Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области

Пономарева, Татьяна Игоревна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области"

На правах рукописи

005061629

ПОНОМАРЕВА ТАТЬЯНА ИГОРЕВНА

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МОНОГЕННЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

03.02.07 «Генетика»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6' :ЮН 2013

Белгород-2013

005061629

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте биологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель:

Амелина Светлана Сергеевна, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Куцев Сергей Иванович, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, заведующий лабораторией мутагенеза

Полоников Алексей Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « ¿/¿¿Ж^Р 2013 г. в « /часов на заседании совета

по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», по адресу: 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Постоянное расширение знаний в области молекулярной генетики позволило уточнить первичный генетический дефект и, таким образом, подтвердить моногенную природу для многих синдромов МВПР. Для некоторых отдельных нозологических форм исследованиями последних лет доказана генетическая гетерогенность. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) - основная электронная база данных которая в настоящее время содержит наиболее полную информацию о всей известной наследственной патологии с учетом типов наследования и молекулярного дефекта и постоянно обновляется. В настоящее время в базе данных OMIM зарегистрировано 1249 синдромов МВПР, из которых 403 с аутосомно-доминантным, 675 с аутосомно-рецессивным и 171 с Х-сцепленным типами наследования (http://www.ncbi. nlm.nih.gov).

Интернет-ресурс, посвященный орфанным заболеваниям, ежегодно публикует данные о распространенности (prevalaence rate) редких заболеваний в Европейских странах, используя информацию веб-сайтов: orpha.net, GeneClinics, ЕМА (European Medicines Agency), поисковый алгоритм Medline, а также последние публикации статей, монографии и отчеты экспертов (www.orpha.net). Все нозологические формы, относящиеся к группе моногенных синдромов МВПР, относятся к редким заболеваниям. Распространенность большинства нозологических форм синдромов по мировым данным не превышает 1 на 100 000 (Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012; www.eurocat-network.eu;www.orpha.net). Однако разнообразие нозологических форм синдромов, которых в настоящее время насчитывается сотни, свидетельствует о социальной и экономической значимости данной группы патологии.

Эффективного этиологического и патогенетического лечения, как и для большинства наследственных заболеваний, для группы моногенных синдромов МВПР не существует. В отдельных случаях возможна хирургическая коррекция некоторых пороков развития. В связи с этим большое внимание необходимо уделять профилактике данной группы заболеваний, что достаточно затруднительно. Несмотря на то, что для многих моногенных синдромов МВПР доказан менделирующий тип наследования, большинство синдромов в популяции встречаются в виде изолированных случаев.

Для осуществления эффективного регионально ориентированного медико-генетического консультирования отягощенных семей, необходимы знания о распространенности и спектре конкретной группы наследственной патологии в данном регионе (Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012). Проводимые на территории России с 70-80-х гг. прошлого столетия комплексные генети-ко-эпидемиологические исследования, позволили выделить в группе всей наследственной патологии моногенные синдромы МВПР, уточнить спектр и распространен-

ность, однако работ, посвященных анализу именно группы моногенных синдромов МВПР в регионе, ранее не проводилось, что, несомненно, обуславливает актуальность данного исследования.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические аспекты распространенности моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у населения Ростовской области.

Задачи исследования

1. Определить отягощенность населения Ростовской области, в том числе детского, аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными моногенными синдромами МВПР; провести сравнительный анализ показателей отягощенное™ с ранее изученными регионами Российской Федерации;

2. Исследовать роль генетической структуры в формировании груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области;

3. Изучить спектр моногенных синдромов МВПР и равномерность распространения некоторых нозологических форм по районам области;

4. Оценить частоту моногенных синдромов МВПР у детей за период 2000-2011 гг. в изучаемых районах Ростовской области;

5. Провести сравнительный анализ эффективности методов выявления моногенных синдромов МВПР на основании данных генетико-эпидемиологического исследования и мониторинга врожденных пороков развития.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 12 районов РО, позволившее в итоге рассчитать значения отягощенности моногенными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования. Выявлены статистически значимые различия показателей отягощенности городского и сельского населения моногенными синдромами МВПР с аутосомными типами наследования. Получены данные о влиянии на формирование груза моногенных синдромов МВПР в РО одного из основных факторов популяционной динамики - случайного инбридинга. Выявлено локальное географическое накопление некоторых нозологических форм моногенных синдромов МВПР в отдельных районах РО. Описан внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм исследуемой группы синдромов. Впервые проведен сравнительный анализ значений частот моногенных синдромов МВПР, полученных при проведении и генетико-эпидемиологического исследования, и по данным областной базы мониторинга врожденных пороков развития (ВПР).

Практическая значимость

Осуществлено медико-генетическое консультирование семей, отягощенных синдромами МВПР. Создана база данных больных с моногенной синдромальной патологией, включающая генеалогические данные и описание клинических симптомов, которая будет являться основой для регионального регистра, позволяющего осуществлять активный мониторинг семей, отягощенных наследственной патологией.

На основании результатов сравнительного анализа оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР - генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга ВПР - предложен более точный метод оценки частоты моногенных синдромов МВПР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Суммарная распространенность моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области составляет 1:3316, у детского населения - 1:1119. Структура груза у населения исследованных районов области, в том числе детского, характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантными синдромами МВПР по сравнению с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными.

2. Выявлены достоверные различия между значениями отягощенности моногенными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования сельского и городского населения 12 районов Ростовской области, в том числе детского, обусловленные различной степенью генетической подразделенное™ населения.

3. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области представлен 62 нозологическими формами, у детского населения - 52. «Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области представлено 4 нозологическими формами - синдромами Аарскога, Нунен, Lujan-Fryns и амниотических перетяжек. Определены очаги локального накопления в некоторых районах области частых форм моногенных синдромов МВПР -синдрома Нунен в Мясниковском районе, синдрома Аарского в Родионово-Несветайском районе.

4. Частота моногенных синдромов МВПР, рассчитанная с использованием двух методов регистрации выше, чем полученная при анализе каждого метода по отдельности, по данным областной базы мониторинга (1,03±0,13%о), по данным генетико-эпидемиологического исследования (0,59±0,10%о) и за период 2000-2011 гг. в 12 районах области составляет 1,62±0,16%о.

5. На основании оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР - генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития - предложен более точный метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР в регионе.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», 1-4 октября 2009, Ростов-на-Дону; на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, 15-18 мая 2010, Ростов-на-Дону; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 23-26, 2009, Vena, Austria; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 28-31, 2011, Amsterdam, The Netherlands.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ, лично проводила осмотр больных, составляла медицинские карты на семьи с наследственной синдромальной патологией. Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 18 печатных работ соискателя, в том числе 8 статей - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

Диссертация содержит введение, обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, а также заключение и выводы. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 18 рисунков и 8 приложений. Библиографический указатель включает 129 наименований, из них 92 отечественных и 37 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С целью изучения отягощенности, частоты и спектра моногенных синдромов МВПР обследовано население 12 районов Ростовской области: Миллеровского, Тара-совского, Цимлянского, Волгодонского, Дубовского, Зимовниковского, Целинского, Егорлыкского, Родионово-Несветайского, Матвеево-Курганского, Красносулинского, Мясниковского (рис. 1).

Общая численность обследованного населения 12 районов РО - 497460 человек (табл. 1). Всего осмотрено 4839 больных из 1957 семей, из которых зарегистрировано 228 больных из 172 семей с диагностированными моногенными синдромами МВПР. Для проведения сравнительного анализа полученных в ходе исследования данных население обследованных районов разделено на группы «город» и «село». За городское население условно принималось население райцентров, поскольку население райцентров является популяцией более высокого иерархического уровня, чем население деревень и сел районов и отличается основными параметрами генетической структуры [Гинтер Е.К. и др., 1989; 2002; 20066; Ельчинова Г.И., Кривенцова Н.В., 2009]. Доля больных с моногенными синдромами МВПР. проживающих в городах обследованных районов области составила 39,75% (52 больных из 47 семей) от общего числа зарегистрированных пациентов, а в селах - 60,25% (176 больных из 125 семей).

Рис. 1. Расположение обследованных районов на территории Ростовской области (1-Миллеровский, 2-Тарасовский, 3- Цимлянский, 4- Волгодонской, 5-Дубовский, 6-Зимовниковский, 7-Целинский, 8-Егорлыкский, 9-Родионово-Несветайский, 10-Матвеево-Курганский, 11-Красносулинский, 12-Мясниковский).

Зимовниковский, 7-Целинский, 8-Егорлыкский, 9-Родионово-Несветайский, 10-Матвеево-Курганский, 11-Красносулинский, 12-Мясниковский).

Таблица 1. Численность обследованного населения 12 районов Ростовской области

Районы Численность населения

город город дети село село дети всего всего дети

Миллеровский 38874 5724 36327 7651 75201 13375

Тарасовский 8878 3161 24441 4900 33319 8061

Цимлянский 15298 2921 20800 3749 36098 6670

Волгодонской 0 0 30760 6515 30760 6515

Дубовский 8185 1674 15000 2617 23185 4291

Зимовниковский 17776 4887 20295 3025 38071 7912

Целинский 11850 2683 26980 4406 38830 7089

Егорлыкский 18586 4848 19014 4038 37600 8886

Родионово-Несветайский 6212 1232 17330 3126 23542 4358

Матвеево-Кур ганский 14408 3314 31167 4612 45575 7926

Красносулинский 42936 8212 34911 6382 77847 14594

Мясниковский 14737 3200 22695 4468 37432 7668

ИТОГО 197740 41856 299720 55489 497460 97345

Анализ выборки показал, что среди больных с моногенными синдромами МВПР, выявленных в 12 районах РО, преобладала доля лиц мужского пола, которая составила 59,65% (136 больных). Соответственно доля лиц женского пола составила 40,35% от общего числа больных с моногенными синдромами МВПР (92 больные женщины). Большинство зарегистрированных больных с моногенными синдромами МВПР - русские (85,53%).

Расчет и анализ показателей отягощенности, частоты и спектра моногенных синдромов МВПР проводился отдельно для детского населения. Всего в ходе исследования выявлено 132 больных ребенка (57,89% от общего числа больных) из 113 семей. Из общего количества зарегистрированных детей с моногенными синдромами МВПР доля мальчиков составила 61,36% (81 больной), доля девочек - 38,64% (51 больная).

Объектом данного исследования являлись пациенты с моногенными синдромами МВПР, а именно имеющие сочетанные врожденные пороки развития двух и более систем, не индуцируемые друг другом. В исследование не включены пациенты, имеющие синдромы МВПР хромосомной этиологии.

Методы исследования

В ходе настоящего исследования определены частоты, значения отягощенности и проведен анализ нозологического спектра моногенных синдромов МВПР. Первичный материал получен при проведении комплексного генетико-эпидемиологического исследования, одномоментного («обзорного») обследования популяции, позволяющего оценить величину груза наследственной патологии, провести анализ нозологического спектра, определить наиболее распространенные заболевания и основные популяционные механизмы их распространения. Однако при генетико-эпидемиологических исследованиях практически невозможно корректно

установить частоты для исследуемых форм, что дало основание провести в ходе данного исследования анализ областной базы мониторинга ВПР.

Сбор материала проводился в рамках комплексного медико- и популяционно-генетического исследования 12 районов РО. Особенностью исследования российских популяций является использование унифицированного «обзорного» метода, позволяющего проводить корректное сравнение показателей отягощенности, полученных в различных популяциях (Гинтер Е.К. и др., 1987; 1993; 2002; 2006; Мамедова P.A., 1993; Зинченко P.A., 2001; Зинченко P.A. и др., 2004, 2009).

Медико-генетическое обследование населения включало три последовательных этапа. Первый этап направлен на выявление всех больных с предположительно наследственной патологией с помощью анкетирования. Информация о больных с моногенными синдромами МВПР и их семьях в РО также получена при помощи и других источников регистрации, а именно документов МСЭ, специализированных домов интернатов РО. На втором этапе проводился осмотр всех зарегистрированных больных и их семей врачами-генетиками с целью установления наследственной природы заболевания. При выявлении предполагаемой наследственной патологии на каждого пациента заводилась медицинская карта, в которой фиксировались паспортные данные о больном и членах его семьи, описывалась краткая история болезни, составлялась родословная, указывались антропометрические данные и особенности феноти-пического и соматического статуса пробанда. Третий этап заключался в проведении синдромологического анализа и коррекции сведений о больных в единой базе данных.

Для оценки частоты моногенных синдромов МВПР в настоящем исследовании использован материал областной базы мониторинга ВПР у детей РО. При наличии у ребенка множественных ВПР ребенок приглашался в медико-генетическую консультацию для уточнения диагноза, либо осматривался в стационаре врачом-генетиком.

С целью доказательства менделирующего характера наследования синдромов МВПР в семьях проводился сегрегационный анализ, заключающийся в определении сегрегационной частоты и вероятности регистрации. Оценка сегрегационной частоты в семьях с предположительно АР патологией осуществлялась при помощи пробандо-вого метода Вайнберга, вероятность регистрации рассчитывалась по методу Фишера. В семьях, в которых один из родителей был болен, тестировалась гипотеза АД типа наследования и в зависимости от способа регистрации семьи использовались 2 метода - пробандовый метод Вайнберга, в случае регистрации семьи от больного ребенка, и с критерий х-квадрат для проверки соответствия больных и здоровых сибсов, в случае регистрации семьи от больного родителя (Morton N.E.,1959; Парадеева Г.М. и др., 1986; Гинтер Е.К. и др., 1993; Зинченко P.A. и др., 1999, 2002, 2004, 2005).

Показатели груза моногенных синдромов МВПР приведены в перерасчете на 10 000 населения для аутосомной синдромальной патологии для каждого района, а также для городского и сельского населения, в том числе детского. Значения отягощенности населения Х-сцепленными синдромами МВПР рассчитывались на 10 000 мужского населения. Расчет проведен исходя из реального соотношения количества выявленных больных к численности обследованного населения по формуле: f = n / N, где: п - число больных; N - численность популяции.

За единицу разнообразия принято отношение количества нозологических форм к 100 000 населения. Разнообразие синдромов МВПР условно разделено на 4 группы в зависимости от показателей распространенности отдельных нозологических форм 1:50000 и чаще, 1:50001-1:100000, 1:100001-1:200000 и 1:200001 и реже. Выявление

случаев накопления некоторых заболеваний по районам РО, проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости а<0,05) (Животовский JI.A., 1991).

В ходе исследования анализировались частоты моногенньгх синдромов МВПР у детей, родившихся за период 2000-2011 гг. в 12 исследуемых районах области, для каждого года и района области, а также частоты отдельных нозологических форм синдромов МВПР. Частоту ВПР, выражают в долях единицы или в промилле, и рассчитывают по формуле: p=pi/n р= (р1/п)*1000, где р! - число наблюдений с заданным признаком (число детей с ВПР), п - общее число наблюдений, то есть размер обследованной выборки.

Сравнение полученных результатов проводилось с применением t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р<0,05 (Животовский Л.А., 1991).

РЕЗУЛЬТАТЫ II ОБСУЖДЕНИЕ

В результате комплексного генетико-эпидемиологического исследования населения 12 районов РО из различных источников регистрации получена информация о 7623 больных с предположительно наследственной патологией. Всего осмотрено 7952 больных и членов их семей из 3957 семей, в базе данных зарегистрирован 1671 пациент из 1302 семей с диагностированной моногенной наследственной патологией.

Осмотр врача-генетика и дальнейшее обследование, включающее осмотр узких специалистов, лабораторные и инструментальные методы исследования, позволили исключить диагноз наследственной синдромальной патологии у 32 пациентов с перинатальным поражением ЦНС, фетальным алкогольным синдромом, врожденными аномалиями развития инфекционного генеза. В итоге, в исследование включены 228 пробандов из 172 семей с предположительно моногенными синдромами МВПР.

Сегрегационный анализ

Проведенный сегрегационный анализ в семьях с предположительно моногенными синдромами МВПР показал, что вероятность регистрации и сегрегационная частота в семьях с предположительно АР синдромами МВПР составили 0,83 и 0,26, соответственно, в семьях с предположительно АД синдромами МВПР - 0,76 и 0,48, соответственно. Полученные сегрегационные частоты соответствуют ожидаемым значениям 0,25 и 0,5.

В семьях, в которых регистрация велась от пораженного родителя, гипотеза доминантного наследования проверена методом у\ Таких семей оказалось 9, общее количество сибсов в ядерных семьях - 22, 16 больных, 6 здоровых. Данное соотношение соответствует ожидаемому 50/50 при АД наследовании (х2=2,44, р<0,1, d.f.=l).

Отягощенность наследственными синдромами МВПР населения 12 районов Ростовской области

Проведенный сегрегационный анализ позволил сформировать группу больных с моногенными синдромами МВПР, включающую 150 больных из 100 семей.

Значения суммарной отягощенности моногенными синдромами МВПР населения обследованных районов представлены на рисунке 2. Как следует из представленных данных, существенный вклад в суммарный груз моногенных синдромов МВПР в указанных районах вносит АД патология, что обусловлено клиническими особенностями данной группы заболеваний.

12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0

Рис. 2. Суммарная отягощенность моногенными синдромами МВПР населения 12 районов Ростовской области (на 10000 населения).

Таблица 2. Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области (на 10000 населения)_

Название района Отягощенность (на 10000 населения)

АД АР Х-сц Суммарная

Отягощенность городского населения

г. Цимлянск 0,00 0,00 0,00 0,00

с. Дубовское 0,00 0,00 0,00 0,00

п. Зимовники 0,00 0,00 0,00 0,00

п. Целина 0,84±0,84 0,00 0,00 0,84±0,84

ст. Егорлыкская 0,00 0,54±0,54 0,00 0,54±0,54

г. Миллерово 1,03±0,51 0,26±0,26 0,00 1,29±0,58

п. Тарасовский 1,13±1,13 0,00 0,00 1,13±1,13

г. Красный Сулин 0,23±0,23 0,00 0,00 0,23±0,23

сл. Родионово-Несветайская 3,22±2,28 0,00 0,00 3,22±2,28

п. Матвеев-Курган 0,69±0,69 0,69±0,69 1,39+1,39 2,08±1,20

с. Чалтырь 0,68±0,68 0,68±0,68 1,36+1,36 2,04±1,18

Средневзвешенные значения 0,56±0,17 0,20±0,10 0,20±0,14 0,86±0,21

Отягощенность сельского населения

Цимлянский 3,37±1,27 0,96±0,68 0,00 4,33±1,44

Волгодонской 4,23±1,17 0,65±0,46 1,30±0,92 5,53±1,34

Дубовский 3,33±1,49 1,33±0,94 0,00 4,67±1,76

Зимовниковский 2,96±1,21 0,49±0,49 1,97±1,39 4,43±1,48

Целинский 1,48±0,74 0,74±0,52 0,00 2,22±0,91

Егорлыкский 4,73±1,58 1,05±0,74 0,00 5,79±1,74

Миллеровский 3,85±1,03 1,93±0,73 0,00 5,78±1,26

Тарасовский 2,05±0,91 0,41±0,41 0,00 2,45±1,00

Красносулинский 0,86±0,50 0,29±0,29 1,15±0,81 1,72±0,70

Родионово-Несветайский 8,08±2,16 1,15±0,82 3,46±2,00 10,96±2,51

¡АД

□ АР Шх-сц

8,92

5,53

в "3,07 2,36

1 .....I ¿Щу^Л шш 1 ш

* •ъ*

^ ^ ^ <? ^ # ^ ^

.. 321 ■ ■ - 3,02 ■

■4НИШ ■»ЛАМ ■И» 1

о/

Название района Отягощенность (на 10000 населения)

АД АР Х-сц Суммарная

Матвеево-Курганский 2,25±0,85 1,60±0,72 0,64±0,64 4,17±1,16

Мясниковский 3,53±1,25 0,44±0,44 0,00 3,97+1.32

Средневзвешенные значения 3,17±0,33 0,93±0,18 0,67±0,21 4,44+0,38

Согласно представленным данным, отмечена вариабельность значений отяго-щенности моногенными синдромами МВПР для групп «город» и «село» не только при анализе показателей суммарной отягощенности, но и для АД, АР и Х-сцепленных синдромов МВПР.

При проведении сравнительного анализа средневзвешенных значений суммарной отягощенности моногенными синдромами МВПР выявлены достоверные отличия. Показатели груза синдромальной патологии у сельского населения почти в 5 раз выше, чем у городского (1=8,25, р<0,001) и составили 4,44±0,38 и 0,86±0,21 соответственно. Средневзвешенные значения отягощенности АД синдромами МВПР городского и сельского населения составили 0,56±0,17 и 3,17+0,33 соответственно. Значения отягощенности сельского населения АД синдромами МВПР в 6 раз выше (1=7,03 р<0,001). Полученное средневзвешенное значение груза аутосомно-рецессивных синдромов МВПР у сельского населения 0,93+0,18 выше в 4 раза, чем у городского 0,20±0,10 (1=3,55, р<0,01). Средневзвешенные значения отягощенности X-сцепленными синдромами МВПР сельского населения составили 0,67±0,21, а городского - 0,20±0,14. Достоверно значимых различий показателей отягощенности Х-сц синдромами МВПР сельского и городского населения не выявлено (1=1,86, р>0,05).

Проведен попарный сравнительный анализ показателей суммарной отягощенности синдромами МВПР, АД и АР синдромами МВПР населения 12 районов для городского и сельского населения между районами, который выявил статистически достоверные различия показателей, более выраженные у сельского населения.

Обследованные районы характеризуют север, восток, юг и запад Ростовской области. Территориальное распределение значений отягощенности моногенными синдромами МВПР представлено на рис. 3.

Анализ территориального распределения синдромальной патологии показал, что во всех обследованных территориях, характеризующих север, юг, восток и запад Ростовской области, суммарные значения отягощенности моногенными синдромами МВПР сопоставимы со средневзвешенным показателем в регионе.

и АД ИДЯ ИХ-сц

Северные Южные Восточнные Западные Ср-взвешенные

Рис.3. Территориальное распределение моногенных синдромов МВПР.

Сравнительный анализ показателей отягощенности моногенными синдромами МВПР Ростовской области с другими популяциями России

При проведении сравнительного анализа показателей отягощенности населения регионов России моногенными синдромами МВПР применены данные лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» РАМН, полученные в результате комплексных генетико-эпидемиологических исследований в 11 регионах РФ (Кировская, Костромская, Брянская, Тверская, Архангельская области, Краснодарский край, Республики Марий Эл, Чувашия, Адыгея, Удмуртия, Башкортостан) (Гинтер Е.К. и др., 1989; 1997; 2002; Галкина В.А., 1991; Мамедова P.A. и др., 1993; 1996; 1999 Зинченко P.A. и др., 2001; 2004; 2006; 2009; Осипова Е.В., 2006). Общая численность обследованного населения насчитывает более 3 млн. человек. В таблице 3 представлены показатели отягощенности моногенными синдромами МВПР, полученные в ходе данного исследования и при генетико-эпидемиологических исследованиях других регионов России.

Таблица 3. Сравнительный анализ значений отягощенности моногенными синдромами МВПР населения обследованных регионов РФ (на 10 000 населения)___

Регион РФ Область/Край/ Республика АД t АР t Х-сц t Суммарно t

Ростовская 2,13±0,21 0,64±0,11 0,48±0,14 3,02±0,25

Архангельская 1,75±0,66 0,55 1,25±0,56 1,07 0,50±0,50 0,04 3,25±0,90 0,25

Брянская 0,79±0,30 3,66 0,11±0,11 3,41 0,23±0,23 0,93 1,02±0,34 4,74

Кировская 1,40±0,22 2,40 0,38±0,12 1,60 0,63±0,21 0,59 2,09±0,27 2,53

Костромская 0,65±0,12 6,12 0,09±0,04 4,70 0,13±0,08 2,17 0,81±0,13 7,84

Краснодарский 0,54±0,11 6,71 0,37±0,09 1,90 0,23±0,10 1,45 1,03±0,16 6,70

Тверская 0,53±0,26 4,79 0,39±0,23 0,98 0,00 3,43 0,92±0,35 4,88

Адыгея 1,28±0,35 2,08 0,29±0,17 1,73 0,20±0,20 1,15 1,67±0,41 2,81

Башкортостан 2,24±0,30 0,30 0,72±0,17 0,40 0,96±0,28 1,53 3,44±0,37 0,94

Марий Эл 1,19±0,21 3,17 0,61±0,15 0,16 0,29±0,14 0,96 1,95±0,27 2,91

Удмуртия 1,57±0,24 1,76 0,45±0,13 1,12 0,07±0,07 2,62 2,05±0,28 2,58

Чувашская 0,79±0,17 4,96 0,49±0,14 0,84 0,23±0,13 1,31 1,40±0,23 4,77

Примечание: t - t-критерий Стьюдента.

Согласно данным, представленным в таблице, показатели суммарной отягощенности населения Ростовской области моногенными синдромами МВПР достоверно выше аналогичных показателей отягощенности населения, полученных практически во всех ранее обследованных регионах Российской Федерации. Значения суммарной отягощенности синдромами МВПР у населения Ростовской области сопоставимы только с показателями отягощенности населения Архангельской области и Республики Башкортостан. Полученные результаты можно объяснить особенностями генетической структуры и влиянием различных факторов популяционной динамики на формирование груза наследственной синдромальной патологии в определенном регионе.

Влияние факторов популяционноП динамики на формирование груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области

В настоящем исследовании впервые была предпринята попытка проанализировать влияние факторов популяционной динамики - коэффициента случайного инбридинга и индекса миграционной активности - на формирование груза моногенных синдромов МВПР населения Ростовской области (табл. 4). Индекс миграционной активности (ИМА) рассчитан в каждой субпопуляции как разница между единицей и индексом эндогамии (1 - индекс эндогамии). Показатели случайного инбридинга Г5Т и индекса эндогамии рассчитаны при проведении популяционно-генетического обследования населения РО (Кривенцова Н.В., 2006; Ельчинова Г.И., Кривенцова Н.В. и др., 2007; Кривенцова Н.В., Амелина С.С. и др., 2010).

Таблица 4. Значения случайной составляющей инбридинга (Рзт), индекса миграционной активности (ИМА) и отягощенности АД и АР синдромами МВПР (на 10 000 населения)_

Субпопуляция Численность Fst ИМА Отягощенность (на 10 000)

АД АР суммарная

Цимлянский район 20800 0,00057 0,69 3,37 0,96 4,33

Волгодонской район 30760 0,00045 0,84 4,23 0,65 5,53

Дубовский район 15000 0,00139 0,65 3,33 1,33 4,67

Зимовниковский район 20295 0,00104 0,57 2,96 0,49 4,43

Тарасовский район 24441 0,00104 0,66 2,05 0,41 2,45

Миллеровский район 36327 0,00130 0,51 3,85 1,93 5,78

Егорлыкский район 19014 0,00125 0,62 4,73 1,05 5,79

Целинский район 26980 0,00102 0,62 1,48 0,74 2,22

Родионово-Несветайский район 17330 0,00121 0,65 8,08 1,15 10,96

Матвеево-Курганский 31167 0,00092 0,64 2,25 1,60 4,17

г. Цимлянск 15298 0,00016 0,87 0,00 0,00 0,00

с. Дубовское 8185 0,00039 0,85 0,00 0,00 0,00

п. Зимовники 17776 0,00022 0,72 0,00 0,00 0,00

п. Тарасовский 8878 0,00036 0,79 1,03 0,26 1,29

г. Миллерово 38874 0,00023 0,71 1,13 0,00 1,13

ст. Егорлыкская 18586 0,00020 0,75 0,00 0,54 0,54

п. Целина 11850 0,00027 0,79 0,84 0,00 0,84

сл. Родионово-Несветайская 6212 0,00042 0,90 3,22 0,00 3,22

п. Матвеево-Курган 14408 0,00023 0,84 0,69 0,69 2,08

Коэффициент корреляции между значениями случайного инбридинга Р5Т и отя-гощенностью населения аутосомно-доминантными синдромами МВПР составил г=0,69±0,18, аутосомно-рецессивными синдромами МВПР - г=0,76±0,16. При сопоставлении общей отягощенности населения синдромами МВПР и показателями случайного инбридинга Р5Т получен высокий коэффициент корреляции г=0,72±0,17.

Полученные результаты свидетельствуют о наиболее значимой роли генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности АД и АР синдромами МВПР населения Ростовской области, тогда как индекс миграционной активности населения в меньшей мере оказывает свое влияние на формирование груза моногенных синдромов МВПР в Ростовской области.

Отягощенность моногенными синдромами МВПР детского населения 12 районов Ростовской области

В ходе данного исследования зарегистрировано 87 детей из 69 семей с моногенными синдромами МВПР, что составило 58% от общего количества выявленных больных. На рисунке 4 представлена доля пробандов детского возраста среди всех моногенных синдромов МВПР и отдельно в каждой группе - АД, АР и Х-сц патологии.

3. 4.

Рис.4. Доля больных (взрослых и детей) в структуре отягощенности моногенными синдромами МВПР выявленных в 12 районах РО: 1. общая отягощенность; 2. отягощенность АД синдромами МВПР; 3. отягощенность АР синдромами МВПР; 4. отягощенность Х-сц. синдромами МВПР.

Как показал анализ, в структуре отягогценности населения АД и АР синдромами МВПР доля лиц детского возраста превалирует и составляет 56,6% и 71,87%, соответственно. В то время как в структуре отягощенности Х-сцепленными синдромами МВПР доля лиц детского возраста составляет только 30% от общего количества пациентов с Х-сцепленной синдромальной патологией. Ввиду того, что данные синдромы МВПР не являются летальными и не ведут к нарушению репродуктивной функции, данная патология была диагностирована уже у взрослых. Необходимо отметить, что преобладание доли лиц детского возраста в структуре отягощенности АР синдромами МВПР, по-видимому, обусловлено тем, что в большинстве случаев данная патология является тяжелой и инвалидизирующей и приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте.

Суммарные значения отягощенности моногенными синдромами МВПР детского населения 12 районов Ростовской области представлены на рисунке 5.

24,0 20,0 16,0 12,0 8,0 4,0 0,0

7,50

ЩШ;; Ж шш

О* « ^ ^ ^

Рис. 5. Суммарные значения отягощенности моногенными синдромами МВПР детского населения 12 районов РО (на 10 000 детского населения).

Согласно представленным данным показатели суммарной отягощенности детского населения моногенными синдромами МВПР в большинстве обследованных районов РО высокие и обусловлены значительным вкладом в структуру синдромапь-ной патологии синдромов МВПР с аутосомно-доминантным типом наследования.

Значения отягощенности моногенными синдромами МВПР отдельно для городского и сельского детского населения представлены в таблице 5.

Таблица 5. Значения отягощенности моногенными синдромами МВПР детского

Район АД АР Х-сц. Суммарно

Отягощенность детского городского населения

г. Цимлянск 0,00 0,00 0,00 0,00

с. Дубовское 0,00 0,00 0,00 0,00

п. Зимовники 0,00 0,00 0,00 0,00

п. Целина 3,73±3,73 0,00 0,00 3,73+3,73

ст. Егорлыкская 0,00 0,00 0,00 0,00

г. Миллерово 1,75+1,75 0,00 0,00 1,75+1,75

п. Тарасовский 3,16±3,1б 0,00 0,00 3,16+3,16

г. Красный Сулин 1,22+1,22 0,00 0,00 1,22+1,22

сл. Родионово-Несветайская 16,23±11,47 0,00 0,00 16,23+11,47

п. Матвеев-Курган 3,02±3,02 3,02+3,02 6,04+6,03 9,05+5,22

с. Чалтырь 0,00 3,13+3,12 0,00 3,13+3,12

Средневзвешенные значения 1,67±0,63 0,48+0,34 0,48±0,48 2,39+0,76

Отягощенность детского сельского населения

Цимлянский 10,67±5,33 2,67+2,67 0,00 13,34+5,96

Волгодонской 9,21±3,76 3,07+2,17 0,00 12,28+4,34

Дубовский 11,46+6,61 3,82+3,82 0,00 15,28+7,64

Зимовниковский 9,92+5,72 3,31+3,31 13,22+9,34 19,83+8,09

Район АД АР Х-сц. Суммарно

Целинский 6,81+3,93 2,27±2,27 0,00 9,08±4,54

Егорлыкский 14,86±6,06 2,48±2,48 0,00 17,34±6,55

Миллеровский 7,84±3,20 9,15±3,46 0,00 16,99±4,71

Тарасовский 10,20+4,56 0,00 0,00 10,20±4,56

Красносулинский 1,57+1,57 1,57±1,57 3,13±3,13 4,70±2,71

Родионово-Несветайский 25,59+9,04 0,00 0,00 25,59±9,04

М-Курганский 13,01+5,31 10,84±4,85 0,00 23,85±7,18

Мясниковский 4,48+3,16 2,24±2,24 0,00 6,71±3,88

Средневзвешенные значения 9,55+1,31 3,78±0,83 1,08±0,62 13,88±1,58

Сравнительный анализ показал, что средневзвешенные значения суммарной отягощенности, а также отягощенности АД и АР синдромами МВПР сельского детского населения достоверно выше соответствующих показателей городского детского населения Полученные значения критерия Стьюдента составили 6,55, 5,42 и 3,68 (р<0,01), соответственно. Достоверно значимых различий показателей отягощенности Х-сц. синдромами МВПР сельского и городского детского населения не выявлено (1=0,77, р>0,1), что возможно связано с малочисленностью данной выборки.

Проведенный корреляционный анализ между значениями случайного инбридинга Рзт и суммарной отягощенностью детского населения моногенными синдромами МВПР выявил высокий коэффициент корреляции, который составил г=0,76±0,16. Коэффициенты корреляции для аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных синдромов МВПР составили 0,68±0,18 и 0,50±0,21, соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности АД и АР синдромами МВПР детского населения обследованных 12 районов РО.

Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области

Спектр моногенных синдромов МВПР, зарегистрированных у населения обследованных районов РО представлен в таблице 6.

Таблица 6. Спектр и распространенность моногенных синдромов МВПР у населения, в том числе детского 12 районов РО (на 100 ООО)__

№ ОМ1М Нозологическая форма Количество больных Распространенность (на 100 000)

общее |детей общая |детская

Аутосомно-доминантные

1 АД Акродизостоз 3 1 0,60±0,35 1,03±1,03

2 АД Анемия Даймонда-Блэкфэна 1 0 0,20±0,20 0,00

3 АД Артрогрипоз 4 3 0,80±0,40 3,08±1,78

4 100050 С.Аарскога 11 5 2,21±0,67 5,14±2,30

5 101600 С.Акроцефалосиндактилии т.Пфайффера 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

6 101400 С.Акроцефалосиндактилии т.Сетре-Хотцена 4 2 0,80±0,40 2,05±1,45

№ ОМ1М Нозологическая форма Количество больных Распространенность (на 100 000)

общее детей общая детская

7 109120 С.Аксенфельда 2 2 0,40±0,28 2,05±1,45

8 130650 С.Беквита-Видемана 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

9 АД С.Ваарденбурга 6 6 1,21±0,49 6,16±2,52

10 192430 С.Вело-кардио-фациальный 3 3 0,60±0,35 3,08±1,78

11 194050 С.Вильямса 3 3 0,60±0,35 3,08±1,78

12 145410 С.гипертелоризма с аномалией пищевода и гипоспадией 9 8 1,81±0,60 8,22±2,91

13 164210 С.Гольденхара 6 5 1,21±0,49 5,14±2,30

14 175700 С.Грейга 9 7 1,81±0,60 7,19±2,72

15 129900 С.ЕЕС 6 3 1,21±0,49 3,08±1,78

16 АД С.Кабуки 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

17 АД С.Клиппеля-Фейля 8 4 1,61±0,57 4,11±2,05

18 АД С.Корнелии де Ланге 2 1 0,40±0,28 1,03±1,03

19 АД С.ЬЕОРАШЭ 6 4 1,21±0,49 4,11±2,05

20 АД С.Нунен 30 12 6,03±1,Ю 12,33±3,56

21 119500 С.подколенного птеригиума 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

22 АД С.Рубинштейна-Тейби 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

23 АД С.Сотоса 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

24 150230 С.Трихо-рино-фалангеальный II 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

25 АД С.Франческетги 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

26 193700 С.Фримена-Шелдона 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

27 142900 С.Холт-Орама 2 1 0,40±0,28 1,03±1,03

28 184250 Спондилометафизарная дис-плазия т.Штрудвика 1 0 0,20±0,20 0,00

29 119600 Черепно-ключичный дизостоз 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

Аутосомно-рецессивные

1 АР Анемия Фанкони 2 1 0,40±0,28 1,03±1,03

2 211960 Камптодактилия, Тель Ха-шомер 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

3 209900 С.Барде-Бидля 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

4 211380 С.брахиоскелетогенитальный 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

5 223370 С.Дубовица 5 5 1,01±0,45 5,14±2,30

6 АР С.Карпентера 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

7 216400 С.Коккейна 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

8 135900 С.Коффина-Сириса 3 3 0,60±0,35 3,08±1,78

9 245600 С.Ларсена 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

10 248700 С.Мардена-Уолкера 1 0 0,20±0,20 0,00

11 252100 С.Оро-фацио-дигитальный т11 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

12 АР С.Секкеля 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

13 270400 С.Смита-Лемли-Опитца 2 2 0,40±0,28 2,05±1,45

14 211750 С.тригоноцефалии Опитца 2 2 0,40±0,28 2,05±1,45

15 АР С.Уолкера-Варбурга 2 2 0,40±0,28 2,05±1,45

16 АР С.Церебро-окуло-фациальный 1 1 0,20±0,20 1,03±1,03

№ ОМ1М Нозологическая форма Количество больных Распространенность(на 100 000)

общее детей общая детская

17 АР С.Элиса-Ван Кревельда 1 0 0,20±0,20 0,00

18 216100 С ЛОберга-Хейвор да 2 0 0,40±0,28 0,00

19 АР Спондилоэпиметафизарная дисплазия с разболтанностью суставов 2 0 0,40±0,28 0,00

Х-сцепленные

1 309520 С.Ь^ап-Ргупя 8 3 3,22±1,14 6,16±3,56

2 Х-сц. С.Аарскога 1 0 0,40±0,40 0,00

3 305600 С.Гольтца 3 1 1,21±0,70 2,05±2,05

4 303600 С.Коффина-Лоури 3 0 1,21±0,70 0,00

5 304110 С.Краниофронтоназальной дисплазии 2 1 0,80±0,57 2,05±2,05

6 311200 С.Оро-фацио-дигитальный т.1 1 0 0,40±0,40 0,00

7 300004 С.Прада (Ргоис!) 2 2 0,80±0,57 4,11±2,91

8 Х-сц. С.Ренпеннинга 1 0 0,40±0,40 0,00

Спорадические

1 192350 УАТЕК-ассоциация 3 3 0,60±0,35 3,08±1,78

2 217100 С.амниотических перетяжек 29 14 5,83±1,08 14,38±3,84

3 176270 С.Прадера-Вилли 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

4 180860 С.Рассела-Сильвера 2 2 0,40±0,28 2,05±1,45

5 Спор. С.Фронтоназальной дисплазии 3 2 0,60±0,35 2,05±1,45

6 234100 С.Халлерманна-Штрайфа 2 1 0,40±0,28 1,03±1,03

Как видно из представленных данных у населения РО, в том числе детского, моногенные синдромы МВПР с аутосомно-доминантным типом наследования, превалируют как по количеству больных, так и нозологических форм. Анализ нозологического спектра зарегистрированных моногенных синдромов МВПР показал, что основная доля нозологических форм данной патологии зарегистрирована впервые в детском возрасте - 83,87% (52 из 62). Необходимо отметить, что 27 из 52 нозологических форм диагностированы только у детей.

Разнообразие моногенных синдромов МВПР, условно разделено на 4 группы в зависимости от распространенности отдельных нозологий, представлено в таблице 7.

Согласно представленным данным, по количеству зарегистрированных нозологических форм лидирует группа моногенных синдромов МВПР встречающихся реже, чем 1:200001. Анализ данной группы показал большое разнообразие нозологических форм и малое количество выявленных больных по большинству моногенных синдромов МВПР, большая часть синдромов зарегистрирована как единичные случаи в семье.

Таблица 7. Распределение больных и нозологических форм моногенных синдромов МВПР в зависимости от типа наследования и распространенности _

№ Распространенность АД АР Х-сц Спор

Формы Больные Формы Больные Формы Больные Формы Больные

1 1:50000 и чаще 2 6^90 41 0 олю 0 0,00 1 8 1 29

31,54 12,50 38,10 16,67 69,05

2 1:500011:100000 7 50 1 5,26 5 2 6 0 0,00 0 0,00

24,14 38,46 14,29 25,00 28,57

3 1:1000011:200000 7 23 3 9 2 4 3 9

24,14 17,69 15,79 25,71 25,00 19,05 50,00 21.43

4 1:200001 и реже 13 15 15 21 3 3 2 4 9^52

44,83 12,31 78,95 60,00 37,50 14,29 33,33

Всего 29 130 19 35 8 21 6 42

100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Примечание: в числителе - абсолютное число, в знаменателе - процент

«Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, встречающихся чаще, чем 1:50000 населения, представлено 4 нозологическими формами: С.Аарскога, С.Нунен С.Ьи]ап-1-'гуш и С. амниотических перетяжек. Для С.Аарскога и С.Нунен показано неравномерное распределение по районам Ростовской области. Определены очаги локального накопления: С.Нунен в Мясниковском районе области (1=3,86; а<0,01) и С.Аарскога в Родионово-Несветайском 0=10,56; а<0,001).

Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения 12 районов Ростовской области

Проведен анализ частот моногенных синдромов МВПР у детей РО, родившихся в период с 2000 по 2011 гг. Частота моногенных синдромов МВПР оценивалась по данным баз мониторинга ВПР у детей в Ростовской области и по результатам генети-ко-эпидемиологического исследования населения 12 районов области.

В изучаемых 12 районах РО за период с 2000 по 2011 годы родилось 64215 новорождённых. В РО принято решение о целесообразности медико-генетического консультирования детей с ВПР, выявленных по системе мониторинга. Соответственно, каждого ребенка, на которого поступило извещение, вызывали на прием к врачу-генетику, где осуществлялась оценка фенотипического и соматического статуса ребенка, при необходимости назначались дополнительные методы обследования, в том числе кариотипирование. Необходимо заметить, что в раннем детском возрасте не всегда удается идентифицировать нозологическую форму моногенного синдрома МВПР, в таких случаях ребенок ставился на динамическое наблюдение с периодичностью осмотров 1-2 раза в год. Вся информация полученная врачом-генетиком вносилась в областную базу данных мониторинга.

Анализ базы мониторинга ВПР и проведенное медико-генетическое консультирование позволили уточнить диагноз моногенного синдрома МВПР у 66 детей. Таким образом, частота составила 1,03±0,13%о (диапазон колебаний составил от 0,78%«Н),11 идо 1,28±0,14%о).

В ходе генетико-эпидемиологического исследования 12 районов РО впервые диагноз моногенного синдрома МВПР установлен 38 детям, рожденным в 2000-х го-

дах и не зарегистрированным в областной базе мониторинга ВПР. Соответственно частота составила 0,59±0,10%о (диапазон колебаний от 0,40%о±0,08 и до 0,78±0,11%о).

Таким образом, суммарное число детей с моногенными синдромами МВПР, родившихся в изучаемых районах за указанный период, составило 104, а частота моногенных синдромов МВПР - 1,62±0,16%о (диапазон колебаний составил от 1,31±0,14%ои до 1,93±0,17%о).

Частоты и распространенность моногенных синдромов МВПР у детей за 20002011 гг. по данным областной базы мониторинга ВПР и генетико-эпидемиологического исследования представлены в таблице 8.

Таблица 8. Частоты и распространенность моногенных синдромов МВПР у детей в обследованных районах рассчитанные по данным областной базы мониторинга (м) и генетико-эпидемиологического исследования (гэ) РО (на 100 000)_

Тип наследования Частота за 2000-2011 гг. Распространенность

м гэ гэ

Аутосомно-доминантный 52,95±0,09 34,26±0,07 84,24±9,30

Аутосомно-рецессивный 35,82±0,07 18,69±0,53 26,71±5,24

Х-сцепленный 6,23±0,04 0 14,38±5,44

Спорадические 10,90±0,04 6,23±0,03 24,65±5,03

Общая частота 102,78±0,13 59,18±0,10 142,79±12,10

Согласно представленным данным, частоты моногенных синдромов МВПР, полученные при использовании двух методов, отличаются, что обусловлено, главным образом, клиническими особенностями исследуемой группы патологии. При проведении генетико-эпидемиологического исследования заболевания, имеющие тяжелый и быстро прогрессирующий характер течения, часто не регистрируются в виду высокой вероятности летального исхода. Однако яркость клинической картины заболевания позволяет заподозрить диагноз в роддоме и информировать о рождении ребенка с МВПР врача-генетика. Полученные результаты диктуют необходимость создания регистра редких болезней для возможности мониторирования отягощенных семей и снижения показателя детской смертности.

Необходимо отметить, что выявленные в ходе генетико-эпидемиологического исследования дети с моногенными синдромами МВПР не были зарегистрированы в областной базе данных мониторинга ВПР, что также объясняется клиническими особенностями исследуемой группы патологии. Так АД синдромы МВПР часто не являются летальными и могут не диагностироваться неонатологами в связи с отсутствием грубых ВПР, подлежащих обязательной регистрации в системе мониторинга.

Таким образом, проведенное генетико-эпидемиологическое обследование населения, в том числе детского, 12 районов РО позволило определить суммарные значения отягощенности моногенными синдромами МВПР, а также значения отягощенно-сти для каждого типа наследования. В ходе данного исследования установлены статистически значимые различия значений отягощенности городского и сельского населения АД и АР синдромами МВПР, обусловленные влиянием одного из основных факторов популяционной динамики, случайного инбридинга Рзт на формирование отягощенности моногенными синдромами МВПР населения РО, в том числе детского. Сравнительный анализ показателей суммарной отягощенности моногенными синдромами МВПР обследованных регионов России показал, что значения суммарной отягощенности населения РО достоверно выше аналогичных показателей, получен-

ных практически во всех ранее обследованных регионах РФ. Полученные результаты можно объяснить особенностями генетической структуры изученной популяции.

Получены данные о спектре наследственной синдромальной патологии и распространенности отдельных нозологических форм. Показано преобладание больных с АД синдромами МВПР, что обусловлено наличием больших семей с АД синдромальной патологией, в которых приспособленность практически приближается к 1, в отличие от больных с АР и Х-сц. наследованием. При данной патологии прогноз жизни более благоприятный. Кроме того, доброкачественное течение заболевания, сохранность репродуктивной функции и возможность социальной адаптации объясняет накопление данной патологии в популяции. Выявлены очаги локального накопления 2 форм синдромов МВПР - С.Нунен и С.Аарскога - в различных районах области. Определен внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для ряда нозологических форм моногенных синдромов МВПР.

Проведен анализ частот моногенных синдромов МВПР у детей РО, родившихся в период с 2000 по 2011 гг. Частота моногенных синдромов МВПР оценивалась по данным областной базы мониторинга ВПР у детей в РО и по результатам генетико-эпидемиологического исследования населения 12 районов области. Большинство случаев синдромальной патологии диагностированы впервые при проведении генетико-эпидемиологического исследования. Однако при проведении генетико-эпидемиологических исследований выявить пациентов с АР синдромами МВПР достаточно затруднительно, так как данная патология чаще всего несовместима с жизнью или требует незамедлительного оперативного лечения, поэтому пациенты либо умирают в младенческом возрасте, либо длительно находятся в условиях стационара. В то же время данные областной базы мониторинга ВПР дополняют результаты гене-тико-эпидемиологического исследования и позволяют более корректно судить о значениях частот и спектре моногенных синдромов МВПР. Учитывая полученные результаты, целесообразно при сборе материала для генетико-эпидемиологического исследования, помимо стандартных источников регистрации использовать данные областной базы мониторинга ВПР.

ВЫВОДЫ:

1. Показатель суммарной отягощенности моногенными синдромами множественных пороков развития населения Ростовской области составляет 3,02±0,25 на 10 000 (1:3316). В структуре груза преобладают заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (2,13±0,21) по сравнению с аутосомно-рецессивной (0,64±0,11) и Х-сцепленной патологией (0,48±0,14). Значения отягощенности сельского населения достоверно выше соответствующих показателей городского населения аутосомными синдромами МВПР.

2. У детского населения показатель суммарной отягощенности моногенными синдромами МВПР составляет 8,94±0,96 на 10 000 (1:1119). В структуре груза преобладают заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (6,16±0,80) по сравнению с аутосомно-рецессивной (2,36±0,49) и Х-сцепленной патологией (0,82±0,41). Значения отягощенности аутосомно-доминантными и аутосомно-рецессивными заболеваниями у детей в сельской местности достоверно выше соответствующих показателей у детей в городах и райцентрах.

3. Выявленные различия в значениях отягощенности между популяциями как для всего населения, так и только для детского, обусловлены значимой ролью генетической подразделенное™ популяций в формировании отягощенности моногенными синдромами МВПР населения исследованных районов Ростовской области.

Коэффициенты корреляции между грузом аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных синдромов МВПР и значениями случайного инбридинга FST составили г=0,69±0,18 и г=0,76±0,16, соответственно.

4. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области представлен 62 нозологическими формами, у детского населения - 52. «Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области представлено 4 нозологическими формами - синдромами Аарскога, Нунен, Lujan-Fryns и амниотических перетяжек. Определены очаги локального накопления: синдрома Нунен в Мясниковском районе области (f=3,86; а<0,01) и синдрома Аарскога в Родионово-Несветайском (f=10,56; а<0,001).

5. По данным областной базы мониторинга частота моногенных синдромов МВПР составляет 1,03±0,13%о, по данным генетико-эпидемиологического исследования -0,59±0,10%о. Частота синдромальной патологии, рассчитанная с использованием двух методов регистрации выше, чем полученная при анализе каждого метода по отдельности, за период 2000-2011 гг. в 12 районах области составляет 1,62±0,16%о.

6. На основании оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР — генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития - предложен более точный метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР в регионе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Ельчинова Г.И. Прогнозирование распространенности наследственной патологии на основании инбридинга и случайной изонимии / Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко, Н.В. Кривенцова, С.С. Амелина, И.Г. Тереховская, Т.И. Валькова, P.A. Вальков, P.P. Салимов // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, №11(65). - С. 29-33.

2. Зинченко P.A. Эпидемиология наследственных болезней в Ростовской области. Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в 8 районах / P.A. Зинченко, С.С. Амелина, Г.И. Ельчинова, P.A. Вальков, Н.В. Кривенцова, Т.И. Валькова, Н.В. Ветрова, P.A. Шо-карев, Н.В. Петрова, О.В. Хлебникова // Генетика. — 2009. — Т.45, №2. — С. 254 -262.

3. Зинченко P.A. Эпидемиология наследственных болезней в Ростовской области. Разнообразие наследственной патологии в восьми районах / P.A. Зинченко, С.С. Амелина, P.A. Шокарев, P.A. Вальков, Т.И. Валькова, Н.В. Ветрова, Н.В. Кривенцова, Г.И. Ельчинова, Н.В. Петрова, О.В. Хлебникова // Генетика. — 2009. — Т.45, №4. - С. 536-545.

4. Вальков P.A. Эпидемиология наследственных остеохондродисплазий в Ростовской области / P.A. Вальков, С.С. Амелина, Т.И. Валькова, Л.К. Михайлова, Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко // Медицинская генетика. — 2010. - Т.9, №5(95). — С. 35-43.

5. Вальков P.A. Разнообразие и территориальная изменчивость наследственных остеохондродисплазий в Ростовской области / P.A. Вальков, С.С. Амелина, Т.И. Валькова, Л.К. Михайлова, P.A. Зинченко // Медицинская генетика. — 2010. — Т.9, №6(96). - С. 36-48.

6. Велик Т.В. Эпидемиология пороков невральной трубки у новорожденных в Ростовской области / Т.В. Велик, Т.И. Пономарева, С.С. Амелина // Валеология. — 2011.-№1.-С. 80-84.

7. Пономарева Т.Н. Отягощенность моногенными синдромами множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области [Электронный ресурс] / Т.И. Пономарева, С.С. Амелина, P.A. Зинченко // Современные проблемы науки и образования. — 2013. —№2. http://www.science-education.ru/108-8964.

8. Пономарева Т.И. Частота и структура моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у детского населения Ростовской области / Т.И. Пономарева, С.С. Амелина, P.A. Зинченко // Валеология. - 2013. - №2. — С. 4351.

Публикации в других изданиях:

1. Валькова Т.И. Современные информационные технологии в работе медико-генетической консультации / Т.И. Валькова, Е.И. Пономарева, М.А. Амелина, С.С. Амелина // Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины: материалы III Международной научно-практической конференции, Ростов-на-Дону, 1-4 октября 2009. - Ростов н/Д, 2009. - С. 156.

2. Вальков P.A. Наследственные остеохондродисплазии в Ростовской области / P.A. Вальков, С.С. Амелина, Т.И. Валькова, P.A. Зинченко // Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков, г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010. - Ростов н/Д, 2010. - С. 31.

3. Валькова Т.И. Отягощенность и спектр наследственных моногенных синдромов МВПР у населения в 12 районах Ростовской области / Т.И. Валькова, С.С. Амелина, P.A. Зинченко // Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков, г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010. — Ростов н/Д, 2010. — С. 31.

4. Ветрова Н.В. Наследственные болезни нервной системы / Н.В. Ветрова, С.С. Амелина, Т.И. Валькова, Е.Л. Дадали, P.A. Зинченко // Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области / под ред. P.A. Зинченко, A.A. Сависько, С.С. Амелиной. — Ростов н/Д: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. - С. 229-265.

5. Вальков P.A. Наследственные системные заболевания скелета / P.A. Вальков, С.С. Амелина, Т.И. Валькова, JI.K. Михайлова, P.A. Зинченко // Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области / под ред. P.A. Зинченко, A.A. Сависько, С.С. Амелиной. - Ростов н/Д: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. - С. 309-348.

6. Валькова Т.И. Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития / Т.И. Валькова, С.С. Амелина, P.A. Зинченко, A.A. Сависько // Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области / под ред. P.A. Зинченко, A.A. Сависько, С.С. Амелиной. — Ростов н/Д: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. - С. 348-391.

7. Valkov R.A. Epidemiology of monogenic hereditary skeletal diseases in Rostov region of Russian Federation / R.A. Valkov, T.I. Valkova, S.S. Amelina, R.A. Zinchenko // European Journal of Human Genetics, 2008. - Vol. 16. - Sup. 2. - P. 389-390.

8. Valkova T.I. The monitoring results of the newborn congenital development defects (CDD) in Rostov region / T.I. Valkova, S.S. Amelina // European Journal of Human Genetics, 2009. - Vol. 17. - Sup. 2. - P. 275.

9. Valkov R.A. Monogenic hereditary skeletal disorders in Rostov region, Russia / R.A. Valkov, T.I. Valkova, S.S. Amelina, R.A. Zinchenko // European Journal of Human Genetics, 2010.-Vol. 18.-Sup l.-P. 257.

10. Ponomareva T.I. Prevalence monogenetic syndromes of multiple congenital malformations in population of Rostov region (Russia) / T.I. Ponomareva, S.S. Amelina, R.A. Zinchenko // European Jornal of Human Genetics, 2011. — Vol. 19. - Sup. 2. - P. 339.

Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и образования РФ, ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы, соглашения № 8065.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

Х-сц. - Х-сцепленный рецессивный

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

ВПР - врожденные пороки развития

г. - город

МВПР - множественные врожденные пороки развития

МСЭ - медико-социальная экспертиза

п. - поселок

ГО - Ростовская область

РФ - Российская Федерация

с. - село

С. - синдром

сл. - слобода

Спор - спорадический

Ср-вз - средневзвешенное значение

ст. - станица

т. - тип

ФГБУ«МГНЦ» - ФГБУ «Медико-генетический научный центр» Российской

РАМН академии медицинских наук

Районы Ростовской области:

Вгд - Волгодонской;

Дб - Дубовский;

Ег - Егорлыкский;

Зм - Зимовниковский;

Крс - Красносулинский;

МК - Матвеево-Курганский;

Мл - Миллеровский;

Мен - Мясниковский;

РН - Родионово-Несветайский;

Тр - Тарасовский;

Цл - Целинский;

Цм - Цимлянский.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 3008. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Пономарева, Татьяна Игоревна, Белгород

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ БИОЛОГИИ

04201357338 На правах рукописи

ПОНОМАРЕВА ТАТЬЯНА ИГОРЕВНА

03.02.07 «Генетика»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Амелина Светлана Сергеевна

Белгород - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1.1. Терминология: определение, этиология, патогенез, классификация множественных врожденных пороков развития 13

1.2. Частота и распространенность моногенных синдромов МВПР в различных популяциях человека 21

1.3. Методы изучения отягощенности моногенными синдромами МВПР 25

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 30

2.1. Материал исследования 30

2.1.1. Историко-географические данные формирования Ростовской области 30

2.1.2. Характеристика обследованных районов 34

2.1.3. Структура обследованного населения 37

2.2. Методы исследования 39

2.2.1. Источники регистрации семей с моногенными синдромами МВПР, проживающих на территории Ростовской области 40

2.2.2. Сегрегационный анализ семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР 42

2.2.3. Методы расчета и оценки значений отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области 44

2.2.4. Принципы анализа нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 45

2.2.5. Принципы расчета и анализа частоты моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 46

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 49

3.1. Генетико-эпидемиологические особенности мо но генных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области 49

3.1.1. Сегрегационный анализ 50

3.1.2. Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения

12 районов Ростовской области 56

3.1.3. Сравнительный анализ показателей отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области с другими популяциями России 65

3.1.4. Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области 69

3.1.5. Отягощенность моногенными синдромами МВПР детского 73

населения 12 районов Ростовской области 3.2. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области 85

3.2.1. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у населения 12 районов Ростовской области 86

3.2.2. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у детского населения 12 районов Ростовской области 93

3.2.3. Сравнительный анализ нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ 97

3.2.4. Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения

12 районов Ростовской области 98

3.2.5. Клиническая характеристика нозологических форм моногенных синдромов МВПР, зарегистрированных у населения

12 районов Ростовской области 108

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 124

ВЫВОДЫ 132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 134

ПРИЛОЖЕНИЕ 148

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

EUROCAT - EUROpe, Congenital Anomalies, Twins

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

SEMDJL " СпонДилоэпиметафизарная дисплазия с разболтанностью

суставов

Х-сц. - Х-сцепленный тип наследования

АД - аутосомно-доминантный тип наследования

АР - аутосомно-рецессивный тип наследования

ВПР - врожденные пороки развития

г. - город

г - ГБУ Ростовской области «Ростовская областная ГБУ РО «РОКБ»

клиническая больница»

ГБУ РО «ОДБ» - ГБУ Ростовской области «Областная детская больница»

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МВПР - множественные врожденные пороки развития

п. - поселок

РО - Ростовская область

РФ - Российская Федерация

с. - село

С. - синдром

сл. - слобода

Спор. - спорадический

ст. - станица

т. - тип

ФАП - фельдшерско-акушерский пункт

ФГБУ «МГНЦ» - ФГБУ «Медико-генетический научный центр»

РАМН Российской академии медицинских наук

ФГБУ

„ ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт

«РНИИАП» МЗ \, у

рф акушерства и педиатрии» Минздрава России

ЦНС - центральная нервная система

ЦРБ - центральная районная больница

Районы Ростовской области:

Вгд - Волгодонский;

Дб - Дубовский;

Ег - Егорлыкский;

Зм - Зимовниковский;

Крс - Красносулинский;

МК - Матвеево-Курганский;

Мл - Миллеровский;

Мен - Мясниковский;

РН - Родионово-Несветайский;

Тр - Тарасовский;

Цл - Целинский;

Цм - Цимлянский.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (МВПР) одна из наиболее тяжелых и менее изученных среди всех групп наследственных заболеваний. Современное определение моногенного синдрома МВПР звучит как «устойчивое сочетание двух и более не индуцированных друг другом пороков развития в разных системах». В виду того что отдельные формы моногенных синдромов МВПР редки, диагностика данной группы патологии достаточно затруднительна [Гинтер Е.К., 2003; Ильина Е.Г., 2006; Демикова Н.С. и др., 2007; Черненков Ю.В. и др., 2009]. Постоянное расширение знаний в области молекулярной генетики позволило уточнить первичный генетический дефект и, таким образом, подтвердить моногенную природу для многих синдромов МВПР. Для некоторых отдельных нозологических форм исследованиями последних лет доказана генетическая гетерогенность. Например, к настоящему времени существуют 6 аллельных вариантов синдрома Нунен, для которых идентифицированы генетические локусы [http://www.ncbi.nlm.nih.gov].

Интернет-ресурс, посвященный орфанным заболеваниям, ежегодно публикует данные распространенности (prevalaence rate) редких заболеваний в Европейских странах, используя информацию веб-сайтов: orphan.net, GeneClinics, ЕМА (European Medicines Agency), поисковый алгоритм Medline, а также последние публикации статей, монографии и отчеты экспертов [www.orpha.net]. Все нозологические формы, относящиеся к группе моногенных синдромов МВПР, относятся к редким заболеваниям, распространенность большинства нозологических форм синдромов по мировым данным не превышает 1 на 100 000 [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 20066; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012; www.eurocat-network.eu; www.orpha.net]. Однако разнообразие нозологических форм синдромов, которых в настоящее время насчитывается сотни, свидетельствует о социальной и экономической значимости данной группы патологии.

Для осуществления эффективного регионально ориентированного медико-генетического консультирования отягощенных семей, необходимы знания о распространенности и спектре конкретной группы наследственной патологии в данном регионе [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 20066; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012]. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования, проводимые на территории России с 70-80-х гг. прошлого столетия, позволили выделить в группе всей наследственной патологии моногенные синдромы МВПР, уточнить спектр и распространенность, однако работ, посвященных анализу именно группы моногенных синдромов МВПР в регионе, ранее не проводилось, что, несомненно, обуславливает актуальность данного исследования.

Цель исследования

Изучить генетико-эпидемиологические аспекты распространенности моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у населения Ростовской области.

Задачи исследования

1. Определить отягощенность населения Ростовской области, в том числе детского, аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и X-сцепленными моногенными синдромами МВПР; провести сравнительный анализ показателей отягощенности с ранее изученными регионами Российской Федерации;

4. Оценить частоту моногенных синдромов МВПР у детей за период 20002011 гг. в изучаемых районах Ростовской области;

5. Провести сравнительный анализ эффективности методов выявления моно генных синдромов МВПР на основании данных генетико-эпидемиологического исследования и мониторинга врожденных пороков развития.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 12 районов Ростовской области, позволившее в итоге рассчитать значения отягощенности моногенными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования. Выявлены статистически значимые различия показателей отягощенности городского и сельского населения моногенными синдромами МВПР с аутосомными типами наследования. Получены данные о влиянии на формирование груза моногенных синдромов МВПР в Ростовской области одного из основных факторов популяционной динамики — случайного инбридинга. Выявлено локальное географическое накопление некоторых нозологических форм моногенных синдромов МВПР в отдельных районах Ростовской области. Описан внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм исследуемой группы синдромов. Впервые проведен сравнительный анализ значений частот моногенных синдромов МВПР, полученных при проведении и генетико-эпидемиологического исследования, и по данным областной базы мониторинга врожденных пороков развития (ВПР).

Практическая значимость

На основании результатов сравнительного анализа оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР — генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга ВПР — предложен более точный метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Суммарная распространенность моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области составляет 1:3316, у детского населения — 1:1119. Структура груза у населения исследованных районов области, в том числе детского, характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантными синдромами МВПР по сравнению с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными.

2. Различия между значениями отягощенности мо но генными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования сельского и городского населения 12 районов Ростовской области, в том числе детского, статистически достоверны и обусловлены различной степенью генетической подразделенностью населения.

амниотических перетяжек. Определены очаги локального накопления в некоторых районах области частых форм моногенных синдромов МВПР — синдрома Нунен в Мясниковском районе, синдрома Аарского в Родионово-Несветайском районе.

5. Метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР в регионе с использованием двух методов регистрации - генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития — является наиболее точным.

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 18 печатных работ соискателя, в том числе 8 статей — в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Разработка, усовершенствование и внедрение методов профилактики врожденных пороков развития (ВПР) является актуальной задачей здравоохранения любого государства и основными факторами снижения заболеваемости, инвалидизации и смертности населения, особенно детского возраста [Серов В.Н., 2003; Сорокина Т.В., 2005; Уншигбаяр Оюунчимэг, 2007; Климов Л .Я. и др., 2012].

Ежегодно более 7,9 млн. детей - 6% общего числа новорожденных в мире - рождаются с тяжелыми ВПР и хромосомными нарушениями. Данная патология может угрожать жизни, вызывать длительную инвалидность или и то и другое, представляя собой важнейшую медицинскую и социальную проблему [Шарапова О.В.и др., 2006; ВОЗ, 2009; Цуркан C.B., 2011; Демикова Н.С., Кобринский Б.А., 2011; Коростышевская A.M. и др., 2012].

Ведущее место среди причин, обуславливающих спонтанные аборты, занимают ВПР, составляя до 80-85% всех эмбриональных и плодовых потерь, и, кроме того, лидируют в структуре причин перинатальной смертности, обуславливая 25-30% всех перинатальных потерь. В 15-20% случаев ВПР диагностируются у мертворожденных, а в 25-37% случаев ВПР являются причиной смертности детей первого года жизни [Демикова Н.С. и др., 2007; Жученко Л.А., 2009; Верзилина И.Н., Чурносов М.И., 2009; Грицинская В.Л. и др., 2012].

В странах со средними и низкими уровнями доходов более 95% всех случаев ВПР в возрасте до 5 лет заканчиваются летальным исходом, несмотря на то, что врожденная патология занимает не первые места в структуре причин младенческой и детской смертности. В развитых странах около 10% всех случаев детской смертности до 5 лет обусловлены врожденной патологией. Данная ситуация указывает на то, что проблема профилактики врожденных пороков развития и хромосомной патологии является проблемой общественного здравоохранения на глобальном уровне,

затрагивая все страны [ВОЗ, 2009; Мурзабаева С.Ш., 2010; Демикова Н.С., Асанов А.Ю., 2012].

Дети с врожденными заболеваниями - это дети «с ограниченными возможностями», лечение, воспитание и социальная адаптация которых требует значительных усилий, прежде всего от семьи, в которой есть больной ребенок, во многих случаях, в ущерб здоровому потомству. Кроме того, некоррегируемость большинства ВПР, наносимый ими значительный экономический и моральный ущерб обществу делают актуальным разностороннее изучение врожденных пороков развития, свидетельствуя о необходимости поиска эффективных путей профилактики врожденной патологии [Демикова Н.С. и др., 2007; Хасанов A.A. и др., 2007; Жученко Л.А., 2009; Цуркан C.B., 2011].

1.1. Терминология: определение, этиология, патогенез, классификация множественных врожденных пороков развития

В настоящее время понятие множественные ВПР определяют как «устойчи

Информация о работе

Пономарева, Татьяна Игоревна
кандидата медицинских наук
Белгород, 2013
ВАК 03.02.07

Диссертация

Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы