Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России

Матулевич, Светлана Алексеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГУ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

Матулевич Светлана Алексеевна

ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ В РОССИИ

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Медико-генетический научный центр РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

С.И. Козлова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Н.И. Капранов

доктор медицинских наук, профессор В.А. Бахарев

Ведущая организация: ГОУВ ПО Российский государственный

медицинский университет.

Защита состоится "_ £ " -¿¿/¿>/¿1 2005 г. в /4 часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01. при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан "_ " уЩ^ЬШи 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.Ф.Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По мере того, как медицина побеждает болезни, обусловленные действием внешних причин, на первый план в структуре заболеваемости и смертности выступает наследственная и врожденная патология населения, особенно детского. Несмотря на существенный прорыв в последние годы в области лечения, профилактика наследственной патологии остается на сегодня предпочтительней как по широте своих возможностей, так и по экономическим соображениям. Формы организации помощи больным с наследственной патологией в первую очередь зависят от особенностей системы здравоохранения в стране, уровня развития медицины в целом, степени подготовки врачей разных специальностей в области медицинской генетики [Е.К.Гинтер, 2003].

В настоящее время в связи с достижениями в области здравоохранения и социального развития общества модифицируются цели и задачи медико-генетической помощи. Не всегда в качестве цели медико-генетического консультирования преследуется профилактика новых случаев заболевания в семье. Все чаще ставится акцент на социальную помощь в адаптации семьи к жизни с больным ребенком. Существующие трудности в оказании эффективной медико-генетической помощи населению связаны в значительной мере с тем, что в этой проблеме остается много нерешенных вопросов как теоретического, так и прикладного характера. Прежде всего, недостаточно разработаны научные основы организации медико-генетической службы, специфика ее формирования в зависимости от распространенности врожденной и наследственной патологии, этнических факторов, системы диспансерного наблюдения, вопросов преемственности медико-генетических учреждений и др. Требуют разрешения вопросы унификации обследования больных клиническими и лабораторными методами, создания региональных регистров врожденной и наследственной патологии, организации лабораторий молекулярной диагностики [П.В.Новиков, 2004]. Разработка подобных вопросов может стать основой для оптимизации подходов к осуществлению эффективной медико-генетической помощи населению.

Целью настоящего исследования явилась разработка стратегических, организационных и методических принципов медико-генетической службы, позволяющих осуществлять эффективную помощь населению (на примере крупного многонационального региона России - Краснодарского края).

рос. нлциолл„-.ьяая

БИ£ ->-!:•; £К\

жиКрк

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать регламентирующую документацию для создания и развития медико-генетической службы. Оценить вклад деятельности региональных органов здравоохранения в организацию медико-генетической службы.

2. Оценить уровень обращаемости, определить пути формирования потоков населения в медико-генетическую консультацию и разработать мероприятия по совершенствованию медико-генетического консультирования.

3. Разработать мероприятия по внедрению Программы массового неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз и оценить ее эффективность. Определить частоту фенилкето-нурии и врожденного гипотиреоза, изучить разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы в популяции Краснодарского края.

4. Разработать и оценить эффективность мероприятий по организации службы пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний.

5. Оценить эффективность взаимодействия медико-генетической службы с детской хирургической службой при консультировании семей с пороками развития у плода, выявленными пренатально.

6. Разработать оптимальную схему внедрения Программы мониторинга врожденных пороков развития у детей. Изучить распространенность, структуру и определить базовые линии ВПР в Краснодарском крае.

7. Оценить эффективность системы активного обследования детей в родовспомогательных учреждениях и консультирования семей, имеющих детей с ВПР, зарегистрированных по программе Мониторинга.

8. Разработать и оценить эффективность внедрения компьютерных программ для поддержки медико-генетического консультирования, неонатального скрининга и мониторинга врожденных пороков и оценить эффективность их внедрения.

9. Создать краевой регистр врожденных и наследственных заболеваний.

Новизна результатов исследования

ческого здравоохранения. Показана эффективность и необходимость создания отделения пренатальной диагностики в структуре медико-генетической консультации. Впервые в Краснодарском крае на большой выборке (около 1 млн. новорожденных) определены частоты фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. Определены территориальная неравномерность гетерозиготного носительства и разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Впервые по данным мониторинга врожденных пороков развития у детей определены распространенность, территориальные различия, структура и базовые линии врожденных пороков в Краснодарском крае и выявлены наиболее часто встречающиеся пороки развития. Разработаны компьютерные программы "Неонатальный скрининг", "Мониторинг ВПР", программный комплекс "Медико-генетическая консультация", позволившие получать достоверную информацию для анализа работы медико-генетической службы и принятия управленческих решений. Создан краевой регистр врожденных и наследственных заболеваний, позволяющий прогнозировать динамику генетического груза в генофонде популяции и разрабатывать необходимые медико-социальные профилактические мероприятия.

Практическая значимость

Сформированы потоки обращающихся в медико-генетическую консультацию и организована тесная взаимосвязь медико-генетической службы с другими медицинскими службами, в первую очередь с педиатрической и акушерско-гинекологической.

Внедрение системы обязательного консультирования беременных с выявленными пороками у плода врачом-генетиком и детским хирургом способствовало снижению количества прерванных беременностей по показаниям со стороны плода.

Совместно с акушерами-гинекологами разработана и внедрена единая трехэтапная двухуровневая система ультразвукового обследования беременных. Созданная служба пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний способствовала достоверному снижению младенческой смертности от врожденных пороков развития.

Разработан и внедрен мониторинг врожденных пороков развития у детей, охватывающий все лечебно-профилактические учреждения Краснодарского края. Данные Мониторинга позволят эффективно оказывать помощь всем семьям с врожденной патологией, включая периконцепционную профилактику.

Разработаны и внедрены в практику компьютерные программы "Неонатальный скрининг", "Мониторинг ВПР" и программный комплекс "Медико-генетическая консультация". Создан краевой регистр врожденных и наследственных заболеваний, позволяющий проводить проспективное медико-генетическое консультирование.

Результаты проведенных нами исследований легли в основу 16 приказов департамента здравоохранения Краснодарского края, направленных на оптимизацию медико-генетической помощи населению. Проведены семинарские занятия и научно-практические конференции с врачами лечебно-профилактических учреждений края, выпущено 5 методических рекомендаций для врачей.

Положения, выносимые на защиту

1. Организация централизованной медико-генетической службы Краснодарского края позволяет осуществлять единую стратегию и методологию в области профилактики врожденной и наследственной патологии. Сосредоточенные в консультации дорогостоящие технологии генетических анализов и коллектив квалифицированных врачей-генетиков работают на все население края, что значительно снижает нагрузку на бюджетное финансирование.

2. Успешное функционирование региональной медико-генетической службы возможно только при директивной поддержке местных органов управления здравоохранения.

3. Разработка принципов формирования потоков семей с наследственной и врожденной патологией в медико-генетической консультации способствует высокой обращаемости к врачу-генетику.

4. Разработка комплекса организационных мероприятий позволила добиться стабильно высокого процента (более 98%) охвата новорожденных скринингом на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. Охват ретестом детей с первичной гиперфенилаланинемией составил 100%, с первичной гипертиротропинемией в группе высокого риска по врожденному гипотиреозу - 90%. Независимо от дальности территории образцы крови поступают в медико-генетическую консультацию не позднее 2 недель со дня рождения ребенка.

5. Организация системы пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии, основанной на активном взаимодействии медико-генетической, акушерской, ультразвуковой и педиатрической служб, способствовала снижению младенческой смертности от врожденных пороков развития с 52,2 на 10000 родившихся в 1994г.

до 24,0 на 10000 родившихся в 2003г. за счет антенатального выявления и элиминации плодов с врожденной патологией.

6. Организация мониторинга врожденных пороков развития у детей позволила эффективно контролировать их частоту, проводить медико-генетическое консультирование семей и организовывать профилактические мероприятия. Частота мониторируемых пороков развития в Краснодарском крае составила 9,3%о. Ведущее место среди пороков развития у детей занимают множественные врожденные пороки развития (1,55%о), дефекты невральной трубки (1,45%о), гипоспадия (1,45%о) и синдром Дауна (1,25%о).

7. Создание программного комплекса "Медико-генетическая консультация" и объединение компьютеров консультации в локальную вычислительную сеть сделало возможным интегрирование информации в единой базе данных, обмен персонифицированными данными между структурными подразделениями медико-генетической консультации, позволило получать достоверную статистическую информацию для проведения анализа и принятия эффективных управленческих мер по улучшению работы медико-генетической службы.

8. Создание регистра наследственной и врожденной патологии дало возможность планировать объем и структуру медицинской и социальной помощи населению Краснодарского края.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на Республиканском совещании "Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней" (Москва, 1996), Региональной научно-практической конференции "Медицина будущего" (Сочи, 2003), Региональной научно-практической конференции "Пренатальная диагностика и беременность высокого риска" (Ростов н/Д, 2003), Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" (Москва, 2003), Региональной научно-практической конференции "Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты" (Ростов н/Д, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ (из них в автореферат включены 23 наиболее значимые).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, 5 глав с описанием методики и результатов исследования, выводов, библио-

графии (142 источника на русском и 77 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 28 рисунков и 40 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследования проводились на базе структурных подразделений Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации (КММГК): консультативно-диагностического отделения, биохимической и цитогенетической лабораторий, отделения пренатальной диагностики, кабинета Мониторинга ВПР, лаборатории неонаталь-ного скрининга, а также лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) Краснодарского края (родильные дома, детские поликлиники и стационары, женские консультации, прозектуры).

В соответствии с задачами менялись объекты, базы, объемы, периоды наблюдения, источники информации. На каждом этапе использовались соответствующие карты и анкеты, позволяющие объединить и сгруппировать все данные, полученные при анализе первичной документации. Условно можно выделить четыре крупных раздела работы.

Первая часть исследования посвящена изучению обращаемости и путей формирования потоков населения в медико-генетическую консультацию, разработке мероприятий по совершенствованию медико-генетического консультирования. Было проанализировано около 17 тысяч амбулаторных медико-генетических карт, отчеты Краснодарского медико-генетического кабинета и Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации за 1981-2003гг. Подготовлено 16 проектов приказов департамента здравоохранения Краснодарского края по организации и развитию медико-генетической службы, в основу которых легли результаты проведенных нами исследований. В ходе работы нами разработан и внедрен в практику компьютерный программный комплекс "Медико-генетическая консультация", позволивший накапливать большие массивы данных и получать достоверную статистическую информацию.

Вторая часть исследования посвящена оценке эффективности неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, определению частоты и распространенности данных заболеваний на территории Краснодарского края. В рамках неонатального скрининга на ФКУ обследовано 842 486 новорожденных, на ВГ- 503 960. Разработана и внедрена компьютерная программа "Неонатальный скрининг", позволившая автоматизи-

ровать регистрацию поступивших в КММГК образцов крови, контроль соответствия обследованных и родившихся детей. Созданы компьютерные базы данных семей с ФКУ (188 случаев из 170 семей), с ВГ (108 случаев из 106 семей).

Проведен анализ происхождения 124 семей, имеющих больных фенилкетонурией, в 73 семьях проведено молекулярно-генетическое исследование на 8 мутаций гена ФАГ: R408W, IVS12ntl, R261Q, R252W, R158Q, P281L, I65T, IVS10nt546. Для молекулярно-генети-ческих исследований использовали набор реактивов DIAtomTM DNA Ptep 100 (Россия) по методике, рекомендованной изготовителем.

С целью оценки эффективности неонатального скрининга на фенилкетонурию нами проведено исследование уровня интеллектуального развития у 57 больных детей: у детей дошкольного возраста рисуночным тестом Гудиноф-Харриса, у детей школьного возраста - с помощью компьютерной программы "Тест" (Российский центр неонатального скрининга), которая является адаптированным вариантом теста Д.Векслера.

