Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Оптимизация медико-генетической службы Республики Башкортостан

ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Оптимизация медико-генетической службы Республики Башкортостан"

На правах рукописи

г

004604760

Мурзабаева Салия Шарифьяновна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

03.02.07- генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 3 июв 2010

Москва-2010

004604760

На правах рукописи

Мурзабаева Салия Шарифьяновна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

03.02.07- генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2010

Работа выполнена на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Государственного образовательного учреждения "Башкирский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и в лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской Академии Наук Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор

Эльза Камилевна Хуснутдинова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Светлана Ивановна Козлова

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Иллариошкин

доктор медицинских наук Людмила Александровна Жученко

Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хи-

рургии МЗ СР РФ

Защита состоится «07» июня 2010 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан « Ю » СЫг/иМлЯ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

Зинченко Р.А.

А|сгуалыюсть исследования.

Значительные успехи в профилактике и лечении инфекционных, паразитарных и алиментарных заболеваний в последние годы привели к увеличению в структуре заболеваемости и смертности, особенно детского возраста, врожденной и наследственной патологии. Из 1 млн. новорожденных примерно 5000 рождаются «кандидатами» на инвалидность с детства; к тому же, ожидаемая продолжительность жизни для всех больных с наследственной патологией на 20 лет меньше средней в популяции [Бочков Н.П., 2001].

Профилактика наследственных болезней находится в центре внимания медицинской генетики с первых шагов ее развития, при этом, наибольшее значение принадлежит медико-генетическому консультированию, в котором фокусируются врачебные, генетические, психологические, этические и социальные вопросы [Козлова С.И., 1987, 2007]. Медико-генетическое консультирование представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи населению, направленный, главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией.

Последние достижения генетики внесли большой вклад в понимание этиологии и патогенеза заболеваний человека. Генетические факторы обусловливают 20-30% младенческой смертности, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 50% случаев врожденной глухоты, 70% - врожденной слепоты, 80% -умственной отсталости; являются причинами болезней детей и взрослых, находящихся в стационарах, соответственно, в 20-40% и 20-50% случаев. В целом здоровье населения определяется генетическими факторами на 18-20% [Бочков Н.П., 2001]. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость оказания своевременной медико-генетической помощи населению.

Затраты на лечение и уход за детьми с врожденными и наследственными заболеваниями не оправдываются в силу тяжести последствий для здоровья и жизнеспособности ребенка, что ставит развитие специализированной службы, направленной на профилактику и предупреждение рождения детей с генетической патологией, на одно из первых мест в современной медицине. Существенный вклад наследственной и врожденной патологии в структуру перинатальной, младенческой и детской заболеваемости и смертности, а также детской инвалидности обусловливает необходимость разработки и внедрения профилактических мероприятий, направленных на снижение уровня обозначенных негативных явлений.

Профилактика любого заболевания, в том числе наследственного, не может быть полноценной без представления об этиологии, патогенезе и особенностях распространения в популяциях. Генетическая эпидемиология наследственных заболеваний и врожденных пороков развития позволяет оценить груз и разнообразие наследственно обусловленной патологии в популяциях человека и разработать основные профилактические мероприятия по их снижению [Гинтер Е.К., 1999; Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006].

В последние годы в связи с широким распространением неонатального скрининга и методов пренатальной диагностики (пренатальный скрининг хромосомных аномалий, ультразвуковой скрининг на ВПР, пренатальная ДНК-диагностика) повышается эффективность медицинской и генетической помощи семьям, и профилактики наследственных и врожденных заболеваний в целом.

С учетом всего вышесказанного, очевидно, что профилактика наследственной и врожденной патологии должна базироваться на разработке научных основ организации медико-генетической помощи на региональном уровне. Кроме того, необходима оценка социально-экономической эффективности действующих профилактических программ. Для разработки концепции диспансеризации населения на генетическом уровне представляется научно обоснованным и практически значимым проведение комплекса клинико-организационных и социально-экономических исследований, регламентирующих ее технологию. Существенное значение для медицинской науки и практики в области здравоохранения имеет разработка методов профилактики, диагностики наследственной и хромосомной патологии, лечения и реабилитации больных с оценкой их экономической, клинической, организационной и социальной эффективности.

Цель исследования: совершенствование медико-генетической помощи населению Республики Башкортостан (РБ) на основе анализа результатов гене-тико-эпидемиологических исследований врожденных пороков развития и моногенных наследственных заболеваний, программы неонатального скрининга, а также оценки их социально- экономической эффективности.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и структуру врожденных пороков развития у новорожденных и эффективность методов пренатальной диагностики в РБ; провести анализ младенческой смертности, летальности и хирургической коррекции при ВПР.

2. Исследовать генетическое разнообразие и территориальное распределение наследственных болезней в РБ.

3. Определить груз аутосомно-доминантных (АД), аутосомно-рецессивных (АР) и Х-сцепленных (Х-сц,) наследственных заболеваний у населения РБ.

4. Определить частоту фенилкетонурии(ФКУ), врожденного гипотиреоза (ВГ), муковисцидоза (MB), адреногенитального синдрома(АГС), галактоземии (ГА) среди новорожденных РБ по данным неонатального скрининга.

5. Разработать оптимальные для населения РБ алгоритмы ДНК-диагностики ФКУ, MB, АГС.

6. Оценить медико-социальную и экономическую эффективность профилактических программ [скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена веществ (НБО), пренатальная диагностика врожденных пороков развития (ВПР) и моногенных наследственных болезней (МНБ)] в РБ.

7. Создать региональный регистр наследственных болезней. Разработать принципы оптимизации медико-генетической помощи населению РБ.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые определена популяционная частота и структура ВПР у новорожденных РБ, оценены базовые частоты для ВПР, подлежащих обязательному мониторингу. Определены ВПР в РБ, частоты которых превышают верхние пределы регистра Е1ЖОСАТ. Определен удельный вес ВПР в структуре младенческой смертности.

Впервые в РБ создана система этапного оказания медицинской помощи беременным и новорожденным, ориентированная на пренатальное выявление ВПР. Благодаря эффективной организации службы охраны здоровья матери и ребенка в республике достигнуто достоверное снижение частоты ВПР среди причин ранней и неонатальной смертности по всем классам врожденных аномалий развития.

Впервые в РБ внедрены образовательные и профилактические программы по раннему выявлению ВПР с целью обеспечения своевременной постнаталь-ной хирургической коррекции в условиях созданного специализированного отделения хирургии новорожденных на базе РДКБ. Открытие и эффективное функционирование реанимационно-консультативного центра новорожденных способствовало снижению показателей летальности и инвалидизации пациентов с курабельными ВПР.

Впервые определены значения отягощенности основными видами моногенной патологии (АД, АРи Х-сц.) у населения 8 районов РБ. Выявлена дифференциация в значениях груза наследственной патологии между отдельными районами республики. Определена суммарная отягощенность моногенными заболеваниями, что сделало возможным разработку необходимого объема медико-генетической помощи населению республики.

Впервые определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов, выявлено локальное накопление отдельных заболеваний по районам и городам, и для республики в целом. Оценена суммарная распространенность наследственной патологии в РБ, которая составила 1 на 210 человек.

Впервые в республике по данным неонатального скрининга на 5 наследственных болезней обмена веществ (ФКУ, ВГ, МВ, АГС,ГА), определена частота указанных заболеваний среди новорожденных РБ.

Впервые в РБ изучен спектр мутаций в генах ФКУ, МВ и АГС, разработаны и внедрены в практику генетического консультирования оптимальные для населения РБ, с учетом этнической принадлежности больных, алгоритмы их ДНК-диагностики. В семьях с описанными наследственными заболеваниями, состоящими на учете в МГК, проведен молекулярный скрининг близких родственников больных на предмет носительства идентифицированных у пробандов мутаций; в информативных для анализа семьях проведена пренатальная ДНК-диагностика.

Впервые в Российской Федерации (РФ) оценена медико-социальная и экономическая эффективность скринирующих программ новорожденных на НБО на примере РБ, показавшая высокую эффективность использования про-

грамм на ФКУ, ВГ и АГС, при превышении ожидаемого экономического эффекта для муковисцидоза и галактоземии.

Впервые в РФ представлен опыт санаторно-курортного лечения и реабилитации больных детей-инвалидов с ФКУ и ВГ.

Создан Республиканский Регистр наследственной патологии и ВПР, который позволяет активно выявлять и осуществлять диспансеризацию больных с МНБ и ВПР, увеличивает возможности проспективного консультирования, что способствует снижению показателей младенческой смертности и инвалидности, обусловленных указанной патологией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Популяционная частота ВПР и частота пороков строгого учета среди новорожденных РБ схожи с частотами в других российских популяциях и данными регистра ЕиЛОСАТ. В структуре ВПР строгого учета наибольший удельный вес занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. Отмечено достоверное уменьшение доли ВПР среди причин ранней и неонатальной смертности, обусловленное ранней диагностикой и своевременной хирургической коррекцией курабельного порока.

2. Структура груза МНБ в РБ характеризуется преобладанием отягощен-ности АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. Отягощенность сельского населения по всем типам наследственной патологии достоверно выше, чем городского. Нозологический спектр наследственных заболеваний, зарегистрированных в 8 районах, представлен 202 формами: 117 АД, 62 АР и 20 Х-сц. Основная часть нозологического спектра соответствует таковому в других российских популяциях и Европе. Суммарная распространенность МНБ составила 1 на 210 человек. Определены наследственные болезни, показавшие накопление в отдельных районах и городах республики и в целом по РБ.

3. Частота ФКУ по данным неонатального скрининга среди новорожденных РБ составила 1: 9585(95:910526); врожденного гипотиреоза -1:5228(123:646779); муковисцидоза - 1: 33584 (3:100751); адреногенитального синдрома - 1: 7152 (14:100124). Частоту галактоземии оценить не удалось ввиду отсутствия выявленных больных по РБ.

4. Разработанные алгоритмы молекулярной диагностики НБО, включая пренатальную ДНК-диагностику, существенно повышают результативность медико-генетического консультирования семей с наследственной патологией.

5. Определена высокая социально-экономическая эффективность неонатального скрининга в РБ на ФКУ, ВГ и АГС. Оценка экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз и галактоземию в РБ свидетельствует о превышении затрат от ожидаемого экономического эффекта, что диктует необходимость рассмотрения вопроса о целесообразности массового скрининга на галактоземию.

6. Создание и внедрение в работу МГК Республиканского Регистра наследственной патологии, разработка и утверждение региональных программ по профилактике, диагностике и лечению больных с врожденной и наследствен-

ной патологией способствуют оптимизации медико-генетической помощи населению РБ.

7. Внедрение новой организационной формы работы для систематического обеспечения санаторно-курортным лечением пациентов с НБО в условиях местных санаториев улучшает качество жизни и их социальную адаптацию.

Личное участие автора в получении научных результатов.

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Внедрение результатов работы в практику.

Материалы диссертации используются в работе лечебно-профилактических учреждений РБ, МГК Республиканского перинатального центра, РДКБ, Республиканских детских санаториев, а также включены в учебный процесс ГОУ БГМУ при обучении студентов и слушателей Института последипломной подготовки БГМУ.

Результаты проведенных исследований легли в основу методических рекомендаций и нормативных актов МЗ РБ, направленных на оптимизацию медико-генетической помощи населению республики. Используются при проведении научно-практических конференций, семинаров для медицинских работников.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены: на 1Г Всесоюзном съезде общества медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990), на V Всероссийском съезде общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); на Республиканских научно-практических конференциях "Природные и медикаментозные факторы в укреплении здоровья населения и профилактике заболеваний" (Уфа, 1989), "Нетрадиционные методы лечения и профилактики заболеваний" (Уфа, 1990), "Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики" (Уфа, 1994, 1998,1999), "Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы" (Уфа, 1996); на II итоговой конференции "Генетика человека и патология" (Томск, 1992); на международных конгрессах "HUGO" (Heidelberg, 1996), "Human Genetics" (Бразилии, 1996); на Всероссийских научно-практических конференциях " Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней" (Москва, 1997), "Медико-генетическое консультирование в профилактике инвалидизирующей наследственной патологии " (Москва, 1997), "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей" (Москва, 1998), " Актуальные проблемы материнства в медицине труда" (Уфа, 2001), " Современные достижения клинической генетики " (Москва, 2003); на V Конгрессе педиатров России "Здоровый ребенок" (Москва, 1999), на II Российском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000), на I Республиканском форуме "Мать и дитя" (Уфа, 2000), на IV Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2002), на Приволжской окружной научно-практической конференции " Актуальные вопросы перинатальной неврологии " (Пермь, 2003), на Всероссийском фору-

ме " Здравница" (Санкт-Петербург, 2004), на X Международном симпозиуме (Турция, Анталия,2005), на Международной научной конференции генетиков"Еигореап Human Genetics" (Барселона, 2008; Вена, 2009), на V съезде ВОГИС (Москва,2009).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 133 работы, из них 25 -в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Структура и объем работы. Работа изложена на 305 листах машинописного текста; состоит из введения, 3 глав собственных исследований и обсуждений результатов, заключения, выводов, списка литературы (394 источников, в том числе 195 отечественных и 199 зарубежных). Иллюстративный материал содержит 55 таблиц, 33 рисунка. Дано 8 приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Программа мониторинга ВПР функционирует в РБ с 1999 года, в работу включены 351 748 новорожденных за период наблюдения (1999-2006гг). В базу данных компьютерного регистра были внесены 7453 извещения на детей с различными ВПР и 2851 по 21 нозологии (пороки обязательного учета): 1- анэнцефалия; 2- спинномозговая грыжа; 3- энцефалоцеле; 4-гидроцефалия; 5- микротия/анотия; 6- расщелина неба; 7- расщелина губы и/или неба; 8- транспозиция крупных сосудов сердца; 9- гипоплазия левого сердца; 10- атрезия пищевода; 11- атрезия ануса; 12- агенезия или дисгенезия почек; 13- гипоспадия; 14- эписпадия; 15- экстрофия мочевого пузыря; 16- редукционные пороки конечностей; 17- диафрагмальная грыжа; 18- омфалоцеле; 19- гастрошизис; 20- синдром Дауна; 21- множественные пороки развития.

Статистические методы исследования. Оценка средних значений и доверительных интервалов для средних значений проводилась общепринятыми методами и стандартными алгоритмами биометрии с использованием Microsoft Exel 5.0 и статистической программы Биостат. Критический уровень значимости (р) задавался величиной 0,05. Статистическую обработку количественных данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента, Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений. Различия считались статистически значимыми при р <0,05 [Злоказов М.В., 2004; Зворыгин И.А., 2006].

Популяционная частота ВПР рассчитывалась как отношение числа живорожденных и мертворожденных детей с пороками развития к общему числу живо- и мертворожденных, частота была рассчитана на 1000 рождений. Расчет базовых частот ВПР производили по каждому пороку за анализируемый период. Использовались формулы EUROCAT [цит. Минайчева Л.И. и др., 2007].

В основу анализа показателей младенческой смертности легли статистические материалы Федеральной службы Государственной статистики по РБ, ГУЗ МИАЦи ГУЗ РДКБ МЗ РБ.

Массовое обследование беременных с 15 до 20 недель беременности на сывороточные маркёры (АФП) проводилось иммуноферментным методом на оборудовании фирмы «Диа-плюс». С 2002 года определение АФП и ХГЧ

производилось плашечным методом на австрийском иммуноферментном анализаторе «Sanrisi».

В диагностике хромосомных заболеваний применяли цитогенетические методы исследования: с 1971 года рутинные методы окраски с применением отечественных реактивов, с 1988 года - дифференциальное окрашивание хромосом (GTG-метод, позже G-метод), с 1996 года в практику внедрен молекулярно-цитогенетический метод диагностики хромосомных болезней (FISH-метод). В 1998 году в работу цитогенетической лаборатории РМГК внедрена программа компьютерного анализа хромосомного набора человека (Karioservice).

Методы сбора медико-генетического материала. Сбор и обработка медико-генетического материала проведены «обзорным» методом в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологического исследования, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН [Гинтер Е.К., 1999; 2002].

Медико-генетическое исследование проводилось совместно с лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН в три последовательных этапа. На первом - создавалась единая база данных о больных с предположительно наследственной патологией с использованием стандартной анкеты, заполненной врачами и средним медицинским персоналом изучаемого района. Второй этап включал первичное клинико-генеалогическое обследование всех зарегистрированных больных и их родственников врачами-генетиками по месту жительства для установления генетического характера заболевания в выявленных семьях. На заключительном этапе проводилась верификации диагноза наследственного заболевания с участием врачей-специалистов из РБ и специализированных клиник г. Москвы (невролога, отоларинголога, офтальмолога, дерматолога, ортопеда, педиатра-генетика, детского эндокринолога).

При проведении дифференциальной диагностики были использованы результаты дополнительных методов исследования (ЭЭГ, ЭМГ, РКТ, ЯМР, рентгенография, аудиография). Цитогенетический анализ проведен в Республиканской медико-генетической консультации (МГК). Подтверждающая ДНК-диагностика проведена в лабораториях молекулярной генетики Института биохимии и генетики УНЦ РАН (рук. отдела проф. Э.К. Хуснутдинова) и ДНК-диагностики МГНЦ РАМН (зав. лаб. проф. A.B. Поляков), генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН (зав. лаб. проф. P.A. Зинченко).

Сегрегационный анализ семей с предположительно наследственной патологией проводился раздельно в 2-х различных группах по формальному признаку, в зависимости от фенотипа родителей по методу Фишера [Fischer P.A., 1934] и предварительная оценка сегрегационной частоты р0 пробандовым методом Вайнберга [Morton N.E.,1959]. Использован также комплексный сегрегационный анализ, разработанный Мортоном [Morton N.E., 1959], по которому была написана компьютерная программа на языке "Basic-02".

Методы диагностики фенилкетонурин. До 1992 года для определения фенилаланина в сухих пятнах крови использовался полуколичественный микробиологический тест Гатри, основанный на ингибировании бактериальной

культуры Bacillus subtilis. Содержание ФА в крови определяли путем измерения зон роста микроорганизмов и сравнения их с соответствующими стандартами. Подтверждающая диагностика и контроль за лечением проводились тестом Гатри и тонкослойной хроматографией аминокислот с использованием готовых пластинок со слоем силикагеля «Силуфол» и «Фиксион» (Чехословакия). С 1992 года использовался количественный метод определения фенилаланина в сухих пятнах крови (Мс Caman и Robins) с применением полуавтоматического флюориметра "Флюороскан - И" (Финляндия) и расчетно-аналитической компьютерной программы "Флюоран" (Москва). Подтверждающая диагностика проведена с использованием молекулярно-генетических методов исследования, контроль за лечением проводился флуориметрическим методом определения фенилаланина в сыворотке и в сухих пятнах крови. Пороговым значением для выявления ФКУ считали уровень ФА более 2,0 мг/дл. Если при проведении подтверждающей диагностики уровень ФА определялся более 7,9 мг/дл, диагностировалась «Фенилкетонурия» и назначалась заместительная диетотерапия. При ФА от 2,1 мг/дл до 7,9 мг/дл ставился диагноз «Доброкачественная гипер-фенилаланинемия».

Методы диагностики врожденного гипотиреоза. Содержание ТТГ определяли в сухих пятнах цельной крови с использованием реактивов «DELF1A Neonatal hTSH» финской фирмы «Wallac» методом иммунофлюоресцентного анализа с временным разрешением люминесценции. Полученные результаты оценивали с учетом методических рекомендаций Минздрава РФ [В.А.Петеркова и др., 1996] и фирмы-производителя диагностических наборов. Пороговым значением для выявления ВГ считали уровень ТТГ>20 мЕ/л [у новорожденных 4-5 дней жизни], ТТГ>5 мЕ/л [у новорожденных 7-14 дней]. На втором этапе оценивали концентрацию ТТГ в повторно взятом образце крови. При уровне гормона менее 5 мЕ/л ретест считали неподтвержденным. При уровне ТТГ более 5 мЕ/л новорожденных относили к группе риска по ВГ и направляли к детскому эндокринологу для решения вопроса о назначении лечения. Подтверждающая диагностика проводилась методом иммунофлюоресцентного анализа в сыворотке крови путем определения ТТГ, свободного тироксина (св.Т4), а также с использованием молекулярно-генетических методов исследования.

Методы диагностики муковисцидоза. Определение уровня иммуноре-активного трипсина (ИРТ) в образце цельной крови осуществляли иммуноф-люоресцентным методом с использованием реактивов «DELFIA Neonatal IRT» на оборудовании «Wallak» [Финляндия]. При положительном результате скрининга (ИРТ >70 нг/мл) проводили повторное определение ИРТ в образцах крови, собранных на 21-й - 28-й день жизни. При повторно высоком уровне ИРТ (>40 нг/мл) проводили потовую пробу. Потовая проба проводилась с помощью системы для электрофореза и сбора пота Macroduct корпорации "Vescor". Измерялась "эквивалентная" концентрация хлорида натрия в потовой жидкости. За норму принимались результаты 0-60 ммоль/л, показатели 60-80 ммоль/л расценивались как пограничные, 80 ммоль/л и выше считались позитивными для му-

ковисцидоза. При пограничном и позитивном результате потовой пробы проводили ДНК-диагностику.

Методы диагностики адреногенитального синдрома. Содержание 17а-оксигидропрогестерона (17-ОНР) определяли в сухих пятнах цельной крови с помощью наборов финской фирмы «Wallac» (DELF1A Neonatal 17а-ОН-прогестерон) методом твердофазного иммунофлюоресцентного анализа с временным разрешением люминесценции. За пороговый уровень у доношенных новорожденных (срок гестации больше 36 недель, вес больше 2,5 кг) принимали значения 17-ОНР 30,0 nmol/1, у недоношенных при сроке гестации 33-36 недель (вес меньше 2,5 кг) - 60,0 nmol/1, при сроке гестации 23-32 недели - 100,0 nmol/1. На втором этапе скрининга оценивали концентрацию 17-ОНР в повторно взятом образце крови. При снижении уровня 17-ОНР ниже пороговых значений ретест считали неподтвержденным. При повторно высоком уровне 17-ОНР новорожденных относили к группе риска по АТС и вызывали в МГК для углубленного обследования. Подтверждающая диагностика проводилась с использованием молекулярно-генетических методов исследования, а также ультразвукового исследования надпочечников и определения в крови уровня электролитов (калий, натрий), кортизола, 17-ОНР.

Методы диагностики галактоземии. Определение уровня общей галактозы ГАЛ (галактоза + галактоза-1-фосфаты) в образце цельной крови осуществляли флюоресцентным методом наборами «DELFIA Neonatal Total Galactose» на оборудовании «Wallak» [Финляндия]. Пороговым значением для выявления галактоземии считали уровень ГАЛ >7,1 мг/дл. На втором этапе скрининга оценивали концентрацию ГАЛ в повторно взятом образце крови. При снижении уровня ГАЛ ниже пороговых значений ретест считали неподтвержденным. При повторно положительном результате новорожденных относили к группе риска по галактоземии и вызывали в МГК для углубленного обследования и назначения лечения.

Методы молекулярно-генетического анализа. ДНК была выделена из лейкоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции по Mathew С.С., (1984). Выделенную ДНК использовали для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК, рестрикци-онного анализа, SSCP-анализа (анализа конформационного полиморфизма од-нонитевой ДНК) и секвенирования. Исследование образцов ДНК на наличие мутаций и полиморфизмов проводили методом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP), основанным на различной электрофоре-тической подвижности однонитевых фрагментов ДНК, различающихся вследствие нуклеотидных замен по конформации молекул, в неденатурирующем по-лиакриламидном геле (OritaM. et al., 1989). Каждый индивидуальный экзон ам-плифицировали с помощью специфических праймеров, фланкирующих изучаемый экзон. Определение нуклеотидных последовательностей проводили на автоматическом секвенаторе ABI Prism модель 310 (Applied Biosystems) с использованием набора для флюоресцентного мечения DYEnamic™ET согласно протоколу фирмы производителя [Amersham Pharmacia Biotech DYEnamic ET Terminator Cycle Sequencing Kit].

Методы оценки медико-социальной и экономической эффективности профилактических программ. Экономическая эффективность пренатальной диагностики оценивалась как отношение результата (выгоды) к расходам [Тюков Ю.А., 2001; Тернов С.Ф. 2004; Вялков А.И., 2005, 2006].

Стоимость затрат на проведение услуг оценивалась в соответствии с «Инструкцией по расчету стоимости медицинских услуг», утвержденной Министерством здравоохранения РФ (10.11.1999 г. №01-23/4-10) и Российской академией медицинских наук (10.11.1999 г. №01-02/41). Учитывались расчетные нормы времени на проведение клинических лабораторных исследований, установленные Приказом МЗ РФ №380 от 25.12.1997 года «О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях здравоохранения Российской Федерации».

После деления всех расходов на проведение перечисленных исследований на суммарную длительность выполненных анализов определялась стоимость минуты исследования. Оценка стоимости каждой услуги проводилась путем расчета стоимости минуты исследования по всем статьям и умножения ее на нормативную длительность выполняемых анализов [Кадыров Ф.Н., 2001]. Стоимость хирургической коррекции врожденного порока развития оценивалась по Девишеву Р.И. (2005). Стоимость самой операции рассчитывалась по Кадырову Ф.Н. (2001). Экономический эффект сохранения жизни ребенка рассчитывался по Вялкову А.И. (2005, 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан.

Исследование частоты ВПР проводилось на территории РБ на базе МГК Республиканского перинатального центра (РПЦ) на основе анализа результатов реализации ряда нормативных актов, основными из которых являются приказы МЗ РФ № 268 от 10.09.1998года «О мониторинге врожденных пороков развития у детей», МЗ РБ №801-Д от 28.12.1998 г. «О внедрении мониторинга ВПР в РБ». Регистр ВПР создан с 1999 года, со времени введения единой системы выявления, регистрации и анализа информации о детях с пороками развития в РФ.

Суммарная частота пороков развития общего учёта за исследуемый период (1999-2006 гг.) составила 21,4 на 1000 детей и колеблется в пределах от 17,3 до 27,0 на 1000 новорожденных (табл. 1). Показатель частоты ВПР общего учета в РБ выше средних показателей по РФ, а также ряда субъектов РФ - Ростовская область, Краснодар, Воронеж, и значительно ниже частоты врожденных аномалий в PCO Алания [Панкова Е.Е. и др., 2004; Лагкуева Ф.К. и др., 2004; Плотко И.С. и др., 2005; Амелина С.С. и др., 2006]. В формировании этих отличий определенное значение имеют территориально-географические, социально-демографические, экологические особенности регионов, включая техногенную нагрузку территорий.

Частота группы пороков развития, подлежащих строгому учету согласно перечню Международного регистра EUROCAT (21 нозологическая форма), за

исследуемый период в среднем составляет 8,10 на 1000 новорождённых. Наблюдается небольшой диапазон варьирования частоты пороков строгого учета по годам (от 7,0 до 9,28 на 1000 новорождённых) в рамках показателей Международного регистра (3,14-12,46 на 1000 новорожденных) [EUROCAT Central Registry, 2006].

