Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Совершенствование медико-генетического консультирования при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Совершенствование медико-генетического консультирования при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития"

РГО од

/ о м*1м

/ ,) ыЛЛ '•■'•РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

на правах рукописи

НАУМЧИК Ирина Всеволодовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПРИ НЕКЛАССИФИЦИРОВАННЫХ КОМПЛЕКСАХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

ОЗ. 00. 15 - Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1993

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте наследственных и врожденных заболеваний Министерства Здравоохранения Республики Беларусь (директор - чл. -корр. РАМН, профессор Г. И. Лазюк)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук И. К Дурье НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: член-корр. РАМН, профессор Г. И. Лазюк

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор С. И. Козлова доктор медицинских наук, профессор Л. 3. Казанцева

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится "_" ^ддз г.

в /-3 часов на заседании Специализированного Совета Д 001.16.01 по адресу: Москва, 116478, Москворечье 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГНЦ РАМЕ

Автореферат разослан ^с ^ ( ■ <--■ ' 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор биологических наук, профессор

Л Ф. Курило.

- з -

Актуальность проблемы, В связи с успехами в лечении и профилактике детских заболеваний среди причин детской заболеваемости, инвалидности и смертности все больший вес приобретают врожденные пороки развития. По данным Г. И. Лаз юга (1991) частота ВПР* среди детей, умерших в перинатальном периоде колеблется от ,?! до 4«?%. В работе медико-генетических консультаций определенные сложности представляют множественные пороки развития, на долю которых приходится до 16% всех ВПР, регистрируемых у детей в возрасте до одного года (Г. И. Лазюк, 1991). В группе МВПР наибольшее внимание в последние годы привлекают неклассифицированные комплексы ВПР. В практике медико-генетических консультаций их доля составляет более 50% всех случаев МВПР (R.Winter, 1988). Именно эта группа наиболее сложна для определения как витального, так и в особенности генетического прогноза, именно из этой группы в последние годы выделяется большое количество новых синдромов.

Цифры эмпирического риска повторного рождения детей с НК ВПР - 2,5-3Z (А. Стивенсон, Б. Дэвисон, 1972; П. Харпер, 1984), не могут считаться удовлетворительными, поскольку группа НК ВПР исшшчительно пестра, сюда входят случайные сочетания пороков разных систем, комплексы, вызванные тератогенами, неполные формы известных синдромов и, естественно, не описанные синдромы (И. В. Лурье, 1984).

Особую тревогу вызывает то обстоятельство, что среди неклассифицированных комплексов весьма велика группа ВПР, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Это либо неполные формы известных синдромов, когда не удается установить точный диагноз, либо новые рецессивно-наследуемые синдромы. В этой связи и возникает вопрос о выделении тех факторов, которые могут свидетельствовать о возможном моногенном наследовании комплекса, прежде всего аутосомно-рецессивном.

Вопрос о факторах риска рождения ребенка с МВПР, в частности с рецессивным фенотипом, рассматривался рядом исследователей. В частности из литературы известно значение инбридинга в реализации действия рецессивных генов. Многие исследователи отмечают повышение уровня перинатальной смертности в инбредных семьях СЕ. Casti lia et al., 1982; P.Magnus et, al. , 1985;

* список иоиольчуемых coitpfiiH'-ний приведен на стр. )9

I.Young and M. Clark, 1987). Исследователи, изучавшие влияние инбридинга на потомство, отмечают тот факт, что в кровно-родственных семьях доля детей с ВЛР выше, чем в неродственных семьях (Е. Castilla et al. , 1982; Р. Magnus et al. , 1985). L.Ten Kate (1983) указывает на сокращение брачной дистанции в группе семей с АРС по сравнению с семьями с синдромом Дауна в два раза. Таким образом анализ брачных дистанций может дать информацию о возможном типе наследования комплекса ВПР.

Многие исследователи отмечают, что симметричные поражения встречаются чаще при МЕПР по сравнению с изолированными пороками (R.Carrol and D.Louis,. 1973; T.Stephens, 1983). Практически все исследователи указывают на высокую частоту двусторонних поражений при моногенно наследуемых синдроме Меккеля (D.MacRoe et al., 1972; H.Plauchu et al., 1982; J, Rapóla and R. Salonen, 1985) и синдроме ССразера (J.Thomas et al., 1986). В то же время при мультифакториальных синдромах Поланда и Голь-денхара чаще отмечаются односторонние поражения. Таким образом симметричность поражения может быть одним из косвенных признаков генетической природы комплекса ВПР.

Сравнение данных ряда авторов, анализировавших множественные ВПР, отобранные по общему ВПР или пораженной системе, показывает, что структура сочетаний отличается зачастую весьма значительно (T. David and A. Nixon, 1976; P. Baird and E. MacDonald, 1981; R. Wilson and P. Baird, 1985). В некоторых исследованных группах отмечается преобладание тех или иных моногенных синдромов, например АРС среди МВПР, включающих пороки мочеполовой системы в сочетании с пороками центральной нервной системы (С. Curry et al., 1984; A. Barakat et al., 1986). Отечественными -исследователями производились попытки разработать подходы к выделению из группы НК ВПР предположительно рецессивных синдромов (Г. И. Лазкк, 1977; Е. Д. Черствой, 1982; И. В. Лурье, 1984). Однако все названные исследования являются разрозненными, и сегодня ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не описана методика, которая позволяла бы уточнить генетический риск в семье с ПК ВИР. Разработка такого метода и явилась целью исследования.

Цель исследования. Разработка методических подходов к уточнению генетического риска в семьях с нео'псифицированны-ми комплексами врожденных пороков развития.

Задачи исследования:

1. Для генетически однотипных множественных врожденных пороков развития выявить общие признаки, которые можно использовать в качестве "факторов риска".

2. Определить спектр врожденных пороков развития при синдромах множественных врожденных пороков развития с разными типами наследования и неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития.

3. Установить наиболее частые сочетания пороков при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития.

4. Рассчитать поправочные коэффициенты к величине повторного риска при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития на основе учета формально-генетических показателей и спектра врожденных пороков развития, входяпщх в комплекс.

Научная новизна. В работе предложено решение актуальной аадачи совершенствования медико-генетического консультирования семей с НК ВПР. Впервые предложена методика дифференцированной оценки риска повторения комплекса ВПР с учетом как формально-генетических характеристик, так и структуры самого НК ВПР. Показано, что для уточнения генетического риска могут быть использованы такие показатели как величина брачной дистанции, число пороков в комплексе, структура комплекса ВПР. Вычислены поправочные коэффициенты с целью уточнения генетического риска. Выявленные сочетания пороков могут послужить основой для исследования ассоциаций МВПР по признаку сходства по 2-3 порокам с целью уточнения генетической природы тех или иных МВПР.

Практическая значимость_работы. Внедрение результатов в

практику позволит усовершенствовать медико-генетическое консультирование семей с НК ВПР, а следовательно и их профилактику. Показано, что с псмснцью предложенной методики можно выделять не менее 60%. аутосомно-рецессивных синдромов.

На защиту выносится: методика оценки генетического риска в семьях с 1Ш ВПР, основанная на учете формально-генетических характеристик и спектра пороков, входящих в комплекс.

йт/цтение^ Разработанная методика дифференцированной оценки генетического риска в семьях с НК ВПР внедрена в Бело-

русском Республиканском медико-генетическом центре, медико-генетической консультации г. Владимира, г. Бреста.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1 болгаро-советском симпозиуме "Организация, проблемы и достижения медико-генетического консультирования" (Варна, 1987), 3 национальном конгрессе по медицинской биологии и генетике (Варна, 1990), 3 съезде немецкого общества генетики человека (Ульм, 1991),' 6 съезде Белорусского общества генетиков и селекционеров (Горки, .1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана по монографическому типу, изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 168 работ отечественных (27) и зарубежных (141) авторов.

Материал и методы исследования. В качестве основного материала исследования были использованы сведения о 1300 семьях, обратившихся в медико-генетическую консультацию Минска в 19821987гг. и имевших 1352 больных с МВПР. Из них в 931 случае был поставлен диагноз НК ВПР, в 115 - АРС, в 94 - АДС и по 106 случаев ХС и СФГ. Среди АРС наиболее частыми были синдромы Меккеля - 21 ребенок, Фразера - 12, Смита-Лемли-Опитца - 8, Пенья-СЬкейра - 7. Всего в эту группу вошли 42 нозологические формы. Группа АДС представлена 35 нозологическими формами, наиболее частые из них синдромы Нунен - 10 детей , Стиклера - 9, Франческетти - 8, Холт-Орама - 8, Таунса-Брокса - 7. Среди ХС было 29 пациентов с аутосомными трисомиями и 77 с МВПР, обусловленными, структурными перестройками аутосом. Больные с синдромом Дауна не вошли в исследованную группу, т. к. фенотипичес-кие проявления этого синдрома не всегда укладывались в понятие МВПР. Сбор сведений о больном с МВПР включал осмотр пробанда, а также его родителей и в ряде случаев сибсов, обследование "узких" специалистов при необходимости уточнения диагноза, па-тологоанатомическое исследование в случае смерти ребенка, сбор родословной не менее чем в 4 поколениях. Цитогенетическое обследование не предпринималось, если пробанд имел нормальное умственное развитие, или если при осмотре врача-генетика диагноз

какого-либо моногенного синдрома не вызывал сомнения. Во всех остальных случаях цитогенетическое обследование пробанда было обязательным. На основании собранного материала анализировались величина брачной дистанции и возраст родителей пробанда, число и виды ВПР в комплексе, симметричность поражения парных органов. В качестве контроля использованы стандартизованные демографические данные Филиала института медицинской генетики АМН СССР г. Минска (Д. Л. Николаев, 1986)

Изучение видов ВПР, входящих в комплекс, проводилось посистемно в кавдой группе МВПР: АРС, АДС, ХС и НК ВПР. Сравнение проводилось как между названными группами, так и мелду АРС и остальными МВПР в целом (группа "прочих" МВПР). Отношение частот признаков в группе АРС к частотам соответствующих признаков при прочих MBIIP использовалось в качестве поправочных коэффициентов, обший коэффициент вычислялся как произведение поправочных коэффициентов отдельных признаков на основании теоремы Байеса:

К=(Рх?/а :Рх,/в)(Рх2/а :Рхув) ... ( Рхп/а : Рх„/в) Рхл /а - частота того или иного признака при АРС Рх а /в - частота того же признака при прочих МВПР

Дальнейшие расчеты уточненного риска проводились на основании формулы полной вероятности (Е. В. Гублер, 1978):

Р = (К-Ро):(К Ра+Рв) Ро - априорная вероятность повторного ровдения ребенка с НК

ВПР в семье (0,025) Ра - априорная вероятность АРС в группе МВПР, по нашим данным 0,085

Рв - априорная вероятность прочих МВПР, по нашим данным 0,915 Обработка данных проводилась по стандартным методикам: вычисление средних величин, достоверность различий между средними (t-критернй по Стьюденту), соответствие различий мевду средними (критерий хи-квадрат), различия считались достоверными при р^'0,05 ( IL Ф. Рокицкий, 1973). В тех случаях, когда в исследованной выборке не было случаев того или иного ВПР, для вычисления поправочных коэффициентов использовался метод Ван-дер-Вардена (П. Ф. Рокицкий, 1967).

- 8 -

Результаты исследования.

.В результате анализа 1352 случаев МВПР различной этиологии выявлены различия между группами МВПР, прежде всего АРС и "прочими" МВПР, касающиеся как формально-генетических показателей, так и частот тех или иных пороков.

Анализ брачных дистанций проводился по тести типам браков: кровно-родственным (1), симпатрическим - между выходцами из одной или рядом (до 10 км) расположенных деревень (2), внутрирайонным - между выходцами из одного сельского района с брачной дистанцией более 10 км (3), внутриобластным - между уроженцами разных районов .одной области Беларуси (4), межобластным - между выходцами из разных областей Беларуси (5) и межнациональным (6). В группах АДС, ХС и СФГ отличий от контроля не выявлено. В группе АРС отмечено 11 случаев кровного родства, что- составляет 8,512,5%, и еще в 20,2+3,5% случаев имели место симпатрические браки, обе цифры значительно ( t=10, t=2,7) отличаются от контроля - 0,41t0,2% и 12,16+1,1% соответственно. В группе НК ВПР было 10 случаев кровного родства и 114 случаев симпатрических браков или 1,4+0,4% и 16,3+1,4%, что также существенно (t=3, t=2,9) превышает контрольные данные, хотя и ниже, чем при АРС. Для всех остальных типов браков, в том числе и внутрирайонных с брачной дистанцией более 10 км, ни для АРС, ни для НК ВПР отличий от контроля выявлено не было. Полученные реаультаты отражены в величинах поправочных коэффициентов: 7,9-1 тип брака, 1,5-2 тип, 1-3 тип и О,8 - прочие типы браков. Таким образом только инбредные и симпатрические браки являются фактором, косвенно свидетельствующим в пользу предположения о рецессивной природе комплекса ВПР.

Изучение возраста родителей, включавшее вычисление среднего возраста отцов и матерей и распределение их по возрастным группам в целом подтвердило данные литературы о повышении возраста отцов при спорадических мутациях и отсутствие корреляции с возрастом отцов при АРС. В группе спорадических доминантных мутаций средний возраст отцов составил 29,9+0,7 лет, матерей -27,8+0,б лег, что выше контрольных цифр на 2,7 года. Распределение по возрастным . группам при АДС отличается от контроля в

сторону увеличения доли старших возрастных групп. Среди НК ВПР ни возраст родителей, ни распределение по возрастным группам практически не отличались от контроля. Поскольку фактор возраста не имеет значения в реализации рецессивных генов, он и не был использован для вычисления поправочного коэффициента.

Неслучайное сочетание трех и более ВПР в одном комплексе подтверждается расчетами многих авторов (R. Mikeniene, 1976; A. Czeizel, 1985). Для снижения, по-возможности, субъективности при оценке числа ВПР в комплексе и для удобства использования этого показателя на практике был проведен анализ не числа пороков, а числа пораженных систем органов. Среди наших пациентов с МВПР 45%'имели пороки двух систем, 33% трех ,. 14% четырех и около 8% - пяти и более систем. При этом АРС имели наименьшую долю комплексов с поражением двух систем органов -29%, доля комплексов с поражением 4 и более систем составила 32%. Среди неклассифицированных комплексов ВПР поражения 2 систем были выявлены в половине случаев, а доля комплексов с пороками в 4 и более системах в этой группе оказалась меньше, чем в любой другой - 197.. Это вероятно связано с вкладом в группу НК ВПР случайных сочетаний пороков и неполных синдромов МВПР. Выявленные различия учтены в величинах ПК, которые составили: для двух пораженных систем органов - 0,5, для трех пораженных систем органов - 1,4, для четырех пораженных систем -1,5, для пяти и более пораженных систем - 1,6.

Симметричность как свойство МВПР также была отмечена многими авторами. В нашем материале из 945 случаев поражения парных органов в 21% случаев отмечены асимметричные поражения, в 62% симметричные. Остальные пациенты имели смешанные (симметричные и асимметричные поражения парных органов). Анализ этого фактора по группам МВПР показал, что в группе АРС лишь 7,8% больных имели асимметричные поражения, симметричные поражения били отмечены в 721 случаев. Во всех остальных группах МВПР выявлено значительно больше асимметричных и меньше симметричных пороков. Соответственно величины ПК по этому признаку составили: для асимметричного поражения парных органов - 0,3, для симметричного поражения парных органов - 1,2.

Основное внимание было уделено анализу структуры самих

комплексов ВПР. Общеизвестно существование как пороков, встречающихся преимущественно при АРС - криптофтальм, поликистоэ почек инфантильного типа, так и пороков, практически исключающих рецессивное наследование - анэнцефалия, расщелина позвоночника, экээнцефалия. Однако большинство пороков встречаются и в хромосомных, и в моногенных, и в мультифакториальных комплексах. Была поставлена задача установить сравнительную частоту некоторых пороков при разных формах МВПР и определить количественные различия, которые можно было бы использовать для уточнения риска. Всего было проанализировано более 50 ВПР разных систем.

В группе АРС по сравнению с прочими МВПР в целом и НК ВПР в частности более частыми были пороки ЦНС, глаз, опорно-двигательного аппарата, мочевой системы.

У пациентов с АРС поражения мозга отмечены в 59,3% случаев. При этом наиболее частыми пороками этой, системы оказались микроцефалия и затылочное энцефалоцеле. Сравнение с остальными группами МВПР и в т. ч. НК ВПР показывает, что и здесь микроцефалия была самым частым пороком ЦНС, хотя и встречалась реже, чем при рецессивных синдромах. Что касается затылочного энце-фалоцеле, то лишь 8 пациентов из группы НК ВПР имели эту патологию.- В то же время почти все случаи анэнцефалии и спин-но-моэговых грыж пришлись на долю НК ВПР и лишь единичные случаи этих пороков отмечались среди моногенных групп. Такие соотношения определили величины поправочных коэффициентов повторного риска: 26 для затылочного энцефалоцеле, 2,1 для микроцефалии и 0,2 для анэнцефалии и спинно-мозговой грыжи.

Частота пороков глаз в целом была в два раза большей в группе АРС по сравнению с прочими МВПР. При этом надо отметить, что среди аномалий глаз выявлены как пороки с высокими поправочными коэффициентами, т. е. те, которые были более частыми при АРС, так и малохарактерные для синдромов этой группы. К первым относятся микро/анофтальм, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительных нервов; ко вторым - патология хрусталика, тяжелая миопия.

Среди пороков ОДА, которые, как уже отмечалось, встречались при АРС несколько чаще, чем в других группах, надо

- и -

отметить высокую долю синдактилия и постаксиальных полидакти-лий: 28,71 и 101 соответственно. Гипо/аплаэии лучевых структур, укорочение конечностей, брахидактилия также были более частыми при АРС по сравнению с прочими МВПР, но различия оказались менее выраженными. Аномалии суставов, косолапость, экт-родактилия были менее характерны для АРС. Выявленные отличия отражены в величинах ПК: постаксиальная полидактилия - 3,2, синдактилия - 3,1, гипо/аплазия лучевых структур - 1,6, аномалии суставов - 0,8, эктродактилия - 0,5.

Доли расщелин губы и/или неба в группах АРС и НК ВПР в целом отличались несущественно. Однако раздельный анализ позволил выявить ряд отличий. Так расщелины губы оказались малохарактерными для МВПР. Среди моногенных синдромов (прежде всего среди АРС) доля расщелин неба была выше, чем среди прочих МВПР. Расщелины губы и неба, доля которых при НК ВПР не отличалась от доли расщелин неба, при АРС встречались в 2 раза реже, чем расщелины неба. Соответственно величины ПК для этих пороков: расщелина неба - 2,2, расщелина губы - 1,1, расщелина губы и неба - 0,7.

Среди аномалий почек и мочевыводящих путей при АРС наиболее весомым был вклад гипо/аплазий почек и поликистоза почек: 9.5Х и 11% соответственно. Сращение почек отмечено лишь однажды. В группе НК ВПР было существенно меньше случаев поликистоза, доля гипо/аплазий незначительно отличалась от группы АРС, а сращения почек в основном выявлены среди НК ВПР. Соответственно величины ПК, достигающие 3,1 при поликистозе, для сращений почек составляют 0,3, а для гипо/аплазий почек имеют промежуточное значение -1,4.

Врожденные пороки сердца у пациентов из группы АРС были относительно редкими - 13£, по сравнению с НК ВПР, где ВПС имел каждый третий больной.

Аномалии ЖКТ также чаще отмечались при НК ВПР - в 267. случаев - по сравнению с группой АРС, где их доля составила 19,6%. Анализ отдельных пороков этой группы (атрезия/стеноз пищевода, атрезия/стеноз ануса) позволили вычислить соответствующие ПК, их величина не превышала 0,7.

Выявленные в результате анализа различия между группами

АРС и прочих МВПР в целом касались четырех из пяти проанализированных характеристик (тип брака, число ВПР в комплексе, симметричность ВПР парных органов, структура комплекса). Все эти различия отражены в виде поправочных коэффициентов и собраны в отдельную таблицу (табл. 1). Согласно их величинам можно выделить три группы факторов:

1. Факторы, существенно увеличивающие вероятность рецессивного наследования комплекса. К ним относятся кровно-родственный брак, криптофтальм, затылочное энцефалоцеле, пигментный ретинит, синдактилия, постаксиальная полидактилия, краниостеноэ, гипертрофия альвеолярных отростков, поликистоз почек, гипо/атрихоз.

2. Факторы, умеренно увеличивающие вероятность рецессивного наследования комплекса. Наиболее значительные из них: симпатрический брак, три и более пораженных систем в комплексе, микроцефалия, преаксиальная полидактилия, микро/анофтальм, гипо/аплазия почек, расщелина неба.

3. Факторы, снижающие вероятность рецессивного наследования комплекса. Это межобластной и межнациональный типы браков, асимметричное поражение парных органов, пороки в двух системах органов, анэнцефалия, спинно-мозговая грыжа, аномалии функции-и формы суставов, врожденные пороки сердца, аномалии ЖКТ.

Полученные ПК используются для уточнения генетического риска в семьях с НК ВПР следующим образом: по таблице поправочных коэффициентов (табл. 1) определяются коэффициенты для имеющихся характеристик (тип брака, число и симметричность пороков, наличие тех или иных ВОР), затем вычисляется общий НК путем перемножения коэффициентов отдельных признаков. Далее по предложенной формуле вычисляется величина уточненного риска. Поскольку использование формулы для каждого отдельного случая неудобно для практической работы, была составлена таблица соответствия величины общего ПК величине уточненного риска (табл. 2). Таким образом для уточнения риска достаточно найти общий ПК, что сделать несложно, и по соответствующей таблице определить риск повторения данного комплекса ВПР.

Таблица 1

Поправочные коэффициенты для уточнения оцет генетического риска при НК ВПР.

Показатель ПК | 1

1 1. Кровно-родственный брак 7.9|

1 2. Симпатрический брак 1.5|

1 з. Внутрирайонный брак 1 |

1 4. Прочие типы браков 0.8|

1 5. Асимметричное поражение 0.3|

парных органов 1

1 6. Симметричное поражение 1.2|

парных органов 1

1 7. Две пораженные системы органов 0,5|

1 8. Три пораженные системы органов 1.41

1 9. Четыре пораженные системы органов 1.6|

|10. Пять и более порах, систем органов 1.6| 1

Пороки ДНС и/или черепа 1 1

|11. Анэнцефалия и/или спинномоэг. грыжа 0.2|

(12. Затылочное энцефалоцеле 26 |

|13. Микроцефалия 2.1|

114. Гидроцефалия 1.П

115. Краниостеноз 3.3|

115. Прочие, пороки ЦНС 1.41 1

Пороки глаз и/или век 1 1

|17. Шкро/анофтальм 1.8|

|18. Пигментная дистрофия сетчатки 6.5|

|19. Катаракта 2,3|

|20. Атрофия зрительного нерва 2.7|

121. Криптофггальм 43 |

122. Птоз 2.2|

|23. Прочие ВПР глаз 1.4|

|24. Прочие ВПР век 0,7| I

Продолжение табл. 1

| Пороки лица и шеи I 1 1

|25. Расщелина губы 1,11

|26. Расщелина неба 2,21

|27. Расщелина губы и неба 0,7|

|28. Ыакроглоссия 0, 5 |

|29. Прочие ВПР языка 1,9 |

|30. Гипертрофия альвеолярных отростков 2,51

|31. Прочие ВПР рта и челюстей 1,2|

132. ВПР ушных раковин 0,4 |

|33. Атреэия слуховых ходов 0,6|

|34. Шейный птеригиум 0,5|

1 Пороки опорно-двигательного аппарата |

135. Гипо/аплаэия лучевых структур 1.6|

|36. Брахидактилия 1,5|

137. Преаксиальная полидактилия 1,7|

|38. Постаксиальная полидактилия 3,2|

139. Синдактилия 3,11

|40. Косолапость 0.8|

|41. Аномалии функции и формы суставов 0,81

|42. Микромелия 1,5|

(43. Деформация гр. клетки и/ияи грудины 1.1 1

¡44. ВПР позвоночника 1,3|

|45. Птеригиумы конечностей единичные 2,8 |

146. Эктродактилия 0,5|

147. Фо комедия 2,91

|48. Прочие ВПР ОДА 0,9 |

1 Пороки сердечно-сосудистой и

1 1 дыхательной систем

149. ¡Врожденный порок сердца 1 о,з|

|50. | Гипоплазия легких 1 2,8|

|Б1. |Прочие ВИР дыхательной системы 11 ........... .......„ _ 1 0,б| 1___________1

- 1Б -

Продолжение табл. 1

| Пороки желудочно-кишечного тракта | 1 1

|52. | Атреэия/стеноэ пищевода 0,4|

(53. | Лтреаия/стеноа ануса 0.71

154. |Омфалоцеле 1 1

155. | Прочие ЕПР ЖКТ 1 1 0,5( 1

| Пороки мочевой системы и половых 1

| органов 1 1 1

158. | Гипо/аплазия почек 1.4|

157. |Сращение почек 0,3|

|58. (ВНР мочевыводящих путей 0,7|

159. |Поликистоз почек 3,1|

|60. |Дисплазия почек 1.И

|61. |Прочие ВПР почек 0,7|

162. |Гипоспадия 1.11

|63. (Гипогенитализм мужской 1.5|

164. | Прочие ВПР ПО у мальчиков 1 |

|65. (ВПР матки 1 1

|6б. |Прочие ВПР ПО у девочек II 0.4|

| Прочие пороки 1 1 1

(67. (ВПР селезенки 0.7|

168. |Диафрагмальная грыжа 0,5|

) 69. | Гипо/атрихоэ 3,4|

|70. | Гипо/аплазия ногтей 3,2|

|71. |Ихтиоз и гиперкератозы 3.4(

(72. | Прочие ВПР кожи и эктодермальных 1,8|

I | производных 1 1 1 1

Таблица 2

Уточненный генетический риск Ш ВПР для сибсов.

| ПК 1 | Риск 7. 1 ПК Риск % ПК 1 Риск у.: | 1 1

1 0,1 1 0,27 14 16,6 34 122,3 |

1 0,6 1 1.3 14,5 16,9 35 122,5 |

1 1 1 2,5 15 17,1 ? 36 122,6 |

1 1.6 1 3.6 15,5 17,4 37 122,8 (

I 2 1 4,6 16 17,6 38 122,9 |

1 2.5 I 5.5 16,5 17,8 39 123 I

1 з 1 6,4 17 18 40 123,2 |

1 3.5 1 7,2 17,5 18,2 41 123,3 1

1 4 1 8 18 18,4 42 |23.4 I

1 4,5 1 8,7 18,5 18,6 43 123.5 1

1 Б 1 9,3 19 18,8 44 |23,6 I

1 5,5 1 9,9 19,5 19 45 123,7 1

1 6 |Ю,5 20 19,1 46 123,8 |

1 6,5 111,1 20,5 19,3 47 123,9 |

1 7 111,6 21 19,4 48 124 I

1 7,5 |12,1 21.5 19,6 49 124,1 1

1 в 112,6 22 19,7 50 124,2 |

1 8,5 113.0 23 20 51 124,3 |

1 9 113.4 24 20,3 52 124.4 |

1 9,5 |13,8 25 20,6 53 124,5 1

|10 114.2 26 20,8 54 124.6 1

110.5 114.5 27 £1 55 124.7 • 1

111 114,7 28 21,2 56 124.7 |

111,5 115,2 29 21,4 57 124.8 |

112 116,5 30 21,6 58 124,8 |

112,5 115,8 31 21,8 59 124,9 |

ИЗ 116,1 32 22 60 124,9 1

113,5 116,4 1 33 22.2 61. 125 | 1 ' 1

Примеры вычислений:

1. В браке между выходцами из одной области Беларуси родилась девочка с омфалоцеле и декстракардией, умершая в течение первых суток. Комплекс расценен как неклассифицированный, семье дана стандартная оценка риска повторения - 2,5%. По предлагаемой методике находим поправочные коэффициенты: 0,8 (прочие типы браков), О,'5 ( две пораженные системы), 0,3 ( ВПС). Общий ПК=0,8x0,5x0,3=0,13. Величина уточненного риска повторения - 0,3%.

2. У молодых супругов, выходцев из одного сельского района, родился мальчик с расщелиной неба, тригоноцефалией, поли-кистозом почек. Комплекс оценен как неклассифицированный со стандартной оценкой риска - 2,5%. Используя ПК отдельных признаков, находим обший ПК: 1 (внутрирайонный брак), 1,4 (три пораженные системы органов), 1,2 (симметричное поражение), 2,2 (расщелина неба), 3,3 (краниостеноз), 3,1 (поликисгоз почек). Общий ПК=1xl,4x1,2x2,2x3,3x3,1=37,8, величина уточненного риска повторения - 22,SX.

Для проверки эффективности действия системы использованы два метода. Во-первых из данных МГК г. Минска за 1988 г. взяты безвыборочно 100 случаев НК ВПР и проанализировано, как изменились бы оценки риска с применением названной системы.

Таблица 3

Изменение генетического риска в контрольных группах АРС и НК ВПР.

| Величины уточненного "новые" АРС| нк впр |

| генетического риска 1 1 1

1 0,3 - 2,0 7. 8 (7,5%) | 42 (42%) |

1 2,01 - 4,0 % 14 (13,1%) | 15 (15%) |

1 4,01 - 10,0 % 22 (20,6%) | 27 (27%) |

! îo.oi - 15,0 % 22 (20,6%) | 10 (10%) |

| 15,01 Z 1 и более 41 (38,3%) | 6 (б%) | 1

| Всего 1 107 (100%) | 100 (100%) | 1

Как видно из таблицы 3 в 15% случаею величины риска почти не изменились. В 85% случаев оценка риска была уточнена. В 42% семей оценка риска была снижена до величины менее ?Х. В 43% семей оценка риска составила бы более ЗХ, причем в 16X семей риск превышал 10% (т.е. эти семьи попадали в группу высокого риска).

Во-вторых из литературы 1988-1990 гг. были безвыборочно взяты данные о новых синдромах МВПР с аутосомно-рецессивным типом наследования (107 случаев). Поскольку во всех этих случаях к началу исследования синдромальный диагноз не был установлен, следовательно риск был бы оценен стандартной величиной В 2-ЗХ. Было важно установить, какая оцонка риска била бы дана этим семьям, если бы била использована предлагаемая система.

С применением предлагаемой системы в 7,57, семей риск был бы ниже 2%, а в 60% случаев риск был бы более 102 (причем в 387. - более 15%). Таким образом, система оказалась высоко чувствительной, способной предварительно выявлять из неклассифицированных форм до 60I рецессивно-наследуемых комплексов.

Выводы:

1. Разработана система оценки формально-генетических характеристик и фенотипических проявлений комплексов врожденных пороков развития, позволяющая количественно уточнить риск повторного рождения ребенка с множественными врожденными пороками развития и, в частности, выделять комплексы с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования из группы неклассифицированных комплексов врожденных пороков развития.

2. Для синдромов с аутосомно-рецессивным типом наследования кроме повышенной частоты родственных браков характерна большая (в сравнении с иными формами синдромов множественных врожденных пороков развития) частота браков между выходцами из соседних (до 10 км) деревень, большая степень симметричности аномалий парных органов и большее число пораженных систем. Наличие этих факторов в рамках неклассифицированного комплекса повышает вероятность его наследования по аутосомно-рецессивному типу.

3. В составе неклассифицированных комплексов ВНР выявлены три вида пороков. Наличие одних (энцефалоцеле, пигментный рети-

нит, микроцефалия) увеличивает априорную вероятность наследования комплекса по аутосомно-рецессивному типу, других (анэнцефалия, расщелина губы и неба, аномалии суставов) уменьшает эту вероятность, третьих (расщелина губы, деформация грудной клетки, дисплаэия почек) ее не изменяет. Комплексная оценка обнаруженных у пробанда пороков, проводимая на основе теоремы Байеса и формулы полной вероятности, позволяет изменять 2,5%-ную оценку риска в широких пределах (от 0,3% до 25%).

4. Применение системы к безвыборочной группе НК ВПР, не вошедших в основную исследованную группу, позволило в 42% семей снизить априорную оценку риска (2,5%), а в 43% семей повысить ее, в том числе в 16% семей до 10% и более.

5. Применение системы к безвыборочной группе новых аутосомно- рецессивных синдромов, описанных в литературе последних лет, позволило повысить оценку риска повторения до 10% в 60% семей, в том числе в 38% семей уточненный риск оказался более 15%.

Список используемых сокращений.

АДС - аутосомно-доминантный синдром

АРС - аутосомно-рецессивный синдром

ВПР - врожденный порок развития

ВПС - врожденный по рок сердца

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МВПР - множественные врожденные пороки развития

МГК - медико-генетическая консультация

НК - неклассифицированный комплекс

ОДА - опорно-двигательный аппарат

ГШ - поправочный коэффициент

ПО - половые органы

СФГ - синдромы формального генеза

ХС - хромосомные синдромы

ЦНС - центральная нервная система

- £0 -

Список опубликованных научных работ.

1. Наумчик И. Е Неклассифицированные комплексы ВПР: оценка разнокачественных факторов в определении генетического рис-ка//Тезисы докл. 5 съезда белорусского общества генетиков и селекционеров. - Горки. -1986. -С. 111-112.

2. Лурье И. В. , Наумчик И. В. Подходы к уточнению оценки генетического риска при неклассифицированных комплексах ВПР// Тезисы Всесоюзного симпозиума.-Вильни.-1966.-С. 71-72.

3. Наумчик И. В., Ильина Е. Г. (Nauirchik I.V. , IljitiaH.G.) Consanguinity and occurrence ' of recessive genes in Bjelorussia/76 Celostatny Zjazd lekarky genet iky.-Banska Bystrica. -1988. -P. 106.

4. Наумчик И.В. (Naumohik I. V.) The significance of familial distance in genetik risk evaluation// 6 Celostatny Zjazd lekarky genetiky.-Banska Bystrica.-1988,-P. 107.

5. Наумчик И. В. Структура комплекса ВПР и оценка генетического риска//Генетика человека и патология. Материалы 1 итоговой конференции НИИ МГ.-Томск.-1989.-С. 91.

6. Наумчик И. В. Взаимосвязь врожденных пороков развития (ВПР) с типом наследования комплекса ВПР//Теэисы 1 Всесоюзного съезда мед. генет.-Алма-Ата.-1990.-С. 316.

7. Наумчик И. В. Факторы, влияющие на оценку генетического риска при неклассифицированных комплексах BnP//3rd National Congress of Medical Biology and Genetics, Abstract..;. -Varna -1990. -P. 62.

8. Наумчик И. В. , Лурье И. В. (Naumchik I. V. , Lurie I.W.) A new method of risk estimation for- nonclassified multiple congenital anomalies// 3 Танине tier Gese 11 sohafl. fur Humangenetik. -Ulm -1991.-S. 237.