Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Регистр врожденной патологии человека

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Регистр врожденной патологии человека"

Г6 о

£ ,..р «гЮССИИСКЛЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК О ЬШ №Л"\1ЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616-007-053.1

ИЛЬИНА ЕЛЕНА ГЕОРГИЕВНА

РЕГИСТР ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА (теоретические и практические подходы, автоматизированный архив клинико-генетических данных, результаты его анализа, информацией но-поисковая программа синдромов множественных врожденных пороков развития)

ОЗ.ООЛ5 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени локтора медицинских наук

Москва-1994

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте наследственных и врожденных заболеваний Министерства Здравоохранения Республики Беларусь

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

член-корр. РАМН и АН Беларуси, профессор Г.ИЛазкж

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор С.И.Козлова доктор медицинских наук Б.А.Кобринский доктор биологических наук В.И.Трубников

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский Государственный Медицинский Универститет

Защита диссертации состоится "_"_ 1994 г.

в_часов на заседании специализированного совета .

Д.001.16.01 по адресу: Москва, 115478, Москворечье 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГНЦ РАМН. Автореферат разослан "_"_ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор биологических наук, профессор

Л.Ф.Курило

Актуальность проблемы. На современном этапе развития медицинской наукп и практики врожденные порокп развитии (ВПР) и наследственные заболевания (113) приобретают все большее клиническое и социальное значение. Высокая частота ВПР, составляющая 2,5-4,2% рождений (Н.П.Кулешов, Р.Шрам, 1982), и изменение структуры заболеваемости вывели эту 1 патологию на одно из первых мест среди причин госпитализации, инвалидности и смертности населения. До 259с коек в специализированных клиниках заняты больными с врожденной патологией (К.Г.Терехова, А.И.Прытков, удельный вес ВПР в структуре детской смертности" составляет 24-26% (Г.И.Лаиок, 1091).

113 и ВПР являются и серьезной социальной проблемой, поскольку общество несет большие материальные затраты на лечение, зачастую бесперспективное, и содержание инвалидов в семьях и специализированных интернатах. Нельзя оставить без внимания и тяжелые психологические проблемы, возникающие в связи с рождением больного ребенка как у родителей, так и у самих инвалидов.

Острота связанных с ВПР и ИЗ проблем настоятельно требует совершенствования профилактики этой патологии, эффективность которой значительно повышается при создании такой системы медико-генетической помощи, которая обеспечивает доступную, своевременную, квалифицированную диагностику ВПР и 113 н возможность их пренаталышго выявления. Большое значение имеют и теоретические исследования, направленные на углубление и расширение знании об этнопатоа'иезе, клинике, эпидемиологии ВПР и НЗ (Е.К.Гин-тер, )<«2).

Важным условием совершенствования специализированной медико-генетическон помощи нуждающимся семьям являются регистры - специальные системы учета врожденной и наследственной патологии по различным регионам. Генетический регистр в широком смысле понятия - список сведений о пациентах, представляющих интерес для генетика и включающий любую заданную информацию как о пробанде, так и о членах его семьи (А.Ешегу е1 а!., 1978).

Впервые идея регистрации ВПР возникла в начале 60-х годов после "тачпламнднон катастрофы" Западной Европе, приведшей к рождению более 20 тысяч детей с ВПР, связанных с тератогенным эффектом принимавшегося беременными се,дативного препарата талидамида. Масштаб катастрофы был бы гораздо менее выраженным при наличии системы контроля за частотой ВПР с быстрым реагированием на ее изменение. На этом основании во многих странах для оперативного выявления новых тератогенов в окружающей среде

разработаны первые системы регистров, осуществляющих учет частоты ВПР -генетический мониторинг (А.Ешегу е1 а1., 1978; А.Сге)ге1 ег аЦ 1981; Ь.Еатопйв е1 а1., 1981; 1..0огс1оп, ТЛ)аУ1(1, 1981; В.КаНеп е1 а1„ 1984; О.Оошш е1 а1., 1985;С.5ю11е1а1., 1985).

В последующие годы цели и задачи регистров существенно расширились и видоизменились. Начат осуществляться активный сбор; и анализ многопара-метровой клинико-генетической информации о пробандах с темп или иными НЗ и ВПР. Созданные таким образом банки данных позволили не только улучшить медико-генетическую помощь населению, но и обусловили возможность проведения разнообразных научных исследований, включая изучение эпидемиологии, клиники, этиологии, патогенеза ВПР и НЗ, выделение "новых" синдромов, картирование хромосом и т.д. (В.КаНеп « а1., 1984; А.Сгеие!, 1988; Р.ВаМ е1 а1., 1988;. Несмотря на различие задач, организационной структуры, объема регистрируемой информации в разных регистрах, конечной целью их функционирования является совершенствование профилактики врожденной патологии человека.

Практический и научный опыт работы зарубежных регистров ВПР и НЗ показал важность и необходимость их создания во все большем числе стран. В государствах СНГ системы учета и анализа врожденной патологии человека, охватывающей многие регионы и включающей широкий комплекс задач, не существовало, кроме отдельных региональных программ генетического мониторинга (Беларусь, Литва, Казахстан, Грузия, Армения) и некоторых узкопрофильных регистров отдельных нозологических форм (Н.П.Кулешов, 1991). Теоретические разработки подходов к созданию многопрофильных генетических регистров нашими исследователями также не проводились.

Цель исследования. Поскольку использование зарубежного опыта для разработки теоретических основ и практического использования регистров мошо быть лишь весьма ограниченным в связи с рядом кардинальных отличий принципов отечественного здравоохранения от такового за рубежом, целью данной работы явилось создание собственной системы многопрофильного многофункционального регистра ВПР И НЗ человека, направленного на совершенствование профилактики врожденной патологии человека.

Задачи исследования.

1) разработать идеологические и методические подходы к созданию многопрофильного многофункционального регистра ВПР и НЗ человека;

2) отобрать подлежащие регистрации нозологические формы ВПР и НЗ, изыскать пути получения качественной клинико-генетической информации, разработать соответствующую документацию;

3) предложить пути унификации схем обследования и консультирования лиц с ВПР и ИЗ и членов их семей;

4) внедрить разработанную систему регистрации ВПР и НЗ в практику.

5) создать программу для персональной ЭВМ по ведению, хранению и использованию базы клиннко-генетических данных архива регистра;

6) усовершенствовать диагностику синдромов множественных врожденных пороков развития (МВПР) путем подготовки диагностических таблиц и атласа скелетных дисппазий;

7) разработать информационно-поисковую программу синдромов МВПР для персональном ЭВМ;

8) провести клинико-к;нетическин анализ ряда изолированных ВПР, синдромов МВПР и провести поиск "новых" синдромов на полученном материале.

Научная монизма. В работе предложено новое решение актуальной научно-практической проблемы, посвященной созданию отечественного многопрофильного многофункционального регистра врожденной патологии человека. Разработана и внедрена в практику активно действующая система сбора клнннко-1«нетической информации, основанная на добровольном участии врачей медико-^нетическнх центров и консультаций (МГЦК) различных регионов.

Подготовлена компьютерная программа ведения базы данных регистра, позволяющая оптимизировать пздчечснне необходимой информации и анализ ф0рма>ы10-ач1епг1ескнх характеристик ВПР и НЗ.

Разработана оригинальная информационно-поисковая компьютерная программа синдромов МВПР, пришшпначьнон новизной которой является комплексный подход, включающий создание 3-ступенчатой библиотеки фено-пшнчееких аномалий и библиотеки шаблонов синдромов, выделение в шаб-юнах диагностических, вспомогательных и фоновых признаков, оценка диагностической значимости каждого признака в баллах, использование популя-шоннон частоты синдромов, применение днух диагностических алгоритмов и 1вух путей поиска диапнна. Введена опенка вероятности предложенного диаг-юза в с/( и опенка заданного комплекса ВПР как неклассифицированного. Сроме оказания помощи в диагностике синдромов МВПР, программа может ^пользоваться в научных исследованиях для поиска "новых" синдромов, выде-|сння сообществ синдромов МВПР.

Собрана обширная клшшко-гснсткчсская информация о семьях с ВПР и 13, являющаяся баюй для проведения различных научных исследований. 1роведен анализ дпафрагмалыюм грыжи, атрезии желчных ходов, редукшг-ншых ВПР скелета, мнкротнн, экстрофнн мочевого пузыря, синдромов

Рассела-Силъвера и Кабуки, в ходе которою установлен тип наследования или уточнен вклад генетических компонент в их происхождение, определен эмпирический риск повторения для сибсов. Выделено 3 "новых" синдрома МВПР с наследственной этиологией, дополнена клиническая картина некоторых редких синдромов МВПР (Голлопа-Вольфганга, Кателя-Манцке, Симпсона-Голаби-Розен, Циммермана-Лабанда, ОК-фокомелии и другие), выделено сообщество синдромов с акроостеолизом, определен эмпирический риск повторения неклассифицированной летальной скелетной дисплазии.

Практическая значимость. Использование системы регистра в различных МГЦК позволяет усовершенствовать медико-генетическую помощь населению обслуживаемых ими регионов путем унификации и внедрения современных подходов и методов обследования и консультирования семей пробандов. База данных регистра используется для выявления и диспансеризации семей "группы риска"; формирования контингента, нуждающегося в новых методах прена-тальной диагностики. Созданная система оперативной консультативной и диагностической помощи МГЦК способствует оптимизации профилактики врожденной патологии человека.

Компьютерная программа ведения базы данных регистра может использоваться как автоматизированное рабочее место врача-генетика. Использование разработанных методических и диагностических пособий, информационно-поисковой программы СИНДИАГ позволяет существенно облегчить диагностику синдромов МВПР, скелетных и эктодремальных дисплазий.

Внедрение в практику полученньгх данных об эмпирическом риске повторения изученных ВПР, типах наследования, разработанных рекомендаций по целенаправленному обследованию пробандов и пренатальной диагностике также способствует совершенствованию медико-генетической помощи населению. •

Основные положения, выносимые на защипу:

1. Разработан и внедрен в практику многопрофильный регистр врожденной патологии человека, основанный на добровольном участии врачей МГЦК государств СНГ, позволяющий решать поставленные научные и практические задачи.

2. Созданная унифицированная система оказания специализированной помощи семьям с врожденной патологией в МПЦКЕ-участниках регистра на основе разработанной консультативной обратной связи с врачами-генетиками позволила оптимизировать медико-генетическую помощь населению и профилактику врожденной патологии в обслуживаемых регионах.

3. Собранная обширная база клинико-генетнческих данных о пациентах с врожденной патологией, оснащенная компьютерной программой по ее ведению и анализу, пригодна для проведения разнообразных научных исследований и позволяет получать новые данные о клинике и генетике ВПР и НЗ человека.

4. Разработанная компьютерная информационно-поисковая программа "СИНДИАГ' позволяет существенно улучшить диагностику синдромов МВПР, скелетных к эктодермальных дисплазнй..

| Внедрение. Разработанная система регистрации клнннко-генетнческон

информации о семьях с ВПР и НЗ человека внедрена в 42 МГЦК Беларуси, России, Молдовы и Украины. Диагностические таблицы синдромов МВПР и иллюстрированный атлас системных скелетных дисплазий применяются в работе всех МГЦК-участннков. Компьютерная программа "Регистр" используется как рабочее место в МГЦК гг. Архангельска и Владимира. Оценки риска повторения ВПР, методики целенаправленного обследования при некоторых из них, информационно-поисковая компьютерная программа синдромов МВПР "СИНДИАГ" используются в ряде МГЦК-участников программы

Апробация работы. Материалы исследования докладывались на V к VI съездах Белорусского общества генетиков н селекционеров (Горки, 1986 и 1992), II съезде стоматологов Белоруссии (Витебск, 1982), V и VI съездах Всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова (Киев, 1986 и Минск, 1992), 1 съезде медицинских генетиков Украины (Львов, 1988), Всесоюзной научной конференции по проблемам загрязнения промышленных городов (Ангарск, 1989), I и И итоговых конференциях НИИ медицинской генетики (Томск, 1989 и 1992), И Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990), I Белорусском съезде патологоанатомов и судебных медиков (Витебск, 1990), межлабораторном семинаре Медико-генетического центра РАМН (Москва, 1993), IV международном съезде медицинских генетиков (Югославия, Загреб, 1988), Ш национальном конгрессе по медицинской биологии и генетике (Болгария, Варна, 1990), XVIII симпозиуме Европейского общества остеоартрологов (Югославия, Дубровник, 1990), II Европейской конференции по дисморфологии (Испания, Сарагосса, 1991), VIII международном конгрессе по генетике человека (США, Вашингтон, 1991), I медицинском конгрессе по перн-пренатальной психологии и медицине (Польша, Краков, 1992), ХШ ежегодном совещании по порокам развития и тнсморфолопш (США, Винстон-Салем, 1992), IV Европейской конференции по дисморфологии (Франция, Бншенберг, 1993), VII международном семинаре по клинической генетике (Греция, Самос, 1993).

Публикации. Соискатель имеет 67 опубликованных работ, 48 из них (32 в отечественных издания и 16 в зарубежных) по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана по стандартному типу, изложена на 174 страницах машинописною текста, содержит 33 иллюстрации и 16 таблиц. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и приложения. Библиографический указатель включает 240 работ отечественных (42) и иностранных авторов (198).

Материал и методы исследования. Оптимальным источником информации для решения поставленных задач были признаны МГЦК, поскольку именно в них концентрируются сведения о большом числе пациентов с ВПР и НЗ и их семьях, уровень диагностики и качество обследования пациентов достаточно высоки, специальные методы исследования, необходимые для решения поставленных задач (цитогенетический, биохимический), также проводятся в МГЦК.

Поскольку создание общегосударственной системы обязательного учета или личный сбор данных на этапе разработки регистра не были возможными, предложена система, основанная на добровольном участии врачей МГЦК различных регионов. Подобный подход охазался эффективным и с 1986 по 1993 в создании регистра приняли участие 42 МГЦК СНГ.

В качестве учетной формы разработана регистрационная карта, основными требованиями к которой были компактность и возможность включить необходимую для решения практических и научных задач информацию. Параметры регистрационной карты включали паспортные данные, акушерский анамнез, подробное описание фенотипа пробанда с приложением фотографий и рентгенограмм (при необходимости), данные специальных исследований, родословную в 3 поколениях, сведения о ВПР и НЗ у членов семьи.

Выбор ВПР и НЗ для включения в список регистрируемых проводился по одному (или нескольким) из следующих критериев: нозологическая форма должна представлять интерес для научных исследований (недостаточно изучена клинически и/или генетически); должна существовать возможность оказания консультативной помощи семье и пренатальной диагностики при необходимости; учитываемые ВПР и НЗ должны иметь плохой витальный прогноз или создавать для пациента серьезные косметические или функциональные проблемы. Исходя из этого для регистрации выбраны следующие ВПР и НЗ:

1. Все случаи МВПР любой этиологии, кроме полных аутосомных и гоносомных трисомий;

2. Моногенно наследуемые заболевания и ВПР;

3. Системные скелетные диспдазии и ряд редких изолированных ВПР (редукционные пороки скелета, атрезия хоан, атрезня желчных ходов, днаф-рагмалькая грыжа, анотия/микротия, анофтальм/микрофтальм, экстрофия мочевого пузыря).

Хотя во всех МГЦК-участниках имелись цитогенетические лаборатории, отсутствие квалифицированных кадров, наличие лишь рутинной окраски и т.д. во многих из них поставили под сомнение качество получаемого материала по частичным трисомиям и моносомиям, поэтому из регистрируемых в дальнейшем они были исключены.

Собранный материал представлен полученными из МГЦК-участннков (4821) и заполненными лично (5351) регистрационными картами, содержащими клннико-генетнческую информацию о пациентах с ВПР и НЗ и их семьях.

Для сравнения обращаемости в МГЦ К разных регионов весь материал разделен на группу 1 (Минским МГЦК) и 2 (прочие МГЦК). Общее число наблюдении на 1.01.93, и их нозологическая и этнологическая характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Нозологическая структура базы данных регистра

Нозологическая группа ВПР Минский МГЦК <7г Прочие МГЦК % Всего

1. МВПР .3519 65.8 3085 64.0 6604

2. Системные скелетые дисплазии 478 8.9 332 6.9 810

3, Редукционные ВПР скелета 402 7.5 278 5.8 680

4. Прочие изолированные ВПР 363 6.8 258 5.3 621

5. Метаболические болезни 376 7.0 292 6.1 668

6. Прочие моногенно наследуемые заболевания 213 4.0 264 5.4 477

7. Прочие - - 312 6.5 312

Всего 535! 100.0 4821 100.0 10172

Поскольку основное внимание в регистре уделено именно МВПР, этиологическая структура этой патологии.представлена в таблице 2.

Примерно такое же разделение материала с введением соответствующих шифров проведено на этапе ручной обработки данных бумажного архива и, впоследствии, для созданной компьютерной программы "Регистр", позволившей полностью автоматизировать работу с большим объемом многопараметровой клнннко-гснетическои информации, содержащейся в базе данных регистра

Таблица 2.

Этиологическая структура МВПР базы данных регистра.

Этиологические группы и тип наследования Минск % Прочие МГЦК % Всего

1. Моногенно наследуемые МВПР а) аутосомно-рецессивные 439 12.5 393 12.7 832

б) Х-сцепленные рецессивные 58 1.6 94 3.0 152

в) аутосомно-доминантные 430 12.2 669 21.6 1099

г) Х-сцепленные доминантые 4 0.1 21 0.7 25

2. Хромосомные болезни - - 145 4.7 145

3. Синдромы с неуточненным типом наследования 236 6.7 328 10.6 564

4. МВПР, обусловленные тератогенными факторами 69 2.0 35 1.1 104

5. Ассоциации ВПР 267 7.6 . 122 3.9 389

6. Неклассифицированные комплексы ВПР 2016 57.3 1278 41.7 3294 '

Всего 3519 100.0 3085 100.0 6604

Основой для разработки шаблонов синдромов для диагностических таблиц, атласа системных скелетных дисплазий и информационно-поисковой программы синдромов МВПР были суммированные данные отечественной и зарубежной литературы.

На полученном регистром материале проведен клинико-генетическнй анализ изолированных ВПР и синдромов МВПР. Для относительно редко встретившихся в базе ВПР анализировались как изолированные варианты, так и МВПР, с раздельной обработкой обеих групп. При более частых ВПР изучались только случаи изолированных поражений. Схема анализа включала выделение синдромов МВПР, изучение частоты и спектра сопутствующих ВПР, соотношения полов, уточнение фенотипических характеристик, поиск средовых тератогенов, исследование формально-генетических характеристик (сезонность рождения, брачная дистанция, частота спонтанных абортов ранних сроков, возраст супругов), учет семейных случаев с поиском наиболее приемлемой гипотезы их этиологии, расчет эмпирического риска повторения.

В группе семейных наблюдений МВПР, гае диагноз того или иного синдрома не был установлен даже с использованием информационно-поисковых программ, проведен поиск "новых" синдромов.

Обработка материала проводилась стандартными статистическими истодами - расчет средних величин, анализ соответствия эмпирического распределения теоретическому, оценка достоверности различий между средними. Различия считались достоверными при Р<0,05 (П.Ф.Рокиикий, 1973). Для таких показателей как брачная структура, частота спонтанных абортов ранних :роков, средний возраст родителей пробандов контролем послужили попу-шшонные данные Пеларуси (Д.Л.Николаев, 1986): средний возраст матерей ->5,09±0,05'>, средний возраст огцов- 27,24±0,09<7г, частота спонатнных »бортов 1 триместра - 11,7540,599;, частота кровного родства - 0,44±0,13%, тастота снмпатрнческнх браков - 14,2±0.36%. Анализ этих параметров прово-шлся только на данных МГЦ К Беларуси, если допускал объем материала.

Результаты нсслелокання.

I. Общая характеристика Сниы данных регистра и автоматизированный 1риш клинико-генстичсских данных.

Анализ качества клинико-тенетической информации, полученной из ЛГЦК-учаслников на нервом этапе работы регистра (1987-1988), показал,что в 'У/'с карт учтены все предусмотренные показатели, родословные имелись в 92% лучаев. При наличии неклассифицированного комплекса (ПК) ВПР фенотип фобанда был описан во всех наблюдениях, если у пациента выставлен диагноз .акого-либо синдрома или скелетной днеплазин - в 919Ь случаев. При прове-енпн спснилльнмх методов обследования результаты фиксировались в соответ-твуюших разделах единой учетной карты.

В случае отсутствия той или иной информации, необходимой для онсультнрования семьи или научных исследований, по нашему запросу в .11'ЦК собирались необходимые сведения, проводились соответствующие ■бследопяния, результаты которых высылались дополнительно. После получена требуем!,тх данных на все присланные случаи составлялось медико-енетичоское заключение, передаваемое исполнителю по созданной системе нератнвной обратной свят (1 ра) в неделю).

В холе этой работы внедрена единая для всех МГЦК-участников ннверсальная схема опроса, описания фенотипа пробанда, составления родо-ловнон, выбора вида и обт.ема обследования, методов пренатальной диагно-тнкн, отвечающая современным требованиям и стандартам. Качество олученной информации соответствовало требованиям планируемых научных селедованни. Предложенная система учета ВПР и НЗ показала свою лпнеспособпость, что явилось оспопой для продолжения работы по созданию ногоирофнлытого мнотофункцпонапыюго рептстра врожденной патологии еловека.

Для оптимизации работы с базой данных разработана компьютерная программа "Регистр", предназначенная для персональных ЭВМ типа РС-ХТ/АТ и с ними совместимых. Программа работает в диалоговом режиме с управлением по системе меню и рассчитана на заведение 65000 регистрационных карт. Для каждой карты предусмотрено 68 полей, позволяющих внести всю имеющуюся в карте клинико-генетнческую информацию о пробанде и его родственниках, включая родословную.

Программа позволила автоматизировать запись, корректировку, поиск и анализ регистрационных карт, обеспечивая возможность быстрого извлечения материала по любым требуемым параметрам от 1 до 18 одновременно. Разработанные математиками новые алгоритмы по сравнению с имевшимися ранее значительно ускорили процесс получения необходимой информации. Так, поиск среди 7000 карт по 18 полям одновременно занимает около 5 минут,.а извлечение группы ВПР с определенным типом наследования, основанное на разработанных шифрах, составляет несколько секунд.

Основные структурно-этиологические характеристики созданной за 19871993 гг. базы данных регистра приведены выше. Для сравнения обращаемости за медико-генетической помощью в разных регионах проведен анализ материала Минского МГЦК и остальных МГЦК-участников программы.

Несмотря на целенаправленную ориентацию Минского МГЦК на консультирование семей с МВПР, связанную с тематикой научных исследований, их относительное количество оказалось примерно одинаковым с таковым в МГЦК СНГ, не ставящими перед собой такой цели (65,8% и 64,0%). Очевидно, клиническая и социальная тяжесть МВПР является причиной достаточно активного направления и самостоятельного обращения таких семей за медико-генетической помощью не зависимо от региона и уровня санитарно-просве-тительной работы.

Чуть большим в МГЦК СНГ оказался вклад моногенно наследуемых болезней (семейная глухота, неврологические и гематологические заболевания и т.д.), но относительное их число было низким в обоих группах, хотя популя-ционная частота НЗ выше, чем МВПР. Возможно, "узкие" специалисты, обслуживающие таких пациентов, или оказывают медико-генетическую помощь самостоятельно, или, что кажется более вероятным, не направляют больных на консультацию в МГЦК.

Более высокое число наследственных болезней обмена в Минском МГЦК мы объясняем наличием новых современных методов обследования, значительно превышающих диагностические возможности обычного биохимического

скриннинга в большинстве МГЦК, что привлекает в Минск большое число пациентов не только из Беларуси, но из из других республик.

Поскольку большинство учитываемых в регистре изолированных ВПР не вызывают особых проблем в диагностике и оценке риска повторения, видимо, на часть таких случаев врачами прочих МГЦК-участинков регистрационные карты не заполняются, что могло быть причиной преобладания этих нозологических форм в безпыборочном материале Минского МГЦК.

В таблице 2 предстаачена частота и этиологическая структура синдромов МВПР Более высокий относительный вклад случаев с установленным "синдромальным" диагнозом среди МВПР в материале МГЦК СНГ, очевидно, связан с селективностью прнсыламого ими материала, обусловленной преимущественной регистрацией больных с вызывающими затруднение в постановке диагноза сложными комплексами ВПР. Вероятность же наличия синдрома среди таких МВПР значительно больше, чем при неспецифических сочетаниях 2-3 ВПР, включаемых в безвыборочный учет всех пациентов в МГЦК Минска

Преобладание синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования в МГЦК СНГ можно объяснить слабыми контактами врачей-генетиков с родильными домами и прозектурами, где вероятность встретить случай аутосомно-рецессивно наследуемого синдрома достаточно высока, поскольку миоше из них имеют высокую летальность и дети с такой патологией не доживают до осмотра в МГЦК.

В таблицах 1 и 2 представлена структура базы данных регистра после проведенной сотрудниками Минского МГЦК и НИИ НиВЗ коррекции диагнозов в присланных из МГЦК СИГ случаях. В таблице 3 приведен первичный материал МГЦК СНГ. Результаты анализа возникающих при диагностике синдромов МВПР позволили выявить ряд общих для всех МГЦК моментов.

Не зависимо от типа наследования, основные проблемы с диагностикой-синдромов МВПР вошикачи при редких, мало известных практическим врачам нозологических формах. Часть диагностических ошибок была связана с наличием близких клинически синдромов, один из которых хорошо известен, другой - описан у 2-3 пациентов. Примером служат диагноз синдрома Рубшиитейна-Тойби у пациенток с синдромом Кайперта (общий признак -широкие днетальные фаланги, но различные лицевые дисплазии), диагноз хорошо известного синдрома Эдиардса вместо сходного клинически, но крайне редкого синдрома Боуэна-Конрадп (последний имеет нормальный набор хромосом).

Таблица 3

Вклад сотрудников НИИ наследственных и врожденных заболевании МЗ РБ в диагностику синдромов среди случаев МВПР, присланных из МГ'ЦК СНГ на

консультацию.

Этнология синдрома или тип наследования Место установления диагноза

МГЦК СНГ МГЦК Минска Всего

Число Чс. Число Чс J Число

Аугосомно-рецессивнын Х-сце.членпып рецессивный Аутосомно-доминантный X-сцепленный доминантный Неуточненньш Тератогенное воздействие Ассоциации 153 39.9 239 60.1 392

53 56.4 41 43.6 94

451 67.4 218 32.6 669

18 85.7 3 14.3 21

195 59.5 133 40.5 328

27 77.1 8 22.9 35

44 36.1 78 63.9 122

В ряде случаев диагноз того или иного синдрома выставлялся на основанин совпадения с его фенотипнческим спектром одного-двух из имеющихся у пациента признаков. 'Гак, олигофрения и пшогснитализм у ребенка с синдромом Смита-Лемли-Опитца послужили основанием для установления синдрома Прадера-Вилли без учета других, типичных только для каждого из них признаков. Возникающие у врачей МГЦК проблемы в диагностике синдромов МВПР, показали необходимость разработки новых современных диагностических пособий и методов

В результате проведенной работы в базе данных регистра были собраны случаи синдромов МВПР различной этиологии и частоты. Наибольшее разнообразие нозологических форм (115) оказалось в группе аутосомно-доминантно наследуемых комплексов. В базе данных регистра собраны не только хорошо известные синдромы Видемана-Беквита, Крузона, Марфана, Нунан, Франческетти, Холта-Орама, но и такие редкие, как синдромы Адамса-Оливера, Горлина, Кабуки, Окихиро, Протеуса, Циммермана-Лабанда, Эйси, "кисть-стопа-матка", "резиновой куклы" и другие.

Основная часть сшщромов с Х-сцепленным доминантным наследованием, число нозологических форм которых вообще невелико, представлена синдромами Гольтца и оро-фацио-дигитальным 1 типа, однако имеются и отдельные наблюдения мало известных синдромов Аикарди, Блоха-Сульцбергера, "СНИЛГ.

Наиболее частыми среди сшщромов с Х-сцепленным рецессивным наследованием (25 нозологических форм) оказались синдромы Аарскога,

Криста-Снмменса-Турейна, Ленца мнкрофтальмии, Мартина-Белла. Среди редких нозологических форм можно отметить синдромы Берьесона-Форсмана-Лемана, Вискота-Олдрнча, Вильдерванка, Коффина-Лоурн, Симпсона-Голаби-Бемеля, "окуло-церебро-акральный, "FG".

В фуппе аутосомно-рецесснвно наследуемых нозологических форм (104 нозологические формы) преобладали глазо-кожный альбинизм, снндромы Дубовица, Лоуренса-Муна-Барде-Бидла, Луи-Бар, Смнта-Лемли-Оилтца, триго-ноцефалин Опитца. В базе регистра представлены и нслючительно редкие синдромы Винтера, Вольфрама, Кайперат, Клейна, Кросса окуло-церебральной гапопигменташш, Мак Дона, Ноя-Лаксовой-Повышиловой, Неухаузера, Сенсен-бреннера, Филиппи.

При анализе аутосомно-рецесснвно наследуемых синдромов показано, что нозологические формы, имеющие более мягкие клинические проявления и относительно неплохой витальный прогноз более знакомы врачам МГЦК СНГ и диагностируются чаще не совместимых с жизнью. Очевидно, при наличии живого ребенка с МВПР семья (или сам пробанд) чаще и активнее обращаются в МГЦК, что позволяет генетикам приобретать соответствующий клинический опыт.

Среди прочих групп синдромов меньше всего проблем в диагностике вызвали комплексы, обусловленные тератогенными факторами. Среди них преобладали алкогольная, краснушная и диабетическая эмбриофетопатии.

В группе синдромов с неуточненным типом наследования (39 нозологических форм) наиболее частыми оказались синдромы Брахмана-де Ланге, Гольдепхяра, Прадера-Внлли, Рассела-Снльвера, Рубинштенна-Тонби. Среди собранных редких форм можно отметить синдромы Деллемана, ХК-апрозэнцефални, ДК-фокомелии.

Мало известными практическим врачам оказались т.н. ассоциации ВПР (Ивемарка, ди Георга, CHARGE, SCHIS1S, VATER), где без диагноза остались почти 647с пациентов. Возможно, малое внимание к этим комплексам объясняется низким риском их повторения, не создающим проблем при следующих беременностях.

Кратко резюмируя изложенное, можно отметить, что разработанные идеологические подходи к созданию регистра ВПР и НЗ человека позволили достаточно гибко подойти к решению проблемы получения качественной клинико-генетической информации и выбрать большой спектр учитываемой патологии, обуславливающий и широкие возможности его изучения. Успешно реализована идея о создании регистра на основе добровольного участия врачей МГЦК, сложилась унифицированная схема опроса и обследования семей

пробандов и система оперативной обратной связи. Собранные в базе регистра данные оказались вполне пригодными для научных исследований. Таким образом, созданная система регистра отвечает поставленным задачам как в плане совершенствования профилактики врожденной патологии человека, так и решения научных задач.

2. Табличная диагностика, идеологические подходы и разработка информационно-поисковой программы синдромов МВПР.

Одной из сложнейших в работе врача МГЦК является диагностика синдромов МВПР. Причинами этого являются: отсутствие лабораторных методов подтверждения (кроме синдромов хромосомной этиологии); невозможность удержать в памяти большо'е и постоянно растущее число нозологических форм синдромов МВПР; перекрываемость фенотипов синдромов в связи с конечным числом описательных признаков, что легко приводит к диагностическим ошибкам; малая доступность зарубежной литературы и недостаточное освещение многих вопросов в отечественной.

Поскольку в большинстве случаев синдромов МВПР диагноз фактически обозначает и установление этиологии, без чего врач не может правильно оценить риск повторения, дать необходимые рекомендации семье и выбрать соответствующие методы пренатальной диагностики, очевидно, что создание новых современных пособий или методик, совершенствующих диагностику синдромов МВПР очень важно для оптимизации медико-генетической помощи населению и профилактики повторения.

Первым этапом создания таких пособий явилась разработка диагностических таблиц синдромов МВПР. За основу построения каждой таблицы брался один, либо сочетание двух ВПР. Принципом выбора ВПР для таблицы были его высокая частота среди синдромов МВПР и/или возможность его выявления без специальных исследований. После анализа литературы в таблицу включались все найденные синдромы, имеющие в своем спектре данный ВПР.

Шаблон каждого синдрома составлялся из названия, подробного описания клинических проявлений, типа наследования. Каждая таблица включала около 35 синдромов МВПР. Таблицы строились по одному типу; по вертикали приводился список ВПР, по горизонтали - названия синдромов с указанием частоты встречающихся в рамках каждого из них ВПР в %.

По основному ВПР таблицы, как и по любому из имеющихся в вертикальном столбце, можно было провести поиск синдромов и выбрать те из них, где искомый ВПР встречается наиболее часто с учетом и других признаков, сопадающих с имеющимися у пробанда.

За 1986-1989 годы были разработаны 9 днчгностических таблиц синдромов МВПР, включающих микрофтальм, эктродактилню, ВПР лучевой кости, микроцефалию и ВПР почек, микроцефалию и катаракту, расщелину неба и ВПР почек, расщелину губы/неба и ВПР почек, краниостеноз и системные скелетные дисплазии. Для совершенствования диагностики последних был также подготовлен иллюстрированный атлас (70 нозологических форм) с подробным описанием клшшко-рентгенологических данных и изображением фенотипа пациентов и рентгенограмм (рисунки), основанных на суммированных данных литературы. Оформление атласа позволяло использовать его и как учебное пособие по этой группе заболеваний. Копии таблиц и атласа использовались для диагностики во всех МГЦК-участниках.

Следующим этапом стала разработка компьютерной информационно-поисковой программы синдромов МВПР "СИНДИАГ", основным идеологическим подходом к которой явилось создание алгоритма, способного оцен.ль вероятность наличия у пробанда одного (или нескольких) из включенных в программу синдромов на основании сравнения с их фенотипическим спектром имеющихся у пробанда МВПР, а также комплексное использование как оригинальных подходов, так и ряда приемов, разработанных ранее другими исследователями.

Для описания фенотипа пробанда подготовлена 3-ступенчатая библиотека фенотипическнх аномалии человека (ВПР, дисплазии, некоторые функциональные, лабораторные ч рентгенологические данные), построенная по принципу "система-орган-порок". Для создания это» библиотеки использован общепринятый подход к осмотру и описанию больного с некоторыми особенностями, связанными со спецификой клинической генетики. Библиотека состоит из 26 разделов первой ступени, 103 разделов второй ступени (от 2 до 8 в каждой) и 1880 признаков третьей ступени, что позволяет вводить описание практически любого больного с МВПР, скелетной или эктодермальной дне-плазией.

Библиотека шаблонов синдромов, для разработки которой проанализированы более 250.000 случаев описанных в литературе синдромов МВПР, включает 1500 нозологических форм. Каждый шаблон подготавливался по единой схеме, состоявшей из названия синдрома и его распространенных синонимов, указания числа наблюдений и тина наследования, подробного описания фенотипнчеекого спектра и 1-5 библиографических ссылок.

В ходе разработки профаммм предложена и проведена экспертная оценка диагностической значимости признаков в рамках каждого синдрома по 100-балдьной шкале с фонацией: 81-100 баллон - диагностически значимые, 20-80

б аилов - вспомогательные, 1-19 баллов - не имеющие существенного значения для диагностики данного синдрома. Критерием задания каждому признаку того или иного "веса" явились общепринятые представления о его необходимости для установления диагноза (минимальный диагностический критерий) и частота в рамках конкретного синдрома. Введение, кроме частоты признака, и оценки его диагностической значимости очень важно, т.к. эти понятия не равнозначны, и признак имеющий относительно высокую частоту далеко не всегда необходим для установления диагноза. Примером может служить эпикант, наблюдающийся у трети пробандов с синдромом Меккеля, но не имеющий диагностической значимости

Была сделана попытка учитывать в диагностическом алгоритме попу-ляционную частоту синдромов. Поскольку она известна для ограниченного числа нозологических форм, в остальных случаях использован единый низкий показатель (1:500000), который не должен был существенно искажать оценку вероятности по формуле Байеса.

Выполнение необходимых для поиска диагноза операций (на каждом экране имеется "подсказка") осуществляется после выбора в библиотеке фенотипических признаков имеющихся у пробанда ВПР и других аномалий. В результате поиска диагноза программой выдается список синдромов, вероятность наличия которых у пробанда оказалась больше 50% с указанием числа совпавших диагностических и вспомогательных признаков. Если таких синдромов нет, комплекс расценивается как НК ВПР, о чем выдается соответствующее сообщение. Для каждого предложенного синдрома, шаблон которого можно тут же просмотреть, указывается конкретная вероятность его наличия у пробанда.

В программе предусмотрена возможность поиска синдромов, включающих интересующие врача признаки (до 255 одновременно) без проведения процесса диагностики, что можно использовать при наличии у пробанда необычного сочетания ВПР (мегалокорнеа:эктродактилия) или редкого признака (например, ателэнцефалии). Использовать этот вариант поиска можно и при необходимости установить как часто и в каких синдромах встречается тот или иной интересующий исследователя симптом или ВПР.

Данный раздел программы введен и потому, что в базу шаблонов включены некоторые необычные комплексы ВПР, описанные у 1 больного, в шаблонах которых нет частоты и значимости признаков. Эти МВПР не включаются в процесс диагностики, но могут быть извлечены указанным способом, что может использоваться для выделения новых синдромов путем поиска сходных комплексов ВПР в базе программы, для выделения сообществ синдромов, т.к.

таким образом можно быстро подбирать группы близких по заданным фенотнпическим проявлениям нозологических форм.

Для поиска диагноза в программе "СИНДИАГ" используются 2 диагностических алгоритма. В первом в процессе поиска определяющим является число совпавших с тем или иным шаблоном признаков пробанда, второй оперирует формулой вероятностей Байеса с учетом всех параметров шаблона синдрома. В оба алгоритма введены-некоторые ограничения, включая отказ от диагностики при совпадении только 1 признака или отсутствии совпадения хотя бы с одним диагностическим признаком.

Испытание программы проведено на 100 различных синдромах МВПР из монографии С.И.Козловой и соавт. "Наследственные синдромы и медико-генетической консультирование" (1987). Совпадение диагноза получено в 95%

3. Клинико-генетический анализ некоторых ВПР и синдромов МВПР базы данных регистра.

Хотя достижения клинической генетики в области изучения фенотипа и этиологии ВПР НЗ очень велики, остается немало спорных вопросов даже при широко распространенных нозологических формах. Установлению этнологии, уточне-нию клинических проявлений, определению риска повторения ВПР и НЗ и проведению других исследований, расширяющих научные знания и необходимых для совершенствования профилактики, зачастую препятствует недостаточное количество материала. Создание регистров врожденной патологии человека, охватывающих многие регионы, позволяет .собирать за небольшое время обширные базы данных, предоставляющие необходимые для научных исследований данные.

Имеющиеся в созданном нами регистре клинико-генетические данные о семьях с ВПР и МВПР позволили провести ряд научных исследований. Часть из них, включая опубликованные наблюдения редких нозологических форм синдромов МВПР, выделенное сообщество синдромов с акроостеолизом, рассчитанный эмпирический риск повторения недифференцированных летальных скелетных дисплазий не вошли в диссертацию. Результаты исследований других ВПР и синдромов МВПР, которые оставались не изученными до настоящего времени или данные других авторов были неполными и противоречивыми, приводятся ниже.

В базе регистра сборано 101 наблюдение синдрома Рассела-Сильвера, единого мнения об этнологии которого до с их пор не существует (Р.Бипсап е! а1., 1990) и изучению которой было уделено основное внимание

При анализе материала не выявлено сезонности в зачатии пробандов, специфических тератогенных воздействий или аномалий хромосомного набора.

Частота спонтанных абортов ранних сроков у матерей пробандов (14,6±2,4%), брачная дистанция (12,0±4,2% симпатрических браков), средний возраст отцов (25,09±0,08<7о) достоверно от данных контроля (см. раздел "Материал и мелодика") не отличались, что свидетельствует против существенного вклада рецессивной или доминантной компоненты в происхождение синдрома Рассела-Сильвера.

В то же время в исследуемом материале оказалось 8 семейных наблюдений, среди которых лишь в одном были конкордантные сибсы, в остальных имелась вертикальная передача, в том числе от отца к сыну и в трех поколениях с 5 больными. Эти данные свидетельствуют о генетической гетерогенности и позволяют предположить преобладание доминантной передачи синдрома Рассела-Сильвера.

Наличие в базе регистра случаев синдрома Рассела-Сильвера у пациентов от 7 дней до 20 дет и данные семенных наблюдений позволили выявить смягчение фенотипических проявлений с возрастом, что явилось основанием для рекомендации целенаправленного обследования родителей пробандов с учетом данных анамнеза (масса и рост при рождении и в первые годы жизни) при ме-дико-генетнческом консультировании. Эмпирический риск повторения синдрома Рассела-Сильвера для сибсов в спорадических случаях составил 2,5±1,7%.

Собранные в базе регистра 11 наблюдений синдрома Кабуки (включая 3 семенных) у европеоидов позволили изменить существующее представление о преобладании его у японцев (ГЧ.Мнка\уа е1 а!., 1988). Установлен ряд особенностей фенотипических проявлений синдрома у белой расы (например, нормальная длина носовой перегородки и форма носа).

Уточнена клиническая картина синдрома в целом (табл. 4), выделены не описанных ранее признаки: ВПР глаз (мегалокорнеа, атрофия зрительных нервов, колобома сетчатки), очень широкий с четким рисунком фильтр, ко-арктация аорты, гипоплазия почек. Показана возможность нормального умственного развития у пациентов с синдромом Кабуки не зависимо от степени выраженности остальных фенотипических проявлений. Показано преобладание стертой клинической картины и нормального (4 из 15 конкордантных родственников) или умеренно сниженного интеллекта (8 из 15 родственников) в семейных случаях синдрома.

В собственных наблюдениях не обнаружено специфических тератогенных воздействий, кровного родства супругов, аномалий хромосомного набора. Три семейных случая синдрома с передачей по-вертикали в 3 поколениях, в том числе от отца к сыну, достоверно повышенный средний возраст отцов (32,63+ ,34; I = 2,3; Р<0,05), различие клинических проявлений у членов одной семьи

явились доказательствами аутосомно-доминантного наследования синдрома Ка-буки с варьирующей экспрессивностью.

Таблица 4

Основные фенотипические проявления синдрома Кабуки в собственных _наблюдениях и по данным литературы

ВПР Собственные наблюдения Всего Мика\ка е1 а1. 1988

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И

Пол м м ж ж ж м м ж ж м м

Олигофрения + - ± + + + + ± + ± - 9/11 57/62

Нанизм + - - ? + + + + - + 6/10 30/41

д Микроцефалия . [ - - - - - - + + - - 2/11 3/51

Редкие брови |+ + + + + + 7 + + - 8/10 51/58

Большие глазные щели + + + + + + + + + + + 11/11 62/62

Голубые склеры + - - + + - + - 4П1 14/52

Косоглазие - - + - + - - + - - + 4/11 | 21/43

Эктропион + + + + + + + + - + - 9/11 61/62

Расщелина губы/неба - - + - + - - - - 2/11 23/56

Микрогения + - + + + 4/11 20/55

Большие/оттопыренные ушные раковины + + + + + + + + + + + 11/11 51/60

Клинодактшшя + + + + + - + + - + 8/11 47/53

Порок сердца - - - - - - - + - + - 2/11 19/59

Кариотип N - N N N N N N N N N1 10/10 N

Имеющиеся в базе регистра сведения о 292 случаях диафрагмальной грыжи (ДГ) позволили провести уточнение остающейся спорной этиологии (С.Сип-aiff е( а!., 1990) этого распространенного ВПР. В исследование включены изолированная ДГ и случаи МВПР, частота которых (56,0±2,9%) оказалась близкой к данным литературы. У 32 детей с МВПР установлены синдромы с различным типом наследования (Ван Бетема, Гольденхара, Ивемарка, Фринса, Фразера.). Синдромы хромосомной этиологии из регистра исключены, поэтому в собственном материале их не было, согласно данным литературы аномалии хромосомного набора отмечаются у 4,9% детей с ДГ (С.СишШ е1 а1., 1990)

При анализе формально-генетических характеристик не выявлено полового диморфизма, потенциальных тератогенных воздействий, профессиональных вредностей, достоверного изменения среднего возраста отцов (28,21 ± 0,63 лет при МВПР и 27,2б±0,49 при изолированных ДГ), брачной дистанции