Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае

Панкова, Елена Евгеньевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае"

003485522

На правах рукописи

ПАНКОВА Елена Евгеньевна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ

Автореферат диссертацни па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

03.00.15 - генетика

- 3 ДЕН »

Томск-2009

003485522

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Росздрава», г. Краснодар.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Голубцов Виктор Иванович

Официальные оппонепты: доктор медицинских наук, профессор

Ковалев Игорь Александрович кандидат медицинских наук Минайчсва Лариса Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский

государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «Л&» <р с ^^, 2009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета ДМ 001.045.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ медицинской генетики СО РАМН по адресу: 634050, г. Томск, Набережная р. Утайки, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ медицинской генетики СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Кучер А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития (ВПР) характеризуются генетической гетерогенностью, мультифакториальной этиологией и зачастую спорадичностью возникновения, что указывает на актуальность их изучения в различных регионах мира. С научной точки зрения генетико-эпидемиологические исследования позволяют не только оценить распространенность и структуру врожденной патологии, но и вскрыть причинные механизмы их возникновения. Подобного рода исследования представляют не только научный, но и практический интерес для планирования профилактических мероприятий в системе здравоохранения.

Планирование и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития, должно опираться на данные эпидемиологических исследований, основным источником которых является мониторинг ВПР [Демикова Н.С., 2005]. Результаты 10-летнего мониторинга в Российской Федерации показали достаточно широкие колебания частот в регионах: от 13,1 %о в Санкт-Петербурге [Романенко О.П., 2009] до 43,6%о в республике Северная-Осетия [Лагкуева Ф.К. и соавт., 2009]. Вариабельность распространенности ВПР может быть отражением истории формирования популяций и эколого-антропогенных условий их проживания, а также обусловлена различными подходами к регистрации врожденной патологии и формированию выборок, разным уровнем развития пренатальной диагностики и использования инструментальных методов исследования для выявления ВПР в регионах.

В связи с разработкой эффективных подходов диагностики и профилактики врожденных пороков развития с использованием методов пренатальной и предиктивной медицины, полученные данные о частоте и структуре ВПР во многих регионах не отражают истинной картины. В ряде исследований показано, что более 50% случаев дефектов невральной трубки элиминируются после пренатального выявления [Минайчева Л.И. и соавт., 2007; Жученко Л.А. и соавт., 2008]. С медицинской точки зрения это ведет к снижению уровня детской заболеваемости, смертности и инвалидности. С научной - приводит к занижению частот регистрируемых пороков среди новорожденных, изменению спектра зарегистрированной патологии, неправильной интерпретации данных об эффективности пренатальной диагностики, затрудняет установление факторов риска и возможных тератогенов. Поэтому, для эффективной реализации задач генетического мониторинга наряду с врожденными пороками развития у новорожденных необходимо учитывать и анализировать случаи ВПР у плодов, диагностированных при проведении пренатальной диагностики и элиминированных по медицинским показаниям на различных сроках беременности.

В настоящее время в литературе обсуждается, что нарушение в фолатном цикле, в том числе обусловленное полиморфизмом С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (МТНРК) может приводить к повышенной

вероятности развития дефектов невральной трубки (ДНТ), хромосомных аномалий (ХА), и других врожденных пороков развития у потомства. Принимая во внимание неоднозначность полученных результатов [Вгапс1аНге А.Р. й а1., 2007; Сапе!¡1о М. е1 а!., 2008] и вариабельность по гену МТНРЯ, которой отличаются представители разных популяций [С-ЯосШциег Я.М. еС а1., 2006], небезынтересным представляется анализ влияния генотипов по данному полиморфизму на распространенность ВПР в разных этно-территориальных группах.

Ранее проведенное исследование по эпидемиологии ВПР в Краснодарском крае определило частоту врожденных пороков развития среди новорожденных составляющую 18,6%о [Матулевич С. А., 2005]. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования среди новорожденных и плодов с учетом территориально-этнических особенностей многонационального региона, которым является Краснодарский край, до настоящего времени не проводилось. Результаты настоящего исследования позволят не только прогнозировать ожидаемые уровни ВПР, но и планировать адекватные профилактические мероприятия по их снижению.

Цель исследования: провести эпидемиологическое исследование врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов в Краснодарском крае, изучить факторы, влияющие на их распространенность.

Задачи исследования:

1. Определить частоту врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов в Краснодарском крае за десятилетний период (1998-2007гг).

2. Изучить структуру, особенности распространения и динамику врожденных пороков развития на территории Краснодарского края.

3. Оценить зависимость частоты различных форм ВПР от демографических показателей (возраст матери и национальная принадлежность родителей, пол новорожденного) и годового сезонного цикла, рассчитать величины относительных рисков по врожденным порокам развития с учетом изученных показателей.

4. Исследовать полиморфный вариант С677Т гена МТНРЯ и провести сравнительный анализ частот генотипов у женщин, родивших детей с дефектами невральной трубки, неклассифицированными комплексами множественных врожденных пороков развития, хромосомной аномалией (трисомия 18 и 21) и в контрольной группе.

5. Оценить эффективность пренатапьной диагностики в профилактике врожденных пороков развития у новорожденных в Краснодарском крае.

Научная новизна: Впервые на основе базы данных регионального регистра ВПР в Краснодарском крае получены показатели частоты и охарактеризована структура врожденных пороков развития у новорожденных и элиминированных плодов.

экономического и социального развития. Частота пороков в Южной (10,57%о) и Приазовской (9,90%о) зонах статистически значимо выше частот этой патологии в Центральной (9,08%о), Причерноморской (8,09%о), Северной (7,74%о) и Восточной (7,66%о) зонах края.

Установлены межэтнические отличия по частоте отдельных форм врожденной патологии (частоты анэнцефалии, спинномозговой грыжи, МВПР у новорожденных греческой и армянской национальности статистически достоверно выше базовых) и сезонный характер распространенности анэнцефалии.

Впервые для популяции Краснодарского края охарактеризованы демографические показатели (возраст матери, пол новорожденного), влияющие на частоту пороков развития, определены величины относительного риска.

На территории КК впервые установлена высокая частота Т аллеля полиморфного варианта С677Т гена МГНРЯ в группе женщин, родивших детей с дефектами невральной трубки, множественными врожденными пороками развития и хромосомной патологией по сравнению с контрольной группой.

Практическая значимость: На основе единого методологического подхода к сбору и регистрации сведений по ВПР с использованием алгоритмов мониторинга среди новорожденных, дополненного информацией медико-генетической и пренатально-диагностической службами практического здравоохранения, в Краснодарском крае впервые сформирован общий регистр врожденных пороков развития у новорожденных и плодов, позволяющий оценивать их частоту, структуру и динамику. Полученные данные используются для разработки регионально ориентированных программ профилактической направленности, при планировании специализированной помощи детям с врожденными пороками развития. Созданный Краснодарский краевой регистр ВПР позволяет эффективно оказывать помощь семьям с врожденной патологией, включая медико-генетическое консультирование и периконцепционную профилактику.

Пренатальное выявление ВПР, диспансеризация семей из групп высокого риска по рождению ребёнка с врожденными пороками развития, с учётом результатов настоящего исследования, проспективное медико-генетическое консультирование позволит снизить младенческую смертность и инвалидность, обусловленную указанной патологией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Созданная региональная мониторинговая система регистрации пороков развития среди новорожденных и плодов обеспечивает получение наиболее точных данных о популяционных частотах и структуре ВПР. Базовые частоты пороков развития в популяции Краснодарского края находятся в пределах средних значений, характерных для популяций России и европейских стран. Неравномерное распространение врожденной патологии на территории края обусловлено своеобразием этнического распределения населения.

2. Частота пороков развития в Краснодарском крае, подлежащих строгому учету (в этиологии которых доля мутационной компоненты значительна),

достаточно стабильна на протяжении 10-летнего периода исследования. Установлена зависимость частоты ВПР от годового сезонного цикла, с наибольшим значением в июне-июле, наименьшим - в феврале.

3. Фактором риска рождения детей с ВПР является возраст матери, и характер установленной зависимости отличается для разных форм ВПР. Для разных форм врожденной патологии характерно разное соотношение полов.

4. Гомозиготный ТТ и гетерозиготный генотип СТ полиморфного варианта С677Т гена MTHFR у матери, является генетическим фактором риска формирования ВПР у потомства на территории Краснодарского края.

5. Мониторинг ВПР и действующая система пренатальной диагностики в Краснодарском крае уменьшают частоту врожденных пороков развития среди новорожденных.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Медицина будущего» (г. Сочи, 2002) и «Современные достижения клинической генетики» (г. Москва, 2003), межкафедральном заседании Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар, 2007), межлабораторном семинаре НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск, декабрь 2008), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 работы в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 23 рисунками, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и приложения. Список использованной литературы включает 253 источника, из них 102 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на территории Краснодарского края (КК), охватывая все 44 территориально - административных района. Период исследования составил 10 лет: с 1998 по 2007 годы.

Основными объектами исследования явились новорожденные дети (живо- и мертворожденные) и элиминированные плоды с изолированными и множественными врожденными пороками развития, родившиеся у жительниц КК за изучаемый период. Для оценки частоты зарегистрированной патологии использовались данные из отчетной формы «Сведения о родившихся», которая представляла собой информацию о количестве родившихся в регионе.

Материал для данного исследования был получен при проведении мониторинга врожденных пороков развития в Краснодарском крае. Всего проанализировано 12470 извещений, в том числе из родильных учреждений -6239, детских поликлиник - 4338, детских стационаров - 1492, и прозектур -1252, а также - 5344 амбулаторных карт медико-генетической консультации беременных женщин и детей с ВПР. В таблице 1 представлен объем наблюдения по годам исследования.

Сведения о национальности родителей больных детей были указаны в 2187 амбулаторных картах КММГК детей, обследованных по вызову и в 2157 амбулаторных картах КММГК беременных у плодов которых, выявлены пороки развития при проведении пренатального обследования (1998-2007гг.). Данные о распределении рожениц различных национальностей в отдельных регионах края получены по результатам проводимого в КК неонатального скрининга [Шумливая Е.О., 2007; Матулевич С.А., 2009].

Таблица 1

Общее число новорожденных и плодов с ВПР и общее число рождений

за период 1998 - 2007 гг. в Краснодарском крае

Годы Число детей с ВПР Число плодов с ВПР Общее число рождений

1998 670 107 43387

1999 757 132 43590

2000 719 132 46410

2001 692 148 48710

2002 700 183 51814

2003 795 199 54523

2004 817 206 55165

2005 998 221 52172

2006 1089 224 51635

2007 918 258 56620

Всего 8155 1810 504026

Анализ полученного материала по врожденным порокам развития в Краснодарском крае проводился с использованием двух подходов:

Первый подход основан на стандартизированной системе мониторинга с учетом 21 нозологической формы врожденных пороков развития, подлежащих обязательной регистрации.

Второй подход основан на регистрации всех форм ВПР, входящих в перечень МКБ 10 раздела Q у новорожденных и плодов с целью оценки частоты и структуры ВПР в исследуемой популяции.

Семьи с зарегистрированными случаями ВПР у потомства были приглашены в медико-генетическую консультацию. С целью уточнения диагноза применяли клинико-генеалогический, цитогенетический методы исследования. В случае смерти ребёнка анализировали данные патологоанатомического вскрытия. Для верификации диагноза использовались следующие диагностические системы: Лондонская база данных - «LDDB», австралийская система «POSSUM» - Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations, российская и белорусская системы «СИНДИАГ» и «ДИАГЕН».

Для пренатального выявления ВПР и хромосомных аномалий применяли ультразвуковое обследование беременных (УЗ-аппараты "Toshiba 340" и "SIMENS Антарес") в скрининговые сроки 10-14 и 20-24 недель беременности с

заполнением соответствующих для каждого срока протоколов, а также инвазивные методы: аспирацию ворсин хориона, кордоцентез.

Материалом для изучения распространенности полиморфного варианта С667Т в гене MTHFR, послужили образцы ДНК, полученные у 186 женщин, родивших ребенка (плод) с ВПР (анэнцефалия, спинномозговая грыжа, неклассифицированные комплексы МВПР, трисомия 18 и 21). Во всех случаях диагноз врожденного порока развития был установлен врачом-генетиком, хромосомная патология подтверждалась цитогенетически, а в случаях летального исхода - патологоанатомическим исследованием. В качестве контрольной группы послужили образцы крови 134 женщин, родивших двух и более здоровых детей без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза.

ДНК выделяли из 5 мл образцов периферической крови, анализ полиморфного варианта С677Т гена MTHFR проводился с использованием диагностического набора праймеров и рестриктаз производства ООО «Центр молекулярной генетики» (Москва, Россия).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики [Гланц С., 1999].

Общую частоту ВПР рассчитывали по формулам Европейского международного регистра врожденных пороков развития [«EUROCAT»], как отношение числа живорожденных и мертворожденных (в том числе индуцированных абортусов) детей с пороками развития к общему числу живорожденных и мертворожденных в Краснодарском крае и умноженное на 1000 (%«):

число случаев ВПР (LB+FD +IA)

-37———--хЮОО,

число рождении (LB+FD)

где LB - живорожденные; FD - мертворожденные; IA - индуцированные аборты или прерванные беременности по поводу пренатально выявленных пороков развития плода в любом сроке гестации.

Определённые частоты считались базовыми, если статистическая ошибка оказывалась в 10 и более раз меньше средней частоты (p/Sp) [Демикова Н.С., 2005; Амелина С.С., 2006].

Относительные риски рождения детей с ВПР в зависимости от возраста матери рассчитывались по формуле:

а ВПР (нозологическая форма)

Относительный риск (г) --f,

а жив

где аВПР - доля (%) матерей в возрастном распределении, родивших детей с данной нозологической формой; ажив - доля (%) рожениц в возрастном распределении в популяционной выборке; f - среднепопуляционная частота данной нозологической формы на 1000 новорожденных [Гинзбург Б.Г., 2000].

Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди -Вайнберга, а также достоверность различий частот ВПР по годам, территориям

Общая частота (р)

региона и нозологическим группам, оценивались непараметрическим критерием согласия [Вейр Б., 1995].

С целью выявления возможного влияния сезонных факторов на частоту ВПР проводился анализ временных рядов, с использованием метода сезонной декомпозиции [Айвазян С.А., 2001].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Частота пороков развития в Краснодарском крае

При применении первого подхода к регистрации ВПР в Краснодарском крае за изучаемый период зарегистрировано 3257 новорожденных и 1087 плодов с врожденными пороками развития. Частота ВПР среди новорожденных составила 6,46%о, общая - 8,62%о (табл. 2). Из представленных данных видно, что мониторинг ВПР только среди новорожденных приводит к значительному уменьшению частот пороков ЦНС, передней брюшной стенки, синдрома Дауна,

Таблица 2

Частота 21 нозологических форм ВПР у новорожденных в сравнении _с общей в Краснодарском крае (1998-2007гт.)_

Пороки Новорожденные Общая частота Диапазон колебаний

абс. %0 p/Sp p-Sp p+Sp

Анэнцефалия 0,02 196 0,39±0,03 14,0 0,33 0,44

Энцефалоцеле 0,03 48 0,10±0,01 6,9 0,07 0,12

Spina bifida 0,31 288 0,57±0,03 17,0 0,51 0,64

Гидроцефалия 0,35 310 0,62±0,04 17,6 0,55 0,68

Микротия/анотия 0,10 49 0,10±0,01 7,0 0,07 0,12

Расщелина губы/неба 0,61 338 0,67±0,04 18,4 0,60 0,74

Расщелина неба 0,34 173 0,34±0,03 13,3 0,29 0,39

Атрезия пищевода 0,18 93 0,18±0,02 9,6 0,15 0,22

Атрезия ануса 0,15 74 0,15±0,02 8,6 0,11 0,18

РПК 0,31 167 0,33±0,03 12,9 0,28 0,38

Диафрагмальная грыжа 0,13 93 0,18±0,02 9,6 0,15 0,22

ВПС: ТМС 0,22 122 0,24±0,02 11,1 0,20 0,28

ВПС: ГСЛОС 0,04 31 0,06±0,01 5,6 0,04 0,08

Омфалоцеле 0,09 85 0,17±0,02 9,2 0,13 0,20

Гастрошизис 0,16 165 0,33±0,03 12,9 0,28 0,38

Гипоспадия 1,37 691 1,37±0,05 26,3 1,27 1,47

Эписпадия 0,01 3 0,01±0,01 1,7 0 0,01

ЭМП 0,02 8 0,02±0,01 2,8 0,01 0,03

Агенезия почек 0,06 51 0,10±0,01 7,4 0,07 0,13

Синдром Дауна 1,10 653 1,30±0,05 25,6 1,20 1,40

МВПР 0,87 706 1,40±0,05 26,6 1,30 1,50

Всего 6,46 4344 8,62±0,13 66,2 8,36 8,87

МВПР, что искажает их реальную распространенность. Поэтому определение базовых частот, изучение динамики и структуры ВПР нами проводилось с учетом общих частот. Базовые частоты определены для одиннадцати нозологических форм (табл. 2).

Анализ динамики зарегистрированных частот выявил флюктуацию случаев рождения детей с врожденными пороками, что может свидетельствовать о влиянии неких общих глобальных факторов, с неодинаковой интенсивностью их давления на генофонд популяции в разные годы, но синхронно влияющих на отдельные компоненты общего мутационного процесса [Пузырев В.П. и соавт., 2000]. Наибольшая общая частота ВПР строгого учета зарегистрирована в 2005 г. - 9,28±0,41%о, наименьшая в 2003 г. - 7,92±0,38%о (рис.1). Выявлены достоверные различия минимальных и максимальных значений частот (г=2,24; р<0,05). Однако при сравнении частоты ВПР в указанные годы со средним значением за все годы наблюдения достоверных различий не выявлено (г=1,37 и г=1,63; р>0,05).

Отмечено, что частота данной группы пороков среди новорожденных стабильно ниже общей в 1,3-1,4 раза в течение всего периода исследования.

Рис. 1. Динамика частот ВПР в Краснодарском крае.

I I количество новорожденных Весь спектр (общая)

• Весь спектр (новорожденные) ' 21 форма (общая)

* 21 форма (новорожденные)

На основании полученных данных можно сделать вывод, что в КК, уровень общей частоты 21 формы ВПР на протяжении исследуемого периода остается постоянным, а значит, влияние возможных мутационных факторов в регионе достаточно стабильно на протяжении всего периода исследования.

Применение второго подхода позволило рассчитать частоту полного спектра ВПР в КК, как среди новорожденных - 16,18±0,18%о, так и общую -19,77±0,20%о.

В общей структуре полного спектра врожденной патологии преобладают пороки сердечно-сосудистой системы (22,17%), МВПР (19,64%), костно-

мышечной (14,99%) и центральной нервной (11,01%) систем. Остальные пороки распределены в следующем порядке: МВС (9,09%), лица и шеи (7,01%), пищеварительной (3,9%), дыхательной (1,62%) систем, половых органов (1,49%), пороки кожи и её придатков (1,15%), эндокринной системы (0,02%).

Регистрация ВПР только среди новорожденных могла привести к значительному недоучету пороков ЦНС, ППБС, МВС, МВПР (рис.2).

Корреляционный анализ выявил рост общей частоты полного спектра ВПР в течение исследуемого периода (г=0,65; р<0,05) (рис.1). Увеличение частоты полного спектра ВПР в крае в значительной степени обусловлено развитием пренатальной диагностики, а также подключением к мониторингу врожденных пороков развития специалистов узкого профиля: кардиологов, нейрохирургов, челюстно-лицевых хирургов и др., что послужило улучшению выявления ВПР в ранние сроки беременности и уточнению диагноза сразу после рождения ребёнка.

Из 1957 клинически диагностированных случаев МВПР (3,88 на 1000 новорождённых) хромосомные синдромы составили 43,08% (843), неклассифицированные комплексы МВПР - 36,08% (706). Моногенные синдромы представлены 43 формами с АД, 39 - с АР, 8 - с Х-сц. и 11 - с неуточненным типом наследования и составили 20,84% (408) от всех зарегистрированных МВПР.

Особенности распространения врожденных пороков развития на территории Краснодарского края

Анализ распространенности зарегистрированной патологии по 6-ти зонам КК выявил значительную вариабельность частоты ВПР. Наименьшая частота ВПР, подлежащих обязательной регистрации (7,66±0,26%о)

□ Лицо, шея

Рис. 2. Структура ВПР (в %) среди плодов (а) и новорожденных (б) в Краснодарском крае (1998-2007гг).

аневска:

[аВЧОВС]

Пргшорско/Ахщкк

нкорецк НовопОкроЬская

Жавказсцш

'ещтк

Гулькемши

Новокуранск

Кургпошс]

[еченск

кпенское

Майкоп

>традна;

рнск

Сочи

Анапа

Новороссийск' Геленджик'

^ИЦентрапьная - 8,7б°оо

Г~ПЮлиая ■ 10,57? 00 I I Приазовская ■ !>.90°до Ту апсе' I | Причерноморская - S.09°i>o I ¡Восточная - 7,бб°оо I I Северная - 7,"Ч«бо

Рис. 3. Распространённость 21 формы ВПР по зонам Краснодарского края (1998-2007 гг.).

зарегистрирована в Восточной зоне края, наибольшая - в Южной и Приазовской зонах (10,57±0,42%о и 9,90±0,49%о соответственно) (рис.3).

Установленная нами изменчивость частоты ВПР в целом по участкам в первую очередь определяется гипоспадией, аномалиями развития ЦНС (гидроцефалия и спинномозговая грыжа), множественными пороками развития и синдромом Дауна. Так, гидроцефалия у новорожденных и плодов преобладает в Приазовской и Центральной зонах края, тогда как в Причерноморской зоне частота этой формы ВПР наименьшая. Спинномозговая грыжа достоверно чаще зарегистрирована в Южной зоне. Множественные врожденные пороки развития и гипоспадия имеют наибольшую распространённость в Приазовской и Южной зонах края. Синдром Дауна чаще регистрируется в Южной зоне.

В крае проживает более 150 национальностей, наиболее многочисленными являются русские (86,6%), армяне (5,4%), греки (0,5%), адыгейцы (0,3%). Наибольшее число рожениц русской национальности зарегистрировано в Северной, Приазовской и Центральной зонах, численность

рожениц греческой, армянской и адыгейской национальностей значительно возрастает в Причерноморской и Южной регионах края (рис.4). Возможно, одной из причин неравномерного распределения отдельных форм ВПР является принадлежность новорожденного к определенной этнической группе.

Др. национ. Адыгейцы Греки Армяне Русские

II 1

1 1

100

□ северная

□ приазовская

□ центральная

□ восточная

□ южная

□ причерномор екая

Рис. 4. Распределение рожениц различных национальностей по зонам Краснодарского края.

Таблица 3

Распространенность отдельных форм ВПР в различных этнических

ВПР Этнические группы

Русские п = 451607 Греки п =1848 Армяне п= 28309 Адыги п = 2184

Анэнцефалия 163 (1:2771) 3 (1:616)* 20(1:1415)* 1 (1:2184)

СМГ 220(1:2053) 5 (1:370)** 28 (1:1011)* 4(1:546)*

МВПР 499 (1:905) 8(1:231)* 57(1:497)* 6(1:364)

Дауна синдром 562 (1:804) 2(1:924) 55 (1:515)* 3 (1:728)

Примечание: *р<0,05; **р<0,001, СМГ - спинномозговая грыжа.

Анализ распределения ВПР среди наиболее многочисленных этнических групп Краснодарского края, выявил достоверные различия в частотах спинномозговой грыжи (1:370 и 1:1011) и МВПР (1:231 и 1:497) у греков и армян (табл.3). В указанных этнических группах имеют место значимые различия и в распределении анэнцефалии. Вероятно, своеобразие этнического расселения способствовало накоплению генов предрасположенности в генофондах исследованных групп популяции КК.

Демографические показатели и врожденная патология

На основании полученных данных определены относительные риски рождения детей с ВПР в зависимости от возраста женщины (табл.4).

Вероятность рождения ребенка с анэнцефалией и гастрошизисом в группе женщин до 19 лет на территории КК значительно выше популяционной и составляет 0,66%о и 0,9%о соответственно. Риск рождения ребёнка со спинномозговой грыжей, расщелиной губы и нёба, атрезией пищевода достоверно увеличивается в возрастной группе матерей старше 40 лет (1,38; 1,18; 0,59 соответственно). Самый высокий риск отмечен для синдрома Дауна: в возрасте 35-39 лет составляет 3,27%о, а в возрастной группе старше 40 лет -17,33%о. Уточнение показателей относительного риска важно как для проспективного медико-генетического консультирования, так и для уточнения прогноза в семье.

Таблица 4

Возрастной риск рождения ребенка с различными формами пороков (%о)

Возраст матери, годы Нозологическая форма ВПР

Анэнце фалия Spina bifida Расщелина губы/нёба Атрезия пищевода Гастро шизис Дауна синдром

до 19 0,66* 0,67 0,74 0,13 0,90* 0,75

20-24 0,46 0,58 0,65 0,16 0,45 0,80

25-29 0,30 0,52 0,70 0,23 0,17 1,08

30-34 0,25 0,52 0,68 0,13 0,05 1,25

35-39 0,15 0,54 0,44 0,28 0,00 3,27*

>40 0,59 1,38* 1,18* 0,59* 0,00 17,33*

Всего 0,39 0,57 0,67 0,18 0,33 1,30

Примечание: * р<0,001.

Наше исследование показало, что риск возникновения гидроцефалии, расщелин губы/нёба, МВПР и диафрагмальной грыжи у плодов мужского пола выше, чем у плодов женского пола, и только для анэнцефалии наблюдается преобладание женского пола.

Оценка сезонной зависимости частоты врожденной патологи

Для анализа временного ряда использовали метод «Сезонной декомпозиции» (вешт!) с целью разложения ряда на тренд, сезонную компоненту и нерегулярную составляющую. Проведенный анализ позволил установить, что в анализируемом временном ряду присутствуют тренд-цикл, сезонная и случайная компонента.

Из рисунков 5а и 56 следует, что как для 21 формы, так и для полного спектра ВПР сезонный фактор принимает наименьшее значение в феврале, далее прослеживается его увеличение в марте с резким скачком в июне. Затем наблюдается резкое снижение в августе и постепенное стремление к наименьшему значению в ноябре и декабре. В январе - вновь резкое повышение. Несомненно, что данный факт обусловлен многими причинами: неравномерной рождаемостью в течение года, сезонными инфекциями, наличием гиповитаминозов, различной солнечной активностью в течение года и т.д. [Зайцева А.Т. и соавт., 2002].

"I II III IV V VI УПУИПХ X XI XII I II III IV V УГУПУНПХ X XI XII Рис. 5. Сезонная составляющая динамического ряда, а) 21 форма; б) весь спектр.

Рис. 6. Тренд-цикл динамического ряда: а) 21 форма; б) весь спектр. Здесь и на рис.7 по оси X представлен временной период исследования с 19982007 гг. (помесячно).

1,4 1,2 1,0 0,8 0,6

20 10 0 -10

-20

Рис. 7. Нерегулярная компонента ряда: а) 21 форма; б) весь спектр.

Тренд-цикл динамического ряда для 21 формы ВПР (рис.ба) характеризуется незначительными колебаниями на протяжении всего периода исследования, для всего спектра ВПР (рис.66) он характеризуется заметным

ростом, начиная с июня 2002 до июня 2006 года с последующим снижением до показателей середины 2004 года. В этот период к мониторингу были подключены специалисты узких профилей, что позволило улучшить регистрацию ВПР.

На последнем этапе выделялась случайная или нерегулярная компонента путем деления ряда с сезонной корректировкой на тренд - циклическую компоненту (рис. 7). Для 21 формы врожденных пороков развития чаще всего нерегулярная компонента с существенными значениями (наибольшими, наименьшими) наблюдается в октябре. Для всего спектра ВПР - в январе и августе.

декабрь

сентябрь ь

август

апрель

июль

май

□ Новорожденные (%)

□ Частота анэнцефалии на 10000

новорожденных и плодов

Рис. 8. Сезонные изменения распространенности анэнцефалии в Краснодарском крае за период 1998-2007 гг.