Третья часть исследования посвящена организации службы прена-тальной диагностики врожденных и наследственных болезней в Краснодарском крае, которая начата в 1990г. с создания в медико-генетической консультации кабинета ультразвуковой диагностики. В дальнейшем в КММГК были внедрены инвазивные методы дородовой диагностики и организовано отделение пренатальной диагностики. С 2000г. организован трехэтапный двухуровневый ультразвуковой скрининг. Проведено ультразвуковое обследование второго уровня 24258 беременным, обследовано на сывороточные маркеры 77816 беременных, 5024 женщинам проведена инвазивная прена-тальная диагностика. Определены количество и структура выявленных при ультразвуковом исследовании пороков развития в зависимости от этапа развития пренатальной службы и материально-технического оснащения медико-генетической консультации. По данным Мониторинга ВПР проведен анализ эффективности ультразвуковой пренатальной диагностики за 1999-2003гг. С целью оценки эффективности селективного скрининга на сывороточные маркеры нами проведен анализ исходов 8911 беременностей у женщин, обследованных в медико-генетической консультации. Проанализирована выявляемость хромосомной патологии при проведении инвазивной пренатальной диагностики (АВХ, кордоцентез) в зависимости от показаний.

В ходе работы нами были разработаны и внедрены в практику карты пренатальной диагностики (инвазивной и неинвазивной). В рамках программного комплекса "Медико-генетическая консультация" были разработаны и внедрены компьютерные программы "Ультразвуковое исследование" и "Пренатальная диагностика", позволившие помимо сохранения информации о проведенных исследованиях автоматически формировать запросы в территории края по исходам беременностей у женщин, обследованных в КММГК и анализировать работу службы пренатальной диагностики. С целью оценки эффективности пренатальной службы проведен анализ младенческой смертности в Краснодарском крае за 1994-2003гг.

Четвертая часть исследования посвящена внедрению Программы мониторинга врожденных пороков развития у детей. На базе КММГК организован кабинет Мониторинга ВПР со штатными единицами врача-генетика, медицинской сестры, инженера-программиста и оператора ЭВМ. Регистрация врожденных пороков развития у детей проводится в родовспомогательных учреждения края с 1997 года, а в детских поликлиниках, стационарах и прозектурах с 1999 года. В рамках Мониторинга ВПР обследовано 244 259 новорожденных.

В ходе работы нами разработана компьютерная программа "Мониторинг ВПР", позволившая автоматизировать регистрацию врожденных пороков, контролировать поступление подтверждающей информации на детей с ВПР из лечебных учреждений края и формировать автоматические отчеты о качестве проведения мониторинга в каждой территории. Создана компьютерная база данных семей с ВПР (4550 врожденных пороков, из них 2268 пороков, подлежащих обязательной регистрации). Определена частота и спектр врожденных пороков в крае в целом и по отдельным административным территориям. По данным Мониторинга за период 1999-2003гг. на выборке 245 тыс. новорожденных рассчитаны базовые линии для частот мониторируемых ВПР.

Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики [Г.Ф.Лакин, 1990; Л.З.Кайданов, 1996] с определением критерия Стьюдента, средней арифметической (М), стандартной ошибки (± ш) и показателя достоверности различий (р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Развитие медико-генетической службы на Кубани связано с приказами МЗ СССР, МЗ РФ, соответствующими приказами органов управления здравоохранения Краснодарского края и прошло несколько этапов.

Первый этап (1980-1985) - период становления службы. В соответствии с приказом МЗ СССР № 1120 на базе Краснодарской краевой клинической больницы организован консультативный кабинет по медицинской генетике с цитогенетической и биохимической лабораториями.

Второй этап (1986-1992 гг.) - организация на базе консультативного кабинета межобластной медико-генетической консультации. В этот период начали проводиться неонатальный скрининг на фенилкетонурию и ультразвуковая пренатальная диагностика.

На третьем этапе (1993-1999 гг.), связанном с приказом МЗ РФ №316, в медико-генетической консультации организованы отделение пренатальной диагностики и кабинет Мониторинга ВПР.

Четвертый этап начался с 2000г. в связи с выходом приказа МЗ РФ №457. Этот период характеризуется более тесным взаимодействием медико-генетической службы практически со всеми медицинскими службами Краснодарского края, в первую очередь с акушерской и педиатрической службами, что позволяет значительно улучшить систему профилактики врожденной и наследственной патологии у детей.

Медико-генетическое консультирование

Основной задачей медико-генетической консультации на всех этапах организации, особенно на начальном, является обеспечение обращаемости населения за медико-генетической помощью. Активная просветительская работа среди врачей и населения, расширение объема оказываемых услуг позволили нам сформировать 3 основных потока семей, нуждающихся в медико-генетическом консультировании:

I поток составляют семьи с отягощенным анамнезом (воздействие мутагенных факторов, наличие родственников с врожденной и наследственной патологией, бесплодие, привычные потери беременностей и др.);

II поток составляют беременные с отягощенным личным и семейным анамнезом и с отклонениями, выявленными при проведении ультразвукового и биохимического скринингов;

III поток формируется в результате проведения неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, Мониторинга ВПР и активного консультирования новорожденных с подозрением на врожденную патологию в родильных домах и детских лечебно-профилактических учреждениях г.Краснодара.

За период 1980-2003гг. медико-генетическое консультирование проведено 64880 семьям, из них 96,9% по направлению врачей. На 1-м этапе за медико-генетической помощью обращалось в среднем 498 семей в год, на 2-м этапе 2021 семей, на 3-м - 3254 семей, на 4-м - 6243. По поводу уточнения диагноза обратилось 52,4% семей; с целью уточнения диагноза и прогноза потомства - 32,3%; только за прогнозом потомства обратилось 11,7% семей.

При анализе обращаемости в КММГК по этапам формирования медико-генетической службы отмечено изменение структуры обращений по целям.

Таблица 1.

Характер обращений в медико-генетическую консультацию по этапам формирования медико-генетической службы на Кубани

1 этап (19801985гг.) 2 этап (19861992гг.) 3 этап (19931999гг.) 4 этап (20002003гг.) Всего (19802003гг.)

Всего первичных семей 2 986 14 147 22 776 24 971 64 880

из них беременных 74 (2,5%) 5 582 (39,5%) 15 603 (68,5%) 17 040 (68,2%) 38 299 (59%)

По направлению врачей 2 645 (88,6%) 13 690 (96,7%) 22 128 (97,1%) 24 421 (97,8%) 62 884 (96,9%)

По прогнозу потомства 833 (27,9%) 2 744 (19,1%) 2 474 (10,9%) 1 548 (6,2%) 7 599 (11,7%)

С целью уточнения диагноза 1 546 (51,7%) 7 371 (52,1%) 14 235 (62,5%) 10 862 (43,5%) 34 014 (52,4%)

Уточнение диагноза и прогноз 440 (14,7%) 3 981 (28,1%) 4 153 (18,2%) 12 385 (49,6%) 20 959 (32,3%)

Как видно из таблицы 1, количество обращений только по прогнозу потомства уменьшилось с 27,9% на 1-м этапе до 6,2% на 4-м; количество обращений с целью уточнения диагноза и прогноза потомства увеличилось с 14,7% на 1-м этапе до 49,6% на 4-м этапе.

На формирование потоков и увеличение обращаемости повлияли следующие мероприятия: внедрение неонатального скрининга на ФКУ и ВГ, внедрение неинвазивных и инвазивных методов пренаталь-ной диагностики патологии у плода, проведение Мониторинга ВПР, активное взаимодействие МГС с акушерской и педиатрической службами.

С целью улучшения взаимодействия и анализа работы подразделений КММГК нами разработан программный комплекс "Медико-генетическая консультация", включающий следующие программы: "Регистрация", "Ультразвуковое исследование", "Кариотип" и "Прена-тальная диагностика" (рис.1). Все компьютеры консультации объединены в локальную сеть, сделавшую возможным интегрирование информации в единой базе данных.

Рис. 1 Структура программы "Регистрация"

Программа существенно повысила производительность труда, обеспечила совместную работу медицинского персонала в компьютерной сети по регистрации, вводу и обработке информации.

Неонатальный скрининг

Массовое обследование новорожденных на фенилкетонурию в Краснодарском крае проводится с 1987г., на врожденный гипотиреоз -с 1994г. За этот период обследовано 842 486 новорожденных, выявлено 86 больных ФКУ и 108 детей с врожденным гипотиреозом.

Разработанная нами компьютерная программа "Неонатальный скрининг" позволила добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных на ФКУ и ВГ - более 98% с 1995 года, охвата ретестом детей с первичной гиперфенилаланинемией в 100% случаев, с первичной гипертиротропинемией в группе высокого риска по врожденному гипотиреозу - в 90%. Независимо от дальности территории (до 300 км) образцы крови поступают в консультацию не позднее 2 недель со дня рождения ребенка.

По данным неонатального скрининга частота фенилкетонурии в крае составляет 1:8250, врожденного гипотиреоза 1:4290.

Установлена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства гена фенилкетонурии на территории края от 1,5% в Южном регионе до 3,1% в Северном.

Нами проведено молекулярно-генетическое обследование 73 семей с фенилкетонурией на 8 наиболее частых мутаций гена фенила-ланингидроксилазы (табл.2).

Таблица 2.

Распределение мутаций Я408\У, Я158С>, 1У810Ш546,1У812пи, Р281Ь, 11261(2, R252W, 165Т в Краснодарском крае

Мутации Количество хромосом Информативность (%)

R408W 75 51,4

P281L 6 4,1

R158Q 6 4,1

IVS12ntl 4 2,7

R261Q 3 2,0

R252W 3 2,0

IVSlOnt 546 2 1,3

165Т - -

Неидентифицированные 47 -

Всего 146 67,8

Идентифицировано 7 типов различных мутаций, что позволило определить молекулярный дефект в 67,8% мутантных хромосом. Для популяции Краснодарского края мажорной является мутация 11408'\¥, встречающаяся с частотой 51,4%, что в целом соответствует частоте данной мутации в европейских популяциях. Не было выявлено ни одной хромосомы с мутацией 165Т.

С целью оценки эффективности неонатального скрининга на фенилкетонурию нами проведено исследование уровня интеллектуального развития у 57 больных детей в возрасте от 3 до 15 лет. Раннее выявление больных фенилкетонурией при массовом обследовании новорожденных и своевременное начало лечения позволили сохранить нормальный интеллект у 86% и предотвратить развитие тяжелых форм умственной отсталости у 14% детей.

Пренатальная диагностика

Организация службы пренатальной диагностики в крае начата с создания в КММГК кабинета ультразвуковой диагностики. На этом этапе с целью отработки методик и обучения сотрудников ультразвуковые исследования проводились всем обратившимся беременным. С 1994 года в КММГК внедрены инвазивные методы дородовой диагностики и обследование беременных на сывороточные маркеры. С 2000 года в крае организован трехэтапный двухуровневый ультразвуковой скрининг.

За период 1990-2003гг. проведено ультразвуковое обследование более чем 25000 беременных, выявлено 1369 плодов с пороками развития (5,6%).

Проведение мероприятий по обучению кадров и приобретение высококачественной аппаратуры позволило повысить выявляемость пороков развития с 2,3% до 10,8%.

На первом этапе основную часть выявленных ВПР составляли пороки ЦНС (46,1%) и брюшной стенки (21,1%), реже всего выявлялись пороки лица и шеи (0,8%) и ВПС (1,6%). В последующие годы пороки ЦНС продолжают занимать первое место в числе выявленных ВПР (^7,9%), на втором месте оказались пороки мочевыделительной системы (15,8%), на третьем - пороки брюшной стенки (13,4%). Одновременно отмечается увеличение количества выявленных пороков лица и шеи до 4,1%, врожденных пороков сердца до 8,1%.

По данным Мониторинга ВПР проведен анализ эффективности ультразвуковой пренатальной диагностики за 1999-2003гг.

Таблица 3.

Динамика выявленных в КММГК и прерванных по медицинским показаниям ВПР за период 1999-2003гг.

ВПР 1999г. 2000г. 2001г. 2002г. 2003г. Всего

Зарегистрированные по Мониторингу 193 236 290 250 274 1243

Выявленные при УЗИ в КММГК 67 (35%) 96 (41%) 179 (62%) 195 (78%) 211 (77%) 748 (60%)

Прерванные по медицинским показаниям 41 (21%) 88 (37%) 171 (59%) 141 (56%) 137 (50%) 578 (47%)

Как видно из таблицы 3, за указанный период зарегистрировано 1243 ВПР, подлежащих ультразвуковой диагностике, из них выявлено в КММГК 748 (60%), элиминировано 578 (47%). Эффективность ультразвуковой пренатальной диагностики увеличилась с 35% в 1999г. до 77-78% в 2002-2003гг. Количество прерванных беременностей по показаниям со стороны плода увеличилось с 21% в 1999г. до 59% в 2001г. Однако в последующие 2 года наблюдается тенденция к снижению количества прерванных беременностей до 50%. Данный феномен можно связать с разработанной нами и внедренной в крае системой обязательного консультирования беременных с выявленными ВПР у плода врачом-генетиком и детским хирургом. До супружеской пары доводится объективная информация о диагностированном ВПР, объясняется тяжесть поражения плода, возможность коррекции выявленной аномалии, прогноз состояния здоровья ребенка после рождения, что помогает семье принять решение о пролонгировании беременности.

Биохимические исследования крови беременных на сывороточные маркеры используются наряду с ультразвуковыми исследованиями для формирования групп женщин высокого риска рождения детей с ВПР или с хромосомной патологией.

С целью оценки эффективности селективного скрининга на сывороточные маркеры нами проведен анализ исходов 8911 беременностей у женщин, обследованных в КММГК. При нормальных значениях сывороточных маркеров (6238 случаев) 88,3% беременностей закончилось рождением здоровых детей, 1,0% - рождением

детей с ВПР, 0,1% - рождением детей с хромосомной патологией. В 10,6% случаев отмечалась перинатальная патология. Из 2674 случаев отклонений сыврроточных маркеров 87 (3,3%) беременностей закончились рождением детей с ВПР, 38 (1,4%) - с хромосомной патологией. Перинатальная патология отмечалась в 12,8% случаях.

Таблица 4.

Риск по исходам беременностей в зависимости от показателей

сывороточных маркеров

Значения сывороточных маркеров (МоМ) Риск рождения ребенка с пороками развития (%) Риск рождения ребенка с хромосомной аномалией (%) Риск по перинатальной патологии

АФП ХГЧ

<0,5 <0,5 4,5 2,3 9,1

<0,5 >2,0 3,8 3,8 7,7

<0,5 0,5-2,0 - 4,6 8,4

>2,0 <0,5 18,3 - 13,3

>2,0 >2,0 11,5 0,8 17,2

>2,0 0,5-2,0 10,1 0,4 18,7

0,5-2,0 >2,0 1,6 0,5 11,8

0,5-2,0 <0,5 1,5 2,4 12,6

0,5-2,0 0,5-2,0 1,0 0,1 10,6

Проведенные нами исследования позволили рассчитать риск по исходам беременностей в зависимости от показателей сывороточных маркеров (табл.4).

За период 1994-2003гг. проведено 2478 инвазивных пренатальных процедур, из них 1345 кордоцентезов и 1133 АВХ. Отмечается увеличение числа выполненных диагностических процедур с 60 в 1994 году до 450 в 2003 году.

Наиболее частым показанием для проведения аспирации ворсин хориона являлся возраст женщины - 32,6%. Основным показанием для проведения кордоцентеза (60%) явилось выявление ультразвуковых маркеров ХА, только по возрасту диагностика проводилась в 18% случаев.

Эффективность цитогенетической пренатальной диагностики при АВХ составила 6,8%, при кордоцентезе -7,8%.

Нами проведен анализ выявляемое™ хромосомной патологии при проведении диагностических процедур в зависимости от показаний. Чаще всего (44,7%) хромосомные аномалии выявлялись при наличии структурной перестройки хромосом у одного из супругов. При проведении диагностики только по возрасту женщины ХА

выявлялись в 3,9% случаев, при сочетании возраста с ультразвуковыми или биохимическими маркерами - в 9%. При проведении инвазивной диагностики в связи с УЗ-маркерами ХА у плода выявлялись в 9,6% случаев, в связи с ХА у предыдущего ребенка - в 4,8%. В группе женщин, инвазивная диагностика которым проведена в связи с наличием только биохимических маркеров, хромосомной патологии у плода не выявлено.

Сформированная в крае система пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии, основанная на активном взаимодействии медико-генетической, акушерской, ультразвуковой и педиатрической служб, способствовала снижению младенческой смертности от ВПР с 52,2 на 10 ООО родившихся в 1994г. до 24,0 на 10000 родившихся в 2003г за счет антенатального выявления и элиминации плодов с врожденной патологией. На рис.2 представлена динамика снижения показателя общей младенческой смертности на фоне снижения младенческой смертности от врожденных пороков развития.

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

I Общая МС -♦- МС от ВПР

Рис.2 Динамика снижения младенческой смертности в Краснодарском крае.

Мониторинг ВПР Регистрация врожденных пороков развития у детей в родовспомогательных учреждения Краснодарского края проводится с 1997г. С 1999 года регистрация ВПР у детей помимо родильных домов стала проводиться в детских поликлиниках, стационарах и детских прозектурах (4 источника регистрации).

В Краснодарском крае в соответствии с приказом департамента по здравоохранению №176 от 20.09.1996г. "О создании службы слежения за врожденными пороками развития (ВПР) у детей и обязательной регистрации ВПР в Краснодарском крае" помимо мониторируемых пороков развития учитываются и все другие врожденные пороки. За период с 1999 по 2003 года зарегистрировано около 245 ООО родов, 4550 ВПР, из них 2268 пороков, подлежащих обязательной регистрации.

Частота всех ВПР в крае за период 1999-2003гг. составила 18,6%о, что практически в два раза превышает частоту мониторируемых ВПР (9,3%о).

По данным Мониторинга за пять лет рассчитаны базовые линии для частот мониторируемых пороков. Чаще всего регистрировались множественные врожденные пороки развития (1,55%о), дефекты невральной трубки (1,45%о), гипоспадия (1,45%о), синдром Дауна (1,25%о). В таблице 5 приведены данные по сравнению частот отдельных ВПР в Краснодарском крае с данными международного регистра и некоторых регионов России (Самарская, Свердловская, Иркутская области, Республика Северная Осетия-Алания). Частота врожденных пороков в Краснодарском крае в основном согласуется с данными международного регистра и других регионов Федерации. Однако отмечается высокая частота гипоспадии (более чем в 5 раз) в анализируемых регионах РФ (в том числе и в Краснодарском крае) по сравнению с Международным регистром. По сравнению с другими регионами в Краснодарском крае регистрируется более низкая частота расщелины губы и/или неба.

Таблица 5

Частота ВПР (1:1000) у новорожденных по 19 нозологическим формам по данным Международного регистра и в некоторых регионах

России

Пороки развития 1 Регионы России

2 3 4 5 6

1 Анэнцефалия 0,08-1,6 0,32 0,48 0,58 0,86 0,1

2 Спинномозговая грыжа 0,1-0,7 0,54 0,57 0,53 1,33 0,5

3 Энцефалоцеле 0,03-0,3 0,06 0,12 0,15 0,39 *

4 Гидроцефалия 0,02-0,8 0,53 0,47 0,89 0,91 0,5

5 Микротия, анотия 0,01-0,8 0,08 * 0,19 0,025 *

6 Расщелина нёба 0,2-0,8 0,35 * 0,75 0,36 *

7 Расщелина губы и/или нёба 0,4-0,9 0,66 1,32 1,05 1,33 1,3

8 ВПС (ТМС) * 0,16 * 0,17 0,39 *

9 Атрезия ануса 0,1-0,5 0,12 0,21 0,41 0,41 0,2

10 Атрезия пищевода 0,1-0,5 0,16 0,14 0,34 0,25 0,3

11 Диафрагмальные грыжи 0,03-0,4 0,20 0,22 0,26 0,36 0,2

12 Агенезия и дисгенезия почек 0,02-0,4 0,24 * 0,21 1,43 0,2

13 Редукционные пороки конечностей 0,2-0,7 0,27 0,28 0,30 0,57 ол

14 Полидактилия 0,4-1,18 0,96 * * * *

15 Гипоспадия 0,1-0,26 1,45 1,44 1,39 2,6 2,1

16 Гастрошизис 0,1-0,3 0,27 0,24 0,41 0,47 0,3

17 Омфалоцеле 0,1-0,3 0,17 0,25 0,19 0,44 0,4

18 Сивдром Дауна 0,7-1,4 1,25 1,12 1,28 1,3 1,2

19 МВПР 0,9-2,4 1,55 1,45 0,13 1,09 2,2

Примечание: * - нет данных.

1 - Международный регистр, 1994.

2 - Краснодарский край.

3 - Самарская обл. [Ненашева С.А., 2004].

4 - Свердловская обл.[ Никитина Н.В., 2004].

5 - РСО-Алания [Ф.К.Лагкуева и соавт., 2004].

6 - Иркутская обл. [Г.Н.Самойлова и соавт., 2004].

Помимо регистрации детей с ВПР в рамках Мониторинга нами проводится регулярное консультирование новорожденных детей в детских отделениях ЛПУ г. Краснодара при подозрении на наследственную патологию. Из 823 проконсультированных у 633 (76,9%) выявлены наследственные заболевания.

Проведенный нами анализ позволяет сделать вывод о том, что в Краснодарском крае при директивной поддержке региональных органов здравоохранения создана эффективная медико-генетическая служба, которая в определенной мере позволит приблизиться к достижению поставленной ВОЗ цели (2010 год) - ни один ребенок не должен родиться с дефектом, который можно предотвратить.

ВЫВОДЫ

1. Медико-генетическая служба в Краснодарском крае представлена Кубанской межрегиональной медико-генетической консультацией, в которой объединены современные медико-генетические технологии. Организация централизованной медико-генетической службы дает возможность осуществлять единую стратегию и методологию в области профилактики этой патологии. Сосредоточенные в консультации дорогостоящие технологии генетических анализов и коллектив квалифицированных врачей-генетиков работают на все население края, что значительно снижает нагрузку на бюджетное финансирование.

2. Организация медико-генетической службы на Кубани связанна с приказами МЗ СССР, МЗ РФ и соответствующими приказами краевых органов управления здравоохранения. Проведенные мероприятия по расширению объема помощи семьям позволили значительно улучшить систему профилактики врожденной и наследственной патологии и способствовали росту обращаемости населения за медико-генетической помощью с 498 семей в год в 1980-1985гг. до 6243 семей в год в 2000-2003гг. (в 12,5 раз).

Организация медико-генетической консультацией научно-практических конференций, издание и распространение методических рекомендаций по вопросам медицинской генетики осуществлялись при непосредственной поддержке краевых органов здравоохранения, что способствовало улучшению взаимодействия медико-генетической службы с другими медицинскими службами, в первую очередь с педиатрической и акушерско-гинекологической.

4. В Краснодарском крае, одном из первых в России, массовое обследование новорожденных на фенилкетонурию проводится с 1987г., на врожденный гипотиреоз - с 1994г. Проведенные организационные мероприятия (приказы департамента здравоохранения и методические рекомендации по организации и улучшению качества скрининга новорожденных; ежегодные служебные письма по итогам проведения скрининга; тематические семинары; создание компьютерной программы "Неонатальный скрининг") позволили добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз (более 98% с 1995 года), охвата ретестом детей с первичной гиперфенилаланинемией в 100% случаев, с первичной гипертиротропинемией в группе высокого риска по врожденному гипотиреозу - в 90%. Независимо от дальности территории (до 300 км) образцы крови поступают в консультацию не позднее 2 недель со дня рождения ребенка. Раннее выявление больных фенилкетонурией при неонатальном скрининге и своевременное начало лечения позволили сохранить нормальный интеллект у 86% и предотвратить развитие тяжелых форм умственной отсталости у 14% детей.

5. По результатам неонатального скрининга определена частота фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза среди новорожденных в Краснодарском крае - 1:8250 и 1:4290 соответственно; установлена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства гена фенилаланингидроксилазы на территории края от 1,5% в Южном до 3,1% в Северном регионе. Происхождение мутантных генов фенилкетонурии у больных и носителей оценено генеалогическим и молекулярно-генетическим анализом. В 58% случаев родители больных детей являлись коренными жителями Кубани, в 42% -иммигрантами из других регионов России и СНГ. Мажорной для популяции Краснодарского края является мутация гена ФАГ 1*.408'\¥, частота которой составила 51,4%.

6. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний проводится в Краснодарском крае с 1990 г. За период 1990-2003гг. организован двухуровневый ультразвуковой скрининг всех беременных женщин, проведено 24258 первичных ультразвуковых исследований беременным и выявлено 1369 плодов с ВПР. Проведение мероприятий по обучению кадров и приобретение высококачественной аппаратуры позволили добиться довольно высокой эффективности ультразвуковой пренатальной диагностики (77-78%).

7. Внедрение пренатальной диагностики в Краснодарском крае привело к достоверному снижению Младенческой смертности от ВПР с 52,2 на 10000 родившихся в 1994г. до 24,0 на 10 000 родившихся в 2003г. за счет антенатального выявления и элиминации плодов с врожденной патологией.

8. Обучение персонала, участвующего в Программе мониторинга ВПР, разработка и внедрение компьютерной программы "Мониторинг ВПР" позволили осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения мониторинга и проводить статистический анализ полученной информации. Поданным Мониторинга за 1999-2003гг. на выборке 245 тыс. новорожденных определена частота ВПР, подлежащих обязательной регистрации (9,3%о), выявлены значительные колебания частоты пороков развития в различных территориях края от 3,9%о до 16,2%о, рассчитаны базовые линии для частот мониторируемых ВПР. Ведущее место среди пороков развития у детей занимают множественные врожденные пороки развития (1,55%о), гипоспадия (1,45%о), дефекты невральной трубки (1,45%о), синдром Дауна (1,25%о).

9. Разработан программный комплекс "Медико-генетическая консультация", все компьютеры консультации объединены в локальную вычислительную сеть. Это сделало возможным интегрирование информации в единой базе данных, обмен персонифицированными данными между структурными подразделениями медико-генетической консультации. Программа существенно повысила производительность труда, обеспечила совместную работу медицинского персонала в компьютерной сети по регистрации, вводу и обработке информации. Накопление больших массивов данных позволило получать достоверную статистическую информацию для проведения анализа и принятия эффективных управленческих мер по улучшению работы медико-генетической службы.

10. Разработана система активного обследования детей в родовспомогательных учреждениях и вызова семей, имеющих детей с ВПР, зарегистрированных по мониторингу, которая позволяет дополнительно к традиционным показаниям к направлению в медико-генетическую консультацию, активно формировать поток семей для проведения медико-генетического консультирования.

11. Взаимодействие медико-генетической консультации с педиатрической службой позволило сформировать в Краснодарском крае систему консультирования детскими специалистами хирургического профиля беременных женщин, у которых выявлены курабельные ВПР у плода, что привело к снижению количества прерванных беременностей по показаниям со стороны плода.

12. Создан региона ъный регистр врожденных пороков развития и наследственных болезней, который позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре болезней, генетического мониторирования населения, диспансеризации семей с наследственной патологией, прогнозирования и профилактики повторных рождений больных детей. Медико-социальные органы края могут использовать эти данные для планирования необходимых профилактических мероприятий и реально прогнозировать необходимые экономические затраты.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галкина В.А., Матулевич С.А. Обращаемость населения в медико-генетическую консультацию и активное выявление больных с наследственной патологией // Тез. Второго Всес. съезда мед. генетиков.- Алма-Ата, 1990.- С.90-92.

2. Матулевич С.А., Заворотная Н.М., Катран Л.Л., Галкина В.А. Значение цитогенетических исследований для уточнения диагноза при медико-генетическом консультировании // Тез. Второго Всес. съезда мед. генетиков,- Алма-Ата, 1990.- С.288-289.

3. Матулевич С.А., Лаврова Л.В. Организация помощи семьям с наследственной патологией // Тез. Первого (третьего) Рос. съезда мед. генетиков,- М., 1994.- С.182.

4. Матулевич С.А., Омельченко О.Н., Заворотная Н.М., Клипа М.В., Катран Л.Л., Мосунова И.Т. Пренатальная диагностика в

условиях межобластной медико-генетической консультации // Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней: Тез.докл,- М., 1996.-С.42-44.

5. Матулевич С.А., Лаврова Л.В., Голихина Т.А. Специализированная медико-генетическая помощь населению в Краснодарском крае // Сб. науч. трудов "50 лет Краснодарской краевой консультативно-диагностической поликлинике",- Краснодар, 1998,- С.38-40.

6. Матулевич С.А., Лаврова Л.В., Голихина Т.А., Бобаед И.Я. Медико-генетическая помощь населению в Краснодарском крае//Тез. Второго (четвертого) Рос. съезда мед. генетиков.-Курск, 2000.- С.69-70.

7. Матулевич С.А., Лаврова Л.В., Голихина Т. А., Омельченко О.Н. Клипа М.В., Панкова Е.Е., Заворотная Н.М., Шумливая Е.О., Голубцов В.И. Медико-генетическая консультация в структуре лечебно-профилактической помощи населению Краснодарского края // Сб. науч. трудов "185 лет Краснодарской краевой клинической больнице им.проф.С.В.Очаповского",- Краснодар, 2001.-С.44-47.

8. Матулевич С.А., Лаврова Л.В., Панкова Е.Е., Горобинский С.В. Организация мониторинга врожденных пороков развития у детей в Краснодарском крае // Сб. науч. трудов " 185 лет Краснодарской краевой клинической больнице им.проф.С.В.Очаповского",- Краснодар, 2001.-С. 184-187.

9. Матулевич С.А., Шумливая Е.О. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае // Медицина будущего: Тез. науч.-практ. конф. - Краснодар; Сочи, 2002,- С.36.

10. Matulevich S.A., Shumlivaia Е.О. Results of realisation neonatal Screening for congenital hypothyroidism (CH) in the Krasnodar region in 1996-2000 years II 5th Meeting of the International Society for Neonatal Screening, "Neonatal Screening from the spot to diagnosis and treatment" -Genova, Italy.- 2002.-P.91.

11. Матулевич С.А. Медико-генетическая консультация в структуре лечебно-профилактической помощи населению Краснодарского края // Здравоохранение.-2002.- №3.- C.V-VI.

12. Слаута Т.Ф., Тесленко Л.Г., Матулевич С.А.. Социально-гигиенические аспекты врожденных пороков развития в формировании заболеваемости и смертности на Кубани и организация работы медико-генетической службы // Эпидемиологические аспекты злокачественных новообразований и организация онкологической помощи населению на современном этапе: Мат. науч.-практ. конф. -Краснодар, 2002.- С.182-186.

13. Матулевич С.А., Мингалева Н.В., Омельченко О.Н. Опыт организации профилактики врожденной патологии у плода в Краснодарском крае // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска: Тез. науч.-практ. конф.- Ростов н/Д, 2003,- С.256-259.

14. Лаврова JI.B., Голихина Т.А., Матулевич С.А., Заворотная Н.М. Панкова Е.Е. Взаимодействие медико-генетической консультации и акушерских стационаров при выявлении детей с врожденными пороками развития // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска: Тез. науч.-практ. кон - Ростов н/Д, 2003,- С.266-268.

15. Матулевич С.А. Работа медико-генетической консультации на современном этапе // Мед. генетика, Т.2, №10, - М., 2003.-c.428.

16. Лаврова Л.В., Голихина Т.А., Матулевич С.А. Система ведения беременной при выявлении ВПР у плода // Мед. генетика.-2003.- Т.2, №10. -С.425.

17. Голихина Т.А., Голубцов В.И., Матулевич С .А., Никулин Л. А. Распространенность фенилкетонурии в Краснодарском крае // Кубан. науч. мед. вестн,- 2003,- №1-2 (62-63) - С.206-210.

18. Заворотная Н.М., Омельченко О.Н., Матулевич С.А. Цитогенетическая пренатальная диагностика как профилактика хромосомных болезней в популяции // Успехи современного естествознания.- 2003,-Приложение №1.-С.116-118.

19. Панкова Е.Е., Матулевич С.А., Голихина Т.А., Голубцов В.И. Эпидемиология ВПР на территории Краснодарского края по результатам мониторинга 1999-2003 гг. // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов. - Томск, 2004.- Вып. 7. - С. 172-176.

20. Шумливая Е.О., ГолихинаТ.А., Матулевич СЛ., Горобинский C.B. Использование компьютерной программы для оптимизации проведения неонатального скрининга // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов. - Томск, 2004,- Вып. 7. - С.286-290

21. Матулевич С.А., Зинченко Л.В., Голихина Т.А., Голубцов В.И. Анализ мутаций гена ФАГ у больных фенилкетонурией в Краснодарском крае II Мед. генетика. 2004,- Т.З, №10. -С.466-469.

22. Клипа М.В., Панкова Е.Е., Голихина Т.А., Омельченко О.Н., Матулевич С.А. Пренатальная диагностика синдрома Дауна в Краснодарском крае: успехи и проблемы // Пренатальная диагностика.-2004.- Т.З, № 4.-С.261-264.

23. Матулевич С.А., Омельченко О.Н., Клипа М.В., Мирошниченко Л.Б. Организация пренатальной диагностики врожденной и наследственной патологии у плода в КММГК // Успехи современного естествознания. - 2004.- Приложение №2.- С. 184-185.

Список использованных в автореферате сокращений:

АВХ - аспирация ворсин хориона

ВПР - врожденные пороки развития

ВГ - врожденный гипотиреоз

КММГК - Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультация

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

МГС - медико-генетическая служба

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФАГ - фенилаланингидроксилаза

ФКУ - фенилкетонурия

ХА - хромосомные аномалии

ЦНС - центральная нервная система

Оригинал-макет сверстан в типографии ООО «Качество» лицензия ИД № 04875 от 28.05.2001 г. Подписано в печать 10.03.2005 г. Формат 60x84""'. Бумага офсетная. Гарнитура «Times New Roman Суг». Печать офсетная. Объем 1,63 усл. печ. л. Заказ № 974. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО * Качество» лицензия ПЛД Ms 4784 от 14.10.98 г.

РНБ Русский фонд

2005-4 45250

, ' ir

I 5 !

¡¡km

î 3 МДи 2005

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Матулевич, Светлана Алексеевна

Список используемых сокращений.

Введение (общая характеристика работы).

Глава 1. Материалы и методы исследования.

1.1 Общая характеристика обследованного контингента.

1.2 Метод массового выявления фенилкетонурии.

1.3 Метод выявления мутаций в гене ФАГ.

1.4 Метод массового выявления врожденного гипотиреоза.

1.5 Методы изучения генетической эпидемиологии фенилкетонурии

1.6 Психологическое обследование детей, больных фенилкетонурией

1.7 Цитогенетические методы.

1.8 Методы выявления детей с ВНР и наследственными заболеваниями

1.9 Методы пренатальной диагностики.

Глава 2. Организация медико-генетической службы в Краснодарском крае.

2.1 История и принципы организации медико-генетической службы в России и за рубежом.

2.2 Общая характеристика популяции Краснодарского края.

2.3 Этапы организации и структура медико-генетической службы Краснодарского края.

2.4 Медико-генетическое консультирование: принципы организации и анализ работы.

2.4.1 Формирование потоков консультирующихся для медико-генетического консультирования.

2.4.2 Цитогенетическая лаборатория как обязательное структурное подразделение медико-генетической консультации.

2.4.3 Компьютеризация и программное обеспечение КММГК.

Резюме.

Глава 3. Организация неонатального скрининга на наследственные заболевания обмена в Краснодарском крае.

3.1 Неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз в различных популяциях.

3.2 Организация неонатального скрининга на фенилкетонурию в Краснодарском крае.

3.3 Мероприятия по оптимизации неонатального скрининга.

3.4 Частота фенилкетонурии в популяции Краснодарского края.

3.5 Эффективность лечения больных фенилкетонурией.

3.5 Организация неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае.

Резюме.

Глава 4. Организация службы пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней в Краснодарском крае.

4.1 Характеристика методов пренатальной диагностики.

4.2 Этапы организации пренатальной диагностики

4.3 Организация ультразвукового скрининга.

4.4 Организация биохимического скрининга.

4.5 Инвазивная диагностика в практике КММГК.

4.6 Эффективность пренатальной диагностики.

Глава 5. Организация мониторинга ВПР в Краснодарском крае.

5.1 Программы мониторинга ВПР.

5.2 Организация мониторинга ВПР в Краснодарском крае.

5.3 Изучение распространения ВПР на территории Краснодарского края.

Резюме.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России"

Актуальность исследования. По мере того, как медицина побеждает болезни, обусловленные действием внешних причин (инфекции, травмы, ожоги, недостаточность питания), на первый план в структуре заболеваемости и смертности выступает наследственная и врожденная патология населения, особенно детского. По данным Всемирной организации здравоохранения около 5% детей рождается с серьезными врожденными пороками развития, хромосомными и моногенными болезнями [Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, Human Genetics Program, Geneva, 2000]. Во всех странах мира в системе здравоохранения существует медико-генетическая служба, целью которой является оказание лечебной и профилактической помощи семьям с наследственной и врожденной патологии.

Профилактика наследственной патологии осуществляется путем медико-генетического консультирования семей, проведения специальных скринирующих программ в отношении наследственной патологии и мероприятий, направленных на выявление вредных факторов окружающей среды. Реализация указанных мероприятий проводится медико-генетическими учреждениями. Первая в мире медико-генетическая консультация была организована в России, в Москве С.Н.Давиденковым в 1929 году, за рубежом консультации появились в 1946-47 гг.

Задачи медико-генетических консультаций с точки зрения организации здравоохранения заключаются в создании сети медико-генетической помощи, легко доступной для всех, кто в ней нуждается. Условия работы консультаций в разных странах различны. Формы организации помощи больным с наследственной патологией в первую очередь зависят от особенностей системы здравоохранения в стране, уровня развития медицины в целом, степени подготовки врачей разных специальностей в области медицинской генетики [Е.К.Гинтер, 2003].

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

3. Разработать мероприятия по внедрению Программы массового неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз и оценить ее эффективность. Определить частоту фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза, изучить разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы в популяции Краснодарского края.

Новизна результатов исследования

Впервые проведен анализ организационных мероприятий, позволивших создать медико-генетическую службу в крупном регионе России (Краснодарском крае) как специальной структуры практического здравоохранения. Показана эффективность и необходимость создания отделения пренатальной диагностики в структуре медико-генетической консультации. Впервые в Краснодарском крае на большой выборке (около 1 млн. новорожденных) определены частоты фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. Определены территориальная неравномерность гетерозиготного носительства и разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Впервые по данным мониторинга врожденных пороков развития у детей определена распространенность, территориальные различия, структура и базовые линии врожденных пороков в Краснодарском крае и выявлены наиболее часто встречающиеся пороки развития. Разработаны компьютерные программы «Неонатальный скрининг», «Мониторинг ВПР», программный комплекс «Медико-генетическая консультация», позволившие получать достоверную информацию для анализа работы медико-генетической службы и принятия управленческих решений. Создан краевой регистр врожденных и наследственных заболеваний, позволяющий прогнозировать динамику генетического груза в генофонде популяции и разрабатывать необходимые медико-социальные профилактические мероприятия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

4. Разработка комплекса организационных мероприятий, позволила добиться стабильно высокого процента (более 98%) охвата новорожденных скринингом на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. Охват ретестом детей с первичной гиперфенилаланинемией составил 100%, с первичной гипертиротропинемией в группе высокого риска по врожденному гипотиреозу - 90%. Независимо от дальности территории образцы крови поступают в медико-генетическую консультацию не позднее 2 недель со дня рождения ребенка.

7. Создание программного комплекса «Медико-генетическая консультация» и объединение компьютеров консультации в локальную вычислительную сеть сделало возможным интегрирование информации в единой базе данных, обмен персонифицированными данными между структурными подразделениями медико-генетической консультации, позволило получать достоверную статистическую информацию для проведения анализа и принятия эффективных управленческих мер по улучшению работы медико-генетической службы.

Практическая значимость

Сформированы потоки обращающихся в медико-генетическую консультацию и организована тесная взаимосвязь с другими медицинскими службами, в первую очередь с педиатрической и акушерско-гинекологической.

Разработан и внедрен мониторинг врожденных пороков развития новорожденных, охватывающий все лечебно-профилактические учреждения Краснодарского края. Данные Мониторинга позволят эффективно оказывать помощь всем семьям с врожденной патологией, включая периконцепционную профилактику.

Разработан и внедрен в практику программный комплекс «Медико-генетическая консультация», компьютерные программы «Неонатальный скрининг», «Мониторинг ВПР». Создан краевой регистр врожденных и наследственных заболеваний, позволяющий проводить проспективное медико-генетическое консультирование.

Результаты проведенных нами исследований легли в основу 16 приказов департамента здравоохранения Краснодарского края (приложение №3), направленных на оптимизацию медико-генетической помощи населению. Проведены семинарские занятия и научно-практические конференции с врачами лечебно-профилактических учреждений края, выпущено 5 методических рекомендаций для врачей (приложение №4).

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Матулевич, Светлана Алексеевна

ВЫВОДЫ

2. Организация медико-генетической службы на Кубани связана с приказами МЗ СССР, МЗ РФ и соответствующими приказами краевых органов управления здравоохранения. Проведенные мероприятия по расширению объема помощи семьям позволили значительно улучшить систему профилактики врожденной и наследственной патологии и способствовали росту обращаемости населения за медико-генетической помощью с 498 семей в год в 1980-1985гг. до 6243 семей в год в 20002003гг. (в 12,5 раз).

3. Главным и необходимым условием успешного функционирования региональной медико-генетической службы является директивная поддержка органов здравоохранения. За период 1980-2003гг. на основе материалов медико-генетической консультации краевым департаментом здравоохранения издано 16 приказов по организации и совершенствованию медико-генетической службы на Кубани. Организация медико-генетической консультацией научно-практических конференций, издание и распространение методических рекомендаций по вопросам медицинской генетики осуществлялись при непосредственной поддержке краевых органов здравоохранения, что способствовало улучшению взаимодействия медико-генетической службы с другими медицинскими службами, в первую очередь с педиатрической и акушерско-гинекологической.

4. В Краснодарском крае, одном из первых в России, массовое обследование новорожденных на фенилкетонурию проводится с 1987г., на врожденный гипотиреоз - с 1994г. Проведенные организационные мероприятия (приказы департамента здравоохранения и методические рекомендации по организации и улучшению качества скрининга новорожденных; ежегодные служебные письма по итогам проведения скрининга; тематические семинары; создание компьютерной программы «Неонатальный скрининг») позволили добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз (более 98% с 1995 года), охвата ретестом детей с первичной гиперфенилаланинемией в 100% случаев, с первичной гипертиротропинемией в группе высокого риска по врожденному гипотиреозу - в 90%. Независимо от дальности территории (до 300 км) образцы крови поступают в консультацию не позднее 2 недель со дня рождения ребенка. Раннее выявление больных фенилкетонурией при неонатальном скрининге и своевременное начало лечения позволили сохранить нормальный интеллект у 86% и предотвратить развитие тяжелых форм умственной отсталости у 14% детей.

5. По результатам неонатального скрининга определена частота фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза среди новорожденных в Краснодарском крае - 1:8250 и 1:4290 соответственно; установлена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства гена фенилаланингидроксилазы на территории края от 1,5% в Южном до 3,1% в Северном регионе. Происхождение мутантных генов фенилкетонурии у больных и носителей оценено генеалогическим и молекулярно-генетическим анализом. В 58% случаев родители больных детей являлись коренными жителями Кубани, в 42% - иммигрантами из других регионов России и СНГ. Мажорной для популяции Краснодарского края является мутация гена ФАГ К408"\\^ частота которой составила 51,4%.

7. Внедрение пренатальной диагностики в Краснодарском крае привело к достоверному снижению младенческой смертности от ВПР с 52,2 на 10000 родившихся в 1994г. до 24,0 на 10 000 родившихся в 2003г. за счет антенатального выявления и элиминации плодов с врожденной патологией.

8. Обучение персонала, участвующего в Программе мониторинга ВПР, разработка и внедрение компьютерной программы «Мониторинг ВПР» позволили осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения мониторинга и проводить статистический анализ полученной информации. По данным Мониторинга за 1999-2003гг. на выборке 245 тыс. новорожденных определена частота ВПР, подлежащих обязательной регистрации (9,3%о), выявлены значительные колебания частоты пороков развития в различных территориях края от 3,9%о до 16,2%о, рассчитаны базовые линии для частот мониторируемых ВПР. Ведущее место среди пороков развития у детей занимают множественные врожденные пороки развития (1,55%о), гипоспадия (1,45%о), дефекты невральной трубки (1,45%о), синдром Дауна (1,25%о).

9. Разработан программный комплекс «Медико-генетическая консультация», все компьютеры консультации объединены в локальную вычислительную сеть. Это сделало возможным интегрирование информации в единой базе данных, обмен персонифицированными данными между структурными подразделениями медико-генетической консультации. Программа существенно повысила производительность труда, обеспечила совместную работу медицинского персонала в компьютерной сети по регистрации, вводу и обработке информации. Накопление больших массивов данных позволило получать достоверную статистическую информацию для проведения анализа и принятия эффективных управленческих мер по улучшению работы медико-генетической службы.

Ю.Разработана система активного обследования детей в родовспомогательных учреждениях и вызова семей, имеющих детей с ВПР, зарегистрированных по мониторингу, которая позволяет дополнительно к традиционным показаниям к направлению в медико-генетическую консультацию, активно формировать поток семей для проведения медико-генетического консультирования.

12.Создан региональный регистр врожденных пороков развития и наследственных болезней, который позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о нозологической структуре болезней, генетического мониторирования населения, диспансеризации семей с наследственной патологией, прогнозирования и профилактики повторных рождений больных детей. Медико-социальные органы края могут использовать эти данные для планирования необходимых профилактических мероприятий и реально прогнозировать необходимые экономические затраты.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Матулевич, Светлана Алексеевна, Москва

1. Агафонов Б.В., Анненков Г.А., Бураковский Г.Г. и др. Опыт организации медико-генетической помощи в Московской области // Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование.-М., 1991.-С.4-11.

2. Актаева JI.M. Роль вторичной профилактики врожденных пороков в снижении перинатальной смертности // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.371-372.

3. Амелина С.С., Кривенцова Н.В., Поляков A.B., Зинченко P.A. Молекулярно-генетическое типирование больных с фенилкетонурией в ростовской области // Мед.генетика.-2004.-Т.З, №2.-С. 139-144.

4. Аничкина A.A., Гаврилюк А.П., Тверская С.М., Поляков A.B. Анализ наиболее часто всречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией // Мед. генетика. -2003 .-Т.2, №4. С. 175-181.

5. Баранов B.C., Кузнецова Т.В. Иващенко Т.Э. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике.- Новосибирск: Альфа Виста, 2004.- Вып.5.-С.29-78.

6. Барановская С.С. Молекулярно-генетический анализ фенилкетонурии в Санкт-Петербурге // Автореф. дис. на соискание уч. степени к.б.н.-СП6.-1996.- 22с.

7. Бахарев В.А. Медико-генетическое консультирование // Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей.-М.: Триада-Х.-2004.- С.333-350.

8. Бахарев В.А. Пренатальная диагностика // Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей.-М. :Триада-Х.-2004.-С.351-406.

9. Бахарев A.A., Каретникова H.A., Доронина O.A., Алексеева М.Л. Опыт диагностики хромосомной патологии // Акуш.Гинек—1997.- №4.- С.6-10.

10. Белоусова С.Е., Старых Л.М., Санкеева О.О. и др. Регистр хромосомной патологии Самарской области // 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл.- Курск, 2000.- Т.1.- С. 196.

11. Бондарь Н.И. Этнокультурная ситуация на Кубани // Традиц. национальные культуры Кубани: состав, состояние, проблемы: Мат-лы науч.-практ. конф.- Краснодар, 1991.- С.11.

12. Бочков Н.П., Козлова С.И, Патютко P.C. и др. Разработка принципов организации медико-генетических консультаций общего профиля // Вопросы охраны материнства. -1975.- т. 20, №4. С. 78-80.

13. Бочков Н.П. Генетика человека.- М.: Медицина.- 1978.-377 с.

14. Бочков Н.П. Клиническая генетика.- М.: Медицина,- 1997.-287с.

15. Бутомо И.В., Берлинская Д.К., Ковалева Н.В., Романенко О.П. Мониторинг врожденных пороков развития // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга,- СПб.:ГКД МГЦ, 1999.-С.37-51.

16. Буянова Г.В., Алферова И.П. Роль медико-генетической консультации г.Челябинска в профилактике врожденной и наследственной патологии // Актуал. пробл. диагностики, леч. и профилактики наел, забол. у детей.- М., 1998.- С.86.

17. Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. Детская инвалидность // Росс, вестник перинат. и педиатр. -М., 1995.- 53 с.

18. Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Башляева З.А. Организационные основы медико-генетической службы в педиатрии // Советская медицина. -1974.- №3.- С. 140-145.

19. Виноградов В.Б. Формирование традиционных групп населения средней Кубани.- Армавир, 1994.- 17 с.

20. Волкова Г.Д., Иванов В.П., Мандрик И.А. и др. Некоторые итоги проведения цитогенетического обследования в работе медико-генетической консультации Курска // 1(3) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл. M., 1994.-Т.1.- С.72.

21. Воронина В.Г., Воронин C.B., Мелеко О.Н. и др. Результаты цитогенетических исследований в Приморье // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. II Всерос. конгр.- М., 2003.-С.137.

22. Воронина В.Г., Воронин C.B., Ширин A.C. и др. Медико-генетическое консультирование беременных в Приморском крае // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.- С. 406.

23. Вохмянина Н.В., Максимова С.П., Романенко О.П., Лязина JI.B. Скринирующие программы на врожденный гипотиреоз и фенилкетонурию в Санкт-Петербурге // Актуал. проблемы диагностики, лечения и профилактики наел, забол. у детей: Тез. докл. М., 1998,-С.16-17.

24. Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лаборат. дело.- 1990.- № 3.- С.38-41.

25. Гинтер Е.К. Популяционная география наследственных болезней // Перспективы мед. генетики. М., 1982.- С. 162-186.

26. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. Учебная литература для студентов медицинских вузов. -М.: Медицина.-2003.- С. 379-389.

27. Гневашева Т.В., Ипатова O.E. Младенческая смертность в Архангельской области состояние и пути решения проблемы // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.9-10.

28. Гнетецкая В.А., Мальмберг О.Л., Бугеренко Е.Ю. и др. Пренатальная диагностика хромосомных аномалий // Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей: Тез. докл. М., 1998.- С.87.

29. Гнетецкая В.А., Мальмберг О.Л., Лукаш E.H. и др. Сравнительная оценка показаний к пренатальной диагностике хромосомных аномалий // 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл.- Курск, 2000.- Т.2.- С. 123124.

30. Гордиенко И.Ю. Аспирация ворсин хориона и плаценты // Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика.- М.: Реальное время.- 1999. -С.215-230.

31. Григорьева Н. К. Лечение фенилкетонурии у детей. // Здравоохр. Белоруссии.- Минск, 1980.- № 4. -С. 25-26.

32. Гузеев Г.Г. Новые модели в генетическом консультировании и его эффективность. М., 2003.- С. 11-15.

33. Гузеев Г.Г. Целевые установки и характер обращений в медико-генетическую консультацию педиатрического профиля // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.- С. 411.

34. Гуленко И.И., Федосеева Н.П., Столяренко Н.В. и др. Ведение реестра врожденных пороков развития (ВПР) по данным мониторинга в Харьковском регионе // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр,- М., 2004.- С.375.

35. Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Штильбанс И.И. Основные принципы медико-генетического консультирования // Генетика и патология. М.,1968.- С.34-39.

36. Демикова Н.С., Лапина A.C. Система мониторинга врождённых пороков развития в Российской Федерации // Мед.генетика.-2004.-Т.З, №2.- С.412-413.

37. Демина H.A., Петрин А.Н. Структура обращаемости в медико-генетическую консультацию МГНЦ РАМН за 1987-1991 годы // 1(3) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл. М., 1994.-Т.2.- С. 157.

38. Дышева Н.М., Крылова Е.В., Лукаш E.H. и др. Анализ цитогенетических обследований в медико-генетическом отделении многопрофильной клинической больницы // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.- С. 414.

39. Елизарьева Т.Ю., Фокина A.A., Синицина О.В. Роль инвазивных методов диагностики в профилактике врожденных пороков развития // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.-С. 414-415.

40. Еремина Е.Р., Мункуева Л.Д., Цыренова В.Б. и др. Врожденные аномалии развития новорожденных в Бурятии // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр,- М., 2004.- С.376.

41. Жученко Л.А. Генетическая помощь семьям с наследственной и врожденной патологией в медико-генетическом отделении МОНИИАГ // Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей: Тез. докл. М., 1998.- С.91.

42. Жуковский М.А., Николаев О.В., Пинский С.Б. Заболевания щитовидной железы у детей //М.: Медицина. -1972.-С.264

43. Жученко Л.А., Калиненкова С.Г. Алгоритмы неонатального скрининга и диспансерного наблюдения детей с врожденный гипотиреозом (Пособие для врачей). М., 2002.-22 с.

44. Золотухина Т.В. Профилактика синдрома Дауна // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиат. -1999. -Т.7, № 4. -С. 279-283.

45. Золотухина Т.В. Современные аспекты пренатальной профилактики болезни Дауна // Мед. генетика.-2002.- Т.1, № 2.- С. 65-69.

46. Золотухина Т.В. Пренатальная диагностика хромосомных болезней. Автореф.дисс. док.мед.наук.-М.- 1994.-c.45.

47. Иванов В.П., Чурносов М.И., Кириленко А.И. Врождённые пороки развития у новорожденных детей Курской области // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - №4. - С. 18-23.

48. Иванова Е.В.,Напальчикова И.Л., Валеева Х.Г. и др. Профилактика врожденной и наследственной патологии у беременных женщингруппы высокого риска республики Башкортостан // IV Рос. форум «Мать и дитя»: Тез. докл. -М., 2002.- С. 295-296.

49. Иванова Е.В., Мурзабаева С.Ш., Вдовина Т.Р. и др. Ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития плода в Республике Башкортостан // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.-С. 418.

50. Иванова Е.В., Ахмадулина М.К., Крюкова Н.И. Инвазивная пренатальная диагностика в Республике Башкортостан // Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.-С. 418.

51. Ионова С.Г., Чолоян С.Б., Воропаева И.Н. и др. Организация службы пренатальной диагностики в городе Оренбурге // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.377.

52. Кайданов JI.3. Генетика популяций.- М.:Высш. шк.- 1996.-320 с.

53. Калиненкова С.Г., Помелова В.Г. Результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Московской области // Проблемы эндокринологии.- 2001.- Т.47, № 6.- С. 15-19.

54. Климова М.И., Федотов В.П., Шувакина В.И., Белослудцева Т.М. Итоги неонатального скрининга на фенилкетонурию в Центральном Черноземье // 1(3) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл. М., 1994.-Т.1.- С.106-107.

55. Климова М.И., Федотов В.П. Комплексная пренатальная профилактика пороков развития и хромосомных болезней в Воронежской области // Пренатальная диагностика. -2003. -Т.2, № 2. -С. 112-117.

56. Климова М.И., Киреева Г.В., Машнева Е.Ю. и др. Комплексный пренатальный скрининг беременных в профилактике хромосомных болезней //Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.-С. 421.

57. Кобринский Б.А. Современные информационно-телекоммуникационные технологии в детском здравоохранении России // Рос.вестник перинатологии и педиатрии.-2002.-Т.47, №5.-С. 12-17.

58. Кобринский Б.А., Демикова Н.С. Пятилетний опыт работы по мониторингу ВПР в России // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.377-378.

59. Козлова С.И., Прытков А.Н. Из опыта работы медико-генетических консультаций// Советское здравоохранение.- 1975.-№9.- С.34-38.

60. Козлова С.И. Эффективность медико-генетического консультирования // Прогресс в медицинской генетике (гетерогенность наследственной патологии человека). -М.: Медицина.- 1978. — С. 237-240.

61. Козлова С.И. Клинические аспекты медико-генетического консультирования // Вестник АМН СССР. 1986. - №9.- С.44-48.

62. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика.-1996.-410 с.

63. Козлова С.И., Демикова Н.С. Мониторинг врождённых пороков развития // Вестник РАМН. -1999. -№11.- С.29-32.

64. Козлова С.И., Демикова Н.С., Прытков А.П. Мониторинг врождённых пороков развития. М., 2000. -33с.

65. Козлова С.И. Периконцепционная медикаментозная профилактика наследственных и врожденных заболеваний // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии.- М.: Медпрактика, 2002.-С.11-19.

66. Козлова С.И. Профилактика врожденных пороков развития и наследственных заболеваний // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты: Сб. науч. трудов. Ростов н/Д, 2004.- Вып.2. - С.29-36.

67. Кондакова О.Б., Журкова Н.В., Кузина Н.Ю. Хромосомная патология у детей в клиниках НЦЗД РАМН // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. II Всерос. конгр.- М., 2003.- С. 147.

68. Копылова Н.В., Байков А.Д., Ходунова A.A. Геногеография фенилкетонурии в России // Мед.-генет. консультирование в профилактике наел, болезней: Тез. докл. Рос. науч.-практ. конф.- М.,1997.-С. 16-23.

69. Костюк А.К., Елизарьева Т.Ю. Неонатальный скрининг на фенилкетонурию в Красноярском крае // Актуальные проблемы диагностики, леч. и профилактики наел, забол. у детей: Тез.докл.- М.,1998.-С.115.

70. Краснопольская К.Д., Кнапп А., Махилл Г. Методы и принципы массовой диагностики наследственных болезней // Перспективы медицинской генетики. М.: Медицина, 1982.- С. 241-293.

71. Краснопольская К.Д. Программы ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных // Профилактика наследственных болезней,- М., 1987.- С. 38-47.

72. Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г., Баранов B.C. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы. СПб.: Издательство H-JL, 2002.-64с.

73. Кулешов Н.П. Состояние и дальнейшее развитие цитогенетической диагностики в медико-генетических учреждениях России // Принципыорганизации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней: Мат-лы Респ. сов.- М.,1996 С.7-10.

74. Кусова С.О., Лагкуева Ф.К., Овсянникова И.И. Медико-генетическая служба республики Северная Осетия-Алания: первые шаги // 2 (4) Рос. съезд мед. генет.: Тез. докл. -Курск, 2000.- Т.2.-С.147-148.

75. Лагкуева Ф.К., Габисова Ю.В., Овсянников Г.И. Мониторинг врожденных пороков развития в РСО-Алания // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.378-379.

76. Лазюк Г.И. Тератология человека,- М.: Медицина, 1991. 479с.

77. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа, 1999.- 280 с.

78. Лебедев Б.В., Блюмина М.Г. Фенилкетонурия у детей.- М.: Медицина, 1972.- 160 с.

79. Ленц В. Медицинская генетика.- М.: Медицина.- 1984.-447 с.

80. Максимова С.П. Раннее выявление и лечение фенилкетонурии залог высокой психической и физической реабилитации // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней: Тез. докл. Рос. науч.-практ. конф.- М., 1997.- С.165.

81. Марданова А.К., Мурзабаева С.Ш., Магжанов Р.В. и др. Мониторинг врождённых пороков развития у детей в республике Башкортостан за 1999-2002гг. //Мед.генетика.-2004.-Т.З, №2.-С.427.

82. Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при наследственных болезнях.- М.: Медицина, 1988.-е. 147-151.

83. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Основы медико-генетического консультирования.- М.: Медицина, 1979.-398 с.

84. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.:Видар, 1996. - С.29-30.

85. Михайлов A.B. Внутриматочные вмешательства под ультразвуковым контролем во время беременности // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1996. -Т.2.-С.280-302.

86. Михайлова С. А., Тупиневич Г.С., Мурзабаева С.Ш. и др. Цитогенетическая характеристика обследованных пациентов в медико-генетической консультации республики Башкортостан // 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл.- Курск, 2000.- Т.1.- С.216.

87. Мурзабаева С.Ш. Фенилкетонурия в республике Башкортостан (Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение): Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Пермь, 1997.- 25 с.

88. Назарено Л.П., Пузырев В.П., Назаренко С.А. и др. Опыт организации генетического диспансера в Томской области // Бюллетень Томского науч. центра. -Томск, 1995.- выпуск 6.- С.212-223.

89. Назаренко Л.П., Сивоха В.М., Филиппова М.О. и др. Оказание медико-генетической помощи семье в генетической клинике // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. II Всерос. конгр.- М.,2003.-С.151.

90. Ненашева С.А., Старых JI.M., Кузаева Н.Г. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М.,2004.- С.380-381.

91. Никитина Н.В., Сумина М.Г., Девайкина М.Е. и др. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Свердловской области //

92. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.381.

93. Николаева Е.А. Современное состояние проблемы фенилкетонурии у детей // Актуальные проблемы современной педиатрии.-М., 2002.- №45.- С. 29-36.

94. Николаева Е.Б., Шаманская Е.Ф., Сорокина В.А. и др. Результаты проведения инвазивной пренатальной диагностики в Свердловской области //Мед. генетика.-2003.- Т.2, № 10.-С. 431.

95. Новиков П.В., Корсунский A.A., Ходунова A.A. Медико-генетическая служба Российской Федерации: некоторые итоги и перспективы //Мед. генетика.-2002.- Т.1, № 4.-С.150-155.

96. Новиков П.В. Организация медико-генетической помощи детям в Российской федерации // Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике).-М.: Триада-Х, 2004.- С.487-504.

97. Ондар Э.А. Репродуктивное здоровье в аспекте мониторинга врождённых пороков развития (ВПР) в Республике Тыва // Мед.генетика.-2004.-Т.З, №2.-С.435.

98. Плотко И.С., Машнева Е.Ю., Соболева И.А. и др. Оценка эффективности пренатальной диагностики ВПР на основе их популяционного мониторинга//Мед. генетика.-2003.-Т.2, № Ю.-С. 437.

99. Плотникова О.В., Криволуцкая М.Н., Гончарова О.Д. Анализ работы цитогенетической лаборатории МГК Алтайского края за 2001-2003 гг. // Генетика человека и патология.- Томск, 2004.- вып.7.-С.177-179.

100. Побединский Н.М., Кириллова Е.А., Красников Д.Г. и др. Роль медико-генетического консультирования в акушерстве и перинатологии // Акуш. Гинек.- 2000.- №4. -С.52-55.

101. Прозорова М.В., Берлинская Д.К., Шандлоренко С.К. и др. Хромосомные перестройки в семьях с отягощенным акушерскиманамнезом // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга.-СПб.:ГКД МГЦ. -1999. -С.134-136.

102. Прокофьева-Бельговская A.A., Эфроимсон В.П., Рохлин О.В. Успехи медицинской генетики и некоторые задачи медико-генетической службы // Цитология и генетика.- 1967.-Т.1, № 6.- С. 51-64.

103. Прошин А.Д., Капустина Н.К., Смирнова Л.И. и др. Некоторые итоги проведения цитогенетического исследования в работе медико-генетической консультации г.Брянска // 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл.-Курск, 2000.- Т.1.- С.221.

104. Пузырёв В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии западной Сибири // Томск, 2000.- 192с.

105. Романенко О.П. Медико-генетическому центру Санкт-Петербурга 35 лет // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга.- СПб.:ГУЗ МГЦ, 2004.-С. 13-22.

106. Рыбакова Е.П., Копылова Н.В. Диетическое лечение детей, больных фенилкетонурией // Вопр. питания.- 1979.- №3.- С. 17-20.

107. Самойлова Т.Н., Протопопова Н.В., Шенин В.А. Анализ мониторинга врожденных пороков развития в Иркутской области // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.383.

108. Седова Н.Б. Роль ультразвукового исследования плода в системе пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний // Мед. генетика.-2003.-Т.2, № 10.-С. 440.

109. Симпсон Дж.Л., Голбус М.С. и др. Генетика в акушерстве и гинекологии. -М.: Медицина.- 1985.-351 с.

110. Смагулова Ф., Масленников А., Морозов И., Китайник Г. Мутации в структуре экзона 7 гена фенилаланингидроксилазы у больныхфенилкетонурией Новосибирской области // Генетика человека. -2000. -Т.36, №6. С.849-852.

111. Сорокина Т.В., Кошелев В.И., Овсепян В.А. Роль медико-генетической службы Кировской области в профилактике врождённых пороков развития (ВПР) и наследственных заболеваний (НЗ) // Мед.генетика.-2004.-Т.З, №2.-С.441.

112. Сосницкая C.B., Лукьянова Т.В., Чернякина О.Ф. и др. Анализ работы лаборатории пренатальной диагностики // 2 (4) Рос. съезд мед. генетиков: Тез. докл.- Курск, 2000.- Т.2.- С.173-175.

113. Стивенсон А., Дэвисон Б. Медико-генетическое консультирование.-М.: Мир. 1972.- 504 с.

114. Строганова И.А., Мирошникова И.В. и др. Скринирующая программа в лечении больных фенилкетонурией в Ставропольском крае // Современные мед. технологии.- Новосибирск, 1999.- С.337-339.

115. Тарасенко Т.В. Эффективность скринингового обследования беременных на содержание альфафетопротеина в диагностике врожденной и хромосомной патологии плода // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гинек. Педиат. -2001. -Т. 9, №1. -С.29-37.

116. Трехбратов Б.А. Энциклопедический словарь по истории Кубани с древнейших времен до 1917 года.- Краснодар, 1997.- 600 с.

117. Трехбратов Б.А. История Кубани. Краснодар: Краен, книж. издательство.- 2000.-440 с.

118. Филимонова H.A., Шилин Д.Е., Печора О.Л. и др. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом // Проблемы эндокринологии. -2003.-Т.49, № 4.-С.26-32.

119. Филиппова М.О., Назаренко Л.П., Вовк С.Л. и др. Десятилетний опыт пренатальной диагностики в генетической клинике // Мед. генетика.-2002.- Т.1, № З.-С. 145-148.

120. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека.- М.: Мир, 1990. II: 11,13,49-62, 292, III: 108,160.

121. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование.-М.: Медицина, 1984.-302 с.

122. Цукерман Г.Л. Генетическая эпидемиология фенилкетонурии в Белорусской ССР: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1986.- 27с.

123. Цукерман Г.Л., Кучинский А.Л., Васюк С.А., Гусина Н.Б. Опыт массовой диагностики наследственных нарушений обмена веществ в Белорусской ССР // Профилактика наследственных болезней. -М., 1987.- С.67-87.

124. Чарикова Е.В. Изучение спектра точечных мутаций в гене ФАГ у больных фенилкетонурией в Москве и Московской области // Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.б.н. -М., 1995.-23с.

125. Шарипова М.К. Итоги четырехлетнего неонатального скрининга в Узбекистане // Мед. генетика. -2004.-Т.З, №2.- С.90-94.

126. Шувакина В.В., Климова М.И., Федотов В.П., Качанова Т.И. Итоги 10-летнего неонатального скрининга на фенилкетонурию в Центральном Черноземье // Актуальные проблемы диагностики,лечения и профилактики наел, забол. у детей: Тез. докл.- М., 1998.-С.71-72.

127. Юдина Е.В. Роль эхографии в формировании показаний к пренатальному кариотипированию // Ультразвук, диагн. -1998. -№1. -С.42-52.

128. Юдина Е.В. Синдром Дауна: проблемы и ошибки диагностики в пренатальном периоде // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиат. -1999. -Т.7, № 4. -С.272-278.

129. Юдина Е.В. Инвазивные методы диагностики в ранние сроки беременности // Пренатальная диагностика врожденных пороков развития в ранние сроки беременности. М.: Реальное время, 1999. -С.123-151.

130. Юдина Е.В. Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике// Основы пренатальной диагностики. М.:Реальное время, 2002. -С. 89-121.

131. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Варламова O.J1. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренат. Диагн.-2002.-Т.1, №1.- С.11-16.

132. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Медведев М.В. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги второго Российского мультицентрового исследования // Пренат. Диагн.-2002.-Т.1, №2.- С.91-96.

133. Barnes-Kedar I., Amiel А., Маог О. et al. Elevated human chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with sex chromosome abnormalities // Am.J.Human Genet.-1993.-45, № 3.- P.356- 357.

134. Baric I., Mardesic D., Sarnavoka V. et al. Haplotype distribution and mutations at the PAH locus in Croatia // Hum. Genet. 1992. - Vol.49. - P. 393-399.

135. Bogart M.H., Pandian M.R., Jones O.W. Abnormal maternal serum chorionic gonadotrophin levels in pregnansis with fetal chromosome abnormalities//Prenat. Diagn. -1987.-V.17.-P.941-951.

136. Bongers-Schokking J.J., Koot H.M., Wiersma D. et al. Influence of timing and dose of thyroid replacement on development in infants with congenital hypothyroidism // Thyroid. -2002.- Vol.l36.-P.292-297.

137. Buhrdel P., Dabritz S., Theile H. Effect of dietary measures on body weight and height of children with phenylketonuria in East Germany // Klin. Pediatr.- 1997.- N209 (1).- P.26-29.

138. Cabalska B. Postery w rozpoznawanii i leczeniu fenilketonurii // Pediat. Pol.- 1984.- Vol.59, N11.- P.905-915.

139. Calzolari E., Bianchi F., Dolk H., Milan M. Congenital malformations in 100000 consecutive births in Emilia Romanga Region Northern Italy: comparison with the EUROKAT data // Eur.J.Epidemiol.-1987.-№3 p.423-430.

140. Canick J.A., Knight G.J., Palomaki G.E. et al. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in Down syndrome pregnancy // Br.J. Obstet. Gynaecol. -1988.-V.95. -P.330-333.

141. Cechak P., Hejcmanova L., Rupp A. Long-term follow-up of patients treated for phenylketonuria (PKU). Results from the Prague PKU Center // Eur. J. Pediatr.-1996.- N155, Suppl. 1.- P. 59-63.

142. Costello P.M, Beasley M.G., Tillotson S.L., Smith I. Intelligence in mild atypical phenylketonuria // Eur. J. Pediatr.- 1994.- 153(4).- P.260-263.

143. Cullough J.M. Phenylketonuria: a balanced polymorphion in Europe? // J. of Hum.Evol.-1978.-V.7, N3.- P.231-237.

144. Cuckle H.S., Wald N.J, Lindenbaum R.H. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome // Lancet. -1984. -№1.-P. 926.

145. Czeizel A.E., Intody L., Modell B. What proportion of congenital abnormalities can be prevented // BMJ.- 1993.- N306.-P.499-503.

146. Delange F. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: Results and perspective // Horm Res. 1997. - Vol.48.-P.51-61.

147. Dolk H., Goyens S., Lechat M.F. EUROCAT registry description 1979-1990.-Brussels.- 1991.-32p.

148. Dussault J.H., Coulombe P., Laberge C. et al. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism // J.Pediatr.-1975.-Vol.86.-P.670-674.

149. Eisensmith R.C., Okano Y., Dasovich M. et al. Multiple origins for phenylketonuria in Europe // Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol.51, №6. - P. 1355-1365.

150. Fraser F.C. Genetic counseling // Am.J.Human Genet.-1974.-№ 26.-P.636- 661.

151. Frezal J., Farriaux J.P. Phenylketonuria yesterday and today. Evaluation of the work of systematic neonatal screening // Rev. Prat.- 1992.- N42(18).-P. 2316-2326.

152. Gitin D. Normal biology of alpha-fetoprotein. Part I. Biology of alpha-fetoprotein // Ann. N.Y.Acad. Sci. -1975. -P. 259.

153. Guldberg P., Lou H.C., Henriksen K.F. et al. A novel missense mutations in the phenylalanin hydroxylase gene of a homozygous Pakistani patient with non-PKU hyperphenylalaninemia // Hum.Molec.Genet. -1993. Vol.2. - P.1061-1062.

154. Guthrie R.C. Blood screening for Phenylketonuria // JAMA.- 1961.-V.178.- P. 863-871.iL

155. Gu Xue Fan. Neonatal screening in China // 5 Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening "Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment".- Genova, 2002.- P. 144.

156. Haddow J., Knight G., Kloza E., Smith D. Relation between maternal weight and serum alpha-fetoprotein concentration during the second trimester // Clin.Chem. -1981. -V.27.-P. 133.

157. Haddov J. E., Palomaki G.E., Knight G.J Prospective prenatal screening for Down s syndrome using maternal markers // N. Engl. J. Med. -1992. -V.327.- P.588.

158. Hanley W.B., Demshar H., Preston M.A. et al. Newborn phenylketonuria (PKU) Guthrie (BIA) screening and early hospital discharge // Early-Hum. Dev.- 1997.- N 47(l).-P.87-96.

159. Hino M., Koky Y., Nischi S. Nimpu ketsu naka no alpha-fetoprotein // Igaku. No. Ayumi. -1972. -V.82.-P.512-513.

160. Hollinsworth D.R., Jones O.W. Preconception and early postconception counselling // Am.J.Obstetr.Genecol.-1984.- V.8.- P.811- 814.

161. Hudson F.P. The termination of dietary treatment // Phenylketonuria and same other inborn errors of amino acid, metabolism.- Stittgart, 1971.- P. 273-277.

162. Illig R., Torresani T. Neonatal thyroid screening // New York, 1980. -P. 87-94.

163. Kalaydjieva L., Dworniczak B., Kucinskas V. et al. Geographical distribution gradients of the major PRU mutation and the linked Haplotypes // Hum. Genet. 1991. - Vol. 86. - P.411 -413.

164. Kallen B. Population surveillans od congenital malformations. Possibilities and limitation // Acta Pediatr.Scand. 1989. - V.78. - P. 657663.

165. Kirkman H. N., Carrol C.L., Moore E.G., Matheson M.S. Fifteen year experience with screening for phenylketonuria with automated fluorometric method // Amer. J. Hum. Genet.- 1982.- V.34.- P. 743-752.

166. Komrover G.M. The philosophy and practice of screening for inherited diseases. //Pediatrics.- 1974.- V.53.- P. 182-188.

167. Maaswinkel Mooij P.D., Kist van.Holthe tot Echten J.E., Maat Kievit J.A. Phenylketonuria ondanks screening // Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 1993.-N137(34).- P. 1727-1729.

168. Mardesic D., Gjurie G., Jancikovic J. et al. Screening for phenylketonuria in 1979-1984 // J. Inherit. Metab. Disease.- 1986.- V.9, №2.- P.234-236.

169. Mathias D. Enfahrungen aus siebzehn Jahren Neuyeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstorungen in der Bundesrepublik Deutschland (1969-1985) // Arztl. Lab.- 1986.- V.32, N11.- P.263-266.

170. McKusik V.A. Mendelian inheritance in man. Catalog of autosomal-dominant, autosomal-recessive and X-linked phenotypes, 8th end. // Baltimore: Johns Hopkins Press, 1988.- P. 1752.

171. Merkatz I., Nitowsky H., Maeri J. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities // Am.J.Obstet. Gynekol.-1984. -V.148.-P.886-894.

172. Miroshnikova I.V., Bakulina Y.G. Screening for congenital hypothyroidism // 5th Meeting of the International Society for Neonatal Screening "Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment". -Genova, 2002. -P.26.

173. Murotsuki J., Tanigawara S., Uebara S. et al. Sonographic findings and fetal chromosomal studies undertaken prenataly by fetal blood sampling using cordocentesis // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1993.-V.3.-P.338-345.

174. Osorio R.V., Vilarinho L., Soares J.P. National screening for phenylketonuria, congenital hypothyroidism and congenital adrenal hyperplasia // Acta. Med. Port. -1992. N5(3).-P. 131-134.

175. Ounap K., Lillevali H., Metspalu A., Lipping-Sitska M. Development of the phenylketonuria screening programmer in Estonia // J. Med. Screen.-1998.-N5(1).- P.22-23.

176. Ozalp Y., Koskun T., Ceyhan M. et al. Incidence of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in a sample of Turkisch newborn population // J. Inherit. Metab. Disease.- 1986.-V.9, №2,.-P.237-239.

177. Pettersen R.D., Saugstad O.D., Heyerdahl S. et al. Screening of newborn infants in Norway for severe metabolic disease // Tidsskr. Nor. Laegeforen. -1995.- N115(5).-P.584-587.

178. Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders I I WHO, Human Genetics Program.- Geneva.- 2000.-P.3-10.

179. Porter I.H. Evolution of Genetic Counseling in America // Genetic Counseling.- New York: Raven Press, 1977. P. 17-34.

180. Raimann E., Cornejo V., Perales C.G. et al. Early diagnosis of phenylketonuria. Follow up of 2 cases // Rev. Med. Chil.- 1992.- N120(9).-P. 1022-1026.

181. Reed S.C. Counseling in Medical Genetics.- Philadelphia: Saunders, 1955.-268 p.

182. Rizzo N., Pittalis M.C., Pilu G. et al. Prenatal karyotiping in malformed fetuses // Prenat. Diagn.-1990. -V.10. -P. 17-23.

183. Sackett D.L. Laboratory screening: a critique // Fed. Proc.- 1975.- V.34.-P.2157-2161.

184. Salerno M., Militerni R., Bravaccio C. et al. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism // Thyroid. 2002.- V.12.-P.45-52.

185. Scriver C.R. Child health, the genome project and phenylketonuria // Turk. J. Pediatr.- 1993.- N35(3).- P.227-237.

186. Scriver C.R. A database for geography and evidence for selection, drift, migration and recurrent mutation at the PAH locus in human populations // Abst. Hum. Genome in Europe: DNA Markers.- Barselona, 1995.- P.38.

187. Scriver C. R., Hurtubise M., Konecki D. et al. PAHdb 2003: what a locus-specific knowledgebase can do // Hum. Mutat. -2003. -V. 21. -P. 333-344.

188. Shigematsu Y., Hata I., Tanaka Y. et al. Target diseases in newborn screening by tandem MS in Japan // 5th Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening "Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment".- Genova, 2002.- P. 118.

189. Smith I. Routine neonatal screening for phenylketonuria in the United Kingdom 1964-1978. Medical Research Council Steering Committee for the MRC/DHSS Phenylketonuria Register // Brit. Med. J.- 1981.- v.282.-P. 1680-1684.

190. Smith I. Genetic and metabolic disease in pediatrics. // International Medical Reviews. London, 1985,- P.166-210.

191. Svensson E., Dobeln U., Hagenfeldt L. Polymorphic DNA haplotypes at the phenylalanine hydroxylase locus and their relation to phenotype in Swedish phenylketonuria families // Hum. Genet.- 1991.- V.87, №1,- P.11-17.

192. Thalhammer O. Frequency of inborn errors of metabolism, especially PKU, in some representative newborn screening centers around the world // A collaborative study.- Hum.Genet.- 1975.- N30.- P.273-286.

193. Thalhammer O., Pollak A. Neuyeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselanomalien // MTA.- 1986.- V.l, N8,- P.593-596.

194. Tyfield L.A., Stephenson A., Cockburn F. et. al. Sequence variation at the phenylalanine hydroxylase gene in the British Isles // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V.60.-P.388-396.

195. Veale A.M.O. Screening for phenylketonuria: Neonatal Screening Inborn Errors Metab.- Berlin, 1980.-P.7-18.

196. Waisbren S.E., Brown M.J., de. Sonneville L.M., Levy H.L. Review of neuropsychological functioning in treated phenylketonuria: an information processing approach // Acta. Paediatr. Suppl.- 1994.- N407.- P.98-103.

197. Wald N., Cuckle H. Maternal serum alpha-fetoprotein screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy. Report of the UK Collaborative Study on Alpha-fetoprotetein in Relation to Neural-Tube Defects //Lancet. -1977. -№1. -P. 1323.

198. Woo S.L.C., Guttler F., Ledley F.d. et al. The human phenylalanine hydroxylase gene // Medical genetics Past, ghtsent, future.- New York: A.R. Liss, 1985.- P.123-135.

199. Welsh M.C., Pennington B.F., Ozonoff S. et al. Neuropsychology of early-treated phenylketonuria: specific executive function deficits // Child. Dev.- 1990,-N61(6).-P.1697-1713.

200. Zschocke J., Mallory J.P., Graham C.A., Nevin N.C. Recessive disease mutations and the history of populations: Phenylketonuria in Northen Ireland // Abstr. Human Genome Variation in Europe: DNA Markers.- Barselona, 1995.-P.92.

Информация о работе

Матулевич, Светлана Алексеевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.15

Диссертация

Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России"

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Матулевич, Светлана Алексеевна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России"

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Матулевич, Светлана Алексеевна

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Матулевич, Светлана Алексеевна, Москва

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Принципы организации и оценка эффективности медико-генетической службы в России
ВАК РФ 03.00.15, Генетика