Сравнительный анализ с применением 2-х подходов к регистрации частоты ВПР в РБ показывает, что суммарная частота ВПР у новорожденных РБ имеет значительные колебания среднегодовых значений. В то же время частота ВПР строгого учета держится на одном уровне с тенденцией постепенного нарастания. Частота ВПР по 21 нозологии с надежными неонатальными проявлениями сторожевых фенотипов, четкой регистрацией, является более достоверным маркером, отражающим экологическое и генетическое состояние здоровья популяции и удобна для проведения генетического мониторинга. Данные частоты ВПР по 21 нозологии в РБ существенно не отличаются от частоты этих пороков по данным Федерального и Европейского регистров. Между количеством новорожденных и частотой ВПР общего и строгого учета статистически значимой зависимости нами не выявлено. В то же время в возрасте 0-14 лет, несмотря на уменьшение количества детского населения, распространенность пороков имеет статистически значимую тенденцию к увеличению. Это может быть обусловлено так называемым кумулятивным эффектом: при уменьшении численности детского населения от 0-14 лет, ежегодное число ВПР среди новорожденных остается примерно на одном уровне, что приводит к нарастанию распространенности ВПР среди детского населения РБ. Кроме того, определенную роль, видимо, играет улучшение диагностики врачами.

Таблица 1

Динамика частоты врожденных пороков развития в РБ (1999-2006 гг.)

Год

1999

2000 2001 2002

2003

2004

2005

2006 Всего

Число новорожденных

41368 41642 42793 45481 45583 45733 44094 45055 351748

Частота ВПР на 1000 рождений

общего учета

абс. 1115 924 935 788 766 948 895 1082 7453

на 1000 рождений

_27,0

_22,2

_21.8

_17.8

_17,1

_21.0

_20.3

_24.0

_21,2

обязательного учета по 21 нозологиям

абс. 321 292

397 362 348 350

398 383 2851

на 1000 рождений 7.80 7.01 9.28 7,96 7,63 7,65 9,03 8.50 8,10

Общая частота ВПР, в том числе ВПР строгого учета по РБ в динамике за 1999-2006гг., соответствует средним показателям Федерального и Международного регистров, что отражает относительную стабильность мутационных

процессов и постоянство показателей генетического груза и экологической ситуации в республике.

Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия, составившие суммарно 81,90%.

С целью определения региональных факторов риска формирования ВПР нами проведен анализ базовой частоты ВПР новорожденных по городам и районам РБ для выявления наиболее неблагополучных территорий. Обнаружено, что частота ВПР в различных городах и районах республики неравномерная, и варьируют от 2,96%о в Абзелиловском районе до 12,3%о в Салаватском. Анализ показал, что при среднем значении частоты ВПР по РБ 8,1±1,7 на 1000 рождений выявлено 5 территорий со значениями частоты от 11,48%о до 12,3%о (>2а). Самыми неблагополучными по уровню частоты ВПР среди новорожденных являются Салаватский (12,30%о) и Дуванский (12,29 %о) районы, где данная патология встречается с частотой у одного из 81 новорожденного. Затем следует г. Сибай с частотой 11,69 на 1000 новорожденных, г. Белорецк -11,60 на 1000 новорожденных, Бижбулякский район -11,48 на 1000 новорожденных.

Таким образом, проживание в неблагоприятном регионе, с точки зрения распространенности ВПР, можно считать региональным фактором риска ВПР.

Анализ младенческой смертности

при врожденных пороках развития в Республике Башкортостан.

Младенческая смертность традиционно считается показателем общего социально-экономического благополучия страны, показателем эффективности всего комплекса мероприятий, проводимых для оздоровления детей и матерей.

Развитие и совершенствование системы оказания медицинской помощи детям, в том числе внедрение новых перинатальных технологий, способствовали снижению уровня младенческой смертности в РБ от всех основных причин младенческой смертности. Наиболее выраженное снижение уровня младенческой смертности отмечалось от отдельных состояний перинатального периода, болезней органов дыхания и инфекций: на 41,5% (р<0,05), 85,8% (р<0,05) и 64,9% (р<0,05) соответственно.

Снижение младенческой смертности от врожденных аномалий развития (на 10000 родившихся живыми) в исследуемые годы составило 37,9% (р<0,05). Анализ показал, что ВПР являются одними из наименее управляемых причин смертности среди детей в возрасте от 0 до 14 лет.

Среди причин младенческой смертности ВПР стабильно удерживаются на втором месте после отдельных состояний перинатального периода. За исследуемый период (1999-2007гг) по РБ в структуре ВПР - причин младенческой смертности, произошли некоторые изменения: первое место занимают врожденные пороки сердца и системы кровообращения; на втором месте - множественные аномалии развития. В 2007 году на третьем месте - пороки желудочно-кишечного тракта, в предыдущие годы пороки нервной системы чаще становились причиной младенческой смертности.

Таким образом, за исследуемый период в целом отмечалось достоверное снижение частоты ВПР среди причин младенческой смертности по всем клас-

сам врожденных аномалий развития благодаря широкому применению современных методов пренатальной диагностики и совершенствованию оказания хирургической помощи новорожденным.

С целью совершенствования медико-генетической помощи новорожденным и беременным создана сеть межрайонных перинатальных центров, имеющих в своем составе медико-генетические кабинеты, открыт Республиканский перинатальный центр (РПЦ). Создан Республиканский неонатальный центр с республиканским консультативным центром для новорожденных на базе РДКБ. Реализуется межведомственный план мероприятий по улучшению состояния здоровья детского населения. Для оптимизации медико-генетической службы внедрены и действуют четыре Республиканские целевые программы, направленные на совершенствование системы оказания медицинской помощи детям и развитие перинатальных технологий.

С целью своевременной диагностики и оказания специализированной медицинской помощи новорожденным с перинатальной и врожденной патологией издан Приказ МЗ РБ от 4 января 2001 года №1-Д «О совершенствовании медицинской помощи новорожденным в Республике Башкортостан». В соответствии с приказом, все новорожденные в родильном доме подлежат ультразвуковому скринингу для раннего выявления патологии паренхиматозных органов и ЦНС. Кроме того, в республике эффективно реализуется программа пренатальной диагностики ВПР, хромосомных и моногенных заболеваний.

Оценка эффективности программы пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомных заболеваний в Республике Башкортостан.

С 1988 года в РБ внедрена система профилактики врожденных и наследственных заболеваний (ВИЗ), включающая скрининг всех беременных на аль-фафетопротеин (АФП), ультразвуковое исследование плода, инвазивные методы пренатальной диагностики, массовый скрининг новорожденных на ИБО.

Проведенный нами анализ биохимической скринирующей программы за 10-летний период его осуществления показал низкую его информативность для диагностики ВИЗ. Ценность определения АФП для диагностики хромосомных заболеваний плода также оказалась низка, что подтверждается результатами проведенного нами ретроспективного анализа 139 случаев синдрома Дауна у новорожденных: в 97,7% уровень АФП в крови беременных матерей соответствовал норме. Повышенный уровень АФП отмечен в 4,2%, пониженный в 2,1%, повышенный уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ) в 2,1% случаев. Исходя из этих данных, решением Перинатального Совета МЗ РБ в целях совершенствования оказания медико-генетической помощи и повышения эффективности ПД хромосомных заболеваний у плода с 1999 года в РБ введено селективное обследование беременных группы риска по хромосомной патологии плода с использованием двух сывороточных маркеров: АФП, ХГЧ.

С 2004 года при измененных сывороточных маркерах АФП, ХГЧ проводится исследование по третьему маркеру - неконьюгированному эстриолу.

Исследовано 24829 образцов на АФП, 25169 - на ХГЧ. Измененные уровни сывороточных маркеров выявлены у 5441 беременных, патология подтвер-

дилась в 167 случаях: дефекты нервной трубки у 60, хромосомная патология у 90.

Увеличился процент охвата эхографическим исследованием беременных женщин с 75% до 98,0% благодаря дооснащению ЛПУ республики различного уровня современным медицинским оборудованием, в том числе в рамках реализации национального проекта «Здоровье». Анализ результатов УЗ скрининга беременных показывает повышение числа ВПР, выявленных пренатально, с 211 случаев в 1999 году до 630 - в 2008 году, что связано с внедрением современных технологий и повышением уровня квалификации врачей. По структуре выявленной патологии у плодов отмечено преобладание ВПР ЦНС (17%), ВПР мочевыделительной системы (8,6%), МВПР(7,5%) и врожденных пороков сердца (6,9%).

Цитогенетический анализ амниотической жидкости внедрен в РБ с 1992 года, с 1998 года освоены методики плацентоцентеза и биопсии хориона, а с 1999 года - кордоцентеза. Ежегодно в МГК РПЦ проводится до 700 инвазивных процедур, в 2008 году проведено 662 процедуры, из них 469-плацентоцентез, 103-биопсия хориона, 88-кордоцентез, 2 амниоцентеза. Самыми частыми показаниями для проведения инвазивных методов пренатальной диагностики являются: возраст старше 35 лет; возраст в сочетании с УЗИ маркерами по хромосомной патологии. Выявляемость хромосомной патологии составляет 6-7%.

Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению НБ принадлежит пренатальной диагностике, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми некорригируемыми пороками развития и социально значимыми генными и хромосомными болезнями и, тем самым, уменьшить генетический груз популяции. Это также позволяет существенно снизить экономические потери общества. Считается, что пренатальная диагностика относится к числу высокорентабельных направлений профилактической медицины, где отдача на каждый затраченный рубль составляет не менее 9-10 рублей. Нами проведена оценка возможных экономических потерь государства в случае рождения детей с данной патологией (в ценах 2004 г.). При расчетах затраты на выявление одного порока развития у плода с использованием биохимического и ультразвукового методов исследования составили 13,4 тыс. рублей. На каждый рубль, вложенный в программу пренатальной ци-тогенетической диагностики, экономический эффект в виде предотвращенных экономических потерь составил 31,8 рублей (табл.2).

Таким образом, использование современных принципов и методов пренатальной диагностики позволяет предотвратить рождение детей с ин-валидизирующими наследственными заболеваниями и характеризуется значительной социальной и экономической эффективностью, так как снижает затраты общества на содержание инвалидов. Эффективность пренатальной диагностики возрастает при формировании среди беременных группы «высокого риска» по ВПР, своевременного проведения им, при наличии показаний, инвазивных и неинвазивных методов пренатальной диагностики и последующего медико-генетического консультирования семьи с определением прогноза здоровья для будущего потомства.

Таблица 2

Экономическая эффективность пренатальной цитогенетической _диагностики хромосомных заболеваний_

Показатели (в рублях) Данные 2004 г. (руб.)

1. Затраты на проведение пренатальной цитогенетической диагностики 980 880,0

2. Количество предотвращенных случаев хромосомной патологии, выявленных при пренатальной диагностике 19

3. Предотвращенные затраты на социальные выплаты детям-инвалидам в течение 16 лет 5 537 664,0

4. Предотвращенные затраты на социальные выплаты инвалидам в течение 10 лет социально значимой жизни 3 461 040,0

5. Стоимость непроизведенпого ВВП из-за неспособности инвалидов к производительному труду 22 169 485,0

6. Предотвращенные общие потери, связанные с больными-инвалидами 31 168 189,0

7. Экономическая эффективность пренатальной цитогенетической диагностики на вложенный 1 рубль 31,8

Постнатальная коррекция курабельных ВПР у новорожденных в Республике Башкортостан, медико-социальные последствия.

В хирургическом лечении пороков развития новорожденных достигнут значительный прогресс, чему способствовали выделение хирургической неона-тологии в самостоятельную область хирургии. Успешное лечение новорожденных с пороками развития зависит от многих причин, прежде всего от ранней диагностики и рационального проведения лечебно-организационных мероприятий. [Рокицкий М.Р., 1978].

Внедрение в практическое здравоохранение республики своевременных технологий по коррекции курабельных ВПР на базе созданного Республиканского неонатального центра, с последующей организацией реабилитации прооперированных детей, наряду с реализацией профилактических программ, позволили существенно повлиять на показатели детской инвалидности, обусловленной пороками развития. Так, за период 2000-2007 гг. данный показатель в республике снизился на 24%, летальность среди детей с ВПР, пролеченных в РДКБ, также снизился в 1,6 раза. Количество детей, прооперированных по поводу ВПР в РДКБ к 2004 году увеличилось в 2,2 раза по сравнению с 1999 годом, в последние годы наблюдается тенденция к их снижению, что связано с более дифференцированным подходом к оперативным вмешательствам.

Для оценки экономической эффективности пренатальной диагностики ВПР нами была рассчитана стоимость хирургической коррекции некоторых пороков развития, которая колебалась от 31697,48 до 146892,16 руб., затраты на выявление одного порока развития по представленным выше расчетам составили 13,4 тыс. руб.

Таким образом, на первый взгляд создается впечатление о высокой экономической эффективности пренатальной диагностики, так как расходы на хи-

рургическую коррекцию ВПР существенно (в 3-11 раз) превышают расходы на пренатальную диагностику. Но в настоящее время существует возможность хирургической коррекции многих пороков, которая не только устраняет анатомический дефект, но и позволяет предотвратить инвалидизацию ребенка и сохранить его работоспособность в будущем. В условиях современной демографической ситуации, характеризующейся отрицательным естественным приростом, проблема сохранения беременности и жизни каждого ребенка приобретает особую актуальность. Экономический эффект сохранения жизни ребенка, по результатам наших расчетов составил 2,63 млн. руб.(определяется суммой произведенного дохода в течение трудоспособной жизни за вычетом социальных расходов). С учетом полученных данных становится понятным, что прерывание беременности при наличии у плода корригируемого порока развития является экономически нецелесообразным даже при достаточно высокой стоимости его хирургического лечения и закономерно возникает вопрос о возможности его анатомической коррекции, который невозможно решить без неонатологов, детских хирургов, нейрохирургов, урологов и других специалистов.

В связи с этим, нами был разработан и утвержден порядок проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода, в соответствии с которым при выявлении ВПР тактика ведения беременности определяется консультативно (приказ МЗ РБ №164-Д от 18.03.2002 года «О совершенствовании пренаталь-ной диагностики и профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей в Республике Башкортостан»), В состав пренатального консилиума помимо врача-генетика и врача ультразвуковой диагностики, врача акушера-гинеколога входят врач-неонатолог, детский хирург и другие специалисты (по показаниям). Во время консилиума беременная женщина и члены ее семьи информируются о характере поражения плода, возможных исходах беременности, прогнозе для жизни и здоровья ребенка, возможности хирургической коррекции порока развития.

Следовательно, с учетом полученных данных, данное направление является перспективным для дальнейшего совершенствования медицинской помощи больным с ВПР и требует разработки новых технологий в оперативной хирургии новорожденных и плода.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

В результате медико-генетического обследования 8 районов РБ выявлено 424 семьи с 717 больными с аутосомно-доминантными (АД) заболеваниями, 317 семей с 398 больными с аутосомно-рецессивной (АР) патологией и 57 семей с 77 больными с Х-сцепленными рецессивными (Х-сц.) заболеваниями. В общей совокупности выявлено 1192 больных из 798 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии.

Анализ показывает, что отягощенность АД патологией высока во всех группах, особенно, среди населения сельской местности (табл.3).

Таблица 3

Отягощенность (на 1000 человек) городских и сельских популяций

восьми районов РБ аутосомно-доминантной патологией_

Популяции Численность Отягощенность АД патологией

Сельские популяции

Баймакский район 42878 2.57 ± 0.24

Бурзянский район 12681 3.2 3 ± 0.50

Абзелиловский район 37621 2.39 ± 0.25

Архангельский район 16664 2.76 ±0.41

Салаватский район 22261 2.65 ± 0.34

Балтачевский район 14213 4.71 ± 0.43

Аскинский^айон 18995 3,32 ± 0.42

Кугарчинский район 25110 6.05 ± 0.49

Среднее 190423 3,30 ± 0,13

Города и райцентры

Город Баймак 18235 0.93 ± 0.23

Поселок Бурзян 4410 1.81 ± 0.66

Поселок Аскарово 7519 1.73 ± 0.50

Поселок Малояз 5781 1.56 ± 0.52

Поселок Старобалтачево 10510 1.05 ± 0.39

Поселок Аскино 4907 2.45 ± 0.71

Поселок Мраково 8325 2.28 ± 0.52

Среднее 59687 1,62 ± 0,17

При рассмотрении отягощенности населения 8 обследованных районов АД патологией обнаруживается значительная вариабельность в значениях, сравниваемая тестом %2, как между группами городских и сельских популяций, так и внутри рассматриваемых групп. Абсолютные значения отягощенности АД патологией варьируют в широких пределах - от 0,93±0,23 в г. Баймак до 6,05±0,49 в сельской местности Кугарчинского района. Сравнение значений груза АД патологии городского (1,62±0,17) и сельского населения (3,30±0,13) выявило значимые различия (xz=85,31, р<0,05, D.f.=l) между рассматриваемыми группами. Различия наблюдались и при сравнении груза АД патологии в сельских популяциях (%2=86,65, р<0,05, D.f.=7). Сравнение груза АД патологии, зарегистрированного среди населения РБ, с таковым в других популяциях России, показало, что у населения РБ выявлены максимальные значения груза в сельской местности [Петрин А.Н. и др., 1988, 1991; Гинтер Е.К. и др., 1989, 2002; Кадошникова М.Ю., 1990; Галкина В.А., 1991; Мамедова P.A. и др., 1993, 1996, 1999; Зинченко P.A., 2004, 2006; ОсиповаЕ.В., 2006].

Абсолютные значения отягощенности АР патологией во всех популяциях более чем в два раза ниже, чем значения груза АД заболеваний (табл.4). Более высокие значения груза АД патологии по сравнению с АР, характерны для всех ранее изученных популяций России.

Таблица 4

Отягощенность (на 1000 человек) городских и сельских популяций

_восьми районов РБ аутосомно-рецессивной патологией_

Популяции | Численность [ Отягощенность АР патологией

Сельские популяции

Баймакский район 42878 1,61 ± 0,19

Бурзянский район 12681 2,13 ± 0,40

Абзелиловский район 37621 1,33 ± 0,19

Архангельский район 16664 1,56 ± 0,31

Салаватский район 22261 1,53 ± 0,26

Балтачевский район 14213 2,60 ± 0,32

Аскинский район 18995 2,16 ± 0,34

Кугарчинский район 25110 2,39 ± 0,31

Среднее 190423 1,76 ± 0,10

Города и райцентры

Город Баймак 18235 0,60 ±0,18

Поселок Бурзян 4410 1,36 ± 0,57

Поселок Аскарово 7519 0,80 ± 0,33

Поселок Малояз 5781 1.21 ± 0,46

Поселок Старобалтачево 10510 1,05 ± 0,39

Поселок Аскино 4907 1,22 ± 0,50

Поселок Мраково 8325 1,44 ± 0,42

Среднее 59687 0,99 ± 0,13

Сравнение оценок отягощенности населения АР патологией между "городом" и "селом" выявило достоверные различия (-/2=23,20, р<0,05, D.f.=l) в рассматриваемых группах. Дифференциация в отягощенности АР патологией наблюдалась и при сравнении груза только сельских популяций внутри себя (Х2= 18,90, р<0,05, D.f.=7), при отсутствии статистически достоверных различий между грузом АР патологии только городских популяций (х2=8,02, р>0,05, D.f.=6). Сравнительный анализ груза АР патологии у населения РБ относительно ранее обследованных популяций России показал, что его величина оказалась, как и в случае с АД патологией, самой высокой [Гинтер Е.К. и др., 2002; Зинченко P.A. и др., 2003,2008].

Средневзвешенное значение груза Х-сцепленной рецессивной патологии (табл.5) для городских популяций составило 0,27±0,10, для сельских -0,72±0,09, т.е. различия в значениях очевидны (%2=7,69, р<0,05, D.f.= l). Различия выявлены и при анализе отягощенности Х-сц. патологией сельского населения (x2=17,57,p<0,05,D.f.=7).

В целом, значения отягощенности Х-сц. патологией схожи с таковыми значениями в других российских популяциях [Гинтер Е.К. и др., 2002; Зинченко P.A. и др., 2003, 2008] и с результатами, полученными при исследовании в Британской Колумбии [Baird P.A. et al.,1988].По абсолютным значениям отягощенность АД и АР патологией у населения РБ оказалась очень высокой по сравнению с другими популяциями России, приближаясь к 10 на 1000 человек.

В среднем каждый 183-й житель в сельской местности и 395-й горожанин болен тем или иным НЗ. Учитывая численность обследованного населения, можно сказать, что каждый 210 житель обследованных районов страдает той или иной наследственной патологией.

Таблица 5

Отягощенность (на 1000 мужчин) городских и сельских популяций

восьми районов РБ Х-сцепленной-рецессивной патологией

Популяции Численность Отягощенность Х-сцепленной патологией

Сельские популяции

Баймакский район 21439 0.42 ±0,14

Бурзянский район 6341 1.26 ± 0.45

Абзелиловский район 18811 0.21 ± 0,10

Архангельский район 8332 0,84 ± 0,32

Салаватский район 11131 0.99 ± 0.30

Балтачевский район 7107 0.70 ± 0.23

Аскинский район 9498 0,95 ± 0,32

Кугарчинский район 12555 1.27 ± 0.32

Среднее 95212 0,72 ± 0,09

Города и райцентры

Город Баймак 9118 0

Поселок Бурзян 2205 0,45 ± 0.45

Поселок Аскарово 3760 0.27 ± 0.27

Поселок Малояз 2891 0.69 ± 0.49

Поселок Старобалтачево 5255 0,19 ± 0.19

Поселок Аскино 2454 0.82 ± 0.58

Поселок Мраково 4163 0.24 ± 0.24

Среднее 29844 0,27 ± 0,10

В обследованных районах РБ зарегистрировано 16 АД заболеваний, не описанных в ранее обследованных российских популяциях. К этим заболеваниям и синдромам относятся: 1) амавроз Лебера; 2) врожденный артрогрипоз; 3) воронкообразная деформация грудной клетки; 4) пахидермопериостоз; 5) нейрокожный меланоз; 6) буллезный эпидермолиз, тип Доулинг-Меара (герпе-тиформный); 7) синдром Хаммана-Рича; 8) остеодистрофия Олбрайта; 9) бра-хиоцефалофронтальная дисплазия; 10) оро-фациальный синдром; 11) окуло-аурикуло-вертебральный синдром; 12) ото-фацио-цервикальный синдром; 13) синдром олигофрении с постаксиальной полидактилией; 14) синдром олигофрении с кондуктивной тугоухостью, деформацией черепа и лицевыми дисмор-фиями; 15) синдром олигодонтии, постаксиальной полидактилии, и дистрофии ногтей; 16) синдром микроцефалии с олигофренией и тугоухостью.

С распространенностью 1:50000 и чаще («частые» заболевания) в обследованных районах Башкортостана выявлено 34 АД заболевания. Группа «час-

тых» АД заболеваний (34 заболевания) составляет всего 29,06% (34/117) от всех выявленных нозологических форм с доминантным типом наследования. Нозологический спектр наследственных заболеваний с АР типом наследования составил 65 заболеваний. Большинство зарегистрированных АР заболеваний характерны и для других российских популяций, однако, в обследованных районах зарегистрировано 13 АР заболеваний, не описанных ранее в обследованных российских популяциях: 1) буллезный эпидермолиз, тип Галлопе-Симпсона; 2) постаксиальная полидактилия; 3) синдром Оливера; 4) синдром Пендреда; 5) синдром Тель-Хошамер; 6) синдром спондило-костального дизо-стоза с атрезией ануса; 7) краниоэктодермальная дисплазия; 8) синдром тугоухости с атрофией зрительных нервов; 9) синдром нейросенсорной тугоухости с олигофренией и миопией; 10) синдром нейросенсорной тугоухости с олигофренией и эпифизарной дисплазией; 11) синдром микроцефалии с олигофренией, примордиальным нанизмом, тип Тариелло; 12) синдром микроцефалии с олигофренией и расщелиной губы; 13) наследственный нефрит.

Среди наследственной патологии с АР типом наследования частыми (1:50000 и чаще) оказались 12 заболеваний (18,46% ). Эти заболевания аккумулировали основную часть груза АР патологией (таблица 6). Доля больных с частыми заболеваниями составила 74,26%.Таким образом, мы видим, что как и в случае с АД патологией, для башкирской популяции характерен свой, несколько отличный от других российских и европейских популяций спектр относительно частой АР патологии.

Выявлено 20 нозологических форм Х-сцепленных заболеваний, из которых 7 заболеваний регистрируются впервые: 1) хориоретинальная атрофия, 2) синдром тригоноцефалии с умственной отсталостью и нанизмом, 3) краниоф-ронтоназальная дисплазия, 4) полидактилия с нефропатией, 5) фациогениталь-ная дисплазия, 6) синдром микроцефалии с олигофренией и нанизмом, 7) мик-рофтальмия синдромальная, тип 1. С распространенностью 1:50000 мужчин выявлено 9 заболеваний (45% от общего форм с Х-сц. патологией) с 78 пациентами (85,71%). В этой группе, кроме частых и для других российских популяций четырех заболеваний (прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, олигофрения, гемофилия А и «черный» ихтиоз) с высокой распространенностью выявлены еще 5 болезней: 1) хориоретинальная атрофия, 2) хориодермия, 3) болезнь Штрюмпеля, 4) гипофосфатемия и 5) синдром Альпорта. С распространенностью 1:50001-1:100000 мужчин выявлено 2 заболевания (10,00%). Доля больных в данной группе составила 4,40%. Несмотря на узость спектра Х-сц. заболеваний, практически все частые заболевания, представленные в списке Картера [Carter, 1977], или в Регистре наследственной патологии Британской Колумбии [Baird et al., 1988], присутствуют в спектре Х-сц. патологии, обнаруженной у населения РБ.

Анализ равномерности распределения отдельных НЗ заболеваний по районам РБ показал внутрирайонное накопление некоторых заболеваний. Неравномерность территориального распространения выявлена во всех обследованных районах республики - Архангельском, Аскинском, Салаватском, Бай-макском, Абзелиловском, Кугарчинском и Бурзянском. Неравномерность тер-

риториального распространения по районам обнаружена для 29 заболеваний: 24 с АД наследованием, 3 с АР и 2 с Х-сц. типом наследования.

Для выявления накопления отдельных заболеваний во всех обследованных районах РБ сравнивался нозологический спектр, зарегистрированный у башкир с разнообразием в ранее обследованных популяциях России (Кировская, Костромская, Брянская, Ростовская, Тверская области, Краснодарский край, Республиках Марий Эл, Удмуртия, Чувашия, Адыгея). Таких заболеваний оказалось 40. Среди заболеваний с АД типом наследования накопление показали 28 форм, 7 с АР типом наследования и 5 с Х-сцепленным. При этом, 12 заболеваний в других популяциях России ранее не встречались.

Таким образом, проанализировав разнообразие наследственной патологии у населения восьми районов РБ, можно сказать, что выявленный нами спектр наследственных заболеваний в целом характерен и для других российских популяций, как по своему разнообразию, так и по частотам встречаемости отдельных заболеваний. С высокой распространенностью выявлен ряд заболеваний с различными типами наследования, встречающиеся реже в других регионах, либо вообще не зарегистрированные ранее. С другой стороны, распространенные в других регионах заболевания зарегистрированы с более низкими частотами, либо вообще не выявлены среди обследованного населения РБ.

Улучшение клинической диагностики и наблюдения за больными с наследственными заболеваниями, медико-генетического консультирования семей, качества ведения документации связаны с созданием генетических регистров [Козлова СЛ., 1987]. Роль регистра в профилактике НЗ заключается в определении вероятных носителей гена, подлежащих медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике, поскольку позволяет эффективно формировать группу риска путем «сканирования» семей. С помощью регистра оценивается генетический риск для каждого из наблюдаемых лиц, на основе которого вырабатывается индивидуальная тактика ведения семей с определением прогноза для потомства. Генетический регистр должен способствовать снижению заболеваемости НЗ в регионе и «контролю» над заболеванием в целом. В связи с чем, по результатам данной работы сформирован и внедрен в медико-генетическую службу и здравоохранение РБ региональный регистр больных с моногенной наследственной патологией по 8 районам. Настоящий регистр пополнил клинико-цитогенетический регистр "Хромосомные болезни" и Республиканский генетический регистр пораженных семей по достаточно распространенным и изученным в популяции Башкортостана моногенным заболеваниям нервно-мышечной системы. Так, в регистре по миотонической дистрофии содержатся сведения о 174 больных и их родственниках , в регистре по хорее Гентингтона - о 202 больных, 146 вероятных и 28 облигатных носителях гена ХГ, в регистре по болезни Вильсона-Коновалова - о 34 больных, в регистре по болезни Шарко-Мари-Тута -о 245 больных, больных со спиналь-ной амиотрофией -42, спиноцеребеллярной атаксией-89, атаксией Фридрей-ха-29, спастической параплегией Штрюмпеля-149, различными формами прогрессирующей мышечной дистрофии (Ландузи-Дежерина-65, Эмери-Дрейфуса-32, конечностно-поясная-40, Дюшенна-122, Беккера-13, Эрба-57).

Созданные регистры использованы нами для изучения эпидемиологии наследственных и хромосомных болезней в РБ и лежащих в их основе мутационных изменений. Несомненно, автоматизированные генетические регистры способствуют совершенствованию медико-генетической помощи населению РБ.

Разработка алгоритмов молекулярной диагностики наследственных заболеваний обмена веществ в Республике Башкортостан

С целью разработки оптимальных для населения РБ методов ДНК-диагностики наиболее распространенных наследственных заболеваний обмена веществ - фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, муковисцидоза, адрено-генитального синдрома и галактоземии нами проведен анализ структурных особенностей соответствующих генов у больных, проживающих в Республике Башкортостан. Для большинства исследованных нозологий был проведен анализ гено-фенотипической корреляции, позволяющий оценить патогенетическую роль тех или иных мутаций и дифференцировать отдельные клинические формы заболеваний.

В результате скрининга и поиска мутаций методом ББСР с последующим секвенированием гена РАН у 117 больных ФКУ из РБ выявлено 22 различные мутации (рис. 1). Наиболее распространенной оказалась мутация Я408}¥ гена РАН, частота которой составила 54.27%, что ниже среднеевропейской частоты данной мутации ^¡Бе^т^Ь е1 а1., 1992]. Оказалось, что мутация 11408%' наиболее распространена среди больных фенилкетонурией русского (60%) и татарского (23%) происхождения. Второй по частоте определена мутация Л26/£> гена РАН (12.39%), превышая среднюю частоту в РФ, третьей - мутация с.1315+1ё>а гена РАН с частотой 3.85%. Мутации R158Q и Я2521¥ обнаружены с одинаковой частотой - 2.99%. Другие мутации гена РАН выявлены в единичных случаях: мутация с.663-664йе\АС - с частотой 2.14%, мутации Р28И, £488 и с. 1066-1 ¡¿>а - с частотой 1.71%, мутация с.441+5%>1 - с частотой 1.28%, мутации Б349Р, У414С и Я21 ИХ - с частотой 0.85%, мутации с.168+5<>>а, с.208-21(кШТСТ, Е390С, Е280К, с.509+5ск!^ - с частотой 0.43%. Кроме того, обнаружено 4 новые ранее неописанные мутации гена РАН: К252Р, с. 1315+с1е14Ьр, сЛШеП, У206Х(с.618ТАС>ТАА) (0.43%). На 20 хромосомах с ФКУ мутации неидентифицированы (8.54%). Таким образом, 91.5% изученных семей оказались полностью информативными для ДНК-диагностики прямым методом, а 8.5% - частично-информативными. В связи с этим в таких семьях была проведена косвенная диагностика заболевания с использованием внутригенных полиморфных ДНК-локусов и составленных по ним гаплотипам.

Во всех семьях при использовании прямого и косвенного подходов молекулярной диагностики были определены носители мутантных хромосом. Было показано, что общая информативность семей с фенилкетонурией по выявленным мутациям и полиморфным локусам М.чр[(а), УИТЯ, БТЯ. и Руи11(а) гена РАН составляет 100%, что свидетельствует о целесообразности использования данной молекулярно-генетической системы для ДНК-диагностики фенилкетонурии в РБ.

К408« ■■ с. 1

» с.208 210<1е13Ьр -К252ЛУ » с.ПбаеГГ

■ К1580 т ЕЭ.ООС

■I с.]Обб-П8>а

■ Е280К - Р281Г-

■ X

534РР

■ С.443"-5Е>Г ш У414С

с.50<>-*-5с1е1е К111Х

■ У206Х К261<2 К252Р

Рис 1. Спектр мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных из РБ.

В результате поиска изменений последовательности нуклеотидов гена рецептора тиреотропного гормона (ТЗИЯ) у 50 больных с врожденным гипотиреозом выявлено три мутации: Геи44011е, А^450Н1$ (А) и А^531Тгр (Б), две из которых описаны впервые в мире. Относительно низкая частота встречаемости мутаций в гене 75ЯЛ (6 %) у больных с врожденным гипотиреозом свидетельствует о необходимости дальнейшего молекулярного изучения данной патологии с целью разработки оптимальных методов ДНК-диагностики.

Обследовано 64 больных с клиническим диагнозом адреногенитальный синдром и 94 члена их семей. Из них 31 больной имел сольтеряющую форму АГС (48.4%), 31 больной - простую вирильную форму (48.4%) и 2 больных (3.13%) - неклассическую форму. В результате скрининга наиболее распространенных мутаций гена СУР21А2 выявлено 6 различных мутаций (рис.2). С наибольшей частотой 24.5% обнаружена мутация С/1 (Не 18 гена СУР21А2. 97,5% семей оказались информативными для проведения прямой ДНК-диагностики АГС.

(ША2

Рис. 2. Спектр мутаций гена СУР21А2 у больных ВГКН из РБ

В результате анализа спектра и частоты мутаций гена СРТК у 71 неродственного больного МВ и 164 членов их семей из Башкортостана (27 русских, 25 татарских, шесть башкирских, одна удмуртская, одна чувашская, 11 метисных

семей) выявлено 15 мутаций, встречающихся в различных этнических группах с различной частотой [Корытина Г.Ф. с совт., 2003]. Так, частота мутации delF508 в общей выборке больных составила 33.8%, среди русских -48.39%, а в выборке тюрко-язычных больных (татар и башкир) - 24.32%, что значительно ниже, чем у жителей Европейской части России, где она составляет в среднем 50% (рис. 3)[Гинтер Е.К., 2001; ИващенкоТ.Э., Баранов B.C., 2002]. У русских больных относительно частыми оказались также мутации CFTR dele2,3(21kb) и N1303K- 3.22%, а среди татар и башкир - 394delTT (6.76%) и 3849+10kbC-»T (2.7%). Эти мутации можно считать диагностически значимыми для соответствующих этнических групп больных. Молекулярно-генетический анализ гена CFTR по всем изученным мутациям и маркерным полиморфным локусам (MetH, Cs7, M470V, TUB20, IVSöaGATT, IVS8CA, JVS17CÄ) показал, что 67 семей (94,4% от общего числа изученных семей), являются полностью информативными, 4 семьи (5,6%) оказались частично информативными. На основании полученных данных нами оптимизирован алгоритм молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в РБ.

В результате скрининга наиболее распространенных мутаций в гене га-лактозо-1-фосфат-уридил трансферазы (GALT) в 30 семьях больных галактозе-мией из РБ было выявлено 5 носителей мутации Q188R, 2 носителя мутантного варианта K285N и в 20 случаях N314D (вариант Дуарте). В 4 случаях обнаружено сочетание вариантов QJ88R/N3I4D, в двух K285N/N3I4D, что приводит к снижению ферментативной активности галактозо-1-фосфат-уридил трансферазы, но не вызывает классической галактоземии с тяжелым течением заболевания. Выявлен вариант «неклассической формы галактоземии» Лос-Анжелес (D1), для которого характерна повышенная энзиматическая активность GALT.

X мутация

delFSOS

33,9%

49,2%

11226R

0,7%

T663S 1,4%

394delTT

3,5%

CFTRdele2,3(21kb) 1,4%

R334W

3849+10kbT>C 1,4%

S1196X 2184insA

0,7% 0,7%

G5 MA

1811+12A>C N1303 К W1282X 1,4% 1,4% 0,7%

0,7%

Рис.3.Спектр и частота мутаций гена CFTR у больных муковисцидозом из РБ.

Такой фенотип определяется наличием транзиции 1721С>Тъ седьмом эк-зоне гена в цис положении совместно с мутантным аллелем N3140. Мутации Х380Я и Ы95Р, встречающиеся в популяциях Восточной Европы, в выборке больных галактоземией из РБ не обнаружены.

Проведенный анализ структурных особенностей генов НЗ позволил определить спектр мутаций в генах исследуемых заболеваний, выявить ассоциации мутаций с аллелями и гаплотипами полиморфных ДНК-локусов и разработать алгоритмы прямой и косвенной ДНК-диагностики скринируемых наследственных болезней обмена в РБ.

С 2004 года, при участии Отдела геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН в структуре МГК создана лаборатория ДНК-диагностики НЗ и в практическое здравоохранение республики внедрены молекулярно-генетическое обследование и пренатальная диагностика в семьях, отягощенных по фенилкетонурии, муковисцидозу, адреногенитальному синдрому, болезни Вильсона-Коновалова, спинальной амиотрофии Верднига-Гоффмана, миопатии Дюшенна, хореи Гентингтона, гемофилии на основе разработанных алгоритмов.

Согласно алгоритму ДНК-диагностики (на примере ФКУ) (рис.4), обследование начинается с прямой диагностики на наличие мажорной для популяции Башкортостана мутации Я408Ж и других менее распространенных, но легко диагностируемых мутаций. В случае полной информативности семьи ДНК-диагностика ограничивается прямым методом. В случае частичной информативности или абсолютной неинформативности, проводится косвенная диагностика заболевания с использованием гаплотипов, составленных по полиморфным ДНК-локусам, расположенным в гене РАН.

Рис. 4. Схема алгоритма молекулярно-генетической диагностики ФКУ в РБ

Так, в двух семьях с ФКУ проведена пренатальная ДНК-диагностика прямым методом. В одной семье плод был гомозиготным носителем мутации R408W, во второй - оба плода (однояйцевые близнецы) оказались здоровыми, т.е. не имели мутации R408W и R261Q гена РАН, которые обнаружены у их брата, больного ФКУ. В трех ФКУ-семьях пренатальная диагностика проведена прямым и косвенным способом. В данных семьях была известна только одна мутация, а другая была неидентифицирована, поэтому, чтобы определить является ли плод только гетерозиготным носителем известной мутации, использовали внутригенные полиморфные ДНК-локусы. Было показано, что оба плода являлись гетерозиготными носителями идентифицированной мутации. В двух других семьях была проведена пренатальная диагностика ФКУ косвенным способом. У больных из этих семей мутации не были идентифицированы, но эти семьи были информативны по полиморфным локусам гена РАН. Пренатальная диагностика заболевания в данных семьях показала, что эмбрионы являются гетерозиготными носителями неидентифицированной мутации.

Таким образом, на основании полученных данных разработаны и внедрены в практику генетического консультирования наиболее оптимальные для региона, с учетом этнической принадлежности больных, подходы молекулярной диагностики исследованных заболеваний. В большинстве семей с описанными наследственными заболеваниями, состоящими на учете в МГК, проведен молекулярный скрининг близких родственников на предмет носительства идентифицированных у пробандов мутаций; в информативных для анализа семьях проведена пренатальная ДНК-диагностика.

АНАЛИЗ ЗАТРАТ НА РЕАЛИЗАЦИЮ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В РБ.

Вопросы оценки деятельности медицинских учреждений с позиций экономической эффективности освещены в литературе недостаточно. Для оценки эффективности действующих на сегодня профилактических программ при оказании медико-генетической помощи населению и для определения дальнейших перспектив в развитии нами проведен анализ затрат на реализацию неонатального скрининга НБО (фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, ад-реногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземия) за период с 2006 г. по 2008 г. с последующим определением его медико-социальной и экономической эффективности.

При определении затрат на проведение одного исследования расчет прямых и косвенных расходов производился за фиксированный период (с 01.01.2008 г. по 31.12.2008 г.) независимо от источника финансирования, при этом, учитывались расходы как лаборатории неонатального скрининга, так и вспомогательных общеучрежденческих служб. При расчете затрат использованы цены 2008 г. Нами был принят коэффициент дисконтирования 18,3%, в т.ч. 5% - рекомендуемый показатель без учета инфляции, 13,3% - уровень инфляции в 2008 году.

Стоимость расходов на проведение неонатального скрининга в 2008 г. составила 15757207,95 руб., в т.ч. прямые расходы - 15361929,95 руб. (97,5%). Наибольший удельный вес среди них (86,3%) приходился на материальные затраты, потребляемые в процессе скрининга (в основном, на реактивы). Косвенные затраты составили всего 395278,0 руб. (2,5%). Это обусловлено тем, что лаборатория неонатального скрининга функционирует в составе Республиканского перинатального центра, имеющего в своем составе большое количество подразделений, что позволяет снизить сумму общеучрежденческих расходов на одно подразделение.

Затраты на проведение одного исследования на ФКУ составили 29,63 руб., на врожденный гипотиреоз - 61,26 руб., на адреногенитальный синдром — 131,93 руб., муковисцидоз - 128,89 руб., галактоземию - 49,91 руб. Столь существенные различия в стоимости одного исследования при реализации скрининга на различные заболевания обусловлены в первую очередь выраженной разницей в стоимости тест-систем для определения маркеров скринируемых заболеваний.

С учетом количества выявленных больных суммарные затраты на выявление одного случая ФКУ составили 341144,02 руб., ВГ - 336488,19 руб., АГС - 1168805,56 руб., МВ - 5380513,05 руб.

Анализ полученных данных показал, что сумма затрат зависит не только от стоимости одного исследования, но и от частоты заболевания. Чем ниже частота наследственного заболевания, тем дороже выявление каждого случая. Таким образом, несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследований для выявления наследственных заболеваний по программе неонатального скрининга, суммарные затраты на выявление каждого случая заболевания достаточно велики и варьируют от 336488,19 руб. для диагностики врожденного гипотиреоза до 5380513,05 руб. для диагностики муковисцидоза. Это диктует необходимость оценки не только медицинской, но и социально-экономической эффективности программы неонатального скрининга.

В республике с 1988 г. проводится скрининг новорожденных на ФКУ, с 1993 г. на врожденный гипотериоз (ВГ), а с 2006 года в рамках реализации национального проекта «Здоровье» в программу включены еще 3 заболевания: муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземия.

Число наследственных заболеваний, для которых возможен генетический скрининг, с каждым годом неуклонно возрастает. Однако насколько обосновано включение новых тестов на наследственные заболевания в программы массового скрининга - сложный вопрос, как для работников здравоохранения, так и для общества. Генетический скрининг дает большие преимущества, но может нанести и существенный вред. Доступность генетических тестов с низкой стоимостью может привести к неоправданному расширению программ скрининга без организации соответствующей базы, которая обеспечивает информационную поддержку до скрининга и медико-генетическое консультирование после него [Захарова Е.Ю., 2006].

С учетом вышеизложенного, нами проведен клинико-экономический анализ эффективности действующих профилактических программ в медицинской генетике в РБ и в целом по РФ (по галактоземии).

Медико-социальная и экономическая эффективность неонатального скрининга на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз в РБ.

За период с 1988 по 2008 гг. в лаборатории неонатального скрининга медико-генетической консультации обследовано 910526 новорожденных, при этом у 1105 детей (0,16%) выявлен уровень фенилаланина выше нормативных показателей (более 2 мг/100 мл). Среди них, после дополнительного обследования, у 95 детей диагностирована классическая ФКУ, а у 6 детей - легкая гипер-фенилаланинемия. Охват новорожденных скринингом за эти годы составил в среднем по республике 97% (ввиду перебоев в обеспечении реактивами в отдельные годы), начиная с 2001г. - 99%. По результатам неонатального скрининга определена частота ФКУ в РБ, которая за 20-летний период составила 1:9585 (Мурзабаева С.Ш.), что сопоставимо со среднепопуляционной частотой в европейских популяциях. По данным массового скрининга по России в среднем частота ФКУ среди новорожденных составляет 1:7697 [Новиков П.В., 2008].

С октября 1993 года по декабрь 2008 года обследовано 646779 новорожденных на ВГ, исследование уровня тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови позволило верифицировать диагноз ВГ у 123 детей. Частота заболевания в РБ составила 1 случай на 5258 новорожденных [Мурзабаева С.Ш. и др., 2004]. Аналогичные данные получены в других регионах России (Тюменская область - 1 случай на 3409 новорожденных, Республика Саха (Якутия) - 1 случай на 3300 новорожденных [Данилова и др., 2002; Кретинина и др., 2002]. В Пермском крае частота ВГ 1:2640 [Сединина A.B., 2007], в Саратовской области 1:3800. В г.Москве ВГ встречается с частотой 1:3279 [Денисенкова Е.В., 2008], в Ставропольском крае 1:5601 [Miroshnikova I.V. et al., 2002], в Ростовской области 1:9977 [Bereghanskay S.B.et al., 2002], в Приморском крае 1:12325 [Vo-ronin S.V., et al., 2002]. Благодаря принятым организационным мерам охват новорожденных скринингом в республике увеличился с 87% в 1994 году до 99% в 2001-2008 гг.

Диагностика заболеваний в доклинической стадии позволило организовать превентивное лечение и предотвратить развитие болезни у 218 детей. Однако, учитывая данные литературы и результаты собственных исследований по взаимосвязи между возрастом начала диетотерапии (ФКУ) или заместительной терапии (ВГ), и дальнейшим развитием детей, нами просчитаны экономические потери общества в случае манифестации заболевания среди больных, выявленных при скрининге. С этой целью, проведена оценка затрат общества на содержание 48 больных, имеющих статус ребенка-инвалида, родившихся за 10-летний период (1994-2004 гг.), в т.ч. - 27 детей с ВГ и 21 ребенок с ФКУ. Ежемесячные социальные выплаты (в ценах 2004 г.) на 1 ребенка составляли 1518,0 руб. При перерасчете на 16 лет эти расходы составили 13989,89 тыс.руб. По достижению возраста 16 лет больные с указанными заболеваниями, имевшие ранее статус ребенка-инвалида, признаются инвалидами II группы. Ежемесяч-

ные выплаты в данной группе в 2004 г. также составляли 1518,0 руб., что при перерасчете на 40 лет социально значимой жизни составило 34974,72 тыс. руб.

Однако экономические потери общества определяются не только размерами социальных выплат, но и стоимостью не произведенного ВВП, который эти больные могли бы производить в случае ранней диагностики заболевания, своевременного лечения и соответственно сохранения работоспособности. По данным Министерства экономического развития РФ (по итогам 2004 г.) ВВП на 1 человека составил 116681,5 руб.

Таким образом, сумма ВВП, не произведенного 48 больными-инвалидами за 40 лет социально значимой жизни, составила 224029,06 тыс. руб. Общие потери государства, включающие выплату социальной пенсии и не произведенный ВВП, составили 272993,67 тыс. руб.

Социально-экономическая эффективность скрининга определяется не только отсутствием необходимости социальных выплат, но и суммой ВВП, которые производят эти больные вследствие сохранной трудоспособности. Предотвращенные затраты на социальные выплаты 97 больным, не являющимися инвалидами составили 98949,31 тыс. руб., в т.ч. 28271,23 тыс. руб. на детей-инвалидов и 70678,08 тыс. руб. на инвалидов с детства. Расчетная стоимость внутреннего валового продукта, произведенного сохраненными для общества больными в течение 40 лет социально значимой жизни, составила 452724,22 тыс. рублей

Приведенные данные свидетельствуют о высокой медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга на ВГ и ФКУ (3,79 руб. на каждый вложенный в программу скрининга рубль). Осуществление программы скрининга не только полностью окупается за счет предотвращения существенных затрат на социальные выплаты, но и вносит существенный вклад в формирование внутреннего валового продукта.

Сравнительно высокая частота ФКУ и ВГ в РБ, соответствующая средне-популяционному уровню в европейских странах, а также высокая эффективность ранней доклинической диагностики и своевременно начатого лечения убеждают в необходимости продолжения скрининга с полным охватом популяции новорожденных, что позволит уменьшить груз наследственной и перинатальной патологии в популяции.

Предварительный аналнз медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз в РБ

МВ наиболее распространен среди европеоидов (1:2500 до 1:4500 новорожденных). Частота МВ варьирует в разных популяциях в весьма широких пределах (например, в Европе от 1 : 1800 новорожденных в Ирландии до 1 :26000 новорожденных в Финляндии) [\¥НО, 2004]. Оценки частоты МВ в разных популяциях Российской Федерации (РФ) также весьма различны (от 1:4900 до 1:12000 живорождённых) [Петрова Н.В.,.Гинтер Е.К, 1997; Капранов Н.И., 2001, 2006; Матулевич С.А., 2007]. Предварительные результаты скрининга на МВ в г.Москве показали, что предполагаемая частота данного заболевания 1:12 000 [Толстова В.Д. и др., 2007]. В Алтайском крае предполагаемая частота МВ составила 1:10 123 новорожденных [Сероклинов В.Н. и др., 2007]. В Пермском

крае предполагаемая частота MB 1:14 359. Частота муковисцидоза в РБ составила 1:33584 новорожденных, что значительно ниже таковой в других странах мира и субъектах РФ, проводящих неонатальный скрининг. На наш взгляд, это обусловлено низким охватом новорожденных республики данным обследованием.

В 2006-2008 гг. обследованию по программе неонатального скрининга подлежало 149475 новорожденных. Исследование иммунореактивного трипсина проведено всего у 100751 новорожденного, т.е. охват скринингом на MB составил 67,4%, что связано с нерегулярным поступлением реактивов. По данным потового теста и молекулярно-генетического исследования диагноз MB был подтвержден у 3 новорожденных.

Медико-социальная и экономическая эффективность неонатального скрининга определяется увеличением продолжительности жизни больных, многие из которых достигают трудоспособного возраста, уменьшением длительности пребывания в стационаре благодаря ранней диагностике заболевания и своевременному назначению антимикробной и ферментной терапии. До внедрения неонатального скрининга на муковисцидоз длительность пребывания больного в стационаре (РДКБ) составляла в среднем 56,1 койко-дня в год, а стоимость койко-дня - 2745,3 руб. В структуре последней наибольший удельный вес занимали дорогостоящие антимикробные препараты, действующие против Pseudomonas aeruginosa. Средняя продолжительность стационарного лечения детей, выявленных по программе неонатального скрининга была в 2 раза ниже и составляла 27,8 койко-дня. При этом стоимость 1 койко-дня была также ниже благодаря тому, что ни у одного из этих пациентов не было инфицирования Pseudomonas aeruginosa. Таким образом, расходы на стационарное лечение при ранней диагностике заболевания снижаются как за счет уменьшения длительности пребывания в стационаре, так и за счет снижения стоимости койко-дня из-за отсутствия необходимости в использовании дорогостоящих антиси-негнойных антибактериальных препаратов.

Ранняя диагностика муковисцидоза при проведении неонатального скрининга позволяет уменьшить расходы на стационарное лечение (на 728101,4 руб. на 1 больного в течение всей жизни), а также обеспечить прирост ВВП за счет увеличения продолжительности жизни при условии трудоспособности больного. Тем не менее, до настоящего времени расходы на проведение неонатального скрининга превышают ожидаемую экономическую эффективность, в первую очередь из-за недостаточного охвата новорожденных программой неонатального скрининга, и как следствие, недостаточной выявляемое™ заболевания и высокой стоимостью обнаружения каждого нового больного.

В связи с вышеизложенным, одним из основных мероприятий, направленных на повышение эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз, является регулярное обеспечение лабораторий неонатального скрининга реактивами для определения иммунореактивного трипсина у новорожденных, что позволит улучшить выявляемость заболевания.

Также необходимо отметить, что с методологической точки зрения достаточно сложно оценивать медико-социальную и экономическую эффективность

неонатального скрининга на муковисцидоз только с позиций ранней диагностики заболевания, поскольку увеличение продолжительности жизни пациентов может быть обусловлено внедрением современных стандартов антимикробной и ферментной терапии. С увеличением возраста пациентов неизбежно развитие осложнений, ранее не регистрируемых у российских пациентов вследствие низкой продолжительности жизни (сахарный диабет, мужское бесплодие и др.), что приведет к изменению затрат на лечение больных.

В связи с этим считаем необходимым создание во всех регионах России центров муковисцидоза, которые бы обеспечили ведение больных в соответствии с данными стандартами, в т.ч. и в амбулаторных условиях, и преемственность на этапе перехода пациентов из педиатрической в терапевтическую службу. Одной из задач данных центров должно стать не только реабилитация больных муковисцидозом, улучшение качества и продолжительности их жизни, но и проведение профориентационной работы, направленной на обеспечение трудоспособности взрослых пациентов.

Оценка медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга на адрено-генитальный синдром.

В странах Европы частота АГС практически одинакова и варьирует в диапазоне от 1:10 ООО до 1:14 ООО живорожденных детей [Карева М.А. и др., 2006; Pang S., Shook M.K, 1997], в США от 1:13 ООО до 1:16 ООО [Wilson Т.А, 2006]. Оцененная в результате неонатального скрининга частота АГС в РФ оказалась 1:8662. В РБ обследовано 100124 новорожденных, выявлено 14 больных с адреногенитальным синдромом (предварительная частота 1:7152).

На реализацию программы неонатального скрининга на АГС в РБ в 20062008 гг. было израсходовано 5192,67 тыс. руб. Ранняя диагностика заболевания в неонатальном периоде позволила избежать таких осложнений, как сольте-ряющий криз и связанные с ними летальные исходы и длительная госпитализация, а также предотвратить развитие преждевременного полового развития при вирильной форме, которые могли бы составить 13473,07 тыс. руб. На каждый рубль, вложенный в реализацию программы неонатального скрининга, социально- экономическая эффективность в виде предотвращенных потерь составила 2,59 руб. Несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследования для выявления АГС по программе неонатального скрининга (131,93 руб.), суммарные затраты на выявление каждого случая заболевания достаточно велики и составляют 1168805,56 руб. Вместе с тем, эти затраты являются экономически оправданными, поскольку ранняя диагностика и своевременная заместительная гормональная терапия позволяют предотвратить развитие ряда осложнений и уменьшить связанные с ними расходы общества.

Массовый неонатальный скрининг галактоземии: экономическая целесообразность.

Галактоземия является одним из достаточно редких наследственно обусловленных нарушений обмена веществ и встречается с частотой от 1 на 23500 (в Ирландии) до 1 на 101000 новорожденных (в Швеции) [Larsson А., 1987].

Приказом МЗ и CP РФ №185 от 22.03.2006 г «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» в субъектах РФ введен

массовый неонатальный скрининг на галактоземию. Достоверные сведения о распространенности классической галактоземии и иных ее типов в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют. Предварительные результаты скрининга на галактоземию в Пермском крае показали, что предполагаемая частота заболевания 1:32642 [Батурин В.И. и др., 2008]. В г. Москве повышенный уровень галактозы выявлен у 798 из 144524 (0,55%) обследованных новорожденных, при ретесте - у 83 (10,4%) детей, выявлено 19 случаев галактоземии, предполагаемая частота заболевания 1:7607 (классическая 1:48 175, Дуарте 1:9033) [Денисенкова Е.В., 2008].

В целом по Российской Федерации в 2007 г. из 1 562 441 новорожденных в рамках скрининга на ИБО было обследовано на галактоземию 82,1% детей, частота галактоземии составила 1:32692 [Новиков П.В., 2008]. В РБ за три года не было выявлено ни одного больного с галактоземией, частоту заболевания пока определить не удалось.

В отечественной литературе до последнего времени вопросы медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга практически не обсуждались. Зарубежные авторы сообщают, что при галактоземии она варьирует от 1,79 до 1,9 [Alm J.et al., 1982,van Pelt A. Et al.,1974]. При анализе мы исходили из литературных данных о том, что ранняя диагностика и начало диетотерапии в течение первой недели жизни ребенка позволяют предотвратить летальный исход, но не предупреждает поздних проявлений галактоземии. В связи с этим расчет социально-экономической эффективности включал определение стоимости сохраненной жизни больного ребенка, но в то же время не включал экономический эффект от снижения инвалидизации. По литературным данным каждый четвертый ребенок с галактоземией погибает в неонаталь-ном периоде. В связи с этим мы рассчитали потенциальный экономический эффект сохранения жизни 22 детей, которые могли погибнуть в случае отсутствия скрининга вследствие поздней диагностики заболевания.

По данным Федеральной службы государственной статистики в 2008 году ВВП РФ в рыночных ценах составил 41668 млрд. руб., численность населения (на 01.01.2008 года) - 141904 тысячи человек, в т.ч. численность работающего населения - 68183,1 тыс. человек. Последний показатель мы определили, исходя из количества экономически активного населения, занятого в экономике (70603,0 тыс.человек) за вычетом иностранных граждан, работающих в РФ (2425,9 тыс. человек).

Продолжительность трудового периода жизни составляет 43 года. Ожидаемая продолжительность жизни составляет 61,4 года, соответственно нетрудовой период жизни - 18,4 года, в т.ч. средняя продолжительность жизни после окончания трудовой деятельности - 2,4 года, средний возраст вступления в трудовую деятельность - 16 лет).

Фонд социальной сферы был представлен расходами консолидированного государственного бюджета РФ и бюджетов государственных внебюджетных фондов на социально-культурные мероприятия, которые составили в 2008 году 7132,4 млрд. рублей и включали расходы на образование (1665,5 млрд. руб.), культуру, кинематографию и средства массовой информации (310,6 млрд. руб.),

здравоохранение, физическую культуру и спорт (1548,6 млрд. руб.), социальную политику (3607,7 млрд. руб.). Таким образом, экономический эффект сохранения жизни одного ребенка составил 12214,24 тыс. руб., что в перерасчете на 22 детей составило 268713,28 тыс. руб.

С учетом затрат на проведение неонатального скрининга на галактоземию (155464,86 тыс. руб.) и полученного экономического эффекта в виде сохранения жизни детей (268713,28 тыс. руб.), экономическая эффективность скрининга данного заболевания составила 1,72, что соответствует литературным данным.

Таким образом, несмотря на кажущуюся низкую стоимость исследований для выявления наследственных заболеваний по программе неонатального скрининга, суммарные затраты на выявление каждого случая галактоземии составили 1786952,40 руб. Теоретически экономическая эффективность скрининга составила 1,72. В то же время необходимо учитывать, что большинство летальных случаев среди новорожденных с галактоземией наступает в течение первой недели жизни. Поэтому рассчитывать на такую экономическую эффективность скрининга можно лишь тогда, когда все случаи заболевания будут выявляться к 7-му дню жизни, что во всех субъектах РФ является пока недостижимым. При имеющемся фактическом среднем возрасте диагностики наследственных заболеваний в подавляющем большинстве субъектов РФ (3-4 недели) существенно сократить летальность новорожденных от галактоземии не представляется возможным. В то же время начало диетотерапии в этом возрасте не позволяет предотвратить развитие поздних проявлений заболевания. В связи с этим считаем целесообразным рассмотреть вопрос о переходе с массового на селективный скрининг на галактоземию.

Оценка экономической эффективности методов пренатальной ДНК-диагностики с использованием молекулярно-генетических методов исследования (на примере фенилкетонурии)

Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных болезней принадлежит пренатальной диагностике, позволяющей предотвратить рождение детей с социально значимыми моногенными болезнями, и, тем самым, уменьшить генетический груз популяции [Баранов B.C., 2004; Тюков Ю.А., 2001]. Это также позволяет существенно снизить экономические потери общества. Считается, что пренатальная диагностика относится к числу высокорентабельных направлений профилактической медицины, где отдача на каждый затраченный рубль составляет не менее 9-10 рублей [Мурзабаева С.Ш., 2006].

Учитывая, что моногенная наследственная патология представлена большим количеством генетически различных форм (5000-6000 заболеваний) оценить ЭЭ всех заболеваний в данной работе не представляется возможным. Нами предпринята попытка на примере одного моногенного заболевания - фенилкетонурии (ФКУ) рассчитать экономическую эффективность пренатальной ДНК- диагностики.

Стоимость одного исследования с учетом расходов на госпитализацию, молекулярно-генетическое исследование, работу кабинета пренатальной диаг-

ностики составила 7904,22 руб.Всего в течение 2005-2008 гг. осуществлено 18 процедур, суммарные расходы на проведение которых составили 142275,96 руб. Было выявлено 2 случая ФКУ. В обоих случаях по желанию родителей беременности были прерваны. Таким образом, суммарные расходы на предотвращение рождения одного ребенка с ФКУ составили 71137,98 руб.

В случае отсутствия пренатальной диагностики ФКУ и рождения детей с данным заболеванием экономические потери определялись бы расходами на диетические продукты питания. По данным МГК в 2008 году эти расходы составили 113770,73 руб. на 1 больного. С учетом рекомендаций специалистов о необходимости диетотерапии в течение всего периода детства и подросткового возраста [Azen C.G., 1991] расходы на питание 1 больного ФКУ в течение 18 лет достигли бы 2047873,14 руб. На каждый рубль, затраченный на пренатальную диагностику ФКУ, в случае прерывания беременности предотвращаются потери, связанные с необходимостью диетотерапии, на сумму 28,79 руб.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой медико-социальной и экономической эффективности большинства профилактических программ, проводимых в республике. Осуществление профилактических программ не только полностью окупается за счет предотвращения экономических затрат на социальные выплаты, но и вносит существенный вклад в формирование ВВП. В то же время необходимо более четкое выполнение всех этапов не-онатального скрининга, направленное на раннюю диагностику скринируемой патологии и, соответственно, более раннее начало терапии. Кроме того, целесообразна разработка новых подходов к реабилитации детей, направленных на снижение уровня инвалидизации больных и улучшение их адаптации в обществе.

Организация санаторно-курортного лечения больных с наследственными заболеваниями обмена веществ в РБ

С учетом вышеизложенного, в 2004 году впервые в РФ организовано санаторно-курортное лечение детей, больных ФКУ. Для обеспечения диетотерапии выделены аминокислотные смеси, произведена закупка малобелковых продуктов, составлены суточные рационы для разных возрастных групп с учетом потребности в белке. Проводилось комплексное обследование с использованием лабораторных и функциональных методов, наблюдение детей с привлечением специалистов республиканских учреждений (генетик, невролог, психиатр, психолог, логопед, эндокринолог, ортопед, оториноларинголог, кардиолог). Для родителей проводились лекции по диетотерапии ФКУ, ДНК-диагностике, проблемам материнской ФКУ. Неоднократно проводились родительские собрания, где проходил обмен опытом воспитания больных детей, приготовления блюд из малобелковых продуктов, обсуждались вопросы организованной закупки крах-малопродуктов, создана Ассоциация родителей детей с ФКУ. Санаторное лечение, помимо диеты, включало в себя медикаментозную терапию, физиотерапию (массаж, ЛФК, электропроцедуры, магнитотерапия, водные процедуры, аэрофитотерапия, рефлексотерапия). Педагоги, психологи и логопеды санатория проводили с детьми следующие развивающие занятия: артгерапия, креативная

терапия, риторика, познавательное развитие, психогимнастика в сенсорной комнате, развитие мелкой моторики.

Анализ эффективности санаторного лечения проводился по результатам объективного осмотра детей, определения фенилаланина крови в начале и конце заезда и анкетирования родителей. По окончании заезда отмечалось улучшение самочувствия у 71% детей, нормализация настроения и характера взаимоотношений с окружающими у 63% детей. Нарушения сна исчезли у 38% больных. Улучшение аппетита выявлено у 25%, нормализация стула - у 67% детей. При определении фенилаланина крови в начале заезда повышение показателя отмечалось у 20 детей (57%). По окончании лечения зарегистрировано улучшение показателей у 18 детей (51%), причем, у 10 из них фенилапанин снизился до нормальных значений, у троих - ниже нормы. У 5 детей показатель остался несколько повышенным.

С учетом полученных результатов, восстановительное лечение и реабилитация данной категории детей в условиях местных санаториев осуществляется на постоянной основе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Медико-генетическая помощь населению направлена главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией. Хотя генетическая консультация должна быть постоянным компонентом практической сети здравоохранения, в то же время она должна быть тесно связана с деятельностью научно-исследовательских учреждений генетического профиля. Это способствует, с одной стороны, быстрому внедрению новых данных науки в практику, с другой - приведению научной тематики в соответствие с практическими потребностями, а также более широкому использованию богатого практического материала генетических консультаций в исследовательских целях [Козлова С.И., Демикова Н.С., 2007].

Медико-социальная и экономическая эффективность профилактических мероприятий обосновывает целесообразность организации диспансеризации населения на генетическом уровне. Для разработки концепции диспансеризации населения на генетическом уровне представляется научно обоснованным и практически значимым проведение комплекса клинико-организационных и социально-экономических исследований, регламентирующих ее технологию.

Основу планирования и организации системы медико-генетической помощи, в т.ч. профилактики и диспансеризации, должны составить исследования по скринингу новорожденных, эпидемиологии наследственных и врожденных заболеваний, изучению и выявлению рисков возникновения генетической патологии, разработке медико-организационных и социально-экономических методов управления рисками и т.д.

Научно-практическую значимость имеют исследования организационных основ медико-генетической службы, взаимодействия и преемственности в работе медико-генетических центров, медицинских и социальных учреждений, отделений и т.д., как между собой, так и с общей сетью здравоохранения в це-

лом. Существенное значение для медицинской науки и практики здравоохранения имеет разработка методики оценки экономической, клинической, организационной и социальной эффективности медико-генетической помощи населению, включая профилактику, диагностику, лечение и реабилитацию.

Как показывают результаты данного исследования, в Республике Башкортостан, сформирована многоуровневая система оказания медико-генетической помощи населению, охватывающая практически все основные сферы профилактических мероприятий.

Основная задача первого уровня заключается в выявлении больных с выраженными клиническими проявлениями и отбор лиц высокого риска по наследственной и врожденной патологии врачами общей лечебной сети (в том числе родильные дома, женские консультации, дома ребенка, поликлиники, стационары и учреждения органов социального обеспечения и образования: спецкоррекционные образовательные учреждения, закрытые интернатные учреждения).

Второй уровень представлен сетью сателлитных территориальных консультативных кабинетов медицинской генетики в крупных городах республики (Стерлитамак, Октябрьский, Белорецк, Сибай), функционирующих в составе межрайонных перинатальных центров. Кроме того, врачами различного профиля Республиканских специализированных центров и клиник, консультативно-диагностических центров выявляются наиболее распространенные НЗ и ВПР, с применением широкого спектра функциональных и лабораторных методов исследования. На втором уровне осуществляется выявление и медико-генетическое консультирование семей, нуждающихся в данном виде медицинской помощи на данной административной территории.

Основным уровнем оказания квалифицированной и специализированной медико-генетической помощи населению РБ (4 млн. 170тыс жителей по данным переписи населения 2002 года) является Республиканская медико-генетическая консультация, структура и функции которой регламентированы основными нормативными документами МЗ РФ и МЗ РБ. Наличие уникальных научных центров (Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Башкирский Государственный медицинский университет) позволяет частично обеспечивать в условиях республики функции высокотехнологичного, федерального уровня.

Функционирование МГК, наряду с Центром репродукции, в структуре вновь созданного Республиканского перинатального центра позволило увеличить возможности активного сотрудничества медико-генетической, акушерско-гинекологической и педиатрической службы, т.е. способствовало возрастанию интегрирующего значения медицинской генетики в общей системе профилактики болезней человека. Возросла координирующая роль МГК по подготовке кадров и повышению уровня знаний врачей и медицинских работников по медицинской и клинической генетике. Создание организационно-методического отдела позволило совершенствовать эту работу, обеспечивать плановые выезды в территории республики, оказывать практическую консультативно-методическую помощь, обучать специалистов на рабочем месте, шире

проводить просветительскую работу среди населения. Результаты работы консультации на базе перинатального центра, неразрывно связанные с особенностями его деятельности, убедительно показали несомненные преимущества такой организации. Неслучайно, данная организационная форма работы использована при разработке нормативных актов МЗ и СР РФ, регламентирующих организацию перинатальных центров в субъектах России.

В свою очередь расположение МГК в структуре РПЦ обеспечивает высокий уровень оказания медицинской помощи и существенно расширяет диагностические возможности других отделений. При этом, особую актуальность приобретает создание алгоритма обследования беременных женщин, направленного на своевременное выявление врожденных заболеваний плода, определение комплекса медицинских мероприятий по их пре- и постнатальному лечению и на предотвращение рождения детей с некурабельными врожденными заболеваниями.

В РБ с 2004 года осуществляется мониторинг беременных группы риска. Разработанная карта автоматизированного контроля за состоянием здоровья беременных среди прочих предусматривает анализ факторов риска, в том числе по врожденной и наследственной патологии с последующим активным приглашением для обследования в РМГЦ.

В республике планомерно развиваются все основные компоненты специализированной медико-генетической помощи, которые подробно рассмотрены в различных главах данной диссертации: эпидемиология врожденных пороков развития и моногенных наследственных заболеваний, скрининг новорожденных, пренатальная диагностика, постнатальная хирургическая коррекция, санатарно-курортное лечение и реабилитация больных детей-инвалидов с различной наследственной патологией.

Внедрены современные организационные формы работы для обеспечения четкого функционирования генетического мониторинга ВПР и совершенствования методов пренатальной диагностики. Впервые в РБ создана система этапного оказания медицинской помощи новорожденным и беременным, ориентированная на пренатальное выявление ВПР.

С 2005-2008 года в РБ проведены исследования по эпидемиологии моногенных наследственных болезней. За 4 года тотально обследовано население 8 районов республики. Выявлены семьи с моногенной наследственной патологией, во всех семьях проведено медико-генетическое консультирование.

Впервые определены значения отягощенности основными видами моногенной патологии у населения 8 районов РБ. Выявлена дифференциация в значениях груза АД, АР и Х-сц. патологии между отдельными районами республики. Определена суммарная отягощенность моногенными заболеваниями для возможности разработки необходимого объема медико-генетической помощи населению республики.

Разработан и внедрен алгоритм молекулярной диагностики ряда наследственных заболеваний обмена веществ (ФКУ, МВ, АГС) с целью совершенствования медико-генетического консультирования семей с данной патологией.

Внедрена система профилактики врожденных и наследственных заболеваний , включающая тестирование всех беременных на сывороточные маркеры (АФП, ХГ), ультразвуковое исследование беременных женщин с охватом до 97%, инвазивные методы пренатальной диагностики (амниоцентез, плаценто-центез, биопсия хориона, кордоцентез).

В практику МГК внедрены методы ДНК-диагностики (в т.ч. пренаталь-ная) целого ряда наследственных заболеваний: ФКУ, МВ, АГС, ВГ, галактозе-мия, миотоническая дистрофия, миопатия Дюшенна, болезнь Вильсона-Коновалова, спинально- мышечная атрофия Верднига-Гоффмана, болезнь Ген-тингтона, спино-церебеллярная атаксия.

Сформированы национальные автоматизированные генетические регистры по миотонической дистрофии, хорее Гентингтона, болезни Паркинсона, миодистрофии Дюшена, ФКУ, болезни Вильсона-Коновалова, а также клинико-цитогенетический регистр "Хромосомные болезни".

Приведенные данные по результатам скрининга новорожденных на 5 наследственных болезней обмена веществ и оценка медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга, показывают высокую эффективность скринирующих программ на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз и адреногенитальный синдром. В настоящее время расходы на реализацию неонатального скрининга на муковисцидоз и галактоземию превышают ожидаемый экономический эффект вследствие недостаточной выявляемое™ заболевания из-за неполного охвата новорожденных скринингом. В связи с вышеизложенным, одним из основных мероприятий, направленных на повышение экономической эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз, является регулярное обеспечение лабораторий неонатального скрининга реактивами для определения иммунореактивного трипсина у новорожденных, что позволит улучшить выявляемость заболевания. В случае галактоземии целесообразно рассмотреть вопрос о введении селективного скрининга на данное заболевание.

Внедрение указанных профилактических программ в масштабе республики привело к медико-социальным последствиям, оценка которых свидетельствует о высоком их экономическом эффекте, как для здравоохранения, так и для общества в целом.

Создание национального Регистра наследственной патологии и врожденных пороков развития, активное выявление и диспансеризация больных с моногенными наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, расширение проспективного консультирования, реализация региональных программ по профилактике врожденной и наследственной патологии позволило добиться высоких темпов снижения младенческой смертности и инвалидности, обусловленную указанной патологией и оптимизировать медико-генетическую службу в РБ.

С целью совершенствования качества оказания медико-генетической помощи населению нами подготовлены и утверждены регламентирующие нормативные ведомственные приказы, в последующем изданные в виде сборника для руководства в работе организаторам здравоохранения, руководителям лечебно-

профилактических учреждений, специалистам в области клинической генетики и врачей различного профиля. Кроме того, разработаны и реализованы Республиканские целевые программы, направленные на совершенствование системы оказания медицинской помощи женщинам и детям, включающие отдельные разделы, предусматривающие меры по оптимизации медико-генетической помощи. Целевое финансирование указанных мероприятий позволило обеспечить строительство современного здания МГК, оснащение его структурных подразделений и внедрение современных технологий в медицинской генетике, подготовку кадров и соответственно, улучшить качество оказания медико-генетической помощи населению республики.

ВЫВОДЫ

1. Популяционная частота ВПР среди новорожденных РБ составила -21,40%о, частота пороков строгого учета - 8,10%о. Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, ги-поспадия. Пороки почек (0,83%о) и гипоспадия (0,81%о) в РБ превышают верхние пределы регистра Е1ЖОСАТ. Установлена неравномерность распространения ВПР по районам и городам республики.

2. Достигнуто достоверное снижение младенческой смертности от ВПР в исследуемые годы( 1999-2007) на 37,9% (р<0,05) ; на 24% снижены показатели детской инвалидности, обусловленной пороками.

3. Суммарная распространенность наследственной патологии в РБ составила 1 на 210 человек. Лидирующей у населения РБ является отягощенность АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. Средневзвешенные значения отягощен-ности городского населения составили 1,62±0,17 на 1000 для АД патологии, 0,99±0,13 для АР и 0,27+0,09 на 1000 мужчин для Х-сц. В сельском населении груз наследственных болезней в 2 раза выше - 3,30+0,13, 1,76±0,10 и 0,72±0,10, соответственно.

4. Спектр наследственных заболеваний в РБ насчитывает 202 нозологические формы (1192 больных из 798 семей): 117 нозологических форм с АД типом наследования^ 17 больных из 424 семей); 65 заболеваний с АР типом на-следования(398 больных из 317 семей); 20 заболеваний с Х-сц.типом наследования (77 больных из 57 семей). Основная часть нозологического спектра НЗ в РБ соответствует таковому в других российских популяциях и в Европе, однако характеризуется специфической для региона частотой встречаемости.

5. По данным неонатального скрининга (1988-2008гг.) определены частоты ФКУ (1:9585) и врожденного гипотиреоза (1:5228) среди новорожденных РБ, которые сопоставимы с показателями большинства популяций РФ. Получены предварительные данные неонатального скрининга (2006-2008 гг.) на муковис-цидоз-1:33584 (3:100751), что значительно ниже таковой в других странах мира и регионах РФ, АГС -1:7152 (14:100124), что несколько выше таковой в РФ и странах Европы.Частоту галактоземии оценить не удалось ввиду отсутствия выявленных больных.

6. Разработаны оптимальные для населения РБ алгоритмы ДНК-диагностики фенилкетонурии, муковисцидоза и адреногенитального синдрома. Общая информативность семей с ФКУ по выявленным мутациям и полиморфным локусам гена РАН составила 100%, семей с муковисцидозом - 94,4 %, ад-реногенитальным синдромом - 74,5%.

7. Анализ затрат на проведение неонатального скрининга в РБ показал высокую экономическую эффективность по трем заболеваниям: ФКУ, ВГ и АГС. Расходы на реализацию неонатального скрининга на муковисцидоз и галакто-земию превышают ожидаемый экономический эффект.

8. Установлена значительная медико-социальная и высокая экономическая эффективность пренатальной диагностики ВПР (биохимической и ультразвуковой), пренатальной цитогенетической диагностики хромосомной патологии и ДНК-диагностики моногенных наследственных заболеваний. Доказано, что в случае выявления коррегируемого порока развития у плода, прерывание беременности является экономически нецелесообразным даже при достаточно высокой стоимости его хирургического лечения.

9. Принятые региональные программы по профилактике и реабилитации врожденной и наследственной патологии, включая постнатальную хирургическую коррекцию курабельных ВПР и санаторно-курортное лечение больных с НБО; разработанные и используемые в практической деятельности МГЦ Региональные регистры наследственной патологии повышают эффективность медико-генетической помощи населению и позволяют уменьшить генетический груз в популяции РБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Продолжить развитие сети территориальных сателлитных кабинетов медико-генетического консультирования, способствующих обеспечению доступности и увеличению объемов медико-генетической помощи населению республики.

2. Необходимо совершенствовать работу перинатальных центров, интегрирующих деятельность кабинетов медико-генетического консультирования, служб планирования семьи, лабораторий неонатального скрининга, отделений реабилитации беременных.

3. Обеспечить оснащение МГК современным лечебно-диагностическим оборудованием, оргтехникой и создать локальную сеть с компьютеризацией всех служб МГК для широкого использования диагностических, лечебных, дифференциально-диагностических и регистровых компьютерных программ.

4. Проводить мониторинг семей с НБ в профилактических и лечебных целях с использованием созданного регионального генетического регистра НБ в совокупности с существующими регистрами в РБ.

5. Обеспечить полный охват обследованием новорожденных республики на энзимопатии с целью повышения медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга.

6. Рассмотреть целесообразность продолжения массового обследования на галактоземию, учитывая полученные предварительные данные по частоте заболевания в РФ.

7. Рекомендовать разработку и внедрение «Стандартов (протоколов) диагностики и лечения новорожденных с врожденными пороками развития в родильном доме, отделениях хирургии новорожденных» в субъектах РФ.

8. Использовать инновационные формы и методы информационных и образовательных программ, направленных на повышение уровня знаний населения о наследственных заболеваниях и возможностях их ранней диагностики и профилактики.

9. Разработать комплекс реабилитационных мероприятий, направленных на снижение инвалидизации, улучшение качества жизни и повышение трудоспособности пациентов с наследственными заболеваниями во взрослой жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ЛО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Мурзабаева, С.Ш. Генетика в отоларингологии Башкортостана / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, H.A. Арефьева, Л.З. Зиннурова // Новости отоларингологии и логопатологии. - СПб., 1995. - № 1 (2). - С. 8 — 11.

2. Мурзабаева, С.Ш. Фенилкетонурия в Республике Башкортостан: эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Г.В. Печенина, Э.К. Хуснутдинова, Н.З. Жогова, Т.В. Викторова // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1996. - № 2-3. - С. - 55 - 58.

3.Викторова, Т.В. Молекулярно-генетический анализ фенилкетонурии в Башкирии / Т.В. Викторова, С.Ш. Мурзабаева, Э.К. Хуснутдинова, Р.В. Магжанов // Генетика. -1997. - Т. 33. - №6. - С. 880-883.

4.Ахмадеева, Э.Н. Роль перинатальных центров в системе медицинского обеспечения матери и ребенка в Республике Башкортостан / Э.Н. Ахмадеева, С.Ш. Мурзабаева, Л.Ф. Стародубова, Х.М. Ямалетдинов, P.A. Макулова, В.Р. Амирова, М.В. Мухамадиева, З.А. Саматова, Г.Ф. Калимуллина // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. - №1. - С. 13 - 16.

5.3акаблуковская, М.В. Особенности муковисцидоза у новорожденных / М.В. Закаблуковская, С.Ш. Мурзабаева, Т.Б. Хайретдинова, Д.Н. Еникеева, А.Е. Казан // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. -№3. - С.88 - 90.

6. Иванова, Е.В. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний в Республике Башкортостан / Е.В. Иванова, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Г.С. Перцев, Л.К. Закирова, Э.К. Хуснутдинова, Г.С. Тупиневич // Здравоохранение Башкортостана. -Уфа, 1999. -№ 3. -С.87-88.

7. Мурзабаева, С.Ш. Роль скрининговых программ в профилактике врожденной и наследственной патологии в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. - №1. - С. 139-142.

8. Мурзабаева, С.Ш. Состояние заболеваемости детей в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, А.Т. Байтурина, Х.Ш. Абдуллина, В.П. Артамонова // Здравоохранение Башкортостана. - 1999. - №2. - С. 6 - 7.

9. Мурзабаева, С.Ш. Реабилитация детей, больных муковисцидозом / С.Ш. Мурзабаева, М.В. Закаблуковская // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999,-№2.-С. 33 -35.

10. Мурзабаева, С.Ш. Использование сывороточных маркеров в диагностике пороков развития и хромосомных заболеваний плода / С.Ш. Мурзабаева, Е.В.

Иванова, JI.К. Закирова, И.Л. Напальчикова, Т.Р. Вдовина // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. -№3. - С.143-146.

11. Мурзабаева, С.Ш. Состояние и перспективы развития медико-генетической помощи населению Республики Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Г.С. Перцев // История, современное состояние и перспективы здравоохранения республики Башкортостан. Матер.научно-практич. Кон-ференц. - Уфа, 1999.- 181-185.

12. Мурзабаева, С.Ш. Актуальные проблемы организации медицинской помощи детям с врожденными пороками сердца / С.Ш. Мурзабаева, В.А. Мали-евский, Р.Н. Валеева, Р.Ш. Хасанов, A.A. Гумеров, А.Т. Байтурина, H.H. Кали-муллин //Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. -№1. - С. 146-148.

13. Хуснутдинова, Э.К. Врожденные пороки развития в системе генетического мониторинга населения Башкортостана / Э.К. Хуснутдинова, С.Ш. Мурзабаева, Э.Н. Ахмадеева, А.Р. Галеева, Т.Р. Вдовина // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 1999. - №3. (на копии №1) - С. 209-214.

14. Вдовина, Т.Р. Анализ пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомной патологии в Республике Башкортостан за 1999-2000 гг./ Т.Р. Вдовина, Е.В. Иванова, А.К. Марданова, Л.К. Закирова, Х.Г. Валеева, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. — № 5. -С. 32-33.

15. Цыпина, Л.Г. Обзор клинических форм фенилкетонурии у детей/ Л.Г. Цыпина, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Л.М. Мавлютова, Р.Г. Мусин, P.P. Шайхиева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2000. - №2. - С. 173 - 174.

16. Хуснутдинова, Э.К. Молекулярно-генетическая диагностика некоторых наследственных болезней в Башкортостане / Э.К. Хуснутдинова, С.Ш. Мурзабаева, Т.В. Викторова, И.М. Хидиятова // Здравоохранение Башкортостана. Материалы I Республиканского форума "Мать и дитя". - Уфа, 2000. - 26 - 32.

17. Мурзабаева, С.Ш. Диспансеризация и лечение больных фенилкетонурией в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Л.К. Закирова, Х.Г. Валеева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2001. - № 8. - С. 128-130.

18. Мурзабаева, С.Ш. Организация медико-генетической помощи семьям с наследственной патологией нервной системы / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Г.С. Перцев, Л.Р. Ахмадеева // Здравоохранение Башкортостана,- Уфа, 2001,-№8.-С. 99-100.

19. Мурзабаева, С.Ш. Организация неонатального скрининга в Республике Башкортостан/ С.Ш. Мурзабаева, Г.В. Печенина, Г.С. Перцев, Х.Г. Валеева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2001. - №8. - С. 100 - 102.

20. Мурзабаева, С.Ш. Мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, А.К. Файзуллина, Х.Г., Р.Н. Валеева, З.М. Султанаева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2001. - С. 98-99.

21. Хасанов, P.M. Охрана здоровья матери и ребенка в Республике Башкортостан: состояние, перспективы развития / P.M. Хасанов, С.Ш. Мурзабаева, А.Т. Байтурина, A.A. Афанасьев, Р.Н. Валеева // Актуальные проблемы материнства в медицине труда: материалы доклада Российской научно-практической конференции. - Уфа, 2001. - С. 19-30.

22. Вдовина, Т.Р. Анализ пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомной патологии в Республике Башкортостан за 1999 - 2000 годы / Т.Р. Вдовина, Е.В. Иванова, С.К. Михайлова, J1.K. Закирова, А.К. Фай-зуллина, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Х.Г. Валеева // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2002. - С. 151 - 152.

23. Михайлова, С.А. Роль цитогенетических исследований в работе центра планирования семьи и репродукции с медико-генетическим консультированием / С.А. Михайлова, Г.С. Перцев, Ф.Г. Исхакова, С.Ш. Мурзабаева, Т.Р. Вдовина, JI.K. Закирова, А.К. Файзуллина, Р.В. Магжанов // Здравоохранение Башкортостана. Специальный выпуск. - Уфа, 2002. - №4. - С. 169-170.

24. Мурзабаева, С.Ш. История становления службы планирования семьи с медико-генетической консультацией / С.Ш. Мурзабаева, Х.Г. Валеева, Р.В. Магжанов, Г.С. Перцев, J1.B. Егорова, J1.B. Печенина // Здравоохранение Башкортостана. - Уфа, 2002. -№ 4. Спецвыпуск. - С.59-60.

25. Ахметова, B.J1. Анализ мутаций гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией из Башкортостана / B.J1. Ахметова, Т.В. Викторова, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. -Москва, 2003. - Т. 2, №4. - С. 182-187.

26. Магжанов, Р.В. Мониторинг ВПР в РБ / Р.В. Магжанов, Х.Г. Валеева, А.К. Марданова, С.Ш. Мурзабаева, Ф.Л. Хайруллина // Актуальные вопросы перинатальной неврологии: материалы Приволжской окружной научно-практической конференции. - Пермь, 2003. - С. 15-17.

27. Мурзабаева С.Ш. Принципы организации работы перинатального центра в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, A.A. Афанасьев, А.Т. Байту-рина, Р.Н. Валеева // Методическое пособие - Уфа, 2003. - С. 31.

28. Мурзабаева, С.Ш. Медико-генетическая помощь населению Республики Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова //Медицинская генетика,- Москва, 2004. - Т. 3. - № 6. - С.294-296.

29. Мурзабаева, С.Ш. Экономическая эффективность скрининг-обследования новорожденных на гипотиреоз и фенилкетонурию Республики Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, O.A. Малиевский, М.М. Климентьева, Г.В. Печенина // Экономика здравоохранения. - Москва, 2005. - № 11-12 (99). - С. 56-58.

30. Мурзабаева, С.Ш. Эффективность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, O.A. Малиевский, Г.В. Печенина, М.М. Климентьева // Медицинская генетика. - Москва, 2004.-T.3.-JV» 11.- С.538-540.

31. Мурзабаева, С.Ш. Анализ эффективности ранней диагностики, диетотерапии и реабилитации больных фенилкетонурией в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Э.К. Хуснутдинова, Р.В. Магжанов, В.Л. Ахметова, Г.В. Печенина, O.A. Середа // Меднцннская генетика. - Москва, 2004. - Т. 3. - № 10. -С.470-473.

32. Закирова, Л.К. Клинико-цитогенетический анализ синдрома Дауна в Республике Башкортостан за период 1989-2003 гг./ Л.К. Закирова, С.Ш. Мурзабаева, С.А. Михайлова, Е.В. Иванова, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика Т.4. - Москва, 2005. -Т. 4. - № 3. - С.139-141.

33. Мурзабаева, С.Ш. Экономическая эффективность внедрения профилактических программ в медицинской генетике / С.Ш. Мурзабаева // Казанский медицинский журнал. - Казань, 2005. - Т. 86, приложение. - С. 168- 169.

34. Мурзабаева, С.Ш. Экономические аспекты пренатальной диагностики хромосомной патологии / С.Ш. Мурзабаева // Казанский медицинский журнал. - Казань, 2005. - Т. 86, приложение. - С. 169- 170.

35. Викторова Т.В., Фенилкетонурия/ С.Ш. Мурзабаева, Викторова Т.В., Ахметова B.JI., Хуснутдинова Э.К //ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан. Монография. - Уфа, 2005. - С. 44-57

36. Карунас A.C., Гепатоцеребральная дегенерация (гепатолентикулярная дегенерация; Болезнь Вильсона-Коновалова) / С.Ш. Мурзабаева, Карунас A.C., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К // ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан. Монография. - Уфа, 2005. - С. 71-99.

37. Мурзабаева, С.Ш. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетну-ров, А.К. Марданова, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 9. - С. 425^31.

38. Мурзабаева, С.Ш. Медико-социальная помощь детям с заболеваниями нервной системы / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, A.A. Евсюков, А.Т. Бай-турина, Р.Н. Валеева, В.М. Ахметова, Ф.М. Байбазарова, Л.Г. Цыпина, У.Б. Давлетшин // Пособие для педиатров, неврологов, ортопедов, психотерапевтов, физиотерапевтов, психологов, логопедов, педагогов, реабилитологов (сборник статей). - Уфа, 2005. - С. 8-11.

39. Мурзабаева, С.Ш. Медико-генетическая помощь населению Республики Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова / ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан. Монография. - Уфа, 2005 - С. 8-44.

40. Мурзабаева, С.Ш. Организация медико-генетической помощи в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова, А.К. Марданова // Медицинская генетика. - Москва, 2005. - Т. 4, № 10. - С. 482-488.

41. Мурзабаева, С.Ш. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетнуров, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - Москва, 2005. - Т. 4, № 9. - С. 425-431.

42. Мурзабаева, С.Ш. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных / С.Ш. Мурзабаева, А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетнуров, Э.К. Хуснутдинова // Современные проблемы медицины труда: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. -Уфа, 2005.-С. 429-432.

43. Мурзабаева, С.Ш. Постнатальная коррекция врожденных пороков развития в условиях неонатального центра / С.Ш. Мурзабаева, Р.Ш. Хасанов, A.A. Гумеров, Р.З. Ахметшин, Г.Г. Латыпова, A.M. Микунов // Казанский медицинский журнал. - Казань, 2005. - Т. 86, приложение. - С. 170-171.

44. Мурзабаева, С.Ш. Организация детской онкогематологической службы в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.Ш. Хасанов, А.А. Гумеров, О.А. Малиевский, Т.Н. Красавцева, P.P. Байрамгулов // Казанский медицинский журнал, том 86. Приложение. - Казань, 2005 - С. 173-174.

45. Мурзабаева, С.Ш. Оценка экономической эффективности методов прена-тальной диагностики врожденных пороков развития / С.Ш. Мурзабаева // Экономика здравоохранения. - Москва, 2006. - №2 (101). - С.36-41.

46. Мурзабаева, С.Ш. Муковисцидоз: клиника, неонатальный скрининг, диагностика и лечение/ С.Ш. Мурзабаева., Э.Н. Ахмадеева, Р.В. Магжанов, Р.Ш. Хасанов, Г.В. Байкова, А.К. Марданова, Г.М. Забирова, Г.В. Печенина, Д.Э. Дайков // Методические рекомендации. - Уфа, 2006. - С. 30.

47. Мурзабаева, С.Ш. Врожденная дисфункция коры надпочечников: клиника, неонатальный скрининг, диагностика и лечение / С.Ш. Мурзабаева, О.А. Малиевский, Э.К. Хуснутдинова, А.К. Марданова, Д.С. Нурмухаметова, Г.В. Печенина, С.Ю. Муслимова // Методические рекомендации. - Уфа, 2006. - С. 20.

48. Мурзабаева, С.Ш. Галактоземия: клиника, диагностика, коррекция / С.Ш. Мурзабаева., Р.Ш. Хасанов, А.А. Нижевич, А.К. Марданова // Методические рекомендации. - Уфа, 2006. — С. 26.

49. Murzabaeva, S. Genetics Epidemiology Study of Bashkortostan Republic / S. Murzabaeva, Ya. Greenberg, I. Khidiyatova, E. Khusnutdinova, R. Zinchenko, E. Ginter// European Human Genetics Conference 2008, may 31-june 3 2008, Barcelona // European J. of Hum.Gen. - 2008. - V.16. - Suppl. 2. - P. 38.

50. Лобов A.C. Изучение генетической структуры субпопуляций башкир по данным Alu- инсерционных полиморфных локусов / Лобов А.С., Кутуев И.А., Хидиятова И.М., Юсупов P.M., Мурзабаева С.Ш., Хуснутдинова Э.К. // Медицинская генетика, 2008. - Т.7, №8. - С. 30-35.

51. Grinberg, Е. Analysis of 10 autosomal DNA markers in Bashkir population/ E. Grinberg, Y. Grinberg, V. Akhmetova, M. Bermisheva, R. Zinchenko, N. Petrova, S. Murzabaeva, E. Timkovskaya, E. Khusnutdinova//European J. of Hum.Gen. - 2009. -P. 211.

52. Grinberg, Y. Medical Genetics and Epidemiology Study of seven districts of Bashkortostan Republic/ Y. Grinberg, S. Murzabaeva, E. Grinberg, I. Khidiyatova, E. Khusnutdinova, R. Zinchenko, E. Ginter// European Human Genetics Conference 2009, may 23-26 2009, Vena//European J. of Hum.Gen. -2009. - P. 134.

53. Зинченко, P.A. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение VII. Нозологический спектр и территориальное распространение наследственных болезней / Р.А. Зинченко, С.Ш. Мурзабаева, Я.И. Гринберг, В.А. Галкина, Л.А. Бессонова, Е.Л. Дадали, О.В. Хлебникова, И.М. Хидиятова, Э.Р. Гринберг, В.П. Федотов, Г.И. Ельчинова, О.А. Щагина, А.В. Поляков, Э.К. Хуснутдинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. -2009.-Т. 8. №5(83), с. 11-23.

54. Зинченко, Р.А. Генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Разнообразие моногенной наследственной патологии в пяти районах республики// Р.А.Зинченко, С.Ш. Мурзабаева, Я.И. Гринберг,

B.А. Галкина, O.B. Хлебникова, ЕЛ. Дадали, В.П. Федотов, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова, Е.К. Гинтер // Генетика. - 2009. - Т. 45, №5, с. 677 -690.

55. Зинченко, P.A. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение IX. Факторы нопуляционной динамики, определяющие значения груза моногенных наследственных болезней / P.A. Зинченко,

C.Ш. Мурзабаева, Г.И. Ельчинова, Я.И. Гринберг, JI.A. Бессонова, Э.Р. Гринберг, Э.К. Хуснутдинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2009. - Т. 8. -№7(85),-с. 16-23.

56. Ельчинова, Г.И. Брачно-миграционные параметры населения шести сельских районов Республики Башкортостан / Г.И. Ельчинова, И.М. Хидиятова, И.Г. Тереховская, Э.К. Хуснутдинова, Я.И. Гринберг, С.Ш. Мурзабаева, P.A. Зинченко // Генетика. -2009.-Т.45.№3, С.412-419.

57. Карунас, A.C. Молекулярно-генетическое исследование болезни Вильсона в Республике Башкортостан / A.C. Карунас, А.Р. Магжанова, Р.В. Магжанов, Е.В. Гайсина, С.Ш. Мурзабаева, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2009. - № 8. - С. 23-29.

58. Мурзабаева, С.Ш. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение VIII. Груз наследственных болезней / С.Ш. Мурзабаева, P.A. Зинченко, Я.И. Гринберг, В.А. Галкина, JI.A. Бессонова, E.JI. Дадали, О.В. Хлебникова, Э.Р. Гринберг, Г.И. Ельчинова, Э.К. Хуснутдинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2009. - Т. 8. - № 6 (84), с. 3-12.

59. Мурзабаева, С.Ш. Генетико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Влияние генетической структуры популяций на уровень груза моногенных наследственных болезней / С.Ш. Мурзабаева, P.A. Зинченко, Я.И. Гринберг, В.А. Галкина, О.В. Хлебникова, E.JI. Дадали, В.П. Федотов, Г.И. Ельчинова, И.Г. Тереховская, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова, Е.К. Гинтер // Генетика. -2009. - Т. 45. №4, с. 546-554.

60. Мурзабаева С.Ш. Анализ младенческой смертности от врожденных пороков развития в Республике Башкортостан в 1999 - 2007 гг./ С.Ш. Мурзабаева, Г.М. Галиева, Г.М. Ахметова // Российский вестник перинатологии и педиатрии (Вопросы охраны материнства и детства) - 2009. - №5. - с. 25 - 30.

61. Мурзабаева, С.Ш. Анализ затрат на реализацию неонатального скрининга наследственных заболеваний / С.Ш. Мурзабаева, O.A. Малиевский // Проблемы управления здравоохранением - 2009. - №3. - с. 69 - 72.

62. Мурзабаева, С.Ш. Массовый неонатальный скрининг галактоземии: экономическая целесообразность / С.Ш. Мурзабаева, O.A. Малиевский // Проблемы управления здравоохранением- 2009. - №6. - с.85 - 88

Список условных сокращений:

АГС - адреногенитапьный синдром

АД - аутосомно-доминантный тип наследования и/или заболевание

АР- аутосомно-рецессивный тип наследования и/или заболевание

АФП- альфафетапротеин

ВВП- внутренний валовой продукт

ВГ- врожденный гипотиреоз

ВНС- врожденные и наследственные заболевания

ВПР- врожденный порок развития

впс- врожденный порок сердца

ГА- галактоземия

ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота

МГНЦ РАМН - Медико-генетический научный центр РАМН

МВ- муковисцидоз

МВПР - множественные врожденные пороки развития МГК - медико-генетическая консультация МЗ - Министерство здравоохранения

МКБ-10 - международная классификация болезней (10 пересмотр)

МНЗ- моногенные наследственные заболевания

НБ- наследственные болезни

НЗ- наследственные заболевания

НБО - наследственные болезни обмена

ПМД- прогрессирующая мышечная дистрофия

ПЦР- полимеразная цепная реакция

РБ- Республика Башкортостан

РДКБ- Республиканская детская клиническая больница

РПЦ- Республиканский перинатальный центр

РФ- Российская Федерация

УНЦ РАН —Уфимский научный центр Российской академии наук

ФАГ- фенилаланингидроксилаза

ФКУ- фенилкетонурия

Х-сц. - Х-сцепленный рецессивный тип наследования и/или заболевание

ЦНС- центральная нервная система

Подписано в печать 22.04.2010г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16 Усл. печ.л.2,84 Тираж 130 экз. Заказ № 1524

Отпечатано в типографии ООО "Тихая пристань" Адрес: г.Уфа, ул. Октябрьской Революции, д. 9

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Мурзабаева, Салия Шарифьяновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОГРАММА МОНИТОРИНГА ВРОЖДЕННЫХ

ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ

1.1. Принципы организации и реализации программы мониторинга 16 врожденных пороков развития

1.2. Мониторинг врожденных пороков развития 24 в Республике Башкортостан

1.2.1. Организация мониторинга врожденных пороков развития 25 в Республике Башкортостан

1.2.1.1. Материалы для исследований

1.2.1.2. Статистические методы исследования

1.2.2. Частота врожденных пороков развития в Республике 28 Башкортостан по данным генетического мониторинга

1.2.3. Частота врожденных пороков развития обязательного учёта по 35 нозологическим формам у новорожденных в Республике Башкортостан

1.2.4. Эпидемиология врожденных пороков развития 42 в Республике Башкортостан

1.2. Анализ младенческой смертности при врожденных пороках развития в Республике Башкортостан

1.3. Оценка эффективности программы пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомных заболеваний в Республике Башкортостан

1.4. Постнатальная коррекция курабельных ВПР у новорожденных в Республике Башкортостан, медико-социальные последствия

ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

2.1. Груз наследственных болезней и методы его выявления в 80 современных популяциях человека

2.2. Оценка груза наследственных заболеваний в российских 89 популяциях

2.3. Разнообразие наследственной патологии в популяциях человека

2.4. Разнообразие и распространенность наследственной патологии 105 в популяциях России

2.5. Материалы и методы исследования

2.5.1. Объект исследования

2.5.2. Методы сбора и обработки медико-генетического материала 113 2.5.2.1. Методы статистической обработки медико-генетического материала

2.6. Анализ груза наследственных болезней 120 в Республике Башкортостан

2.6.1. Сегрегационный анализ

2.6.2. Отягощенность населения Республики Башкортостан основными типами наследственной патологии

2.6.2.1. Отягощенность населения Республики Башкортостан 130 аутосомно-доминантной патологией

2.6.2.2. Отягощенность населения Республики Башкортостан 133 аутосомно-рецессивной патологией

2.6.2.3. Отягощенность населения Республики Башкортостан 136 Х-сцепленной рецессивной патологией

2.6.2.4. Суммарная отягощенность населения Республики Башкортостан 138 наследственной патологией

2.7. Разнообразие наследственных заболеваний 140 у населения Республики Башкортостан

2.7.1. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний 143 у населения Республики Башкортостан

2.7.2. Разнообразие аутосомно-рецессивных заболеваний 146 у населения Республики Башкортостан

2.7.3. Разнообразие Х-сцепленных заболеваний 149 у населения Республики Башкортостан

2.7.4. Анализ территориального распределения наследственных 151 заболеваний по районам Республики Башкортостан

2.7.5. Накопление отдельных нозологических форм наследственных 154 заболеваний в Республике Башкортостан по сравнению с другими популяциями России

2.8. Молекулярная диагностика наследственных заболеваний 161 в восьми районах Республики Башкортостан

2.9. Разработка и внедрение регистра моногенных наследственных 167 болезней в Республике Башкортостан

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОНАТАЛЬНОГО

СКРИНИНГА НА НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА

ВЕЩЕСТВ

3.1 Медико-социальная и экономическая эффективность медицинских технологий.

3.2. Генетический скрининг новорожденных 176 на наследственные болезни обмена веществ

3.3. Материалы и методы исследования

3.4. Анализ затрат на реализацию массового неонатального 184 скрининга наследственных заболеваний в Республике Башкортостан

3.5. Медико-социальная и экономическая эффективность программы 190 массового неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Республике Башкортостан

3.5.1. Медико-социальная и экономическая эффективность 191 неонатального скрининга на фенилкетонурию

3.5.2. Медико-социальная и экономическая эффективность 200 неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз

3.5.3. Предварительный анализ медико-социальной и экономической 209 эффективности неонатального скрининга на муковисцидоз

3.5.4. Оценка медико-социальной и экономической эффективности 214 неонатального скрининга на адрено-генитальный синдром

3.5.5. Экономическая целесообразность программы массового 220 неонатального скрининга на галактоземию

3.6. Разработка и внедрение алгоритмов молекулярной диагностики 224 наследственных болезней обмена веществ в Республике Башкортостан

3.6.1. Молекулярно-генетическое исследование фенилкетонурии в Республике Башкортостан

3.6.2. Исследование мутаций в гене рецептора тиреотропного гормона у больных с врожденным гипотиреозом из Республики Башкортостан.

3.6.3. Идентификация мутаций в гене СЕТЯ у больных с 245 муковисцидозом и членов их семей из РБ

3.6.4. Поиск мутаций в гене 21-гидроксилазы (СУР21А2) у больных 251 с адреногенитальным синдромом из Республики Башкортостан.

3.6.5. Молекулярно-генетическое исследование галактоземии в Республике Башкортостан

3.7. Оценка экономической эффективности методов пренатальной 252 ДНК-диагностики с использованием молекулярно-генетических методов исследования (на примере фенилкетонурии)

3.8. Организация санаторно-курортного лечения больных 255 с наследственными заболеваниями обмена веществ в РБ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Оптимизация медико-генетической службы Республики Башкортостан"

Актуальность проблемы. Значительные успехи в профилактике и лечении инфекционных, паразитарных и алиментарных заболеваний в последние годы привели к увеличению в структуре заболеваемости и смертности, особенно детского возраста, врожденной и наследственной патологии. Из 1 млн. новорожденных примерно 5000 рождаются «кандидатами» на инвалидность с детства; к тому же, ожидаемая продолжительность жизни для всех больных с наследственной патологией на 20 лет меньше средней в популяции [Бочков Н.П., 2001].

Профилактика наследственных болезней находится в центре внимания медицинской генетики с первых шагов ее развития, при этом, наибольшее значение принадлежит медико-генетическому консультированию, в котором фокусируются врачебные, генетические, психологические, этические и социальные вопросы [Козлова С.И., 1987,2007]. Медико-генетическое консультирование представляет собой один из видов специализированной медицинской помощи населению, направленный главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией.

При наследственных болезнях в патологической процесс вовлекаются практически все системы и органы человека, так как мутантные гены могут экспрессироваться в любой ткани. Более того, один ген довольно часто проявляет множественные эффекты, в результате чего поражаются одновременно несколько органов. Вследствие этого наследственные заболевания встречаются в практике врачей всех специальностей.

Последние достижения генетики внесли большой вклад в понимание этиологии и патогенеза заболеваний человека. Генетические факторы обуславливают 20-30% младенческой смертности, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 50% случаев врожденной глухоты, 70% - врожденной слепоты, 80% - умственной отсталости; являются причинами болезней детей и взрослых, находящихся в стационарах, соответственно в 20-40% и 20-50% случаев. В целом здоровье населения определяется генетическими факторами на 18-20% [Бочков Н.П., 2001]. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость оказания своевременной медико-генетической помощи населению.

Существенный вклад наследственной и врожденной патологии в структуру перинатальной, младенческой и детской заболеваемости и смертности, а также детской инвалидности обуславливает необходимость разработки и внедрения профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление и предотвращение клинической манифестации наследственнных заболеваний.

Профилактика любого заболевания, в том числе наследственного, не может быть полноценной без представления об этиологии, патогенезе и особенностях распространения. Генетическая эпидемиология наследственных заболеваний и врожденных пороков развития позволяет оценить груз и разнообразие наследственно обусловленной патологии в популяциях человека и разработать основные профилактические мероприятия по их снижению [Гинтер Е.К., 1999; Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006].

В последние годы в связи с широким распространением неонатального скрининга и методов пренатальной диагностики (пренатальный скрининг хромосомных аномалий, ультразвуковой скрининг на врожденные пороки развития, пренатальная ДНК-диагностика) повышается эффективность медицинской и генетической помощи семьям, и профилактики наследственных и врожденных заболеваний в целом.

С учетом всего вышесказанного, очевидно, что профилактика наследственной и врожденной патологии должна базироваться на разработке научных основ организации медико-генетической помощи населению на региональном уровне. Кроме того, необходима оценка медико-социальной и экономической эффективности действующих профилактических программ,

Для разработки концепции диспансеризации населения на генетическом уровне представляется научно обоснованным и практически значимым проведение комплекса клинико-организационных и социально-экономических исследований, регламентирующих ее технологию. Существенное значение для медицинской науки и практики в области здравоохранения имеет разработка методов профилактики, диагностики наследственной и хромосомной патологии, лечения и реабилитации больных с оценкой их экономической, клинической, организационной и социальной эффективности.

Цель исследования: совершенствование медико-генетической помощи населению Республики Башкортостан (РБ) на основе анализа результатов генетико-эпидемиологических исследований врожденных пороков развития и моногенных наследственных заболеваний, программы неонатального скрининга, а также оценки их социально-экономической эффективности.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и структуру врожденных пороков развития у новорожденных и эффективность методов пренатальной диагностики в РБ; провести анализ младенческой смертности, летальности и хирургической коррекции при ВПР.

2. Определить груз аутосомно-доминантных (АД), аутосомно-рецессивных (АР) и Х-сцепленных (Х-сц.) наследственных заболеваний у населения РБ.

3. Исследовать генетическое разнообразие и территориальное распределение наследственных болезней в РБ.

4. Определить частоту фенилкетонурии (ФКУ), врожденного гипотиреоза (ВГ), муковисцидоза (МВ), адреногенитального синдрома (АТС), галактоземии (ГА), среди новорожденных РБ по данным неонатального скрининга.

5. Разработать оптимальные для населения РБ алгоритмы ДНК-диагностики ФКУ, МВ, АТС.

6. Оценить медико-социальную и экономическую эффективность профилактических программ [скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена (НБО), пренатальная диагностика врожденных пороков развития (ВПР), хромосомных заболеваний и моногенных наследственных болезней (МНБ)] в РБ.

7. Создать региональный регистр наследственных болезней. Разработать принципы оптимизации медико-генетической помощи населению РБ.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые определена популяционная частота и структура ВПР у новорожденных РБ, оценены базовые частоты для ВПР, подлежащих обязательному мониторингу. Определены ВПР в РБ, частоты которых превышают верхние пределы регистра Е1ЖОСАТ. Определен удельный вес ВПР в структуре младенческой смертности.

Впервые в РБ создана система этапного оказания медицинской помощи беременным и новорожденным, ориентированная на пренатальное выявление ВПР. Благодаря эффективной организации службы охраны здоровья матери и ребенка в республике достигнуто достоверное снижение частоты ВПР среди причин ранней и неонатальной смертности по всем классам врожденных аномалий развития.

Впервые в РБ внедрены образовательные и профилактические программы по раннему выявлению курабельных ВПР с целью обеспечения своевременной постнатальной хирургической коррекции в условиях созданного специализированного отделения хирургии новорожденных на базе РДКБ. Открытие и эффективное функционирование реанимационно-консультативного центра новорожденных способствует снижению показателей летальности и инвалидизации пациентов с курабельными ВПР.

Впервые определены значения отягощенности основными видами моногенной патологии (аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной) у населения 8 районов РБ. Выявлена дифференциация в значениях груза АД, АР и Х-сц. патологией между отдельными районами республики. Определена суммарная отягощенность моногенными заболеваниями, что сделало возможным разработку необходимого объема медико-генетической помощи населению республики.

Впервые определен спектр частой и редкой наследственной патологии для всего населения обследованных районов, выявлено локальное накопление отдельных заболеваний по районам и городам, и для республики в целом. Оценена суммарная распространенность наследственной патологии в РБ, которая составила 1 на 210 человек.

Впервые в республике по данным неонатального скрининга на 5 наследственных болезней обмена веществ (ФКУ, ВГ, МВ, АТС и ГА), определена частота указанных заболеваний среди новорожденных РБ.

Впервые в РБ изучен спектр мутаций в генах указанных НБО, разработаны и внедрены в практику генетического консультирования оптимальные для населения РБ, с учетом этнической принадлежности больных, алгоритмы ДНК-диагностики при ФКУ, МВ и АТС. В семьях с описанными наследственными заболеваниями (НЗ), состоящими на учете в медико-генетической консультации (МГК), проведен молекулярный скрининг близких родственников пациентов на предмет носительства идентифицированных у пробандов мутаций; в информативных для анализа семьях проведена пренатальная ДНК-диагностика.

Впервые в Российской Федерации (РФ) оценена медико-социальная и экономическая эффективность скринирующих программ новорожденных на НБО на примере РБ, показавшая высокую эффективность использования программ на ФКУ, ВГ и АТС, при превышении ожидаемого экономического эффекта для МВ и ГА.

Впервые в России представлен опыт санаторно-курортного лечения и реабилитации больных детей-инвалидов с ФКУ и ВГ.

Создан Республиканский Регистр наследственной патологии и ВПР, который позволяет активно выявлять и осуществлять диспансеризацию больных с МНБ и ВПР, увеличивает возможности проспективного консультирования, что способствует снижению показателей младенческой смертности и инвалидности, обусловленных указанной патологией.

Внедрение результатов работы в практику.

Материалы диссертации используются в работе лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) РБ, МГК Республиканского перинатального центра (РПЦ), Республиканской детской клинической больницы (РДКБ), Республиканских детских санаториев, а также включены в учебный процесс ГОУ БГМУ при обучении студентов и слушателей Института последипломной подготовки Башкирского Государственного медицинского института.

Результаты проведенных исследований легли в основу методических рекомендаций и нормативных актов Министерства здравоохранения РБ (МЗ РБ), направленных на оптимизацию медико-генетической помощи населению республики. Материалы работы используются при проведении научно-практических конференций, семинаров для медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Популяционная частота ВПР и частота пороков строгого учета среди новорожденных РБ сопоставимы с частотами в других российских популяциях и данными регистра Е1ЖОСАТ. В структуре ВПР строгого учета наибольший удельный вес занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. Отмечено достоверное уменьшение доли ВПР среди причин ранней и неонатальной смертности, обусловленное ранней диагностикой и своевременной хирургической коррекцией курабельного порока у новорожденных.

2. Структура груза МНБ в РБ характеризуется преобладанием отягощенности АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. Отягощенность сельского населения по типам наследственной патологии достоверно выше, чем городского. Нозологический спектр НЗ, зарегистрированных в 8 районах, представлен 202 формами: 117 АД, 62 АР и 20 Х-сц. Основная часть нозологического спектра соответствует таковому в других российских популяциях и Европе. Суммарная распространенность МНБ составила 1 на 210 человек. Определены НЗ, показавшие накопление в отдельных районах и городах республики и в целом по РБ.

3. Частота ФКУ по данным неонатального скрининга среди новорожденных РБ составила 1: 9585(95:910526), врожденного гипотиреоза — 1:5228(123:646779), муковисцидоза 1: 33584 (3:100751), адреногенитального синдрома - 1: 7152 (14:100124). Частоту галактоземии оценить не удалось ввиду отсутствия выявленных больных по РБ.

4. Разработанные алгоритмы молекулярной диагностики НБО, включая пренатальную ДНК-диагностику, существенно повышают результативность медико-генетического консультирования семей с наследственной патологией.

5. Определена высокая медико-социальная и экономическая эффективность неонатального скрининга в РБ на ФКУ, ВГ и АТС. Оценка экономической эффективности (ЭЭ) неонатального скрининга на муковисцидоз и галактоземию в РБ выявила превышение ожидаемого экономического эффекта, что диктует необходимость рассмотрения вопроса о целесообразности проведения массового скрининга на галактоземию.

6. Внедрение новой организационной формы работы для систематического обеспечения санаторно-курортным лечением пациентов с наследственными болезнями обмена веществ (НБО) в условиях местных санаториев улучшает качество их жизни и социальную адаптацию.

7. Создание и внедрение в работу МГК Республиканского Регистра наследственной патологии, разработка и утверждение региональных программ по профилактике, диагностике и лечению больных с врожденной и наследственной патологией способствуют оптимизации медико-генетической помощи населению РБ.

Апробация диссертации.

Основные результаты диссертации доложены: на II Всесоюзном съезде общества медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990), на V Всероссийском съезде общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); на Республиканских научно-практических конференциях "Природные и медикаментозные факторы в укреплении здоровья населения и профилактике заболеваний" (Уфа, 1989), "Нетрадиционные методы лечения и профилактики заболеваний" (Уфа, 1990), "Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики" (Уфа, 1994, 1998,1999), "Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы" (Уфа, 1996); на II итоговой конференции "Генетика человека и патология" (Томск, 1992); на международных конгрессах "HUGO" (Hedelberg, 1996), "Human Genetics" (Бразилии, 1996); на Всероссийских научно-практических конференциях " Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней" (Москва, 1997), "Медико-генетическое консультирование в профилактике инвалидизирующей наследственной патологии " (Москва, 1997), "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей" (Москва, 1998), " Актуальные проблемы материнства в медицине труда" (Уфа, 2001), " Современные достижения клинической генетики " (Москва, 2003); на V Конгрессе педиатров России "Здоровый ребенок" (Москва, 1999), на II Российском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000), на I Республиканском форуме "Мать и дитя" (Уфа, 2000), , на IV Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2002), на Приволжской окружной научно-практической конференции

Актуальные вопросы перинатальной неврологии" (Пермь, 2003), на Всероссийском форуме "Здравница" (Санкт-Петербург, 2004), на X Международном симпозиуме (Турция, Анталия, 2005), на международной научной конференции генетиков "European Human Genetics" (Барселона, 2008, 2009), на V съезде ВОГИС (Москва, 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 133 работы, из них 25 - в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 305 листах машинописного текста; состоит из введения, 3 глав собственных исследований и обсуждений результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 394 источников, в том числе 195 отечественных и 199 зарубежных. Иллюстративный материал содержит 55 таблиц, 33 рисунка. Дано 8 приложений.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Мурзабаева, Салия Шарифьяновна

выводы

1. Популяционная частота ВПР среди новорожденных РБ составила — 21,40%о, частота пороков строгого учета - 8,10%о. Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. Пороки почек (0,83%о) и гипоспадия (0,81%о) в РБ превышают верхние пределы регистра EURO CAT. Установлена неравномерность распространения ВПР по районам и городам республики.

2. Достигнуто достоверное снижение младенческой смертности от ВПР в исследуемые годы (1999-2007) на 37,9% (р <0,05) ; на 24% снижены показатели детской инвалидности, обусловленной пороками.

3. Суммарная распространенность наследственной патологии в РБ составила 1 на 210 человек. Лидирующей у населения РБ является отягощенность АД патологией, по сравнению с АР и Х-сц. Средневзвешенные значения отягощенности городского населения составили 1,62+0,17 на 1000 для АД патологии, 0,99±0,13 для АР и 0,27±0,09 на 1000 мужчин для Х-сц. В сельском населении груз наследственных болезней в 2 раза выше - 3,30±0,13, 1,76+0,10 и 0,72±0,10, соответственно.

4. Спектр наследственных заболеваний в РБ насчитывает 202 нозологические формы (1192 больных из 798 семей): 117 нозологических форм с АД типом наследования^ 17 больных из 424 семей); 65 заболеваний с АР типом наследования^98 больных из 317 семей); 20 заболеваний с X-сц.типом наследования (77 больных из 57 семей). Основная часть нозологического спектра НЗ в РБ соответствует таковому в других российских популяциях и в Европе, однако характеризуется специфической для региона частотой встречаемости.

5. По данным неонатального скрининга (1988-2008гг.) определены частоты фенилкетонурии (1:9585) и врожденного гипотиреоза (1:5228) среди новорожденных РБ, которые сопоставимы с показателями большинства популяций РФ. Получены предварительные данные неонатального скрининга (2006-2008 гг.) на муковисцидоз-1:33584 (3:100751), что значительно ниже таковой в других странах мира и регионах РФ, адреногенитальный синдром -1:7152 (14:100124), что несколько выше таковой в РФ и странах Европы. Частоту галактоземии оценить не удалось ввиду отсутствия выявленных больных по РБ.

6. Разработаны оптимальные для населения РБ алгоритмы ДНК-диагностики фенилкетонурии, муковисцидоза и адреногенитального синдрома. Общая информативность семей с ФКУ по выявленным мутациям и полиморфным локусам гена РАН составила 100%, семей с муковисцидозом — 94,4 %, адреногенитальным синдромом — 74,5%.

7. Анализ затрат на проведение неонатального скрининга в РБ показал высокую экономическую эффективность по трем заболеваниям: ФКУ, ВГ и АТС. Расходы на реализацию неонатального скрининга на муковисцидоз и галактоземию превышают ожидаемый экономический эффект.

8. Установлена значительная медико-социальная и высокая экономическая эффективность пренатальной диагностики ВПР (биохимической и ультразвуковой), пренатальной цитогенетической диагностики хромосомной патологии и ДНК-диагностики моногенных наследственных заболеваний. Доказано, что в случае выявления коррегируемого порока развития у плода, прерывание беременности является экономически нецелесообразным даже при достаточно высокой стоимости его хирургического лечения.

9. Принятые региональные программы по профилактике и реабилитации врожденной и наследственной патологии, включая постнатальную хирургическую коррекцию курабельных ВПР и санаторно-курортное лечение больных с НБО; разработанные и используемые в практической деятельности МГЦ Региональные регистры наследственной патологии повышают эффективность медико-генетической помощи населению и позволяют уменьшить генетический груз в популяции РБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Продолжить развитие сети территориальных сателлитных кабинетов медико-генетического консультирования, способствующих обеспечению доступности и увеличению объемов медико-генетической помощи населению республики.

2. Необходимо совершенствовать работу перинатальных центров, интегрирующих деятельность кабинетов медико-генетического консультирования, служб планирования семьи, лабораторий неонатального скрининга, отделений реабилитации беременных.

3. Обеспечить оснащение МГК современным лечебно-диагностическим оборудованием, оргтехникой и создать локальную сеть с компьютеризацией всех служб МГК для широкого использования диагностических, лечебных, дифференциально-диагностических и регистровых компьютерных программ.

4. Проводить мониторинг семей с НБ в профилактических и лечебных целях с использованием созданного регионального генетического регистра НБ в совокупности с существующими регистрами в РБ.

5. Обеспечить полный охват обследованием новорожденных республики на энзимопатии с целью повышения медико-социальной и экономической эффективности неонатального скрининга.

6. Рассмотреть целесообразность продолжения массового обследования на галактоземию, учитывая полученные предварительные данные по частоте заболевания в РФ.

7. Рекомендовать разработку и внедрение «Стандартов (протоколов) диагностики и лечения новорожденных с врожденными пороками развития в родильном доме, отделениях хирургии новорожденных» в субъектах РФ.

8. Использовать инновационные формы и методы информационных и образовательных программ, направленных на повышение уровня знаний населения о наследственных заболеваниях и возможностях их ранней диагностики и профилактики.

9. Разработать комплекс реабилитационных мероприятий, направленных на снижение инвалидизации, улучшение качества жизни и повышение трудоспособности пациентов с наследственными заболеваниями во взрослой жизни.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Мурзабаева, Салия Шарифьяновна, Москва

1. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 416 с.

2. Алексеенко С.Н., Самойлова Т.Н., Протопопова Н.В., Барыкова Д.М. Не-онатальный скрининг на фенилкетонурию в Иркутской области // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. III Всерос. конгр.- М., 2004.- С.85.

3. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни / Е.Л. Амелина, A.B. Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология. -2001. № 3.- С. 61-64.

4. Амелина, С.С. Мониторинг врожденных пороков развития в Ростовской области / С.С. Амелина. Медицинская генетика. - 2005. - № 4. - 147 с.

5. Амелина, С.С. Частота и структура врожденных пороков развития у детей в Ростовской области / С.С. Амелина. Медицинская генетика. - 2006. - № 6. - С.29-37.

6. Аничкина A.A., Гаврилюк А.П., Тверская СМ., Поляков A.B. Анализ наи-болеечасто всречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией // Мед. генетика. -2003.-Т.2, №4. С. 175-181.

7. Артамонова, Г.В. Анализ и оценка эффективности ресурсного обеспечения учреждений здравоохранения / Г.В. Артамонова, В.А. Гебель // Главврач. — 2004. № 6. - С. 55-60.

8. Артюкова, С.И. Результаты неонатального скрининга адреногенитального синдрома в Омске / С.И.Артюкова, Е.В. Васильева, Г.В. Навроцкая // XII конгр. педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Сб. материалов.-М. 2008. - С. 13-14.

9. Багненко, С.Ф. Анализ медико-генетической эффективности в оценке новых медицинских технологий /Багненко С.Ф., Архипов В.В., Перегудов С.И., Рухляда Н.О. // Экономика здравоохранения,- 2002.- № 4.- С. 12-14.

10. Баранов А. А. Детские болезни. Руководство для врачей. Издательство: Гэотар-Мед. 2002. 632 с.

11. Баранов, В. С. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге. / B.C. Баранов, О.П. Романенко, A.C. Симаходский. и др. // ред.И.А.Красильникова.-2004. -СПб. 128 с.

12. Баранов, B.C. Молекулярный анализ генов FVIII, FIX, vWF и особенности ДНК диагностики гемофилии А и В, а также болезни Виллебранда в России и некоторых странах СНГ / В.С.Баранов, М.В.Асеев.- Гематол и трансфузиол, 1996. с. 11-15.

13. Барановская С.С., Шевцов С.П., Максимова С.П. и др. Спектр мутационных повреждений гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетону-рией г.Санкт-Петербурга// Докл. АН.-1995.-Т.340, № 5.- С.709-711.

14. Барашнев, Ю.И. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (Путеводитель по клинической генетике) / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В.Новиков. // Москва. 2004. «Триада-Х». - 550 с.

15. Бережанская, С.Б. Результаты скрининга на врожденный гипотиреоз по Ростовской области / С.Б.Бережанская, JI.B. Кравченко, В.А. Попова и др. // Актуальные вопросы детской эндокринологии: Матер. Респ. совещания-сеимнара.- Саратов, 1997.- С.6-7.

16. Бочков Н.П., "Генетика человека (наследственность и патология)", М., Медицина, 1978. 377 с.

17. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. М.: ГЭОТАР-МЕД,2682004. 480 с.

18. Бочков, Н.П. Мониторинг врожденных пороков развития / Н.П. Бочков, H.A. Жученко, Е.А. Кириллова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - Т. 41. - № 2. - С.20-25.

19. Бочков, Н.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды / Н.П. Бочков, А.Н. Чеботарев.- М.: Медицина, 1989.- 272 с.

20. Бруснин, Б.Р. К эпидемиологии врожденных пороков развития // Медицинская генетика и наследственные болезни человека. — М.: Медицина, 1976. — Т. 124. — Вып.5. -С.22-25.

21. Берлинская, Д.К. Анализ данных мониторинга врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге / Д.К. Берлинская, О.П. Романенко // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. 2004 г. - С.22-29.

22. Володин, H.H. Современная концепция организации перинатальной помощи в России / H.H. Володин, E.H. Байбарина, Д.Н. Дегтярев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2006. № 6. - С. 19-22.

23. Вохмянина, Н.В., Максимова СП., Романенко О.П., Лязина Л.В. Скрини-рующие программы на врожденный гипотиреоз и фенилкетонурию в Санкт-Петербурге // Актуал. проблемы диагностики, лечения и профилактики наел, забол. у детей: Тез. докл. М., 1998.-С.16-17.

24. Вялков, А.И. Показатели эффективности деятельности медицинских учреждений / А.И. Вялков // Главврач.- 2005.- №4,- С.27-31.

25. Галкина, В.А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование: Дисс. канд. мед. наук. / В.А. Галкина М.: ИМГ АМН СССР. - 1991. - 135 с.

26. Гарькавцева, Р.Ф. Региональные особенности распространения наследственной патологии в Узбекистане / Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, A.A. Рева-зов // Вестн. АМН СССР. 1986. - № 1. - С. 69-75.

27. Гинзбург, Б.Г. Организация генетического мониторинга в Калужской области / Б.Г.Гинзбург // Педиатрия. -1999. -№ 5.-С.93-94.

28. Гинтер, Е.К. Медико-генетическое изучение населения Узбекистана. Сообщение VI. Наследственная патология у населения четырех районов Кашка-дарьинской области / Е.К. Гинтер, Р.Ф. Гарькавцева, A.A. Ревазов и др // Генетика. 1979. - Т. 15. -№2.-С. 343-351.

29. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: Учебник. / Е.К. Гинтер. М.: Медицина. - 2003. - 448 с.

30. Гинтер, Е.К. Наследственные болезни в российских популяциях / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, - № 1. - С. 106-125.

31. Гинтер, Е.К. Состояние и перспективы развития исследований по геногеогра-фии наследственной патологии в СССР / Е.К. Гинтер // Вести. АМН СССР. 1984. - № 77. - С. 26-31.

32. Гинтер, Е.К. Социальные факторы распространения наследственной патологии в популяциях человека. Биология в познании человека./Е.К.Гинтер// -М.: Наука.- 1989.- С. 222-233.

33. Гинтер, Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяциях России / Е.К. Гинтер. Вестник РАМН. - 1999. -№11.- С.7-12.

34. Григорьева, Н. К. Лечение фенилкетонурии у детей. // Здравоохр. Белоруссии.- Минск, 1980.- № 4. -С. 25-26.

35. Гузеев, Г.Г. Эффективность скрининга врожденного гипотиреоза / Г.Г. Гузеев, А.Д. Байков //Детская больница.- 2002.- № 2.- С.31-34.

36. Гузеев, Г.Г. Эффективность скрининга новорожденных на фенилкетону-рию / Г.Г. Гузеев, А.Д. Байков // Детская больница. 2002. - № 1. - С.25-29.

37. Данилова, Г.И. Результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в условиях Крайнего Севера / Г.И. Данилова, Д.М. Кривошапкина,

38. A.Н. Ноговицына // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: Тез. докл. 2 Всероссийского тиреоидологического конгресса. М., 2002.-С.243.

39. Девишев, Р.И. Структура себестоимости медицинских услуг и состав затрат, включаемых в их тарифы / Р.И. Девишев, Н.И. Смирнова // Главврач.-2005.-№3.- С.34-49.

40. Дедов, И.И. Руководство по детской эндокринологии /И.И. Дедов,

41. B.А.Петеркова.- М.: Универсум Паблишинг, 2006.- 600 с.

42. Демикова, Н.С. Врожденные пороки конечностей у детей: классификация, описание и стандартизация для Федерального мониторинга и регистра ВПР / Н.С. Демикова, Л.А. Жученко // М., МЗ РФ. 2002. - 53 с.

43. Демикова, Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития / Н.С. Демикова, С.И. Козлова // Вестник РАМН. -М., 1999. - № 11. - С .29-32.

44. Демикова, Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии / Н.С. Демикова // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. 2003. - Т. 48. - № 3. - С. 13-17.

45. Демикова, Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей: Автореф. дис. докт. мед. наук / Н.С. Демикова. М., -2005. - 43 с.

46. Демографические процессы в Республике Башкортостан: статистический сборник. Уфа, 2005. — 73 с.

47. Денисенкова, Е.В. Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни в г.Москве / Е.В. Денисенкова, Н.П. Бочков. Н.Ю. Калиниченко, В.Д. Толстова, В.Д.Байдакова, Е.Ю. Воскобоева. // Мед. генетика. 2008. - Т. 7.-№6.-С.3-12.

48. ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан //Под ред. Хуснутдиновой Э.К. Уфа. Китап. 2005. 204 с.

49. Дубинин, Н.П. Окружающая среда и генетический груз популяций человека / Н.П. Дубинин, Ю.П. Алтухов. // Успехи совр. генетики. М., - 1982. -Вып. 10. - С. 3-26.

50. Ельчинова, Г.И. Анализ репродуктивных параметров городского и сельского населения Чувашии / Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко, А.Г. Кириллов, A.B. Абрукова // Генетика. 2005. - Т. 45. - № 6. - С. 850-854.

51. Ельчинова, Г.И. Дополнение к обсуждению результатов популяционно-генетического изучения сельского населения Республики Казахстан / Г.И. Ельчинова, Г.М. Березина // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4. - № 9. — С.439-440.

52. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия / JI.A. Животовский М.: Наука, - 1991.-271с.

53. Жуковский, М.А. Заболевания щитовидной железы у детей / М.А. Жуковский, О.В. Николаев, С.Б. Пинский // М.: Медицина. - 1972. - 264 с.

54. Жученко, JI.A. Алгоритмы неонатального скрининга и диспансерного наблюдения детей с врожденным гипотиреозом / Л.А.Жученко.- М., 2002.-29с.

55. Жученко, Л.А. Пособие для врачей. Профилактика врождённых пороков развития у плода и новорождённого / Л.А.Жученко.- М.,2001 :-с.З-4.

56. Захарова, Е.Ю. Программы массового скрининга: технические, социальные и этические вопросы. Перевод / Е.Ю. Захарова. Медицинская генетика. -2006.-№3.- С. 21-23

57. Зелинская, Д.И. Состояние медико-генетической службы Российской Федерации и основные направления ее дальнейшего развития / Д.И. Зелинская,272

58. П.В. Новиков // Мед.-генет. консультирование в профилактике наследственных болезней: Тез. докл. Рос. науч.-практ. конф.- М., 1997. - С. 13-19.

59. Зенков, Л.Р., Функциональная диагностика нервных болезней/Л.Р. Зенков, М.А. Ронкин// МЕДпресс, 2004. 488 с.

60. Зинченко, P.A. Анализ разнообразия аутосомно-рецессивных заболеваний в российских популяциях / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, С.Г. Гаврилина // Генетика. 2001. - Т. 37. - № 11. - С. 1536-1546.

61. Зинченко, P.A. Ассоциация между уровнем эндогамии российских популяций, случайным инбридингом и отягощенностью наследственными болезнями / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. -2003. Т. 2, - № 9. - С. 432-436.

62. Зинченко, P.A. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней в российских популяциях / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.В. Балановская и др. // Вестник РАМН. — 2000. — №5.-С. 5-10.

63. Зинченко, P.A. Генетическая эпидемиология наследственных болезней / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Современные технологии генетических исследований / под ред. В.Н.Чернышева. Ростов-н/Д., 2004. - С. 16-24.

64. Зинченко, P.A. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Н.В. Барышникова и др. // Медицинская генетика. — 2007. — Т. 54.

65. Зинченко, P.A. Комплексное популяционно- и медико-генетическое изучение двух районов Тверской области / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Г.Е. Ру-денская и др. // Генетика. 2004. - Т.40. - № 5. - С. 667-676.

66. Зинченко, P.A. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах / P.A. Зинченко, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2008. - Т. 7, - № 10 (76). - С.20-29.

67. Зинченко, P.A. Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, С.Д. Нурбаев // Генетика. 2001. - Т. 37. - № 3. - С. 373-385.

68. Зинченко, P.A. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: Дис. док. мед. наук / P.A. Зинченко. М., - 2001. - 267с.

69. Зинченко, P.A. Этнические особенности спектра наследственных болезней в популяциях России / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Алексеев-ские чтения. М., 15-17 ноября, 2004. - 2004. - С. 254-255.

70. Злоказов, М.В. Значимость перинатальной патологии, социальных и наследственных факторов в формировании и задержке психического развития / М.В. Злоказов // Нижегородский медицинский журнал. 2004. - № 1. -С. 8-12.

71. Иванов В.И., Барышникова Н.В., Билева Д. Генетика. М.¡Академкнига, 2007. 638 с.

72. Иванов В.П., Чурносов Н.И., Кириленко А.И. Распространенность и структура ВПР у детей Курской области // Педиатрия, 1995. № 3. - С.58-60.

73. Иванов, В.П. Врожденные пороки развития у новорожденных детей Курской области / В.П. Иванов, М.И. Чурносов, А.И. Кириленко / Российский274вестн. перинатол. и педиатрии. 1997. - № 4. - С. 18-23.

74. Иващенко, Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцедоза / Т.Э. Иващенко, В.С.Баранов. СПб: Интермедика, 2002.-С. 15-31.

75. Иллариошкин, С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова // Москва. МИА. 2002. - 590 с.

76. Ипьяшенко Л.Д. Анализ сочетаний болезни Дауна с гемолитической желтухой новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1975.

77. Инструкция по расчету стоимости медицинских услуг (временная) // Экономика здравоохранения.- 2001.- №1.- С.47-58.

78. Ипатова O.E. Частота и структура адреногенитального синдрома в Архангельской области в период скрининга и до него // Тез. Всерос. науч.-практ. конф.- Уфа, 2008.- С. 51-52.

79. Кадошникова, М.Ю. Сравнительный анализ отягощенности наследственной патологией адыгейской и русской популяций Адыгейской автономной области Краснодарского края: Дисс. канд. мед. наук / М.Ю. Кадошникова. -М.: ИМГ АМН СССР. 1990. - 135 с.

80. Кадыров, Ф.Н., О некоторых подходах к расчету цен на хирургические операции / Ф.Н. Кадыров, O.K. Николаева // Здравоохранение.- 2001.- №8,-С.29-38.

81. Казанцева, Л.З. Инструкция по описанию фенотипа детей с врожденными пороками развития / Л.З. Казанцева, А.И. Клембовский, Б.А. Кобринский и др. // М.: МЗ РФ. - 2001. - 22 с.

82. Капранов, Н.И. Муковисцидоз современное состояние проблемы / Н.И. Капранов. Пульмонология. - 2006. - Приложение. - С. 5-11.

83. Капранов, Н.И. Муковисцидоз. (Современные достижения и проблемы) / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, JI.A. Шабалова и др. // М.: Медпрактика, -2001.-С. 32-36.

84. Капранов, Н.И. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, Н.В. Петрова / Клин, генетика. -2004.-№ 9.-С. 398-412.

85. Карева, М.А. Адрено-генитальный синдром: возможности неонатального скрининга / М.А. Карева, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова // Вопросы практической педиатрии. 2006. - том 1. - № 4. - С. 102-104.

86. Карунас, A.C. Анализ мутаций и гаплотипов полиморфных маркеров у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова из Башкирии / А.С.Карунас, И.В. Мерсиянова, A.B. Поляков, О.В. Евграфов, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. -2000. -с. 972-979.

87. Кириленко, Н.Б. Наследственные болезни нервной системы в городе Волгограде / Н.Б. Кириленко, В.П. Федотов, Н.В. Барышникова // Генетика. — 2001. Т. 40. - № 9. - С. 1262-1267.

88. Кобринский Б.А. Континуум переходных состояний организма и мониторинг динамики здоровья детей. М.: Детстомиздат, 2000. - 152 с.

89. Кобринский, Б.А. Динамика ВПР в России (по данным мониторинга) / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Медицинская генетика. 2005. - № 5. — С .204.

90. Кобринский, Б.А. Концепция национального генетического регистра / Б.А. Кобринский. Тез. докл. Первый ( третий ) Российский съезд мед. генетиков. -М.,- 1994.-С. 107.

91. Кобринский, Б.А. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Росс, вестн. пед. и перинатол. 2001. - Т. 46. - № 4. - С. 5560.

92. Кобцева Н.М., Аксянова Х.Ф., Сотникова Е.А, Результаты неонатального скрининга на фенилкетонурию в Нижегородской области//Мед. генетика. -2003.-Т. 2.-№Ю.-С. 421.

93. Ковалева Н.В., Бутомо И.В., Ильяшенко Т.Н. Мониторинг болезни Дауна в Санкт-Петербурге V/ Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей: Тез. докл. Рос. научно-практ. конф. М., 1998.- С. 111-112.

94. Козлова, С.И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных, болезней- / С.И: Козлова, в кн. Профилактика наследственных болезней, М., 1987. - С. 17-26.

95. Козлова, С.И. Мониторинг ВПР / С.И. Козлова, Н.С. Демикова, H.H. Прытков // Учебное пособие для врачей. MI: РМАПО; -2001. - 34с.

96. Козлова,: С.И: Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Н.С. Демикова // М.: Авторская академия. — 2007. - 448 с. ■■■'■.;■■ .;„'■■•■'., ;■■.■■■ ■

97. Копылова Н.В., Байков А.Д:, Ходунова А.А. Геногеография фенилкетонурии в России // Мед.-генет. консультирование в профилактике наел, болезней: Тез. докл. Рос. науч.-практ. конф.-М;, 1997.-C. 16-231.

98. Кулаков, В.И. Пренатальная диагностика и лечение врожденных пороков развития на современном этапе / В.И. Кулаков, Ю.Ф. Исаков, Ю.И. Кучеров, E.H. Байбарина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - Т 51.-№6.-С. 63-65.

99. Кусова CO., Лагкуева Ф.К., Овсянникова И.И. Медико-генетическая служба республики Северная Осетия-Алания: первые шаги // 2 (4) Рос. съезд мед. генет.: Тез. докл. Курск, 2000.- Т.2.- С. 147-148.

100. Лазюк, Г.И. Этиология и патогенез врожденных пороков развития / Г.И. Лазюк. Тератология человека под ред . Г.И. Лазюка.- М., 1991. - С. 18-46.

101. Лебедев Б.В., Блюмина М.Г. Фенилкетонурия у детей.- М.: Медицина, 1972.- 158 с.

102. Леванюк, В.Ф. Регистр врожденной и наследственной патологии для Львовской и Закарпатской области УССР и пути его практического использования / В.Ф. Леванюк. Мед. генетика. — Киев, 1990. - Вып. 1. - С. 14-22.

103. Лещенко, Я.А. Мониторинг ВПР у новорожденных в крупном промышленном городе /Я.А. Лещенко и др./ Педиатрия. М., - 2001. - № 3. - С. 77.

104. Лунская, Л.Л. К вопросу о методических принципах расчетов стоимости медицинских услуг // Экономика здравоохранения.- 2001.- №1.- С.30-31.

105. Максимова СП. Раннее выявление и лечение фенилкетонурии залог высокой психической и физической реабилитации // Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней: Тез. докл. Рос. на-уч.-практ. конф.- М., 1997.- С. 165.

106. Мамедова, P.A. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области: Дисс. канд. мед. наук / P.A. Мамедова. М.: - ВНМГЦ РАМН. - 1993.-135 с.

107. Мамедова, P.A. Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края / P.A. Мамедова, М.Ю. Кадошникова, О.В. Брусинцева и др. // Генетика. 1999. - Т. 35. - № 1. - С. 68-73.

108. Мартынова, М.И. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей / М.И. Мартынова // Медицинский научный и учебно-методический журнал. -2001.-№ 1.-С. 6-16.

109. Матулевич, С.А. Опыт Кубанской МГК / С.А. Матулевич // Мед. генетика. -2006. -№1.- С. 46-49.

110. Медведев, М.В. Пренатальная эхография / М.В. Медведев. М.: Реальное Время.-2005.-С. 130,217.

111. Международная классификация болезней. МКБ 10 / 10-й пересмотр, принят 43-й Всемирной ассамблеей здравоохранения. - М.: - Б.И., - 1996. -190 с.

112. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Основы медико-генетического консультирования : Пер. с англ. М.: Медицина , 1979 .-398 с.

113. Минайчева, Л.И. Мониторинг врожденных пороков развития в г.Томске / Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, C.B. Фадюшина и др. // Медицинская генетика. 2007. - № 1.-С. 28-31.

114. Модестов, A.A. Методологические и методические подходы к определению экономической эффективности в здравоохранении / A.A. Модестов, В.В.280

115. Шевченко, A.C. Ямщиков // Главврач. 2005. - № 6. - С. 34-45.

116. Мурзабаева С.Ш., Марданова А.К., Магжанов Р.В. и др.Генетический мониториг врожденных пороков развития в Республике Башкорто-стан.//Медицинская генетика.-2005.-№9,с.425-431.

117. Мурзабаева, С.Ш. Оценка экономической эффективности методов прена-тальной диагностики врожденных пороков развития // Экономика здравоохранения.- 2006.- №2.- С.36-41.

118. Мурзабаева, С.Ш. Фенилкетонурия в Республике Башкортостан (Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение): Автореф. дисс. канд. мед. наук / С.Ш. Мурзабаева. Пермь, - 1997. - 25 с.

119. Мурзабаева, С.Ш. Эффективность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, O.A. Мали-евский, Г.В. Печенина, М.М. Климентьева // Медицинская генетика. -2004. -Т.З.-С. 538-540.

120. Назаренко Л.П. Генетическая клиника ГУ НИИ Медицинской генетики ТНЦ СО РАМН // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск. -2007. - С. 112-118.

121. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина, 2002. 304 с

122. Николаева Е.Б., Филиппенко Г.И., Никитина Н.В. и др. Организация медико-генетической службы в Свердловской области // Мед. генетика. -2005.Т. 4.- № 5 . С. 239.

123. Новиков, П.В. Наследственная патология в структуре болезней детского возраста и организация медико-генетической помощи детям Российской Федерации / П.В. Новиков // Медицинская генетика. 2008. - Т. 7, № 12. - С. 3-6.

124. Новиков, П.В. Роль наследственности в патологии детского возраста: методы диагностики, терапии, профилактики: лекция для врачей / П.В. Новиков, Ю.Е. Вельтищев. М., 2002. - 19 с.

125. О методологических основах реформирования и оценки эффективности системы здравоохранения / Ю.А. Воронин, Б.М. Доронин, Н.Г. Лавров и др. // Здравоохранение РФ. 1998. - № 6. - С. 16-18.

126. Ондар, Э.А. Мониторинг ВПР в Республике Тыва / Э.А. Ондар // Медицинская генетика. 2004. - Т. 3. - № 1. - С. 43.

127. Осипова, Е.В. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В. Осипова. М., -2006.-24 с.

128. Перепелов, A.B. Эпидемиология и клинико-генетический анализ наследственных болезней нервной системы в популяциях Мордовии: Автореф. дисс. канд. мед. наук / A.B. Перепелов.- М. — 1997. 26 с.

129. Петеркова В.А., Дедов И.И., Безлепкина О.Б. и др. Скрининг-программа ранней диагностики и лечения ВГ у детей // Методические рекомендации МЗ РФ.-М.- 1996.- С.24.

130. Петрин, А.Н. Груз наследственных болезней в популяциях Краснодарского края / А.Н. Петрин, В.И. Голубцова, В.А. Галкина и др. // Генетика. 1991. -Т. 27, - № 2. - С. 345 - 352.

131. Петров, В.И. Прикладная фармакоэкономика / Петров В.И. М.: ГЭОТАР2821. Медиа,-2005.-285 с.

132. Петрова Н.В., Е.К. Гинтер. Определение частоты мутации AF508 среди новорожденных города Москвы и оценка частоты муковисцидоза в Европейской части России / // Генетика. 1997. - Т. 33, № 9. - С.1326-1328.

133. Плотко, И.С. Региональные частоты пороков развития по данным мониторинга новорожденных / И.С. Плотко, Е.Ю. Машнева, В.П. Федотов // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. - Т. 4. - № 6. - С. 252.

134. Пренатальная диагностика в акушерстве /Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э. и др. //В кн.: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике /Под ред. А.Б.Масленникова.- Вып.5.- Новосибирск: Альфа Виста, 2004.

135. Прытков, А.Н. Принципы организации и функционирования профилактических генетических регистров / А.Н. Прытков. Профилактика наследственных болезней. М. - 1987. - С. 48-57.

136. Пузырев, В.П. Генетико-демографические события и экологическое напряжение в народонаселении Сибири / В.П.Пузырев // Сибирский экологиче283ский журнал. 1994.- с. 101-102.

137. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы / В.П. Пузырев, Л.С. Эрдыниева, А.Н. Кучер, Л.П. Назаренко // Томск: Наука 1999.-256 с.

138. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко // Томск: Наука-2000.-187 с.

139. Путин, М.Е. Планирование и повышение эффективности деятельности бюджетных медицинских учреждений / М.Е. Путин // Экономика здравоохранения. 2002. - № 3. - С. 14-18.

140. Ревич, Б.А. «Горячие точки» химического загрязнения окружающей среды и здоровья населения России / Б.А. Ревич. Под ред. В.М.Захарова -М.:Акрополь, Общественная палата РФ, 2007. - 82 с.

141. Ревич, Б.А. Оценка репродуктивных эффектов загрязнения окружающей среды / Б.А. Ревич, B.C. Журков, Ю.А.Ревазова // Рабочие доклады. Центр демографии и экологии человека. -М., 1994. Вып. 13. -с.30.

142. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику .- Минск : « Вы-шэйш. Школа » , 1978 .- 448 с.

143. Рукавичкин Д.В. Клинико-генотипический полиморфизм муковисцидоза в популяции Краснодарского края. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007.

144. Рыбакова Е.П., Копылова Н.В. Диетическое лечение детей, больных фе-нилкетонурией//Вопр. питания.- 1979.-№3.- С. 17-20

145. Савашинский, С.И. Эффективность деятельности лечебно-профилактических учреждений (методические подходы) / С.И. Савашинский // Экономика здравоохранения. 2003. - № 7. - С. 5-9.

146. Савельева, Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности // Вестник Российской ассоциации акушер-гинекологов. 1998. - № 2. - С. 22-29.

147. Сединина, A.B. Роль неонатального скрининга в своевременной диагностике гипотиреоза у детей Пермского края / A.B. Сединина, JI.B. Софронова, В.В. Механошина, В.И. Курилова // IV Всерос. тиреоидологический конгресс: Тез. докл. М., - 2007. - С. 151.

148. Сероклинов, В.Н. Результаты неонатального скрининга на муковисцидоз в Алтайском крае / В.Н. Сероклинов, A.M. Никонов, Н.И. Таскина и др. // VIII национал, конгр. Муковисцидоз у детей и взрослых: Сб. Статей и тезисов. — Ярославль. 2007. - С. 139.

149. Симаходский, A.C. Мониторинг врожденных пороков развития в системе медико-генетической службы Санкт-Петербурга / A.C. Симаходский, О.П. Романенко, Д.К. Берлинская, Н.К. Алферова //Детская больница. 2004. - № 2. - С. 19-22.

150. Скрябин Б.В., Хальчицкий С.Е., Кузьмин А.И., Шварц Е.И. Определение мутационных повреждений в гене ФАГ среди больных в Латвии // 2 Всесо-юзн. съезд мед. ген. : Тез. докл .- Алма-Ата, 1990.- С.401.

151. Смагулова Ф., Масленников А., Морозов И., Китайник Г. Мутации в структуре экзона 7 гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетону-рией Новосибирской области // Генетика человека. -2000. -Т.36, №6. -С.849-852.

152. Сотникова, Н.Я. Врожденный гипотиреоз у детей и совершенствование лечебно-профилактической помощи: Автореф. дисс. канд. мед. наук / Н.Я. Сотникова. Пермь, 1998.- 21 с.

153. Спасов, В. Популяционно-генетические исследования больных гемофили285ей, в НРБ / В. Спасов, Ш. Нинько // Педиатрия. 1986. - Т. 25. - № 5. - С. 2529.

154. Степанова A.A. Исследование молекулярно-генетической природы фенил-кетонурии в выборках российских больных. Автореф. дисс. уч. степени к.м.н. - М.- 2005,- 23 с.

155. Строганова И.А., Мирошникова И.В. и др. Скринирующая программа в лечении больных фенилкетонурией в Ставропольском крае // Современные мед. технологии.- Новосибирск, 1999.- С.337-339.

156. Таскина Н.И., Цыпченко О.В., Никонов А.М. Неонатальный скрининг на наследственные болезни в Алтайском крае // Генетика человека и патология.-Томск.-2007.-С.303-304.

157. Тернов, С.Ф. Оценка экономической эффективности медицинских вмешательств / С.Ф. Тернов, М.В. Малаховская // Главврач. 2004. - № 7. - С. 7478.

158. Тюков, Ю.А. Сравнительная оценка эффективности экономической деятельности лечебно-профилактических учреждений // Экономика здравоохранения.- 2001.- №7-8.- С.51-57.

159. Удалова, О.В. Мониторинг анэнцефалии в Нижегородской области / О.В. Удалова, Н.С. Демикова // Медицинская генетика: Тезисы Всероссийской научно-практической конф.: Современные достижения клинической генетики. -2003.-Т. 2.-№10.-С. 443.

160. Фармакоэкономические исследования в здравоохранении / под ред. Б.И. Гельцера. Владивосток: Дальнаука. - 2002. - 272 с.

161. Филимонова H.A., Шилин Д.Е., Печора О.Л., Андрейченко А.П., Касаткина Э.П. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом // Проблемы эндокринологии. -2003.-Т.49.- N 4.- С.26-32.

162. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски; пер. с англ. под ред. Ю.П. Алтухова и В.М. Гиндилиса. М.: Мир. - 1990. - Т. 2. - 378 с.

163. Хлебникова, О.В. Эпидемиология и клинико-генетическое исследование наследственной офтальмопатологии в Тверской области / О.В. Хлебникова, М.Б. Мухай, Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко // Медицинская генетика. 2008. -Т. 7,-№7(73).-С. 13-22.

164. Цукерман, Г.Л. Опыт массовой диагностики наследственных нарушений обмена веществ в Беларусской ССР / Г.Л. Цукерман, А.Л. Кучинский, С.А. Васюк, Н.Б. Гусина // Профилактика наследственных болезней. М. - 1987. -С. 67-89.

165. Чарикова Е.В. Изучение спектра точечных мутаций в гене ФАГ у больных фенилкетонурией в Москве и Московской области // Автореф. дис. . канд. биолог, наук.- Москва, 1995.-19 с.

166. Abadie E, Souetre E.Economic aspects of pharmacovigilance in the pharmaceutical industry//Therapie. 1993 Mar-Apr;48(2): 125-7

167. Aim, J. Health economic analysis of the Swedish neonatal metabolic screening programme. A method of optimizing routines / J. Aim, A.Larsson, K.Rosenqvist // Med. Decis. Making.- 1982.- Vol.2.- P.33-45.

168. Annual Report of International Clearinghouse for birth defects monitoring systems. 2002. -215 p.

169. Aoki, K. Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan / K. Aoki, Y. Wada // Acta Paediatr. Jpn. 1988. - Vol. 30. - P. 429-434.

170. Ashizawa T, Epstein HF. Ethnic distribution of myotonic dystrophy gene // Lancet. 1991 Sep 7;338(8767):642-3.

171. Azen, C.G. Intellectual development in 12-year-old children treated for phenylketonuria //Am. J. Dis. Child.- 1991.- Vol. 145, №1,- P.35-39.

172. Baird, P.A. Genetic disorders in children and young adults: a population study / P.A. Baird, T.W. Anderson, N.B. Newcombe et al. // Am. J. Num. Genet. 1988. - V. 42. - P. 677-694.

173. Bamforth, V. Laboratory screening for genetic disorders and birth of defects //Clin.Bioch.- 1994,- №27.- P.333-342.

174. Baraitser, M. Color Atlas of Clinical Genetics / M. Baraitser, R.A. Winter // Wolfe Medical Publ. Ltd. London. 1983. - 159 p.

175. Baric I., Mardesic D., Sarnavoka V. et al. Haplotype distribution and mutations at the PAH locus in Croatia // Hum. Genet. 1992. - Vol.49. - P. 393-399.

176. Barthellemy S., Maurin N., Roussey M. et al. Evaluation of 47213 infants in neonatal screening for cystic fibrosis, using pancreatic-associated protein and im-munoreactive trypsinogen assays // Arch.Pediatr.- 2001.- Vol.8, №3. -P.275-281.

177. Bereghanskay, S.B. Results of phenylketonuria and congenital hypothyroidism screening in Rostov region in 1992-2001 years (Russia) / S.B. Bereghanskay, V.I.

178. Orlov, S.S. Amelina et al. // 5th Meeting of the International Society for Neonatal288

179. Screening.- Genova. Italy. - 2002. - P. 127.

180. Bodmer WF, Bodmer JG, Coukell A, Cann H, Van West B. Some further data on the joint segregation of HL-A and haptoglobin // Ann Hum Genet. 1971 Oct;35(2): 167-9.

181. Bois E., Cristal of cystic fibrosis cases in a limited area of Brittany (France) / E. Bois, J. Feingold, F. Demenais, Y. Runavot et al // Clin.Genet. 1978. - V. 14. -P. 73-76.

182. Bongers-Schokking J.J., Influence of timing and doses of thyroid replacement on development in infants with congenital hypothyroidism et al / J.J.Bongers-Schokking, H.M.Koot, D. Wiersma // J. Pediatr. 2000. -Vol. 136. - P. 292-297.

183. Bornstein SR. Restoring adrenomedullary function // Horm Metab Res. 2005 Aug;37(8):461-2

184. Brandt NJ, Schwartz M, Skovby F, Clausen H. A follow-up study of carriers of cystic fibrosis // Ugeskr Laeger. 1996 Aug 12;158(33):4623-7

185. Brock DJ, Gilfillan A, Holloway S. The incidence of cystic fibrosis in Scotland calculated from heterozygote frequencies // Clin Genet. 1998 Jan;53(l):47-9

186. Buffler, P.A Genetic risks and environmental surveillance: epidemiological aspect of monitoring industrial population for environmental mutagens / P.A. Buffler, J.M. Aase J.M. J Occup Med 1982; 24: 305-314.

187. Buhrdel P., Dabritz S., Theile H. Effect of dietary measures on body weight and height of children with phenylketonuria in East Germany // Klin. Pediatr.- 1997.-N209 (1).- P.26-29.

188. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M., Forbes J.R., Cox D.W. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATP-ase similar to the Menkes gene //Nature Genet. 1993. V.5, P.327-337.

189. Cabalska Barbara. Postery w rozpoznawaniu i leczeniu feniloketonurii// Pediat. poL.-1984.-Vol.59.-1 11.-P. 905-915

190. Calzolari, E. Congenital malformation in 100000 consecutive births in Emilia Romagna Region Northen Italy: comparison with the EUROCAT data / E. Calzolari et al // Eur. J. Epidemiol. 1987. - № 3. - P. 423-430.

191. Carter, C.O. Monogenetic disorders / C.O. Carter. J.Med.Genet. 1977. - V. 14. -P. 316-320.

192. Cavalli-Sforza, L.L. The Genetics of Human populations / L.L. Cavalli-Sforza, W.F. Bodmer // San Francisco: Ed. W. H. Freeman and Company. 1971. - P. 460461.

193. Cechak P., Hejcmanova L., Rupp A. Long-term follow-up of patients treated for phenylketonuria (PKU). Results from the Prague PKU Center // Eur. J. Pediatr.-1996.- N155, Suppl. 1.- P. 59-63.

194. Charmandari, E. Classic congenital adrenal hyperplasia and puberty / E. Char-mandari, C.G. Brook, P.C. Hindmarsh // Eur. J. Endocrinol. 2004. - Vol. 151. -Suppl 13.-P. 77-82.

195. Codaccioni JL, Gillioz P, Carayon P.Discordance of total plasma 1-triiodothyronine and 1-thyroxine in thyroid diseases // Ann Endocrinol (Paris). 1980 May-Jun;41 (3): 193 -202

196. Cohen JC, Larson JE. Pathophysiologic consequences following inhibition of a CFTR-dependent developmental cascade in the lung // BMC Dev Biol. 2005 Feb 4;5:2.

197. Corbetta S., Seisa M., Bassotti A. et al. Screening for cystic fibrosis in newborn infants: results of a pilot programme based on a two tier proticol (IRT/DNA/IRT) in the Italian population // J. Med. Screen.- 2002. Vol.9, №2.-P.60-63.

198. Costello P.M, Beasley M.G., Tillotson S.L., Smith I. Intelligence in mild atypical phenylketonuria // Eur. J. Pediatr.- 1994.- 153(4).- P.260-263.

199. Cullough J.M. Phenylketonuria: a balanced polymorphion in Europe? // J. of Hum.Evol.-1978.-V.7, N3.- P.231-237.

200. De Felice M, Di Lauro R. Thyroid development and its disorders: genetics and molecular mechanisms // Endocr Rev. 2004 Oct;25(5):722-46

201. Delange, F. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: Results and perspective / F. Delange. Horm Res. 1997. - Vol. 48 - P. 51-61.

202. DiLella AG, Kwok SC, Ledley FD, Marvit J, Woo SL. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene // Biochemistry. 1986 Feb 25;25(4):743-9.

203. Duprez L, Parma J, Van Sande J, Rodien P, Dumont JE, Vassart G, Abramo-wicz M. TSH Receptor Mutations and Thyroid Disease // Trends Endocrinol Me-tab. 1998 May-Jun;9(4): 133-40.

204. Dussault, J.H. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism / J.H. Dussault, P. Coulombe, C. Laberge et al // J.Pediatr. 1975. - Vol. 86. - P. 670-674.

205. Dworniczak B., Aulehla-Scholz C., Kalaydjieva L. et al. Aberrant splicing of phenylalanine hydroxylase mRNA: The major cause for phenylketonuria in parts of Southern Europe // Genomics.- 1991a.-Vol.1 l.-№5.-P.242-246.

206. Edwards, A. Affinity as revealed by differences in gene frequencies / A. Edwards, L.L. Cavalli-Sforza. // The Assesment of Population affinities in Man. Ed. by J.S. Weiner, I. Huisinda. Oxford: - Charendon Press. - 1972. - P. 37-47.

207. Eisensmith R.C., Okano Y., Dasovich M. et al. Multiple origins for phenylketonuria in Europe // Amer. J. Hum. Genet.-1992.-Vol.51.-№6.- P. 1355-1356.

208. Eisensmith R.C.,Woo L.C. Molecular Genetics of Phenylketonuria : From Molecular Antropology to Gene Therapy // Advances in Genetics.-1995.- Vol.32.-Houston, Texas .

209. Emery, A.E.H. Genetic register system (RAPID) / A.E.H. Emery, D. Elliott, M. Moores, C.A. Smith // J. Med. Genet. 1974. - V. 11. - P. 145-151.

210. Emery, A.E.H. Prevention of genetic disease / A.E.H. Emery // Advanced medicine. London: Pitman Medical, 1978. - Vol. 14. - P. 118-127.

211. Estivill X., Bancells C., Ramos C et al. The Biomed CF Mutation Analysis Consortium Geographic Distribution and Regional Origin of 272 Cystic Fibrosis Mutations in European Populations // Human Mutat. 1997. N10, P. 135-154.

212. EUROCAT Special Report: f Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies / EUROCAT Central Registry. University of Ulster, 2006.

213. EUROCAT. Report 8: Surveillance of Congenital Anomalies in Europe 19801999. Ed. By EUROCAT working group. Univ. of Ulster. 2002. - P. 280.

214. Farid NR, Kascur V, Balazs C. The human thyrotropin receptor is highly mutable: a review of gain-of-function mutations // Eur J Endocrinol. 2000-Jul;143(l):25-30.

215. Ferrari M, Cremonesi L.Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients // Ann Biol Clin (Paris). 1996;54(6):235-41.

216. Fisher, D. The importance of early managementin optimizing IQ in infants with congenital hypothyroidism / Fisher D. // J. Pediatr. 2000: - Vol. 126. - P: 273274.

217. Fisher, D.A. Screening for congenital hypothyroidism. Result of screening one million of North infanta / D:A. Fisher, J.H. Dussault, T.P.Folly // J. Pediat. -1979.-V. 94. -P. 700-705.

218. Fisher, R.A. The genetical theory of natural, selection / R.A. Fisher. Oxford: Clarendon Press. 1930. - P. 272.

219. Fjimoro, A. A simple new method for differential diagnosis of galactosemia / A. Fjimoro, Sh. Aono, T.A. Oura // Neonatal screening: Proc. 2nd Int.Conf. Tokyo. -1982. Amsterdam c.a. - 1983. - P. 254-255.

220. Fraser, G.R. Genetical aspects of severe visual impairment in chilhood / G.R. Fraser. J. Med. Genet. 1970. - V. 77. - P. 257-267.

221. Frezal J., Farriaux J.P. Phenylketonuria yesterday and today. Evaluation of the work of systematic neonatal screening // Rev. Prat.- 1992.- N42(18).- P. 23162326.

222. Garrick, M.D. Sickle-cell anemia and other hemoglobinopathies. Procedures and strategy for screening employing spots of blood on filter paper as specimens / M.D. Garrick, P. Dembure, R. Guthrie//N. Engl. J. Med. 1973. - P. 1265-1268.

223. Giannattasio S, Dianzani I, Lattanzio P, Spada M, Romano V, Call F, Andria G, Ponzone A, Marra E, Piazza A. Genetic heterogeneity in five Italian regions: analysis of PAH mutations and minihaplotypes // Hum Hered. 2001;52(3): 154-9

224. Goodman, R.M. Genetic disorders among the Jewish people / R.M. Goodman. Baltimor: The Gohn Hopkins Univ. Press. 1980. - P. 965-970.

225. Gronahi, J. Estimation of prognosis and prevalence of retinitis pigmentosa and Usher syndrome in Norway / J. Gronahi. Clin.Genet. 1987. - V. 4. - P. 255-264

226. Gronahi, J. Tapeto-retinal degeneretion in four Norvegian counties. Diagnostic evaluation of 89 probans / J. Gronahi. Clin.Genet. 1985. -V. 29. - P. 1-16.

227. Gruneiro-Papendieck, L. Neonatal screening program for congenital adrenal hyperplasia: adjustments to the recall protocol / L. Gruneiro-Papendieck, L. Prieto, A. Chiesa et al // Hormone Research. 2001. - Vol. 55. - P. 271-277.

228. Graters A. 1992. Congenital hypothyroidism// Pediatr. Ann.-1992- Vol.21, P. 18-28.

229. Graters A. Congenital hypothyroidism // Pediatr Ann. 1992 Jan;21(l):15, 18-21, 24-8

230. Gu X, Zhou J, Ye J.Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Shanghai areas // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2002 Jan;36(l): 16-8

231. Guldberg P, Henriksen KF, Guttler F. Molecular analysis of phenylketonuria in Denmark: 99% of the mutations detected by denaturing gradient gel electrophoresis // Genomics. 1993 Jul;17(l):141-6.

232. Guldberg P., Lou H.C., Henriksen K.F. et al. A novel missense mutations ii the phenylalanin hydroxylase gene of a homozygous Pakistani patient wit! non-PKU hyperphenylalaninemia // Hum.Molec.Genet. -1993. Vol.2. P.1061-1062.

233. Guthrie R.C. Blood screening for Phenylketonuria / R.C. Guthrie. JAMA. -1961.-V. 178.-P. 863- 871.

234. Harper, H.S. Myotonic Dystrophy / H.S.Harper L.: W.B. Saunders Comp. -1989.-384 p.

235. Harper, P.S. Myotonic dystrophy / P.S. Harper. Philadelphia: Saunders. - 1989.293

236. Harris, S. Myotonic dystrophy: will the real gene please step forward / S. Harris, C. Moncrieff, K. Johnson // Hum. Mol. Genet. 1996. - P. 1417-1423.

237. Hoff T. Screening Programs Practices and Perceptions of Long-term Follow-up Among State Newborn / T. Hoff, A. Hoyt // Pediatrics. 2006. - № 117. - P. 19221929.

238. Holton J.B. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8th ed. / J.B. Holton, J.H. Walter, L.A. Tyfield, C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle, eds // New York: McGraw Hill. - 2001. - P. 1553-1587.

239. Holton, J.B. Leonard JY. 1994. Clouds still gathering over galactosaemia /J.B.Holton, J.V.Leonard //Lancet.- 1994.- Vol.344.- P. 1242-1243.

240. Hostetler J.A. History and Relevance of the Hutterite Population for Genetic Studies / J.A. Hostetler. Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 453-463.

241. Hudson F.P. The termination of dietary treatment // Phenylketonuria and same other inborn errors of amino acid, metabolism.- Stittgart, 1971.- P. 273-277.

242. Hughes I.A. Congenital adrenal hyperplasia: transitional care / I.A. Hughes. Growth Horm IGF Res. 2004. - Vol. 14. - Suppl A. - P. 60-66.

243. Johnson WG, Brennan TA, Newhouse JP, Leape LL, Lawthers AG, Hiatt HH, Weiler PC. The economic consequences of medical injuries. Implications for a no-fault insurance plan // JAMA. 1992 May 13;267(18):2487-92

244. Jones A. Our future inheritance: choice or chance? A study by a British Association working party. / A. Jones, W.F. Bodmer // London: Oxford Univ. Press.-1974.-P. 141.

245. Jones A. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformation / A. Jones. -W.B. Saunders Company. 1988. - 778 p.

246. Kalaydjieva L., Dworniczak B., Kucinskas V. et al. Geografical distribution gradients of the major PKU mutations and the linked haplotypes // Hum. Genet.-1991.-Vol.88.- № 4.-P. 411-413.

247. Kalman YM, Kerem E, Darvasi A, DeMarchi J, Kerem B. Difference in frequencies of the cystic fibrosis alleles, delta F508 and W1282X, between carriers and patients // Eur J Hum Genet. 1994;2(2):77-82.

248. Kanamori M. Genetic epidemiology of Duchenne neucular dystrophy in Japan: classical segregation analysis / M Kanamori, N.E. Morton // Gen. Epidem. 1987. - V. 4. - P. 425-432.

249. Kero M. Occurrence of epidermolysis bullosa in Finland / M. Kero. Fin.Derm.-Venerol. - 1984. - V. 64. - P. 57-62.

250. Kirk E.P.E. X-linked adrenoleukodystrophy: the Australaian experience / E.P.E. Kirk, J.M.F. Fletcher, P. Sharp // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 76. - P. 420423.

251. Klinberg M.A., Papier C.M. and Jacob H. Birth defects monitoring. Am J Indust Medicine 1983; P. 309-328.

252. Kusemko LA. Screening, early neonatal diagnosis and prenatal diagnosis // Journal of the Royal Society of Medicine. 1986. - Suppl. 12. - Vol.79. -P.2-5.

253. Kuzmin AI, Eisensmith RC, Goltsov AA, Sergeeva NA, Schwartz EI, Woo SL. Complete spectrum of PAH mutations in Tataria: presence of Slavic, Turkic and Scandinavian mutations // Eur J Hum Genet. 1995;3(4):246-55.

254. Laberge C. Myotonic dystrophy in Quebec: Geographic distribution and con-cepy of gene homogeneity / C. Laberge. Can. J. Neurol. Sc. - 1989. - V. 16. - P. 123-128.

255. Larsson S.A. Hemophilia in Sweden. Studies on demography of hemophilia and sugery in hemophilia and von Villebrand's disease / S.A. Larsson. Acta med. scand. - 1984. - 215. - Suppl. 694.

256. Leonard JL, Farwell AP, Yen PM, Chin WW, Stula M.Differential expression of thyroid hormone receptor isoforms in neurons and astroglial cells // Endocrinology. 1994 Aug;135(2):548-55.

257. Leslie N.D. The human galactose-1-phosphate uridyl-transferase gene / N.D. Leslie, E.B. Immerman, J.E. Flach et al // Genomics. 1992. - Vol. 14. - P. 474480.

258. Levy H.L. Genetic screening. In Advances in Human Genetics, ed. H.Harris, Khirschhom. / H.L. Levy. New York/London: Plenum. - 1973. - Vol. 4. - P. 1104.

259. Levy HL.Newborn screening by tandem mass spectrometry: a new era / H.L Levy. Clin. Chem. - 1998. - № 44. - P. 2401-2402.

260. Lidsky, A.S. The PKU Locus in man is on chromosome 12 et al / A.S. Lidsky, K.J.H. Robson, C. Thirumalachary C / Am. J. Hut. Genet. 1984. - P. 527-533.

261. Lowry R.B. Congenital contractures, Edema, Hyperkeratosis, and Intrauterine growth retardation: A fatal syndrome in Hutterite and Mennonite kindreds / R.B. Lowry, G.A. Machin, K. Morgan. // Am. J. Med. Genet. 1985. - V. 22. - P. 545552

262. Maaswinkel Mooij P.D., Kist van.Holthe tot Echten J.E., Maat Kievit J.A. Phenylketonuria ondanks screening // Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 1993.-N137(34).-P. 1727-1729.

263. MacCready R. Phenylketonuria screening programs / R. MacCready. N. Engl. J. Med. - 1963.-P. 269-352.

264. Mardesic D., Gjuric G., Jancikovic J. et al. Screening for phenylketonuria in Yugoslavia (SR Croatia) 1979-1984 // J. Inherit. Metabol. Disease.- 1986.-Vol.9 supp.2.-P. 234-236.

265. Marvit J, DiLella AG, Brayton K, Ledley FD, Robson KJ, Woo SL.GT to AT transition at a splice donor site causes skipping of the preceding exon in phenylketonuria //Nucleic Acids Res. 1987 Jul 24;15(14):5613-28

266. Mathias D, Bickel H.Follow-up study of 16 years neonatal screening for inborn errors of metabolism in West Germany // Eur J Pediatr. 1986 Sep; 145(4):310-2.

267. Mathias D. Enfahrungen aus siebzehn Jahren Neuyeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstorungen in der Bundesrepublik Deutschland (19691985) //Arztl. Lab.- 1986,- V.32, NIL- P.263-266.

268. Matsunaga E. Perspectives in mutation epidemiology. 1. Incidence and prevalence of genetic disease in human populations / E. Matsunaga / E. Matsunaga. Mut. Research. - 1982. - V. 99. - P. 95-128.

269. McCabe T.R.B. Newbord screening for phenylketonuria: predictive validity as a fuction of age / T.R.B. McCabe, L. McCabe, G.A. Mosher, J.L. Bernian. // Pediatrics. 1995. - V. 72. - P. 390-398.

270. McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis // Chest. 2006 Nov; 130(5): 1441-7.

271. McKusick V.A. Ethnic distribution of disease in non-Jews / V.A. McKusick. -Israel J. Med. Sci. 1973. - V. 9. - P. 1375-1382.

272. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man and its online version, OMIM // Am J Hum Genet. 2007 Apr;80(4):588-604

273. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Bijman J, Veeze H, Tummler B. Categories of deltaF508 homozygous cystic fibrosis twin and sibling pairs with distinct phenotypic characteristics // Twin Res. 2000 Dec;3(4):277-93.

274. Merke D.P. Congenital adrenal hyperplasia / D.P. Merke, S.R. Bornstein // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 2125-2136.

275. Miroshnikova I.V. Screening for congenital hypothyroidism (Russia) / I.V. Miroshnikova, Y.G. Bakulina.// 5th Meeting of the International Society for Neonatal Screening.-Genova, Italy. 2002. - P. 26.

276. Morrison P.J. The epidemiology of Huntington's disease in Northern Ireland / P.J. Morrison, W.P. Johnston, N.C. Nevin // J. Med. Genet. 1995. - V. 32. - P. 524-530.

277. Morton N.E. Genetic tests under uncomplete ascertainsent / N.E. Morton Am. J. Hum. Genet.- 1959.-V. 11.-P. 1-16.

278. Morton N.E. Isolation by distance in human populations / N.E. Morton. Ann. Hum.Genet. - 1977. - V.40 - P. 361-365.

279. Morton N.E. Methods in Generic Epidemiology / N.E. Morton, D.C Rao // Karder. 1983. - P. 64.

280. Muller H.J. Our load of mutation / H.J. Muller. Am. J. Hum. Genet. - 1950. -V. 2.-P. 111-176.

281. Naruse H. System of neonatal screening for inborn errors of metabolism in Japan. In Neonatal Screening for Inborn Errors of Metabolism, ed. H.Bickel, RGuthrie, G.Hammersen / H. Naruse. Berlin/Heidelberg/New York: SpringerVerlag. - 1980. - 345 p.

282. Neel J.V. History and the Tey-Sachs allel. In: Genetic diseases among Ashke-nazi Jews / J.V. Neel N.-Y. - 1979. - P. 285-330.

283. New M.I. Congenital adrenal hyperplasia related conditions / M.I. New, B. Dupout, K. Crumback // Metabolic basis of inherited diseases. N.Y.: McGrow Hill Book Comp. 1983. - P. 973-1000.

284. Norio R. Hereditary diseases in Finland: rare flora in rare soul / R. Norio, H.R. Nevanlinna, J. Perheentupa / / Ann. Clin. Res. 1973. - V. 5. - P. 109-141.

285. Okano Y.,Wang Tao,Eisensmith Randy C. et al. Recurrent mutation in the human phenyl-alanine hydroxylase gene // Amer. J. Hum.Genet.-1990.-VoI.46.-15.-P. 919-924

286. Osorio R.V., Vilarinho L., Soares J.P. National screening for phenylketonuria, congenital hypothyroidism and congenital adrenal hyperplasia // Acta. Med. Port. -1992.-N5(3).-P. 131-134.

287. Ounap K., Lillevali H., Metspalu A., Lipping-Sitska M. Development of the phenylketonuria screening programmer in Estonia // J. Med. Screen.- 1998.-N5(1).-P.22-23.

288. Ozalp Y., Coskun T., Ceyhan M. et al. Incedence of phenylketonuria and hyper-phenylalaninemia in a sample of the Türkisch newborn population // J. In-herit.Metab. Disease.- 1986.-V01.9.-1 2.- P. 237-239

289. Pang S. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. / S. Pang, M.K. Shook. //Curr. Opin. Pediatr. 1997. - № 9. - P. 419-423.

290. Parad RB, Gerard CJ, Zurakowski D, Nichols DP, Pier GB. Pulmonary outcome in cystic fibrosis is influenced primarily by mucoid Pseudomonas aeruginosainfection and immune status and only modestly by genotype // Infect Immun. 1999 Sep;67(9):4744-50.

291. Patch C Newborn screening policy in the United Kingdom, the United States: two different communities of practice // Am. J. Maternal Child. -2006.-№31.-P. 164-168

292. Paul D.A., K.H.Leef, J.L.Stefano., Bartosh-esky L. Low serum thyroxine on initial newborn screening is associated with intraventricular hemorrhage and death in very low birth weight infants // The Journal of Pediatrics.-1998.-№101.-P.903-907.

293. Pettersen R.D., Saugstad O.D., Heyerdahl S. et al. Screening of newborn 210 infants in Norway for severe metabolic disease // Tidsskr. Nor. Laegeforen. -1995.-N115(5).-P.584-587.

294. Plauchi H. Depistage neonatal sistematiq de la dystrophia muscular de Du-chenne / H. Plauchi, M.P. Cordier, H.N. Carrier et al // J. Genet. Hum. 1987. - V. 4.-P. 217-230.

295. Pollitt R.J. Neonatal screening for inborn errors of metabolism: cost, yield and outcome / R.J. Pollitt, A. Green, I.J. McCabe et al // Health. Technol. Assess. -1997.-Vol. 1.-P. 49-51.

296. Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, Human Genetics Programs. Geneva. - 2000. - P. 86-129.

297. Quarrell O.W.J. Population studies of Huntington's diseases in Wales / O.W.J. Quarrell, A. Tyler, M.P. Jones // Clin. Genet. 1988. - V. 33. - P. 189-195.

298. Raimann E., Cornejo V., Perales C.G. et al. Early diagnosis of phenylketonuria. Follow up of 2 cases // Rev. Med. Chil.- 1992.- N120(9).-P. 1022-1026.

299. Rao PS, Rujikarn N, Luber JM Jr. High-performance liquid chromatographic method for the direct quantitation of oxy radicals in myocardium and blood by299means of 1,3-dimethylthiourea and dimethyl sulfoxide // J Chromatogr. 1988 Dec 28;459:269-73

300. Reichardt J.K. Cloning and characterization of a cDNA encoding human galactose-1-phosphate uridyl transferase / J.K. Reichardt, P. Berg // Mol. Biol. Med. -1998.-Vol. 5.-P. 107-122.

301. Riordan J.R. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA / J.R. Riordan, J.M. Rommens, B. Kerem et al // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1066-1073.

302. Risch N. Genetic analysis of torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their resent descent from a small founder population / N. Risch, D. Be Leon, A. Ozelius et al // Nat. Genet. 1995. - V. 9. - P. 152-159.

303. Roberts D.F. Genetic structure and the pathology of an isolated populations / D.F. Roberts. Population structure and genetic disorders - N.Y.: L. - 1980. - V. 19.-P. 7-26.

304. Romano V, Call F, Guldberg P, Guttler F, Indelicato A, Bosco P, Ceratto N. Association between haplotypes, hind III-VNTR alleles and mutations at the PAH locus in Sicily // Acta Paediatr Suppl. 1994 Dec;407:39-40.

305. Ryley Y.C., Robinson P.G. et al. Assay of serum immunoreactive trypsin in dried blood spots and the early detection of cystic fibrosis // J. Clin. Patol. -1981.

306. Salerno, M. Effect of the different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hyrothyroidism et al / M.Salerno, R. Militerni, C. Bravaccio // Thyroid. 2002. - Vol. 12. - P. 45-52.

307. Scriver C.R. A database for geography and evidence for selection, drift, migration and reccurent mutation at the PAH locus in human populations // Abst. Human Genome Variation in Europe : DNA Markers, Barselona, 9-10 November 1995.-P.38

308. Scriver CR. Whatever happened to PKU? // Clin Biochem. 1995 Apr;28(2): 137-44

309. Segal S. Disorders of galactose metabolism. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease / S. Segal, G.T. Berry//New York: McGraw-Hill. 1995. - Vol. 1. - P. 967-1000.

310. Segal S. Genetics of renal transport disorders // Prog Clin Biol Res. 1989;305:101-9

311. Seragg R.Birth defects and household water supply: Epidemiological studies in the Mount Cambier region of South Australia / R. Seragg, M. Borech, A. .Mc Michael, P. Baghurst // Med. J. Aust. 1982. - V. 2. - № 12. - P. 577-579.

312. Seuchter S.A. HGDBMS: A human genetic database management system / S.A. Seuchter, M.H. Skolnick/ S.A. Seuchter. Comput. Biomed. Res. - 1988. -Vol. 21. -№ 5. -P. 478-487.

313. Shigematsu Y., Hata I., Tanaka Y. et al. Target diseases in newborn screening by tandem MS in Japan // 5th Meeting of the Intern. Society for Neonatal Screening "Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment".- Genova, 2002,- P. 118.

314. Smith I. Routine neonatal screening for phenylketonuria in the United Kingdom 1964-1978. Medical Research Council Steering Committee for the MRC/DHSS Phenylketonuria Register // Brit. Med. J.- 1981.- V.282.-P. 1680-1684.

315. Sontag M.K., Hammond K.B., Zielenski J. et al. Two-tiered immunoreactive trypsinogen-based newborn screening for cystic fibrosis in Colorado: screening efficacy and diagnostic outcomes // J. Pediatr.-2005.- Vol. 147(3

316. Stevenson A.C. The load of hereditary defects in human populations. / A.C.301

317. Stevenson. Radiation Research - 1959. - Suppl.l. - P. 306-325.

318. Sturgess JM, Czegledy-Nagy E, Corey M, Thompson MW. Cystic fibrosis in Ontario // Am J Med Genet. 1985 Oct;22(2):383-93

319. Suzuki M. Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population / M. Suzuki, C. West, E. Beutler // Hum. Genet. 2001. - Vol. 109.-P. 210-215.

320. Svensson E., Dobeln U., Hagenfeldt L. Polymorphic DNA haplotypes at the phenylalanine hydroxylase locus and their relation to phenotype in Swedish phenylketonuria families // Hum. Genet.- 1991.- V.87, №1.- P. 11-17.

321. Tanzi, R.E. The Wilson disease gene is a copper transporting ATP-ase with gomology to the Menkes disease gene et al / R.E. Tanzi, K. Petrukhin, I. Chernov / Nature Genet. 1993. - P. 344-350

322. Tedesco TA, Mellman WJ.Galactosemia: evidence for a structural gene mutation// Science. 1971 May 14;172(984):727-8.

323. Tedesco TA, Wu JW, Boches FS, Mellman WJ.The genetic defect in galactosemia // N Engl J Med. 1975 Apr 3;292(14):737-40.

324. Tedesco TA. Human galactose 1-phosphate uridyltransferase. Purification, antibody production, and comparison of the wild type, Duarte variant, and galacto-semic gene products //J Biol Chem. 1972 Oct 25;247(20):6631-6.

325. Thalhammer O. Frequency of inborn errors of metabolism, especially PKU, in some representative newborn screening centers around the world // A collaborative study.- Hum.Genet.- 1975.- N30.- P.273-286.

326. Thil'en A. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden / A. Thil'en, A. Nordenstrom, L. Hagenfeldt et al. //Pediatrics. 1998. - Vol. 101. - P.11.

327. Trimble B.R. The incidence of genetic disease and the impact on man of an302altered mutation rate / B.R. Trimble., M.E. Smith I I Can. J. Genet.Cytol. 1977. -V. 19.-P. 375-385.

328. Tumerdem J. Turkye'de kalitsal renk korlugii dagilimi. Epidemiyolojik bir calisma / J. Tumerdem, B. Ayhan // Turk oftalm. Gaz. 1995. - V. 18. - № 3. - P. 563-567.

329. Tyfield L.A., Osborn M.J., Holton J.B. Molecular heterogeneity at the phenyla-lanyne hydroxylase locus in the population of the south-west of England // J. Med. Genet.-1991.-Vol.28.-№ 4.- P. 244-247.

330. UNSCEAR: Genetic and somatic effects of ionizing radiation // United Nations ScientificCommittee on the Effects of Atomic Raidation. Report to the General Assembly with annexes, United Nations. New York. - 1986.

331. Veale A.M.O. Screening for phenylketonuria : Neonatal Screen. Inborn Errors Metab., Berlin e.a,1980.-P.7-18.

332. Verheij J.B. Mendelian phenotypes in the Netherlands / J.B. Verheij, L.P. ten Kate // Hum. Hered. 1994. - V. 43. - P. 223-231.

333. Viljoen D.L. Marfan Syndrome of Southern Africa / D.L. Viljoen, P. Beighton.// AmerJ. Med. Genet. 1989. - V. 32. - № 2. - P. 242-243.

334. Voronin S.V. Organisation neonatal screening on congenital hypothyroidism in primorye territory (Russia) / S.V. Voronin, F.F. Antonenko, V.G. Voronina // 5th Meeting of the International Society for Neonatal Screening.- Genova, Italy 2002.- P. 22.

335. Votava F. Estimation of the false-negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia / F. Votava, D. Torok, J. Kovacs et al // Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - Issue 6. - P. 869-874.

336. Wada Y. Treatment and preventive care on inborn errors of metabolism. // Tanpakushitsu Kakusan Koso. 1988 Apr;33(5):469-74.

337. Weatherall D.J. Common genetic disorders of the red cell and the malaria hypothesis / D.J. Weatherall. Ann. Trop. Med. and Parasitol. - 1987. - V. 81. - № 5.- P. 539-548.

338. Wertelecki W, Superneau DW. A genetic services microcomputer data base. Part I. Design and implementation // Ala J Med Sci. 1987 Jul;24(3):281-9

339. Wertelecki W, Superneau DW. A genetic services microcomputer data base. Part II. Results and trends // Ala J Med Sci. 1987 Oct;24(4):397-9

340. Whitehead PC, Carpenter D. Explaining unsafe sexual behaviour: cultural definitions and health in the military // Cult Health Sex. 1999 Oct-Dec;l(4):303-15.

341. Wicomb G.M. Dental implications of tooth-nail dysplasia (Witkop syndrome): a report of an affected family and an approach to dental management / G.M. Wicomb, L.X.G. Stephen, P. Beighton // J. Clin. Pediat. Dent. 2004. - V. 28. - P. 107-112.

342. Wiedemann H.-R. An Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis / H.-R. Wiedemann, K.-R. Crosse // London: Wolfe Medical Publ. Ltd. -1985.-356 p.

343. Wilfond B.S., Gollust S.E. Policy issues for expanding newborn screening programs: The cystic fibrosis newborn screening on cystic fibrosis testing in Victoria, Australia//J. Pediatr.- 2005.- Vol.l46.-P.668-674.

344. Wilson T.A. Congenital adrenal hyperplasia / T.A. Wilson. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 94 (2 suppl). - P. 3657-3674.

345. Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. 2003 May;52 . P. 31-41. Review

346. Ye X. A novel heterozygous deletion in the EVC2 gene causes Weyers acrofacial dysostosis / X. Ye, G. Song, M. Fan, L. Shi, E.W. Jabs, S. Huang, R. Guo, Z. Bian // Hum. Genet. 2006. - V. 119. - P. 199-205.

347. Yount EA, Conneally PM, Gersting JM. Applications of the MEGADATS database system in medical genetics // Am J Med Genet. 1987. Oct;28(2):331-5

348. Zeng Y.T. Disorders of haemoglobin in China / Y.T. Zeng, Sh.-Z. Huang // J. Med. Genet. 1995. - V. 24. - № 10. - P. 578-583.

349. Zschocke J., Mallory J.P., Graham C.A.,Nevin N.C. Recessive disease mutations and the history of populations : Phenylketonuria in Northern Ireland // Abstr. Human Genome Variation in Europe : DNA Markers, Barselona, 9-10 November 1995.-P.92.