При проведении моделирования прогноза динамики ряда на ближайший отрезок времени не удалось вычленить регулярную компоненту, таким образом, модельный прогноз динамики выявления совокупности ВПР в исследуемой популяции малоинформативен. Это может быть опосредовано выбором форм пороков, а так же недоступностью для анализа ряда значимых факторов, в том числе информации о доношенности новорожденных [Siffel С. et al., 2005].

Только для одной формы ВПР - анэнцефалии - в 96% получены достоверные данные о сроке гестации на момент рождения (188 и 196 случаев выявлены в КММГК пренатально). Это позволило рассчитать предполагаемые даты рождения и оценить сезонные колебания частоты. Наименьшая частота рождения детей с анэнцефалией (р<0,05) зарегистрирована в феврале - марте (1,21 и 0,88 на 10000 новорожденных), соответственно с датой зачатия в период май - июнь. Наибольшая - в январе (5,88%о) и сентябре - октябре (5,50-5,29%о) (с периодом зачатия апрель и декабрь - январь) (рис.8). Данный факт может быть связан с явлениями гиповитаминоза, в том числе дефицитом фолиевой кислоты и

сопряжён с увеличением фолат-зависимого ДНТ [Жученко JT.A., 2007; Busby A. et al., 2005].

Полиморфизм С677Т гена MTHFR при различных нозологических формах врожденных пороков развития

Одним из генетических факторов, предрасполагающих к формированию ВПР у потомства, является носительство Т аллеля полиморфного варианта С677Т гена MTHFR. С целью определения его клинико-диагностической значимости на территории КК были определены частоты генотипов по данному полиморфизму в 3-х группах матерей, родивших детей с различными формами врожденных пороков в сравнении с группой контроля (табл. 5).

Таблица 5

Частота генотипов полиморфного варианта С677Т гена MTHFR у жительниц

Краснодарского края, родивших детей с ДНТ, МВПР и хромосомной _аномалией в сравнении с контрольной группой, %_

Группы Генотипы MTHFR

СС СТ ТТ

исследуемых п % п % п %

I ДНТ, N=90 27 30±4,8 51 56,7±5,2* 12 13,3±3,6*

II МВПР, N=57 24 42,1±6,5 30 52,6±6,6* 3 5,3±3,0

III ХА, N=39 15 38,5±7,8 15 38,5±7,8 9 23,0±6,7*

IV Контроль, N=134 101 75,4±3,7* 33 24,6±3,7 0 0

Примечание: * - р<0,001, ДНТ - дефекты невральной трубки, МВПР -множественные врожденные пороки развития, ХА - хромосомные аномалии.

Установлено, что более высокая частота генотипа ТТ зарегистрирована в III и I группах женщин, родивших ребёнка с хромосомной аномалией (23,0%) и ДНТ (13,3%), а генотип СТ распределен в группах I, II и III (соответственно 56,7%; 52,6% и 38,5%). Таким образом, полученные данные показывают, что в I группе, статистически достоверно чаще встречались генотипы СТ и ТТ по сравнению с контрольной группой IV. Во II - преобладало гетерозиготное носительство (СТ), а в III группе матерей - гомозиготное (ТТ).

Частота Т аллеля исследуемого полиморфного варианта также была значительно выше в группах матерей с ДНТ, ХА и МВПР, чем среди матерей группы контроля.

Полученные результаты подтверждают важную этиологическую роль изученного полиморфизма при формировании ВПР на территории Краснодарского края, что может быть использовано как прогностический тест в проспективном медико-генетическом консультировании.

Эффективность пренатальной диагностики ВПР

В нашем исследовании общее число детей и плодов, имеющих эховизуализируемые врожденные пороки развития, составило 1,2% (6249 из 504026 родившихся). Тяжелые и летальные ВПР зарегистрированы в 4532

случаях, выявлено - 2157 (22% от зарегистрированных или 35% от подлежащих ПД), элиминировано - 1810 ВПР (29% от подлежащих ПД или 84% от выявленных).

Вклад пренатальной диагностики в снижение частоты эховизуализируемых ВПР, из группы подлежащих обязательной регистрации, отражен на рисунках 1, 9 и в таблице 2. Из представленных данных видно, что анэнцефалия выявлена пренатально в 96%. Общая частота анэнцефалии в Краснодарском крае составила 0,39%о, частота среди новорождённых - 0,02%о.

Частота пороков передней брюшной стенки (гастрошизис и омфалоцеле) среди новорожденных снизилась на 50%. Наблюдается незначительное уменьшение частоты среди новорождённых (в 1,1-1,2 раза) по сравнению с общей таких пороков как расщелина губы/нёба, редукционных пороков конечностей, синдрома Дауна, ВПС (ТМС и ГСЛО).

Динамика пренатальной диагностики всех зарегистрированных пороков отражена в таблице 6. Из представленных данных видно, что количество элиминированных ВПР увеличилось с 21% (1998г.) до 34% (2003г.). Наблюдаемая в последние 4 года тенденция уменьшения элиминированных ВПР до 28-32% связана с разработанной и внедренной в крае системой обязательного консультирования беременных с выявленными курабильными пороками развития у плода врачом-генетиком и детским хирургом соответствующего профиля. Супружеской паре представляется объективная информация о диагностированном пороке у плода, объясняется тяжесть порока, возможность

о о о

<3 Я (Я

н о н о

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

□ вклад абортусов в общую частоту ВПР формы ВПР

□ вклад плодов в общую частоту ВПР II частота ВПР среди новородженных

Рис. 9. Эффективность пренатальной диагностики в снижение частоты ВПР у новорождённых в Краснодарском крае (1998-2007гг.): 1-анэнцефалия, 2-энцефалоцеле, 3-гидроцефалия, 4-спинномозговая грыжа, 5-расщелина губы/нёба, 6-агенезия почек, 7-РПК, 8-диафрагмальная грыжа, 9-омфалоцеле, 10-гастрошизис, 11-МВПР, 12-Дауна синдром, 13- ВПС: ТМС и ГСЛО.

коррекции выявленной аномалии, прогноз состояния здоровья ребенка после рождения. Это помогает семье принять решение в пользу пролонгирования или прерывания беременности [Матулевич С.А., 2006]. Кроме того, за последние 2 года из выявленных ВПР элиминировано только 72-73% (за период 1998-2005гг. -82-94%), что связано с улучшением диагностики пороков развития, подлежащих коррекции после рождения ребенка, а не с их поздней выявляемостью.

Таким образом, сформированная в Краснодарском крае система пренатальной диагностики, способствовала снижению частоты эховизуализируемых ВПР, среди новорожденных за изучаемый период в 1,4 раза по сравнению с общей частотой и повышению эффективности дородовой диагностики отдельных форм врожденной патологии (табл.6).

Таблица 6

Динамика выявленных и элиминированных ВПР в Краснодарском крае

ВПР 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Всего

эв* 515 563 524 557 568 579 636 682 811 814 6249

Выявле но (%), из них: 118 (23) 143 (25) 153 (29) 181 (33) 198 (35) 212 (37) 229 (36) 253 (37) 316 (39) 354 (44) 2157 (35)

ЦНС 39,2 52,0 47,0 49,5 53,4 61,3 64,2 63,7 66,7 66,1 56,3

ЛШ 5,9 4,5 17,1 7,5 17,1 10,0 17,9 20,9 22,2 23,7 14,7

ССС 4,3 4,2 10,6 8,9 10,9 17,8 9,2 12,6 12,7 23,3 11,5

ОД 0,0 0,0 17,6 45,0 46,2 22,2 33,3 70,0 25,0 53,3 31,3

ЖКТ 13,0 9,1 12,2 15,2 8,1 5,1 22,2 18,2 23,3 31,0 15,7

мвс 20,0 30,0 60,9 64,0 70,0 77,3 60,0 65,5 82,5 71,7 60,2

ППБС 51,7 25,0 47,4 44,0 73,7 69,7 60,9 74,2 78,6 71,0 59,6

КМС 7,9 32,7 0,0 20,8 13,0 35,2 25,5 14,3 9,5 35,1 19,4

МВПР 28,8 41,9 43,9 43,2 55,0 51,8 51,6 58,4 62,9 58,3 49,6

ХА 4,4 10,4 23,5 23,6 26,1 27,7 33,7 26,5 38,6 33,7 24,8

Прочие 71,4 69,2 36,4 50,0 59,3 57,1 36,8 46,2 50,0 52,3 52,9

ЭН* (%) 107 (21) 132 (23) 132 (25) 148 (27) 183 (33) 199 (34) 206 (32) 221 (32) 224 (28) 258 (32) 1810 (30)

Примечание*: ЭВ-эховизуализируемые пороки, ЭН-элиминированные пороки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование позволило установить общую (среди новорожденных и элиминированных плодов) частоту и структуру врожденных пороков развития. Общая частота значительно превышает таковую среди новорожденных в КК. Полученные показатели сопоставимы с данными других регионов России и Международного регистра.

Получены описательные эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития. Выявлена зависимость их частот от половой принадлежности новорожденного и возраста матери, причем характер зависимости отличается при разных нозологических формах пороков. Установлена территориальная

неравномерность распределения ВПР, обусловленная вариабельностью частот гипоспадии, пороков ЦНС (гидроцефалия и спинномозговая грыжа), МВПР и синдрома Дауна. Установлены межэтнические отличия в частотах отдельных форм врожденной патологии.

Изучение показателей регистрации ВПР с 1998 по 2007 гг. в Краснодарском крае позволило установить наличие экспоненциально возрастающего тренд-цикла, и выраженной случайной компоненты. Установлена зависимость частоты ВПР от годового сезонного цикла.

В результате проведенного молекулярно-генетического исследования установлена важная роль носительства Т аллеля полиморфного варианта С677Т в гене МТИРЯ в формировании ДНТ, МВПР и ХА у потомства на территории края.

Полученные результаты позволили установить повышение эффективности пренатальной диагностики с 23% (1998г.) до 44% (2007г.) и улучшение выявляемое™ пороков сердца (в 5 раз), лица (в 4 раза) и хромосомных аномалий (в 8 раз), высокую выявляемость пороков ЦНС, ППБС, и МВС превышающую 50%.

ВЫВОДЫ

1. Общая частота полного спектра ВПР среди новорожденных и плодов в Краснодарском крае составила 19,77±0,23%о, частота пороков строгого учета - 8,62±0,13%о. Базовые частоты: для анэнцефалии - 0,39±0,03%о, гидроцефалии 0,62±0,04%о, спинномозговой грыжи - 0,57±0,03%о, расщелины нёба - 0,34±0,03%о, расщелины губы/нёба - 0,67±0,04%о, редукционных пороков конечностей - 0,33±0,03%о, гастрошизиса - 0,33±0,03%о, транспозиции магистральных сосудов - 0,24±0,02%о, МВПР - 1,40±0,05%о, синдрома Дауна - 1,30±0,05%о и гипоспадии - 1,37±0,05%о.

2. В общей структуре врождённой патологии среди новорожденных и плодов ведущими явились изолированные (80,36%), множественные (11,18%) и хромосомные (8,46%) аномалии. Установлено неравномерное распределение ВПР на территории Краснодарского края, обусловленное повышением частоты спинномозговой грыжи и синдрома Дауна (в Южной зоне), МВПР и гипоспадии (в Южной и Приазовской), гидроцефалии (в Центральной и Приазовской). Выявлен рост общей частоты ВПР, связанный с повышением эффективности пренатальной диагностики и качества мониторирования.

3. Установлено, что в возрастной группе беременных до 19 лет повышена вероятность рождения ребёнка с анэнцефалией (0,66%о) и гастрошизисом (0,90%о); 35-39 лет - синдромом Дауна (3,27%о); 40 лет и старше -анэнцефалией (0,59%о), спинномозговой грыжей (1,38%о), расщелиной губы/нёба (1,18%о), атрезией пищевода (0,59%о) и синдромом Дауна (17,33%о). Для анэнцефалии, гидроцефалии, расщелины губы/нёба, диафрагмальной грыжи, МВПР показано разное соотношение полов. Выявлены статистически значимо высокие частоты анэнцефалии, спинномозговой грыжи, МВПР у новорожденных греческой и армянской национальностей. Установлена

зависимость частоты ВПР от внутригодичиой сезонной компоненты с наибольшими значениями в июне-июле, наименьшими - в феврале.

4. Показано, что носительство аллеля Т по полиморфному варианту С677Т гена MTHFR у матери повышает риск рождения ребёнка с дефектами невральной трубки (генотип СТ и ТТ), множественными врожденными пороками развития (СТ) и хромосомной аномалией (ТТ).

5. Система эпидемиологического мониторинга среди новорожденных и плодов позволяет осуществлять контроль эффективности профилактики врожденных пороков развития. Своевременная адекватная пренатапьная диагностика ВПР позволили уменьшить частоту 21 формы врожденных пороков развития у новорождённых Краснодарского края до 6,46%о, полного спектра - до

16,18%о.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Голубцов В.И. Медико-социальные проблемы врождённой патологии в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич // Социально-экономические проблемы на рубеже веков: материалы науч.-практ. конф. - Краснодар, 2000. - С.71-74.

2. Матулевич С.А. Организация мониторинга врожденных пороков развития у детей в Краснодарском крае / С.А. Матулевич, JI.B. Лаврова, Е.Е. Панкова, C.B. Горобинский // 185 лет Краснодарской краевой клинической больнице им. проф. C.B. Очаповского: сб. науч. тр. - Краснодар, 2001,- С.184-186.

3. Голубцов В.И. Об эпидемиологии мониторируемых ВПР ЦНС у новорожденных детей в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, С.А. Матулевич, К.Ю. Лазарев, Е.Е. Панкова, Л.В. Лаврова // Мед. генетика. -2003. - Т.2, №10. - С.411.

4. Панкова Е.Е. Об эпидемиологии синдрома Дауна в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич, Т.А. Голихина // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска. Ростов н/Д, 2003. - С.258-260.

5. Панкова Е.Е. Хромосомная патология при мониторинге врождённых пороков развития у новорожденных / Е.Е. Панкова, Л.В. Лаврова, С.А. Матулевич // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы конгр. - М., 2003. - С. 153-154.

