Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Наследственные болезни в Чувашской Республике

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Наследственные болезни в Чувашской Республике"

На правах рукописи

□□3453269

КИРИЛЛОВ АЛЕКСАНДР ГРИГОРЬЕВИЧ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ В ЧУВАШСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ

03.00.15.-Генетика 14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 А иг '/' " ]

Москва-2008

003453269

Работа выполнена в Государственном учреждении «Медико-генетический научный центр» РАМН

Научные консультанты: академик РАМН, доктор биологических наук,

профессор Гинтер Евгений Константинович

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Яцык Галина Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Петрин Александр Николаевич

доктор медицинских наук Филиппова Тамара Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Ботвиньева Виктория Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высше-

го профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится" 2008 г. в ¿^часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения «Медико-генетический научный центр» РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан"

г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских

диссертаций, доктор медицинских наук P.A. Зинченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы в связи с бурным развитием медицинской генетики меняются традиционно сложившиеся в прошлом веке представления об этиологии и патогенезе многих заболеваний. Значительно возрос вклад наследственной патологии в структуру заболеваемости и смертности как взрослого, так и детского населения. При относительной редкости отдельных нозологических форм наследственных болезней их общая частота в популяции человека достаточно высока. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение частоты встречаемости, механизмов распространения и профилактики наследственной патологии.

По данным ВОЗ (Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, 2000) 5-7% новорожденных имеют различную наследственную патологию, в которой моногенные формы составляют 3-5%. Моногенная наследственная патология характеризуется большим разнообразием клинических и генетических форм. Число зарегистрированных наследственных болезней постоянно растет. К настоящему времени согласно международной классификации В. МакКьюсика выделено 17905 описаний различных фенотипов и болезней, из которых 16792 с аутосомным типом наследования (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный), 994 - с Х-сцепленным, 56-е Y-сцепленным и 63 - с митохондриальным (McKusick V.A., 2007). Из такого разнообразия описаний примерно 5000-6000 относятся к наследственным болезням и синдромам.

Профилактика любого заболевания, в том числе и наследственного, базируется в значительной степени на эпидемиологии соответствующего заболевания, которая в обязательном порядке предусматривает изучение механизмов распространения в популяции этиологических факторов соответствующего заболевания (Гинтер Е.К., 1978; Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006). Исследования по эпидемиологии моногенных наследственных болезней (МНБ) в различных этнических группах населения позволяют установить специфичность спектра наследственной патологии, выявить различия в частотах МНБ в отдельных этнических группах, а также, в некоторых случаях, объяснить механизм дифференциации популяций по частотам и спектру МНБ.

В популяциях России за прошедшие три десятилетия проведена большая и, в определенной степени, уникальная работа по генетической эпидемиологии МНБ в различных регионах и этнических группах. Накоплен значительный фактический материал, собранный "обзорным" методом, при котором одновременно исследовались генетическая структура популяций и большое число различных форм наследственной патологии (их частоты и нозологический спектр). Данные исследования позволили оценить вклад различных факторов популяционной динамики в распространение МНБ у населения некоторых регионов и этнических групп России. Они показали, что причиной дифференциации различных популяций и этнических групп в отягощенности аутосомной патологией и ее разнообразия в большинстве случаев являются генетический дрейф и эффект родоначальника.

Актуальность настоящей работы заключается в том, что медико-генетические исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Чувашской Республике ранее не ппппппипигц Вместе с тем чуваши по численности занимают в России пятое место, а некоторые события в истории чувашей, с точки зрения популяционной генетики, могли способствовать накоплению в популяции редких генов, в том числе генов наследственных болезней. В данном исследовании впервые получены оценки груза и разнообразия наследственной патологии среди детского населения, подтвердившие, что основная доля наследственных болезней приходится именно на детское население.

Наши исследования показали, что среди чувашского населения с более высокой частотой, по сравнению с другими регионами Российской Федерации и мира, встречается несколько аутосомно-рецессивных заболеваний, среди которых наибольшего внимания заслуживает летальный аутосомно-рецессивный остеопетроз (Кириллов А.Г., Гинтер Е.К., 2004).

Полученные в ходе исследования данные открывают возможность создания в Чувашской Республике регионального регистра наследственных заболеваний и научно обоснованного медико-генетического консультирования с организацией генетического мониторинга за больными с наследственной патологией.

Цель исследования - эпидемиологический анализ отягощенности, разнообразия и пространственной изменчивости наследственных болезней в населении Чувашской Республики.

Задачи исследования:

1. Оценить груз моногенных наследственных болезней для всего населения Чувашской Республики, для детского населения и отдельно для чувашей.

2. Описать разнообразие наследственных болезней для всего населения Чувашской Республики, для детского населения и отдельно для чувашей.

3. Выявить особенности нозологического спектра, пространственную изменчивость частот наследственных болезней, определить локально высокие и низкие частоты встречаемости отдельных заболеваний, как для всего населения республики, так и отдельно для чувашского населения.

4. Определить ведущие факторы популяционной динамики в генетической дифференциации груза и спектра наследственных болезней в чувашской популяции.

5. С учетом полученных результатов разработать основные мероприятия по оптимизации медико-генетической помощи населению Чувашской Республики.

Научная новизна и практическая значимость

Исследования по эпидемиологии наследственных заболеваний в Чувашской Республике проведены впервые. Впервые оценен груз аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний среди всего населения Чувашской Республики и отдельно для чувашей. Установлено, что между районами республики наблюдаются различия в уровне отягощенности населения аутосомной патологией, наиболее выраженные при разделении населения на городское и сельское. Впервые в России оценена отягощен-ность детского населения основными типами менделирующей наследственной патологии, которая оказалась необычайно высокой. Впервые описан нозологический спектр наследственных аутосомных и Х-сцепленных заболеваний для всего населения обследованных районов, отдельно для чувашей и среди детского населения республики. Определено, что ведущими факторами популяционной динамики, определяющими размеры груза и разнообразие наследственных заболеваний в Чувашии, являются генетическая подразделен-ность популяций, дрейф генов и эффект родоначальника. Составлен регистр наследственных болезней, выявленных в обследованном населении 6 районов, что очень важно для работы медико-генетической консультации республики. Проведено медико-генетическое консультирование семей в районах республики.

Выявлено накопление отдельных наследственных заболеваний по районам республики как для всего населения, так и отдельно для чувашей. У чувашей обнаружены и описаны заболевания, имеющие высокую эндемичность, к которым относятся наследственный рецессивный изолированный гипотрихоз, эритроцитоз и инфантильный деталь-

ный остеопетроз. Для этих заболеваний установлены первичная молекулярная природа и причины накопления в чувашском населении.

Внедрены в практическое здравоохранение разработанные в ходе исследования алгоритм профилактики рождения детей с ОП и научно обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием.

Данные исследования имеют большое практическое значение для здравоохранения республики, так как они позволят планировать объем медицинской помощи населению и снизить распространенность наследственных болезней в Чувашии.

Положения, выносимые на защиту

1. Структура груза наследственных болезней среди всего населения Чувашской Республики хараетеризуется более высокими значениями отягощенное™ АД по сравнению с АР и Х-сцепленной рецессивной патологией. Выявлены достоверные различия в грузе аутосомной патологии между городскими и сельскими популяциями.

2. Суммарный груз наследственной моногенной патологии среди детского населения Чувашии в два раза выше, чем отягощенность всего населения, и составляет 5,33 на 1000 детей. В структуре отягощенности детского населения наследственной патологией преобладает груз АР заболеваний.

3. Всего в ходе исследования выявлено 150 нозологических форм аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний. Разнообразие наследственной патологии у чувашей характеризуется специфичностью по сравнению с нозологическим спектром наследственных болезней в других российских популяциях. Выявлены три эндемичных для данной этнической группы АР заболевания: врожденный эритроцитоз, летальный остеопетроз и врожденный изолированный гипотрихоз.

4. Ведущими факторами популяционной динамики, определяющими показатели груза и спектра наследственной патологии в популяциях Чувашии, являются генетическая подразделенность, дрейф генов и эффект основателя.

5. Для оптимизации медико-генетической помощи больным с наследственной патологией необходимо внедрение регионального Регистра наследственной патологии, принятие региональной программы по профилактике врожденной и наследственной патологии, внедрение скрининга на гетерозиготное носительство брачующихся пар для ос-теопетроза, расширение проспективного консультирования.

Апробация работы

Результаты работы представлены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии». (Чебоксары, 1994); научно-практической конференции «Экология и здоровье детей Чувашской Республики». (Чебоксары, 1997); Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики». (Москва 25-27 ноября 2003); на республиканской межведомственной научно-практической конференции «Здоровая семья - здоровые дети». (Чебоксары, 2003); на республиканских семинарах-совещаниях акушеров-гинекологов и педиатров. (Чебоксары, 2001-2008); на Европейской конференции по "Генетике человека". (Прага, май 2005); V Съезде Медицинских генетиков. (Уфа, май 2005); XI Конгрессе педиатров России «Ам^альныс проблем;,: педиатр:::::;. (Москга, ноябрь 2006); педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее», Ремедиум Поволжья. (Нижний Новгород, 2007).

Работа рассмотрена на семинаре в лаборатории генетической эпидемиологии, с участием сотрудников научно-поликлинического отдела и лаборатории ДНК-

диагностики и на совместной научно-практической конференции кафедр детских болезней, педиатрии и детской хирургии, курсов пропедевтики детских болезней и гигиены детей и подростков кафедры профилактической медицины Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова и сотрудников ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница». Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 19 сентября 2007 года.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу медико-генетической консультации при ГУЗ «Президентский перинатальный центр» МЗ и СР Чувашской Республики, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ «Институт повышения квалификации врачей» МЗ и СР Чувашской Республики.

На основании результатов исследования подготовлен приказ МЗ Чувашской Республики от 05.02.2002 г. № 61 «О Республиканском регистре врожденного остеопетроза в Чувашской Республике» и подготовлены методические рекомендации «Аутосомно-рецессивный остеопетроз» (Чебоксары, 2004). Подготовлены информационные письма «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза» (Чебоксары, 2004), «Пренатальная ультразвуковая диагностика остеопетроза» (Чебоксары, 2005), «Пато-морфологическая верификация остеопетроза» (Чебоксары, 2005).

Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику МГК и лечебно-профилактических учреждений МЗ и СР Чувашской Республики, МЗ Республики Марий Эл, МЗ Республики Татарстан. Рекомендация по проведению массового скрининга плодов с целью профилактики рождения детей с ОП включена в мероприятия подпрограмм «Здоровый ребенок» и «Дети-инвалиды» республиканской программы «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 03.12.2003 г. № 298 «О республиканской программе «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы», подпрограммы «Здоровое поколение» республиканской целевой программы «Дети Чувашии» на 2007-2010 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 21.09.2006 г. № 238 «О республиканской программе «Дети Чувашии» на 2007-2010 годы».

Рекомендации по совершенствованию медико-генетической помощи населению Чувашской Республики, созданию республиканского регистра наследственных заболеваний, внедрению массового скрининга на этнически приуроченную наследственную патологию включены в Республиканскую целевую программу демографического развития Чувашской Республики на 2008-2010 годы, утвержденную постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 29 декабря 2007 г № 378.

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации, заключается: в подборе административных территорий с преобладанием чувашского населения для проведения генетико-эпидемиологического исследования; организации формирования единой базы данных о больных с предположительно наследственной патологией на первом этапе исследования; организации и личном участии в осмотре зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства совместно с врачами-генетиками ГУ МГНЦ РАМН и медико-генетической консультации ГУЗ «Президентский перинатальный центр» г. Чебоксары; организации обследования отобранных на

втором этапе больных врачами-специалистами специализированных клиник г. Москвы для верификации диагнозов; организации подтверждающей ДНК-диагностики в лабораториях генетической эпидемиологии и ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН; математической обработке и анализе полученного в ходе всего исследования материала.

Результаты изучения генетической структуры и спектра наследственных болезней в Чувашии, собственно оцененные автором, использованы и внедрены при непосредственном участии автора в план мероприятий республиканской целевой программы «Программа демографического развития Чувашской Республики на 2007-2010 годы». Автором созданы и доведены в виде методических писем до практических врачей Чувашской Республики и соседних регионов с компактным проживанием чувашей. Полученные автором результаты использованы для научного обоснования необходимости создания при медико-генетической консультации ГУЗ ППЦ регионального Регистра всей наследственной патологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, из них 18 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 1 монография, методические рекомендации для врачей, изданы 5 методических писем, получен патент РФ на изобретение.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 231 странице машинописного текста и включает: введение, пять глав собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложение. Работа иллюстрирована 29 рисунками, 41 таблицей. Библиография включает 319 источников (171 на русском и 148 на иностранном языке).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В процессе настоящего исследования проведено генетико-эпидемиологическое изучение населения Чувашской Республики. Общий план исследований населения включал: анализ популяционно-генетической структуры, медико-генетическое изучение населения (оценка груза, разнообразия наследственных болезней, выявление локального накопления отдельных наследственных заболеваний среди всего населения и для чувашей, анализ наследственных болезней детского населения), генетико-эпидемиологический анализ трех эндемичных для чувашского населения заболеваний - наследственного летального остеопетроза, врожденного гипотрихоза и эритроцитоза.

Эпидемиология наследственных болезней

Сбор и обработка материала проводились в соответствии с методами, разработанными и применяемыми на протяжении ряда лет в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН, что позволило сравнить полученные результаты в Чувашской Республике с таковыми в ранее изученных регионах России.

В табл. 1 представлена численность всего населения, детского и чувашского обследованных районов Чувашской Республики (Чебоксарский, Канашский, Моргаушский, Ала-тырский, Мариинско-Посадский, Цивильский), на рис. 1 - взаимное раеиилижсмис изученных районов. Всего обследовано 264419 человек из 6 районов (82653 городского и 181766 сельского). Численность детского населения (до 18 лет) составила 67860 детей: 20636 проживает в городах и райцентрах изученных районов и 47226 - в сельской местности.

Таблица 1

Численность всего населения, детского и чувашского населения в обследованных районах Чувашской Республики.

Район Общая численность района Численность детей Численность чувашей

1 49 711 15850 (31,88%) 46631 (93,8%)

2 45 236 12380 (27,36%) 44105 (97,5%)

3 33 052 9962 (30,14%) 29972 (97,7%)

4 75 182 14990 (19,93%) 8341 (11,0%)

5 27 600 6302 (22,83%) 21440 (80,1%)

6 33 638 8390 (24,94%) 28233 (89,1%)

Итого 264 419 67860 (25,66%) 178722 (67,6%)

• n-i____/ч

Дрисеаосмпв«'^ V.

/ | J ^Ялмнчно >

I—----ШакгСим I

V Г

Рис. 1. Расположение изученных районов на территории Чувашской Республики (1-Чебоксарский, 2-Канашский, З-Моргаушский, 4-Алатырский, 5-Мариинско-Посадский, 6 - Цивильский)

Тотально обследовалось все население районов, отобранных для исследования, но выбор районов производился с учетом преобладания в них чувашского населения. В этническом отношении население изученных районов, в основном, чуваши (67,6%). Среди других национальностей - русские, татары, мордва, украинцы, марийцы.

Сбор материала для анализа основных медико-генетических характеристик включал три последовательных этапа. На первом этапе была создана единая база данных о больных с предположительной наследственной патологией с использованием различных источников регистрации: анкетирование врачей и среднего медперсонала, данные МСЭК и СОБЕС об инвалидах, домов-интернатов для глухих и слабослышащих, слепых и слабовидящих (Гинтер Е.К. и др., 2002). Суть второго этапа заключалась в осмотре всех зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства врачами-генетиками ГУ МГНЦ РАМН совместно с сотрудниками МГК г. Чебоксары для установления генетической природы заболевания в выявленных семьях. На третьем, заключительном, этапе при участии врачей-специалистов из специализированных клиник г. Москвы (невролог, окулист, ортопед, оториноларинголог, педиатр, дерматолог, генетик) проводилась верификация диагнозов различной наследственной патологии. Подтверждающая ДНК-диагностика проведена в лабораториях генетической эпидемиологии и ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН.

Весь собранный материал подразделен на городской и сельский. За городское население условно принимали жителей райцентров.

Для всех семей с предположительно наследственной патологией проведен сегрегационный анализ пробандовым методом Вайнберга (Morton N.E.,1959), цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования - аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному (АР). Значения распространенности АД и АР заболеваний рассчитаны на 1000 обследованного населения, Х-сцепленной патологии (Х-сц.) - на

1000 мужского населения. Сравнение распространенности наследственных болезней между районами проводилось при помощи теста %2 и t-критерия Стьюдента. Для сравнительного анализа медико-генетических характеристик, полученных для чувашского населения, использованы аналогичные данные, полученные ранее для ряда других территорий России (Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 2006).

Анализ равномерности территориального распространения отдельных наследственных заболеваний по районам республики или в рамках отдельных этносов и популяций проводился с использованием F-распредслсния (уровень значимости а < 0,01) (Жн-вотовский Л.А., 1991).

Для оценки влияния особенностей генетической структуры населения 6 изученных районов на медико-генетические характеристики были оценены параметры модели изоляции расстоянием Малеко на основании 10249 записей, выкопированных в районных отделах ЗАГС за 1992-2000 гг. В работе использованы стандартные методы популя-ционно-статистического анализа (Crow J.F., 1958; Crow J.F., Mange A.P., 1965; Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971; Morton N.E., 1977; Barrai I. etal., 1992).

Математическая обработка материалов диссертации проведена с использованием методов вариационного статистического анализа. Достоверность различий показателей определялась по критерию Стьюдента (t), теснота связей между признаками - с помощью корреляционного анализа. Разница считалась достоверной при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Медико-генетическое обследование населения Чувашской Республики

В процессе медико-генетического обследования населения шести районов Чувашской Республики первично было выявлено около 2500 семей с симптомами предположительно наследственных заболеваний, указанными в анкете. После обследования всех зарегистрированных семей и уточнения диагнозов медико-генетические карты заведены на 587 семей с 694 больными с предположительно наследственной патологией.

Сегрегационный анализ

Собранный медико-генетический материал подвергался сегрегационному анализу, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования - АД или АР. Для генетического анализа использовались лишь ядерные семьи с размером сибства 2 и более. Весь семейный материал был разделен на две группы, в зависимости от фенотипа родителей больных. В семьях со здоровыми родителями (тип брака родителей больных N х N) тестировалась гипотеза АР наследования, в семьях с одним пораженным родителем (тип брака родителей больных N х А) - гипотеза доминантного наследования.

Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной АР патологией (373 семьи с 427 больными) составило 0,24±0,09, вероятность регистрации 71=0,86, при доле спорадических случаев х=0,11±0,09.

В семьях, в которых тестировалась гипотеза об АД типе наследования заболеваний, ¡¡роьедскы два независимых анализа (г.:стодсг,: :: "рсбакдегим ;.;етедом Вайнберга), в зависимости от способа регистрации семьи. Проведенный сегрегационный анализ в семьях с полной регистрацией семьи показал, что соотношение больных и здоровых не противоречит предположению об АД наследовании заболеваний х2=0,55 р>0,05, d.f.=l. Вторую группу составили семьи, в которых регистрация велась через пораженных детей. Вероят-

ность регистрации в этих семьях составила я=0,88, сегрегационная частота - р=0,52±0,07. Полученные результаты подтверждают АД тип наследования в анализируемых семьях.

Таким образом, сегрегационный анализ позволил выделить число семей и больных с АД, АР и Х-сц. патологией и перейти к следующему этапу - оценке отягощенное™ всеми видами менделирующей патологии исследуемой популяции (Кириллов А.Г. и др., 2006; 2007).

отягощенность моногенной наследственной па тологией

населения Чувашской Республики

Отягощенность населения наследственными заболеваниями рассчитывалась раздельно для всех типов наследственной патологии - аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной, а также для детского и чувашского населения.

В результате медико-генетического обследования 6 районов Чувашской Республики нами было выявлено 299 семей (355 больных) с аутосомно-доминантными заболеваниями, 234 семьи (278 больных) с аутосомно-рецессивными заболеваниями и 39 семей (46 больных) с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В общей совокупности выявлено 679 больных из 572 семей с различными клиническими формами менделирующей наследственной патологии

В табл. 2 представлены значения отягощенности городского и сельского населения изученных районов Чувашской Республики моногенной наследственной патологией.

Таблица 2

Отягощенность городского и сельского населения в изученных районах

Чувашской Республики моногенной наследственной патологией __(1 на 1000 человек)_

Обследованные популяции Отягощенность

Все население Чуваши

АД | АР | Х-сц. АД | АР | Х-сц.

Городское население

п. Кугеси 0,32±0,16 0,48+0,20 0 0,34+0,17 0,52±0,21 0

п. Шихазаны 0,86±0,43 0,65±0,37 0 0,88±0,44 0,66±0,38 0

г. Алатырь 1,29+0,74 0,65±0,12 0,10+0,06 0,79±0,13 2,15±0,96 0

г. Мариинский-Посад 1,92±0,58 1,82+0,41 0,36+0,26 1,00±0,30 1,92±0,76 0,69±0,33

г. Цивильск 0,76±0,38 0,74±0,30 0,25+0,25 0,74±0,30 0,95±0,43 0,38±0,38

Средневзвешенные значения 0,88±0,03 0,79±0,01 0,13±0,06 0,75±0,01 1,01±0,06 0,55±0,06

Сельское население

Чебоксарский р-н 1,74±0,20 1,10±0,17 0,69+0,19 1,57±0,21 1,17±0,18 0,68±0,20

Канашский 1,50±0,19 1,ЗОЮ, 16 0,30±0,12 1,54±0,20 1,06+0,16 0,30+0,12

Моргаушский 1,94±0,24 1,08+0,18 0,36±0,15 2,14+0,27 1,20±0,19 0,40±0,16

Алатырский 1,29+0,21 1,36±0,22 0 1,83+0,55 1,50±0,50 0

Мариинско-Посадский 1,87±0,34 1,51±0,30 0,97±0,28 1,97+0,35 1,93±0,32 1,65±0,46

Цивильский 1,76±0,26 1,29±0,22 0,24±0,14 1,96±0,29 1,44+0,25 0,26+0,15

Средневзвешенные значения 1,61±0,01 1,17±0,01 0,51±0,08 1,79±0,06 1,25±0,06 0,56±0,08

и

Отягощенность населения аутосомно-доминантной патологией

Число больных для оценки отягощенное™ АД патологией получено путем суммирования числа пациентов из двух групп. Первую группу представляли больные из семей, в которых один из родителей страдал тем же доминантным заболеванием, а тип наследования был подтвержден сегрегационным анализом. Таких семей оказалось 222 с 278 больными. Вторая группа больных (77 больных из 77 семей) была выделена нами из семей со здоровыми родителями и представляла собой носителей мутаций "de novo". Отягощенность АД патологией городского и сельского, всего населения и только чувашей представлена в табл. 2.

Как следует из анализа табл. 2, отягощенность АД патологией населения 6 обследованных районов варьирует от 0,32 на 1000 человек в п. Кугеси до 1,93 среди сельского населения Моргаушского района.

Наиболее высокими значениями отягощенности АД патологией характеризуется население двух районов - Мариинско-Посадского и Алатырского, причем как среди городского, так и среди сельского населения. Вместе с тем, несмотря на существующую вариацию между районами в общей отягощенности доминантной патологией, статистически значимых различий внутри групп "городское" и "сельское" население не обнаружено (х24=4,13 и Х25=5,72 соответственно). Достоверные различия выявлены при сравнении средних значений общей отягощенности доминантной патологией городского и сельского населения (X2i=31,40). В отличие от отягощенности всего населения рассматриваемых районов, анализ груза доминантной патологии среди чувашей показал наличие дифференциации не только при рассмотрении двух групп - "городское" и "сельское" население (х2|=12,30), но и внутри этих групп (х24=25,3 1 и х25=Ю,60, соответственно).

Отягощенность населения аутосомно-рецессивной патологией

Отягощенность АР патологией для всего населения 6 районов Чувашии, как показывает анализ табл. 2, варьирует в достаточно широких пределах: от 0,48 в п. Кугеси до 1,82 на 1000 человек обследованного населения в г. Мариинский-Посад. Как и при отягощенности АД патологией, для всего обследованного населения выявлены статистически достоверные различия при сравнении груза АР патологии в городском и сельском населении (x2i= 8,63). Внутри этих групп различия в отягощенности АР патологией не выявлены (Х24= 5,72, х25= 4,43). При анализе отягощенности рецессивной патологией у чувашей выявлено следующее: сравнение груза АР патологии в городском и сельском населении не выявило статистически достоверных различий (x2i= 1,05). Различия не наблюдались и при сравнении внутри этих групп (х24= 7,47, %25= 3,74). В табл. 2 обращают на себя внимание высокие значения отягощенности АР патологией в Мариинско-Посадском районе, причем как в городском, так и в сельском населении. При детальном анализе первичного материала было обнаружено значительное накопление в указанном районе двух заболеваний - не-синдромальной нейросенсорной тугоухости и рецессивного гипотрихоза. Возможно, такое накопление является следствием особенностей генетической структуры этого района.

Отягощенность населения Х-сцепленной патологией

Зияцрнмя птаглптриипгтм чтим йиппм няппелстпенной патологии вапьипояали от О в городских популяциях Чебоксарского, Канашского и Алатырского районов до 1,65±0,46 на 1000 мужчин в сельской местности Мариинско-Посадского района (табл.2).

В Мариинско-Посадском районе высокие значения отягощенности Х-сц. патологией оказались обусловленными двумя наследственными заболеваниями - семейной X-сцепленной олигофренией и Х-сцепленным нистагмом.

Однако статистически достоверных различий между городской и сельской популяциями в отягощенности населения Х-сц. наследственной патологией выявлено не было 1= 0,34). Внутри групп «город» и «село» провести сравнения с помощью критерия у2 не представлялось возможным ввиду малой численности или вовсе отсутствия больных в обследованных районах.

Сравнительный анализ (рис. 2) значений груза АД, АР и Х-сц. заболеваний у чувашского населения Чувашской Республики с таковыми в ранее обследованных популяциях и других этнических группах России показал следующее: средние значения груза АД патологии для городского населения во всех российских популяциях примерно одинаковы. Основные различия выявляются при сопоставлении отягощенности АД заболеваниями для сельского населения. Груз АД патологии у чувашей, проживающих в селе, выше, чем у русских и адыгейских сельских жителей. Ближе всего значения отягощенности доминантной патологией чувашей к таковым у марийцев, живущих в сельской местности.

Сравнительный анализ отягощенности АР патологией в различных популяциях и этнических группах России показал достоверно более низкую отягощенность наследственной патологией русского населения по сравнению с другими этническими группами. Значения отягощенности Х-сц. патологией обследованного населения примерно одинаковы в большинстве российских популяций (Кириллов А.Г. и др., 2007; "Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции", 2006).

чуваши (г марийцы (г удмурты (г русские 6 регионов (г чуваши (с удмурты (с адыгейцы (с марийцы (с якуты (с тувинцы (с русские 6 регионов(с

6,0 7,0

отягощснносуь

АР

Н груз Х-сц.

Рис. 2. Суммарная отягощенность наследственной патологией ряда российских популяций

Отягощенность детского населения менделирующей наследственной патологией

Проблема детской заболеваемости и инвалидности является весьма актуальной как в медицинском, так и в социальном аспекте. Ежегодно не менее 4-6% младенцев рождаются с различными генетически детерминированными состояниями. Большинство из этих больных нуждаются в постоянной медицинской помощи. В структуре младенческой смертности и заболеваемости генетически обусловленная патология составляет 40% и 22-27% соответственно.

В табл. 3 приводятся данные по младенческой, перинатальной, детской смертности и инвалидности детского населения по Чувашской Республике. Из анализа табл. 3 очевидно, что смертность и инвалидность детского населения разных возрастных групп очень велика, хотя в последние годы в республике отмечаются положительные тенденции к снижению средних показателей смертности детского населения (Кириллов А.Г. и др., 1997; Матвеева H.A., и др., 2003; Краснов М.В. и др., 2004; Кириллов А.Г. и др., 2006).

Таблица 3

Показатели младенческой, перинатальной, детской смертности _и инвалидности по Чувашской Республике (%о)_

Показатель Год

2001 2002 2003 2004 2005 2006

Младенческая смертность (умершие дети в возрасте до 1 года на 1000 родившихся живыми) 14,2 11,4 8,8 9,3 7,8 9,1

Перинатальная смертность (мертворожденные + умершие в раннем неонатальном периоде на 1000 родившихся мертвыми и живыми) 10,3 10,0 9,0 7,8 7,7 7,9

Детская смертность (умершие дети в возрасте от 0 до 5 лет в расчете на 1000 родившихся живыми) 17,5 14,4 12,5 10,6 9,5 9,8

Детская инвалидность (на 10000 детей) 181,5 179,0 184,5 192,3 191,4 191,1

В данном контексте оценка груза наследственной патологии среди детского населения оказывается очень актуальной, т.к. почти половина из наследственных заболеваний инвалидизирующие, а некоторые характеризуются ранним летальным исходом.

Нами оценен груз менделирующей наследственной патологии среди детского населения всех шести обследованных районов. Для расчета распространенности наследственной патологии среди детского населения из общего числа больных были выделены пациенты детского возраста (до 18 лет). Всего было зарегистрировано 335 пациентов детского возраста из 240 семей (89 семей с 160 больным с АД, 131 семья с 148 больными с АР, и 20 семей с 27 больными с Х-сц. типом наследования). Возраст детей варьировал от нескольких месяцев до 18 лет (Кириллов А.Г. и др., 2006).

На рис. 3 показана доля больных детей по отношению ко всем выявленным больным с АД, АР и Х-сц. заболеваниями по шести изученным районам. Как следует из анализа рис. 3, доля больных детей наибольшая в группах семей с АР и Х-сц. заболеваниями. Наименьшая доля пациентов детского возраста выявлена в группе семей с АД типом наследования заболеваний. Такое распределение долей больных детей среди всех больных с наследственными болезнями объясняется тем, что АР и Х-сц. заболевания, в отличие от АД, чаще проявляются в детском возрасте и имеют более тяжелое течение. Анализ рис. 3 показал, что процент пациентов детского возраста в различных районах варьирует более чем в два раза. Наименьший процент для всех типов наследственной патологии отмечается в Алатырском и Моргаушском районах, наибольший - в Чебоксарском и Мариинско-Посадском.

В табл. 4 представлена отягощенность детского населения менделирующей наследственной патологией 6 районов Чувашии (в расчете на ¡000 детей) с учетом проживания в городской и сельской местности. В скобках приведен процент общего числа больных с данным типом наследования по районам.

Чебоксарский Канашский Моргаушский Алатырский М-Посадский Цивильский ОБЩАЯ

Рис.3. Доля больных детей по отношению ко всем выявленным больным с доминантными, рецессивными и Х-сцепленными заболеваниями по районам.

Таблица 4

Отягощенность моногенной наследственной патологией детского населения __6 районов Чувашии (на 1 ООО детей)._

Популяция Числен. Отягощенность

АДГ) АР(*) Х-сц.(*)

Отягощенность детей, проживающих в городах

п. Кугеси 3557 1,13±0,56(57,14%) 1.69+0,69(100%) 0(0)

п. Шихазаны 952 0(0) 3,15+1,82(100%) 0(0)

г. Алатырь 10597 1,42±0,37(41,67%) 1,04+ 0,31(37,93%) 0,38+0,27(100%)

г. Мариинский-Посад 2516 1,99±0,89(41,67%) 6,76+1,63 (80,95%) 1,59+1,12(100%)

г. Цивильск 3014 1,33±0,66(66,67%) 1,99+0,81 (85,71%) 0,66+0,66(100%)

Средневзв. значения 20636 1,36+0,01(43,08%) 2,08±0,01 (65,15%) 0,62±0,01 (100%)

Отягощенность детей, проживающих в сельской местности

Чебоксарский 12290 2,52±0,45(54,39%) 1,95+0,40 (68,57%) 1,14+0,43(53,85%)

Канашский 11423 2,36±0,45(44,26%) 1.84+0,40(52,50%) 0,35+0,25(40,00%)

Моргаушский 9962 2,01±0,45(30,30%) 1,41+0,38 (37,84%) 0,40+0,28(33,33%)

Алатырский 4389 2,96±0,82(26,00%) 2,73+0,39 (30,00%) 1,86+1,02(41,67%)

Мариинско-Посадский 3786 5,81±1,26(70,97%) 3,96+1,02 (53,67%) 1,82+1,06(30,77%)

Цивильский 5376 3,53+0,81(38,78%) 3,53+0,81 (57,58%) 1,06+0,53(66,67%)

Средневзв. значения 47226 2,80+0,01(42,04%) 2,22±0,01 (49,30%) 0,93±0,01(42,31%)

* - доля больных от общего количества больных в данной популяции.

Как показывает анализ табл. 4, средневзвешенные значения отягощенности детского населения наследственной патологией в городах и селах высоки, однако статистически достоверные различия в отягощенности между «городом» и «селом» выявлены только для группы АД патологии. В сельской местности отягощенность АД патологией более чем в два раза выше, чем в «городах» (х2 =12,58, р<0,05, ОЛ'.=1). Для АР и Х-сц. патологий различий в отягощенности города и села не выявлено (%2=0,12, =0,68; р>0,05, 0.£=1 соответственно). Не обнаружено различий и при сравнении средней отягощенности доминантной и рецессивной патологией в группах «город» и «село»

(Х2=3,16, х2=3,07; р>0,05, D.f.=l соответственно), т.е. средние значения груза АД и АР патологии в этих группах примерно одинаковы, тогда как при анализе отягощенности всего населения АД и АР патологией абсолютные значения отягощенности выше среди сельского населения.

Такая ситуация может объясняться двумя причинами: 1) различным возрастом манифестации доминантных и рецессивных заболеваний и 2) накоплением в семьях заболеваний с доминантным типом наследования пациентов из разных возрастных групп.

Средние значения Х-сц. патологии не различаются между «городом» и «селом» (Кириллов А.Г. и др., 2006).

Внутри групп «город» и «село» по всем типам наследственной патологии выявлены различия между районами. Абсолютные значения груза АД патологии колеблются от 0 в райцентре Канашского района до 5,81± 1,26 в сельской местности Моргаушского района, АР - от 1,04± 0,31 в г. Алатырь до 6,76±1,63 в г. Мариинский Посад, Х-сц. - от 0 в райцентрах Чебоксарского и Канашского районов до 2,28±1,02 в сельской местности Алатырского района.

Для проверки, насколько закономерности в распространенности наследственной патологии среди детского населения отличаются от таковых среди всего населения районов, нами проведен анализ линейной корреляции для групп доминантной, рецессивной и Х-сц. патологии (раздельно для «города» и «села»). Оказалось, что для группы доминантных заболеваний коэффициент линейной корреляции между грузом всего населения и только детского практически равен 0 (г=0,29+0,55 для «города» и г=0,29±0,48 для «села»). В группе рецессивной патологии коэффициент линейной корреляции положителен и значим и составил г=0,93±0,21 для «города» и г=0,84±0,24 для «села».

Высокие значения коэффициентов корреляции получены и для группы Х-сц. заболеваний: г= 0,92±0,40 и г = 0,84±0,27 соответственно. По всей вероятности, данная ситуация объясняется тем, что большинство пациентов с рецессивной и Х-сц. патологией имеет более тяжелое течение болезней и ранний возраст манифестации. Причем наследственные заболевания с рецессивным и Х-сц. типом наследования чаще уже при рождении либо в первые годы жизни имеют выраженную клиническую картину заболевания, тогда как основная часть больных с АД патологией приходится на более старшие возрастные группы. На рис. 4 отображена суммарная распространенность всех типов менделирующей наследственной патологии среди детского населения по изученным районам.

Вариация груза между районами очень высокая - максимальные значения суммарной отягощенности среди детей выявлены в Мариинско-Посадском районе 11,27±1,33, минимальные в Моргаушском - 3,82±0,62, при том что доля детского населения в Моргаушском районе выше (30,14%), чем в Мариинско-Посадском (22,83%). Средняя распространенность всей менделирующей патологии на обследованную выборку детей составила 5,33±0,28 на 1000 детей, т.е. каждый 188 ребенок имеет то или иное наследственное заболевание.

Если учесть, что методология нашего исследования позволяет выявить примерно половину всех известных на данный момент наследственных заболеваний, то можно предположить, что груз наследственной патологии среди детского населения обследованных шести районов Чувашии может составлять не менее 1%.

Отягогденкость млшнчштлпшей пятппогией летского населения песпублики оказалась существенно выше, чем всего населения. Из этого следует, что значительная часть детей с наследственной патологией, особенно рецессивной и Х-сцепленной, в силу тяжести течения не доживает до взрослого возраста и что показатель отягощенности наследственными болезнями оказывается возраст-зависимым (Кириллов А.Г. и др., 2006).

12 i а суммарная отягощенность

10 ■

Чебоксарский Канашскии Моргаушский Алатырьский ЬА-Посадскии Цивильский СРЕДНЯЯ

Рис. 4. Суммарная отягощенность детского населения АД, АР и Х-сц. патологией в 6 районах Чувашии (на 1000 детей)

Роль факторов популяционной динамики и генетической структуры в формировании груза моногенной наследственной патологии в Чувашии

В эпидемиологии наследственных болезней наиболее важным является выяснение причин дифференциации популяций по грузу и спектру наследственных болезней. Связь между особенностями распространения наследственных болезней, прежде всего их накоплением и лежащими в их основе популяционными процессами, детально исследовалась в ряде этнических групп. Было установлено, что причиной накопления многих, прежде всего рецессивных, заболеваний у финнов, евреев ашкенази и в других этнических группах является дрейф генов.

На примере многих российских популяций было показано, что ведущими факторами популяционной динамики, определяющими дифференциацию в значениях отяго-щенности аутосомной патологией в российских популяциях, являются дрейф генов и эффект основателя (Зинченко P.A. и др., 2001; 2006; Гинтер Е.К. и др., 2006). При этом в различных популяциях России соотношение факторов микроэволюции не одинаково.

Для выяснения причин различий в значениях отягощенное™ населения 6 изученных районов АД и АР патологией исследована связь между уровнем локального инбридинга а и грузом наследственной патологии. Из анализа было исключено население Ала-тырского района и г. Мариинский Посад, т.к. этнический состав районов был достаточно многообразным.

В табл. 5 представлены значения локального инбридинга а, индекса эндогамии, а также значения распространенности аутосомной патологии в расчете на 1000 человек (f) для чувашского населения и всего населения обследуемых районов.

Проведен корреляционный анализ между отягощенностью аутосомно-доминантными и аутосомно-рецессивными заболеваниями и значениями локального инбридинга и индекса эндогамии. В табл. 6 приведены все полученные коэффициенты корреляции. Значения коэффициентов корреляции между грузом доминантных и рецессивных наследственных болезней и локальным инбридингом а для всего населения и отдельно для чувашей практически не отличаются от тех, что были найдены ранее в российских популяциях (Костромской, Ростовской и Кировской областей, республиках Адыгея, Марий Эл и Удмуртия), и приближаются к 1.

Таблица 5

Значения локального инбридинга а и отягощенности Гад и Г ар патологией _населения Чувашской Республики___

Район а f ад чувашей f ар чувашей f ад общая fap общая

п. Кугеси (Чебоксарский район) 0,00066 0,34 0,51 0,32 0,48

п.Шихазаны (Канашский район) 0,00210 0,88 0,66 0,86 0,65

г. Цивильск (Цивильский район) 0,00100 0,76 0,95 0,74 0,74

Чебоксарский район 0,00292 1,57 1,17 1,47 1,09

Канашский район 0,00552 1,54 1,06 1,50 1,04

Моргаушский район 0,00375 2,13 1,20 1,93 1,09

Мариинско-Посадский район 0,00702 1,97 1,59 1,87 1,51

Цивильский район 0,00641 1,96 1,44 1,76 1,29

Таблица 6

Коэффициенты корреляции между отягощенностью аутосомной патологией _и локальным инбридингом а в популяции Чувашии._

Отягощенность Коэффициент корреляции

Г дд.о общая И др.о общая 0,92+0,16

Г дд чувашей П № чувашей 0,89+0,18

^ ад чувашей / локальный инбридинг а 0,81±0,24

Г др чувашей / локальный инбридинг а 0,85±0,22

? ад-о общая / локальный инбридинг а 0,83+0,23

Г ар-о общая / локальный инбридинг а 0,90±0,17

Примечание: f дд-о общая - отягощенность всего населения АД патологией, f др-о общая - отягощенность всего населения АР патологией, f дд.о чувашей - отягощенность чувашей АД патологией, f др.о - отягощенность чувашей АР патологией.

Из проведенных анализов следует, что выявленная дифференциация в уровне отягощенности разных районов Чувашии аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологией, по-видимому, в первую очередь обусловлена различной степенью генетической подразделенное™ субпопуляций и эффектами генетического дрейфа.

Разнообразие наследственных заболеваний у населения Чувашской Республики

Анализ разнообразия менделирующей наследственной патологии у населения является одной из основных медико-генетических характеристик популяции, позволяющей определить частые и редкие наследственные заболевания и выявить различия между отдельными популяциями и этническими группами по спектру наследственных болезней. Для анализа разнообразия наследственной патологии был составлен регистр всех наследственных заболеваний, встретившихся в обследованных районах, представляющий собой систематизированный перечень АД, АР и Х-сц. болезней, и проведено сравнение разнообразия спектра наследственных болезней, выявленных у всего населения обследованных районов и отдельно у чувашей, а также с ранее обследованными популяциями России. Проанализирован спектр наследственных болезней, выявленных у детского населения обследованных районов Чувашии.

Нозологический спектр наследственных болезней, выявленных в шести районах Чувашской Республики, составил 150 заболеваний (81 с АД типом наследования, 58 с АР

и 11 с Х-сц.). Большинство больных, встретившихся в обследованной выборке, - чуваши по национальности (81%), и только 19% пациентов являлись представителями других этнических групп.

Разнообразие аутосомно-доминантных заболеваний у населения Чувашской Республики

Большинство АД заболеваний (71 из 81) уже встречались при медико-генетических исследованиях других российских популяций (Зинченко P.A., 2003; Зин-ченко P.A. и др., 2007; «Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции», 2006).

С распространенностью 1:50000 и чаще в Чувашии зарегистрировано 15 заболеваний: вульгарный ихтиоз (1:3148), ладонно-подошвенная кератодермия (1:13917), нейро-фиброматоз (1:11497), несиндромальная нейросенсорная тугоухость (1:14690), наследственная моторно-сенсорная нейропатия (1:17628), брахидактилия, тип В (1:22035), гипо-хондроплазия (1:23780), постаксиальная полидактилия (1:33052), доминантная олигофрения (1:33052), эктрадактилия (1: 37774), врожденная катаракта (1:44070), экзостозная хон-дродисплазия (1:44070), синдромы Элерса-Данло (1:37774), Марфана (1:26442) и арахно-дактилия с деформацией пальцев (1:37774). Сравнение частых для Чувашии заболеваний со списком частых для других российских популяций показало, что большинство вышеперечисленных заболеваний (8 из 15) встречались в других популяциях России со сходными значениями распространенности, кроме ладонно-подошвенной кератодермии и ихтиоза, которые у чувашей имели очень высокую распространенность: 1:9406 и 1:2180 соответственно. Из 15 частых заболеваний 5 нозологических форм в ранее исследованных российских популяциях не встретились. Четыре из них - доминантная олигофрения, брахидактилия (тип В), синдром множественных экзостозов, деформирующая арахнодактилия - обнаружены только среди чувашей, а эктрадактилия выявлена среди русских.

Анализ равномерности распространения по шести районам отдельных наследственных заболеваний с АД типом наследования показал, что локально высокие частоты выявлены для восьми доминантных заболеваний. Это синдром множественных экзостозов и синдром деформирующей арахнодактилии в Чебоксарском районе. В Моргауш-ском районе обнаружено накопление ихтиоза и ладонно-подошвенного гиперкератоза. Высокие значения распространенности нейрофиброматоза выявлены в Мариинско-Посадском районе. В Цивильском районе определено накопление наследственной мо-торно-сенсорной нейропатии и катаракты. Доминантная нейросенсорная тугоухость с высокой частотой встретилась только в Алатырском районе.

Разнообразие аутосомно-рецессивных заболеваний у населения Чувашской Республики

Нозологический спектр АР заболеваний, выявленных у населения шести районов Чувашской Республики, составил 58 заболеваний. Большая часть (72%) АР заболеваний уже встречалась в других исследованных российских популяциях (Зинченко P.A. и др., 2004).

К частым АР заболеваниям (с распространенностью 1:50000 и чаще) можно отнести 10 болезней: нейросенсорную тугоухость (1:4334), пигментный ретинит (1:11498), врожденный гипотрихоз (1:13221), недифференцированную олигофрению (1:14690), врожденную катаракту (1:17628), микроцефалию с олигофренией (1:22035), микроф-тальм с микрокорнеа (1:44070), врожденный гипотиреоз (1:23780), гипофизарный нанизм (1:24319) и ихтиозиформную эритродермию (1:37774).

Анализ территориального распространения отдельных заболеваний по обследованным районам показал статистически достоверное накопление только для наследственного гипотрихоза и несиндромальной нейросенсорной тугоухости в Мариинско-Посадском районе и пигментного ретинита у русских в Алатырском районе.

Разнообразие Х-сцепленных заболеваний у населения Чувашской Республики

Нозологический спектр Х-сц. заболеваний представлен 11 формами. Частыми, т.е. с распространенностью 1:50000 мужчин и чаще, выявлено 6 заболеваний: олигофрения (1:6610), гемофилия А (1:22035), ихтиоз (1:26442), наследственная моторно-сенсорная нейропатия, нистагм и хореодеремия с распространенностью 1:44070. Наиболее частые для других российских регионов Х-сц. заболевания (прогрессирующая мышечная дистрофия, тип Дюшенна и Беккера, наследственная моторно-сенсорная нейропатия) оказались распространены исключительно среди русского населения.

Анализ территориального распространения Х-сц. заболеваний выявил локальное накопление семейной олигофрении в Мариинско-Посадском районе (4 семьи - 15 больных). Все остальные заболевания встречались ранее и являются частыми не только по данным генетико-эпидемиологических исследований, проведенных в России, но и по данным мировой литературы.

Нозологический спектр наследственных болезней, выявленных среди детского населения шести районов Чувашии

Наследственные болезни характеризуются многообразием клинической картины и различным возрастом начала. К периоду новорожденности проявляется до 25% заболеваний. К трем годам манифестируют уже до 70% наследственных болезней, а к концу пубертатного периода практически 90% наследственной патологии имеют развернутую клиническую картину.

Нозологический спектр наследственных болезней, выявленных только среди детского населения, составил 106 заболеваний (57 с АД типом наследования, 44 с АР и 6 с Х-сц.) (Кириллов А.Г. и др., 2006).

В табл. 7 представлен спектр частой АД патологии, расположенной в зависимости от распространенности среди детского населения. Наиболее частым оказался простой ихтиоз, который зарегистрирован у 42 больных детей из 35 семей. Практически у всех детей дебют заболевания пришелся на первые месяцы жизни. Распространенность простого ихтиоза составила 1:1616 детского населения. Второй по частоте встречаемости среди детей оказался нейрофиброматоз I типа, распространенность которого составила 1:9694. В шести из семи выявленных семей нейрофиброматоз у детей проявлялся только в виде множественных «кофейных пятен» на теле.

Таблица 7

Нозологический спектр аутосомно-доминантной патологии, выявленной _среди детского населения 6 районов Чувашской Республики_

ОМ1М Диагноз Распространенность

1 146700 Простой ихтиоз 1:1616

2 162200 Нейрофиброматоз, тип I 1:9694

3 154700 Синдром Марфана 1:13572

4 174200 Постаксиальная полидактилия 1: 13572

5 116200 Врожденная катаракта 1:16965

6 186000 Синдактилия, тип II 1:16965

ОМ1М Диагноз Распространенность

7 183600 Эктрадактилия 1:16965

8 133700 Синдром множественных экзостозов 1:16965

9 173800 Синдром Поланда 1:16965

10 156200 Несиндромальная олигофрения 1:22620

11 148400 Ладонно-подошвенная кератодермия 1:22620

12 121050 Синдром арахнодактилии, деформации пальцев 1:22620

13 АД Синдром Халлермана-Штрайфа 1:22620

14 131300 Синдром Энжельмена 1:22620

15 124490 Несиндромальная нейросенсорная тугоухость 1:22620

16 178300 Врожденный птоз 1:33930

17 163000 Синдром множественных невусов 1:33930

18 100800 Ахондроплазия 1:33930

19 113000 Брахидактилия, тип В 1:33930

20 149900 Синдром Клиппель-Треноне-Вебера 1:33930

21 176270 Синдром Прадера-Вилли 1:33930

22 130000 Синдром Элерса-Данло 1:33930

В табл. 8 представлены частые АР заболевания, выявленные среди детей. Наиболее частыми (с распространенностью чаще, чем 1:20000) оказались 11 заболеваний: врожденная несиндромальная нейросенсорная тугоухость (1:1786), олигофрения (1:8483), микроцефалия с олигофренией (1:9694), врожденная катаракта (1:9694), ихтиозиформная эритродермия (1:9694), врожденный гипотрихоз (1:9694), пигментный ретинит (1:11310), врожденный гипотиреоз (1:11310), альбинизм (1:16965), гипофизарный нанизм (1:16965) и летальный инфантильный остеопетроз (1:16965).

Таблица 8

Нозологический спектр аутосомно-рецессивной патологии, выявленной

среди детского населения шести районов Чувашской Республики.

ОМ1М Диагноз Распространенность

1 220700 Несиндромальная нейросенсорная тугоухость 1:1786

2 249500 Несиндромальная олигофрения 1:8483

3 251200 Микроцефалия, олигофрения 1:9694

4 212500 Врожденная катаракта 1:9694

5 242100 Ихтиозиформная эритродермия 1:9694

6 604379 Гипотрихоз 1:9694

7 268000 Пигментный ретинит 1:11310

8 241400 Врожденный гипотиреоз 1:11310

9 251600 Микрофтальм, микрокорнеа 1:16965

10 257400 Врожденный нистагм 1:16965

11 259750 Летальный инфантильный остеопетроз 1:16965

12 203320 Альбинизм, желтый 1:22620

13 262400 Гипофизарный нанизм 1:22620

14 270800 Болезнь Штрюмпеля 1:33930

15 250100 Лейкодистрофия 1:33930

16 253340 Спинальная мышечная атрофия, тип III 1:33930

17 255300 Врожденная миопатия 1:33930

ОМ1М Диагноз Распространенность

18 231300 Врожденная глаукома 1:33930

19 265050 Врожденный птоз 1:33930

20 242300 Ламелярный ихтиоз 1:33930

21 277300 Спондило-костальный дизостоз 1:33930

22 225360 Синдром Элерса-Данло 1:33930

23 221300 Синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной глухотой 1:33930

24 241000 Синдром олигофрении, гипогенитализма 1:33930

25 АР Синдром олигофрении, гипертелоризма и ЧАДЗН 1:33930

26 АР Болезнь Гиршпрунга, олигофрения 1:33930

27 236200 Гомоцистинурия 1:33930

28 261600 Фенилкетонурия 1:33930

Среди Х-сц. заболеваний (табл. 9) наиболее частыми оказались олигофрения (1:3393 мальчиков), гемофилия А (1:6786) и ихтиоз (1:8483).

Таблица 9

Нозологический спектр Х-сцепленной патологии, выявленной среди детского населения 6 районов Чувашской Республики._

ОМ1М Диагноз Распространенность

1 320200 Олигофрения 1:3393

2 306700 Гемофилия А 1:6786

3 308100 Ихтиоз 1:8483

4 310700 Нистагм 1:11310

5 310100 Прогрессирующая мышечная дистрофия, тип Беккера 1:16965

6 305400 Синдром Аарскога 1:16965

7 310200 Прогрессирующая мышечная дистрофия, тип Дю-шенна 1:33930

Спектр частых заболеваний у детей оказался сходным со спектром частых заболеваний у всего населения обследованных районов. Большинство из перечисленных частых наследственных заболеваний не очень сильно влияют на приспособленность их носителей. Из этого следует, что распространенность этих заболеваний должна быть сходной для разных возрастных групп. В то же время многие наследственные заболевания характеризуются резко сниженной приспособленностью и практически не встречаются у взрослого населения. Поэтому их распространенность среди населения в целом задается их распространенностью у детей. К таким заболеваниям можно отнести инфантильный летальный остеопетроз, муковисцидоз, спинальную мышечную атрофию и т.д.

Большинство из заболеваний инвалидизирующие, требующие социальной адапта-

ТТТ1Т» ПО^Дгп/О о Т~11/--Х-Д ОПОГП1ТАГТ1 ИТ IV »«ЛПОП1 ИТ IV IX »«ОТАПМО П1 III IV ООТПОТ отлплии пл птд_

телей. Данные результаты говорят о необходимости более пристального внимания к больным с наследственной патологией со стороны медико-генетической службы и в целом системы здравоохранения.

Особенности спектра наследственных заболеваний у чувашей

Для выявления особенностей наследственных болезней у чувашей Чувашской Республики проведен сравнительный анализ накопления отдельных заболеваний (АД, АР и Х-сц.) в сравнении с ранее обследованными этническими группами и популяциями России: русскими (Кировской, Костромской, Ростовской областей, Краснодарского края), адыгейцами (Республики Адыгея), марийцами (Республики Марий Эл), удмуртами (Удмуртской Республики) (Зинченко P.A. и др., 2007). Анализ проводился только в популяциях примерно равноценной численности. Основная цель, которую мы преследовали, заключалась в том, чтобы прежде всего охарактеризовать наследственные заболевания среди чувашского населения, определить сходство и различие спектров отдельных этнических групп и регионов и выявить статистически достоверные очаги локального накопления отдельных нозологических форм у чувашей по сравнению с другими российскими популяциями. Сводный нозологический спектр, выявленный в обследованных популяциях России, состоит из 412 заболеваний с разным типом наследования (199 АД заболеваний, 165 - АР и 48 - Х-сц.).

В табл. 10 представлен спектр АД, АР и Х-сц. заболеваний, обнаруживших накопление среди чувашей Чувашской Республики, в сравнении с другими популяциями Российской Федерации. Сравнительный анализ показал, что среди доминантных форм 11 заболеваний обнаружили накопление среди чувашского населения в сравнении с другими популяциями России. Причем два заболевания - брахидактилия В и синдром Хал-лермана-Штрайфа - в других российских популяциях при генетико-эпидемиологических исследованиях не зарегистрированы (Кириллов А.Г. и др., 2007).

Особо хотелось бы выделить брахидактилию В, т.к. эта достаточно редкая форма выявлена в Чувашской Республике с высокой распространенностью. Все больные по национальности являются чувашами, проживают в трех из шести обследованных районах республики (Моргаушском, Чебоксарском и Цивильском). Частота встречаемости брахи-дактилии В среди чувашского населения составила 1:14894 человека. Во всех семьях наблюдался межсемейный клинический полиморфизм заболевания, а в двух семьях - и внутрисемейный. Проведенное молекулярно-генетическое исследование в выявленных семьях с брахидактилией В показало, что во всех семьях причиной заболевания оказалась наиболее частая для европейских популяций мутация TGFBR1 в гене ROR2 (локус 9q22).

В целом частота встречаемости Х-сц. заболеваний, выявленных среди чувашей, сравнима с таковой в европейских популяциях. Однако хотелось бы обратить внимание на отсутствие в спектре Х-сц. заболеваний у чувашей частых для российских и европейских популяций заболеваний - прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера и накопления семейной наследственной олигофрении (табл. 10).

Среди аутосомно-рецессивной патологии (табл. 10) восемь заболеваний обнаружили накопление у чувашей. Причем наследственный гипотрихоз в генетико-эпидемиологических исследованиях выявлен также среди марийцев республики Марий Эл, а остеопетроз - только среди чувашей. Среди чувашей с высокой частотой также встречается аутосомно-рецессивный эритроцитоз, подробное изучение которого было проведено в республике вне рамок данной работы.

Таким образом, анализ разнообразия наследственной патологии, выявленной среди всего населения, только у чувашей и характерной для детского возраста, показал, что основная часть наследственных заболеваний, выявленных среди чувашского населения, встречается и в других российских и европейских популяциях со сходными частотами. Однако ряд заболеваний обнаруживает локально высокие значения распространенности среди чувашей, при этом либо вообще не встречаясь в других популяциях, либо выявля-

ясь с очень низкой частотой («Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции», Кириллов А.Г. и др., 2006).

Таблица 10

Нозологический спектр аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных

и Х-сцепленных заболеваний, обнаруживших накопление __среди чувашей Чувашской Республики _

Диагноз Среди чувашей В других популяциях России

Аутосомно-доминантные заболевания

1. Простой ихтиоз 1:2.180 1:4.853

2. Нейрофиброматоз 1:8.936 1:21.557

3. Ладонно-подошвенный гиперкератоз 1:9.406 1:26.597

4. Брахидактилия, тип В 1 14.894 0

5. Олигофрения 1 22.340 1:53.760

6. Синдром контрактурной арахнодактилии 1 25.531 1:1.023.969

7. Синдром Поланда 1 35.574 1:204.794

8. Торзионная дистония 1 44.681 1:1.023.969

9. Синдрома множественных невусов 1 44.681 1:409.588

10. Синдром Энжельмена 1 44.681 1:511.585

11. Синдром Халлермана-Штрайфа 1 59.574 0

Аутосомно-рецессивные заболевания

12. Несиндромальная нейросенсорная тугоухость 1:3.885 1:7.600

13. Врожденный гипотрихоз 1:8.501 1:170.662

14. Врожденная катаракта 1 12.766 1:34.132

15. Гипофизарный нанизм 1 19.858 1:56.887

16. Врожденный гипотиреоз 1 22.340 1:75.850

17. Врожденный нистагм 1 35.744 1:1.023.969

18. Микрофтальм с микрокорнеа 1 44.681 1:341.323

19. Летальный инфантильный остеопетроз 1 44.681 0

Х-сцепленные заболевания

20. Несиндромальная олигофрения 1:4.468 1:18.608

- Х-сцепленная патология рассчитана на мужское население.

Среди чувашского населения реже, чем среди русского населения, встречаются фенилкетонурия, муковисцидоз, прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна, Беккера. Напротив, с очень высокими частотами распространены только среди чувашей и несколько реже среди марийцев как минимум три аутосомно-рецессивных заболевания. Это наследственный летальный остеопетроз, тотальный врожденный гипотрихоз и эритроцитоз (частота гена среди чувашей 1,68%, 2,72% и 1,84% соответственно). Частоты генов всех этих трех заболеваний близки или даже превышают полиморфный уро-

ПРТЛТ- ТяЫЧА Г^иРТНиРЛЬ-ЛЙ ЛУЛПЛТПЛ Ш'П(1П1Ри и («ОПММПРО иАППуиоЙПЛ По !!СТОр",1АС1'И'1

данным, заселение чувашского края болгаро-суварами интенсивно шло до середины XIV века с одновременным оттеснением местного марийского населения и смешением с ним. Соотношение этих компонентов при возникновении чувашей остается неясным. По-видимому, булгары, вторгшиеся на земли, занятые марийцами, представляли собой генетически довольно однородное племя. Происходило более интенсивное смешение этих

двух народов, чем общепринято в литературе, что привело к накоплению редкой для других этносов и популяций наследственной патологии, в частности остеопетроза, гипотрихо-за и эритроцитоза. В последнем случае трудно было бы ожидать столь небольшую генетическую дифференциацию как внутри марийцев, так и внутри чувашей, а также при сравнении этих двух этнографических групп между собой.

Учитывая высокую частоту трех аутосомно-рецессивных заболеваний у чувашей, остановимся более подробно на генетике, эпидемиологии, клинической картине этих наследственных заболеваний. Данный анализ поможет врачам, работающим в Чувашской Республике и в соседних регионах, без труда ориентироваться в клинике этих заболеваний и не сталкиваться с трудностями в постановке диагноза, как это происходит сейчас.

Изолированный тотальный аутосомно - рецессивный гипотрихоз

Гипотрихоз может быть приобретенным или иметь наследственную природу. Наследственный гипотрихоз существует как изолированное состояние, а также является составной частью клинической картины более 250 наследственных синдромов. Изолированный наследственный гипотрихоз считается редким заболеванием. На данный момент известно всего 14 заболеваний, связанных с изолированным нарушением роста волос. Из них с рецессивным типом наследования зарегистрировано только 3 генетические формы изолированного гипотрихоза. Клинически заболевание характеризуется отсутствием замещения волос плода, которые, как правило, выпадают вскоре после рождения ребенка («Наследственные болезни в популяциях человека», 2002; «Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции», 2006).

Волосы на голове мягкие, шерстистые, короткие (средняя длина волос составляет 45 см), встречаются многочисленные участки алопеции. У взрослых больных в период полового созревания наблюдается некоторое прогрессирование выпадения волос на голове. В подмышечных впадинах и на лобке волосяной покров вырастает скудным. На теле пушковые волосы практически отсутствуют. Наблюдается гипотрихоз и в области бровей и ресниц. Вместе с тем поражение других производных эпидермиса, в частности зубов и ногтей, а также потовых желез, у больных не наблюдается, что дает возможность проводить дифференциальную диагностику с эктодермальной дисплазией, а также с другими заболеваниями, при которых гипотрихоз является лишь одним из симптомов болезни. Других клинических проявлений болезни не отмечается (рис. 5 а, б, в).

Рис. 5. Внешний вид больных с врожденным гипотрихозом

Было проведено картирование и идентификация гена, ответственного за развитие гипотрихоза. В исследование были включены как марийские, так и чувашские семьи с данным заболеванием. Удалось показать, что гипотрихоз обусловлен мутацией в гене UPH, картированном в локусе 3q27. Ранее не было известно, что этот ген принимает участие в развитии и росте волос человека. Ген LIPH экспрессируется в волосяных фол-

ликулах и кодирует фосфолипазу, регулирующую продукцию биоактивных липидов (Kazantseva A. et al., 2006).

Анализ популяционной частоты гена среди проскринированных здоровых индивидов (386 чувашей и 311 марийцев) показал, что частота гена среди марийского населения составила 1,91%, а среди чувашей - 2,72%.

Аутосомно- рецессивный эритроцитоз

Еще одно заболевание, встречающееся с высокой частотой у чувашей, выявлено вне рамок настоящего исследования. Это рецессивный эритроцитоз, частота которого в республике составляет примерно 1:5300. Эритроцитозы бывают приобретенные и наследственные. Наследственные эритроцитозы (НЭ) - это гетерогенная группа врожденных состояний, связанных с повышенным объемом эритроцитарной массы крови. Среди семей-но-наследственных эритроцитозов выделяют аутосомно-рецессивную доброкачественную полицитемию. Это редкое заболевание, характеризующееся эритроцитозом, нормальным количеством лейкоцитов и тромбоцитов, увеличенной продукцией эритропоэтина (OMIM 263400). Заболевание выявляется преимущественно в детском и юношеском возрасте. В мировой литературе описано небольшое число случаев этого заболевания.

Основными клиническими проявлениями болезни являются упорные головные боли, быстрая утомляемость, у школьников - снижение концентрации внимания и усвоения предмета в школе, одышка при умеренных физических нагрузках, кардиалгии, носовые кровотечения, боли в животе не связанные с приемом пищи, тянущие боли в ногах, реже головокружения, нарушение зрения, парастезии («Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции», 2006).

В 2002 году Ang et al. при полногеномном скрининге образцов ДНК нескольких чувашских семей обнаружили сцепление локуса эритроцитоза с хромосомой Зр25. Исследование ДНК 34 больных и 40 их здоровых родственников из 14 чувашских семей, проведенное в лаборатории ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН, показало, что все больные являются гомозиготными носителями мутации Arg200Trp в гене VHL.

Популяционная частота носительства мутации Arg200Trp в гене VHL среди чувашей составила 1,84%, расчетная частота заболевания - 1:3000 человек (Вассерман Н.Н. и др., 2005). Определены популяционные частоты мутации Arg200Trp среди соседних с чувашами народностей Волго-Уральского региона. Для марийцев аллельная частота му-тантного аллеля составила 0,87%, расчетная частота заболевания - 1:13 150 человек, для удмуртов аллельная частота - 0,47%, расчетная частота заболевания - 1:44 600 человек. Среди башкир и русских мутация Arg200Trp не выявлена.

Аутосомно-рецессивный остеопетроз

Генерализованный остеопетроз (болезнь Альберс-Шёнберга, мраморная болезнь, врожденный злокачественный остеопетроз, генерализованный остеосклероз) - редко встречающееся наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах.

По литературным данным, заболевание встречается в различных популяциях мира с частотой 1: 100000. Среди наследственных заболеваний, регистрируемых на территории Чувашской Республики, генерализованный остеопетроз занимает особое место. Это, во-первых, обусловлено тем, что патология, хотя и относится к редким врожденным заболеваниям, однако на территории Чувашии встречается значительно чаще, чем в сред-

нем по России. Во-вторых, заболевание наблюдается исключительно среди детей, родители которых относятся к коренной, чувашской, национальности. В-третьих, прогноз заболевания до настоящего времени остается неблагоприятным при традиционной патогенетической терапии и заканчивается летальным исходом в раннем детском возрасте.

Остеопетроз (ОП) относится к группе генетически гетерогенных заболеваний и может встречаться как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным типом наследования. Сегрегационный анализ, проведенный для чувашских семей с больными остепетрозом, показал, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сегрегационная частота составила 0,33±0,07 (границы сегрегационной частоты при 95% доверительном интервале от 0,202 до 0,497). Эпидемиологический анализ показал, что частота ОП среди чувашей - 1 больной на 3879 новорожденных. Каждый тысячный брак между чувашами - это брак гетерозигот.

Клиническое течение заболевания у больных с остеопетрозом

Для описания полной клинической картины и установления динамики клинических признаков проанализированы данные о 48 пациентах с ОП. Анализ клинической картины заболевания у детей с ОП проводился согласно возрастным эпикризным срокам, принятым в педиатрической практике.

Диагноз ОП верифицируется преимущественно у детей I и II возрастной групп, что может свидетельствовать как о раннем проявлении выраженных клинических признаков данного заболевания, так и своевременной диагностике ОП в лечебно-профилактических учреждениях республики. При анализе данных о 48 больных с ОП диагноз заболевания установлен в течение первого полугодия жизни (90,9%), при этом в первые три месяца жизни - у 73,3% детей.

Анализ клинической картины у детей разных возрастных групп показал, что наблюдаемый в Чувашии ОП имеет прогредиентное течение. Уже со II эпикризного срока (1-3 мес.) выявляются клинические, лабораторные и рентгенологические признаки поражения различных органов и систем организма.

Средняя продолжительность жизни больных ОП детей составляет 25,3 ± 3,9 мес. или примерно 2,1 года, а средняя выживаемость - 21,5 ± 3,8 мес. или -примерно 1,8 года. Ежегодно в Чувашской Республике погибает от 2 до 5 детей, больных ОП, и примерно в таком же количестве выявляются новые больные.

К III эпикризному сроку (4-6 мес.) у всех больных формируется своеобразный внешний вид, который рассматривается нами как отдельный симптомокомплекс, характерный для ОП (рис. 6, 7). Формируется большая, «тяжелая» на вид голова, брахицефа-лической формы череп, лоб «нависает» за счет сильно развитых надбровных дуг и седловидного носа. Прогрессируют гидроцефалия и гиперостозы черепа, нарастает диспропорция между лицевым и мозговым черепом с развитой венозной сетью и полнокровием подкожных вен головы, выраженными становятся такие симптомы, как экзофтальм, косоглазие, нистагм горизонтальный и реже - вертикальный, симптом «плавающих» глазных яблок. У больных прогрессирует гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром гипервозбудимости, синдром вегето-висцеральной дисфункции, миатонический синдром. Клиническая картина ОП у пациентов 7-12 мес. больше схожа с симптоматикой заболевания в III эпикризном сроке.

У всех больных ОП с рождения в том или ином сочетании присутствовали стигмы дисэмбриогенеза: «короткая» шея, гипертелоризм глаз и сосков, седловидный нос, низко расположенное пупочное кольцо, «готическое» небо; низко расположенные деформированные ушные раковины, «кукольное» лицо, клинодактилия, микрогнатия.

Рис. 6. Вид больного в возрасте 6 мес.

Рис. 7. Вид больного в возрасте 2 лет 3 мес.

Прогрессирующий гепатолиенальный синдром выявляется у 100% наблюдаемых больных и является одним из патогномоничных синдромов для ОП. Характерными являются изменения в периферической крови. Прежде всего, рано развивается эритроци-топения. Содержание эритроцитов в периферической крови снижается сравнительно быстро, достигая к месячному возрасту показателей 2,4х 1012. У всех больных в крови имеется нормобластоз, более выражен анизо - пойкилоцитоз, значительно чаще наблюдаются гиперлейкоцитоз и гиперлимфоцитоз.

Анализ показателей ФР, ПМР. НПР больных свидетельствует, что при ОП страдает развитие ребенка в целом, однако больные в большей мере отстают в физическом, психомоторном развитии и в меньшей мере в нервно-психическом развитии.

Характерная рентгенологическая картина изменений костей лицевого, аппендикулярного и осевого скелета до настоящего времени остается основным диагностическим критерием данного заболевания, что подтверждают и наши наблюдения. На рентгенограммах выраженный диффузный остеосклероз, нормальная костная структура отсутствовала; в длинных трубчатых костях костномозговой канал не прослеживался полностью; в метафизах длинных трубчатых костей умеренно выраженные булавовидные (бокаловидные) вздутия, больше проявляющиеся в дистальных метафизах. Эта особенность положена в основу разработки УЗ-диагностики остеопетроза: определение индекса отношения диаметра дистапьного метафиза бедренной кости к диаметру ее диафиза в наиболее узкой ее части, условно названного индексом Кв (Кириллова - Гинтера).

Методика ультразвуковой пренатальной и постнатальной диагностики остеопетроза

Индекс КО у больных ОП значительно, от 2,68 до 3,24 раза, превышает соответствующий показатель у здоровых детей. Кроме того, показатель Кв больных с их возрастом меняется в сторону увеличения, чего у здоровых детей не наблюдается. В качестве контрольной группы индекс Кй определен у 450 здоровых детей первого года жизни (как мальчиков, так и девочек) в IV возрастных группах и у детей старше года. Таким образом, наличие более чем 2-кратного превышения показателя Кв у больного ребенка

мСрБО| О 1 Ода ЖИЗпИ Над иОКаЗа! СллМИ ^м«_»рОоЫХ ДСТСг! и БСЗрмСТС ДО ОДНОГО ГОДа ПСЗиС

лило предположить, что эта разница должна также наблюдаться в показателях К в у пораженных остеопетрозом и здоровых плодов. Эту разницу можно использовать в качестве основного критерия ультразвуковой пренатальной диагностики ОП (рис. 8). По методике, аналогичной описанной выше, индекс Кй был определен нормальным плодам при сроке 21-22 недели гестации, критическом для решения вопроса пролонгирования бере-

менности, а также при сроке 28-29 недель, когда ещё возможно прерывание беременности больным плодом по медицинским показаниям (по 100 плодов каждого гестационного возраста). Результаты исследования показали, что индекс КО у плодов при сроке беременности 21-22 недели составляет 1,34±0,01, а у плодов при сроке гестации 28-29 недель - 1,30±0,02. У плода же с диагнозом ОП индекс Кв оказался равным 3,24.

Рис. 8. Определение параметров, необходимых для расчета индекса KG. Крестиками указаны точки на бедренной кости, через которые проходят линии Ll, L2 и L3

Важным моментом в наших исследованиях является и то, что введенный в республике ультразвуковой скрининг, проводимый всем беременным женщинам при сроке 2122 недели гестации с целью пренатальной диагностики пороков развития плода и определения индекса KG, не требует дополнительных затрат и ресурсных вложений.

Молекулярная диагностика остеопетроза

В лаборатории ДНК-диагностики медико-генетического центра РАМН (Близнец Е.А. и др., 2005а, б; Близнец Е.А. и др., 2006, Bliznetz Е.А. et al., 2006) на группе больных с диагнозом остеопетроз проведено картирование и идентификация гена ОП в Чувашии. Сбор биологического материала для картирования и идентификации молекулярно-генетической природы заболевания проводился в течение четырех лет, т.к. в среднем в год рождается 2-3 ребенка с ОП и не все родители позволяют взять кровь у тяжелых детей, больных данным заболеванием. В результате проведенного анализа установлено, что таким геном является ген TCIRG1 (Т-клеточный иммунный регулятор 1), который локализован на хромосоме 1 lq 13.4-q 13.5. Он кодирует остеокластспецифичную а3 изо-форму одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного АТФ-зависимого протонного насоса. Была найдена не описанная ранее транзиция в гомозиготном состоянии в донорном сайте сплайсинга интрона 8 (IVS8+5g->a). Обнаруженная мутация приводит к нарушению процесса сплайсинга в 8 интроне и к соответствующему изменению длины продуктов транскрипции и трансляции. Возможно даже нарушение самого процесса трансляции, т.к., по данным литературы, с такими выраженными нарушениями структуры данный белок вообще не определяется в клетках.

Указанная мутация приводит к исчезновению сайта узнавания рестрикцирующей эндонуклеазы PspN41. Этот факт был использован для разработки системы, в основе которой лежит ПДРФ-анализ, позволяющий легко и быстро идентифицировать данную мутацию. Было установлено, что она находится в гомозиготном состоянии у всех исследованных больных, в гетерозиготном - у их родителей. Все больные оказались гомозиготными по одному гаплотипу, их здоровые родители - гетерозиготными по этому «больному» гаплотипу, и ни один здоровый родственник не был гомозиготным по нему.

Частота мутации с.807+5С>А в гене ГС/Л С/ исследована на 327 образцах крови, полученных от чувашей, проживающих в Чувашии, 299 образцах крови, полученных от марийцев, проживающих в Марий Эл, и 396 образцах крови, полученных от удмуртов, проживающих в Удмуртии. Среди 327 обследованных чувашей было выявлено 11 гетерозиготных носителей мутации, т. е. частота мутации составила 1,7% (расчетная частота заболевания - 1 : 3500 новорожденных). У марийцев частота мутации составила 0,8% (5 гетерозиготных носителей; расчетная частота ЗАРО - 1 : 14000). В образцах крови удмуртов мутация с.807+50>А не выявлена. Неравновесие по сцеплению, изученное по 4 полиморфным маркерам, тесно сцепленным с геном заболевания, показало, что у всех больных двух национальностей (марийцы, чуваши) был обнаружен один и тот же гапло-тип по этим маркерам в гомозиготном состоянии. Такое неравновесие по сцеплению объясняется, скорее всего, эффектом основателя, а высокая частота мутантных хромосом в популяции - дрейфом генов.

За последние 3 года проведена ДНК-диагностика наследственного остеопетроза в 11 семьях, в том числе 3 - пренатальные (прогноз благоприятный), 3 -носительства (случаи ОП у родственников), в 5 семьях у больных диагноз подтвердился.

Таким образом, молекулярно-генетическая природа АР ОП в Чувашии установлена, что открывает возможности для молекулярно-генетической диагностики гетерозиготного носительства гена ОП у супружеских пар. Такая работа уже началась в республике. Ей предшествовали серьезные организационные и информационные мероприятия.

Система профилактики остеопетроза

Система профилактики ОП в Чувашии включает разработанный алгоритм профилактики рождения больных ОП и схему организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП.

Информация о больных ОП и сведения об их семьях концентрируются в республиканском регистре остеопетроза (РРО) при РДКБ, который постоянно пополняется сведениями на вновь выявляемых больных. Между РРО, ГУЗ «Республиканский перинатальный центр» (ГУЗ РПЦ) и всеми женскими консультациями лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) республики налажен постоянный обмен информацией как о больных остеопетрозом, так и о репродуктивных планах каждой семьи, отнесенной к группе риска рождения детей с этим заболеванием.

При установлении факта беременности женщина с высокой группой риска рождения больного ОП берется под наблюдение в ГУЗ РПЦ и при сроке 21-22 недели гестации проходит ультразвуковой скрининг параллельно в двух учреждениях: ГУЗ РПЦ и ГУЗ «Республиканский диагностический центр» с обязательным определением индекса КС.

В случае выявления ультразвуковым исследованием признаков поражения плода ОП в виде значительного отклонения показателя индекса Кв от нормы женщине предлагается рентгенологическое обследование, являющееся информативным при данном сроке гестации, по результатам которого решается вопрос пролонгирования беременности.

При не подтвердившемся диагнозе ОП у плода беременность сохраняется и при благоприятном ее течении заканчивается родами в ГУЗ РПЦ.

В случае рентгенологического подтверждения у плода остеопетроза женщине предлагается прерывание беременности и, с осязательного согласия последней, беременность элиминируется (по медицинским показаниям со стороны плода) в гинекологическом отделении ГУЗ «Президентский перинатальный центр».

Плод, с целью окончательной верификации диагноза, подвергается патолого-анатомическому исследованию в МУЗ «Городское патологоанатомическое бюро» г. Чебоксары, где накоплен достаточный опыт патоморфологической диагностики остеопетроза.

выводы

1. Определены основные характеристики груза наследственных болезней для населения Чувашской Республики: средневзвешенное значение отягощенное™ АД патологией городского населения составило 0,75±0,01 (у чувашей 0,88±0,03), сельского -1,61±0,01 (у чувашей 1,79±0,06), АР патологией - 0,79±0,01 (у чувашей 1,01+0,06) и 1,17+0,09 (у чувашей 1,25±0,06) на 1000 человек обследованного населения соответственно. Выявлены достоверные различия в размерах груза аутосомной патологии между городской и сельской популяциями. Значение отягощенное™ населения Х-сцепленной патологией составило для городской популяции - 0,55+0,0,06, для сельской - 0,56+0,0,08 на 1000 обследованных мужчин.

2. Установлено, что груз наследственных болезней у детского населения республики более чем в 2 раза превышает размеры груза всего населения. В структуре груза преобладает отягощенность АР по сравнению с АД патологией. Суммарный груз наследственной патологии среди детского населения обследованных районов Чувашии оказался высоким и составил 5,33±0,28 на 1000 детей, т.е. каждый 188 ребенок имеет то или иное наследственное заболевание.

3. Нозологический спектр заболеваний в обследованном населении 6 районов Чувашии представлен 150 наследственными заболеваниями: 81 АД, 58 АР и 11 Х-сцепленных. Показано, что разнообразие наследственной патологии у чувашей характеризуется специфическим для данной этнической группы спектром наследственных заболеваний. Выявлено статистически достоверное локальное накопление 20 наследственных заболеваний, среди которых только 5 являются частыми для других российских популяций.

4. Дрейф генов и эффект основателя являются ведущими факторами популяцион-ной динамики, оказывающими основное влияние на формирование груза и спектра наследственной патологии в Чувашской Республике, что подтверждают высокие коэффициенты корреляций между значениями локального инбридинга а и значениями груза АД и АР патологии - 0,83+0,23 и 0,90±0,17 соответственно.

5. Выявлены три эндемичных для чувашей АР заболевания: врожденный эритро-цитоз, летальный остеопетроз и врожденный изолированный гипотрихоз. Идентифицированы гены и определены мутации для всех заболеваний (для 2 в ходе выполнения настоящего исследования). У чувашей частоты мутантных генов данных заболеваний составили 1,84%, 1,68% и 2,72% соответственно. Для каждого из заболеваний у марийских и чувашских больных неравновесием по сцеплению обнаружены одни и те же гаплотипы в гомозиготном состоянии, что говорит об эффекте основателя как ведущего фактора распространения соответствующих мутантных генов.

6. Анализ клинической картины остеопетроза показал, что заболевание характеризуется мультисистемным поражением, прогредиентным течением, ранней летальностью. Средняя продолжительность жизни больных остеопетрозом составляет 25,3+3,9 месяцев. Создан республиканский Регистр больных с остеопетрозом, впервые разработан и внедрен алгоритм медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с остеопетрозом. Разработана и внедрена в практическое здравоохранение методика обязательного проведения УЗ-диагностики остеопетроза в пренатальный и постнатальный периоды жизни ребенка. Внедрена система ДНК-диагностики остеопетроза, включающая: выявление больных, пренатальную диагностику, а также выявление гетерозиготных носителей мутации среди брачующихся пар.

7. Создана научно обоснованная база для оптимизации медико-генетической помощи с организацией генетического мониторинга больных с наследственной патологией в Чувашской Республике. В работу медико-генетической службы республики внедряется

региональный Регистр всей наследственной патологии, региональные программы по эндемичным наследственным заболеваниям, расширяется проспективное медико-генетическое консультирование.

Практические рекомендации

1. В целях совершенствования медико-генетической помощи больным с наследственной патологией во II полугодии 2008 года разработать и внести на утверждение Министерством здравоохранения и социального развития Чувашской Республики «Региональную программу профилактики врожденной и наследственной патологии» на 2008-2010 годы, включающей: создание регистра всей наследственной патологии, наблюдаемой в республике; внедрение пренатального скрининга на этнически приуроченные заболевания; расширение проспективного консультирования.

2. Полученные в ходе исследования данные о нозологическом спектре наследственной патологии и дифференциации населения Чувашии по грузу наследственных заболеваний довести до сведения сотрудников медико-генетической консультации ГУЗ «Президентский перинатальный центр», использовать при обучении студентов старших курсов ГОУ «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», последипломной подготовки врачей на кафедрах терапии, педиатрии, семейной медицины (общей врачебной практики) ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики.

3. Результаты изучения генетической структуры и наследственных болезней в Чувашской Республике в целях оптимизации медицинской компоненты демографического процесса использовать при разработке и составлении плана основных мероприятий республиканской целевой «Программы демографического развития Чувашской Республики» на 2008-2010 годы.

4. Основные дифференциально-диагностические критерии летального остеопетроза, аутосомно-рецессивного гипотрихоза, наследственного эритроцитоза в виде методических рекомендаций и информационных писем направить во все лечебно-профилактические учреждения Чувашской Республики, а также регионов Приволжского федерального округа с компактным проживанием чувашской диаспоры.

5. На основе разработанной в период выполнения настоящей работы методики ДНК-диагностики аутосомно-рецессивного остеопетроза, в рамках реализации мероприятий республиканской целевой программы «Дети Чувашии» на 2007-2010 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 21.09.2007 №236 «О республиканской целевой программе «Дети Чувашии» на 2007-2010 годы», расширить число брачующихся пар, охваченных скринингом на гетерозиготное носи-тельство остеопетроза и наращивать пренатальную молекулярную диагностику заболевания у плодов.

6. Вести широкую просветительскую работу среди педиатров, неврологов, ортопедов, офтальмологов, оториноларингологов, психиатров и сурдологов с целью активного выявления и формирования ориентированного потока пациентов для оказания медико-генетической помощи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Краснов, М.В. Показатели перинатальной смертности Чувашской Республики и пути ее снижения / М.В. Краснов, В.И. Кузьмин, А.Г. Кириллов и др. // Актуальные проблемы перинатологии. Материалы Всерос. науч.-практ. конф. Чебоксары, 1994. С. 100-101.

2. Кириллов, А.Г. Динамика младенческой смертности в Чувашской Республике / А.Г. Кириллов, М.В. Краснов, Т.В. Зольникова и др. // Экология и здоровье детей Чувашской Республики: материалы науч.-практ. конф. Чебоксары, 1997. С. 51-59.

3. Краснов, М.В. Проблема снижения перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных - важнейшая задача родовспомогательных и педиатрических учреждений / М.В. Краснов, О.В. Шарапова, А.Г. Кириллов и др. // Экология и здоровье детей Чувашской Республики: материалы науч.-практ. конф. Чебоксары, 1997. С. 61-64.

4. Шарапова, О.В. Охрана здоровья детского населения Чувашской Республики /

0.В. Шарапова, А.Г. Кириллов, М.В. Краснов и др. // Экология и здоровье детей Чувашской Республики: тез. науч.-практ. конф. Чебоксары, 1997. С. 44-48.

5. Гинтер, Е.К. Генетико-эпидемиологическое изучение трех районов Чувашской Республики / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова и др. // Генетика. 2001. Т. 37. № 6. С. 840-847.

6. Гинтер, Е.К. Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии / Е.К. Гинтер, А.Г. Кириллов, Е.И. Рогаев // Генетика. 2001. - Т. 37. - № 8. - С. 1152 - 1155.

7. Зинченко, P.A.Эпидемиология наследственных болезней в Чувашской Республике / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, С.И. Козлова и др. //Медицинская генетика.

2002. Т. 1. № 1.С. 24-33.

8. Матвеева, H.A. Этническо-территориальные особенности физического развития детей в регионах Приволжского федерального округа / А.Н. Матвеева, Ю.Г. Кузьми-чев, Е.С. Богомолова и др. // Нижегородский медицинский журнал. Спецвып. № 1.

2003.С. 133-139.

9. Краснов, М.В. Итоги всеобщей диспансеризации детей Чувашской Республики / М.В. Краснов, А.Г. Кириллов, В.М. Краснов и др. // Здравоохранение Чувашии. №

1. 2004. С. 46-50.

10. Бушуева, Э.В. Этнические и территориальные особенности физического развития детей / Э.В. Бушуева, H.H. Емельянова, А.Г. Кириллов и др. // Здравоохранение Чувашии. 2004. № 1. С. 28-29.

11. Гинтер, Е.К. Аутосомно-рецессивный остеопетроз: метод, указания / Е.К. Гинтер, М.В. Краснов, А.Г. Кириллов. Чебоксары, 2004. 36 с.

12. Гинтер, Е.К. Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза. Информ. письмо / Е.К. Гинтер, М.В. Краснов, А.Г. Кириллов. Чебоксары, 2004. 17 с.

13. Кириллов, А.Г. Опыт пренатальной диагностики врожденного остеопетроза / А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2004. Т. 3. № 10. С. 490-492.

14. Bliznetz, Е.А. The molecular genetic cause of osteopetrosis in Chuvashia / European Hum.Gen. conference may 7-10 2005, Prague / E.A. Bliznetz, S.M. Tverskaya, R.A. Zinchenko et al. // European J. of Hum.Gen. 2005. V.13.-Suppl. P. 279.

15. Близнец, E.A. Молекулярно-генетическое исследование аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии (Тезисы) / V Съезд мед.генетиков. Уфа, май 2005 / Е.А. Близнец, А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер и др. // Медицинская генетика. 2005. Т.4. № 4. С. 159.

16. Краснов, M.B. Роль и место врача-педиатра в семейной медицине / М.В. Краснов, А.Г. Кириллов, JI.B. Семенова и др. // Казанский медицинский журнал.

2005. Т. LXXXVI. С. 70-71.

17. Близнец, Е.А. Молекулярно-генетическое исследование аутосомно-рецес-сивного остеопетроза в Чувашии / Е.А. Близнец, А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер и др. // Медицинская генетика. 2005. Т. 4. № 7. С. 315-321.

18. Кириллов, А.Г. Патоморфологическая верификация остеопетроза. Информ. письмо / А.Г. Кириллов, A.C. Фадеев. Чебоксары, 2005. 16 с.

19. Гинтер, Е.К. Пренатапьная ультразвуковая диагностика аутосомно-рецес-сивного остеопетроза. Информ. письмо / Е.К. Гинтер, А.Г. Кириллов. Чебоксары, 2005. 7 с.

20. Ельчинова, Г.И. Анализ репродуктивных параметров городского и сельского населения Чувашии / Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко, А.Г. Кириллов и др. // Генетика.

2005. Т. 41. №6. С.850-854.

21. Ельчинова, Г.И. Краткое описание этногенеза чувашского народа / Г.И. Ельчинова, А.Г. Кириллов // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 11-18.

22. Кириллов, А.Г. Неонатальный скрининг новорожденных на адреногени-тальный синдром, муковисцидоз, галактоземию: Информ. письмо / А.Г. Кириллов, H.H. Емельянов, E.H. Саваскина. Чебоксары, 2006. 22 с.

23. Зинченко, P.A. Отягощенность населения Чувашии менделирующей наследственной патологией / P.A. Зинченко, А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 69-85.

24. Зинченко, P.A. Связь отягощенное™ наследственной патологией и генетической структуры чувашской популяции / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, А.Г. Кириллов и др. // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 86-99.

25. Зинченко, P.A. Разнообразие наследственной патологии в чувашской популяции / P.A. Зинченко, А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции/под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары,

2006. С. 100-135.

26. Зинченко, P.A. Брахидактилия, тип В / P.A. Зинченко, А.Г. Кириллов, Е.К. Гинтер и др. // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции /под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 152-158.

27. Зинченко, P.A. Наследственный рецессивный гипотрихоз / P.A. Зинченко, A.B. Абрукова, А.Г. Кириллов и др. // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции /под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 158-166.

28. Кириллов, А.Г. Аутосомно-рецессивный остеопетроз / А.Г. Кириллов, Е.А. Близнец, A.B. Поляков // Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / под ред. Е.К. Гинтера, P.A. Зинченко. Чебоксары, 2006. С. 167-202.

29. Кириллов, А.Г. Современные аспекты этиологии и патогенеза аутосомно-рецессивного остеопетроза / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова // Российский педиатрический журнал. 2006. № 3. С. 45-50.

30. Кириллов, А.Г. Аутосомно-рецессивный остеопетроз - ранняя диагностика /' А.Г. Кириллов // Российский педиатрический журнал 2006. № 4. С. 47-51.

31. Близнец, Е.А. Популяционная частота и возраст мутации в c.807+5G>A в гене TCIRG1, являющейся причиной аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии / Е.А. Близнец, P.A. Зинченко, С.М. Тверская и др. // Медицинская генетика. 2006. Т. 5. № 9 (51). С. 9-14.

32. Kazantseva, A. Human Hair Growth Deficiency Is Linked to a Genetic Defect in the Phospholipase Gene LIPH / A. Kazantseva, A. Goltsov, R. Zinchenko et al. // Science. -2006. Nov.l 10. 314(5801). - P. 982-985

33. Кириллов, А.Г. Распространенность наследственной патологии среди детского населения в Чувашии / А.Г. Кириллов, P.A. Зинченко, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. 2006. Т.5. №.11(53). С. 12-19.

34. Кириллов, А.Г. Профилактическая работа с семьями высокого риска рождения детей с аутосомно-рецессивным остеопетрозом / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова // Российский педиатрический журнал. 2007. № 1. С. 4235. Краснов М.В. Становление охраны службы здоровья детей в Чувашской Республике / М.В. Краснов, Д.С. Марков, Т.В, Работаева и др. //Материалы науч-практ конф, посвященной 70-летию Первой городской детской больницы. Чебоксары, 2007. С. 24-32.

36. Кириллов, А.Г. Опыт работы с семьями риска рождения детей с аутосомно-рецессивным остеопетрозом / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2007. С. 304.

37. Кириллов, А.Г. Эпидемиология и генетическая природа остеопетроза в Чувашии / AT. Кириллов, И.А. Вакатова, Е.К. Гинтер // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2007. С. 304-305.

38. Кириллов, А.Г. Профилактическая работа с семьями высокого риска рождения детей с аутосомно-рецессивным остеопетрозом / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2007. С. 306.

39. Кириллов, А.Г. Аутосомно-рецессивный остеопетроз - проблема ранней диагностики / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2007. С. 305.

40. Кириллов, А.Г. Эпидемиологические и генетические особенности остеопетроза в Чувашии / А.Г. Кириллов, И.А. Вакатова, Е.К. Гинтер // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2007. С. 306-307.

41. Кириллов, А.Г. Отягощенность моногенной наследственной патологией детей Чувашской Республики / А.Г. Кириллов // Здоровье детей - шаг в будущее: сб. материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа, Ремедиум Поволжья. 2007. С. 191-194.

42. Кириллов, А.Г. О состоянии и перспективах развития перинатальной службы в Чувашской Республике / А.Г. Кириллов, H.H. Емельянова, A.B. Самойлова // Материалы науч.-практ конф, посвященной 70-летию Первой городской детской больнице. Чебоксары, 2007. С. 143-150.

43. Кириллов, А.Г. Наследственные болезни среди чувашей Чувашской Республики / А.Г. Кириллов, С.П. Зинченко, A.B. Абрукова и др. // Медицинская генетика. 2007. Т.6. №1(55). С. 19-27.

44. Зинченко, P.A. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, В.А. Галкина и др. // Медицинская генетика. 2007. Т.6. № 2(56). С. 29-37.

45. Зинченко, С.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных (изолированных и синдромальных) нарушений слуха в Чувашской Республике / С.П. Зинченко, А.Г. Кириллов, A.B. Абрукова и др. // Медицинская генетика. 2007. Т.6. №5 (59). С. 19-29.

46. Патент РФ № 2324425 «Способ профилактики рождения больных остеопетрозом детей» 20.05.2008 Бюл. № 14.

СОКРАЩЕНИЯ

АД - аутосомно-доминантный тип наследования и/или заболевание

АР - аутосомно-рецессивный тип наследования и/или заболевание

ВОЗ (WHO) - Всемирная Организация Здравоохранения

ГУ МГНЦ РАМН - Государственное учреждение «Медико-генетический научный центр» РАМН

ГУЗ -Государственное учреждение здравоохранения

ГУЗ ДРКБ МЗ ЧР - Государственное учреждение здравоохранения «Детская республиканская больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

МГК - медико-генетическая консультация

МЗСССР - Министерство здравоохранения Союза советских социалистиче-

ских республик

МЗСР - Министерство здравоохранения и социального развития

МНЕ - моногенные наследственные болезни

МСЭК -медико-социальная экспертиза

НПР - нервно-психическое развитие

ОП - остеопетроз

ПМР - психомоторное развитие

РРО - республиканский регистр остеопетроза

СОБЕС -социальное обеспечение

ССС - сердечно-сосудистая система

УЗ - ультразвуковое исследование

ФР - физическое развитие

Х-сц. - Х-сцепленный рецессивный тип наследования и/или заболевание