Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Теоретические, клинические и организационные основы медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Теоретические, клинические и организационные основы медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице"

На правах рукописи

Филиппова Тамара Владимировна

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ОСНОВЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ В МНОГОПРОФИЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ БОЛЬНИЦЕ

03 00 15 —Генетика 14 00 33 — Общественное здоровье и здравоохранение

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

ООЗОВБ1И4

Москва - 2007

003066184

Работа выполнена в Московской медицинской академии им ИМ Сеченова

Научные консультанты Академик РАМН, профессор Бочков Николай Павлович член-корреспондент РАМН, профессор Кучеренко Владимир Захарович Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ваганов Николай Николаевич член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дурнев Андрей Дмитриевич

доктор медицинских наук Ижевская Вера Леонидовна

Ведущая организация ГУ Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра СО РАМН, г Томск

Защита состоится « 2007 г в '' часов на заседании

Диссертационного совета Д 001 016 01 при ГУ Медико-генетический научный центр РАМН по адресу 115478, Москва, ул Москворечье, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ МГНЦ РАМН Автореферат разослан 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор Л Ф Курило

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы Современный уровень организации медицинской помощи, направленный на охрану здоровья взрослого и детского населения, не представляется возможным без медико-генетического обеспечения Это обусловлено возросшими возможностями медицинской генетики в борьбе с наследственной и врожденной патологией, которая вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности Расшифровка генома человека, выяснение функции многих генов в норме и при патологии показывают, что в этиологии многих, а в патогенезе практически всех болезней человека лежит молекулярцо-генетическая компонента Выяснение генетической основы того или иного заболевания определяет успех его лечения и профилактики

Уровень современных генетических технологий уже сегодня позволяет осуществлять точную диагностику многих наследственных заболеваний и врожденных аномалий развития, и как следствие этого - находить более эффективные подходы к их профилактике

Таким образом, медицинская генетика становится составной частью современной медицины, в которой медико-генетическая помощь больному или его семье, наряду с другими видами медицинской помощи, будет являться неотъемлемой частью практического здравоохранения

Обеспечение медико-генетической помощью населения в России и других странах сформировалось и реализуется в настоящее время в виде медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики, скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена, поддающихся лечению Формы организации помощи больным с наследственной патологией в первую очередь зависят от особенностей системы здравоохранения в стране, уровня развития медицины в целом, степени подготовки врачей разных специальностей в области медицинской генетики (Бочков Н П , 2004, Гинтер Е К., 2004)

Система медико-генетической помощи в России сложилась по территориальному или региональному принципу и осуществляется медико-генетическими кабинетами, консультациями, центрами

Эти учреждения решают целый ряд задач по диагностике наследственной патологии с помощью доступных им методов обследования Теоретические основы и методические принципы деятельности медико-генетической службы Минздрава РФ получили достаточное научное обоснование в работах разных авторов, как и принципы организации специализированной медико-генетической помощи отдельным контингентам больных (Баранов В С, Романенко О П, Симаходский А А и др, 2004, Назаренко Л П, 2004, Мурзабаева С Ш , Магжанов Р В , Хуснутдинова ЭК и др , 2005, Матулевич С Н, 2006) Однако значительная часть больных и их семей не охвачена этим видом специализированной помощи по ряду причин пассивная обращаемость семей за генетической консультацией, недостаточный уровень генетического образования у практических врачей, недостаточно развитая диагностическая база в существующих медико-генетических учреждениях и другие Нередко диагноз наследственного заболевания выставляется больному только при госпитализации в хорошо оснащенную клиническую больницу или многопрофильный клинический центр

Анализ современного развития медико-генетической службы в России и за рубежом показывает, что вопрос об организации медико-генетической

помощи больным в условиях многопрофильных клинических центров (университетского уровня) к настоящему моменту не изучался Между тем, к достижениям современной медицинской генетики уже сегодня обращаются многие специалисты лечебно-профилактических учреждений В этой связи обоснование необходимости развития в таких центрах медико-генетических подразделений и организационных основ их деятельности представляется актуальным и важным как с теоретической, так и с практической точек зрения

Целью настоящего исследования было научное обоснование и разработка организационно-функциональной модели оказания медико-генетической помощи пациентам в многопрофильном медицинском центре

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи

1 Обосновать принципы, приоритеты и организационную структуру подразделения по оказанию медико-генетической помощи пациентам в многопрофильном клиническом центре

2 Определить объем и виды медико-генетической помощи для госпитализированных и амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра

3 Оценить потребности в медико-генетическом консультировании для больных различных подразделений многопрофильного клинического центра на основе анализа реальной работы медико-генетического подразделения в его структуре

4 Оценить потребности в лабораторной генетической диагностике для пациентов многопрофильного клинического центра

5 Определить потребности в пренатально-диагностических исследованиях для консультирующихся пациентов многопрофильного клинического центра

6 Оценить показатели выявляемости наследственных и врожденных заболеваний у пациентов различных клинических групп на основе клинико-генетических и лабораторно-генетических обследований

7 Обосновать практическую модель структуры специализированного

подразделения и его штатного обеспечения для оказания медико-генетической помощи больным в многопрофильном клиническом центре

Научная новизна. Впервые разработаны методологические основы организации медико-генетической помощи в многопрофильном клиническом центре, предусматривающие интеграцию деятельности медико-генетической службы с профильными клиниками, а также с городскими медицинскими центрами

Впервые изучен необходимый объем медико-генетических консультаций, лабораторной генетической и пренатальной диагностики для пациентов многопрофильного клинического центра с 2000-м коечным фондом и 120 ООО ежегодным числом госпитализированных и амбулаторных пациентов

Оценена выявляемость наследственных и врожденных заболеваний среди разных потоков амбулаторных и госпитализированных пациентов многопрофильного клинического центра

Определена структура и спектр наследственной и врожденной патологии в многопрофильном клиническом центре

На основе оценки востребованности медико-генетического консультирования в разных клинических подразделениях показаны приоритеты в обеспечении этим видом медицинской помощи в профильных клиниках

Впервые предложены способы оценки потребностей в медико-генетическом консультировании, основанные на анализе результатов практической работы с учетом спроса на медико-генетические услуги и возможности многопрофильного клинического центра обоснована модель структуры штатного обеспечения медико-генетического подразделения, определены группы потенциального спроса на медико-генетические услуги

Практическая значимость Организация медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице обеспечивает возможность оказания квалифицированной медицинской помощи взрослому и детскому контингенту пациентов в современных структурах федеральных медицинских учреждений

Выявление врожденных и наследственных заболеваний у пациентов многопрофильного клинического центра позволяет значительно улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам, а также существенно снижает объем социально-экономического, медицинского и морального груза путем разработки целенаправленных профилактических мероприятий

Разработанная модель медико-генетической службы в структуре многопрофильного клинического центра позволяет более рентабельно использовать бюджетные средства учреждения и значительно повысить уровень медицинской помощи пациентам

Внедрение в практику Организационная модель медико-генетической службы в виде Межклинического отделения медицинской генетики введена и успешно функционирует в структуре многопрофильного Клинического центра ММАимИМ Сеченова

Основные положения, выносимые на защиту

1 Многопрофильная клиническая больница (1500-2000 коек) должна иметь в структуре самостоятельное медико-генетическое отделение, специалисты которого оказывают помощь всем амбулаторным и госпитализированным больным профильных подразделений

2 В структуру медико-генетического подразделения многопрофильной клинической больницы должна входить цитогенетическая лаборатория с возможностью проведения цитогенетических' исследований в объеме 600-1000 анализов в год.

3 Медико-генетическое подразделение должно быть обеспечено возможностью проведения собственных УЗИ и инвазивных пренатальных манипуляций

4 Эффективность, квалификационный уровень медико-генетического консультирования, использование штатных должностей при организации единого медико-генетического подразделения в многопрофильном

клиническом центре более рентабельно, чем в случае введения отдельных штатных единиц врачей-генетиков в разные клинические подразделения

5 Функционирование медико-генетического подразделения в структуре многопрофильного клинического центра позволяет активно использовать диагностические возможности профильных лабораторий (гормональной, биохимической, молекулярно-генетической) и, тем самым, значительно экономнее использовать финансы центра без снижения качества оказания медико-генетической помощи

Апробация работы Результаты исследования были представлены на ежегодных конференциях Европейского общества по мутагенам окружающей среды (Москва, 1984), (Прага, 1991), Всесоюзной научной конференции по мониторингу за здоровьем населения промышленных городов (Ангарск, 1989), II Всесоюзном съезде общества медицинских генетиков (Москва, 1990), Рабочем совещании «Методы радиационной цитогенетики» (Мюнхен, 1991), 2-ом Балканском съезде по генетике человека (BMHG), (Стамбул, 1996), конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» (Москва, 1999), Научно-практической конференции педиатров России (Москва, 2000), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), научном семинаре ГУ МГНЦ РАМН (Москва, 2007)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 34 работы

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 262 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы «Теоретическое обоснование организации медико-генетической службы в многопрофильных клинических больницах», главы «Материалы и методы», пяти глав, посвященных результатам исследования и их обсуждению, заключения, выводов, списка литературы, шести приложений Список литературы включает 288 источников, из них 151 отечественный и 137 зарубежных

Содержание работы

2. Материалы и методы исследования.

В основу исследования положен анализ объема различных видов медико-генетической помощи (медико-генетическое консультирование, лабораторная и инвазивная пренатальная диагностика) в Межклиническом отделении медицинской генетики многопрофильного клинического центра Московской медицинской академии им И М Сеченова за 5 лет (с 2000 по 2004 годы)

Межклиническое отделение медицинской генетики (далее МОМГ) было организовано согласно приказа (№ 64/Лр от 15 08 95 г) ректора ММА им И М Сеченова академика РАН и РАМН М А Пальцева Обоснование структуры и штатного обеспечения МОМГ проведено исходя из объема амбулаторных и госпитализированных пациентов многопрофильного клинического центра с учетом популяционных частот встречаемости наследственных и врожденных заболеваний среди контингента профильных подразделений В результате "отработки" организационного периода и установившегося стабильного функционирования МОМГ с 2000 года сформировалась его структура, представленная 3 подразделениями (амбулаторно-поликлиническим, кабинетом генетики репродукции семьи, лабораторией цитогенетики), которые обеспечивались следующим штатным расписанием всего - 28,5 ставок, из них врачей-генетиков - 5, врачей лаборантов-цитогенетиков - 5, врач акушер-гинеколог - 1, врач УЗ-диагностики - 1,5, средний медицинский персонал - 10, младший медицинский персонал - 6

Клинический центр ММА им ИМ Сеченова является крупным многопрофильным клиническим учреждением с 2000 коечным фондом В его состав входят следующие клиники акушерства и гинекологии, детских болезней, нервных болезней, 4 терапевтические клиники, урологии, 2 хирургические клиники, эндокринологии, кожных и венерических болезней (всего 12 клиник) В стационары клиники ежегодно госпитализируются около

35 ООО пациентов Во всех клиниках ведется амбулаторный прием, который составляет около 85 ООО больных в год

Характеристика групп проконсультированных пациентов Для оценки реальных объемов и видов медико-генетической помощи в клиническом центре исследование было сконцентрировано в 3 группах пациентов 1) амбулаторные пациенты,

2) госпитализированные взрослые пациенты,

3) госпитализированный детский контингент

Амбулаторные пациенты За исследуемый период (2000-2004) проконсультировано 16 806 амбулаторных пациентов (ежегодно более 3000) Формирование потоков консультирующихся из амбулаторных подразделений осуществлялось из 3 источников 1) амбулаторные пациенты из клиники акушерства и гинекологии (в дальнейшем АКАГ) - 5634 пациента, 2) амбулаторные пациенты из разных клиник клинического центра (в дальнейшем АРК) — 3466 пациентов, 3) амбулаторные пациенты стихийного спроса (в дальнейшем АСС) - 7706

Госпитализированные взрослые пациенты Госпитализированный взрослый контингент составляли пациенты, направленные из 11 профильных подразделений клинического центра Всего за пятилетний период работы, проконсультировано 9419 пациентов (около 2 тыс в год)

Госпитализированный детский контингент Детский контингент направлялся на медико-генетическое консультирование из 3 детских клинических подразделений 1) отделения новорожденных клиники акушерства и гинекологии, 2) клиники детских болезней, 3) клиники нервных болезней За анализируемый период проконсультировано 7698 госпитализированных детей

Общее число проконсультированных пациентов в МОМГ составило 26 225 Из них 18 519 пациентов направлено из амбулаторных и клинических подразделений многопрофильного клинического центра (планируемый спрос), а 7706 - были пациентами стихийного спроса, направленными из городских медицинских центров

Таблица 1

Потоки пациентов, проконсультированных за 5 лет

Потоки пациентов Число Доля от общего числа, %

Амбулаторные пациенты клиник 9100 34,6

Амбулаторные пациенты городских клинических центров 7706 29,4

Госпитализированные взрослые пациенты 1721 6,6

Детский контингент госпитализированных пациентов 7698 29,4

Всего 26 225 100,0

Методы клинической диагностики наследственной патологии и анализа причин медико-генетического консультирования пациентов.

Диагноз наследственного заболевания или врожденного порока развития основывался на данных клинико-фенотипического осмотра с анализом морфогенетических аномалий и врожденных пороков развития, клинико-генеалогического анализа, лабораторных и инструментальных исследований Специальные лабораторно-генетические методы, используемые для диагностики, были представлены кариотипированием, анализом хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов, молекулярно-генетическими и биохимическими исследованиями. Инструментальные методы включали УЗ-диагностику внутренних органов, рентгенографию, магнитно-резонансную и компьютерную томографию Диагностика синдромальной патологии проводилась с помощью диагностических программ POSSUM (Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations), LDDB (Лондонской базы данных (London Dysmorphology Database», MIM (Mendehan Inheritance m Man by VA McKusick) и в Интернете версия OMIM Для госпитализированных пациентов с мультифакториальными заболеваниями проводился углубленный анализ родословных с целью выявления аналогичной патологии у родственников консультируемых В соответствии с задачами исследования

анализировались причины обращений за медико-генетическим консультированием в разных группах пациентов

Учет причин обращаемости осуществлялся путем заполнения анкет (или генетических карт), разработанных с учетом профильности направляемых на медико-генетическое консультирование пациентов Всего было проанализировано 16 608 анкет для амбулаторных пациентов и 832 для госпитализированных женщин клиники акушерства и гинекологии, данные которых позволили оценить структуру причин обращения амбулаторных пациентов

Цитогенетическое обследование пациентов. Цитогенетические исследования по показаниям проведены 2433 амбулаторным и госпитализированным пациентам по данным клинико-генетического обследования на первичном приеме В 658 случаях выполнено кариотипирование материала инвазивных пренатальных процедур Цитогенетические исследования материала репродуктивных потерь проведены на 437 образцах Всего цитогенетических исследований за 2000-2004 гт осуществлено в 3528 случаях Цитогенетические исследования для пациентов проводились на образцах цельной периферической крови, материала ворсин хориона или биоптата плаценты, клетках амниотической жидкости В ряде случаев был использован анализ хромосомных аберраций (ХА) и сестринских хрома-тидных обменов (СХО) для оценки внешнесредовых мутагенных факторов и последствий от их влияния в соответствии с принятыми рекомендациями (Бочков Н П , 1974, Бочков Н П, Филиппова Т В , Яковенко К Н, 1984, Дурнев АД, Середенин СБ, 1998) Для кариотипирования применяли Сив дифференцированные методы окраски хромосом Хромосомные аберрации анализировали на рутинно окрашенных хромосомных препаратах

Методы инвазивной пренатальной диагностики. Инвазивные пренатальные процедуры проводились с целью получения плодных клеток с последующим их генетическим анализом Основную часть пренатальных исследований составила цитогенетическая диагностика хромосомных болезней При риске моногенного заболевания у плода или определения пола плода при

12

Х-сцепленных заболеваниях проводились инвазивные пренатапьные процедуры с последующей молекулярной диагностикой в лаборатории молекулярных методов диагностики многопрофильного клинического центра

Пренатальные инвазивные манипуляции проводились специалистом, прошедшим подготовку по инвазивным методам пренатальной диагностики Выбор инвазивной манипуляции определялся сроком беременности и состоянием беременной женщины Инвазивные методы пренатальной диагностики в I триместре беременности включали аспирацию ворсин хориона трансабдоминальным доступом, во втором триместре — амниоцентез и кордоцентез Все беременные были информированы о возможных осложнениях инвазивного метода исследования. Инвазивные вмешательства проводились при условии подписания информированного добровольного согласия беременной, под контролем ультразвукового исследования До процедуры женщины представляли необходимые лабораторные исследования (анализ крови, мочи, влагалищного мазка, тестов на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С и другие анализы по показаниям) Цитогенетическая диагностика биологического материала, полученного при инвазивной манипуляции, проводилась в лаборатории цитогенетики МОМГ Врач-генетик предоставлял заключение консультирующейся о результатах проведенного исследования в понятной для обратившегося форме При выявлении аномалий у плода семьи информировались о диагнозе, прогнозе развития болезни и получали рекомендации о дальнейшем ведении беременности За исследуемый период в МОМГ выполнено 658 инвазивных пренатальных процедур (98 биопсий хориона, 121 кордоцентез, 439 амниоцентезов)

3. Результаты исследования и обсуждение

3.1. Медико-генетическое консультирование амбулаторных пациентов

Анализ медико-генетических данных по амбулаторному контингенту в нашем исследовании проводился на основе реального объема консульти-

рующихся при стабильном функционировании МОМГ в 2000-2004 гг В целом, амбулаторные пациенты составили 64,1% от всех пациентов, проконсультированных в Межклиническом отделении медицинской генетики за исследуемый период Формирование потоков амбулаторных консультирующихся осуществлялось из 3 источников (таблица 2)

Таблица 2

Потоки амбулаторных пациентов

Потоки пациентов Число Доля от общего, %

Из городских женских центров стихийного спроса (АСС) 7706 45,9

Из клиники акушерства и гинекологии (АКАГ) 5634 33,5

Из других клиник клинического центра (АРК) 3466 20,6

Всего 16 806 100,0

Проведено детальное изучение причин обращаемости пациентов, что важно для более точной оценки общей «профильности» консультирующихся и определения на этой основе необходимого объема лабораторной диагностики, инвазивных пренатальных и других диагностических процедур Кроме того, определение количества разных групп пациентов, обратившихся в МОМГ, позволяет оценить направленность специализации врачей-генетиков для более качественного оказания медико-генетической помощи На основании структуры причин обращений в медико-генетическую консультацию было выделено две группы 1) пациенты, обратившиеся за уточнением или постановкой диагноза и 2) пациенты, обратившиеся за прогнозом потомства

В группу пациентов, обратившихся (или направленных) для уточнения или постановки диагноза, нами отнесены

• консультируемые с нарушениями репродуктивной функции (спонтанные аборты, неразвивающиеся беременности, пороки матки, бесплодие),

• контингент обследуемых по поводу уточнения или постановки диагноза наследственного заболевания

Таблица 3

Основные причины обращения амбулаторных пациентов

Потоки АКАГ АРК АСС

пациентов

Причины Определение Уточнение Определение Уточнение Определение Уточнение

обраще- прогноза или прогноза или прогноза или

ния потомства постановка диагноза потомства постановка диагноза потомства постановка диагноза

Число 4562 1072 737 2729 6507 1199

пациентов

Доля, % 80,9 19,1 21,3 78,7 84,4 15,6

Всего 5634 - 3466 - 7706 -

пациентов

В группу обратившихся по поводу прогноза потомства вошли пациенты, консультируемые по следующим причинам

• возраст беременных старше 35 лет,

• контакт с мутагенными и тератогенными факторами и прием лекарственных препаратов во время беременности,

• супружеские пары, состоящие в кровнородственном браке,

• отягощенность наследственными заболеваниями и ВПР в семье;

• экстрагенитальная патология беременных,

• выявление УЗ и биохимических маркеров у беременной при скрининговом обследовании

Нередко обращающиеся по поводу уточнения диагноза нуждаются в оценке прогноза потомства и, наоборот, при медико-генетическом консультировании по поводу прогноза потомства возникает необходимость в уточнении или постановке диагноза того или иного заболевания Очевидно,

такое подразделение контингента консультируемых достаточно условно, но вполне применимо для планирования работы

В табл 3 представлено распределение разных потоков амбулаторного контингента, соответственно, по основным причинам направления на медико-генетическое консультирование в МОМГ

Как видно из табл 3 и рис 1, значительное число консультируемых в МОМГ АКАГ и АСС обращается по поводу прогноза потомства, что связано с большей долей акушерско-гинекологического профиля пациентов в этих потоках обследуемых И наоборот, наиболее частой причиной обращения амбулаторных пациентов разных клиник является уточнение или постановка диагноза наследственного заболевания, что также вполне объяснимо профильностью контингента консультирующихся

□ Определение прогноза потомства □ Уточнение диагноза

2. Нацист ы разных клиник

3. Пациенты стихийного спроса

Рис. 1. Распределение разных потоков амбулаторного контингента по причинам обращаемости.

С организационной точки зрения для формирования медико-генетической службы необходимо знать потребность или объем консультаций для амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра

В целом, объем медико-генетических консультаций для взрослого контингента консультирующихся за 5 лет составил 15 706 пациентов из 335 781 амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра, что составляет 4,7% Обращает внимание, что объем медико-генетической помощи имел тенденцию к увеличению во всех потоках амбулаторных пациентов МОМГ за исследуемый период с 2000 по 2004 г (табл 4, рис 2)

Таблица 4

Объем медико-генетического консультирования амбулаторного контингента МОМГ

Годы АКАГ АРК АСС Всего

2000 596 553 1206 2355

2001 1029 632 1345 3006

2002 1196 873 1510 3579

2003 1395 506 1654 3555

2004 1418 902 1991 4311

Всего 5634 3466 7706 16806

5000 § 4500 Ь 4000 О 3500 5 3000 (В 2500 с 2000 9 1500 О 1000 500

о

2000 2001 2002 2003 2004

Годы

Рис. 2. Объем медико-генетической помощи амбулаторным пациентам.

Одной из задач исследования был анализ потока консультирующихся по группам наследственной патологии Исходя из большего числа консультирующихся АРК по поводу уточнения или постановки диагноза, мы оценили встречаемость и формы наследственных заболеваний среди пациентов АРК Встречаемость разных групп наследственных заболеваний среди амбулаторных пациентов представлена в табл 5

Таблица 5

Встречаемость разных групп наследственной патологии среди амбулаторных проконсультированных из разных клиник

Группа наследственной патологии Число Доля от общего

пациентов числа, %

Моногенные заболевания 381 11,0

Хромосомные аномалии 24 0,7

Врожденные пороки развития 95 2,7

Без наследственной патологии 2966 85,6

Всего амбулаторных консультируемых 3466 100,0

Как видно из таблицы, распределение консультирующихся по типам наследственной патологии не соответствует таковому в общей популяции Отличие связано с генными болезнями Это объективно говорит о том, что пациенты с моногенными болезнями чаще других нуждаются в медико-генетических консультациях

3.2. Медико-генетическое консультирование госпитализированных пациентов

Современные достижения в области клинической генетики, а также достаточно высокий уровень диагностики наследственных болезней делают необходимым медико-генетическое консультирование в стационарах разного профиля Поэтому организация работы врачей генетиков в многопрофильном

клиническом центре, бесспорно важна для обеспечения высокого качества современного медицинского обслуживания пациентов

Анализ медико-генетической помощи проведен для 12 клиник многопрофильного клинического центра, частично объедененных вследствие единой профильности в 5 клинических подразделений-

• акушерства и гинекологии,

• терапевтические подразделения (4),

• эндокринологии,

• нервные болезни,

• другие клиники(5)

Причиной обращения пациенток клиники акушерства и гинекологии были прогноз потомства - 86,4%, уточнение или постановка диагноза - 13,6% Причиной обращения госпитализированных пациентов других клиник было уточнение или постановка диагноза

Объем медико-генетического консультирования взрослых госпитализированных пациентов разных клиник представлен в табл 6

Таблица 6

Объем медико-генетического консультирования взрослых госпитализированных пациентов

Клиники Число Доля от

проконсуль- общего

тированных числа

Акушерства и гинекологии 832 3,6

Нервных болезней 325 2,4

Терапевтические 393 0,7

Эндокринологии 125 2,2

Другие клиники 46 од

Всего 1721 1,2

Как видно из табл 6, потребность в медико-генетическом консультировании для госпитализированных пациентов разных клиник не одинакова Более высокий объем в клинках акушерства и гинекологии, нервных болезней, эндокринологии (3,6%, 2,4% и 2,2%)

В среднем же, потребность в медико-генетическом консультировании среди взрослого госпитализированного контингента составила 1,2% (или 12 на 1000 больных) и оставалась стабильной в течение анализируемого периода Этот факт, скорее всего, связан со стабильностью коечного фонда и специализацией профильных клиник, учитываемой при госпитализации пациентов

Соотношение разных типов наследственной патологии, выявленных у госпитализированных взрослых пациентов, представлено в табл 7

Таблица 7

Встречаемость разных групп наследственной патологии среди

госпитализированных пациентов (в %)

Группа патологии Акушерства и гинекологии п = 832 Нервных болезней п = 325 Терапевтические клиники п = 393 Эндокринологии п= 125

Моногенные заболевания 15,4 82,2 11,5 16,0

Хромосомные аномалии 6,4 - - -

Мультифакторные заболевания 47,2 - 86,5 64,0

Без наследственной патологии 31,0 17,8 2,0 20,0

Как видно из табл 7, встречаемость разных групп наследственных заболеваний неодинакова в профильных клиниках Так, моногенные болезни чаще диагностировались в клинике нервных болезней, хромосомные - в

клинике акушерства и гинекологии, мультифакторные - в терапевтических и в клинике эндокринологии

В настоящее время, когда практически расшифрован геном человека, можно утвердительно говорить, что проблема диагностики, а также и профилактики моногенных заболеваний практически решена (Баранов В С, Баранова Е В , Иващенко Т Э , 2000, Джайн К К, 2003, Little Р , 1999)

Однако внедрение существующих диагностических технологий в практику пока ограничено Ограничение связано с финансовыми затратами, необходимыми для создания материально-технической базы и подготовки специалистов Тем не менее, подавляющая часть патологии, как видно из нашего исследования, в клинике терапевтического профиля представлена широко распространенными хроническими заболеваниями мультифактори-альной природы, в возникновении которых лежит сложная генетическая компонента во взаимодействии с факторами среды Расшифровка их этиопато-генеза значительно труднее, т к в процесс развития конкретной формы заболевания вовлечены десятки генов Какие гены, какие их структурно-функциональные особенности в генезе того или иного заболевания - это вопросы, которые интенсивно стали изучаться во многих генетических центрах Очевидно, точное знание генных сетей, определяющих развитие того или иного мультифакториального заболевания, в недалекой перспективе приведет к возможности идентифицировать (тестировать) предрасположенность к тяжелому хроническому заболеванию до его развития у потенциального больного

На сегодняшний день ВОЗ рекомендует проводить генетическое тестирование, только если его результаты могут быть эффективно использованы для профилактики и лечения заболевания (при условии полной информированности пациента и его добровольном согласии) На наш взгляд, успешная реализация исследований по генетическому тестированию позволит, в скором времени, прогнозировать и лечить заболевания, основываясь на индивидуальных генетических особенностях пациентов В связи с вышеизложенным следует подчеркнуть значимость обеспечения медико-генетической

помощью и возможностью использования современных достижений молекулярных технологий для обследования, лечения и профилактики у пациентов многопрофильных клиник

3.3. Медико-генетическое консультирование детского контингента

В настоящее время в связи с активными процессами в системе здравоохранения и социального развития общества значительно модифицируются лечебные и профилактические мероприятия практически во всех отраслях медицины, включая клиническую генетику Широкое внедрение систем мониторинга ВПР, скринирующих программ для ранней диагностики отдельных наследственных заболеваний существенно усиливает возможности реализации мер профилактики наследственных и врожденных заболеваний Однако, вполне понятно, что этих мер пока будет недостаточно, чтобы обеспечить полное выявление различных наследственных нарушений развития у детей и оказать своевременную медицинскую и социальную помощь в адаптации семьи к жизни с больным ребенком Существующие трудности в оказании эффективной медико-генетической помощи детскому контингенту связаны с недостаточностью специализированных медико-генетических подразделений в зависимости от распространенности врожденной и наследственной патологии, системы диспансерного наблюдения и т д Поэтому организация медико-генетической помощи в многопрофильных больницах, имеющих детский контингент пациентов, бесспорно, актуальна Как показал анализ опыта работы МОМГ, детский контингент составил почти 30% от общего числа проконсультированных пациентов Детский контингент представлен 3 группами пациентов новорожденные клиники акушерства и гинекологии, детский контингент клиники нервных болезней, пациенты клиники детских болезней

Объем медико-генетического консультирования для детского контингента представлен в табл 8

Таблица 8

Объем медико-генетического консультирования для детского

контингента многопрофильного клинического центра

Контингент детей Общее число госпитализированных Число проконсультированных Доля, % от проконсультированных

Новорожденные 12 788 6343 49,6

Пациенты клиники детских болезней 18 288 1084 5,9

Пациенты детского отделения клиники нервных болезней 4591 271 5,9

Как видно из табл 8, потребность в медико-генетическом консультировании неодинакова в разных клиниках Анализ показал, что объем медико-генетического консультирования для пациентов клиники детских болезней и клиники нервных болезней составил 5,9% Медико-генетическое консультирование для новорожденных проводилось в 49,6% случаев Такой объем медико-генетических консультаций был связан с программой клинико-фенотипического мониторинга, проводимого с целью оценки выявляемости наследственной и врожденной патологии у новорожденных при минимальных показаниях Однако, опыт такой работы показал, что при наличии осмотра новорожденных квалифицированным врачом-неонатологом, потребность в медико-генетическом консультировании составляет не более 10%

Объем медико-генетического консультирования для детского амбулаторного контингента составил всего лишь 1,2%

Соотношение ненаследственной и наследственной патологии среди 3 групп госпитализированных детей различается Как видно из рис 3, среди новорожденных и у госпитализированных детской клиники наследственная патология выявляется примерно с одинаковой частотой (7,8 и 9,1%) У детей из клиники нервных болезней наследственная патология при медико-генетическом консультировании выявлена в 89,7% случаев Высокий процент выявляемое™

объясняется тем, что при многих моногенных и всех хромосомных болезнях в штологитеский процесс вовлекается центральная нервная система, поражение которой сказывается на развитии ребенка.

Нельзя не отметить высокую квалификацию врачей-неврологов, постоянно взаимодействующих с врачами-генетиками МОМГ.

новорож- клиника дойные детски* болезней

клиника нервны* болоз ней

□ Ненаследственная патология О Наследственная патология

Рис. 3. Соотношение наследственной и не наследственной патологии среди детского контингента.

Обнаруженное нами различие необходимо учитывать при организации медико-генетическоЙ помощи для детского контингента в многопрофильных клинических больницах.

Встречаемость разных групп наследственной патологии среди проконсультированных детей многопрофильного клинического центра отражена в табл. 9.

Таблица 9

Встречаемость разных групп наследственной патологии среди детей разных клиник

Группы патологии Контингент

Новорожденные Детская клиника Нервная клиника

Всего Доля Всего Доля Всего Доля

Моногенные заболевания 75 1,2 84 7,7 243 89,7

Хромосомные аномалии 26 0,4 - - - -

ВПР 393 6,2 15 1,4 - -

Без наследственной патологии 5849 92,2 985 90,9 28 10,3

Как видно из табл 9, ВПР составили большую долю патологии у новорожденных, тогда как моногенные болезни в основном встречались среди контингента клиники детских болезней и неврологии В целом, у госпитализированных детей врачи-генетики МОМГ диагностировали наследственные заболевания и пороки развития у 864 пациентов Вследствие разнопрофильности и разной возрастной структуры детского контингента консультируемых многопрофильного клинического центра необоснованно приведение усредненных показателей встречаемости отдельных групп наследственных заболеваний для определения необходимого объема медико-генетической консультативной и лабораторной диагностики Таким образом, исходя из нашего опыта, при организации медико-генетических подразделений в многопрофильных клинических центрах для обеспечения детского контингента консультируемых необходимо базироваться на учете профильности детских клинических подразделений Такой подход обеспечит наиболее оптимальное обследование, лечение и социальную адаптацию детского контингента многопрофильных медицинских центров

В заключение следует отметить, что сравнение объема медико-генетического консультирования для госпитализированного и амбулаторного контингента обследуемых взрослых и детей показало, что потребность в

медико-генетической помощи в этих группах значительно различается Наиболее востребована эта помощь у госпитализированных детей

В целом, для госпитализированных и амбулаторных пациентов, потребность в медико-генетическом консультировании составила 4,4% (табл 10)

Таблица 10

Потребность в медико-генетическом консультировании для пациентов многопрофильного клинического центра

Всего пациентов многопрофильного клинического центра 601 555

Проконсультировано в МОМГ 26 225

Потребность в МПС (44 на 1000) 4,4%

Для обоснования основных положений о медико-генетической службе в многопрофильной больнице важным вопросом является эффективность консультирования, которую можно оценить по выявляемое™ наследственной и врожденной патологии В нашем отделении общая выявляемость наследственных и врожденных заболеваний за 5 лет составила 10,9% (2863 из 26 225 проконсультированных) Число пациентов и формы диагностируемых в МОМГ наследственных заболеваний представлены в табл 11

Таблица 11

Соотношение типов наследственной патологии, выявленных в результате медико-генетических приемов

Типы патологии Количество Доля от общего числа, %

Генные 1324 46,2

Хромосомные 223 7,8

ВПР 503 17,6

Мультифакториальные 813 28,4

Всего 2863 100,0

Установлено, что около 70% моногенных и мультифакториальных заболеваний выявлены среди взрослого госпитализированного контингента, около 80% ВПР диагностированы у новорожденных и около 70% хромосомных синдромов диагностированы у взрослых пациентов

3.4. Цитогенетические исследования и инвазивные пренатальные процедуры для пациентов многопрофильного клинического центра

В течение 2000-2004 гг в МОМГ проведено 3528 цитогенетических исследований (табл 12) Потребность в цитогенетическом исследовании, в целом, для всех пациентов составила 13,5%, при этом наибольший ее удельный вес падает на группу амбулаторных пациентов, а также на проведение пренатальной диагностики

Таблица 12

Объем цитогенетических исследований

Обследуемые группы и образцы Число анализов Доля, %

Амбулаторный контингент клиники акушерства и гинекологии 762 21,6

Амбулаторный контингент разных клиник 436 12,4

Амбулаторный контингент стихийного спроса 795 22,5

Госпитализированные в клинике акушерства и гинекологии 241 6,8

Госпитализированные дети 199 5,6

Материал инвазивных пренатальных процедур 658 18,7

Материал прерванных беременностей 337 9,6

Клетки плода от прерванных беременностей 100 2,8

Всего 3528 100,0

Потребность в цитогенетических исследованиях для амбулаторных пациентов, проконсультированных в МОМГ, составила в среднем 11,9, при этом потребность в цитогенетических исследованиях для амбулаторных пациентов

разных клиник оставалась стабильной за изучаемый период, имела тенденцию к увеличению для амбулаторных пациентов стихийного спроса и значительный рост для амбулаторных пациентов клиники акушерства и гинеекологии На наш взгляд, это связано с увеличивающейся среди населения осведомленностью относительно возможностей профилактики наследственных заболеваний и ВПР, особенно среди акушерско-гинекологического контингента консультирующихся Выявляемость хромосомных аномалий среди амбулаторного контингента составила 10,2% Полученные показатели хорошо согласуются с данными литературы при аналогичных исследованиях (Назаренко Л П, 2004, Прозорова М В , Пантова И Г , Хитрикова Л Е и др , 2005, Матулевич С А , 2006)

Как видно из табл 12, цитогенетические исследования для взрослого контингента госпитализированных проведены у 241 пациентки клиники акушерства и гинекологии, что составило 29,0% Хромосомные аномалии выявлены в 22,0% Высокий уровень хромосомных аномалий среди этого контингента обусловлен структурой акушерско-гинекологической патологии среди госпитализированных женщин, а также строгой оценкой показаний на этот вид обследования

Анализ потребности в цитогенетической диагностике для новорожденных показал, что из 6343 детей исследование кариотипа проводилось у 199, что составило 3,4% Хромосомная патология выявлена у 26 детей (13,1%)

Инвазивная пренатальная диагностика в МОМГ проводилась для амбулаторно проконсультированных и госпитализированных пациенток

Потребность в инвазивной пренатальной диагностике составила 10,2%, те каждой 10-ой беременной женщине, прошедшей генетическую консультацию, назначалась инвазивная диагностика Во всех случаях она ограничивалась цитогенетическими исследованиями В результате было обнаружено 4,5% случаев с хромосомными аномалиями

По данным разных авторов, хорошим показателем диагностики хромосомной патологии плода в дородовом периоде считается уровень, превышающий 4-5% (Кузнецова Т В , Баранов А Н, Киселева Н В и др , 1997,

Воскресенская С В., Качалина Т.С., 2002). Этот показатель во многом зависит от формирования обследуемых групп. Анализ результатов проведенного лреяатадьнрго кар и о ти пировал ия в основных группах риска беременных с целью выявления хромосомной патологии плода в нашем исследовании показал, что возраст старше 35 лет, как показание для пренаталыюй диагностики, занимают здесь ведущее место (59,1%)- Следовательно, можно считать, что основная доля выявляемой хромосомной патологии относится к возрастной группе беременных женщин.

В течение анализируемого периода (2000-2004 тт.) пренаталышя инвазивная диагностика была осуществлена у 658 женщин с применением трёх методов проведения инвазивных процедур.

Основную группу инвазивных шешательств составил амниоцеятез (67%). Кордоцентез и аспирация ворсин хориона применялись в 18% и 15%, соответственно, что можно видеть на рис, 4.

Амниоцентез £3 Кордо- и кардиоцентез Биопсия хориона

Рис. 4. Доля методов пренатальных процедур.

По поводу преимущества той или иной инвазивной процедуры нет единого мнения у разных исследователей (Матвеева В.А., Рубцова П.Е., Потапов А.И., 1991; Лапина Е. А., Кузнецова Т. В„ 2000). Выбор метода

определяется многими факторами срок беременности при обращении женщины, особенности течения беременности, наличие противопоказаний для отдельных процедур, квалификации специалиста и т д Исходя из нашего опыта, выбор процедуры для получения плодных клеток в большей степени определяется показаниями со стороны женщины и степенью освоения методик в каждом медико-генетическом отделении

Диагностика генетических причин неразвивающихся беременностей и плодов от прерванных беременностей

В течение 5 лет проведены цитогенетические исследования в 337 случаях неразвивающихся беременностей и у 100 плодов от прерванных беременностей С хромосомными аномалиями при неразвивающихся беременностях выявлено 34,1% случаев Хромосомная патология, выявленная по УЗИ и биохимическим маркерам, была причиной прерывания беременности у 18 % обследованных плодов При клинико-фенотипическом осмотре из 100 плодов у 45 обнаружены врожденные пороки развития, так что суммарно нарушения хромосом и врожденные пороки развития составили 63% от всех исследованных плодов Важность таких обследований очевидна, поскольку они позволяют более точно построить тактику проведения обследований и профилактической терапии супружеских пар при планировании следующей беременности Высокий уровень хромосомных аномалий и пороков развития имеет значение для понимания этиопатогенетических механизмов материала репродуктивных потерь Высокий уровень выявляемое™ этих нарушений сообщается и в других работах (Гнетецкая В А , Мальберг О Л , Панина О Б , 2003, Hassold Т, Chen N, Funkhouser J et al, 1980, Warburton D, Stem Z, Kline J, 1980, Be C, Velbsques P , Youlton R, 1997, и др )

Таким образом, полученные в нашей работе данные позволяют планировать объем цитогенетических обследований в многопрофильных клинических больницах Они обосновывают необходимость организации самостоятельной цитогенетической лаборатории в структуре генетического отделения

Для диагностики широкого спектра наследственных заболеваний применяются также биохимические и молекулярно-генетические методы Однако в современных условиях применение биохимических методов сводится к их использованию в массовых просеивающих программах Поскольку новейшие автоматические приборы для проведения биохимической диагностики запрограммированы на выполнение большого количества образцов, то более рентабельно централизованное обеспечение этих исследований в единой биохимической лаборатории клинического центра

Доля потребностей в молекулярно-генетических исследованиях в случае пренатальной диагностики составляет не более 10% от числа цитогенетических анализов (Айламазян Э К , Баранов В С , 2006) Простые расчеты показывают, что в таких случаях потребность в пренатальной молекулярно-генетической диагностики составит 13 случаев в год, что показывает нерентабельность организации таких исследований в медико-генетическом отделении Не вызывает сомнений возможность молекулярной диагностики для моногеннных и мультифакториальных заболеваний Наличие в структуре многопрофильного клинического центра молекулярно-диагностической лаборатории позволяет в полном объеме провести необходимые исследования на уровне ДНК Однако, необходимо подчеркнуть, что анализ лабораторной генетической помощи проводился в нашем исследовании для пациентов крупного, хорошо оснащенного многопрофильного клинического центра В случае других условий технического и кадрового обеспечения многопрофильных больниц необходимо предусматривать возможность молекулярно-генетических исследований в структуре медико-генетических подразделений

3.5. Модель медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице.

В нашем исследовании предпринято изучение вопросов, касающихся оказания медико-генетической помощи больным и их семьям в

многопрофильных клинических больницах, а также вопросов, касающихся организации и функционирования медико-генетической службы в учреждениях, оказывающих широкий спектр медицинских услуг населению

Результаты нашей многолетней работы в многопрофильном клиническом центре позволяют проанализировать целый ряд вопросов, являющихся базовыми в обосновании медико-генетической службы в учреждениях такого типа, а именно

а) реальную потребность в медико-генетических консультативных услугах,

б) причины обращений за генетической помощью госпитализированных больных и амбулаторных пациентов,

в) основной спектр выявляемой наследственной и врожденной патологии среди госпитализированных и амбулаторных больных,

г) потребность в различных видах диагностических исследований

На основании обобщенных результатов изучения всех этих вопросов обоснована необходимость организации медико-генетического подразделения в многопрофильной клинической больнице и предложена модель ее обеспечения

Для организации медико-генетической службы в многопрофильном клиническом центре первостепенное значение имеет оценка реальной потребности (объемов) в медико-генетических услугах госпитализированным больным и их семьям Первоначально необходимый объем медико-генетических консультаций и других услуг в многопрофильном клиническом центре основывался на количестве пациентов (амбулаторных и госпитализированных), числе профильных клинических подразделений (с учетом в них детского и взрослого контингента), а также на оценке частоты наследственных и врожденных заболеваний среди разных групп пациентов Исходя из этого, в начале работы было обосновано штатное расписание

специалистов по оказанию медико-генетической помощи выявленным больным

Реальные потребности в медико-генетическом консультировании в нашем исследовании в среднем составили.

• среди взрослого госпитализированного контингента всех клиник центра — 1,2%,

• для взрослых амбулаторных пациентов — 4,7%,

• для новорожденных — 49,6%,

• для детского контингента клиники нервных болезней и клиники детских болезней выявлен одинаковый объем медико-генетического консультирования — 5,9%

Обращает на себя внимание факт, что потребность в медико-генетической помощи госпитализированным и амбулаторным пациентам взрослого и детского контингента значительно различается Наиболее востребована эта помощь для госпитализированных детей

В целом, среди 601 555 пациентов многопрофильного клинического центра в МОМГ проконсультировано 26 225, что составило 4,4% (те в медико-генетическом консультировании нуждались 44 больных из 1000 госпитализированных или принятых амбулаторно)

Всего за исследуемый период среди 26 225 пациентов выявлено 2863 случая с различными формами наследственной и врожденной патологии Таким образом, показатель выявляемое™ наследственной патологии среди проконсультированных в МОМГ пациентов составил 10,9% (те диагноз наследственного или врожденного заболевания устанавливался у 10-11 больных из 1000 обследованных) С генными болезнями зарегистрировано 1324 случая, с хромосомными — 223, с ВПР — 503 и с мультифакториальными — 813

За 5-летний период работы МОМГ проведено 3528 цитогенетических исследований Потребность в цитогенетических исследованиях составила

34

13,5% Средний показатель выявляемое™ хромосомной патологии составил 10,9%

На основе анализа объема медико-генетического консультирования, лабораторной диагностики и инвазивных пренатальных процедур проведен расчет штатного обеспечения этими видами помощи пациентов многопрофильной клинической больницы с 2000-коечным фондом

При обосновании штатных должностей врачей-генетиков медико-генетических отделений по оказанию медико-генетической помощи разным группам пациентов многопрофильного клинического центра необходимо учитывать ряд положений

1) среднегодовой и среднемесячный показатель обращаемости пациентов и их семей за медико-генетической консультацией,

2) регламентируемые приказом Минздрава РФ №316 от 1993 г нормы приема врачом-генетиком пациентов (1250 в год, а при условии увеличения продолжительности отпуска до 42 дней в год — 1200 в год),

3) нормативов трудового отпуска для врача-генетика, продолжительность которого составляет 42 рабочих дня

Расчет штатного обеспечения цитогенетической диагностики проводился на основе нормативов выполнения 20 цитогенетических анализов врачом-лаборантом цитогенетиком в месяц согласно приказу МЗРФ № 316 от 30 12 93 и отпуска 42 рабочих дня (работы врача-цитогенетика 10,5 месяцев в год)

Согласно приказу МЗ РФ № 316 от 30 12 93, врач-лаборант цитогенетик в течение года (с поправкой на удлиненный отпуск) должен выполнять 150 исследований кариотипов (15 в месяц), используя при диагностике прямые хромосомные препараты из биоптата ворсин хориона и препараты культивируемых клеток амниотической жидкости Исходя из этого проводился расчет штатного обеспечения приведенного объема инвазивных пренатальных процедур Штатное обеспечение медико-генетической помощью пациентов многопрофильной клинической больницы представлено в табл 13

Таблица 13

Штатное обеспечение медико-генетической помощью пациентов многопрофильной клинической больницы (2 ООО коек)

Штатные единицы Теоретические расчеты (число) Реальное штатное расписание (число)

Врач-генетик 5 6

Врач лаборант-генетик 5 4

Врач акушер-гинеколог 1 1

Врач УЗ диагностики 1,5 1,5

Средний и младший медицинский персонал 16 16

Всего 28,5 28,5

Проведенный анализ реального объема различных видов медико-генетической помощи, оказанной амбулаторному и госпитализированному контингенту пациентов многопрофильного клинического центра показал, что ее обеспечение адекватно соответствовало сформулированной структуре штатного расписания

При этом следует отметить, что функционирование МОМГ в структуре многопрофильного клинического центра, позволяющее постоянно взаимодействовать с профильными клиническими подразделениями, а также лабораторно-диагностическими службами, во многом увеличивает эффективность медико-генетической помощи при значительно меньших затратах на дополнительное технологическое оснащение для проведения необходимых, в ряде случаев дорогостоящих, исследований

Таким образом, функционирующая модель структуры и штатного обеспечения медико-генетической помощью вполне рентабельна для специализированного обслуживания контингента пациентов многопрофильного клинического центра

При рассмотрении материалов наших исследований необходимо учитывать, что работа выполнена на базе ведущего Клинического центра страны с клиниками, укомплектованными высококвалифицированными специалистами В других медицинских учреждениях штатное расписание может отклоняться от предложенного и апробированного нами, но не более чем на 10-20% Безусловно, вариации в штатном расписании возможны в зависимости от профильности больниц

4. Заключение

Своевременность, полнота и уровень медико-генетической помощи пациентам, отягощенных наследственными болезнями, в России определяются организацией сети территориальных, межрегиональных медико-генетических консультаций и центров

Однако подходы к диагностике и профилактике наследственных и врожденных заболеваний постоянно совершенствуются, расширяются возможности их применения в разных областях медицинской практики В недалекой перспективе ожидается внедрение генетических разработок в лечение наследственных и ненаследственных заболеваний (генотерапия), внедрение фармакогенетических исследований, открывающих путь индивидуальной терапии Все это нельзя не учитывать при дальнейшем развитии медико-генетической службы Анализ ее состояния в Российской Федерации обнаруживает, что в организационных основах оказания медико-генетической помощи нуждающимся в ней больным и их семьям имеется много нерешенных вопросов Причины в этом лежат как в самом принципе организации медико-генетической службы, так и в значительном удельном весе и большом разнообразии форм наследственной и врожденной патологии в разных группах больных Медико-генетическая консультация, как структурное учреждение медико-генетической службы на территории в несколько миллионов человек не может охватить все население, тем более ее материально-техническая база ограничена диагностикой наиболее

распространенных и проявляющихся в раннем детском возрасте наследственных заболеваний и врожденных аномалий развития На этом основании можно констатировать, что лишь часть медико-генетической помощи оказывается населению на региональном уровне

Что же касается медико-генетического обеспечения взрослого контингента пациентов, то этой части населения медико-генетическая помощь менее доступна Анализ опыта работы медико-генетического отделения в многопрофильном клиническом центре в нашем исследовании показал, что постоянное функционирование медико-генетической службы, как одного из структурных подразделений такого центра, позволяет ежегодно выявлять около 600 наследственных заболеваний Причем, среди всех проконсультированных в МОМГ госпитализированных взрослых пациентов выявлено более 65% наследственных синдромов Такая оценка реального опыта медико-генетического консультирования убедительно демонстрирует важность организации медико-генетической помощи в крупных многопрофильных стационарах с разновозрастным контингентом пациентов В ряде исследований (Кулешов Н П, Мутовин Г.Р , 2004, Айломазян Э К, Баранов В С , 2006) показано, что пребывание пациентов с синдромом Дауна в специализированном учреждении обходится государству не менее 150 000 руб в год При средней продолжительности жизни такого больного около 26 лет, государство на него потратит около 4 000 000 рублей Только с помощью пренатальной диагностики контингента многопрофильного клинического центра врачам-генетикам МОМГ удалось диагностировать 30 детей с тяжелой хромосомной патологией (синдром Дауна, синдром Эдвардса и др ) Ранняя диагностика наследственных заболеваний у взрослого и детского контингента важна и с точки зрения планирования условий и обеспечения жизни таких пациентов Социальная адаптация у больных с наследственной патологией, а также их физическое и интеллектуальное развитие значительно снижены Затраты на социальную помощь на 1 инвалида в год составляют более 25 тыс рублей Следовательно, даже при уровне выявляемости 100 больных с наследственными

инвалидизирующими заболеваниями и предупреждении их рождения будет сэкономлено 2,5 млн рублей в год

Исследование медико-генетической помощи амбулаторным и госпитализированным пациентам многопрофильного клинического центра в нашей работе показало, что реальная потребность в этом виде медицинского обслуживания составила в целом 4,4% Однако следует обратить внимание на тот факт, что обращаемость или направление пациентов разными специалистами к врачу генетику зависит от ряда причин Прежде всего, это связано с трудной диагностикой клинически и генетически гетерогенных наследственных синдромов Структурные дефекты, проявляющиеся грубыми анатомическими нарушениями и имеющие клинические проявления (ВПР), наиболее полно идентифицируются врачами Такие пациенты всегда направляются в медико-генетическое подразделение При наличии .только микроаномалий развития, не имеющих, казалось бы, клинического значения, (нередко это наследственные синдромы) чаще всего пропускаются В меньшей степени это относится к потребности в медико-генетической помощи для пациентов акушерско-гинекологического профиля (Кузнецова Т В , Баранов А Н, Киселева Н В , 1997, Назаренко Л П, 2004)

Возможности своевременной диагностики наследственных и мультифакториальных болезней человека существенно расширяют набор генетических тестов и позволяют в группах риска осуществлять досимптоматическую диагностику По некоторым данным (В С Баранов, Хавинсон В X, 2001), в последние годы к этому виду помощи появился интерес в некоторых семьях, что может увеличивать потребность в медико-генетическом консультировании

Не вызывает сомнений, что при подготовке врачей-специалистов в разных областях медицины в программу следует обязательно включать медико-генетическое обучение, знакомство с методами синдромологического анализа (означающее умение оценить клинико-фенотипические характеристики пациента на ранней стадии проявления наследственного заболевания), а также с

методами лабораторной генетической диагностики Наличие медико-генетической структуры в составе университетских клиник является хорошей предпосылкой и даже условием проведения генетических занятий Кроме того, популяризация знаний в области клинической генетики среди врачей разных профилей, а также пропаганда возможностей профилактики наследственных и врожденных заболеваний среди населения могут значительно увеличить обращаемость консультирующихся в медико-генетические подразделения крупных многопрофильных клинических центров Хорошее технологическое обеспечение современными диагностическими приборами медико-генетических подразделений многопрофильных клинических учреждений, возможность использовать их лабораторную базу и коечный фонд способствует высокому уровню выявляемое™ наследственной патологии среди разных контингентов пациентов, что значительно улучшает качество оказываемой медицинской помощи среди населения, снижает груз наследственно отягощенных больных, для которых пока отсутствуют методы эффективной терапии

Выводы

Разработана структурно-функциональная модель организации медико-генетической помощи в многопрофильной клинической больнице федерального уровня, основанная на анализе реального медико-генетического обслуживания пациентов за пятилетний период Функционирование Межклинического отделения медицинской генетики в структуре многопрофильного клинического центра с двух тысячным коечным фондом и ежегодным амбулаторным приемом более 85 тыс пациентов позволило выявлять около 600 пациентов в год с различными по этиологии наследственными и врожденными заболеваниями, оказывать ежегодно консультативную медико-генетическую помощь врачам, пациентам и их семьям более чем в 5000 случаев

Потребность в медико-генетическом консультировании для взрослого контингента амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра составила 4,7% и для детского контингента — 1,2% Потребность в этом виде специализированной помощи имела тенденцию к ежегодному увеличению по мере взаимодействия врачей -генетиков с разными подразделениями центра При этом большую часть всех консультаций (2/3) составляют пациенты акушерско-гинекологического профиля

Основными причинами обращения амбулаторных пациентов в медико-генетическое отделение были определение прогноза потомства и уточнение или постановка диагноза

Потребность в медико-генетическом консультировании для взрослого госпитализированного контингента пациентов составила 1,2%, и оставалась стабильной в течение анализируемого периода Выявляемость наследственной патологии среди проконсультированных в разных клиниках достигает 80%, что убедительно демонстрирует эффективность взаимодействия врачей-генетиков с другими

специалистами в обеспечении высококвалифицированной медицинской помощи

6 Потребность в медико-генетическом консультировании детей клиники детских болезней и детского неврологического контингента составила 5,9% Медико-генетические консультации для новорожденных требуются не более чем для 10% детей при условии их предварительного осмотра врачом-неонотологом

7 Среди наследственной патологии, диагностируемой при медико-генетическом консультировании взрослого и детского контингента многопрофильного клинического центра, 46,2% составили моногенные заболевания, в 28,4% случаях выявлены заболевания мультифакториальной природы, в 17,5% — ВПР и у 7,8% пациентов обнаружены хромосомные аномалии

8 Для 5000 ежегодно консультируемых пациентов проводилось около 700 цитогенетических исследований, что составило 13,5% Выявляемость хромосомных аномалий составила 10,9%

9 Частота инвазивных пренатальных процедур для консультируемых амбулаторного и госпитализированного контингента акушерско-гинекологического профиля составила 13,5% Выявляемость хромосомных аномалий составила 4,5%

10 Проведение биохимических и молекулярно-генетических анализов для консультируемых в полном объеме обеспечивалось в соответствующих лабораториях клинического центра, что значительно снижает общее финансирование медико-генетической помощи

11 На основе объема медико-генетического консультирования, лабораторной и пренатальной диагностики потребность в штатных единицах для генетического обслуживания пациентов многопрофильного клинического центра на 2000 коек и ежегодным амбулаторным приемом более 85000 человек составила 6 штатных единиц врачей-генетиков, 4 штатные единицы врача-лаборанта генетика, 1,5 штатных единицы врача

ультразвуковой диагностики, 1 штатная единица акушера-гинеколога и 16 штатных единиц вспомогательного медицинского персонала (всего 28,5 штатных единиц)

Высокая востребованность медико-генетического консультирования и лабораторной генетической диагностики наследственных и врожденных заболеваний обосновывает необходимость создания в многопрофильных клинических больницах самостоятельных медико-генетических подразделений, которые должны взаимодействовать с медико-генетическими службами регионального уровня

Список литературы

1 Филиппова Т В . Бочков Н П Медико-генетическое консультирование в клинике нервных болезней // Неврологический журнал - 2007 - №2 - С 48-50

2 Филиппова Т В. Кучеренко В 3 Сравнительный анализ консультирующихся по медико-генетическим вопросам, направленных из клиники акушерства и гинекологии и из городских женских центров // Проблемы управления здравоохранением - 2007 -№3 -С 50-56

3 Филиппова Т В. Бочков Н П Анализ медико-генетического консультирования амбулаторного контингента многопрофильного клинического центра // Медицинская генетика -2007 -Т6,№3 - С 15-17

4 Филиппова Т В. Дышева Н М Роль цитогенетических анализов в профилактике наследственной патологии // Сб тезисов Российского медицинского форума «Фундаментальная наука и практика» -Москва, 2006 - С 140-141

5 Бочков Н П, Филиппова Т В. Морозов П Н Медико-генетическая служба в многопрофильном клиническом центре // Медицинская генетика - 2006 - №1 - С 42-44

6 Филиппова Т В, Бочков Н П Организация медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице // Медицинская генетика - 2005 - №6 - С 281-282

7 Смирнихина С А , Филиппова Т В . Бочков Н П Анализ медико-генетического консультирования по акушерско-гинекологическим вопросам // Медицинская генетика -2005 -№6 - С 281-282

8 Дышева Н М, Крылова Е В Лукаш Е Н, Филиппова Т В и др Итоги цитогенетических обследований в медико-генетическом отделении многопрофильной клинической больницы//Медицинская генетика -2005 -№4 - С 181

9 Филиппова Т В Влияние приема витаминов и антиоксидантов на репродуктивную функцию женщин и исходы беременности // Хранение и переработка сельхозсырья -2003 - №5 -101 с

10 Субботина ТИ, Асанов АЮ, Филиппова ТВ Наследственная патология и современная медицина//Медицинская сестра -2002 -№2 - С 14-16

11 Бочков Н П , Асанов А Ю , Жученко Н А , Филиппова ТВ и др Медицинская генетика Учебник, М Мастерство -2001 -192с

12 Филиппова Т В Медико-генетическая служба в многопрофильной клинической больнице//Врач -2001 -№10 - С 26-28

13 Филиппова Т В Фармакологические особенности при наследственных болезнях // Тезисы докладов материалов конференции «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» -Москва, 2000 - С 172

14 Филиппова Т В Цитогенетические методы в клинической практике // Врач - 1999 -№6 -С 23-25

15 Филиппова Т В . Иванова И А, Паренькова ТВ Анализ спектра наследственной патологии среди детского контингента клиник ММА им И М Сеченова // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» - Москва, 1998 -С 66

16 Fihppova Т V The main organization points of genetic service University Hospital Center // Abstract of 2-nd Balkan Meeting on Human Genetics -Istanbul, 1996 -p 8

17 Аверьянов Ю H , Филиппова T В Клиника, дифференциальная диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера у детей неврологического отделения // Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова - 1995 -№6 - С 84-86

18 Бочков Н П , Лысенко А С , Субботина Т И, Филиппова Т В и др Оценка числа врожденных морфогенетических вариантов у детей, родившихся в городах с разной степенью химического и радиационного загрязнения // Российский вестник перинатологии и педиатрии -1994 -№1 - С 33-34

19 Бочков НП Субботина ТИ Яковлев ВВ, Филиппова ТВ Популяционно-экологическое изучение врожденных морфогенетических вариантов у детей // Гигиена и санитария - 1994 -№1 -С 21-25

20 Бочков Н П, Подсыпанина Е Ф, Катосова JIД, Филиппова Т В и др Неоднородность контрольных выборок как причина дополнительных вариаций спонтанного уровня хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов человека // Генетика, - 1994 - №4 - С 463-466

21 Бочков Н П, Сапачева В А , Филиппова Т В Цитогенетическое обследование рабочих производства резины//Медицина труда и промышленная экология - 1993 - №5-6 -С 12-14

22 Fihppova TV Methodological aspects of population cytogenetic investigations after Chernobyl disaster // Workshop "Methods m radiation cytogenetics" - Neuberberg, 1991 -P 31

23 Fihppova TV The study of chromosome aberrations frequency m people working at various enterprises of industrial // 21-st Annual Meeting of EFMS of Environmental Mutagenes-Cancerogenes - Prague, 1991 - p 10-91

24 Филиппова Т В . Асанов А Ю , Тихопой М В , Иванов В П и др Оценка мутагенных эффектов производственных вредностей некоторых промышленных предприятий г Курска // Тезисы докладов материалов II Всесоюзного съезда медицинских генетиков -Москва, 1990 - С 452

25 Бочков Н П, Катосова JIД, Титенко Н В , Филиппова Т В Экологические изменения и наследственность человека // Клиническая медицина - 1990 - Т 68, №5, С 25-32

26 Белякова С В , Смулевич В В , Сапачева В А, Филиппова Т В Эпидемиологические и генетические аспекты изучения здоровья работников резинового производства и их детей // Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции «проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов» - Ангарск, 1989 -С 19

27 Бочков Н П, Филиппова Т В , Колесова Г Н Алкоголь и наследственность // Вестник АМН СССР -1988 -№3 - С 32-36

28 Цейзель А, Стукалов С В, Филиппова Т В Изучение частот сестринских хроматидных обменов у лиц с отравлениями лекарственными препаратами // Медицинская генетика Будапешт, 1985 -С 13-17

29 Бочков Н П, Яковенко К Н, Филиппова Т В Принципы цитогенетического обследования для выявления профессиональных вредностей // Цитология и генетика -1984 -Т18,№6 -С 422-428

30 Bochkov N Р , Filippova Т V Chromosome aberrations from combined action of radiation and chemical mutagens // Radiation Induced Chromosome Damage in Man - New York Alan R Liss, 1983 -p 201-214

31 Филиппова T В Разработка методов токсикологического контроля хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови // Сборник научных трудов "Ускорение и прогнозирование отдаленных проявлений реакции живых систем на химические воздействия" -Рязань, 1983 -Т80 - с 29-31

32 FiliroovaTV The frequencies of chromosomal aberrations and sister chromatid exchanges in workers occupied m chemical industry // Abstracts of Current problem of environmental mutagenesis - Posnan, 1983 -p 53

33 Филиппова T В , Подберезный С Г Частота хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов у рабочих нефтехимического производства // Тезисы докладов I Всесоюзного съезда медицинских генетиков -Киев, 1983 -С 347

34 Дебова Т А , Сапачева В А , Филиппова Т В Частота сестринских хроматидных обменов у онкологических больных в процессе лечения циклофосфаном // Цитология и генетика - 1983 -Т 17, № 1 -С 65-69

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Филиппова, Тамара Владимировна

Введение

Глава 1. Теоретическое обоснование организации медикогенетической службы в многопрофильной клинической больнице

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика групп проконсультированных пациентов

2.2. Методы клинической диагностики наследственной 40 патологии и анализа причин медико-генетического консультирования пациентов

2.3. Цитогенетическое обследование пациентов

2.4. Методы приготовления препаратов хромосом из 43 биологического материала инвазивных пренатальных процедур

2.5. Методы инвазивной пренатальной диагностики

Глава 3. Медико-генетическое консультирование амбулаторных пациентов

3.1. Медико-генетическое консультирование пациентов 47 клиники акушерства и гинекологии

3.2. Анализ медико-генетического консультирования 69 амбулаторных пациентов разных клиник

3.3. Анализ медико-генетического консультирования 84 амбулаторных пациентов стихийного спроса

3.4. Цитогенетические исследования для амбулаторного 99 контингента пациентов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Теоретические, клинические и организационные основы медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице"

Актуальность проблемы. Современный уровень организации медицинской помощи, направленный на охрану здоровья взрослого и детского населения, не представляется возможным без участия медико-генетического обеспечения. Это во многом обусловлено возросшими возможностями медицинской генетики в борьбе с наследственной и врожденной патологией, которая вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности. Расшифровка генома человека, выяснение функции многих генов в норме и при патологии показывают, что в этиологии многих, а в патогенезе практически всех болезней человека лежит молекулярно-генетическая компонента. От выяснения генетической основы того или иного заболевания будет зависеть успех его лечения и профилактики. Уровень современных генетических технологий уже сегодня позволяет осуществлять точную диагностику многих наследственных заболеваний и врожденных аномалий развития, как следствие этого - находить более эффективные подходы к их профилактике. Разрабатываемые генно-инженерные технологии открывают перспективу появления в медицине новейших методов лечения болезней человека, когда лечебным средством будет являться чужеродная ДНК или продукт гена, вовлеченного в патологический процесс. Таким образом, медицинская генетика становится составной частью современной медицины, в которой медико-генетическая помощь больному или его семье, наряду с другими видами медицинской помощи, будет являться неотъемлемой частью практического здравоохранения.

В настоящее время насчитывается около 5 тысяч разных форм наследственных болезней, каждая из которых различается частотой распространения в популяции, клиническим проявлением, тяжестью поражения организма. По данным ВОЗ (WHO, 2000), в мире ежегодно рождается около 7,5 млн. новорожденных с серьезными пороками развития, хромосомными и моногенными болезнями. Согласно данным отечественных исследователей (Кулешов Н.П., 1978; Демикова Н.С., 2003), средняя частота ВПР среди родившихся детей составляет 3-4%, хромосомных болезней — 0,40,6%, генных болезней — 0,7-1%. Это означает, что в России ежегодно на 10 млн. населения рождается более 4 тыс. детей с тяжелыми формами поражения. А с учетом средней продолжительности жизни больного с этими формами патологии (примерно 40-45 лет), в регионе с 10 млн. населения на медицинском обслуживании и социальной помощи находится более 40 тыс. таких больных.

Обеспечение медико-генетической помощью населения в России и других странах сформировалось и реализуется в настоящее время в виде медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики, скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена, поддающиеся лечению. Формы организации помощи больным с наследственной патологией в первую очередь зависят от особенностей системы здравоохранения в стране, уровня развития медицины в целом, степени подготовки врачей разных специальностей в области медицинской генетики (Гинтер Е.К., 2003; Бочков Н.П., 2004). Система медико-генетической помощи в России сложилась по территориальному или региональному принципу и осуществляется медико-генетическими кабинетами, консультациями, центрами. Такая система, безусловно, положительно сказалась на уровне медико-генетической помощи нуждающимся, однако, направлена она в большей степени на профилактику новых случаев заболеваний в семьях, отягощенных наследственной патологией с выраженными клинико-фенотипическими проявлениями. Значительная часть больных и их семей не охвачена этим видом специализированной помощи по ряду причин: пассивная обращаемость семей за генетической консультацией, недостаточный уровень генетического образования у практических врачей, бедная диагностическая база в существующих медико-генетических учреждениях и другие. Нередко диагноз наследственного заболевания выставляется больному только при госпитализации в хорошо оснащенную клиническую больницу.

Возникает вопрос, какая часть наследственно отягощенных больных, минуя территориальное медико-генетическое учреждение, получает специализированную помощь в клиническом центре? Косвенно ответ можно получить из оценки генетического груза в популяции человека. Так, в работе, проведенной в Британской Колумбии (Канада) по обследованию детей с рождения, установлено, что в возрасте до 21 года выявляется 10,6% существенных генетических аномалий. По данным же Czeizel А., 1996, включившего в оценку генетических аномалий мультифакториальные болезни (т.е. болезни, в происхождении которых кроме средовой играет существенную роль и генетическая компонента), у лиц в возрасте до 70 лет (т.е. в течение всей жизни человека) выявляется в 6-7 раз больше наследственно обусловленных аномалий, чем по данным Британской Колумбии (Шевченко В. А., Топорина Н.А., Ствохинская Н.С., 2004). Другими словами, почти у 70% людей в течение их жизни проявляется хотя бы одно генетически обусловленное отклонение от нормы, сказывающееся на продолжительности жизни человека, его заболеваемости и работоспособности.

В этой связи представляется весьма актуальной проблема оказания медицинской помощи в многопрофильных клинических центрах. Несомненно, в структуре видов специализированной помощи особое место должно принадлежать медико-генетической помощи больным и их семьям, обслуживаемым в таких центрах. Контингент пациентов, обращающихся в профильные подразделения клинических центров, требует участия в квалифицированном обследовании и лечении пациентов разных специалистов, включая врачей-генетиков. Несмотря на редкую встречаемость большинства форм наследственных заболеваний среди разных клинических групп пациентов, своевременное участие врачей-генетиков обеспечивает их выявляемость и выбор адекватной помощи пациентам.

На сегодняшний день в России успешно функционируют медико-генетические отделения в крупных педиатрических центрах. Например, Научный центр здоровья детей РАМН; НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ в Российской детской клинической больнице, городской детской клинической больнице №13 им. Н.Ф. Филатова в Москве. Однако детские подразделения часто входят и в состав многопрофильных клинических центров. Кроме того, современные тенденции оказания различных видов медицинской помощи, включая медико-генетическую, таковы, что пациенты имеют право выбирать медицинское учреждение для обследования и лечения. Что касается медико-генетического обслуживания взрослого контингента профильных клинических подразделений, то оказание этого вида помощи до настоящего времени не предусматривалось даже в крупных клинических центрах.

Анализ современного развития медико-генетической службы в России и за рубежом показывает, что вопрос об организации медико-генетической помощи больным в условиях многопрофильных клинических центров (университетского уровня) в настоящее время не изучался. Между тем, к достижениям современной медицинской генетики уже сегодня обращаются многие специалисты лечебно-профилактических учреждений. Все это указывает на необходимость проведения специальной работы, направленной на изучение в таких клинических центрах потребностей в медико-генетической помощи - диагностической, консультативной, лечебной.

Цель настоящего исследования — научное обоснование и разработка организационно-функциональной модели оказания медико-генетической помощи пациентам в многопрофильном медицинском центре.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Обосновать принципы, приоритеты и организационную структуру подразделения по оказанию медико-генетической помощи пациентам в многопрофильном клиническом центре.

2. Определить объем и виды медико-генетической помощи для госпитализированных и амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра.

3. Оценить потребности в медико-генетическом консультировании для больных различных подразделений многопрофильного клинического центра на основе анализа реальной работы медико-генетического подразделения в его структуре.

4. Оценить потребности в лабораторной генетической диагностике для пациентов многопрофильного клинического центра.

5. Определить потребности в пренатально-диагностических исследованиях для консультирующихся пациентов многопрофильного клинического центра.

6. Оценить показатели выявляемости наследственных и врожденных заболеваний у пациентов различных клинических групп на основе клинико-генетических и лабораторно-генетических обследований.

7. Обосновать практическую модель структуры специализированного подразделения и его штатного обеспечения для оказания медико-генетической помощи больным в многопрофильном клиническом центре.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Многопрофильная клиническая больница (1500 - 2000 коек) должна иметь в структуре самостоятельное медико-генетическое отделение, специалисты которого оказывают помощь всем амбулаторным и госпитализированным больным профильных подразделений.

2. В структуру медико-генетического подразделения многопрофильной клинической больницы должна входить цитогенетическая лаборатория с возможностью проведения цитогенетических исследований в объеме 600 - 1000 анализов в год.

3. Медико-генетическое подразделение должно быть обеспечено возможностью проведения собственных УЗИ и инвазивных пренатальных манипуляций.

4. Эффективность, квалификационный уровень медико-генетического консультирования, использование штатных должностей при организации единого медико-генетического подразделения в многопрофильном клиническом центре более рентабельно, чем в случае введения отдельных штатных единиц врачей-генетиков в разные клинические подразделения.

5. Функционирование медико-генетического подразделения в структуре многопрофильного клинического центра позволяет активно использовать диагностические возможности профильных лабораторных подразделений (гормональной, биохимической, молекулярно-генетической) и, тем самым, значительно экономнее использовать финансы для медико-генетической службы без снижения качества оказания этого вида помощи.

Научная новизна. Впервые разработаны методологические основы организации медико-генетической помощи в многопрофильном клиническом центре, предусматривающие интеграцию деятельности медико-генетической службы с профильными клиниками, а также с городскими медицинскими центрами.

Впервые изучен необходимый объем медико-генетических консультаций, лабораторной генетической и пренатальной диагностики для пациентов многопрофильного клинического центра с 2000-ым коечным фондом и 120 ООО ежегодным числом госпитализированных и амбулаторных пациентов.

Оценена выявляемость наследственных и врожденных заболеваний среди разных потоков амбулаторных и госпитализированных пациентов многопрофильного клинического центра.

Определена структура и спектр наследственной и врожденной патологии в многопрофильном клиническом центре.

На основе оценки востребованности медико-генетического консультирования в разных клинических подразделениях показаны приоритеты в обеспечении этим видом медицинской помощи в профильных клиниках.

Впервые предложены способы оценки потребностей в медико-генетическом консультировании, основанные на анализе типичной практики с учетом спроса на медико-генетические услуги и возможности многопрофильного клинического центра. Обоснована модель структуры штатного обеспечения медико-генетического подразделения и определены группы потенциального спроса на медико-генетические услуги.

Практическая значимость. Организация медико-генетической службы в многопрофильной клинической больнице обеспечивает возможность оказания квалифицированной медицинской помощи взрослому и детскому контингенту пациентов в современных структурах федеральных медицинских учреждений.

Выявление врожденных и наследственных заболеваний у пациентов многопрофильного клинического центра позволяет значительно улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам, а также существенно снижает объем социально-экономического и этического груза путем разработки целенаправленных профилактических мероприятий.

Разработанная модель медико-генетической службы в структуре многопрофильного клинического центра позволяет более рентабельно использовать бюджетные средства учреждения и значительно повысить уровень медицинской помощи пациентам.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Филиппова, Тамара Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработана структурно-функциональная модель организации медико-генетической помощи в многопрофильной клинической больнице федерального уровня, основанная на анализе реального медико-генетического обслуживания пациентов за пятилетний период.

2. Функционирование Межклинического отделения медицинской генетики в структуре многопрофильного клинического центра с двух тысячным коечным фондом и ежегодным амбулаторным приемом более 85 тыс. пациентов позволило выявлять около 600 пациентов в год с различными по этиологии наследственными и врожденными заболеваниями, оказывать ежегодно консультативную медико-генетическую помощь врачам, пациентам и их семьям более чем в 5000 случаев.

3. Потребность в медико-генетическом консультировании для взрослого контингента амбулаторных пациентов многопрофильного клинического центра составила 4,7% и для детского контингента — 1,2%. Потребность в этом виде специализированной помощи имела тенденцию к ежегодному увеличению по мере взаимодействия врачей -генетиков с разными подразделениями центра. При этом большую часть всех консультаций (2/3) составляют пациенты акушерско-гинекологического профиля.

4. Основными причинами обращения амбулаторных пациентов в медико-генетическое отделение были определение прогноза потомства и уточнение или постановка диагноза.

5. Потребность в медико-генетическом консультировании для взрослого госпитализированного контингента пациентов составила 1,2%, и оставалась стабильной в течение анализируемого периода. Выявляемость наследственной патологии среди проконсультированных в разных клиниках достигает 80%, что убедительно демонстрирует эффективность взаимодействия врачей-генетиков с другими специалистами в обеспечении высококвалифицированной медицинской помощи.

6. Потребность в медико-генетическом консультировании детей клиники детских болезней и детского неврологического контингента составила 5,9%. Медико-генетические консультации для новорожденных требуются не более чем для 10% детей при условии их предварительного осмотра врачом-неонотологом.

7. Среди наследственной патологии, диагностируемой при медико-генетическом консультировании взрослого и детского контингента многопрофильного клинического центра, 46,2% составили моногенные заболевания; в 28,4%> случаях выявлены заболевания мультифакториальной природы; в 17,5% — ВПР и у 7,8% пациентов обнаружены хромосомные аномалии.

8. Для 5000 ежегодно консультируемых пациентов проводилось около 700 цитогенетических исследований, что составило 13,5%. Выявляемость хромосомных аномалий составила 10,9%.

9. Частота инвазивных пренатальных процедур для консультируемых амбулаторного и госпитализированного контингента акушерско-гинекологического профиля составила 10,2%. Выявляемость хромосомных аномалий составила 4,5%.

10. Проведение биохимических и молекулярно-генетических анализов для консультируемых в полном объеме обеспечивалось в соответствующих лабораториях клинического центра, что значительно снижает общее финансирование медико-генетической помощи.

11. На основе объема медико-генетического консультирования, лабораторной и пренатальной диагностики потребность в штатных единицах для генетического обслуживания пациентов многопрофильного клинического центра на 2000 коек и ежегодным амбулаторным приемом более 85000 человек составила: 6 штатных единиц врачей-генетиков, 4 штатные единицы врача-лаборанта генетика, 1,5 штатных единицы врача ультразвуковой диагностики, 1 штатная единица акушера-гинеколога и 16 штатных единиц вспомогательного медицинского персонала (всего 28,5 штатных единиц).

Высокая востребованность медико-генетического консультирования и лабораторной генетической диагностики наследственных и врожденных заболеваний обосновывает необходимость создания в многопрофильных клинических больницах самостоятельных медико-генетических подразделений, которые должны взаимодействовать с медико-генетическими службами регионального уровня.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Благодаря достижениям в области молекулярной биологии и развитию медицинской генетики современное практическое здравоохранение в борьбе за улучшение качества медицинского обслуживания (снижение показателей заболеваемости и смертности, увеличение продолжительности жизни и др.) не может обойтись без использования этих достижений.

Что касается наследственной и врожденной патологии, то не случайно в системе здравоохранения многих стран и Российской Федерации профилактика этой не поддающейся лечению патологии, базирующейся на медико-генетических разработках, стала занимать приоритетное направление. За последние годы Минздравом и органами управления здравоохранения субъектов РФ проведена большая работа по развитию медико-генетической службы (Кучеренко В.З., 2004).

Своевременность, полнота и уровень медико-генетической помощи пациентам, отягощенным наследственными болезнями, связаны с организацией сети территориальных, межрегиональных медико-генетических консультаций и центров. На сегодняшний день в Российской Федерации для оказания практической медико-генетической помощи функционирует 7 федеральных медико-генетических центров и 84 медико-генетических консультации (десять из которых являются межрегиональными). В них работают около 200 врачей-генетиков, более 160 врачей-цитогенетиков, почти 140 врачей-биохимиков, около 500 специалистов других профилей. Ежегодно в медико-генетические консультации обращаются примерно 160 000 семей. В среднем, каждому 10-му консультирующемуся пациенту проводится цитогенетическое исследование. В России ежегодно выполняются около 6 000 инвазивных пренатальных процедур (что составляет примерно 1,4% от числа всех обследованных беременных) (Новиков П.В., Корсунский А.А., Ходунова А.Л., 2002; Бочков Н.П., Решетников А. В., Филиппова М.Г., 2001). Опыт работы ряда федеральных, межрегиональных и территориальных медико-генетических учреждений показал, что внедрение комплексной программы проведения пренатально-диагностических мероприятий, проводимых согласно приказа № 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» от 28.12.2000 г. позволили кардинально продвинуться в решении проблемы снижения груза наследственных и врожденных заболеваний, инвалидности и смертности населения в целом. Активное проведение массового скрининга беременных на сывороточные маркеры (АФП, ХГЧ, НЭ, РАРР-А), массовое многократное ультразвуковое исследование беременных позволяет обнаружить у плода в первом - втором триместрах беременности: ВПР — 7580% случаев, хромосомные болезни — в 85-95%, наиболее частые моногенные синдромы — более 50 нозологических форм (их список постоянно расширяется).

Такого уровня результаты достигнуты в тех учреждениях, в которых работа практических врачей организована со взаимодействием с врачами-генетиками.

Однако подходы к диагностике и профилактике наследственных и врожденных заболеваний постоянно совершенствуются, расширяются возможности их применения в разных областях медицинской практики. В недалекой перспективе ожидается внедрение генетических разработок в лечение наследственных и ненаследственных заболеваний (генотерапия), внедрение фармокогенетических исследований, открывающих методы индивидуальной терапии. Все это нельзя не учитывать в дальнейшем развитии медико-генетической службы. Анализ ее состояния в Российской Федерации обнаруживает, что в организационных основах оказания медико-генетической помощи нуждающимся в ней больным и их семьям имеется много нерешенных вопросов.

Значительное количество наследственно отягощенных семей не выявляется, следовательно, не охвачена специализированным видом медицинской помощи.

Причины этого лежат как в самом принципе организации медико-генетической службы, так и в значительном удельном весе и большом разнообразии форм наследственной и врожденной патологии в разных группах больных. Медико-генетическая консультация, как структурное учреждение медико-генетической службы на территории в несколько миллионов человек не может охватить все население, тем более ее материально-техническая база ограничена диагностикой наиболее распространенных и проявляющихся в раннем детском возрасте наследственных заболеваний и врожденных аномалий развития. На этом основании можно констатировать, что основная медико-генетическая помощь обеспечивается детскому контингенту и беременным группы высокого риска на основе проведения массового скрининга.

Что же касается медико-генетического обеспечения взрослого контингента пациентов, то этой части населения медико-генетическая помощь менее доступна. Анализ опыта работы медико-генетического отделения в многопрофильном клиническом центре в нашем исследовании показал, что постоянное функционирование медико-генетической службы, как одного из структурных подразделений такого центра, позволяет ежегодно выявлять около 600 пациентов с наследственными заболеваниями. Причем, у этих больных 85% случаев наследственные синдромы выявляются впервые врачами-генетиками. Такая оценка реального опыта медико-генетического консультирования убедительно демонстрирует важность организации медико-генетической помощи в крупных многопрофильных стационарах с разновозрастным контингентом пациентов. Выявляемость наследственных и врожденных заболеваний существенно повышает качество оказания медицинской помощи в целом, позволяет более точно учитывать их распространенность и частоты встречаемости в анализируемых контингентах, планировать затраты на обслуживание больных. Как уже показано в ряде исследований (Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р., Марченко Л.Ф., 2004; Айламазян Э.К., Баранов B.C., 2006) содержание пациентов с синдромом Дауна в специализированном учреждении обходится государству не менее 150.000 руб. в год. При средней продолжительности жизни такого ребенка около 26 лет, на его содержание государство потратит около 4 000 000 рублей. Тогда как при внутриутробной диагностике синдрома Дауна и других случаев патологии у плода женщины, как правило, прерывают беременность, таким образом, предотвращая рождение детей с тяжелыми неизлечимыми заболеваниями. Только с помощью пренатальной диагностики контингента многопрофильного клинического центра врачам-генетикам МОМГ удалось диагностировать тяжелые хромосомные синдромы (Дауна, Эдвардса и др.) у 30 плодов. Ранняя диагностика наследственных заболеваний у взрослого и детского контингента важна и с точки зрения оценки качества жизни таких пациентов (например, не осложненная жизнь в первые годы при миодистрофии Дюшена или до 35-40 лет при хорее Гентингтона). В среднем продолжительность неосложненной жизни не превышает 10-15 лет, осложненная жизнь продолжается для большинства пациентов 20-30 лет. Социальная адаптация у больных с наследственной патологией, а также их физическое и интеллектуальное развитие значительно снижены. Затраты на социальную помощь на 1 инвалида в год составляют более 25 тыс. рублей. Следовательно, даже при уровне выявляемое™ 100 больных с наследственными инвалидизирующими заболеваниями их финансовое обеспечение составит 2,5 млн. рублей в год.

В развитых странах обращаемость населения по поводу медико-генетического консультирования составляет около 10% всех семей, нуждающихся в совете врача-генетика (Walker А.А., 2002; Verma I.C. et.all., 2003). Исследование медико-генетической помощи амбулаторным и госпитализированным пациентам многопрофильного клинического центра в нашей работе показало, что реальная потребность в этом виде медицинского обслуживания составила в целом 4,4%. Однако следует обратить внимание на тот факт, что обращаемость или направление пациентов разными специалистами к врачу генетику зависит от ряда причин. Прежде всего, это связано с трудной диагностикой клинически и генетически гетерогенных наследственных синдромов. Эти заболевания, как правило, очень сложны для клинической диагностики. Вариабельность клинических симптомов у разных людей может быть обусловлена разнообразными врожденными или наследственными болезнями - от структурных до метаболических и функциональных нарушений. Структурные дефекты, проявляющиеся грубыми анатомическими нарушениями, имеющие клинические проявления (ВПР), наиболее полно, идентифицируются врачами. Такие пациенты всегда направляются в медико-генетическое подразделение. При наличии только микроаномалий развития, не имеющих, казалось бы, клинического значения, такие случаи (нередко наследственные синдромы) чаще всего пропускаются. В меньшей степени это относится к потребности в медико-генетической помощи для пациентов акушерско-гинекологического профиля (Кузнецова Т.В., Баранов А.Н., Киселева Н.В., 1997; Назаренко Л.П., 2004). Это вполне очевидно, поскольку среди населения интерес к возможностям генетических исследований для предупреждения наследственной и врожденной патологии возникает чаще всего в период планирования деторождения или во время беременности.

Дальнейшее развитие генетики, совершенствование ее возможностей по своевременной диагностике наследственных и мультифакториальных болезней человека бесспорно существенно расширяет набор генетических тестов и позволяет в группах риска осуществлять досимптоматическую диагностику. По некоторым данным (В.С.Баранов, Хавинсо В.Х., 2001), в последние годы в этом виде помощи появился интерес в некоторых семьях, что может увеличивать потребность в медико-генетической помощи.

Таким образом, организация самостоятельных медико-генетических подразделений в структуре крупных многопрофильных клинических центров, особенно функционирующих при высших медицинских учебных заведениях, крайне важна с практической, научной и педагогической точек зрения. Это связанно с тем, что эффективное внедрение научных достижений медицинской генетики и их внедрение в практическое здравоохранение может осуществляться, учитывая все выше сказанное, только на основе подготовки квалифицированных кадров. Во многих странах, в том числе в США, Канаде, ФРГ сложилась система подготовки кадров по медицинской генетике, в которой кроме вузовской программы по этой дисциплине1 особое место отведено 2-4-летнему постдипломному обучению врачей на базе крупных медицинских центров. Таким образом, не вызывает сомнений, что при подготовке современных врачей-специалистов в разных областях медицины следует обязательно включать медико-генетическое обучение, знакомство с методами синдромологического анализа (означающее умение оценить клинико-фенотипические характеристики пациента на ранней стадии проявления наследственного заболевания, а также с методами лабораторной генетической диагностики. Наличие медико-генетической структуры в составе университетских клиник в этом случае является обязательным условием проведения такого обучения.

Кроме того, популяризация знаний в области клинической генетики среди врачей разных профилей, а также пропаганда возможностей профилактики наследственных и врожденных заболеваний среди населения могут значительно увеличить обращаемость консультирующихся в медико-генетические подразделения крупных многопрофильных клинических центров. Хорошее технологическое обеспечение современными диагностическими приборами медико-генетических подразделений многопрофильных клинических учреждений, возможность использовать их лабораторную базу и коечный фонд способствует высокому уровню выявляемости наследственной патологии среди разных контингентов пациентов, что значительно улучшает качество оказываемой медицинской помощи среди населения, снижения груза наследственно отягощенных больных, для которых пока отсутствуют методы эффективной терапии.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Филиппова, Тамара Владимировна, Москва

1. Анджапаридзе О.Г., Червонский Г.И. Краснуха. — М.: Москва, 1975. -102 с.

2. Анкирская А.С. Генитальные микоплазмы как фактор риска развития акушерской перинатальной патологии // Вестник Академии медицинских наук. 1991. -№6. - С. 17-19.

3. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.-656 с.

4. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. М.: МЕД пресс-информ, 2006. - 415 с.

5. Балахонов А.В. Ошибки развития. Д.: ЛГУ, 1990. - 278 с.

6. Баранов B.C. Пренатальная диагностика и генетика развития человека //Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. — 1997. № 3 — С. 44-46

7. Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащенко Т.К. Пренатальная диагностика. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник С-Петербург; Интермедика. 1997. - С. 180-227.

8. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестник РАМН. 2000. - № 10. - С. 27-37.

9. Баранов B.C., Баранова В.А, Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности».: Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.

10. Баранов B.C., Хавинсо В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. «Генетический паспорт». — СПб.: ИКФ «Фолиант». -2001.-48 с.

11. Баранов B.C. Научные и практические аспекты пренатальной диагностики

12. Вестник РАМН. 2003. -№ 10. - С. 8-13.

13. Баранов А.А., Кондакова О.Б., Журкова Н.В. Спектр наследственной патологии в крупном педиатрическом стационаре // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т. 3, № 5. - С. 9 - 12.

14. Баранов B.C., Романенко О.П., Симаходский А.А. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге. СПб.: Медицинская пресса, 2004. — 126 с.

15. Бахарев В.А. Пренатальная диагностика // Диагностика врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике. -М.:Триада-Х, 2004. С. 351-406.

16. Белимготов М.Б., Чистякова A.M., Белагов А.П. Сифилис и беременность. Патология женщины и здоровье детей. Нальчик. - 1993. - с.15-17.

17. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая фармакология лекарственных средств при беременности, в родовом и послеродовом периодах. Фарматека. — 2002.-№6 (58).-С. 20-32.

18. Белоусова С.Е., Старых Л.М., Санкеева О.О. Регистр хромосомной патологии Самарской области // Тезисы докладов 2 (4) Российского съезда медицинских генетиков. Курск. - 2000. - Т. 1. - С. 196.

19. Борисенко К.К., Баратова В.А., Арутюнова Н.О., Ким Э.Г. Особенности современного течения и исходы беременности при сифилисе // Вестн. Дерматологии и венерологии. -1990. № 2. - С. 62-66.

20. Бочков Н.П., Кострова А.А. Соотношение полов у человека в эмбриональном периоде и среди новорожденных // ДАН СССР, 1971. т. 200. - № 4. - С. 973976.

21. Бочков Н.П., Башляева З.А, Козлова С.И. и др. Принципы организации и задачи медико-генетических консультаций в педиатрии // Материалы к X

22. Всесоюзному съезду детских врачей. М.: Медицина, 1974. - С. 288-290.

23. Бочков Н.П. Состояние и перспективы развития медицинской генетики // XXXV сессия общего собрания АМН СССР. М., 1974. - С. 17-20.

24. Бочков Н.П., Филиппова Т.В., Яковенко К.Н. Принципы цитогенетического обследования для выявления профессиональных воздействий // Цитология и генетика. -1984. Т 18. - № 6. - С. 422-428.

25. Бочков Н.П., Асанов А.Ю. Патологическая физиология. 1989. - №3. - С. 3-9.

26. Бочков Н.П., Мордовцев В.Н., Яхно Н.Н. Нейрофиброматоз: состояние, проблемы, нерешенные вопросы и пути изучения // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - № 4. - С. 14-18.

27. Бочков Н.П., Решетников А.В., Филиппова М.Г., Ефименко С.А. Медико-социологический анализ технологии медико-генетического консультирования // Экономика здравоохранения. 2001. - № 7-8. - С. 5-11.

28. Бочков Н.П. Этические проблемы современной генетики. // Биомедицинская этика. Вып. 3. / Под редакцией В.И. Покровского, Ю.М. Лопухина- М.: Медицина, 2002. С. 64-70.

29. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 с.

30. Бочков Н.П., Васечкин В.Б. Влияние психоактивных веществ на развитие эмбриона и плода (обзор литературы) // Наркология. 2004. - №2. - С. 23-30.

31. Вартанян М.Е. Современные аспекты мультифакториальных заболеваний // Вопросы общей генетики. М., 1981. - С. 32-42.

32. Васечкин В.Б., Жученко Н.А., Арзуманов Ю.Л., Бочков Н.П. Влияние героиновой наркозависимости на развитие плода и состояние здоровья новорожденных // Наркология. — 2005. №5. — С. 32 — 42.

33. Вахарловский В.Г., Мартыншин М.Я., Алипов В.И. Особенности течения гепатолентикулярной дегенерации у женщин // Вопросы охраны материнства.- 1982, З.-С. 62-66.

34. Вахарловский В.Г., Комелева Н.Г. Из практики медико-генетического консультирования в акушерстве. Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики. СПб., 1996. с. 16-17.

35. Вахарловский В.Г., Кузнецова О.В., Хоменко Э.В., Кошелева Н.Г. Лекарства, беременность и плод. Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней.-М.: Москва, 1997.-е. 100-101.

36. Вахарловский В.Г., Комелева Н.Г., Гусева М.Е., Баранов B.C. О некоторых вопросах медико-генетического консультирования, связанных с приемом лекарственных препаратов во время беременности // Проблемы репродукции.- Санкт-Петербург, 1999. 21 с.

37. Вахарловский В.Г., Баранов B.C. Наследственные болезни и дородовая диагностика. СПб.: Знание, ИВЭСЭП, 2003. — 46 с.

38. Веденеева Г.Н., Сельков С.Н. Клинико-диагностические аспекты цитомегаловирусной инфекции беременных и новорожденных // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. - №3. - С. 56 — 58.

39. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. - 496 с.

40. Веропотвелян Н.П. Клинико-генетические аспекты патологии репродуктивной функции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1989. - 24 с.

41. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Москва, 1997. — С. 259-274.

42. Волкова Г. Л., Иванов В.П., Мандрик И. А. Некоторые итоги проведения цитогенетического обследования в работе медико-генетической консультации Курска // Тезисы докладов 1 (3) Съезда медицинских генетиков. Курск, 2000. -Т.1.-196 с.

43. Воронина В.Г., Воронин С.В., Мелеко О.Н. Результаты цитогенетических исследований в приморье // Медицинская генетика. 2003. - Т.2. - № 10. — 406 с.

44. Воскресенская С.В., Качалина Т.С. Возраст беременных старше 35 лет как изолированное показание к пренатальному кариотипированию // Нижегородский медицинский журнал. 2002. - № 4. - С. 7-10.

45. Гершанович М.Л. Осложнения при химио-гормонотерапии злокачественных опухолей. Москва, 1982. - С. 35-40.

46. Гинзбург Б.Г. О частоте синдрома Дауна // Российский вестник перинатальной педиатрии. 1998. - С. 13-14.

47. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003. - 448 с.

48. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Наследственные болезни в Российских популяциях // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10. - №1. - С.106-125.

49. Гнетецкая В.А., Мальберг О.Л., Панина О.Б. Цитогенетические исследования в пренатальной диагностике // Акушерство и гинекология. 2003. - №2. - с. 1-9.

50. Гнетецкая В.А., Панина О.Б., Мальберг О.Л. Роль скрининговых методов диагностики хромосомной патологии плода в I триместре // Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. - С. 17.

51. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы: Справочник. М.: Книжный Дом Интерпрессервис, 2002. -544 с.

52. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997.-286 с.

53. Гузеев Г.Г. Актуальные проблемы медико-генетического консультирования // Основы пренатальной диагностики. / Под ред. С.В. Юдиной, М.В. Медведева. Реальное время, 2002. - 256 с.

54. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. — Ленинград, 1989. 64 с.

55. Демикова Н.С. Программы мониторинга в системе профилактики врожденных пороков развития // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы современной клинической генетики». М., 2001. - С. 200-205.

56. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии // Российский вестник эпидемиологии и педиатрии. 2003. - Т. 48. - № 3. - С. 25-28.

57. Демикова Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Москва, 2005. 43 с.

58. Денисенкова Е.В. Организационно-методические основыспециализированного медико-генетического консультирования детей с умственной отсталостью и их семей: Дис. .канд. мед наук. — Москва, 2006. — 157 с.

59. Джайн К.К. Персонализированная медицина // Лабораторная диагностика. -2003.-Т. 1.-С. 3-8.

60. Дурнева А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). М., 1998. - 38 с.

61. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Сабичева A.M. и соавт. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии (диагностика, профилактика, лечение). СПб., 1995. - С. 9-12.

62. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. — СПб.: Специальная литература, 1996. 9 с.

63. Емельянова Т.П. Витамины и минеральные вещества: Полный справочник для врачей. М.: Москва, 2001. - 576 с.

64. Зинченко Р.А., Хлебникова О.В. Значение популяционных исследований в выявлении, диагностике и лечении наследственной патологии глаз // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы офтальмологии 2005». С. 66-72.

65. Злотников М.Д. Болезнь Реклинхаузена. Москва: Изд. 1 МГУ. - 1930. — с. 2832.

66. Зубик Т.М. Острые инфекционные заболевания и их профилактика. Л.: Изд. ВММ МО СССР. - 1979. -23 с.

67. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза муковисцидоза. СПб.: Интермедика, 2002. — 225 с.

68. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Шехтман М.М. Вирусные хронические заболевания печени и беременность. // Акушерство и гинекология. 1993. -№2. - с. 20 - 24.

69. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И. А., Макарова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. -591 с.

70. Капранова Е.И., Белоусова Н.А., Мельникова Е.В. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №1. - С. 27-30.

71. Карлов В.А., Власов П.Н. Современная терапевтическая тактика ведения беременных женщин, больных эпилепсией // Человек и лекарство. М: Москва, 1996.-131 с.

72. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - Вып. 2. - Т. XLVIII. - С. 71-78.

73. Киржанова В.В. Динамика заболеваемости наркологическими расстройствами в Российской Федерации в 1991-2001 годах // Наркология, 2002. №11. - С. 27.

74. Кириллов А.Г., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Распространенность наследственной патологии среди детского населения Республики Чувашии // Медицинская генетика. 2006. - № 11. - С. 12-19.

75. Кирющенков А.П. Основы фармакотерапии при беременности // Акушерство и гинекология. 1988. - С. 68-75.

76. Козлова С.И., Прытков А.Н. Из опыта работы медико-генетического консультирования // Советское здравоохранение. 1975. - № 9. - С. 34-38.

77. Козлова С.И., Никишин В.В. Анализ эффективности медико-генетического консультирования. Вопросы охраны материнства и детства. 1978. — № 12. -С. 3-8

78. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М.: Практика, 1996. 416 с.

79. Козлова С.И., Демикова Н.С., Прытков А.Н. Мониторинг врожденных пороков развития: Пособие для врачей. Москва: РМАПО, 2000. -34 с.

80. Коновалов О.Е. Бесплодие как медико-демографическая проблема: Автореферат дис. . канд. мед. наук. Москва, 1990. - 28 с.

81. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика генотипов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ: Автореферат дисс. д-ра мед. наук. Москва, 1998. - 32 с.

82. Кузнецова Т.В., Баранов А.Н., Киселева Н.В. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: десятилетний опыт // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. — № 3. — С. 95-99.

83. Кулаков В.И. Бесплодный брак: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2005.-615 с.

84. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий в популяциях человека: Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1978. — 205 с.

85. Курцер М.А., Краснопольская К.В., Ероян Л.Х. Беременность и роды у пациенток после ЭКО // Акушерство и гинекология. 2001. - № 4. - С. 24 - 28.

86. Курцер М.А., Краснопольская К.В., Ероян Л.Х. Перинатальные исходы у пациенток после ЭКО // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С. 60-61.

87. Кучеренко В.З. Медико-организационные аспекты генетической помощи населению // Проблемы управления здравоохранением. — 2004. — № 6. — С. 6267.

88. Лазюк Г.И. Тератология человека. — М.: Медицина, 1979. — 440 с.

89. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. — М. Медицина, 1983. — 208 с.

90. Лазюк Г.И. Тератология человека. -М.: Медицина, 1991. С. 18-46.

91. Лапина Е.А., Кузнецова Т.В. Особенности пролиферации цитотрофобласта ворсинчатого хориона плаценты человека // Тезисы докладов II съезда ВОГ и С. СПб., 2000. - С. 240.

92. Ледина А.В. Энтеровирусные инфекции и их роль в этиологии невынашивания беременности // Гинекология. 2000. - Т.2. - №4. - С.20-29.

93. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П. (Ред.) // Руководство по инфекционным болезням. СПб.: Комета, 1996. - 720 с.

94. Макаренко Э.Н. Особенности течения беременности и исходов родов у женщин с цитомегаловирусной инфекцией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ставрополь, 1999. 22 с.

95. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция // Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада -X, 2002. - С. 8-24.

96. Манушлова И.Н. Современные принципы лечения эндокринного бесплодия. — Сов. Мед., 1986.-№6.

97. Матвеев В.Н. Цитомегаловирусная инфекция как фактор иммуносупрессии для детей первого года жизни // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998.-№6.-С. 34-36.

98. Матвеева В.А., Рубцов Н.Б., Потапов А.И. Эффективность культивирования амниоцитов для пренатальной диагностики хромосомных болезней // Генетика человека. 1994. - № 4. - С. 539-541.

99. Матулевич С.А. Медико-генетическая консультация в структуре лечебно-профилактической помощи населению Краснодарского края // Здравоохранение. 2002. — № 3. - С. 5-6.

100. Матулевич С.А. Опыт работы Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации // Медицинская генетика. 2006. - № 1 (143). — С. 45-49.

101. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 2. - М.Д993. - С. 92-94.

102. Медведев М.В., Юдина Е.А. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных болезней // Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного. — М.: Москва, 2003. С. 46-71.

103. Михайлов А.В. Клинико-патофизиологические аспекты внутриматочных вмешательств в целях диагностики и лечения врожденных и наследственных заболеваний плода: Автореф. дис.д-ра мед. наук. СПб., 1999. - 39 с.

104. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины. Краткое руководство для врачей и студентов медицинских, фармацевтических и биологических специальностей. М.: Асар, 2002. -112 с.

105. Мурашко Л.Е., Мельниченко Г.А., Клименченко Н.И. и др. Щитовидная железа и беременность // Проблемы беременности. 2000. - №1. - С.7-10.

106. Мурашко Л.Е., Мельниченко Г.А., Климченко Н.И. и др. Гипофункция щитовидной железы и беременность // Проблемы беременности. 2000 - №2. -С.3-11.

107. Мурзабаева С.Ш., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. Медико-генетическая помощь населению Республики Башкортостан // Медицинская генетика. — 2004 № 6. - С. 294-296.

108. Мурзабаева С.Ш., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К. и др. Организация медико-генетической помощи в Республике Башкортостан // Медицинскаягенетика. 2005 - Т. 4. - № 10. - С. 482-488.

109. Назаренко Л.П. Груз моногенных наследственных болезней в Сибири // Медицинская генетика. 2003. - т. 2. - № 1. - С. 20-24.

110. Назаренко Л.П. Эпидемиология наследственных болезней и особенности медико-генетического консультирования // Медицинская генетика. 2004. -Т. 3. -№ 3. - С.133-138.

111. Назаренко С.А., Суханова Н.Н. С-полиморфизм хромосом у мужчин с азооспермией//Цитология и генетика. 1991. - Т. 25.- №1.— С. 61-65.

112. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. / Под редакцией Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М.: Медицина, 1998. - 496 с.

113. Некрасова Е.С., Кащеева Т.К., Баранов B.C. Применение нового метода скрининга хромосомной патологии плода в первом триместре беременности // Медицинская генетика. 2005. - Т.4. - №5. - С. 237.

114. Немилова Т.К., Воронина Д.В.,Михайлов А.В. и др. Антенатальная диагностика и тактика при врожденных пороках плода и новорожденного: Методическое пособие. СПб.: СПГМУ, 2002. - 38 с.

115. Никитина Т.В. Исследование одно-родительской дисомии и микросателлитной нестабильности при ранней эмбриональной гибели человека: Афтореф. дис. . канд. биол. наук. — Томск, 1999. 24 с.

116. Новиков П.В. Организация медико-генетической помощи детям в Российской Федерации. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. М.: Триада-Х, 2004. - С. 487-504.

117. Оберолл Д.С. Инфекции новорожденных // Педиатрия: Руководство: Книга 2. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ: Пер. с англ. / Под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. М.: Медицина, 1991. -С. 480-521.

118. Огурцов П.П., Жиров И.В. Мало диагностируемые и опасные для жизни состояния алкогольной природы // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ, 2001. - №9. - С. 1-14.

119. Онищенко Г.Г. Государственная политика в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний // Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья/ / Под ред. Б.Ф. Семенова, А.А. Баранова. М., 2001. - С. 56-80.

120. Пальцев М.А Введение в молекулярную медицину. М.: Медицина, 2004. -496 с.

121. Панасюк Н.Н., Жученко Н.А., Паренькова Т.В., Бочков Н.П., Мухин Н.А. Наследственная патология в клинике внутренних болезней // Клиническая медицина. 1993. - №3. - С.28-30.

122. Печерина B.JL, Мозговая Е.В. Профилактика позднего гестоза // Русский медицинский журнал. 2000. — № 3. - С. 7-10.

123. Плотникова О.В., Криволуцкая Н.Н., Гончарова О.Д. Анализ работы цитогенетической лаборатории МГК Алтайского края 2001-2003 г. // Генетика человека и патология. — Томск, 2004. — № 7. — С. 177-179.

124. Принципы оценки риска для потомства в связи с воздействием химических веществ в период беременности // Доклады ВОЗ. — Женева, 1988. — С. 38.

125. Прозорова Н.В., Пантова И.Г., ХитриковаЛ.Е., Шандлоренко С.К. и др. Некоторые итоги и проблемы цитогенетической диагностики хромосомных болезней // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4. - № 10. - С. 472-477.

126. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекцийу новорожденных детей. МЗРФ, 2002. - 104 с.

127. Рубцов Н.Б. Системы идентификации гомологичных районов хромосом // Сравнительная цитогенетика млекопитающих и хромосомные патологии человека: Афтореф. дис. . д-ра биол. наук. Новосибирск, 1996. — 48 с.

128. Сабичева A.M., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия // Медицинская книга. Москва, 1998. — С. 65-87.

129. Савельева Г.М., Сичинова Л.Г., Панина О.Б. Южно-Российский медицинский журнал. 1999. - № 2-3. - С. 1-4.

130. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А Практическое акушерство. М.: Медицина, 1989. - 512 с.

131. Симпсон Дж.Л., Голбус М.С., Мартин Э.О. Генетика в акушерстве и гинекологии: Пер. с англ. — М: Медицина, 1985. 352 с.

132. Смыкова О.В., Пронин B.C. Врожденные формы тестикулярной недостаточности // Андрология и генитальная хирургия. 2005. - № 4. - С. 1826.

133. Снайдерс Р.Дж. М., Николаидес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода: Пер. с англ. Медведева М.В., Михайлова А.В. М. — Видар, 1997. 192 с.

134. Старостина Т.А., Размахина Н.И., Торганова И.Г. Планирование семьи. М.: Медицина, 1996. - 78 с.

135. Стрижаков А.Н., Здановский В.М., Мусаев З.М. Беременность после экстракорпорального оплодотворения: течение, осложнения, исходы // Акушерство и гинекология/ 2001. - № 6. - С. 20-24.

136. Супряга О.М. Роль эндотемальной функции в генезе гипертензивных состояний у беременных // Акушерство и гинекология. — 1997. №1.- С. 38-41.

137. Тер-Григорова Е.Н., Тер-Григоров B.C. Врожденный вирусный гепатит: патология плода и ребенка при внутриутробном инфицировании вирусом гепатита. -М.: Медицина, 1967. С. 30-35.

138. Фисенко Ю.Ю., Фисенко В.А., Тихонова Н.Т. Педиатрия. 2000. - С. 91-94.

139. Хахалин JI.H. Вирусы простого герпеса у человека // Consilium Medicum. -1999. Т. 1.-№1.-21 с.

140. Хедден Д.Р. Эндокринные заболевания и болезни обмена // Дородовое консультирование: Пер. с англ. М.: Москва,1985. - С. 121-130.

141. Хлебникова О.В. Наследственная патология органа зрения в популяциях с разной генетической структурой: Автореф. дис. . д-ра мед наук. Москва, 1998.-42 с.

142. Хуснутдинова Э.К. Подходы к ДНК-диагностике наследственных и мультифакториальных болезней в Восего-Уральском регионе // Современные методы диагностики наследственных болезней. — М.: Москва, 2001. — С. 103110.

143. Хуснутдинова Э.К., Боринская С.А. Геномная медицина XXI века // Природа. -2002. -№12. С.1-8.

144. Цинзерлинг А.В., Вуду Г.А. Внутриутробный микоплазмоз. Кишинев, 1986. -56 с.

145. Черных В.Б., Ковалевская Т.С. Чухрова A.JI. Молекулярный анализ Y хромосомы у мужчин с бесплодием // Материалы V съезда Российского Общества мед. генетиков. Часть III. 2005. - 288 с.

146. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика генотипов В и С в Российской Федерации. // Вирусные генотипы. Достижения и перспективы. 1999. - № 3(7). - С. 9-16.

147. Шевченко В.А., Топорина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека

148. Издание 2. М.: Владос, 2004. - 240 с.

149. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. -М.: Медицина, 2004. 1224 с.

150. Abel E.L. Smoking during pregnancy: a review of effects on growth and development of offspring // Hum. Biol. 1980. - № 52 (4). - Р.593-625/

151. Addis A., Moretti M.F., Fayyazuddin A. Fetal effects of cocaine: an updated metaanalysis. // Reproductive Toxicology. 2001. - №15. - P.341-369.

152. Alpustum S., Hasani S., Diedrich K., et. al. In vitro fertilization. Prognostic factors. 1993. -№53(5). - P. 351-355.

153. Armstrong B.G., McDonald A.D., Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and spontaneous abortion // Am J Public Health. -1992. Vol.82 (1). -P.85-87.

154. Ayt S., Morichon N., Goujard J. et al. Prenatal diagnosis in Franc // Eur. J. Hum. Genet. 1997. - №5. - P.26-31.

155. Baird P.A., Anderson T.W., Newcombe H.B., Lowry R.B. Genetic disorders in children and young adults: a population study // Am. J. Hum. Genet. -1988. V. 42. -P. 677-693.

156. Be C., Velbsques P., Youlton R. Spontaneous abortion: citogenetic study of 609 cases //Rev. Med. Chil. 1997. - V. 125. -№3. -P.317-322.

157. Boue J., Boue A., Lazar P. Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500 karyotyped spontaneous human abortions // Teratology. 1975. - V.12. - №1.- P. 11-26.

158. Bourronillon С., Golombies P., Dastugue N., Chromosome studies in 136 couples with spontaneous abortions // Hum. Genet. 1986. - №74(4). - P.399-401.

159. Brajenovi-Mili В., Petrovi O., Krasevi M., et.al. Chromosomal anomalies in abnormal human pregnancies // Fetal. Diagn. Ther. 1998. - V.13. - № 3. - P. 187191.

160. Burrow G.N. Thyroid function and hyperfunction during gestation // Endocrine. Rev. 1993. - №14. - P. 194-202.

161. Campbell G., Potter A., Ignatius J et al. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications in desease processes and clinical phenotype. // Am. J. Hum. Jenet. 1997. Vol. 61. - P. 40-50.

162. Carrera J.M., Kenzo G.C. (eds.). Reccomendation and protocols for prenatal diagnosis. — Barselona: Salvat Editors, 1993. 52 p.

163. Casals E., Foitune A., Grudzinkas J.G. et.al. First-Trimester biochemical screening for Down syndrome with he use of PAPP, AFP and beta HCG // Prenat. Diagn. -1996.- №16(5). P.405-410.

164. Chutaputti A. Adverse effects and other safety aspeets of the hepatitis С antivirals. //J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - V. 15. - P. 156-163.

165. Claussen U., Klein R., Schmidt M.A. Pipette method for rapid kariotyping in prenatal diagnosis // Prenat. Diagn. 1986. - Vol. 6. - №6. - P. 401-408.

166. Claussen U., Ulmer R., Beinder E. et al. Rapid kariotyping in prenatal diagnosis: a comparative study of the « pipette method»and in situ, technique for chromosome harvesting. // Prenat. Diagn. 1993. - Vol. 3. - P. 1085-1093.

167. Cook A.J.C., Gilbert R.E., Buffolo W. at al. Sourcses of toxoplasma infection in pregnaut women: European multicentre case-control study // British Medical Jornal. 2000.-№321. - P.142-147.

168. Cowan J, Macdessi J, Stark A, Mrgan G. Incidence of Duchenne muscular dystrophy in New South Wales and Australian Capital cTerritory. J Med Genet 1980; 17:245249

169. Crow F.W., Schull W.J., Nell J.V. A clinical, etiological and genetic study of multiple neurofibromatosis. Springfield, II : Charles C., Tomas. — 1956. — P. 3250.

170. Cuckle H., Lith J., Appropriate biochemical parameters in first trimester screening for Down syndrome. // Prenat.Diagn. 1999. - Vol.19. - P.505-512.

171. D'Alton M.E., Malone F.D., Chelmow D. et. al. Defining the role of fluorescence in situ hybridization on uncultured amniocytes for prenatal diagnosis of aneuploidies // Am. J. Obstet Gynecol. 1997. Vol.176. - P.769-776.

172. Davies L.E., Lucas M., Hankins G.D. Thyrotoxicosis complicating pregnancy //Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol.160. - P. 63-70.

173. De Braekeler M. Hereditary disorders in Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canada) //Hum. Hered. 1991.-№41.- P.141-146.

174. EASL International Consensus Conference on hepatitis C. // J. Hepitol. 1999. - V. 30.-P. 956-961.

175. Emery and Rimon's. Principles and practice of medical Genetics. (Ed. D.G. Rimoin, V.M. Connor, R.E. Pyertz, B.R. Kote). Churchill Givingstone. 2002. - 1557 p.

176. Eisenstein Z, Weiss M, Katz Y., Bank H. Intellectual capacity of subjects exposed to methimazole or propylthiouracil in utero // Eur. J. Pediatr. 1992. Vol.151. -P.558-559.

177. Emery A.E.H. Population frequencies of inherited neuro-muscular disies a world survey//Neuromuss. Disord. - 1991.- Vol. 1.- P. 19-29.

178. Fried P.A. Prenatal exposure to tobacco and marijuana: effects during pregnancy, infancy, and early childhood // Clinical Obstete Gynecol. 1993. — Vol.36 (2). -P.319-337.

179. Fries M.H., Kuller J.A., Norton M.E. Facial features of infants exposed prenatally to cocaine. // Teratology. 1993. -Vol. 48. - №5. - P.413-420.

180. Ghebrekidan H., Ruden U., Cox S. et al. Prevalence of herpes simplex virus types 1 and 2, cytomegalovirus, and varcella-zoster virus infections // Clin. Virol. — 1999. Vol.1.-P. 12-16.

181. Ghendon Y. Perinatal transmission of hepatitis В virus in high-incidence countries. // J. Virol. Methods. 1987. - Vol. 17. - P. 69-79.

182. Gottlieb В., Gehvanslaiko H., Beitel G. The roden receptor gene mutation database. // Nucl. Acid. Res. 1998. - № 26. - P. 234-238.

183. Greenberg C.R., Jacobs H.K., Hallidav W. Three year's experience with neonatal screening for Duchenne/Beckermuscular dystrophy: gene analysis.etc. // Am. J. Med. Genet. 1991. -P.39-68.

184. Griffin D.K., Millie E.A., Redline R.W. et. al. Cytogenetic analysis of spontaneous abortious: Comparison of techniques and assessment of the incidence of confined placental mosaicism // Am. J. Med. Genet. 1997. - V.72. - P. 297-301.

185. Hall J.G., Powers E.K., Mcllvaine R.T., et.al. The frequency and firancial burden of genetic discose in a pediatric hospital. // Am. J. Med. Gen. 1978. - Vol.1. — P.417-436.

186. Hamburger J.I. Diagnosis and management of Graves dislase in pregnancy. // Thyroid. 1992. - Vol. 2. -P.219-224.

187. Harlap S., Shiono P.H. Alcohol, smoking, and incidence of spontaneous abortious in the first and second trimester // Lancet. -1980. Vol.26. - P. 173-176.

188. Hassold Т., Chen N., Funkhouser J. et al. A cytogenetic study of 1000 spontaneousabortious // Ann. Hum. Genet. 1980. - V.44. -№ 2. - P. 151-178.

189. Hagberg B. Rett syndrome: resent clinical and biological aspect. // Ternds in child neurology./ Eds. Arzimanoglou A. and Goutieres F. John Gibbey Eurotext. — Paris, 1996. P.143-146.

190. Harper P.S. Practical Genetic Counseling (5-th ed). Arnold, London, 2003. — 364 p.

191. Hingson R., Alpert J.J., Day N. Effects of maternal drinking and marijuana us on fetal growth and development// Pediatrics. 1982. - Vol.70. - P.539-546.

192. Hiratsuka M., Minakami H., Koshizuka S., Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. // J. Perinat. Med. 2000. - Vol. 28. -P. 372-376.

193. Herrou M., Gepourrer N., Geumarie P. Screening for fetal Down syndrome with maternal serum hcg and oestriol: a prospective study. // Prenat. Diagn. 1992. -№12. - P.887-892.

194. Hollingsworth D.R., Moore T.R. Diabetes and Pregnancy. In R.K.Creasey, R. Resnik (eds.), Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice (2 ed.). -Philadelphia: Saunders, 1989. -P.925-988.

195. Hueston W.J., Lenhart J.G. A decision analysis to guide antibiotic selection for Chlamydia infection during pregnancy. // Arch. Fam. Med. - 1997. - Vol. 6(6). -P.551 -555.

196. Hussein A.H., АН A.E., Saleh M.H., Nagaty I.M., Rezk A.Y. Prevalence of toxoplasma infection in Qualyobia governorate //Egypt. Jornal of Egypt Social Parasitology. -2001. -№31 (2). P. 355-363.

197. Jin O.C. Neonatal Immunization against viral hepatitis. // J. Pediatr. Obstet. Gynec. -1987.-Vol. 244.-P. 5-12.

198. Jones K.L. and Smith D.W. The fetal alcohol syndrome // Teratology. 1975. -Vol.12.-P.l-10.

199. Jones K.L., Smith D.W., Ulleland C.N. Patterns of malformation in offspring of alcoholic mothers // Lancet. 1973. -Vol.1. - P. 1267.

200. Kain Z.N., Rimar S., Barash P.G. Cocaine abuse in the parturient and effects on the fetus and neonate // Anesth Analg. 1993. - Vol.77. - P.835-845.

201. Kasheeva Т., Vakhalovsriy V., Paikacheva Y. et al. Serum marcers in pregnancy after in vitro fertilization. .// Eur. J. of Hum. Genet. 2001. - Vol. 9 (Suppl.l). -P288.

202. Kalousek D.K., Veremans M. Coufined placental mosaicism. // J. Med Genet. -1996. Vol.33. - № 7. - P.529-533.

203. Kalter H., Warkany J. Medical progress. Congenital malformations: etiologic factor and their role in prevention (fist of two parts). // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 308. -№8. - P. 424-431.

204. Khoury M.J., Becerra J.E., d'Almada P.J. Maternal thyroid disease and risk of birth defects in offspring: a population-based case-control study. // Perinat Epidemiol. — 1989.-Vol. 3. -P.402-420.

205. Knox E.Z., Lancashire RJ. Epidemiology of congenital malformations. London, 1991.—p. 30-45.

206. Kumari D, Mital A, Gupta M, Goyle S. Deletion analysis of the dystrophin gene in Duchenne and Becker muscular dystrophy patients: Use in carrier diagnosis.

207. Neurology India. 2003. - Vol.51 (2). - P.223-226.

208. Matsunaga E., Tonomura A., Oishi H., Kikushi Y. Reexamination of paternal age effect in Down's syndrome. // Hum. Genet. 1978. - Vol. 40. - P.259-268.

209. Maxwell D.J., Jonson P., Hurley P. Fetal blood sampling and pregnancy loss in relation to indication. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 98. - P. 892-897.

210. Mc. Millan J.C., Harper P.S. Clinical genetics in neurological disease. // J. Neurol.

211. Neurosurg. Psycyiatr. 1994. - Vol.57. - №1. - P. 7-15.

212. McDonald A.D., Armstrong B.G., Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and prematury // Am. J. Public Health. 1992. - VI.82. - P.87-90.

213. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Mon: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Retcessive and X-Linked Phenotypes. 8-th Ed.-Baltimore, 1988. — 626 p.

214. Mc Carroll A.M., Hutchinson M., McAuley R., et.al. Long-term assessment of children exposed in utero to carbimasole. // Arch. Dis. Child. 1976. - Vol. 51. — P.532-536.

215. Mendizabal J.E., Bassam B.A. Gullain Barre syndrome and cytomegalovirus infection during pregnancy // South Med. J. - 1997. - Vol. 90, Issue 1. — P. 63-64.

216. Mengue S.S., Scheukel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. Druguse by pregnant women in six Brazilian cities. // Rev Saude Publica. 2001 Oct. - Vol.35(5). - P. 415-420.

217. Meyer B.F. Strategies for the prevention of hereditary diseases in a highly consaquineous population. // Ann. Hum. Biol. 2005. - Vol. 32(2). - P. 174-179.

218. Michelsen P.P., Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy. // Acta. Gastroenterol. Belg. 1999. - Vol.62. - P. 21-29.

219. Mills J.L., Graubard B.I. Is moderate drinking during pregnancy associated with an increased risk for malformations? // Pediatrics. 1987. - Vol.80 (3). - P.309-314.

220. Monckton G, Hoskin V. Warren S. Prevalence and incidence of muscular dystrophy in Alberta, Canada. // Clin. Genet. 1982. - Vol.21. - P. 19-24.

221. Muller R.F., Jong L.D. Emery's elements of medical genetics. Churchill. Livendstone. 2001. - P. 225-237.

222. Naessens A. Les infections a Ureaplasma urealitycum. // Microbiologic. A.Z. -VUB. puxelles. Belg, 1993 Jan-Jan. Vol. 61(1 -2). -P.153-156. - Ref: 40.

223. Nicolaides K.H., Bindra R., Heath V., Cicero S. One-stop clinic for assessment of rist of chromosomal defects at 12 weeks of gestation // J. Maten. Fetal Neonatal Med.-2002.- Vol. 12(1). -P.9-18.

224. Nishimura N., Kimura H., Yabuta Y., Tanaka N., Ito Y., Ishikawa K. Prevalence of maternal cytomegalovirus (CMV) antibody and detection of CMV DNA in amniotic fluid // Microbiol Immunol. 1999. - №43. - P. 481-484.

225. Ogilivy-Smith A.L. Endocrinology of the neonate. // Br.J. Hosp. Med. 1995. -Vol. 54. — P.207-211

226. Ogueh O., Baffor M., Hibbert K. et al. Amniocentesis: the experience in a distriet hospital. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 23. -№3. -P.133-135.

227. Omtzigt J.G.C., Lindhont D. Valproate use during pregnancy and spina fifida aperta. // Hum. Exp Toxicol. 1993. - Vol. 12(1). - P.70-71.

228. Orlandi F., Damiani G., Halahan T.W. et.al. First-trimester screening for fetal amenploidy: biochemistry and nuchal translucency. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1997. Vol. 10. - №6. - P.381-386 .

229. Ouellette E.M. Adverse effects on offspring of maternal alcohol abuse during pregnancy. // N. Engl. J. Med. 1977. - P.297-528.

230. Ontario Perinatal Study Committee. Second Report of the Perinatal Mortality Study in Ten University Teaching Hospitals (Vol. 1). Toronto: Ontario Department of Health. 1967.-P. 12-15.

231. Passarge E., Vogel F. The delivery of genetic counseling services in Europe. // Hum. Genet. 1980. - Vol. 56. - p. 1-5.

232. Paarlberg K.M., de Jong C.L., van Geijn H.P. et. all. Vasoactive in pregnancyindust hypertensive disorders: a longitudinal study. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol.179 (6 pt 1). - P.1559-1564.

233. Penso C.A., Sanddstrom M.M., Garber M.F. et al. Early amniocentesis: report of 407 cases with neonatal follow-up // Obstet. Gynecol. 1990. Vol. 76. - P. 10321036.

234. Philipart M. Rett syndrome in males. Brain Develop. 1990. - №12. - P.33-36.

235. Rapicetta M., Argentini C., Spada E. et al. Molecular evolution of HCV genotype 2c persistent infection following mother to - infant transmission. // Arch. Virol. -2000. - Vol. 145. - P. 965-977.

236. Rastogi S., Kapur S., Salhan S. et. al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome. // Brit. J. Biomed. Scien. — 1999. Vol.56. - P. 94-98.

237. Raymond G., Harley E.A., Holmes L.B. Valproate teratogenity: Data from the maternal epilepsy study. // Teratology. 1993. - Vol. 47(5). - P.383.

238. Raz A.E., Atar M. Cousin marriage and premarital carrier matching in a Bedouin community in Israel: attitudes, service development and educational intervention. // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2004. - Vol.30(l). - P. 49-51.

239. Red Book: 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25 rd: American Academy of Pediatrics. 2000. - 855 p.

240. Resti M., Azzari C., Manneli F. Mother to child transmission of hepatitis С virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV 1. Tuscany Study Group on hepatitis С virus infection.

241. B.M.J. 1998. - Vol. 317. - P. 43- 441.

242. Riccardi V.M. Neurofibromatosis : phenotipe, natural history and pathogenesis. // The Johns Hopkins University Press. Baltimore, 1992. -210 c.

243. Rosental A., Jouet M., Ken Wrick S. Abberant splicing of neural cell adhesion molecule LJ mRNA in family with X-linken hydrocephalus. // Nat. Genet. 1992. -№2.-P. 107-112.

244. Rodger L. Bick, J. M., Karen B. et al. // Women's Health. 1998. - Vol.3(3). - 36p.

245. Salonen R., Turpeinen U., Kurki L. et.al. Maternal serum screening for Down's syndrome on population basis. // Acta. Obstet. Gyneco.l Scand. 1997. - Vol.76. -P.817-821.

246. Schachter J., Grossman M., Landers D.V. et al. Amoxicillin Therapy for Chlamydia trachomatis in pregnancy. // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol.75. - P.752-756.

247. Scheinfeld N.S., Davis A. Teratology and Drug Use During Pregnancy. April 11, 2004 http://www.emedicine.com/med/topic 3242.htm

248. Shahid R. Pregnancy with hyperthyroidism. // J. Coll. Physicians Iurg Рак 2003. -Vol.13.-P. 255-259.

249. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В Virus and its prevention. // J.Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol.15. (Suppl: E). - P.l 1-15.

250. Siciliano G, Manca M, Gennarelli M. et al. Epidemiology of myotonic dystrophy in Italy: re-appraisal after genetic diagnosis .// Clin Genet. 2001 May. - Vol.59(5). — P.344-349.

251. Socol R.J. The Cleveland NIAA prospective alcohol-in-pregnancy study. The first year. Neurobe have. // Toxicol. Teratol. 1981. - Vol.3. - P.203.

252. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Malet P. Microwave activation of fluorescence in situ hybridization: a novel method for rapid chromosome detectionand analysis. //Focus. 1994. - Vol. 16(4). -P.115-116.

253. Spencer K., Crossly J.A., Aithen D.A. Temporal changes in maternal serum biochemical markers of trisomy 21 across the first and second trimester of pregnancy // Ann. Clin. Biochem. 2002. - Vol.39 (p.t.6). - P.567-576.

254. Stene J., Fischer G., Stene E., Mikkelsen M., Petersen E. Paternal age effect in Down's syndrome // Ann. Num. Genet. 1997. - Vol.40. - P.299-306.

255. Stene J., Stene E., Stengel-Rutkovsky S., Murken J.D. Patertal age and Down's syndrome. Data from prenatal diagnosis. //Hum. Genet. 1983. - Vol.53. - 119 p.

256. Stevenson R. Mental retardation. Overview and historical perspective // Proc. Greenwood Genet.: Ctr. 1996. -№15. - P. 19-25.

257. Stranc L.C., Evans J.A., Hamerton J.L. Prenatal diagnosis in Canada 1990: a review. // Prenatal Diagnosis. - 1994. - Vol.14. - P.1253-1265.

258. Streissguth A.P., Barr H.M., Maztin D.C. The effects of maternal alcohol, nicotine and caffeine use. // Alcoholism. 1980. - Vol.4. - 152 p.

259. Talkop UA, Kahre T, Napa A, Talvik I, Soot A, Piirsoo A, Sander V, Talvik Т. A descriptive epidemiological study of Duchenne muscular dystrophy in childhood in Estonia. // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2003. - Vol.7(5). - P.221-226.

260. J. Epidemiol. 1998.-Vol. 27.-P. 108-117.

261. Tsutsui Y. Murine cytomegalovirus for the animal models of congenital cytomegalovirus infection in human // Nippon Rinsho Japanese Journal of Clinical Medicine. - 1998. - Vol.56 (1). - P.90-96.

262. Turrentine M.A., Newton E.R. Amoxicillin or erythromycin for the treatment of antenatal chlamydial infection: a meta-analysis. // Obstet Gynecol. — 1995. — Vol. 86(6). -P.1021 -1025.

263. Van Opstal D., Van den Berg C., Deelen W.H. et. al. Prospective prenatal investigations on potential unparentaldisomy in cases of confimed placental trisomy. // Prenat. Diagn. 1998. - Vol. 18. - P. 35-44.

264. Verma I.C, Saxena R, Lall M. et al. Genetic counseling and prenatal diagnosis in India experience at Sir Ganga Ram Hospital. // Indian J. Pediatr. - 2003. - Vol.70(4). — 293 p.

265. Wallace D.C. Mitochondrial disease: genotiype versus phenotype. // T.L.G. —1993. -№9.-P. 128-133.

266. Wen S.W., Goldenbert R.L., Cutter G.R. Smoking maternal age, fetal grouth, and gestational age at delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol.162. - P.53-58.

267. Williams W.R., Thompson M.W., Morton N.E. Complex segregation analysis and computer-assisted genetic risk assessment for Duchenne muscular dystrophy. // Am. J. Med. Genet. 1983. - Vol.l4(3). - P. 15-333.

268. Wirsing von Koning C.H. Hepatitis viruses and pregnancy. // Immune Infect. -1993.-v. 21.-p. 16-19.

269. Zidar J. Report of the number of neuromuscular .etc in Ljubljana, Yugoslavia. Personal communication, 1990. // In: Emery AEH. Population frequencies.etc. / Neuromuscul Disord. 1991. - Vol. 1. - 19 p.

270. Zuckerman В., Breshahan K. Developmental and behavioral consequences of prenatal drug and alcohol exposure // Pediatr. Clin. North Am. 1991. - Vol.38 (6). -P. 13 87-1406/