6. Голубцов В.И. Эпидемиологическая оценка врожденной патологии среди новорожденных детей в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, К.Ю. Лазарев, А.Т. Зайцева, С.А. Матулевич, Е.Е. Панкова // Наука Кубани. - 2003. -№3. -С.50-57.

7. Панкова Е.Е. Итоги мониторинга врожденных пороков развития новорожденных на территории Краснодарского края / Е.Е. Панкова, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич, В.И. Голубцов // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы конгр. - М., 2004. - С.381-382.

8. Клипа М.В. Пренатальная диагностика синдрома Дауна в Краснодарском крае: успехи и проблемы / М.В. Клипа, Е.Е. Панкова, Т.А. Голихина, О.Н. Омельченко, С.А. Матулевич // Пренат. диагностика. - 2004. - Т.З, №4. -С.261-264.

9. Панкова Е.Е. Эпидемиология ВПР на территории Краснодарского края по результатам мониторинга 1999-2003гг. / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич, Т.А. Голихина, В.И. Голубцов // Генетика человека и патология: сб. науч. тр. -Томск, 2004. - Вып. 7. - С.172-176.

10. Панкова Е.Е. Структура множественных врожденных пороков развития по результатам мониторинга ВПР в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, В.И. Голубцов, Н.Г. Соболева // Кубан. науч. мед. вестн. - 2006. - №12. - С.19-26.

11. Панкова Е.Е., Мониторинг врожденных пороков развития в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич, В.И. Голубцов // Кубан. науч. мед. вестн. -2009.- №1.-С.79-82.

12. Панкова Е.Е. Полиморфизм С677Т гена MTHFR как фактор риска врожденной патологии у потомства / Е.Е. Панкова, JI.B. Зинченко, С.А. Матулевич, В.И. Голубцов // Кубан. науч. мед. вестн. - 2009. - №6. - С.144-147.

13. Панкова Е.Е. Результаты десятилетнего мониторинга врожденных пороков развития в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы VIII конгр. - М., 2009. - С.86-87.

Список использованных в автореферате сокращений:

АД аутосомно-доминантный тип наследования

АР аутосомно-рецессивный тип наследова!шя

ВПР врожденные пороки развития

ГСЛОС гипопластический синдром левых отделов сердца

ДНТ дефект невральной трубки

жкт желудочно-кишечный тракт

кк Краснодарский край

кммгк Кубанская межрегиональная медико-генетическая

консультация

кмс костно-мышечная система

лш лицо-шея

МВПР множественные врожденные пороки развития

МВС мочевыделительная система

ОД органы дыхания

ППБС пороки передней брюшной стенки

РГН расщелина губи / нёба

РПК редукционные пороки конечностей

СМГ спинномозговая грыжа

ССС сердечно-сосудистая система

тмс транспозиция магистральных сосудов

ХА хромосомные аномалии

Х-сц сцепленный с X хромосомой тип наследования

цнс центральная нервная система

эмп экстрофия мочевого пузыря

ттои. метилентетрагидрофолат редуктаза

Отпечатано в ООО «НИП» . Томск, ул. Советская, 47, тел.: 53-14-заказ № 45-78, тираж 100 экз.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Панкова, Елена Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиологическая характеристика врожденной патологии.

1.1.1. Результаты мониторинга врожденных пороков развития.

1.1.2. Факторы, влияющие на частоту врожденной патологии.

1.1.3. Полиморфизм генов фолатного цикла и врожденная патология.

1.2. Методы профилактики врожденных пороков развития.

1.2.1. Мониторинг врожденных пороков развития.

1.2.2. Периконцепционная профилактика.

1.2.3. Вторичная профилактика врожденных пороков развития.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Структура и объем материала.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Регистрация врожденных пороков развития.

2.2.2. Клинико-лабораторное обследование.

2.2.3. Статистические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Распространённость врожденных пороков развития у новорожденных и плодов в Краснодарском крае.

3.1.1. Частота и динамика пороков развития строгого учета.

3.1.2. Частота и динамика полного спектра врожденных пороков развития.

3.1.3. Структура врожденных пороков развития у новорожденных и плодов.

3.1.4. Распределение врожденных пороков развития на территории Краснодарского края.

3.1.5. Распространённость отдельных форм пороков развития в различных этнических группах, проживающих на территории Краснодарского края.

3.2. Анализ факторов, влияющих на частоту врожденных пороков развития у новорожденных и плодов в Краснодарском крае.

3.2.1. Демографические показатели и врожденная патология.

3.2.2. Оценка сезонной зависимости частоты врожденной патологии.

3.2.3 Полиморфизм С677Т гена MTHFR при различных нозологических формах врожденных пороков развития.

3.3. Эффективность пренатальной диагностики в профилактике врожденных пороков развития у новорожденных в Краснодарском крае.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае"

Актуальность исследования. Врожденные пороки развития (ВПР) представляют собой гетерогенную группу патологических состояний, включающую изолированные, системные и множественные аномалии органов и систем различной этиологии: генетической, средовой и мультифакториальной. Большинство ВПР имеют мультифакториальную этиологию, что подразумевает одновременное воздействие генетической предрасположенности и дополнительных внешних воздействий [Лазюк Г.И., 1991; Демикова Н.С., 2005; Жученко JT.A. и соавт., 2008; Бочков Н.П. и соавт., 2009]. Поэтому одной из современных проблем медицинской генетики является оценка распространённости врождённых пороков развития, их нозологического спектра и этиологических факторов.

Эпидемиологические исследования ВПР представляют не только научный интерес, но и имеют практическую значимость в связи с существенным вкладом врожденных пороков развития в структуру причин младенческой смертности [Широкова В.И., 2009] и инвалидности, малоэффективным и связанным со значительными экономическими затратами лечением. За последние 10 лет в структуре младенческой смертности и инвалидности в целом по Российской Федерации и по ряду стран мира, пороки развития занимают 1-2 места [Минайчева Л.И. и соавт., 2007; Девайкина М.Е. и соавт., 2009; Кучеров Ю.И. и соавт., 2009; Максимова Ю.В. и соавт., 2009].

В связи с вышесказанным основное значение имеет комплексная профилактика врождённых пороков развития, включающая: мониторинг ВПР, пренатальную диагностику и медико-генетическое консультирование [Гинтер Е.К., 2003; Демикова Н.С., 2005; Harper P.S., 2003].

Целью мониторинга является определение частот различных пороков развития в популяции и длительное слежение за их динамикой. Генетический мониторинг ВПР является одним из современных подходов к оценке влияния факторов окружающей среды на наследственность человека и прогнозированию мутационного процесса [Демикова Н.С. и соавт., 2009]. Мониторируемые популяции, как правило, отличаются друг от друга особенностями экологических условий, интенсивностью и специфичностью антропогенных воздействий и целым рядом других факторов, существенных для понимания наблюдаемой динамики частот и спектра врожденных пороков. Поскольку большинство ВПР имеют мультифакториальную природу, определенное значение в формировании спектра нозологий и частотных характеристик конкретных форм могут приобретать генетические особенности популяций [Асанов А.Ю. и соавт., 2005].

В настоящее время установлено, что около половины населения являются гетерозиготными носителями полиморфного аллеля С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), признанного одним из генетических факторов, предрасполагающих к формированию ВПР у потомства [Candito М. et al., 2008]. Частота гомозиготного носительства зависит от популяции и этнической принадлежности: от 1% среди чернокожих Африканского континента и Америки до 20-35% среди жителей Италии, Испании и Мексики [G-Rodriguez R.M. et al., 2006]. В связи с этим напрашивается предположение, что особенности распространения врожденной патологии могут быть обусловлены этнической специфичностью регионов. В ряде исследований показана зависимость частоты некоторых ВПР от географических и этнических факторов. Так, в Норвегии зарегистрирована самая высокая в мире частота расщелин губы и нёба [Jugessur A. et al., 2003], в Греции у мусульман зарегистрирована более высокая частота врожденных аномалий (12,78%) по сравнению с христианами (8,17%) [Anastasiadis P. et al., 2005].

В регионах Российской Федерации частота пороков развития колеблется в достаточно широких пределах - от 12,50%о в Курской области [Тюрина Г.Л. и соавт., 2005] до 39,48%о в г.Омске [Антонов О.В., 2006] и 43,6%о в Осетии

Лагкуева Ф.К. и соавт., 2009], что может быть обусловлено различными подходами к их регистрации, а также географическими особенностями регионов и особенностями популяций.

Методология учета врожденных пороков развития в популяциях человека до настоящего времени остается сложной проблемой. Разные критерии диагностики тех или иных аномалий развития, не одинаковые сроки наблюдения за больными детьми, часто приводят к несопоставимости результатов исследований в различных регионах [Берлинская Д.К. и соавт., 2009].

При проведении мониторинга ВПР среди новорожденных имеет место недоучёт генетического груза в популяции [Романенко О.П., 2009]. Современные методы пренатальной диагностики позволяют выявить врожденные пороки развития у плода уже в первом триместре беременности [Юдина Е.В., 2002; Медведев М.В., 2005; Плотко И.С., 2007] и не допустить рождения ребёнка с врожденными аномалиями. Недоучет таких случаев приводит к отклонениям в реальных оценках частот пороков развития, а различные подходы к регистрации могут значительно изменять частоту выявляемых ВПР. Так, в г.Томске за период 1999-2005 гг. среди всех дефектов невральной трубки 59% случаев зарегистрировано у индуцированных аборту сов [Минайчева Л.И. и соавт., 2007], подобные результаты получены при анализе регистра Московской [Жученко Л.А. и соавт., 2008], Самарской [Вяткина С.Я. и соавт., 2005] областей, в Санкт-Петербурге [Берлинская Д.К. и соавт., 2005] и многих других регионах РФ. С медицинской точки зрения - это снижение уровня детской заболеваемости, смертности и инвалидности. С научной - приводит к занижению частот регистрируемых ВПР, а значит к неправильной интерпретации данных о действии тератогенных факторов на развитие эмбриона и плода в популяции.

В настоящее время в литературе обсуждается, что нарушение в фолатном цикле, в том числе обусловленное полиморфизмом С677Т в гене 5,10метилентетрагидрофолат редуктазы {MTHFR) может приводить к повышенной вероятности развития дефектов невральной трубки (ДНТ), хромосомных аномалий (XА), и других врожденных пороков развития у потомства. Принимая во внимание неоднозначность полученных результатов [Brandalize А.Р. et al., 2007; Candito М. et al., 2008] и вариабельность по гену MTHFR, которой отличаются представители разных популяций [G-Rodriguez R.M. et al., 2006], небезынтересным представляется анализ влияния генотипов по данному полиморфизму на распространенность ВПР в разных этно-территориальных группах.

Ранее проведенное исследование по эпидемиологии ВПР в Краснодарском крае определило частоту врожденных пороков развития среди новорожденных составляющую 18,6%о [Матулевич С.А., 2005]. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования среди новорожденных и плодов с учетом территориально-этнических особенностей многонационального региона, которым является Краснодарский край, до настоящего времени не проводилось. Результаты настоящего исследования позволят не только прогнозировать ожидаемые уровни ВПР, но и планировать адекватные профилактические мероприятия по их снижению.

Изложенное выше определило цель исследования: провести эпидемиологическое исследование врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов в Краснодарском крае, изучить факторы, влияющие на их распространенность.

В соответствии с поставленной целью сформулированы задачи исследования:

4. Исследовать полиморфный вариант С677Т гена MTHFR и провести сравнительный анализ частот генотипов у женщин, родивших детей с дефектами невральной трубки, неклассифицированными комплексами множественных врожденных пороков развития, хромосомной аномалией (трисомия 18и21)ив контрольной группе.

5. Оценить эффективность пренатальной диагностики в профилактике врожденных пороков развития у новорожденных в Краснодарском крае.

Установлено неравномерное распределение врожденной патологии на территории Краснодарского края между регионами, объединившими административные территории по идентичности экологического, экономического и социального развития. Частота пороков в Южной (10,57%о) и Приазовской (9,90%о) зонах статистически значимо выше частот этой патологии в Центральной (9,08%о), Причерноморской (8,09%о), Северной (7,74%о) и Восточной (7,66%о) зонах края.

На территории КК впервые установлена высокая частота Т аллеля полиморфного варианта С677Т гена MTHFR в группе женщин, родивших детей с дефектами невральной трубки, множественными врожденными пороками развития и хромосомной патологией по сравнению с контрольной группой.

Практическая значимость: На основе единого методологического подхода к сбору и регистрации сведений по ВПР с использованием алгоритмов мониторинга среди новорожденных, дополненного информацией медико-генетической и пренатально-диагностической службами практического здравоохранения, в Краснодарском крае впервые сформирован общий регистр врожденных пороков развития у новорожденных и плодов, позволяющий оценивать частоту, структуру и динамику ВПР. Полученные данные используются для разработки регионально ориентированных программ профилактической направленности, при планировании специализированной помощи детям с врожденными пороками развития. Созданный Краснодарский краевой регистр ВПР позволяет эффективно оказывать помощь семьям с врожденной патологией, включая медико-генетическое консультирование и периконцепционную профилактику.

Пренатальное выявление ВПР, диспансеризация семей из групп высокого риска по рождению ребёнка с ВПР, с учётом результатов настоящего исследования, проспективное медико-генетическое консультирование позволит снизить младенческую смертность и инвалидность, обусловленную указанной патологией.

Основные положения, выносимые на защиту:

Базовые частоты пороков развития в популяции Краснодарского края находятся в пределах средних значений, характерных для популяций России и европейских стран. Неравномерное распространение врожденной патологии на территории края обусловлено своеобразием этнического распределения населения в крае.

2. Частота пороков развития в Краснодарском крае, подлежащих строгому учету (в этиологии которых доля мутационной компоненты значительна), достаточно стабильна на протяжении 10-летнего периода исследования. Установлена зависимость частоты ВПР от годового сезонного цикла, с наибольшим значением в июне-июле, наименьшим — в феврале.

Апробация диссертации. Результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Медицина будущего» (г. Сочи, 2002) и «Современные достижения клинической генетики» (г. Москва, 2003), межкафедральном заседании Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар, 2007), межлабораторном семинаре НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск, декабрь 2008), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2009).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Панкова, Елена Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Общая частота полного спектра ВПР среди новорожденных и плодов в Краснодарском крае составила 19,77±0,23%о, частота пороков строгого учета - 8,62±0,13%о. Базовые частоты: для анэнцефалии - 0,39±0,03%о, гидроцефалии 0,62±0,04%о, спинномозговой грыжи — 0,57±0,03%о, расщелины нёба - 0,34±0,03%о, расщелины губы/нёба — 0,67±0,04%о, редукционных пороков конечностей - 0,33±0,03%о, гастрошизиса — 0,33±0,03%о, транспозиции магистральных сосудов - 0,24±0,02%о, МВПР - 1,40±0,05%о, синдрома Дауна - 1,30±0,05%о и гипоспадии - 1,37±0,05%о.

5. Система эпидемиологического мониторинга среди новорожденных и плодов позволяет осуществлять контроль эффективности профилактики врожденных пороков развития. Своевременная адекватная пренатальная диагностика ВПР позволили уменьшить частоту 21 формы врожденных пороков развития у новорождённых Краснодарского края до 6,46%о, полного спектра - до 16,18%о.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая мультифакториальную природу врожденных пороков развития, для нашей страны, имеющей огромные территории с различной эколого-антропогенной и этнической специфичностью, региональные особенности распространения врожденной патологии представляют не только теоретический, но и практический интерес для планирования профилактических мероприятий в системе здравоохранения.

Планирование и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития, должно опираться на данные эпидемиологических исследований. Основным источником эпидемиологических данных по ВПР является мониторинг врожденных пороков развития среди новорожденных. Однако, в связи с разработкой эффективных методов диагностики и профилактики врожденных пороков развития с использованием методов пренатальной и предиктивной медицины, полученные данные о частоте и структуре ВПР во многих регионах не отражают истинной картины, что не позволяет судить о влиянии факторов окружающей среды на наследственность человека и затрудняет прогнозирование мутационного процесса.

Регулярный мониторинг врожденных пороков развития в Краснодарском крае проводится с 1998г., в процессе становления мониторинга ВПР на территории Краснодарского края создан краевой регистр ВПР, содержащий информацию о новорожденных с врожденной патологией, а также пренатально диагностированных ВПР при индуцированных абортах и поздних выкидышах. Это позволило получить объективные результаты о частоте, спектре и динамике врожденной патологии на территории края.

Результаты проведённого анализа показали, что в Краснодарском крае общий (среди новорожденных и плодов) уровень 21 формы врожденных пороков развития на протяжении исследуемого периода (1998-2007гг.) остается постоянным и составляет в среднем 8,62±0,13%о, с диапазоном колебаний от 7,92 до 9,12 на 1000 новорожденных. В связи с этим напрашивается предположение, что влияние возможных тератогенных и мутагенных факторов в регионе достаточно стабильно на протяжении всего периода исследования.

При сравнении суммарной частоты пороков данной группы в Краснодарском крае с другими изученными популяциями, оказалось, что наиболее схожие частоты ВПР отмечены в Воронеже - 8,58%о [Плотко С.И. и соавт., 2005], Томске - 7,83%о [Минайчева Л.И. и соавт., 2007], Иркутской области - 8,9%о [Самойлова Т.Н. и соавт., 2004], республике Башкортостан -7,9%о [Марданова А.К. и соавт., 2005].

Проведенное исследование позволило установить, что в Краснодарском крае, как и в ряде других регионов, в группу частых пороков можно отнести гипоспадию, МВПР и синдром Дауна (>1:1000). К группе редких пороков относятся: эписпадия, экстрофия мочевого пузыря, гипопластический синдром левых отделов сердца (<1:10000). Остальные формы - это умеренно частые пороки.

Рассчитаны базовые частоты для одиннадцати нозологических форм ВПР: анэнцефалии, гидроцефалии, спинномозговой грыжи, расщелин нёба, расщелин губы / нёба, редукционных пороков конечностей, гастрошизиса, МВПР, синдрома Дауна гипоспадии и транспозиции магистральных сосудов. Для получения базовых частот остальных врожденных пороков развития необходим более длительный период мониторирования.

Сопоставление частот отдельных форм ВПР у новорожденных и плодов Краснодарского края с данными Международного регистра и отдельными регионами России показало, что по большинству из них имеется достаточно близкое сходство между ними в пределах колебаний этих частот. Исключение составляют частоты редукционных пороков конечностей (0,33%о) и гипоплазии левых отделов сердца (0,06%о). Приводимые частоты по данным Международного регистра для РПК (0,002-0,15%о), для ГСЛОС (0,07-0,51%о). Однако они сопоставимы с данными других регионов России (0,14-0,40%о и

0,06-0,11%о соответственно). Выявленные различия могут быть обусловлены различными причинами, в том числе организационными и диагностическими, а главное разным уровнем использования в окончательных диагнозах результатов аутопсии в регионах, что особенно важно при выявлении и диагностике пороков внутренних органов.

Средняя общая частота всех зарегистрированных ВПР в КК составила 19,77±0,20%о. Её показатели находятся в пределах средних значений, установленных в других территориях: Кировская область — 20,0%о [Сорокина Т.В. и соавт., 2003], Кемерово - 19,7%о [Глебова JI.A. и соавт., 2004], Казахстан - 17,96%о [Актаева Л.М., 2004].

Выявленное увеличение частоты полного спектра ВПР на территории края в значительной степени обусловлено развитием пренатальной диагностики, а также подключением к мониторингу врожденных пороков развития узких специалистов: кардиологов, нейрохирургов, челюстно-лицевых хирургов и других, что послужило выявлению ВПР в ранние сроки беременности и уточнению диагноза сразу после рождения ребёнка.

Проведённый анализ позволил определить частоту изолированных ВПР в Краснодарском крае. В структуре указанной группы ВПР первое место занимают пороки сердечно-сосудистой системы (22,17%), второе - костно-мышечной (14,99%), на третьем и четвертом месте пороки ЦНС (11,01%) и мочевыделительной системы (9,09%) соответственно. Наши данные согласуются с результатами, полученными в других регионах РФ и мира [Пузырев В.П. и соавт., 2000; Демикова Н.С., 2005; Амелина С.С., 2006; Овсова О.В., 2007; Жученко Л.А. и соавт., 2008; Минина В.И., 2008; Tagliabue G. et al., 2007].

Множественные врожденные пороки развития — это большая этиологически гетерогенная группа врожденной патологии, их частота в Краснодарском крае за период наблюдения составила 3,88±0,06%о (1:258).

Первое место в структуре множественных врождённых пороков развития занимают хромосомные аномалии (43,08%), второе - недифференцированные комплексы множественных пороков (36,08%), затем следуют моногенные синдромы (20,84%), в числе которых аутосомно-доминантные (11,80%), аутосомно-рецессивные (5,83%), Х-сцепленные (0,77%) и синдромы с неуточнённым типом наследования (2,45%). Рассчитана средняя распространенность МВПР моногенной этиологии среди новорожденных и плодов, проведено их сравнение с результатами ранее проведенных популяционных исследований в отдельных территориях Краснодарского края [Зинченко Р.А. и соавт., 2001].

Дана характеристика распространенности ВПР в 6 зонах Краснодарского края, объединивших административные территории по идентичности экологического, экономического и социального развития, общностью воздействия антропогенной окружающей среды. Установлено, что частота зарегистрированных пороков в Южной (10,57%о) и Приазовской (9,90%о) зонах достоверно выше частот ВПР, зарегистрированных в Центральной (9,08%о) Причерноморской (8,09%о), Северной (7,74%о) и Восточной (7,66±0,26%о).

Неравномерное распространение ВПР на территории края выявлено для спинномозговой грыжи, гидроцефалии, множественных пороков развития, синдрома Дауна и гипоспадии. Так, частота гидроцефалии выше в Приазовской и Центральной зонах КК, тогда как в Причерноморской зоне её частота наименьшая. Спинномозговая грыжа достоверно чаще зарегистрирована в Южной зоне КК. Множественные врожденные пороки развития и гипоспадия имеют наибольшую распространённость в Приазовской и Южной зонах края. Синдром Дауна чаще регистрируется в Южной зоне.

Выдвинуто предположение, что одной из причин неравномерного распределения отдельных форм ВПР является принадлежность новорожденного к определенной этнической группе. Проведенное исследование выявило достоверные различия в частотах спинномозговой грыжи (1:370 и 1:1011) и МВПР (1:231 и 1:497) у греков и армян. В указанных этнических группах имеют место значимые различия и в распределении анэнцефалии.

Проведённый анализ позволил получить описательные эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития на территории КК. Выявлена зависимость частот ВПР от половой принадлежности и возраста матери, причем характер зависимости отличается при разных нозологических формах пороков. Установлено преобладание у мальчиков гидроцефалии, расщелины губы / нёба, МВПР, диафрагмальной грыжи, у девочек - анэнцефалии. Повышенная частота регистрации анэнцефалии и гастрошизиса у плодов наблюдалась у матерей в возрасте до 19 лет, а рождение детей со спинномозговой грыжей, расщелиной губы и нёба, атрезией пищевода и синдромом Дауна чаще отмечалась у женщин 35 лет и старше. Несмотря на то, что полученные данные нуждаются в дальнейшем изучении и объяснении, нам представляется целесообразным учитывать все эти показатели при комплексной оценке риска рождения ребёнка с ВПР, особенно в случаях проспективного консультирования семей.

Проведенное исследование позволило установить влияние сезонной компоненты на частоту ВПР в Краснодарском крае, наибольшее значенияе которой зарегистрировано в июне-июле, наименьшее — в феврале.

Показано, что на результаты сезонных колебаний частот ВПР большое влияние оказывает такой фактор, как доношенность новорожденных, ведь часто ВПР обуславливают преждевременные роды, что приводит к искажению результатов. В нашем исследовании по сезонному изменению частоты анэнцефалии в крае, были проанализированы амбулаторные карты беременных КММГК, у плодов которых была выявлена анэнцефалия (96% от всех зарегистрированных случаев) и соответственно, получены достоверные данные о предполагаемой дате зачатия. Наибольшая частота анэнцефалии зарегистрирована в январе и сентябре - октябре (с периодом зачатия апрель и декабрь - январь соответственно). Данный факт требует дополнительного наблюдения и исследования, особенно если учесть вышеуказанную мультифакториальную природу данной аномалии.

С целью определения клинико-диагностической значимости полиморфизма С677Т гена MTHFR на территории КК были определены частоты генотипов по исследуемому полиморфизму в группах матерей, родивших детей .с различными формами ВПР в сравнении с группой контроля. Установлено, что частота Т аллеля полиморфизма С677Т гена MTHFR значительно выше в исследуемых группах (ДНТ, ХА и МВПР), чем в группе контроля. При этом у матерей с различными группами ВПР у потомства определена разная встречаемость генотипов: с ДНТ обнаружена достоверно более высокая частота генотипов СТ и ТТ по сравнению с контрольной группой; с МВПР выявлены значимые различия в частотах гетерозиготного носительства (СТ), а с ХА — гомозиготное носительство (ТТ).

Полученные результаты подтверждают важную роль носительства матерями полиморфного варианта С677Т в гене MTHFR в формировании ДНТ, МВПР и ХА у плода на территории КК, что соответствует данным литературы [Антонов О.В., 2008; Al-Hassan S.et al., 2005].

Полученные результаты позволили установить повышение эффективности пренатальной диагностики с 23% (1998г.) до 44% (2007г.), улучшение выявляемости пороков сердца (в 5 раз), лица (в 4 раза) и хромосомных аномалий (в 8 раз), высокую выявляемость пороков ЦНС, ППБС, и МВС превышающую 50%, что соответствует данным, полученным во многих регионах РФ [Мысливцева С.В. и соавт., 2005; Титченко Л.И. и соавт., 2006; Минайчева Л.И. и соавт., 2007; Плотко И.С., 2007].

Благодаря проведению пренатальной диагностики частота 21 группы ВПР среди новорожденных в Краснодарском крае составила 6,46%о, полного спекра— 16,18%о, при общих частотах 8,62%о и 19,77%о соответственно.

Таким образом, для эффективной реализации задач генетического мониторинга ВПР наряду с врожденными пороками развития у новорожденных необходимо учитывать и анализировать случаи ВПР у плодов, диагностированных при проведении пренатальной диагностики и элиминированных по медицинским показаниям на различных сроках беременности. Это позволяет получить более полные данные о частотах, спектре и динамике регистрируемых пороков, оценивать эффективность пренатальной диагностики в профилактике ВПР у новорожденных, что, в конечном счете, позволит устанавливать факторы риска и возможные тератогены, прогнозировать мутационный процесс.

Создание регистров ВПР с учетом новорожденных и элиминированных плодов позволяет планировать и разрабатывать региональные программы для проведения лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий больным с ВПР и их семьям на основе научного подхода к изучению распространенности пороков развития, их структуры и факторов риска в регионах. А также оказывать семьям своевременную помощь, предоставлять информацию о возможностях реабилитации ребенка, его социальной адаптации, прогнозе потомства, возможностях пренатальной диагностики и уменьшить вероятность повторного рождения больного в семье.

148

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Панкова, Елена Евгеньевна, Томск

1. Айвазян С.А. Прикладная статистика. Основы эконометрики: Учебник для вузов: В 2 т. 2-е изд., испр. Т. 2: Основы эконометрики. - М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2001. - С.221.

2. Актаева JT.M. Роль вторичной профилактики врожденных пороков в снижении перинатальной смертности // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 3 Рос. конгр. М., 2004. — С.371—372.

3. Амелина С.С. Частота и структура врожденных пороков развития у детей в Ростовской области // Мед. генетика. 2006. - Т5, №6. - С.29-34.

4. Антонов О.В. Опыт изучения факторов риска в формировании врожденных пороков развития / О.В. Антонов, С.Г. Дроздова, И.В. Антонова и др. // Детские инфекции. 2005. - №4. - С.32-35.

5. Антонов О.В. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных детей в Омске // Сибирский медицинский журнал. 2006. - №1. - С.35-38.

6. Антонов О.В. Полиморфизм генов, ассоциированных с врожденными пороками развития у детей // Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№4.-С. 19-20.

7. Асанов А.Ю. Популяционно-генетические подходы к анализу данных эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития /

8. A.Ю. Асанов, Г.И. Ельчинова, Н.С. Демикова // Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. — 2005. Т.4, №4. - С.149.

9. Баранов B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 640с.

10. Баранов B.C. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. 2007. T.LVI,1. B.1.-С.З-10.

11. Белоусова В.Г. Мониторинг врожденных пороков развития ихромосомных аномалий у детей в г.Старый Оскол Белгородской области / В.Г. Белоусова, Н.Н. Минаев // Материалы 4 Российского форума "Мать и дитя". М., 2002. - С.488-489.

12. Бескоровайная Т.С. Ассоциация полиморфных аллелей генов фолатного обмена с привычным невынашиванием беременности / Т.С. Бескоровайная, С.В. Гудзенко, С.М. Тверская, А.В. Поляков // Проблемы репродукции. 2006. - №1. - С.53-60.

13. Богданова А.С. Гемостатические и иммунологические особенности у детей с врожденными пороками развития и тромбофилиями. — Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — Чита. 2006. - 22с.

14. Бокерия JI.A. Организация и доступность помощи детям с врожденными пороками сердца в Российской Федерации в условиях дефицита ресурсов / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, И. В. Самородская и др. // Детские болезни сердца и сосудов 2004. - №2. - С.3-7.

15. Бочков Н.П. Изучение врожденных морфогенетических вариантов у детей / Н.П. Бочков, Т.И. Субботина, В.В. Яковлев и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 1994. — № 2. — С.53—55.

16. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учеб. 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР—МЕД, 2004. - 480с.

17. Бочков Н.П. Медико-генетическое консультирование по поводу мутагенных и тератогенных воздействий / Н.П. Бочков, Т.А. Рослова, И.И. Якушина // Мед. генетика. 2009. - Т.8, №1 (79). - С.3-8.

18. Брагина Л.Б. Частота и структура факторов риска внутриутробной гипоксии плода в популяции беременных женщин / Л.Б. Брагина, О.Л. Полянчикова // Материалы IX Всероссийского научного форума "Мать идитя". М., 2007. - С.28-29.

19. Бутомо И.В. Мониторинг врождённых пороков развития в Санкт-Петербурге (1986-1977) / И.В. Бутомо, Д.К. Берлинская, Н.В. Ковалёва, О.П. Романенко // Сборник научных трудов Медико-генетической службы Санкт Петербурга. - СПб., 1999. - С.37-41.

20. Быкова А.В. Медико-генетическое консультирование семей с синдромом Дауна в Архангельской области / А.В. Быкова, A.JI. Турабова, Л.П. Лапина // Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. — 2005. Т.4, №4. - С. 163.

21. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400с.

22. Верзилина И.Н. Анализ динамики и структуры врожденных аномалий развития у новорожденных детей в Белгороде / И.Н. Верзилина, Н.М. Агарков, М.И. Чурносов // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2007. №6. - С.40-44.

23. Верзилина И.Н. Исследование влияния солнечной активности на частоту врожденных пороков развития / И.Н. Верзилина, Н.М. Агарков, М.И. Чурносов // Гиг. и сан. 2008. - №5. - С. 17-22.

24. Берлинская Д.К. Частота врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге по данным мониторинга у детей и плодов / Д.К. Берлинская, Д.В. Воронин, О.П. Романенко // Мед. генетика: материалы V съезда

25. Российского общества медицинских генетиков, — 2005. — Т.4, №4. — С.166-167.

26. Виноградова В.Б. Формирование традиционных групп населения средней Кубани. Армавир: Армавирский гос. пед. ин-т. — 1994. — 17с.

27. Гаврилова О.Е. Генетические аспекты нарушений эмбрионального развития у человека / О.Е. Гаврилова, O.JL Шестовских, Т.А. Казарчук и др. // Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4, №4. - 170.

28. Галкина O.JI. Перинатальные исходы при врожденных пороках развития. XI. Гипопластический синдром левых отделов сердца // Пренат. диагностика. 2004. - Т.З, №1. - С.29-33.

29. Гинзбург Б.Г. Мониторинг синдрома Дауна // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - №.4. - С.54-55.

30. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003. - 447с.

31. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. С.132-134.

32. Глебова JI.A. Некоторые эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития плода и новорожденных в Кемерово / JI.A. Глебова, А.В. Шабалдин, В.В. Браиловский, JI.M. Казакова // Педиатрия. 2004. - №6. - С.85-87.

33. Гнетецкая В.А. Роль скрининговых методов диагностики хромосомнойпатологии плода в I триместре беременности / В.А. Гнетецкая, О.Б. Панина, O.JI. Мальберг и др. // Акушерство и гинекология. 2005. -№5.-С. 17-20.

34. Горин B.C. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний: новые направления и методы / B.C. Горин, В.Н. Серов, С.Г. Жабин и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - №1. - С.5-8.

35. Города и районы Краснодарского края: Стат. сб. / Краснодарстат. Краснодар, 2008. 301с.

36. Гусина А.А. Роль мутации С677Т гена метилентетрагидрофолат редуктазы в развитии венозных тромбозов у жителей Республики Беларусь / А. А. Гусина и др. // Медицинская панорама. 2007. - №3. -С.77-81.

37. Девайкина М.Е. Итоги мониторинга врожденных пороков развития в Свердловской области / М.Е. Девайкина, Н.В. Никитина, Е.Б. Николаева, Г.И. Филипенко // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.68-69.

38. Демикова Н.С. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской федерации / Н.С. Демикова, Б.А. Кобринский // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2001. Т.46, №4. - С.56-60.

39. Демикова Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей. Автореф. дисс. уч. степени д.м.н. — М., 2005.-43с.

40. Демикова Н.С. К 10-летию мониторинга врожденных пороков развития в Российской Федерации / Н.С. Демикова, Б.А. Кобринский, А.А. Ходунова, А.С. Лапина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.70.

41. Диденко Л.И. Скрининговые исследования в пренатальной диагностике хромосомной патологии плода / Л.И. Диденко, О.Б. Луканина, Л.П. Назаренко // Генетика человека и патология: сб. науч. тр. — Томск, 2002. -Вып. 6. С.53-57.

42. Еремина Е.Р. Врожденные аномалии развития новорожденных в Бурятии / Е.Р. Еремина, Л.Д. Мункуева, В.Б. Цыренова и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. докл. 3 Рос. конгр. — М. 2004.-С.376.

43. Ермолаев Д.О. Врожденные аномалии развития у детей первого года жизни в Астраханской области / О.Д. Ермолаев, Г.П. Ермолаева, С.Н. Хазов, Ю.Н. Ермолаева // Материалы 4 Российского форума "Мать и дитя". М, 2002. - С.503-504.

44. Жученко Л.А. Вклад фолатзависимых пороков в структуру врожденных пороков развития в Московском областном регионе и динамика их частоты в период с 2000 по 2005 гг. // Мед. генетика. — 2009. — №2. -С.30-35.

45. Зайцева А.Т. Изучение влияния гелиофизического фактора на динамику частоты синдрома Дауна в Краснодаре / А.Т. Зайцева, С.Р. Федосов // Сборник материалов научно-практической конференции «Медицина будущего». Краснодар; Сочи, 2002. - С.40^41.

46. Зацепин И.О. Распространенность пороков нервной трубки среди новорожденных и плодов в Республике Беларусь. Перспективы профилактики / И.О. Зацепин, И.В: Наумчик, Р.Д. Хмель и др. // Мед. генетика. 2009. - №5. - С.35^1.

47. Зинченко JI.B. Территориальная распространённость и этническое разнообразие мутаций гена фенилаланингидроксилазы в Краснодарском крае / JI.B. Зинченко, С.А. Матулевич, А.Н. Кучер // Кубан. науч. мед. вестн. 2006. - №3-4 (84-85). - С.39^2.

48. Зинченко Р.А. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний в Российских популяциях / Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, С.Д. Нурбаев, Е.К. Гинтер // Генетика. 2001. - Т.37, №3. - С.373-385.

49. Иванов В.И. Геномика и этика / В.И. Иванов, В.Л. Ижевская // Геномика медицине. Научное издание под ред. академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. - М.: Академкнига, 2005. - 392с.

50. Ижевский П.В. Частота врожденных пороков развития среди населения, проживающего на территориях курируемых ФБА России // Мед. генетика. 2007. - Т.6, №11 (65). - С.24- 28.

51. Ионова С.Г. Пренатальная диагностика изолированной аплазии носовыхкостей у здоровых плодов // Пренат. диагностика. 2007. — Т.6, №2. -С.135-136.

52. Итоги Всероссийской переписи населения 2002г. по Краснодарскому краю. Национальный состав и владение языками, гражданство. 2005. -Т.4. - С.7-12.

53. Калашникова Е.А. Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A), и 5, 10 метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, Т.Ф. Коваленко и др. // Мед. генетика. - 2006. - Т.5, №7. - С.27-29.

54. Кириллова Е.А. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных / Е.А. Кириллова, O.K. Никифорова, Н.А. Жученко и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - №1. - С. 18-21.

55. Китайник Г.П. Мониторинг ВПР и МВПР: метод, рекомендации / Г.П. Китайник, JI.B. Забарова, А.Р. Шоргина Новосибирск, 1999. - 4.1. -30с.

56. Козлова О.И. А Вы оцениваете носовые кости плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях в I и II триместрах беременности? / О.И. Козлова, М.В. Медведев // Пренат. диагностика. 2008. - Т.7, №3. -С. 172-174.

57. Козлова С.И. Мониторинг врождённых пороков развития: пособие дляврачей / С.И. Козлова, Н.С. Демикова, А.Н. Прытков М., 2000. - 34с.

58. Козлова С.И. Профилактика врожденных пороков развития и наследственных заболеваний // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты / под ред. В.Н. Чернышова и С.И. Куцева. Ростов н/Д, 2004. - Вып. 2. - С.29-36.

59. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Н.С. Демикова-З-е изд., перераб. и доп. М., 2007.-448с.

60. Крикунова Н.И. Уровень врожденных пороков развития в томской популяции и действие гелиофизического фактора / Н.И. Крикунова, Л.П. Назаренко, В.П. Леонов и др. // Сибирский медицинский журнал. -2000. №4. - С.26-31.

61. Крикунова Н.И. Динамика врождённых пороков развития по данным томского генетического регистра / Н.И. Крикунова, Л.П. Назаренко, Н.В. Шапран и др. // Генетика человека и патология: сб. науч. тр. — Томск, 2002.-Вып. 6. С.80-86.

62. Курило Л.Ф. Проблемы преконцепционной профилактики репродуктивного здоровья // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике: «Альфа Виста Н» Новосибирск, 2008. С.42-63.

63. Кучеров Ю.И. Врожденные пороки развития комплексный подход и результаты / Ю.И. Кучеров, Е.М. Хаматханова, О.Г. Фролова и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр.-М., 2009.-С.77.

64. Лазюк Г.И. Тератология человека. М.: Медицина, 1991. — 479с.

65. Лазюк Г.И. Частота пороков развития у эмбрионов человека на территории Белоруссии после аварии на Чернобыльской АЭС / Г.И. Лазюк, И.А. Кириллова, Ю.Е. Дуброва, И.В. Новикова // Генетика. -1994. Т.ЗО, №9. - С.1268-1273.

66. Левандовская Н.П. Итоги мониторинга врожденных пороков развития по Ставропольскому краю с 2004 по 2008 годы / Н.П. Левандовская, Е.Г. Бакулина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр М., 2009. - С.78.

67. Лурье И.В. Врожденные пороки в системе генетического мониторинга. Сообщ.1. Отбор пороков развития, подлежащих динамическому наблюдению / И.В. Лурье, Д.А. Николаев // Генетика. — 1983. -№19. -С.165-170.

68. Малышева О.В. Невынашивание беременности и полиморфизм генов системы свертывания крови / О.В. Малышева, О.Н. Беспалова, Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов // ЖурналЪ акушерства и женскихЪ болЪзней.- 2007. T.LVI, В.1. C.21-27.

69. Максимова Ю.В. ВПР в Новосибирской области: мониторинг и периконцепционная профилактика / Ю.В. Максимова, Е.В. Маслова, А.Р. Шорина // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.78-79.

70. Марданова А.К. Мониторинг врождённых пороков развития у детей в республике Башкортостан за 1999-2002 гг. : тез. докл. Рос. науч. практ. конф. / А.К. Марданова, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов и др. // Мед. генетика. - 2003. -Т.2, №10. - С.427.

71. Матулевич С.А. Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России — Автореф. дисс. уч. степени к.м.н.-М., 2005.-26с.

72. Матулевич С.А. Опыт работы Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации // Мед. генетика. — 2006. Т.5, №1 (43). — С.45-49.

73. Матулевич С.А. Компьютеризация и программное обеспечение неонатального скрининга на наследственные болезни обмена // Мед. генетика. 2009. - Т.8, №3 (81). - С.27-30.

74. Махачев О.А. Подход к систематике врожденных пороков сердца: метод последовательного обозначения анатомии сердца с помощью символов // Детские болезни сердца и сосудов. 2004. - №2. - С.38-42.

75. Махмутова Ж.С. Полиморфизм гена метилентетрагидрофолат-редуктазы при открытых дефектах невральной трубки в популяции казахов / Ж.С. Махмутова, Г.С. Святова // Мед. генетика. 2007. - Т.6, №12 (66). -С.39-41.

76. Медведев М.В. К вопросу об ультразвуковой оценке анатомии плода в ранние сроки беременности / М.В. Медведев, Н.А. Алтынник // Пренат. диагностика. 2002. - Т.1, №2. - С. 158-159.

77. Медведев М.В. Пренатальная эхография. М.: Реальное время, 2005. — 560с.

78. Минайчева Л.И. Структура и частота врождённых пороков развития в г. Горно-Алтайске (Республика Алтай) / Л.И. Минайчева, Н.И. Крикунова, Л.П. Назаренко и др. // Генетика человека и патология: сб. науч. тр. -Томск, 2002.-Вып. 6. С. 133-137.

79. Минайчева Л.И. Эпидемиология врожденных пороков развития у детей в г.Северске Томской области / Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, О.А. Салюкова и др. // Мед. генетика. 2002. - Т.1, №5. - С.222-227.

80. Минайчева Л.И. Мониторинг врожденных пороков развития в г.Томске / Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, С.В. Фадюшина, О.А. Салюкова // Мед. генетика. 2007. - Т.6, №1 (55). - С.28-31.

81. Минина В.И. Эпидемиологические аспекты врожденных пороков развития плодов и новорожденных в Новокузнецке / В.И. Минина, В.И. Ликстанов, С.А. Ларин и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2008. -№1.~ С. 19-22.

82. Мирошникова И.В. Ранняя диагностика хромосомной патологии плода / И.В. Мирошникова, Ж.Г. Маркова, Т.В. Золотухина // Современныетехнологии в педиатрии и детской хирургии: материалы конгр. — М., 2003.-С.150.

83. Назаренко Л.П. Вклад геномной медицины в профилактику наследственных болезней и врождённых пороков развития // Молекулярно-биологические технологии. Новосибирск, 2003. — С. 110-116.

84. Ненашева С.А. Итоги 10-летнего мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области (1999-2008гг.) / С.А. Ненашева, О.В. Круглова, В.Н. Балашова // Современные технологии в педиатрии идетской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.81-82.

85. Никитина Н.В. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Свердловской области / Н.В. Никитина, М.Г. Сумина, М.Е. Девайкина и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 3 Рос. конгр.-М., 2004.-С.381.

86. Николаева О.П. Мониторинг врожденных пороков развития в Астраханской области // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.83.

87. Николайдес К. Ультразвуковое исследование в 11-13 недель беременности. Перевод с англ. А.Михайлова, Е.Некрасовой. Санкт-Петербург, ИД «Петрополис». - 2007. - 144с.

88. Новиков П.В. Состояние пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний в Российской Федерации // Акушерство и гинекология. 2006. — №2. - С.З—7.

89. Новикова И.В. Расширенное воротниковое пространство: морфологическое исследование спектра пороков развития у плодов с нормальным кариотипом / И.В. Новикова, Н.А. Венчикова, JI.M. Лиштван и др. // Пренат. диагностика. 2007. - Т.6, №2. - С.92-98.

90. Ноговицына А.Н. Состояние и проблемы медико-генетического консультирования в Республике Саха (Якутия) : тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. / А.Н. Ноговицына, Н.Р. Максимова // Мед. генетика. -2003. Т.2, №10. - С.432.

91. Овсова О.В. Клинико-эпидемиологический анализ и оценка факторов риска формирования врожденных пороков развития центральной нервной системы у детей: Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — Екатеринбург, 2007. 27с.

92. Ондар Э.А. Мониторинг врождённых пороков развития в Республике Тыва // Мед. генетика. 2004. - Т.З, №1. - С.43-47.

93. Петрова Е.Г. Использование данных «Мониторинга врожденных пороков развития» для прогнозирования частоты отдельных ВПР в Архангельской области // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. — Ml, 2009. С.87.

94. Плотко И.С. Региональные частоты пороков развития по данным мониторинга новорожденных / И.С. Плотко, Е.Ю. Машнева, В.П. Федотов // Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4, №6. - С.252.

95. Плотко И.С. Анализ эффективности ультразвукового скрининга беременных в Воронежской области (двухуровневая модель) на примере пренатальной диагностики анэнцефалии // Пренат. диагностика. — 2007. -Т.6, №2. — С.110-113.

96. Пузырев В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы / В.П. Пузырев, JI.C. Эрдыниева, А.Н. Кучер, Л.П. Назаренко -Томск: STT, 1999.-256с.

97. Пузырев В.П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко Томск: STT, 2000. - 192с.

98. Родина Н.Е. Хромосомные нарушения у детей с множественнымиврожденными пороками развития / Н.Е. Родина, В.А. Овсепян / Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4, №6. - С.259.

99. Романенко О.П. Мониторинг врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге. Проводимые меры профилактики // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. М., 2009. - С.88-89.

100. Салдан И.П. Мониторинг врожденных пороков развития в Алтайском крае / И.П. Салдан, А.А. Ушаков, A.M. Никонов и др. // Гигиена и санитария. 2004. - №6. - С.40- 41.

101. Самойлова Т.Н. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Иркутской области / Т.Н. Самойлова, Н.В. Протопопова, В.А. Шенин // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 3 Рос. конгр. М., 2004. - С. 383.

102. Святова Г.С. Факторы риска развития дефектов невральной трубки плода в популяции Казахстана / Г.С. Святова, Г.М. Березина, Ж.С. Махмутова // Мед. генетика. 2007. - Т.6, №11. - С. 43 - 45.

103. Слепнева Г.З. Состояние здоровья матери и ребёнка в Красноярском крае в 2004 году / Г.З. Слепнева, Т.Ю. Елизарьева, О.В. Щукина и др. // Информационное письмо / Управление здравоохранения администрации

104. Красноярского края. 2005. — С.9.

105. Сорокина Т.В. Роль медико-генетической службы Кировской области в профилактике врождённых пороков развития (ВПР) и наследственных заболеваний (НЗ) : тез. докл. Рос. науч. практ. конф. / Т.В. Сорокина,

106. B.И. Кошелев, В.А. Овсепян // Мед. генетика. 2003. - Т.2, №10.1. C.441.

107. Сорокина Т.В. Пренатальная профилактика врождённых пороков развития в Кировской области / Т.В. Сорокина, В.И. Кошелев // Мед. генетика: материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т.4, №6. - С.270.

108. Стрижаков А.Н. Возможности и перспективы развития пренатальной диагностики / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко // Материалы 5-го Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребёнка". М., 2003.-С.406-410.

109. Стыгар A.M. Современные возможности ультразвуковой диагностики пороков развития плода // Материалы 5-го Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребёнка". М., 2003. - С.403-^06.

110. Тадинова В.Н. Медико-генетическое исследование народонаселения республики Алтай: Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — Томск, 2005 — 21с.

111. Титченко Л.И. Значение пренатального ультразвукового скрининга в выявлении врожденных пороков развития / Л.И. Титченко, Л.А. Жученко, Е.Н. Мельникова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — №1. — С.25-29.

112. Трехбратов Б.А. История Кубани / Краснодар: Куб. книжное изд-во. -2000.-440с.

113. Туманова В.А. Беременность у несовершеннолетних / В.А. Туманова,

114. B.В. Овчинникова, И.В. Зароченцева, Е.С. Булычева // Материалы IX Всероссийского научного форума "Мать и дитя". М., 2007. - С.268.

115. Удалова О.В. Региональный мониторинг и профилактика врожденныхпороков развития. Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. - Нижний Новгород, 2001. - 20с.

116. Удалова О.В. Первые результаты мониторинга врождённых пороков развития в Нижегородской области / О.В. Удалова, Н.С. Демикова // Мед. генетика. 2002. - Т.1, №2. - С.75-78.

117. Филиппов О.С. Оценка значимости различных факторов риска рождения ребёнка с врожденными пороками развития / О.С. Филиппов, А.А. Казанцева // Акушерство и гинекология. 2005. — №1. — С. 13-17.

118. Чеботарев А.Н. Периодические изменения частоты синдрома Дауна / А.Н. Чеботарев, Н.В. Косякова, Е.И. Виноградова, Н.П. Бочков // Мед. генетика. 2006. - Т.5, №7 (49). - С.36-39.

119. Шарыкин А.С. Врожденные пороки сердца. Руководство для педиатров, кардиологов, неонатологов.- М.: Изд-во "Теремок", 2005. — 384с.

120. Шевченко Е.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика скелетных дисплазий в 11-14 недель беременности // Пренат. диагностика. 2007. — Т.6, №2. -С.114-122.

121. Шелестова М.Л. Организация службы пренатальной диагностики в Норильском промышленном районе / М.Л. Шелестова, Н.П. Кухтина, Т.В. Саморядова, Н.В. Бондаренко // Пренат. диагностика. — 2006. — Т.5, №4. С.253-257.

122. Широкова В.И. Значение мониторинга ВПР в Российской Федерации для профилактики врожденных аномалий у детей // Современныетехнологии в педиатрии и детской хирургии: тез. 8 Рос. конгр. — М., 2009.-С.97.

123. Шумливая Е.О. Организация и результаты скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае и Республике Адыгея. -Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. — М., 2007. — 22с.

124. Юдина Е.В. Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике // Основы пренатальной диагностики — М., 2002. — С.89-121.

125. Юдина Е.В. Мультицентровое исследование «Дородовая диагностика синдрома Дауна в России в 2005 году, или Перинатальная драма в трех частях с прологом и эпилогом» / Е.В. Юдина, М.В. Медведев // Пренат. диагностика. 2007. - Т.6, №4. - С.252-257.

126. Alembek Y. Study of children with multiple congenital anomalies / Y. Alembek, B. Dott, P.M. Roth, C. Stoll // Amer. J. Hum. Genet. 1994. -V.55, №3. - P.423.

127. Alexopoulos E.C. Secondary sex ratio in Greece: evidence of an influence by father's occupational exposure / E.C. Alexopoulos, Y. Alamanos // Hum. Reprod. 2007. - V.22. - P.2999-3001.

128. Al-Hassan S. Sperm chromosomal abnormalities in patients with unexplained recurrent abortions / S. Al-Hassan, A. Hellani, A. Al-Shahrani et al. // Arch Androl. 2005, Jan-Feb. - V.51, №1. -P.69-76.

129. Anastasiadis P. Epidemiology of congenital anomalies in different ethnicities / P. Anastasiadis, P Tsikouras, К Dafopoulos et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2005. - V.32 (1). - P.71-74.

130. Bahadur K.C. Prevalence of rheumatic and congenital heart disease in schoolchildren of Kathmandu valley in Nepal / K.C. Bahadur, D. Sharma, M.P. Shrestha et al. // Indian Heart J. 2003. - V.55, № 6. - P.615-618.

131. Bailey L.B. Folic acid supplements and fortification affect the risk for neural tube defects, vascular disease and cancer: evolving science / L.B. Bailey, G.C. Rampersaud, G.P. Kauwell //Nutr. J. -2003. -V. 133, №19615. -P.68.

132. Bailey L.B. Folic acid supplements and the occurrence of congenital heart defects, orofacial cleft, multiple births and miscarriage / L.B. Bailey, R.J. Berry // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - V.81, №5. - P. 1213-1217.

133. Begic H. Epidemiological and clinical aspects of congenital heart disease in children in Tuzla Canton, Bosnia-Herzegovina / H. Begic, H. Tahirovic, S. Mesihovic-Dinarevic et al. //Eur. J. Pediatr. 2003. - V.162, №3. - P. 191— 193.

134. Boldt T. Outcome of structural heart disease diagnosed in utero / T. Boldt, S. Andersson, M. Eronen // Scand. Cardiovasc. J. 2002. - V.36, №2. - P.73-79.

135. Botto L.D. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGe review / L.D. Botto, Q. Yang // Am. J. Epidemiol. -2000. V.l51, №9. - P.862-877.

136. Brandalize A.P. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR are not risk factors for cleft lip/palate in South Brazil / A.P. Brandalize, E. Bandinelli, J.B. Borba et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2007. - V.40, №6. - P.787-791.

137. Bronshtein M. Prenatal ultrasound examinations: for whom, by whom, when and how many? / M. Bronshtein, E. Z. Zimmer // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. - V.10, №1. - P.1-4.

138. Busby A. Preventing neural tube defects in Europe: a missed opportunity / A. Busby, B. Armstrong, H. Dolk // Reprod. Toxicol. 2005. - V.20. - P.393-402.

139. Calzolari E. Congenital malformations in 100000 consecutive births in Emilia Romanga Region Northern Italy : comparison with the EUROKAT data / E. Calzolari, F. Bianchi, H. Dolk, M. Milan // Eur. J. Epidemiol. 1987. - V.3. -P.423- 430.

140. Candito M. Nutritional and genetic determinants of vitamin В and homocysteine metabolisms in neural tube defects: a multicenter case-control study / M. Candito, R. Rivet, B. Herbeth et al. // Am. J. Med. Genet. A. -2008. V.146A, №9. - P.l 128-1133.

141. Castro R. 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C->T and 1298A—>C mutations are associated with DNA hypomethylation / R. Castro, I. Rivera, P. Ravasco et al. // J. Med. Genet. 2004. - V.41. - P.454- 458.

142. Chadha S.L. Epidemiological study of congenital heart disease / S.L. Chadha, N. Singh, D. K. Shukla // Indian. J. Pediatr. 2001. - V.68, №6 - P.507-510.

143. Chevrier C. Fetal and maternal MTHFR C677T genotype, maternal folate intake and the risk of nonsyndromic oral clefts / C. Chevrier, C. Perret, M. Bahuau et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2007. - V.143, №3. p.248- 257.

144. Cicero S. Absence of nasal bone in fetus with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observation study / S. Cicero, P. Curcio, A. Papageorghiou et al. // Lancet. 2001. - V.358 (9294). - P.l665- 1667.

145. Clementi M. The Euroscan study / M. Clementi, C. Stoll // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. - V. 18, №4. - P.297- 300.

146. Cuckle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down's syndrome // Lancet. 2001. - V. 17. - P. 1658-1659.

147. Cunha A.L. Metabolic effects of C677T and A1298C mutations at the MTHFR gene in Brazilian children with neural tube defects / A.L. Cunha, M.N. Hirata, C.A. Kim et al. // Clin. Chim. Acta. 2002. - P. 139-143.

148. Cymbron Т. Epidemiological characterization of congenital heart disease in Sao Miguel Island, Azores, Portugal / T. Cymbron, R. Anjos, R. Cabral et al. // Commun. Genet. 2006. - V.9, №2. - P. 107-112.

149. Czeizel A.E. The primary prevention of birth defects: multivitamins or folic acid? // Int. J. Med. Sci. 2004. - V. 1. - P.50- 61'.

150. Dadvand P. Descriptive epidemiology of congenital heart disease in Northern England / P. Dadvand, J. Rankin, M.D. Shirley et al. // Pediatr. Perinat. Epidemiol. 2009. - V.23, №1. -P.58-65.

151. De Cabo S.F. Molecular and cytological evidence of S-adenosyl-L-homocysteine as an innocuous undermethylating agent in vivo / S.F. De Cabo, J. Santos, J. Fernandez-Piqueras // Cytogenet. Cell. Genet. 1995. - V.71. -P.187-192.

152. De Marco P. Study of MTNFR and MS polymorphisms as risk factors for NTD in the Italian population / De Marco P. et al. // J. Hum. Genet. 2002. - V.47,№6.-P.319-324.

153. Dolk H. EUROCAT registry description 1979-1990-/ H. Dolk, S. Goyens, M.F. Lechat. Brussels, 1991.

154. Eurenius K. Second trimester ultrasound screening performed by midwives; sensitivity for detection of fetal anomalies / K. Eurenius, O. Axelsson, S. Cnattingius et all. // Acta-Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - V.78, № 2. -P.98-104.

155. EUROCAT. Instructions for the Registration and Surveillance of Congenital Anomalies. 2005. WEB: http: // www.eurocat.ulster.ac.uk/pubdata.

156. EUROCAT. Central Registry, University of Ulster, 2006. WEB: http: // www.eurocat.ulster.ac.uk/pubdata.

157. Fodinger M. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase /

158. M. Fodinger, W. H. Horl, G. Sunder-Plassman // J. Nephrol. 2000. - V.13. -P.20-33.

159. Frosst P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase letter. / P. Frosst, H.J. Blom, R. Milos [et al.] //Nat. Genet. 1995.-V.10.-P.l 11-113.

160. Galdieri L.C. Homocysteine concentrations and molecular analysis in patients with congenital heart defects / L.C. Galdieri, R.A. Santiago, C.M.C. Silva et al. //Arch. Med. Res. 2007. - V.38. - P.212-218.

161. Game E. Prenatal diagnosis of severe structural congenital malformations in Europe / E. Game, M. Loane, H. Dolk et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2005. V.25, №1. — P.6-11.

162. Goyette P. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase / P. Goyette, A. Pai, R. Milos et al. // Mammalian Genome. -1998.-V.9.-P.652-656.

163. Green N.S. Folic acid supplementation and prevention of birth defects // J. Nutr. -2002. V.132, №8, Suppl. 1.-P.2356S-2360S.

164. Greene N.D.E. Inositol prevents folate-resistant neural tube defects in the mouse /N.D.E. Greene, A.J. Copp //Nat. Med. 1997. - V.3. -P.60-66.

165. Griffin D. K. The incidence, origin and etiology of aneuploidy // Int. Rev. Cytol. 1996. - V167. - P.263-295.

166. Harper P.S. Practical Genetic Councelling. London: Arnold, 2003. - 364p.

167. Hassold T.J. Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction / T.J. Hassold, L.C. Burrage, E.R. Chan et al.'// Am. J. Hum.

168. Genet. 2001. - V.69. - P.434-439.

169. Hassold TJ. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy / T. J. Hassold, P. Hunt //Nat. Rev. Genet. -2001. -V.2, № 4. P.280-291.

170. Hobbs C.A. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome / C.A. Hobbs, S.L. Sherman, P. Yi et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. - P.623-630.

171. Honein M.A. Impact of folic acid fortification of the US supply on the occurrence of neural tube defects / M.A. Honein, L.J. Paulozzi, J.D. Erickson, L. Wong // JAMA. 2001. - V.285, №23. - P.2981-2986.

172. International Clearinghouse for birth defects monitoring systems: annual report. Hungary, 1999.

173. Isotalo P. A. Neonatal and fetal methylenetetrahydro folate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C Mutations / P.A. Isotalo, G.A. Wells, J.G. Donnelly // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67, №4. - P.986-990.

174. Jacobs P. The origin of numerical chromosome abnormalities / Jacobs P., Hassold T. // Adv. Genet. 1995.-V.33.-P. 101-133.

175. Jang Y.H. Epigenetics and human disease / Y.H. Jiang, J. Bressler, A.L. Beadent // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2004. - V.5. - P.479- 510.

176. Jugessur A. Exploring the effects of methylenetetrahydrofolate reductase gene variants C677T and A1298C on the risk of orofacial clefts in 261 Norwegian case-parent triads / A. Jugessur, A.J. Wilcox, R.T. Lie et al. // Am. J.

177. Epidemiol. 2003. - V. 157. - P. 1083-1091.

178. Junker R. Infant methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype is a risk factor for congenital heart disease / R. Junker, S. Kotthoff, H. Vielhaber, et al. // Cardiovasc. Res. 2001. - V.51. - P.251-254.

179. Kallen B. Population surveillance od congenital malformations. Possibilities and limitation // Acta Pediatr. Scand. 1989. - V.78. - P.657-663.

180. Karakurt L. Plasma total homocysteine level in mothers of children with clubfoot / L. Karakurt, E. Yilmaz, E. Serin et al.// J. Pediatr. Orthop. 2003. - V.23, №5. - P.658-660.

181. Lee C.N. Association of the C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation with congenital heart diseases / C.N. Lee, Y.N. Su, W.F. Cheng et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005. - V.84. - P. 1134-1140.

182. Levi S. Ultrasound in prenatal diagnosis: polemics around routine ultrasound screening for second trimester fetal malformations // Prenat. Diagn. 2002. -V.22, №4. -P.285-295.

183. Li D.K. Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies / D.K. Li, J.R. Daling, B.A. Mueller et al. // Epidemiology. 1995. - V.6. - P.212-218.

184. Martinelli M. C677T variant form at the MTHFR gene and CL/P: a risk factor for mothers? / M. Martinelli, L. Scapoli, F. Pezzetti et al. // Am. J. Med. Genet. 2001. - V.98. - P.357-360.

185. Mattson M.P. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity andneurodegenerative disorders / M.P. Mattson, T.B. Shea // Trends Neurosci. 2003. V.26. - P.137-146.

186. Medina M. F. Roles of homocysteine in cell metabolism / M.F. Medina, L.L. Urdiales, M.I. Amores-Sanchez // Eur. J. Biochem. 2001. -V.268. -P.3871-3882.

187. Meguid N.A. MTHFR genetic polymorphism as a risk factor in Egyptian mothers with Down syndrome children / N.A. Meguid, A.A. Dardir, M. Khass et al. //Dis. Markers. 2008. - V.24. (1). - P.19-26.

188. Niemimaa M. Evaluation of first trimester maternal serum and ultrasound scrining for Downs syndrome in Eastern et Northen Finland / M. Niemimaa et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - V.9, №6. - P. 404-408.

189. Nurk E. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: The Hordaland homocysteine study / E. Nurk, G.S. Tell, H. Refsum et al. // Am. J. Med.2004. V. 117. - P.26-31.

190. O'Leary V. B. MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? / V.B. O'Leary, A. Parle-McDermott, A.M. Molloy et al. // Am. J. Med. Genet. 2002. - V. 107. - P. 151-155.

191. Orlandi F. Measurement of nasal bone length at 11-14 weeks of pregnancy, and its potential role in Down syndrome risk assessment / F. Orlandi, C.M. Bilardo, M. Camprogrande et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2003. -V.22, № 1. - P.36-39.

192. Otano L. Association between first trimester absence of fetal nasal bone on ultrasound and Dawn syndrome / L. Otano, H. Aiello, L. Igarzabal et al. // Prenat. Diagn. 2002. - V.22, №10. - P.930-932.

193. Ottavio G.D. Screening for fetal anomalies by ultrasound at 14 and 21 weeks / G.D. Ottavio et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. - V.10, №6. -P.375-380.

194. Pepe G. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutation in 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase / G. Pepe, O. Vanegas, B. Giusti et al. // Am. J. Hum. Genet. A. 1998. - V.63. - P.917-920.

195. Pinto X. A folate-rich diet is as effective as folic acid from supplements in decreasing plasma homocysteine concentrations / X. Pinto, M.A. Vilaseca, S. Balcells et al. // Int. J. Med. Sci. 2005. - V.2. - P.58-63.

196. Prescott N.J. Maternal MTHFR genotype contributes to the risk of non-syndromic cleft lip and palate / N.J. Prescott, R.M. Winter, S. Malcolm // J. Med. Genet. 2002. - V.39. - P.368.

197. Relton C.L. Gene-gene interaction in folate-related genes and risk of neural tube defects in a UK population / C.L. Relton, C.S. Wilding, M.S. Pearce et al. / J. Med. Genet. 2004. - V.41. - P.256-260.

198. Rosenberg N. The frequent 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with a common haplotype in whites, Japanes, and •Africans / N. Rosenberg, M. Murata, Y. Ikeda et al. // Am. J. Hum. Genet. -2002. V.70. - P.758-762.

199. Santos-Rebou?as C.B. The impact of folate pathway polymorphisms combined to nutritional deficiency as a maternal predisposition factor for Down syndrome / C.B. Santos-Rebou9as, J.C. Correa, A. Bonomo et al. // Dis. Markers.-2008.-V.25. №3. -P.149-157.

200. Shaw G.M. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring / G.M. Shaw, O'Malley, C.R. Wasserman et al. // Am. J. Med. Genet. 1995. -V.59. -P.536-545.

201. Shaw G.M. Periconceptional intake of vitamin supplements and risk of multiple congenital anomalies / G.M. Shaw, L.A. Croen, K. Todoroff, M.M. Tolarova // Am. J. Med. Genet. 2000. - V.93. - P.188-193.

202. Shaw G.M. Risks of human conotruncal heart defects associated with 32 single nucleotide polymorphisms of selected cardiovascular disease-related genes / G.M. Shaw, D.M. Iovannisci, W. Yang et al. // Am. J. Med. Genet. A.-2005. V.138.-P.21-26.

203. Shelnutt K.P. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C—»T polymorphism affects DNA methylation in response to controlled folate intake in young women / K.P. Shelnutt, G.P. Kauwell, J.F. Gregory et al. // J. Nutr. Biochem. 2004. - V.15. - P.554-560.

204. Shotelersuk V. Maternal 677CT/1298AC genotype of the MTHFR gene as a risk factor for cleft lip / V. Shotelersuk, C. Ittiwut, P. Siriwan, A. Angspatt // J. Med. Genet. 2003. - V.40. - P.e64.

205. Siffel C. Analysis of seasonal variation of birth defects in Atlanta / C. Siffel, C.J. Alverson, A. Correa // Birth. Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2005. - V.73,№10.-P.655-662.

206. Stoll C. Evaluation of prenatal diagnosis of associated congenital heart diseases by fetal ultrasonographic examinations in Europe / C. Stoll, E. Game, M. Clementi; EUROSCAN Study Group // Prenat. Diagn. 2001. - V.21, №4. - P.243-252.

207. Storti S. Association between 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms and conotruncal heart defects / S. Storti, S. Vittorini, M.R. Iascone et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - V.41. -P.276-280.

208. Tagliabue G. Descriptive epidemiology of selected birth defects, areas of Lombardy, Italy, 1999 / G. Tagliabue, R. Tessandori, F. Caramaschi et al. // Population Health Metrics. 2007. - V.25, №5 (1). - P.4.

209. Tamura T. Folate and human reproduction / T. Tamura, M.F. Picciano // Am. J. Clin. Nutr. -2006. V.83. -P.993-1016.

210. Tolarova M. Multiple congenital anomalies among Whites, Black and Asians in California / M. Tolarova, J. Harris, T. Batteson // Amer. J. Hum. Genet. -1994. V.55, №3. - P.366.

211. Van Beynum I.M. Maternal MTHFR 677C>T is a risk factor for congenital heart defects: effect modification by periconceptional folate supplementation / I.M. van Beynum, L. Kapusta, M. den Heijer et al. // Eur. Heart. J. 2006. -V.27. -P.981-987.

212. Van der Linden I.J. Genetic variation in genes of folate metabolism and neural-tube defects risk / I.J. van der Linden, L.A. Afman, S.G. Heil et al. // Proc. Nutr. Soc. -2006. V.65. -P.204-215.

213. Van der Put N.M.J. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk for spina bifida / N.M.J, van der Put, R.P.M. Steegers-Thenissen, P. Frost et al. // Lancet. 1995. - V.346. - P. 1070-1071.

214. Viora E. Ultrasound evaluation of fetal nasal bone at 11 to 14 weeks in a consecutive series of 1906 fetuses / E. Viora et al. // Prenat. Diagn. 2003. -V.23, №10. - P.784-787.

215. Wan W.D. Relationship between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) and genetic polymorphisms of MTHFR C677T and A1298C / W.D. Wan, L.J. Wang, X.P. Zhou et al. // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. 2006. - V.22 (1). - P.8-11.

216. Weisberg I. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity / I. Weisberg, P. Tran, B. Christensen et al. // Mol. Genet. Metab. 1998. - V.64. - P. 169172.

217. Wenstrom K.D. Amniotic fluid homocysteine levels, 5,10-methylentetrahydrofolate reductase genotypes, and neural tube closure sites / K.D. Wenstrom, G.L. Johanning, G. Owen et al. // Am. J. Med. Genet. -2000. V.90, №1. - P.6-11.

218. Werler M.M. Multivitamin supplementation and risk of birth defects / M.M. Werler, C. Hayes, C. Louilk et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - V.150.1. Р.675-682.

219. Wintner S. Association of congenital cardiac defects and the C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism / S. Wintner, E. Hafner, F. Stonek et al. // Prenat. Diagn. 2007. - V.27 (8). - P.704-708.

220. Zhu J. Variable contribution of the MTHFR C677T polymorphism to non-syndromic cleft lip and palate risk in China / J. Zhu, A. Ren, L. Hao et al. // Am. J. Med. Genet. 2006. - V.140, №6. - P.551-557.

221. Zhu W.L. Maternal and offspring MTHFR gene C677T polymorphism as predictors of congenital atrial septal defect and patent ductus arteriosus / W.L. Zhu, Y. Li, L. Yan et al. // Mol. Hum. Reprod. 2006. - V.12. - P.51-54.

222. Zoppi M. A. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first-trimester, nuchal translucency screening in unselected pregnancies / M.A. Zoppi, R.M. Ibba, C. Axiana et al. // Prenat. Diagn. 2003. - V.23, №6. - P.496-500.

Информация о работе

Панкова, Елена Евгеньевна
кандидата медицинских наук
Томск, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы