическом консультировании // Медицинская генетика, 2008. №11. С.28-39.

88. Рыжкова О.П. Клинико-молекулярно-генетический анализ изолированных поясно-конечностных мышечных дистрофий, являющихся ферментопа-тиями: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2011. 27 с.

89. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф. Клиническая электромиография для практических неврологов. М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 64 с.

90. Сухомясова А.Л. Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2005. 169 с.

91. Тарасова E.H., Иванова-Смоленская И.А., Карабанов A.B., Клюшников С.А., Багыева Г.Х., Иллариошкин С.Н. Оценка частоты встречаемости мажорной мутации в гене HS1-BP3 у больных эссенциальным тремором // Медицинская генетика, 2008. №2. С.32-35.

92. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И. Случайный инбридинг Райта и распространенность наследственной патологии в республике Саха (Якутия) // Медицинская генетика, 2006. Т.5 №1 С. 1698-1701.

93. Темин П.А., Белозеров Ю.М., Страхова О.С., Никанорова М.Ю. Клинический и генетический полиморфизм и вопросы современной терапии Х-сцепленных прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна и Бекера // Вестник практич. Неврол, 1997. №3 С.85-101.

94. Тибуркова Т.Б., Щагина O.A., Дадали E.JL, Руденская Г.Е., Федотов В.П., Бабушкина Н.П., Поляков A.B. Исследование гена GJB1 в выборке российских больных с наследственной моторно-сенсорной нейропатией типа I // Медицинская генетика, 2009. №7. С.30-38.

95. Тураева Ш.М. Геногеография наследственных болезней в Туркменской ССР и разработка региональных принципов медико-генетического консультирования: автореф. дисс. . док. мед. наук. М., 1991. 49 с.

96. Умаханова З.Р. Комплексное генетическое и клиническое исследование наследственных нервно-мышечных заболеваний в популяциях Дагестана: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2000. 22 с.

97. Федотов В.П. Клинико-генетический анализ наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002. 25 с.

98. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т.2: Пер. с англ. М.:Мир, 1990. 378 с.

99. Хидиятова И.М. Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике Башкортостан: дисс. . док. мед. наук. Уфа, 2008. 340 с.

100. Хоменко Е.И. Клинико-генетическое исследование полиморфизма нев-ральной амиотрофии Шарко-Мари (в Амурской области): автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1982. 14 с.

101. Шаркова И.В. Клинико-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии IX типа: дисс. . канд. мед. наук. М., 2005. 131 с.

102. Шаркова И.В., Дадали E.JL, Поляков A.B., Барышникова Н.В. Наследственная моторно-сенсорная нейропатия IX типа // Медицинская генетика, 2004. Т.4 №3. С.113-118.

103. Шаховская Н.И. Генетическая гетерогенность миопатии Дюшенна-Беккера и организация медицинской помощи детям с этим заболеванием в Московском регионе: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. 20 с.

104. Шишкин С.С., Шаховская Н.И., Крахмалева И.Н. Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. №2. С.54-60.

105. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Предисловие. В кн. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М.: МЕД-пресс-информ, 2002. 608 с.

106. Щагина O.A., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков A.B. Спектр мутаций в гене MFN2 у больных наследственной моторно-сенсорной нейропатией IIA типа // Медицинская генетика, 2006. Т.5 №9. С.21-26.

107. Щагина O.A., Мерсиянова И.В., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков Картирование и идентификация генов болезни Шарко-Мари-Тута второго типа // Медицинская генетика, 2005. Т.4 №8. С.378-382.

108. Юдина Г.К. Наследственные моторно-сенсорные невропатии в Саратовской области / Г.К.Юдина, Е.А. Сирко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2004. № 10. С.62-66.

109. Интернет-ресурс http://www.dnalab.ru.

110. Интернет-ресурс http://www.donland.ru.

111. Abe A., Numakura C., Kijima K., Hayashi M., Hashimoto T., Hayasaka K. Molecular diagnosis and clinical onset of Charcot-Marie-Tooth disease in Japan // J. Hum. Genet., 2011. Vol.56. P.364-368.

112. Adzija D. et al. A prospective cardiological study in patients with progressive muscular dystrophy Duchenne type in Belgrade // Acta Cardiomyologica, 1994. Vol.6. P.59-68.

113. Ahlstrom G., Gunnarson L.-G., Leissner P., Sjoden P. Epidemiology of neuromuscular diseases, including the postpolio sequelae, in Swedish country // Neu-roepidemiology, 1993. Vol.12. P.262-269.

114. Albin R.L. Selective neurodegeneration in Huntington's disease // Ann. Neurol., 1995. Vol.38. P.835-836.

115. Andersson P., Yuen E., Parko K., So Y.T. Electrodiagnostic features of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies // Neurology, 2000. Vol.54. P.40-44.

116. Bashir R., Strachan T., Keers S. et al. A gene for autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy maps to chromosome 2p // Hum. Mol. Genet., 1994. Vol.3. P.455-457.

117. Basri R., Yabe I., Soma H., Sasaki H. Spectrum and prevalence of autosomal dominant spinocerebellar ataxia in Hokkaido, the northern island of Japan: a study of 113 Japanese families // J. Hum. Genet., 2007. Vol.52. P.848-855.

118. Benito-Leon J., Bermejo-Pareja F., Louis E.D. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain // Neurology, 2005. Vol.64. P. 17211725.

119. Bergoffen J., Scherer S.S., Wang S., Scott M.O., Bone L.J., Paul D.L., Chen K., Lensch M.W., Chance P.F,. Fischbeck K.H. Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease // Science, 1993. Vol.262. P.2039-2042.

120. Bione S., Maestrini E., Rivella S. et al. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifiiss muscular dystrophy // Nat. Genet., 1994. Vol.8. P.323-327.

121. Bonne G., di Barletta M.R., Varnous S. et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy // Nat. Genet., 1999. Vol.21. P.285-288.

122. Bonne-Tamir B., Frydman M., Agger M.S., Bekeer R., Bowcock A.M., Hebert J.M., Cavalli-Sforza L.L., Farrer L.A. Wilson's disease in Israel: a genetic and epidemiological study // Ann. Hum. Genet., 1990. Vol.54. P. 155-168.

123. Bouhouche A., Benomar A., Birouk N. et al. A locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease maps to chromosome lq21.2-q21.3 // Am. J. Hum. Genet., 1999. Vol.65. P.722-727.

124. Campbell K.P. Three muscular dystrophies: loss of cytoskeleton-extracellular matrix linkage // Cell, 1995. Vol.80. P.675-679.

125. Chang J.G., Jong Y.J., Huang J.M., Wang W.S., Yang T.Y., Chang C.P., Chen Y.J., Lin S.P. Molecular basis of spinal muscular atrophy in Chinese // Am. J. Hum. Genet., 1995. Vol.57 (6). P. 1503-1505.

126. Chance P.F., Fischbek K.H. Molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies // Hum. Mol. Genet., 1994. Vol.3. P. 1503-1507.

127. Chen K.-M., Brody J., Kurland M. Patterns of neurologic diseases on Guam //Arch. Neurol., 1968. Vol.19. P.573-578.

128. Combarros O., Calleja J., Berciano P.J. Prevalence of hereditary motor and sensory neuropathy in Cantabria // Acta Neurol. Scand., 1987. Vol.75. P.9-12.

129. Conner K.E., Rosenberg R.N. The hereditary ataxias. In: Rosenberg R.N., Prusiner S.B., DiMauro S. et al. (eds.) The molecular and genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann, 1993. P.697-736.

130. De Braekeleer M., Giasson F., Mathieu J., Roy M., Bouchard J.P., Morgan K. Genetic epidemiology of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay in Northeastern Quebec // Genet. Epidemiol., 1993. Vol.10. P. 17-25.

131. Diagnostic Criteria in Neurology / In: Alan J. Lerner Current Clinical Neurology: Diagnostic Criteria in Neurology. Totowa, NJ: Humana Press Inc., 2006. 227 p.

132. Dincer P., Bonnemann C.G., Erdir Aker O., Akcoren Z., Nigro V., Kunkel L.M., Topalolu H. A homozygous nonsense mutation in delta-sarcoglycan exon 3 in a case of LGMD2F // Neuromuscular Disorder, 2000. Vol.10. P.247-250.

133. Dunne P.W., Walch E.T., Epstein H.F. Phosphorylation reactions of recombinant human myotonic dystrophy protein kinase and their inhibition // Biochemistry, 1994. Vol.33 (35). P.10809-10814.

134. Duno M., Sveen M.L., Schwartz M., Vissing J. cDNA analyses of CAPN3 enhance mutation detection and reveal a low prevalence of LGMD2A patients in Denmark // Eur. J. Hum. Genet., 2008. Vol.16 (8). P.935-940.

135. Dyck P.J., Chance P., Lebo R., Carney J.A. Hereditary motor and sensory neuropathies / In: Dyck P.J. Thomas P.K., Griffin J.W. et al. (eds.) Peripheral neuropathy, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993. P.1094-1136.

136. Dyck P.J., Lambert E.H. Lower motor and primary sensory nerve diseases with peroneal muscular atrophy I: neurologic, genetic and electrophysiological findings in hereditary polyneuropathies // Arch. Neurology, 1968. Vol.18. P.603-618.

137. Eickhoff S., Beighton P. Genetic disorders on the island of St. Helena // S. Afr. Med. J., 1985. Vol.68. P.475-478.

138. Emery A.E., Elliot D., Moores M., Smith C. A genetic register system (RAPID)//J. Med. Genet., 1974. Vol.11. P.145-151.

139. Emery A.E. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases a world survey //Neuromuscular Disorder, 1991. Vol.1. P. 19-29.

140. Emery A.E. Duchenne muscular dystrophy Meryon's disease // Neuromuscular Disorder, 1993. Vol.3. P.263-266.

141. Emery A.E. The muscular dystrophies // Lancet, 2002. Vol. 23. P.687-695.

142. Fischer P.A. The effect of method of ascertainment upon the estimation of frequencies // Ann. Eugen., 1934. Vol.6. P. 13.

143. Gilliam T.C., Brzustowicz L.M., Castilla L.H. et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy // Nature, 1990. Vol.345. P.823-825.

144. Gispert S., Nothers C., Orozco G., Auburger G. Search for the chromosomal location of autosomal dominant cerebellar ataxia from Holguin, Cuba: exclusion from candidate regions on chromosome 4 and llq // Hum. Hered., 1993.Vol.43. P.12-20.

145. Goodfellow P.N., Davies K.E., Ropers H.H. Report of the Committee on the Genetic Constitution of the X and Y Chromosomes // Cytogenet. Cell. Genet., 1985. Vol.40. P.296-352.

146. Guinti P., Sweeney M.G., Spadaro M. et al. The trinucleotide repeat expansion on chromosome 6p (SCA1) in autosomal dominant cerebellar ataxias // Brain, 1994. Vol.117. P.645-649.

147. Gulati S., Leekha S., Sharma M.C., Kalra V. Gamma-sarcoglycanopathy // Indian Pediatr., 2003. Vol.11. P. 1077-1081.

148. Gusella J.F., Wexler N.S., Conneally P.M., Naylor S.L., Anderson M.A., Tanzi R.E., Watkins P.C., Ottina K., Wallace M.R., Sakaguchi A.Y., et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease // Nature, 1983. Vol.306. P.234-238.

149. Harding A., Thomas P. The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II // Brain, 1980. Vol.103. P.259-280.

150. Harding A.E. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984. 266 p.

151. Harding A.E. The DNA laboratory and neurological practice // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 1993. Vol.56. P.229-233.

152. Harley H.G., Brook J.D., Rundle S.A., Crow S., Reardon W., Buckler A.J., Harper P.S., Housman D.E., Shaw D.J. Expansion of an unstable DNA region and phenotypic variati in myotonic dystrophy // Nature, 1992. Vol.355. P.545-546.

153. Harper P.S. Myotonic Dystrophy. Major Problems in Neurology. London: W. B. Saunders Company, 1989.

154. Harper P. The epidemiology of Huntington's disease // Hum. Genet., 1992. Vol.89. P.365-369.

155. Harper P.S. Huntington's Disease, Problems in Neurology. 2nd Ed. London: Saunders, 1996.

156. Harper P.S., Van Engelen B., Eymard B., Wilcox D.E. Myotonic dystrophy: present management, future therapy. New York: Oxford University Press, 2004. 251 p.

157. Harris S., Moncrieff C., Johnson K. Myotonic dystrophy: will the real gene please step forward // Hum. Mol. Genet., 1996. Vol.5. P.1417-1423.

158. Hauser M.A., Horrigan S.K., Salmikangas P. et al. Myotilin is mutated in limb girdle muscular dystrophy 1A // Hum. Mol. Genet., 2000. Vol.9. P.2141-2147.

159. Hayasaka K., Himoro M., Sato W., Takada G., Uyemura K., Shimizu N., Bird T.D., Conneally P.M., Chance P.F. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type IB is associated with mutations of the myelin P0 gene // Nat. Genet., 1993. Vol.5. P.31-34.

160. Hayden M.R., Berkowicz A.L., Beighton P.H., Yiptong C. Huntington's chorea on the island of Mauritius // S. Afr. Med. J., 1981. Vol.60. P.1001-1003.

161. Heald A., Anderson L.V., Bushby K.M., Shaw P.J. Becker muscular dystrophy with onset after 60 years // Neurology, 1994. Vol.44. P.2388-2390.

162. Higgins J.J., Pho L.T., Nee L.E. A gene (.ETM) for essential tremor maps to chromosome 2p22-p25 // Mov. Disord., 1997. Vol.12. P.859-864.

163. Hoffman E.P., Brown R.H., Kunkel L.M. Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus // Biotechnology, 1992. Vol.24. P.457-466.

164. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Rahmonov R.A., Markova E.D., Stevanin G., Brice A. Clinical and genetic study of familial essential tremor in an isolate of Northern Tajikistan // Mov. Disord., 2000. Vol.15. P. 1020-1023.

165. Ionasescu V.V. Charcot-Marie-Tooth neuropathies: from clinical description to molecular genetics // Muscle Nerve, 1995. Vol.18. P.267-275.

166. Ionasescu V.V., Ionasescu R., Searby C. Screening of dominantly inherited Charcot-Marie-Tooth neuropathies // Muscle Nerve, 1993. Vol.16. P. 1232-1238.

167. Ionasescu V.V., Trofatter J., Haines J.L., Summers A.M., Ionasescu R., Searby C. Heterogeneity in X-linked recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy // Am. J. Hum. Genet., 1991. Vol.48. P.1075-1083.

168. Ionasescu V.V., Trofatter J., Haines J.L., Summers A.M., Ionasescu R., Searby C. X-linked recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathy: clinical and genetic study // Muscle Nerve, 1992. Vol.15. P.368-373. .

169. James C.M., Houlihan G.D., Snell R.G., Cheadle J.P., Harper P.S. Late-onset Huntington's disease: a clinical and molecular study // Age and Ageing, 1994. Vol.23. P.445-448.

170. Klockgether T., Dichgans J. Trinucleotide repeats and hereditary ataxias // Nature Med., 1997. Vol.3. P. 149-150.

171. Koenig M., Hoffman E.F., Bertelson C.J. et al. Complete cloning of the Duchenne muscular dystrophy (DMD) cDNA and preliminary organisation of the DMD gene in normal and affected individuals // Cell, 1987. Vol.50. P.509-517.

172. Koening M., Beggs A.H., Moyer H. et al. The molecular basis for Duchenne versus Becker muscular dystrophy: correlation of severity with type of deletion // Am. J. Hum. Genet., 1989. Vol.45. P.498-506.

173. Krasnianski M., Eger K., Neudecker S., Jakubiczka S., Zierz S. Atypical phenotypes in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy 4q35 deletion //Neurology, 2003. Vol.60. P.1421-1425.

174. Kyu J.D., Ryurl O.M., Mi Song S. et al. Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, 7 and dentatorubral pallidoluysian atrophy mutations in Korean patients with spinocerebellar ataxia // J. Neurol., 1999. Vol.246. P.207-210.

175. Lefebvre S., Burglen L., Frezal J. et al. ^identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene // Cell, 1995. Vol.80. P. 155-165.

176. Lim L.E., Duclos F., Broux O. et al. |3-sarcoglycan: characterization and role in limb-girdle muscular dystrophy linked to 4ql2 // Nat. Genet., 1995. Vol.11. P.257-265.

177. Lison M., Kornbrut B., Feinstein A., Hiss Y., Boichis H., Goodman R.M. Progressive spastic paraparesis, vitiligo, premature graying, and distinct facial appearance: a new genetic syndrome in 3 sibs // Am. J. Med. Genet., 1981. Vol.9. P.351-357.

178. Liu J., Aoki M., Ilia I. et al. Dysferlin, a novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and limb-girdle muscular dystrophy // Nat. Genet., 1998. Vol.20. P.31-36.

179. Lunt P.W., Harper P.S. Genetic counseling in fascioscapulohumeral muscular dystrophy // J. Med. Genet., 1991. Vol.28. P.655-664.

180. Lupski J.R., Wise C.A., Kuwano A., Pentao L., Parke J.T., Glaze D.G., Ledbetter D.H., Greenberg F., Patel P.I. Gene dosage is a mechanism for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A //Nature Genet., 1992. Vol.1. P.29-33.

181. Maeda M., Nakao S., Miyazato H., et al. Cardiac dystrophin abnormalities in Becker muscular dystrophy assessed by endomyocardial biopsy // Am. Heart. J., 1995. Vol.129. P.702-707.

182. Mahadevan M., Tsilfidis C., Sabourin L., Shutler G., Amemiya C., Jansen G., Neville C., Narang M., Barcelo J., O'Hoy K. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene // Science, 1992. Vol.6. P.1253-1255.

183. Malhotra S.B., Hart K.A., Klamut H.J., Thomas N.S., Bodrug S.E., Burghes A.H., Bobrow M., Harper P.S., Thompson M.W., Ray P.N, et al. Frame-shift deletions in patients with Duchenne and Becker muscular dystrophy // Science, 1988. Vol.242. P.755-763.

184. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man; A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore, Maryland: The Johns Hopkins University Press, 1998.

185. Melki J., Abdelhak S., Sheth P. et al. Gene for proximal spinal muscular atrophies maps to chromosome 5q //Nature, 1990. Vol.344. P.767-768.

186. Minetti C., Sotgia F., Bruno C. et al. Mutations in the caveolin-3 gene cause autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy // Nat. Genet., 1998. Vol.18. P.365-368.

187. Monaco A.P., Neve R.L., Colletti-Feener C. et al. Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene // Nature, 1986. Vol.323. P.646-650.

188. Moreira E.S., Wiltshire T.J., Faulkner G. et al. Limb-girdle muscular dystrophy type 2G is caused by mutations in the gene encording the sarcomeric protein telethonin //Nat. Genet., 2000. Vol.24. P. 163-166.

189. Morton N.E. Genetic tests under incomplete ascertainment // Am. J. Hum. Genet., 1959. Vol.11. P.l-16.

190. Mostacciuolo M., Micagilo G., Fardini P., Danieli G. Genetic epidemiology of hereditary motor and sensory neuropathy (type I) // Am. J. Med. Genet., 1991. Vol.39. P.479-481.

191. Munsat T.L., Davies K.E. International SMA consortium meeting (26-28 June 1992, Bonn, Germany) //Neuromuscular Disorder, 1992. Vol.2 (5-6). P.423-428.

192. Nagata Y., Kato Y., Iida M., Sobue I. An epidemiological study of myopathy in the city of Nagoya // Clin. Neurol. (Jap.), 1964. Vol.4. P.478-484.

193. Nagano A., Koga R., Ogawa M., Kurano Y., Kawada J., Okada R., Hayashi Y.K., Tsukahara T., Arahata K. Emerin deficiency at the nuclear membrane in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy // Nat Genet., 1996. Vol.12. P.254-263.

194. Nevo Y., Muntoni F., Sewry C., Legum C., Harell S., Dubowitz V. Large inframe deletions of the rod shaped domain of the dystrophin gene resulting in severe phenotype //Neuromuscular Disorder, 1998. Vol.8. P.247.

195. Nigro V., de Moreira E., Piluso G. et al. Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy, LGMD2F, is caused by a mutation in the delta-sarcoglycan gene//Nat. Genet., 1996. Vol.13. P. 195-198.

196. Noguchi S., McNally E.M., Ben Othmane K. et al. Mutations in the dystro-phin-associated protein y-sarcoglycan in chromosome 13 muscular dystrophy // Science, 1995. Vol.270. P.819-822.

197. Olivarez L., Caggana M., Pass K.A., Ferguson P., Brewer G.J. Estimate of the frequency of Wilson's disease in the US Caucasian population: a mutation analysis approach // Ann. Hum. Genet., 2001. Vol.65. P.459-463.

198. Oudet C., Hanauer A., Clemens P., Caskey T., Mandel J.L. Two hot spots of recombination in the DMD gene correlate with the deletion prone regions // Hum. Mol. Genet., 1992. Vol.1. P.599-603.

199. Ozawa E. Sarcoglycanopathy // Rinsho Shinkeigaku, 1999. Vol.39. P. 12761277.

200. Ozawa E., Yoshiba M., Suzuki A. et al. Dystrophin-associated protein in muscular dystrophy//Hum. Mol. Genet., 1995. Vol.4. P.1711-1716.

201. Pareyson D., Gellera C., Castellotti B., Antonelli A., Riggio M.C., Mazzuc-chelli F., Girotti F., Pietrini V., Mariotti C., Di Donato S. Clinical and molecular studies of 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia type I:

202. SCA1 and SCA2 are the most common genotypes // J. Neurol., 1999. Vol.246. P.389-393.

203. Paulson H.L. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies: polygluta-mine diseases join the (mis) fold // Am. J. Hum. Genet., 1999. Vol.64. P.339-345.

204. Pfeiffer R. F. Wilson's Disease // Semin. Neurol., 2007. Vol.27. P.123-132.

205. Polo J.M., Calleja J., Combarros O. et al. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinical study // Brain, 1991. Vol.114 P.855-866.

206. Pridmore S.A. The prevalence of Huntington's disease in Tasmania // The Medical Journal of Australia, 1990. Vol.153. P.133-137.

207. Rautakorpi I., Takala J., Marttila R. J., Sievers K., Rinne U. K. Essential tremor in a Finnish population // Acta Neurol. Scand., 1982. Vol. 66. P.58-67.

208. Riess O., Epplen J.T., Amoiridis G., Przuntek H., Schols L. Transmission distortion of the mutant alleles in spinocerebellar ataxia // Hum. Genet., 1997. Vol.99. P.282-284.

209. Roberds S.L., Leturcq F., Allamand V. et al. Missens mutations in the ad-halin gene linked to autosomal recessive muscular dystrophy // Cell, 1994. Vol.78. P.625-633.

210. Rodrigues N.R., Owen N., Talbot K., Ignatius J., Dubowitz V., Davies K.E. Deletions in the survival motor neuron gene on 5ql3 in autosomal recessive spinal muscular atrophy // Hum. Mol. Genet., 1995. Vol.4. P.631-634.

211. Rosenberg R.N. Autosomal dominant cerebellar phenotypes: the genotype has settled the issue // Neurology, 1995. Vol.45. P. 1-5.

212. Ross C.A. When more is less: pathogenesis of glutamine repeat neurodegenerative diseases //Neuron, 1995. Vol.15. P.493-496.

213. Saporta A.S.D., Sottile S.L., Miller L.J., Feely S.M.E., Siskind C.E., Shy M.E. Charcot-Marie-Tooth Disease Subtypes and Genetic Testing Strategies // Ann. Neurol., 2011. Vol.69. P.22-33.

214. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson's Disease. Philadelphia: WB Saunders, 1984.

215. Simpson S.A., Johnston A.W. The prevalence and patterns of care of Huntington's chorea in Grampian // Br. J. Psychiatry, 1989. Vol.155. P.799-804.

216. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth's disease // Clinical Genetics, 1974. Vol.6 (2). P.98-118.

217. Stevanin G., Diirr A., Brice A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathol-ogy // Eur. J. Hum. Genet., 2000. Vol.8. P.4-18.

218. Sunada Y. Limb-girdle muscular dystrophy; update // Rinsho Shinkeigaku, 2004. Vol.44 (11). P.995-997.

219. Sveen M.L., Schwartz M., Vissing J. High prevalence and phenotype-genotype correlations of limb girdle muscular dystrophy type 21 in Denmark // Ann. Neurol., 2006. Vol.59 (5). P.808-815.

220. Tinsley J.M., Blake D.J., Davies K.E. The emerging family of dystrophin-related proteins // Trends Cell Biol., 1994. Vol.4. P. 19-23.

221. Van Essen A., Bush H., Meerman G. Birth and population prevalence of Duchenne muscular dystrophy in the Netherlands // Hum. Genet., 1992. Vol.88. P.258-266.

222. Wirth B., Brichta L., Schrank B., Lochmuller H., Blick S., Baasner A., Heller R. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number // Hum. Genet., 2006. Vol.119. P.422-428.

223. Wise C.A., Garcia C.A., Davis S.N., Heju Z., Pentao L., Patel P.I., Lupski J.R. Molecular analyses of unrelated Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease suggest a high frequency of the CMT1A duplication // Am. J. Hum. Genet., 1993. Vol.53. P.853-863.

224. Интернет-ресурс http://neuromuscular.wustl.edu.

225. Интернет-ресурс http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

226. Интернет-ресурс http://www.orpha.net.

Информация о работе

Ветрова, Наталья Владимировна
кандидата медицинских наук
Москва, 2012
ВАК 03.02.07

Диссертация

Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы