Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в Республике Чувашия

Зинченко, Сергей Павлович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в Республике Чувашия
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в Республике Чувашия"

На правах рукописи

ЗИНЧЕНКО СЕРГЕЙ ПАВЛОВИЧ

ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ГЛУХОТЫ В РЕСПУБЛИКЕ ЧУВАШИЯ

03.00.15. - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003068542

Работа выполнена в Государственном учреждении Медико-генетический научный центр Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель: Академик РАМН, доктор

биологических наук, профессор, Гинтер Евгений Константинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Ижевская Вера Леонидовна

доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится "_"__мая_2007 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Медико-генетический научный центр РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан"__"_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор биологических наук, профессор

Л.Ф.Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нарушение слуха до сих пор остается одним из распространенных и трудно поддающихся лечению дефектов, серьезно осложняющих адаптацию человека в обществе. Тугоухость нарушает способность человека к вербальному общению, и неблагоприятно сказывается на общем психическом развитии ребенка.

Частота врожденной тугоухости по данным ряда исследователей, составляет 1:650-1000 новорожденных. Кроме того, в течение первых 3 лет жизни теряют слух еще 2-3 ребенка. У 14% лиц в возрасте от 45 до 64 лет и у 30% лиц старше 65 лет имеются нарушения слуха. По данным ВОЗ к 2020 году более 30% всей популяции земного шара будет иметь нарушения слуха [Таварткиладзе Г.А. и др., 2006, http://www.audiologv.ru/ru /surdo/epid/]. Больных с нарушениями слуха в Российской Федерации на 2006 г. более 13 млн. человек. Количество детей и подростков, страдающих нарушениями слуха, более 1 млн. человек. При столь высокой встречаемости, проблема диагностики тугоухости и глухоты является весьма актуальной как в медицинском, так и социальном отношении.

В настоящий момент в России исследования по эпидемиологии наследственных форм тугоухости проведены только в Ростовской области в рамках комплексного медико- и популяционно-генетического обследования региона, предусматривающего выявление широкого спектра наследственных заболеваний (включая различные формы тугоухости) наряду с изучением особенностей генетической структуры, что дало возможность объяснить основной механизм, лежащий в основе распространения наследственной тугоухости по районам области. В данном исследовании было показано, что территориальные различия в частотах тугоухости по районам обусловлены особенностями генетической структуры исследованных популяций, в частности, уровнем генетической подразделенности и действием дрейфа генов [Шокарев P.A. и др., 2002; 2005].

Несмотря на то, что в последнее десятилетие достигнуты большие успехи в изучении причин врожденной, детской и взрослой глухоты, много вопросов еще остается не выясненными. Существуют ли различия в распространенности и разнообразии наследственных форм тугоухости в различных регионах России. Одни ли и те же гены и мутационные изменения в них являются причиной частых форм изолированной тугоухости в различных этнотерриториальных популяциях России. В связи с вышеизложенным, генетико-эпидемиологическое изучение наследственных форм тугоухости в Республике Чувашия, является актуальным и обоснованным.

Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей распространения синдромальных и изолированных форм наследственной тугоухости в Республике Чувашия.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить распространенность синдромальных и изолированных форм наследственной тугоухости для всего населения и отдельно для чувашей в 6 районах Республики Чувашия;

2. Исследовать разнообразие наследственных форм тугоухости для населения 6 районов Чувашии;

3. Сравнить распространенность и разнообразие изолированных и синдромальных форм тугоухости среди чувашей с другими этническими группами, проживающими на территории России;

4. Определить равномерность территориального распространения наследственных форм тугоухости в Республике Чувашия с учетом особенностей генетической структуры исследованных районов;

5. Оценить частоту мутации 35ёеЮ гена СЛ32 в группе больных с изолированной аутосомно-рецессивной тугоухостью для всего населения Чувашии и отдельно для чувашей;

6. Провести сравнительный анализ частоты мутации 35с1еЮ гена ОВ2 в различных этнических группах России.

Научная новизиа и практическая значимость. В настоящей работе впервые проведено эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственных форм тугоухости у населения 6 районов Республики Чувашия (Чебоксарского, Канашского, Моргаушского, Мариинско-Посадского, Цивильского и Алатырского). Оценена распространенность наследственной тугоухости (аутосомно-доминаттюй и аутосомно-рецессивной) для населения 6 районов республики в целом, и отдельно у чувашского населения. Получены значения распространенности изолированной и синдромальной глухоты для населения обследованных районов. Проведено сравнение распространенности синдромальной и изолированной тугоухости в отдельных этнических группах России (чуваши, марийцы, адыгейцы, удмурты, башкиры и русские Тверской и Ростовской областей). На основании картографического моделирования распространенности изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования и значений локального инбридинга а с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии получен высокий коэффициент корреляции

мевду изучаемыми признаками, объясняющий территориальное распространение изолированной тугоухости по республике. Описан нозологический спектр синдромальных и изолированных нарушений слуха в Республике Чувашия и в ряде этнических групп России. Определена частота мутации 35(1еЮ в гене коннексина 26, являющейся причиной аутосомно-рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости, в группе больных и при скрининге здоровых индивидов из различных этнических групп России.

Во всех семьях осмотрены больные и проведено медико-генетическое консультирование. В семьях с синдромальной тугоухостью поставлен диагноз и разъяснен тип передачи заболевания. Определен генетический риск повторного возникновения заболевания в последующем поколении. Отдельно проведена работа с семьями с изолированной тугоухостью, в которых идентифицирована мутация 35с1еЮ в гене ЫВ2. Предложена пренатальная диагностика.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наследственные факторы являются основными в этиологии различных форм нарушений слуха в Чувашии и определены у 68% больных с тугоухостью. Среди наследственных форм тугоухости у больных преобладают изолированные нарушения слуха - 80%, на синдромальную тугоухость приходится 20%. Аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные формы тугоухости составили - 20% и 80% соответственно.

2. Распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518 (встречаемость изолированных форм - 1:3075, синдромальных - 1:13817). Суммарный груз наследственных нарушений слуха у чувашей (3,8 на 10000) ниже, чем у русских Ростовской области (4,9), адыгейцев (4,77), удмуртов (4,63) и башкир (4,54) и выше, чем у русских Тверской области (2,43) и марийцев (2,68). Дифференциация между обследованными регионами выявлена по отягощенности изолированной тугоухостью.

3. Выявлены статистически достоверные различия в распространенности изолированной тугоухости между районами Республики, которые объясняется различным уровнем генетической подразделенносги и дрейфом генов. Коэффициент линейной корреляции между распространенностью изолированной рецессивной тугоухости и значениями локального инбридинга а составил 0,99.

4. Изучен нозологический спектр наследственной тугоухости, который представлен 17 клинически различными заболеваниями: 9 с доминантным и 8 с

рецессивным типом наследования. Анализ равномерности распространения отдельных заболеваний по регионам России показал накопление только для изолированных форм тугоухости. 5. Определена частота мутации 35(ЬЮ в гене коннексина 26 в группе пациентов с изолированной рецессивной глухотой в различных этнических группах России: русские, чуваши, удмурты, башкиры. Мутация 35ёеЮ чаще встречается у русских больных (43% у русских в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области и 62,5% у русских в Удмуртии), чем у пациентов других этнических групп (5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6,06% у башкир). При скрининге 2574 здоровых доноров из пяти этнических групп России (русских, марийцев, чувашей, удмуртов, башкир) на мутацию 35с1еЮ в гене ОЛ32 выявлены различия в частотах между русскими и другими этническими группами.

Апробация работы. Результаты работы представлены на 2-ом (4) Российском съезде медицинских генетиков, Курск, 2000. Работа рассмотрена на семинаре в лаборатории генетической эпидемиологии, с участием сотрудников научно-поликлинического отдела и лаборатории ДНК-диагностики. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 28 марта 2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из которых 7 в ведущих российских журналах.

Структура и объом работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 227 источников (74 на русском и 153 на иностранных языках). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, 25 таблицами и дополнена приложением (7 стр.).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сбор материала проводился в период с 1998-2005 гг. в процессе комплексного медико- и популяционно-генетического изучения населения Республики Чувашия. Исследования проведены в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН и применяемым более 25 лет. Необходимость обследования населения по данной методологии обусловлена возможностью пропуска пациентов с синдромальным нарушением слуха, т.к. при

некоторых синдромах больные не состоят на учете у сурдолога, в связи с незначительной степенью поражения слуха и получением инвалидности у другого врача-специалиста по ведущей системе поражения синдрома.

Информация о больных с тугоухостью была получена из трех основных источников регистрации: школ для глухих и слабослышащих детей Республики Чувашия (11 семей с 16 больными); документов МСЭК (68 семей с 96 больными); ЛОР -врачей и фельдшеров обследованных районов при помощи метода анкетирования (102 семьи с 129 больными). Наиболее информативным оказался метод анкетирования.

Обследовано население 6 районов Республики Чувашия, численность которого составила 264419 тыс. человек (в том числе 178822 чувашей). Выборка охватывала все три субэтнические группы чувашей - анатри, анат-енчи, вирьял (рис.1). Традиционно Моргаушский и большую часть Чебоксарского района населяют вирьял (верховые чуваши), Цивильский район и Мариинско-Посадский район и примыкающие к нему сельсоветы Чебоксарского района - анат-енчи (средненизовые чуваши), а Канашский и Алатырский районы - анатри (низовые чуваши).

Район Общая численность района Численность чувашей

Чебоксарский 49 711 46631 (93,8%)

Канашский 45 236 44105 (97,5%)

Моргаушский 33 052 29972 (97,7%)

Алатырский 75 182 8341 (11,0%)

Мариинско-Посадский 27 600 21440 (80,1%)

Цивильский 33 638 28233 (89,1%)

Итого 264 419 178722 (67,6%)

У » У"

Рис. 1. Численность и взаимное расположение изученных районов Чувашии.

Методы исследования.

Собранный материал подвергнут генетическому анализу, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования - аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному. Расчет сегрегационной частоты

проводился согласно пробандовому методу Вайнберга. Также применялся алгоритм комплексного сегрегационного анализа, разработанного Мортоном и модифицированного в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН. Расчет отягощенности/распространенности, производился как отношение реального числа больных с определенным типом наследования к численности обследованной популяции. Анализировалась распространенность наследственной тугоухости в следующих группах: 1. для всего населения рассматриваемых районов; 2. для чувашского населения и других этнических групп; 3. для синдромальной и изолированной наследственной глухоты. Распространенность наследственных форм нарушений слуха далее приводится в расчете на 10000 обследованного населения.

Выявление случаев накопления наследственных форм тугоухости по районам, проводилось с использованием Р-распределения Животовского Л.А. (уровень значимости а < 0,01) [Животовский Л.А., 1991].

Проведено сравнение распространенности и разнообразия генетически различных форм наследственной тугоухости в 7 регионах России, представляющих различные этнические группы, включая Республики Марий Эл, Чувашия, Удмуртия, Адыгея, Башкирия, Ростовская и Тверская области (табл.2).

Таблица 2. Численность анализируемого обследованного населения, в которых проведены генетико-эпидемиологические исследования.

Регион Численность обследо- Титульная Численность титульной

ванного населения нация нации

Республика Чувашия 264619 Чуваши 178722

Республика Башкортостан ! 123344 Башкиры 110030

Республика Удмуртия 267655 Удмурты 155356

Республика Марий Эл 276900 Марийцы 171571

Республика Адыгея 111000 Адыгейцы 65000

Ростовская область 320924 Русские 292041

Тверская область 76000 Русские 74000

Средняя по России 1440442 1046720

Значения локального инбридинга а оценены в 6 районах республики на основании модели изоляции расстоянием Малеко [Matecot G., 1948; Mascot G., 1950; Maldcot G., 1959; Malecot G., 1973].

60 больным из 42 семей с изолированной нейросенсорной тугоухостью был проведен мсшекулярно-гететический анализ на мутацию 35delG в гене коннексина 26. Частота мутации 35delG в гене GJB2 подсчитана и при скрининге здоровых индивидов из пяти этнических групп России: марийцев (402 человека), чувашей (520), удмуртов (596), башкир (396), русских (660 образцов). Всего

проанализировано 5148 хромосом. Работа по изучению частоты мутации 35delG в различных регионах России проведена сотрудниками лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН под руководством проф. Полякова A.B. и в УНЦ РАН под руководством проф. Хуснутдиновой Э.К.

Картографирование и картографо-статистический анализ данных проведены с помощью оригинального программного пакета [Балановская Е.В. и др., 1994а; 19946; Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., 1995; 1997], разработанного на основе пакета "MAG" (каф. картографии МГУ, рук. С.М. Кошель).

Сравнение распространенности между районами проводилось при помощи теста %2 и t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из списка всех больных с предположительно менделирующей патологией, выявленных в Республике Чувашия, было выделено 147 больных из 119 семей с тугоухостью. 5 семей с 6 больными от обследования отказались, 2 из которых по религиозным соображениям. В 37 семьях с единичными больными после полного клинического обследования, составления генеалогии, возраста начала заболевания, сбора анамнестических данных, диагноз наследственной тугоухости был снят.

При постановке диагноза учитывались также факторы риска, согласно приказа Минздрава России №108 от 1996 г. В 14 семьях (21 больной) тип наследования определен как доминантный. Заболевания с предположительно рецессивным типом наследования, в которых оба родителя были здоровы, зарегистрированы в 63 семьях с 84 больными.

Для всех семей проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемым сегрегационным частотам при доминантном (0,5) и рецессивном (0,25) типе наследования. Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной аутосомно-рецессивной патологией составило 0,23+0,09, вероятность - регистрации, оцененная методом Фишера - 0,89, при доле спорадических случаев 0,02±0,12.

В семьях с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования соответствие здоровых и больных в сибствах проверялось тестом Х"кваДРат> который показал, что распределение больных и здоровых в сибствах не противоречит предположению об аутосомно-доминантном наследовании заболеваний в анализируемых семьях х2=0,82; р>0,05, D.f.=l.

Распространенность наследственной тугоухости в 6 районах Республики Чувашия

Распространенность аутосомно-реиесспвной тугоухости. В табл. 3 представлена распространенность аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Республики Чувашия. Как видно из табл. 3 общая (синдромальная и изолированная) распространенность аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости всего населения шести районов составила 3,18±0,33. Среди чувашского населения и лиц других национальностей этот показатель в среднем составил 3,19±0,42 и 3,15±0,54, соответственно (различия не выявлены, %2 2~0,15; р>0,05), однако между отдельными районами наблюдалась дифференциация (%23=14,06; р<0,05) в значениях груза рецессивной тугоухости. Наибольшая распространенность нарушений слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлена и Мариинско-Посадском районе 6,52±1,54, наименьшая в Канашском 1,33±0,54.

Значения распространенности аутосомно-рецессивной тугоухости по районам можно условно разделигь на 2 группы: первая группа с высокими значениями -Мариинско-Посадский (6,52±1,54), Цивильский (4,46±1,15) и Алатырский (3,99±0,65) районы и вторая группа с низкими величинами распространенности -Канашский (0,66±0,38), Чебоксарский (1,41±0,53) и Моргаушский (1,51±0,68). Сравнение этих двух групп показало, что в первой группе, в которую входили Мариинско-Посадский, ¿Алатырский и Цивильский районы, не было выявлено различий между распространенностью тугоухости по районам (%22=0,28, при р>0,05). Различия не обнаружены и при сравнении распространенности во второй группе районов (Моргаушский, Чебоксарский и Канашский районы), с более низкими значениями распространенности (%22=2,67, при р>0,05).

Сравнение распространенности синдромальной и изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости, ввиду малого абсолютного количества больных в некоторых районах (менее 5), проводилось при помощи Ькритерия Стьюдента. При сравнении значений груза синдромальной тугоухости между районами различий не выявлено (1=1,07; 0,86; 0,95; 0,28; 0,29; 0,09; 0,09; 0,75; 0,72; 1,07). Анализ значений распространенности аутосомно-рецессивной изолированной глухоты в отдельных районах показал статистически достоверные различия (табл. 3) в величинах данного показателя между районами. Максимальные значения общей распространенности нарушений слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлены в Мариинско-Посадском (5,80±1,45), Цивильском (4,1б±1,11) и Алатырском (3,89±1,64) районах.

Таблица 3. Распространенность (1x10"*) аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Чувашии

Район изолированная синдромальная общая

Чуваши Др.нац. Все насел. Чуваши Др.нац. Все насел. Чуваши Др.нац. Все насел.

Чебоксарский 1,50±0,57 - 1,41±0,53 0,21 ±0,21 - 0,20±0,20 1,72±0,61 - 1,61±0,57

Канашский 0,68±0,40 - 0,66±0,38 0,45±0,32 8,84±8,84 0,66±0,3 8 1,13±0,51 8,84±8,84 1,33±0,54

Моргаушский 1,67±0,75 - 1,51±0,68 0,67±0,47 - 0,61±0,43 2,34±0,88 - 2,12±0,80

Мариинско-Посадский 7,00±1,81 1,б2±1,62 5,80±1,45 0,47±0,47 1,62±1,б2 0,72±0,51 7,46±1,87 3,25±2,30 6,52±1,54

Цивильский 4,9б±1,32 - 4,16±1,11 0,35±0,35 — 0,30±0,29 5,31±1,37 - 4,46±1,15

Алатырский 7,19±2,94 2,54±0,62 3,8ЗД,64 - 0,15±0,15 0,13±0,13 7,19±2,94 2,69±0,63 3,99±0,65

ИТОГО 2,80±0,40 2,10±0,50 2,80±031 0,39±0,15 0,35±0,20 0,38±0,12 3,19±0,42 2,45±0,54 3,18±0,33

Таблица 4. Распространенность (ШО"4) аутосомно-доминантной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Чувашии

Район изолированная синдромальная общая

Чуваши Др.нац. Все насел. Чуваши Др.нац. Все насел. Чуваши Др.нац. Все насел.

Чебоксарский - - - - - - - — -

Канашский - - - - - - — - -

Моргаушский - — - 0,33±0,33 — 0,30±0,30 0,33±0,33 _ 0,3(Ш),30

Мариинско-Посадский - - - 0,93±0,47 - 0,72±0,45 0,93±0,47 - 0,72±0,45

Цивильский - - - 1,42±0,61 - 1,19±0,52 1,42±0,61 _ 1,19±0,52

Алатырский 3,60±2,08 1,35±0,58 1,60±0,56 1,20±1,20 0,15±0,15 0,27±0,19 4,80±2,39 1,50±0,60 1,86±0,57

ИТОГО 0,17±0,09 1,05±0,45 0,45±0,16 0,45±0,16 0,12±0,12 0,34±0,П 0,62±0,19 1,17±0,47 0,79±0,20

Различия в значениях изолированной аутосомн о-ре цессивной тугоухости становятся более выраженными при рассмотрении только чувашского населения. Распространенность изолированной рецессивной тугоухости у чувашей колеблется от 0,68±0,40 в Канашском до 7,19±2,94 в Алатырском (разница более, чем в J0 раз). Средневзвешенное значение изолированной тугоухости с рецессивным типом наследования составило 2,80±0,31. Нужно отметить, что данный показатель оказался стабильных во всех этнических группах, проживающих на территории 6 изученных районов.

Также как и для всего населения у чувашей не выявлены различия в распространенности синдромальной аутосомнорецессивной тугоухости по районам. Средневзвешенное значение данного показателя для чувашского населения составило 0,39±0,15, для других этнических групп - 0,35±0,20.

Проведенное сравнение распространенности синдромальной и изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования в различных этнических группах России (рис. 2) показало отсутствие различий между этносами в значениях распространенности рецессивной синдромальной глухоты. D то же время выявлены достоверные различия в распространенное™ изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости не только между разными этносами (х2б=25,72; Р<0,05) (рис. 2), но и в рамках одного этноса - русские (xV8,85; Р<0,05).

Чуваши Марийцы Удмурты Башкиры Адыгейцы Русские Русские

Твер.обл. Рост. обл.

■ Изолированная АР В Синдромальная АР

Рис, 2. Распространенность (ЫО"4) изолированной и синдромальной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования в различных этнических группах России. Примечание: Твер.обл. - Тверская область, Рост.обл, - Ростовская область.

Распространенность аутосомно-доминамтной тугоухости. Распространенность наследственной тугоухости с аутосомно доминанта ы м типом наследования представлена в табл. 4.

Как следует из таб. 4 изолированные нарушения слуха выявлены только в Алатырском районе республики, в котором зарегистрированы семьи с доминантным наследованием тугоухости, относящиеся к различным национальностям: чувашские и мордовские. Сравнение распространенности изолированных нарушений слуха с аутосомно-доминантным типом наследования по районам определило неравномерность территориального распространения (1=2,86). Однако редкая встречаемость данного вида наследственной тугоухости создает сложности в сравнении результатов. Синдромальная тугоухость с аутосомно-доминантным типом наследования встретилась в 4 из 6 исследованных районов.

Сравнение значений распространенности синдромальной тугоухости с аутосомно-доминантным типом наследования по районам республики не показало достоверных различий ни в одной из рассматриваемых групп, независимо от этнической принадлежности. Основной вклад в общую распространенность наследственной глухоты с доминантным типом наследования вносят пациенты с изолированными нарушениями слуха (57%).

Средневзвешенное значение распространенности всей доминантной наследственной тугоухости (изолированной и синдромальной) составило 0,79±0,20 на 10000 человек, с вариацией от 0 в Чебоксарском и Канашском районах до 1,89±0,57 в Алатырском районе. Выявлены различия в значениях распространенности между районами. Основной вклад в эти различия вносит население Алатырского района (1=2,30; 2,42; 2,22). Различия в значениях распространенности общей доминантной тугоухости по районам выявлены также при рассмотрении только чувашского населения.

Значения распространенности синдромальной доминантной тугоухости среди чувашей колеблются от 0 в Канашском районе до 1,20±1,20 в Алатырском районе. Между районами выявлены различия и в распространенности синдромальной патологии, однако малое абсолютное количество больных приводит к большим ошибкам к значениям распространенности, и как следствие к отсутствию достоверных различий.

На рис. 3 представлена распространенность доминантной тугоухости в различных этнических группах России.

Как следует из рис. 3 вариация в значениях изолированной доминантой тугоухости между регионами от 0 у адыгейцев до 0,58 на 10000 человек у удмуртов. Синдромальная доминантная тугоухость по своим значениям распространенности практически не различается в отдельных регионах.

Чуваши Марийцы Удмурты Башкиры Адыгейцы Русские Русские

___Твер.обл. Рост .обл.

Я Изолирован чая АД Ш Синдромалъная АД I

Рис.3. Распространенность (1x10"4) изолированной и синдромальной тугоухости с доминантным типом наследования в различных регионах России. Примечание: Твер.обл. - Тверская область, Рост.обл. - Ростовская область.

Суммарная распространенность наследственных форм тугоухости. Суммарная распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518, Изолированная (доминантная и рецессивная) тугоухость выявлена с распространенностью 1:3075, а сиидромальная - 1:13817. 0 табл. 5 представлена суммарная распространенность наследственной тугоухости среди веет населения обследованных районов, чувашского и лиц других национальностей. Таблица 5. Суммарная распространенность (0 наследственной тугоухости (1x10"4) всего населения, чувашей и лиц других национальностей в 6 районах Республики Чувашия.

Район Все население Чуваши Лица других нац-стей

числ. f числ. f числ. f

Ч 49 711 1,61 ±0,64 46631 (93,8%) 1,72±0,68 3080 (6,20%) -

К 45 2.36 1,33±0,54 44105 (97,5%) 1,13±0,56 1131 (2,50%) 8,84±8,84

М 33 052 2,42±0,86 29972 (97,7%) 2,67±0,94 3080 (2,30%) _

МП 27 600 7,25±1,58 21440 (80,1%) 8,40±1,92 6160 (19,90%) 3,25±2,30

Ц 33 638 5,65±1,2б 28233 (89,1%) 6,73±1,50 5405 (10,90%) -

А 75 182 5,85±0,00 8341 (11,0%) 11,9±3,79 66841(89,00%) 5,09*0,87

СРЕДНЯЯ 264 419 3,97±0,39 178722 (67,6%) 3,80±0,46 85697(32,40%) 4,32±0,71

Примечание: (0 - распространенность; числ, - численность; районы: Ч ~ Чебоксарский, К - Канашский, М — Моргаушский, МП - Map иинско-П ос адский, Ц -Цивильский, А - Алатырский.

При сравнении суммарной распространенности нарушений слуха по районам были выявлены статистически достоверные различия в значениях данного показателя между районами (xV28,98; р<0,05). Как видно из табл. 5, значения распространенности суммарной тугоухости колеблются от 1,33±0,54 в Канашском

районе до 7,25±1,58 в Мариинско-Поеадеком (разница в значениях распространенности более чем в 5 раз).

Сравнение суммарной распространенности наследственной тугоухости среди чувашского населения выявило те же закономерности, что и для всего населения (Х25=41,81; р<0,05) обследуемого региона, однако разница в крайних значениях распространенности превышала 10 раз. Максимальные значения распространенности (11,9±3,79) зарегистрированы среди чувашей Алатырского района, минимальные - в Канашском районе (1,13±0,56). Суммарная распространенность в группе <отиц других национальностей» оказалась выше, чем у чувашей и у всего населения в целом и составила 4,32±0,71. В группе «лиц других национальностей» зарегистрированы пациенты русской и мордовской этнических групп.

Полученные нами значения суммарной отягощенности тугоухостью важны для практического здравоохранения, т.к. позволяют получить представление об объеме необходимой медицинской помощи пациентам с различными нарушениями слуха.

Влияние особенностей генетической структуры чувашской

популяции па распространенность наследственной тугоухости

На примере отдельных популяций России доказано, что различия в уровне значений отягощенности аутосомной патологией могут быть связаны с особенностями генетической структуры исследуемых популяций [Гинтер Е.К. и др., 2006]. Т.к. дифференциация в суммарной отягощенности всеми наследственными формами тугоухости по районам Республики Чувашия в основном определяется различиями в распространенности несиндромальной рецессивной тугоухости, был проведен анализ регрессионной зависимости распространенности изолированной рецессивной тугоухости от значений локального инбридинга а.

В шести обследованных районах Республики Чувашия (Чебоксарском, Канашском, Моргаушском, Цивильском, Мариинско-Посадском и Алатырском) на основании модели изоляции расстоянием Малеко, были рассчитаны значения локального инбридинга а.

В табл. 6 приводятся значения локального инбридинга а ранга района и распространенности изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости.

На основании данных табл. 6 проведено картографическое моделирование распространенности изолированной несиндромальной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования (рис. 4) и значений локального инбридинга а (рис.5) с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии. Применение обобщенного картографического анализа позволяет при помощи карт видеть и объективно анализировать пространственные закономерности,

ускользающие при табличном или текстовом представлении результатов. На основании геногеографических карт проводится одновременное сравнение популяций по различным признакам (наследственная тугоухость, локальный инбридинг), изученным в разных популяциях одного и того же географического ареала. При помощи данного анализа можно выявлять корреляции между рассматриваемыми признаками.

Таблица 6. Значения локального инбридинга а (на 10000), численности населения и распространенности изолированной рецессивной тугоухости (на 10000).

Район Численность Локальный инбридинга Распространенность аутосомно-рецессивной изолированной тугоухости

Чебоксарский 49 711 2,15 1,41

Канашский 45 236 1,68 0,66

Моргаушский 33 052 1,55 1,51

Мар-Посадский 27 600 5,74 5,80

Цивильский 33 638 3,90 4,16

Алатырский 75 182 3,18 3,86

Как следует из рис. 4 и 5 между картами, построенными на основе распространенности несиндромальной тугоухости и значениями локального инбридинга а существует определенное сходство. Наименьшие значения распространенности и локального инбридинга (окрашены самыми светлыми тонами), оказавшиеся ниже средних значений по республике, зарегистрированы в Чебоксарском и Моргаушском районах, заселенных верховыми чувашами (вирьял). Наибольшая распространенность и локальный инбридинг (интенсивно темные тона) характерны для чувашей, относящиеся к группе анат-енчи (Марпосадский и Цивильский районы). В районах проживания низовых чувашей (анатри) Канашском и Алатырском зарегистрированы различные значения распространенности изолированной рецессивной тугоухости и локального инбридинга а - в Канашском низкие, а в Алатырском - высокие.

Однако необходимо учитывать, что в Алатырском районе численность чувашского населения составляет всего 11%, а основное население русские и мордва. Коэффициент корреляции между двумя картами - распространенности изолированной рецессивной тугоухости и значений локального инбридинга а составил 0,99. Коэффициент корреляции рассчитывался с учетом фактора надежности построения интерполяционных карт [Нурбаев С.Д., Балановская Е.В., 1998].

18.30°

в. д. 45.50°

46.00*

47.00=

55.50°

55-50°

56,00"

]:2000000 20 9 20 40 6,0 8,0

ЛГ=2898 и/л - .0900 тих ' .4700 теап = .2(170

56.50"

46.00°

иш№тсим! ИЛУЧ1Л1А д(1Пр.л1ворЯТАр(Я потчиж* ашщемга-югии II < видения мш1.гпа™

Рис. 4. Распространенность зутосомпо-рецессивной

нейросенсорной нссиндромальной глухоты в Республике Чувашия.

56.00"

в.д. 45.50"

46.50"

47.00° 47.50°

48.00°

47.50° 48.00° 1:2000000 'О 0 20 40 60 80 100 км

" | '-£—I-'—-)

54,50°

46.00° 46.50° 47.00°

Ммико-гтиет**«"* мучяый дектр, лаОДпсрм шгсп-кача иикдамощк Рооикк» акаммгж «дшпичл наук

Рис. 5. Значения локального инбридинга а в Республике Чувашия (х 102).

Высокие показатели коэффициента корреляции свидетельствуют о том, что распределение наследственной тугоухости по 6 рассматриваемым нами популяциям является не случайным, а находится в зависимости от подразделенности популяций и генетического дрейфа.

Разнообразие заболеваний с наследственной тугоухостью, выявленных в Республике Чувашия.

В общей совокупности в 6 районах Республики Чувашия нами выявлено 17 клинически различных наследственных заболеваний с тугоухостью. В табл. 7 представлен нозологичеосий спектр наследственных синдромов и болезней с нарушением слуха, выявленных в полевых исследованиях.

Таблица 7. Нозологический спектр заболеваний с наследственными нарушениями слуха, выявленных в 6 районах Чувашии._

№ ОМ1М Диагноз Число больных Распространенность

Аутосомно-доминантные заболевания

1 104200 Синдром Алыгорта 1 1:264419

2 154500 Синдром Тричера-Колинза-Франческетга 1 1:264419

3 164210 Синдром Гольденхара 1 1:264419

4 136760 Фронтоназальная дисплазия 2 1:132209

5 141400 Синдром микротии, тугоухости, радиальных дефектов 1 1:264419

7 АД Синдром тугоухости, деформации 1 пальцев кисти 2 1:132209

8 610475 Синдром тугоухости, камптодактилии 1 1:264419

9 АД Нейросенсорная тугоухость, прогрессирующая 9 1:29380

10 АД Нейросенсорная тугоухость односторонняя 3 1:88140

Аутосомно-рецессивиые заболевания

1 223500 Синдром низкорослости, олигофрении и глухоты 1 1:264419

2 251800 Синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной глухотой 2 1:132209

3 276900 Синдром Ушера 3 1:88140

4 244400 Синдром Картагенера 1 1:264419

5 203800 Синдром Альстрема 2 1:132209

6 221200 Синдром тугоухости, миопии 1 1:264419

7 *** Нейросенсорная тугоухость 70 1:3777

8 *** Смешанная форма тугоухости, прогрессирующая 4 1:66105

Среди доминантной синдромальной патологии встретились синдромы: Альпорта, Тричера-Колинза-Франческетга, Гольденхара, фронтоназальная дисплазия, микротии с радиальными дефектами, тугоухости с деформацией 1

пальцев кистей, тугоухости с камптодактилией. Среди изолированной аутосомно-доминантной тугоухости - 2 формы: прогрессирующая нейросенсорная тугоухость и односторонняя нейросенсорная тугоухость.

С аутосомно-рецессивным наследованием выявлено 8 заболеваний: две формы с изолированным нарушением слуха (врожденная несиндромальная нейросенсорная тугоухость и прогрессирующая смешанная глухота), и 6 синдромов (низкорослости с олигофренией и глухотой; микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной глухотой; Ушера II-III тип, Альстрема, Картагенера, тугоухости-миопии). Наиболее частой оказалась изолированная нейросенсорная тугоухость с аутосомно-рецессивным типом наследования, распространенность которой составила 1:3777. Практически во всех семьях с изолированной нейросенсорной тугоухостью с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевание отмечено с рождения, либо диагноз поставлен в первые 2-3 года жизни. Тугоухость двусторонняя с поражением средних частот, стабильная, не прогрессировала в течение жизни. В трех семьях с 3 больными степень нарушения слуха отмечена как II-III степени. У остальных 67 больных зарегистрирована средне-тяжелая и тяжелая степени тяжести глухоты (III-IV степени), с потерей слуха на 70-100dB.

60 больным из 42 семей с изолированной тугоухостью был проведен молекулярно-генетический анализ на мутацию 35delG в гене коннексина 26. Мутация 35delG была выявлена в 6 семьях: в пяти семьях в гомозиготном состоянии и в одной семье в компаунде со второй неидентифицированной мутацией. По национальности 5 из 6 семей русские, одна семья чувашской национальности

Частота мутации 35delG в гене GBJ2 среди больных изолированной тугоухостью и при скрининге здоровых допоров в различных этнических

группах России

Наиболее частой причиной рецессивной несиндромальной тугоухости (более половины всех случаев изолированной тугоухости с ранним началом в европейских популяциях) являются мутации в гене коннексина 26 (GBJ2). С момента картирования локуса и идентификации гена GJB2 (1997 г.) нами проведены комплексные медико- и популяционно-генетические исследования в ряде регионов России: Республика Чувашия, Ростовская область, Республика Удмуртия, Республика Башкирия. Во всех популяциях у больных с изолированной тугоухостью нами проводилось ДНК-диагностика мутации 35delG в гене коннексина 26. В табл. 8 представлена частота мутации 35delG в гене GJB2 в семьях с изолированной рецессивной тугоухостью в различных регионах России. Как следует из табл. 8 мутация 35delG в гене GJB2 характерна только для больных русской национальности. Ее частота у русских больных с рецессивной тугоухостью колеблется в пределах 43% в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области и 62,5% в Удмуртии. Среди пациентов с изолированной рецессивной глухотой других

национальностей частота мутации 35delG составила 5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6,06% у башкир.

Нами также проангигазирована частота мутации 35delG в гене GBJ2 при скрининге здоровых индивидов из пяти этнических групп России: марийцев (402 человека), чувашей (520), удмуртов (596), башкир (396), русских (660) из Ростовской и Тверской областей. Всего проанализировано 5148 хромосом. Мутация 35delG в гене коннексина 26 была обнаружена во всех изученных выборках, со значительной вариацией в частотах между этносами. Частота мутации 35delG в выборке русских Ростовской и Тверской областей составила 0,01439; в выборке удмуртов - 0,00253; в выборке башкир - 0,00253; в выборке чувашей - 0,00481; в выборке марийцев -0,00995.

Таблица 8. Частота мутации 35delG в гене GJB2 у больных с изолированной рецессивной тугоухостью из различных регионов России.

Генотипы больных Всего больных Всего хромосом у больных Хромосом с 35delG Частота У больных

Этнос 35delG/ 35delG 35delG/ N N/N

Республика Чувашия

чуваши 2 38 40 80 4 5,00%

русские 4 4 6 14 28 12 42.86%

мордва 6 6 12 0,00%

ИТОГО 6 4 50 60 120 16 13,33%

Ростовская область

русские 25 22 39 80 160 72 45,00%

другие надион. 5 5 10 0,00%

ИТОГО 25 22 44 85 170 72 42,35%

Республика Башкортостан

башкиры 4 29 33 66 4 6,06%

русские 1 1 2 0,00%

марийцы 2 0 2 4 2 100,00%

ИТОГО 6 30 36 72 6 8,33%

Республика Удмуртия

удмурты 2 39 41 82 2 2,44%

русские 6 3 3 12 24 15 62,50%

татарка-удмурт 2 2 4 0,00%

чечены 3 3 6 0,00%

ИТОГО 6 5 47 58 116 17 14,66%

На гистограмме (рис.6) наглядно продемонстрированы частоты мутации

35delG в гене СЖ? среди здорового населения в пяти этнических группах.

Различия в популяционной частоте мутации 35delG выявлены на 1% уровне между выборками русские-удмурты (р=99,899) и русские-башкиры (р=99,539). На 5% уровне обнаружены различия между выборками русские-чуваши (р=98,402) и удмурты-марийцы (р=96,869), на 10% уровне между выборками башкиры-марийцы

(р=94,262). Между русским и-марийца ми (р=74,936), удмуртами-башкирами (р=31,884), удмуртам и-чувашами (р=70,796), чувашами-марийцам и (р=84,709), чу ваша ми-баш кирам и (р=64,832) по частоте мутации 35с1еЮ различия статистически не значимы.

Подводя итоги данного анализа можно сделать следующие выводы. Среди пациентов с изолированной рецессивной нейросенсорной глухотой частота мутации ЗЗс!еКЗ в гомозиготном состоянии у различных этносов неодинакова', у русских — 1:4830, у марийцев 1.10204, у чувашей 1:43478, у удмуртов 1:160000. у башкир 1:160000. Если учесть, что изолированная нейросексорной тугоухость в исследуемых этнических группах, встречается примерно с распространенностью от 1 до 5 на 10000, можно говорить либо о преобладании других мутаций гена коннексииа 26, либо о том, что в развитии врожденной глухоты учувствуют мутации и других генов у чувашей, башкир и удмуртов, а также возможно у марийцев.

0,025 т

0,015

0,005

0.0144

чуваии N=3040

марийцы N=804

удмурты N=1184

русские N=1320

башкиры N=792

Рис. 6. Частота мутагдии 35<1еЮ среди здорового населения пяти этнических групп.

Указано число обследованных хромосом в каждой этнической группе.

ВЫВОДЫ

1, Среди этиологических факторов тугоухости, выявленной у больных из 6 районов Чувашии, наследственные формы составили 68%, не наследственные 32%. Из наследственной глухоты преобладает тугоухость с аутосомно-рецессивным типом наследования (80% больных). На долю пациентов с аугосомно-доминантным типом наследования тугоухости приходится 20%. Тушухость в составе синдромов выявлена у 20% больных, на изолированные формы нарушений слуха приходится 80% пациентов,

2. Оценен груз наследственных форм тугоухости (аутосомно-доминантной, аутосом но-рецессивной, изолированной и синдромальной) в 6 районах Чувашии

для всего населения и отдельно для чувашей. Суммарная распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518 (встречаемость изолированных форм - 1:3075, синдромальных - 1:13817). Средние значения распространенности изолированной и синдромальной доминантной тугоухости 0,45±0,1б и 0,34±0,11 на 10000 человек. Распространенность изолированной и синдромальной рецессивной тугоухости -2,80±0,31 и 0,38±0,12, соответственно. В распространенности доминантной и рецессивной изолированной тугоухости выявлены статистически достоверные различия между районами. Дифференциация в значениях распространенности более выражена при рассмотрении только чувашского населения.

3. Груз суммарной распространенности наследственных нарушений слуха у чувашей (3,8 на 10000) ниже, чем у русских Ростовской области (4,9), адыгейцев (4,77), удмуртов (4,63) и башкир (4,54) и выше, чем у русских Тверской области (2,43) и марийцев (2,68). Между распространенностью синдромальной патологии слуха различий между популяциями не выявлено. Основная дифференциация между регионами обнаруживаются в величинах изолированной тугоухости.

4. Различия в значениях распространенности наследственной тугоухости между районами Республики Чувашия являются результатом действия дрейфа генов и генетической подразделенности. На основании картографического моделирования распространенности изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования и значений локального инбридинга а с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии получен коэффициент линейной корреляции между изучаемыми признаками, равный 0,99.

5. Описано разнообразие наследственной тугоухости в 6 районах Республики Чувашия, которое представлено 17 клинически различными заболеваниями: 9 с доминантным и 8 с рецессивным типом наследования. Нозологический спектр наследственных заболеваний с нарушением слуха в Республике Чувашия, в общем характерен и для других российских популяций. Выявлены ряд не описанных ранее в популяционных исследованиях заболеваний, сопровождающихся глухотой. Установлены очага локального накопления больных с тугоухостью по районам только для изолированных форм.

6. Определена частота мутации 35(1еЮ в гене коннексина 26 в группе пациентов с несиндромальной аутосомно-рецессивной тугоухостью, которая составила в среднем 13,33%. Проанализирована частота мутации 35с1еЮ в гене аВ2 среди пациентов с несиндромальной глухотой в некоторых регионах России с учетом национальности большлх: в Республиках Чувашия, Башкортостан, Удмуртия и в

Ростовской области. У больных русской национальности из различных регионов России частота мутации составила 43% в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области и 62,5% в Удмуртии. Среди пациентов с изолированной глухотой других национальностей частота мутации 35delG оказалась существенно ниже: 5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6% у башкир. 7. Оценена частота мутации 35delG в гене GJB2 при скрининге 2574 здоровых доноров из пяти этнических групп России: русских, марийцев, чувашей, удмуртов, башкир. Выявлены различия между русскими и другими этническими группами: чувашами, удмуртами и башкирами. На основании полученных частот определено, что мутация 35delG в гомозиготном состоянии может встречаться с частотой у русских - 1:4830, у марийцев 1:10204, у чувашей 1:43478, у удмуртов 1:160000, у башкир 1:160000.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Зинченко С.П.. Зинченко Р.А, Руденская Г.Е.. Генетическая гетерогенность наследственной нейросенсорной тугоухости в одном из районов Чувашии. Тезисы. 2 (4) Российский съезд медицинских генетиков. Курск, 2000 // Бюллетень Российского общества медицинских генетиков № 2 (11). - М. - 2000. - С. 165.

2. Гинтер Е.К., Зинченко P.A.. Ельчинова Г.И., Галкина В.А., Руденская Г.Е., Кириллов А.Г., Хлебникова О.В., Ларина Т.Ю., Жигачева A.B., Макурдумян Л.А., Зинченко С.П.. Нурбаев С.Д., Гавршшна С.Г., Козлова С.И. Генетико-эпидемиологическое изучение трех районов республики Чувашия // Генетика. -2001. - Т.37, №6. - С. 840-847.

3. A.Anichkina, T.Kulenich, S. Zinchenko, I. Shagina, A. Polyakov, E. Ginter, O. Evgrafov. On the origin and frequency of the 35delG allele in GJB2-linked deafness in Europe //European Journal of Human Genetics. - 2001.-V.9.-P.151.

4. Ельчинова Г.И., Рощина Ю.В., Зинченко PA., Зинченко С.П.. Гинтер E.K. Популяционно-генетическое исследование Алатырского района республики Чувашия// Генетика. - 2002. - Т. 38, № 2. - С.251-258.

5. Ельчинова Г.И., Зинченко P.A., Зинченко С.П., Гинтер Е.К. Сравнение чувашей с марийцами и русскими по витальным статистикам и индексу Кроу. Генетика, - 2002. - Т. 38, № 1. - С.93-96.

6. Зинченко P.A., Зинченко С.П.. Галкина В.А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д., Поляков A.B., Некрасова Н.Ю., Гинтер Е.К. Распространенность несиндромальной нейросенсорной тугоухости в республике Чувашия // Генетика. - 2003. - Т.39, №9. -С.1275-1284.

7. Кириллов А.Г., Зинченко С.П.. Абрукова A.B., Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Поляков A.B., Гинтер Е.К. Наследственные болезни среди чувашей Республики Чувашия // Медицинская генетика. - 20G7. - Т.6, №1(55). - С. 19-27.

8. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Барышникова Н.В., Кириллов А.Г., Абрукова A.B., Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко С.П.. Шокарез P.A., Морозова A.A., Близнец Е.А., Вассерман H.H., Степанова A.A., Поляков A.B., Гинтер Е.К. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, №2(56). - С. 29-37.

9. Зинченко С.П.. Кириллов А.Г., Абрукова A.B., Сорокина Т.В., Шаронова Е.И., Хвдиятова И.М., Джемилева Л.У., Шокарев P.A., Близнец Е.А., Хуснутдинова Э.К., Зинченко P.A., Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственной тугоухости в российских популяциях// Медицинска! генетика. - 2007. - Т.6, №5(59). - С. 18-27.

Заказ № 638. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва,ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зинченко, Сергей Павлович

страницы

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ

IJ. Лету ал ыюсгь проблемы

1.2, Цель н за дичи исследования

1.3, Научная повита и практическая значимость.

1.4, ТIсложения, выносимые на защиту:

1.5, Апробация работы,

1.6, Публикации.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Строение и функционирование органа слуха

2.2. Классификация тугоухости U

2.3. Клиническая характеристика и молекулярная природа изолированных нарушений слуха

2.3.1. Частота мутационных изменений в гене GJB2 в различных популяциях мира

2.4. Частота н распространенность изолированных нарушении „ слуха в популяциях человека

2.5. Нарушения слуха, «ходящие в состав синдромов

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Этногенез чувашского народа

3.2. Описание изученных популяций

3.3, Сбор ыеднко-генегкчеекого материала 4 ] 2,3 Л г Протокол обследования

3.3.2. Обследование нацистов с тугоухостью

3.3.3. Анализ частоты мутации 35dclG гена GJB2 в группе больных с изолированной нейросснсорной тугоухостью и 47 среди здоровых доноров различных регионов России

3.4, Методы обработки материала ^

3.4.1. Сегрсгационны Ft анализ

3.4.2, Оценка распространенности и разнообразия наследственной тугоухости

3.4.3. Оценка локального инбридинга через модель ^. изоляции расстоянием Мале ко

3.4.4. Картографический анилин S

3.4.5. Анализ равномерности распределения отдельных ^, НШ101КЧКХ11Х форм ПО СубГЮПуЛЯЦНЯМ

ГЛАВА 4, РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Сегрегационный анализ

4.2. Распространенность наследственной ту гоухости в б ^ районах Республики Чувашии

4.2.1, Рас irpoCipancHHOcn» аутосомно-рецссснвной тугоухости срелн населения 6 районов Республики 6й Чувашия.

4.2.2, Распространенность аугосомно-ломкнантной тугоухости среди населения 6 районов Республики 72 Чувашки.

4.2.3, Сум мирная распространенность наследственных ^ форм тугоухости

4.3. Влияние особенностей генетической структуры чувашской популяции на распространенность наследственной 80 тугоухости

4.4. Разнообразие наследственной патологи» с нарушением слуха в шести районах Республики Чувашия.

4,4.). Клиническая картина и гетерогенность скндромальных нарушений слуха 4.4.2. Клиническая и молскулярио-генетическая характеристика изолированных нарушений слуха в

Республике Чувашия

4.5. Разнообразие наследственной патологии с нарушением слуха в различных регионах России

4.6. Частота мутации 35<telG в гене GBJ2 среди бальных изолированной тугоухостью и при скрининге здоровых

5.3АКЛЮЧЕНИЕ J

6. ВЫВОДЫ.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Зинченко, Сергей Павлович

6, выводы

I Среди угиалагнческнх факторов тугоухости, выявленной у больных из б районов Чувашии, наследственные формы составили 68%. не наследственные 32%, Из наследственной глухоты преобладает тугоухость с аутосомно-рсцссснвным типом наследования {80% больных)- На долю пациентов с аутосом но-доминантным типом наследования тугоухости приходится 20%. Тугоухость в составе синдромов выявлена у 20% больных, на изолированные формы нарушений слуха приходится 80% пациентов

2. Оценен груз наследственных форм тугоухости (аутосомно-доминантной, аутосо м но- ре цс с с н в но й, изолированной и синлромальиой) в 6 районах Чувашии для всего населения и отдельно для чувашей. Суммарная распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518 (встречаемость изолированных форм - 1:3075, енндромальных - 1:13817), Средние значения распространенности изолированной и енндромальной доминантной тугоухости 0,45±0,16 и 0,34±0,П на [0000 человек, Распространенность изолированной и енндромальной рецессивной тугоухости - 2,80±0,31 и 0,38±0Д2, соогветственио. В распространенности доминантной и рецессивной изолированной тугоухости выявлены статистически достоверные различия между районами. Дифференциация в значениях распространенности более выражена при рассмотрении только чувашского населения,

3. Груз суммарной распространенности наследственных нарушений слуха у чувашей (3,8 на 10000) ниже, чем у русских Ростовской области (4,9), адыгейцев (4,77), удмуртов (4,63) и башкир (4,54) и выше, чем у русских Тверской области (2,43) и марийцев (2,68), Между распространенностью енндромальной патологии слуха различий между популяциями не выявлено. Основная дифференциация между регионами обнаруживаются в величинах изолированной тугоухости,

4. Различия в значениях распространенности наследственной тугоухости между районами Республики Чувашия являются результатом действия дрейфа генов и генетической подразделенное™. На основании картографического моделирования распространенности изолированной тугоухости с аутосомнорецессивным типом наел едавшим и значений локального инбридинга а с интерполяцией результатов на необследованные террнюрнн Чувашии получен коэффициент линейной корреляции между изучаемыми признаками, равный 0.99,

5. Описано разнообразие наследственной тугоухости в б районах Республики Чувашия, которое представлено 17 клинически различными заболеваниями: 9 с доминантным к К с рецессивным типом наследования. Нозологический спектр наследственных заболеваний с нарушением слуха в Республике Чувашия, в общем характерен и для других российских популяций. Выявлены ряд не описанных ранее в популицнонных исследованиях заболеваний, сопровождающихся глухотой. Установлены очаги локального накопления больных с тугоухостью по районам только для изолированных форм.

6. Определена частота мутации 35de1G в гене коннскснна 26 в группе пациентов с нсснндромлльноД аутосомгю-ренссснвной тугоухостью, которая составила в среднем 1333%. Проанализирована частота мутации 3SdelG в гене GJB2 среди паииснтов с нсенндромолыюй глухотой в некоторых регионах России с учетом национальности больных, в Республиках Чувашия, Башкортостан, Удмуртия и в Ростовской области. У больных русской национальности из различных регионов России частота мутации составила 43% в Республике Чу вашия, 45% в Ростовской области н 62.5% в Удмуртии, Среди пациентов с изолированной глухотой других национальностей частота мутации 35dcK) оказалась существенно ниже: 5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6% у башкнр.

7. Оценена частота нутацин 35dclG в гене GJB2 при скрининге 2574 здоровых доноров из пяти этнических групп России: русских, марийцев, чувашей, удмуртов, башкнр. Выявлены различия между русскими и другими этническими группами: чувашами, удмуртами и башкирами. Па основании полученных частот определено, что мутация 35delG в гомозиготном состоянии может встречаться с частотой у русских - 1:4830, у марийцев 1:10204, у чу вашей 1:43478, у удмуртов 1:160000, у башкир 1:160000,

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отсутствие точных данных о распространенности больных с нарушениями слуха с учетом характера и степени понижения слуховой функции не позволяет планировать объем и направленность медицинской помошн и профилактики в семьях с различными фирмами тугоухости. Создавшееся положение определяет крайнюю актуальность эпидемиологических исследований в Российской Федерации, которые явятся основой для проведения наиболее рациональных профилактических и реабилитационных мероприятий |Таваргкнладзс Г.А. и лр,, 2006. hnp://www.audio]ogy,w/ ru/surdofepid/J.

В данном исследовании проведено комплексное медика- н понуляшюнно-гснегическое изучение наследственных форм тугоухости в 6 районах (Чебоксарский, Канашскнй, Моргаушскнй, Цивильскнй, Мариннско-Послдскнй, Алашрскнй) Республики Чувашия Численность обследованного населения превысила 250 тыс. человек. Тугоухость нснаследственнаго характера составила 32%, а наследственного соответственно 68%,

Суммарная распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составило 1:2518 (встречаемость изолированных наследственных нарушений слуха - 1:3075, енндромальиых - 1:13817). Таким образом, вклад синлромальной тугоухости в общую распространенность наследственными нарушениями слуха составил всего 20%, тогда как ил изолированную тугоухость приходится основная масса больных - 80%. В других российских нону линиях Ростовская и Тверская области, Республики Марий Эл, Удмуртия, Адыгея и Башкирия, также преобладают изолированные нарушения слуха (от 70-84%), прн меньшей доле синдромлльной тугоухости (от 16% ло 30%).

Прн анализе типов наследования наслслствеиной тугоухости в выявленных семьях для чувашской популяции выявлено преобладание нацистов с аутосомно-рсцсесивным типом наследования тугоухости (80%), Доминантно наследуемые нарушения слуха составили 20%. Данное распределение характерно и для других популяций России и мира. Доля пациентов с рецессивными формами нарушений слуха варьирует от 67% в Тверской области до 83% в Республике Адыгея. Вклад доминантно наследуемых форм тугоухости составляет от 17% до 30%.

Изучение распространенности наследственной тугоухости по отдельным районам Чувашии показало неравномерность территориального распространения между районами Варнапня в значениях распространенности выявлена при анализе изолированной и суммарной доминантой и рецессивной глухоты. В распространенное! и еннлромальных форм тугоухости различия между районами не достоверны. Дифференциация в значениях груза наследственной тугоухости более выражена при рассмотрении только чувашскою населения, в котором различия между значениями распространенности в отдельных районах превышают в 10 раз.

Сравнение значений груза наследственной тугоухости между регионами России показало, что основной вклад в эти различии вносит изолировал нзя аутосомно-рсцесснвная тугоухость, значения которой оказываются различными не только для отдельных этносов, но также и в рамках одного этноса - русские. Другими словами невозможно экстраполировать полученные результаты v русских двух регионов на остальные русские популяции.

Учитывая, что дифференциация в суммарной отягощенностн всеми наследственными формами тугоухости по районам Республики Чувашия в основном определяются различиями в распространенности нееннлромальной рецессивной тугоухости, был проведен анализ регрессионной зависимости распространенности изолированной рецессивной тугоухости от значений локального инбридинга и. который был рассчитан на основании модели изоляции расстоянием Малеко в шести районах республики,

Проведено картографическое моделирование распространенности изолированной нееннлромальной тугоухости с аутосомно-рсисссившлм типом наследования и значений локального инбридшгга а с интерполяцией результатов на необследованные терржорин Чувашии. Построенные на основании картографического моделирования карты распространенности тугоухости и значений локального инбрнднша о показали принципиальное сходство. Коэффициент корреляции между двумя картами - распространенность изолированной рецессивной нееннлромальной тугоухости н значений локального инбридинга а составил 0,99. Высокие показатели коэффициента корреляции свидетельствуют о том. что распределение наследственной тугоухости по б рассматриваемым нами популяциям является не случайным, а находится а зависимости от подразлелснности популяций и генетического дрейфа.

Разнообразие наследственных нарушений слуха в 6 районах Чувашии представлено 17 клинически различными заболеваниями - 9 с доминантным н 8 с ренесенвиым типом наследования, Большинство заболеваний равномерно распространены по изученным популяциям. Выявлены очаги локального накопления по районам только для изолированной тугоухости (как с рецессивным, так и с доминантным типом наследования) Нозологический спектр наследственных заболеваний с нарушением слуха в Республике Чувашия, в обшем характерен и для других российских популяций, однако выявлены ряд не описанных ранее в наших популяцнонных исследованиях заболеваний.

Проанализирована частота мутации 35delG в гене GJB2, являющейся самой частой причиной изолированной рецессивной тутоухости для большинства европейских популяций среди папистов с нееиндромальной рецессивной глухотой в некоторых регионах России: в Республиках Чувашия, Башкортостан, Удмуртия и в Ростовской области При анализе учитывалась национальность пациентов. Мутация 35de1G в пене GJB2 оказалась характерна только для больных русской национальности из различных регионов. Частота му-пщни 35dclG среди русских больных составила 43% в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области н 62,5% в Удмуртии. Среди пациентов с нееиндромальной глухотой других национальностей частота мутации 35delG составила 5% у чувашей. 2.44% у удмуртов и 6,06% у баппсир.

Частога мутации 35dclG оценена н при скрининге 2574 здоровых доноров нз пяти этнических групп России: марийцев, чувашей, удмуртов, башкир, русских. Выявлены различия между русскими н другими этническими группами; чувашами, удмуртами и башкирами, На основании полученных частот определено, это мутация 35dc!G в гомозиготном состоянии может встречаться с частотой у русских - 1:4830. у марийцев 1:10204. у чувашей 1:43478, у удмуртов 1:160000, у башкир 1:160000. Проведенный анализ показывает низкую частоту мутации 35delG в гене GJB2 у больных с нееиндромальной глухотой чувашской, башкирской и удмуртской националыюстн, что делает необходимым дальнейшие исследования в данном направденни.

Проведенное исследование позволяет в некоторой степени охарактеризовать особенности консультирования пацне>ггон с тугоухостью, При подозрении на нарушение слуха у новорожденных и детей раннего возраста помимо консультации сурдолога н ЛОР врача целссообразно проведение медико-тенстнчсекого консультирован нч, учитывая высокий процент наследственных форм тугоухости, В процессе нашей работы, к сожалению, мы можем констатировать, что более 85% семей с менделирующей паголотей нарушений слуха не получали ранее медико-генетического консультирования, Возможно, данная ситуация объясняется недостаточным знанием наследственной патологии медицинскими работниками, Необходимо более тесное взаимодействие врачей еурдологов. ЛОР врачей и врачей-1Сиетикои для оказания квалифицированной помощи пинией гам с нарушениями слуха. Только тесный контакт врачей различного профиля поможет установить этнологические факторы тугоухости в ссмъе и позволит своевременно начать реабилитациою-тые мероприятия. Здесь надо учитывать и множественную синдромальную патологию (известно более 400 синдромов с нарушениями слуховой функции), для днапюстнкн которой необходима помощь окулистов, неврологов, ортопедов и др. врачей. В нашем исследовании участвовали врачи различного профиля, что дало возможность диагностировать синдромальныс нарушения слуха, провести медико-генетическое консультирование в данных семьях, и установить риск повторного рождения больных в данных семьях.

Для семей русской национал ьносги различных регионов более 50% изолированной нейросенсорной тугоухости являются результатом муташтй в гене коннексина 26. Т.е. в семьях с тугоухостью русской национальности рекомендуется после комплексного обследования сурдологом, врачом-генегиком и другими специалистами проводить молскулярно-генетическое тестирование на мутации в зене GJB2. Однако наше исследование показало, что для других этнических групп му тация 35delG в гене коннексина 26 не является типичной ->то делает необходимым продолжение исследований по поиску первичного молекулярного дефекта для больных друтих нацнонадыюсгсй, также как и для оставшихся не идентифицированными по зттюлогии 50% семей русского происхождения.

Проблема профилактики нас л сдет пенных нарушений слуха а настоящий момент а Росснн не решена. Сложно обстоит дело и с ранней диагностикой врожденной тугоухости у детей. В ряде стран мира проводится скрининг новорожденных с использованием задержанной вызванной отоакустической эмиссии (ЗВОАЭ), коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) или стационарных вызванных потенциалов (СВП), В настоящее время в Российском научмо-прахгнческоы центре аудиологнн и слухопротезирования подготовлен проект протокола о введении скрининга новорожденных в России с использованием ЗВОАЭ. КСВП или СВП, что обеспечит раннее выявление и раннюю реабилитацию, а также наиболее полный учет лиц, страдающих тугоухостью и глухотой [Тавартхнлядзе Г.А. и др. 2006, hitprZ/rnvw, audi о logy. ги/ rWsurdo/epid/j. Взаимодействие ГУ Медико- генетический научный центр РАМН и Российского научно-практического центра ауднологни и слухопротезирования поможет в профилактике и оптимизации медико-генетической помощи пациентам с нарушениями слуха в России,

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зинченко, Сергей Павлович, Москва

1.С. Распространенность, этнология и клинические особенности нсйросенсорных нарушений слуха у детей // Автореферат на соиек-уч.сткандндата медицинских наук, Москва. 1989, - 15 с,

2. АлатырскиЙ район прошлое и настоящее Нпод ред. В Н.Кирсанова Алатырь. - 1997. - 159 с.

3. Алексеев В.П. Очерк о происхождения тюркских народов Восточной Европы в свете данных краниологии .'".■' Вопросы тлю ген era поркоязычных народов Среднего Поволжья. Казань. 1971.-С. 249,

4. Алексеева Т,И, Антропологический тип населения Чувашии, // Краткие сообщения Их-та этнографии АН СССР. 1955. - Т. 23. - С. 93-100.

5. Антонив В.Ф., Дайняк JI.Б. Дайхее А-И. Руководство по оториноларингологии1. М. Медицина -1997.240 с.

6. Ангмарин Н,И. Болгары и чуваши // Казань. 1902. - 120 с.

7. Баряшнсв Ю.И,. Бахарсв ЗА, Новиков П. В. Диагностика и лечениеврожденных и наследственных заболеваний у детей (Путеводитель но клинической генетике) // Москва. 2004. «Тркада-Х». - 550 с.

8. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология геногсографического изучения генофонда, til. Вычленение грендовых поверхностей И Генетика 1995 - Т. 31. Jh 4 - С. 536-559,

9. Балановская ЕВ., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология ганогеографнческого изучения генофонда. IV. Популяции в пространстве главных компонентН Генетике. 1997.-Т. 33, Jfc 12. - С, 1693-1710.

10. Ю.Баланоаская Е.В., Нурбаев С.Д,, Рычков ЮГ. Компьютерная технология геногсографического изучения генофонда. I. Статистическая информация карт Н Генетика. 1994 а. - Т. 30, Hs 7. - С. 951-965.

11. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д,, Рычков Ю.Г. Компьютерная технология геногсографического изучения генофонда. II. Статистическая трансформация карт /I Генетика. 1994 б. - Т. 30, № 11. - С. 1538-1555.

12. Богомильский М.Р„ Чистякова В.Р. Детская оториноларингология it М ; Медицина. 2002, - 432 с.

13. Большая Советская Энциклопедия // М.' Советская Энциклопедия. 1973. - Т.1L-C. 32 U

14. Булл T.P. Атлас заболеваний ЛОР-органов. М, 2003. - 272 с.

15. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции U Коллективная моно|рафня под. Редакцией Гшгтсра Е.К. Зинченко Р.А, / Чебоксары: издательский лом «Пегас». 2006. 232 с,

16. Гннтср Е.К., Мамедова Р.А., Ельчинова Г.И. и др, Отягощснность аутоеомно-рсиссснвной патологией популяций Кировской области it ее связь с инбридингом // Генетика. 1993, - Т. 29, № 6. - С. 1042-1046.

17. Гннтер Е.К., Зинченко Р.А. fСледственные болезни в российских популяциях // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, Jfcl. - С. 106-125.

18. Гладков А.А. Болезнн уха. горла, носа (( М-: Медицина, 1973. - С. 313.

19. Громова 3.3п, Давыдов В.Т, Мраморная болезнь у ребенка раннего возраста U Арх. патологии. 1989. - № I i. - С.63-66.

20. Гуковнч В.А. Этнололю двусторонней иейросснсорной тугоухости и глухоты у детей раннего возраста //Журн. уши, нос, н горл, бол, 1986. - №5. - С. 1-8.

21. ДНК-диагностика и профилактика наследственной патологии в Республике Башкортостан,'/ Под, Ред. Э. К. Хусцутднновой. Уфа. 2005. - 204 с.

22. Ельчинова Г,И„ Зинченко Р.А., Зинченко СЛ., Гннтср Е,К. Сравнение чувашей с марийцами и русскими по витальным статистикам н индексу Кроу. Генетика, 2002. - Т. 38, № 1. - С-93-96.

23. Жнветовский Л.А. Популяпнонная биометрия.- М.: Наука, 1991. - 271с,

24. Загорянекая М.Е., Румянцева М.Г., Камснсцкая С.Б, Причины развшиянарушений слуха у детей Н Новости оториноларингологии и логотщтологнн. 1996. -С, 56.

25. Зинчснко Р.А., Галкина В.А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д., Поляков А.В., Некрасова НЛО,, Гинтср Е.К. Распространен ность нссиндромальной иейросенсорной тугоухости в республике Чувашия // Генетика. 2003, • 7 ,39. -Ш -С. 1275-1284.

26. Зинчснко Р.А-, Ельчинова Г.И.» Балановская Е.В„ Нурбаев СД.Г Гиитер Е-К. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней, в российских популяциях И Вестник РАМН. 2000, -№5.-С. 5-Ю.

27. Зинчснко Р-А-, Ельчинова Г,И., Руденская Г.Е., и лр, Комплексное популяшюнно- и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области // Генетика. 2004. - Т. 40. - Ле 5. - С. 667*676.

28. Иванов В,Г. Чувашский этнос. Проблемы истории и этнографии. И Чебоксары.-\Ш.- 156 с.

29. Иванов В.П., Николаев В.В., Дмитриев В.Д. Чуваши, Этническая история и традиционная культура // М.: ДНК- 2000. - 95 с.

30. Иванов ВН., Фокин П.П. Семья у чувашей // Чебоксары. 1991. - 99 с.

31. Извнн А. И. Клинические лекции по оториноларингологии II Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Тюмень: Из дат, центр Академия -2004. -240 с.

32. Каховекий В.Ф, Происхождение чувашского народа // Авт. дисс. дот. нет. наук, М.: 1968. - 30 с,

33. Кириллов А,Г., Зннчснко Р-А-. Абрукова А.В., Ельнинова ГЛ., Эннчсико СЛ., Поляков А В„ Гннтер Е,К, Наследственные болезни среди чувашей Республики Чувашия U Медицинская генетика. 2007. - Т,б, №1(55). - С. 1927.

34. Козлова С-И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлас-справочник И М. "Практика" 1996. - 392 с.

35. Конингсмарк Г,В„ Гордин Р.Д, Генетические и метаболические нарушения слуха Ч М. Медицина. - 1980, - 424е.

36. Константинова И.П. Оготокснчносгь лекарственных средств Н Русский медицинский журнал. -2001.- Г.9 Л* б-17,

37. Лазюк Г-И. Тератология человека // Руководство дм врачей. М. - Медицина. - 1991.-480 с.

38. Маркова Т.Г-, Мсгрелишвялян СМ., Зайцева Н.Г. Шягина КА„ Поляков А.В. ДНК-диопюсгнка при врожденной и ранней детской тугоухости и глухота Ч Вестник отоларингологии. 2002, - №6. - С. 12-15.

39. Маркова Т.Г. Наследственные формы тугоухости и меднпьгенетщескос консультирование // Медицинская генетика. 2004, - Т.З, №2, - С. 50-69,

40. Меднко-генетическое описание населения Адыгеи Н Пол ред. Е.К Гит ера Майкоп.-1997. -225 с.

41. Министерство здравоохранения Российской Федерации. О внесении дополнения в номенклатуру врачебных и провизорских специальностей вучреждениях здравоохранения Российской Федерации II Приказ от 10 сентября 1996 г. № 335.

42. Морозова С В. Нсйроссисорная тугоухость: основные принципы диагностики и лечения // Ру сский медицинский журнал 2001. - Т. ■ 9 № 15.

43. Наследственные болезни в популяциях человека // Под ред. ЁХГинтсра. М : Медицина, - 2002. - 303 с,

44. Нурбаев С.Д., Балановская ЕЛ, Компьютерная технология rciioi «графического изучения генофонда. V. Оценивание надежности карт // Генетика 1998 - Т. 34, № б, - С. 825^838.

45. Овчинников Ю.М., Гамов ВН. Болезни носа, горла и уха. М, Медицина, 2003 г.

46. Песиков Я-С-, Рыбалко СЛ. Атлас клинической аурикулотсрапнн I! М.: «Медицина». 1990. - 257 с.

47. Пузырен В.П, Назареняо Л.П. Ген гшк о-э лил с м л ол огнчсс я ОС исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири //Томск,: STT. 2000. - 192 с.

48. Пузыре» BJL, Эрдыинева Л.С., Кучер А .К., Назарснко Л.П. Генстико-зпндемиологическос исследование насслеиня Тугвы // Томск,; STT. 1999. -256 с.

49. Российская газета // 25 апреля 2003 года. № 80 (3194). - С. 6.

50. Самсонов ФА., Крюков А-И. Алгоритм обследования и лечения больных иейросенсориой тугоухостью// CONSILIUM MEDICUM 2000, -Т, 2, №8

51. Сапожников Я, М,, Мииасян B.C., Лазаревич А. А. Исследование слуха у грудных детей и детей раннего возраста И Медицинская помощь 2005. Л?2

52. Сапожников Я.М., Радутшг EJO, Черкасова EJI-, Якушснкояа ATI. Факторы риска тугоухости и глухоты у детей и их значение для ранней диагностики нарушений слуха Н Мат. 5-го мэтр, педиатров России. М. ■ 1999.

53. Солдзтоа И. Б. Лекции по оториноларингологии: Учебн. пособие. М. * 1994.2Г2с.

54. Соллатов И, Б.» Стегунина Л. И., Храппо Н. С., Мирки на А. Е. Функциональная диагностика it вопросы современной хирургии отосклероза // М-: Медицина, 1974. - 220 с.

55. Солдзтов е. Соллатов В, // On line/ http; //www.mojgorod.ni/ cluivashskr/

56. Таваргкнладзе Г.А и др. Единая система ауднологического скрининга // Метод- реком. -М. J 996. - 80 с,

57. Тэварткнладзс ГЛ., Загорянская М.Е., Румянцева М,Г,. Гвслеснанн Т.Г., Ясинская А,А. Методики эпидемиологического исследования нарушений слуха {методические рекомендации) переработанные и дополненные / 2006. h»p://w\^.audiol<^.ni/rii/surdo/epid/

58. Тарасов Д. И- и др. Тугоухость у детей.- М: Медицина, 1984. • 240 с.

59. Тарасов Д.ИП Тарасова Г.Д. Наследственная н врожденная тугоухость И Российский вестник перннатологин н педиатрии. 1998. №2. - С. 30 - 42.

60. Трофимова Т.А, Антропологические материалы к вопросу о происхождении чувашей // Советская этнография. 1950. - № 3.

61. Шокарев Р.А. Распространенность наследственной тугоухости в 4-х районах Ростовской области И V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, мой 2005 // Медицинская генетика. 2005. ~ Т.4. - №6, - С. 291,

62. Шокарев Р.А. Распространенность наследственной тугоухости в 4-х районах Ростовской области // V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005 // Медицинская генетика. 2005, - Т.4. - №6. - С, 291.

63. Шокарев Р.А. Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской области // Авт.лисе .канд.мед.наук Москва, - 2006.

64. Шокарев Р.А, Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской области И Днсс. .канд.мед наук. МГНЦ РАМН. Москва - 2006. -151с.

65. Abe S.n Katagiri ТSaito-Hisaminato A. et al. Identification of CRYM as a candidate for nonsyndromic deafness, through cDNA microarray analysis of human cochlear and vestibular tissues // Am. J. Hum. Genei. 2003. - V.72, - P. 73-82

66. ACMG; Genetics evaluation guidelines for (lie etiologic diagnosis of congenital hearing loss. Genetic Evaluation of Congenital Hearing Loss Expert Panel: ACMG statement U Genet. Med. 2002. - V.4. -P 162-171.

67. Ahmed Z.M., Morcll RJ., Rtazuddin S. et al. Mutations of MY06 are associated with recessive deafness, DFNB37// Am. J. Hum. Genet. 2003. - V.72. - Р.Ш5-1322.

68. Al-Gazali Щ Alwash R„ AbdubttZZaq Y,M. United Arab Emirates; Communities and Community Genelics it Community Genetics, 2005 -V,8. - P. 186*196.

69. Andersscn SIL, Andresen J., Andersen R., Sponhdm L. Universal neonatal hearing screening of infants with otoacoustic emissions // Tidsskr. Nor. Lacgcforen. 2002,- V.I22(22).-P. 2 J 87-2; 89.

70. Antoniadi "Г., Pampanos A., Petersen MB. Prenatal diagnosis of prelingual deafness: carrier testing and prenatal diagnosis of the common GJB2 35dclG mutation. If Prenat. Diagn. 2001. - V-21, - P. 10-13.

71. Bitner-Glindzicz M. Hereditary deafness and phenotyping in humans U Br. Med. Bull. 2004. - V.33. - P.63-64.

72. Bixler D„ Christian J.C-, Gorlin RJ Hypertelorism, microtia and facial clcfting. A newly described inherited syndrome U Am. J, Dis. Child, 1969. ~ V. 118. - P. 495-498.

73. Bolz H,. Schade G.t Ehmer S„ Kothe C- Hess M., Gal A. Phenotypic variability of ncm-svndromic hearing loss in patients heterozy gous for both c.35delG of GJB2 and the 342-kb deletion involving GJB6// Hear, Res 2004. - V. 188(1-2). - P, 42-48.

74. Bonnc-Tamir В., DeStcfano A.L., Briggs C.E, ct al. Linkage of congenital recessive deafness (gene DFNBIO) to chromosome 2 lq22.3 // Am. J- Hum. Genet. 1996. -V.58.-P. 1254-1259.

75. Bork JM., Peters L.M, Riazuddin S. et al, Usher syndrom and nonsyndromic autosomal recessive deafness DFNBI2 are caused by allelic mutationd of the novel cadhcrin-like gene CDH23 U Am. J. Hum. Gen. 2001. - V.6B(I). - P. 26-37.

76. Brobby GW.r MDller-Myhsok В., Horstmann RD. Conncxin 26 R143W mutation associated with reccssivc nonsyndromic sensorineural deafness in Africa 11 N. Engl. J, Med. 1998, - V.338. -P. 548-549,

77. Campbell D.A., McHate D.P., Brown КЛ. et al. A new locus for non-syndromat. autosomal recessive, sensorineural hearing loss (DFNBI6) maps to human chromosome I5q2|-q22//J . Med Genets 1997, V.34. - P 1015-1017.

78. Carter CO, Monogenic disorders U J. Med. GcneL 1977. V. 14. P. 316-320.

79. CavaJli-Sforza L.L. Bodmer W.F. The Genetics of Human populations U San Francisco: Ed. W.H.Freeman and Company. I97t. - 965 p.

80. Chaib H., Place С., Salem N. et al. A gene responsible for a sensorineural iwnsyndromic recessive deafiiess maps to chromosome 2p22-23 ft Horn. MoJec. Genet I996.-VJ.-P. 155-158.

81. Chu K. Hlimton A., Barbera J. Ogburn P„ Spilzcr A., Quirk JG. Antecedents of newborn hearing loss. It Obstct, Gynecol, 2003. - V, 101(3). - P. 584-588,

82. Cohen MM, Jr. Gorlin RJ,. Epidemiology, etiology and genetic patterns. In: RJ GarJin, JIV TorielJo, MM Cohen Jr. (Eds.), Hcnditvy Hearing Loss ar«J lis Syndromes U Oxford: Oxford University Press. 1995- pp. 9-21.

83. Cohn E.S., Kelley P.M. at al. Clinical studies of families with hearing loss attributable to mutations in the coimexin 26 gene (GJB2/DFNBI) // Pediatrics. -1999, V.I 03(3). - P, 674.

84. Crane field P.P., Fcdern W. Paulus Zacchias on mental deficiency on deafness ,'/ Bull. N. Y. Acad Med. 1970. -46. - P, 3-21.

85. Cunningham M-, Cox E,0. Hearing assessment in infants and children: Recommendations beyond neonatal screening // Pediatrics, 2003. - V,111(2). - P. 436-440.

86. Denoycltc Г., Weil D., Maw M.A., Wilcox S.A., Lench N.J., et al. Prclingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the conncxin 26 gene // Hum. Mol Genet. 1997. - V,6, - P. 2173-2177,

87. Donaudy F.„ Fcrrara A,. Esposito L. etal. Multiple mutations of MYOIA, a coch far-expressed gene, in sensorineural hearing loss// Am, J, Mum. Genet. 2003,- V.72, P. 157 M 577.

88. Estivill X„ Fonina P., Surrey S„ Rabionet R., Melchionda S.r D'Agruma L., Mansfield E., Rappaport E., Govea N., Mila M„ Zclante 1. Gasparim P. Conncxin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness // Lancd. 1998. -V.I51. -P, 94-398.

89. Fagerhcim T„ Nilssen O,, Raeymaekers P. et al, denlification of а new locus for autosomal dominant non-syndromic hearing impairment (DFNA7) in a large Norwegian family// Hum. Molcc, Genet 1996. - V.5, - P. 13 87-1191.

90. J10, Finitzo T„ Albright K-, O'Neal J, Hie newborn with hearing loss: detection in the nursery // Pediatrics, 1998,- V. 102(6). - P, 1452-1460

91. Fischel-Ghodsian N. Корке R.D., Ge X. Mitochondrial dysfunction in hearing loss I! Mitochondrion 2004. - V.4(5-6). - P.675-694.

92. Fisher R.A. The gcnetical theory of natural selection // Oxford: Clarendon Press,- J 934, P 272.

93. Fitzgerald T-, Duva $., Ostrcr H^ Pass K„ Oddoux C„ Ruben R . Caggana M. The frequency of GJB2 and GJB6 mutations in the New York Slate newborn population: feasibility of genetic screening for hearing defects II Clin. Genet -2004.-V.65 -P. 338-342.

94. Fortnum H , Davis A. Epidemiology of permanent childhood hearing impairment in Trent region 1985-1993 If Br. J. Audiol. 1997. - V.31. - P. 409-416,

95. Frascr /. R Gcnetical aspccts of severe visual impairment in chilhood // J. Med. Genet. 1970. - V. 77. - P. 257-267,

96. Gabriel И, Kupsch P., Sudcndcy J., Winterhager E,, Jahnke K. I.autennann J. Mutations in the connexin 26/GJB2 gene are the most common event in non-syndromic hearing loss among the German population // Hum, Mutation. 2001. -V. 17(6).-P, 521-522.

97. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G„ Melchionda S., ci al. High carrier frequency of the 35dc£G deafness mutation in European populations. Genetic Analysis Consortium of GJB2 35delG H Eur. J. Hum Genet. 2000. - V.8(l). - P. 19-23.

98. Gezzaz B„ Weil D., Rais L„ Akhyat 0-, et al. Autosomal recessive and sporadic deafness in Morocco: high frequency of the 35dclG GJB2 mutation and absencc of Ihc 342-kb GJB6 variant // Hear. Res 2005, ■ V.210(1-2). -P. 80-84.

99. Golomb E., Ma X., Jana S.S.r Preston, Y. A. et al. Identification and characterization of nonmuscle myosin П-С, a new member of the myosin II family it J, Biol. Chem 2004. - V.279, - P.2800-2808.

100. Green G.E., Scott D,A„ McDonald J.M., Woodworth G,G„ Sheffield V,C.+ Smith RJ. Camcr rates in the midwestcrn United States for GJU2 mutaLions causing inherited deafness // JAMA, 1999. - V 281(23). - P. 2211-2217

101. Griffith Aj., Friedman T.B, Making sense out of sound // Nature genetics. -1999.-V.2i -P. 347-349.

102. Gualandi E., Ravani A. Berto A,, at at, Occurrence of dc!(GIB6-Dt3S1830) mutation in Italian non-syndromic hearing toss patients carrying a single GJB2 mutated allele U Acta, Otolaryngol. Suppl. 2004, - V.552. - P. 29-34.

103. Guilford P., Ben-Arab S., Blanchard S., Levillicrs J., Weissenbach J,, Belfcahia A., et a). A non-syndromic form of neurosensory, recessive deafness maps ro the periccntromic region of chromosome I3q II Nat. Gend. 1994, - V.6{!). - P- 2428.

104. Gurtler N. Kim Y„ Mhatre A., Muller R., Probst R. Lalwani AK. GJB2 mutations in the Swiss hearing impaired II Ear. Hear. 2003. - V.24{5). - P. 440447.

105. Gurtler N. Lai warn A.K, Etiology of syndromic and nonsyndromic sensorineural hearing loss U Otolaryngol. Clin- North. Am. 2002. - V.35(4). - P. 891-908.

106. Hone S.W., Smith R.J. Genetic screening for hearing loss U Clin. Otolaryngol. -2003. V. 2S(4). -P 285-290.

107. Hone S.W. Smith RJ. Medical evaluation of pediatric hearing loss, Laboratory, radiographic and genetic resting tt Otolaryngol. Clin, Nocth, Am, 2002. - V. 35(4), - P, 751-764.

108. Iliades Т., Elcftheriades N., Iliadou V., Pampanos A , et al. Prelingual nonsyndromic hearing loss in Greece. Molecular and clinical findings // OR. J. Otorhinolaryngol Rclat. Spec 2002. - V,64(5),- P. 321-323

109. Jain P,K., Lalwani A.K., Ц X.C, ct al. A gene for recessive nonsyndromic sensorineural deafness (DFNB18) maps to the chromosomal region Ilpl4-pl5.1 containing the Usher syndrome type 1С gene I! Genomics. 1998. - V.50. - P.290-292,

110. Jakobson J.T, Nosology of deafness ii ), Am. Acad, Genet. Audio!. 1995, -VA-P. 15-27.

111. Jones A, Smith's Recognizable Pattern of Human Malformation // W.B. Saunders Company. 1988. - 778 p,

112. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C., Askew J.W., Fowler T„ Smith S.D., Kimberling WJ, Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss !! Am. J. Hum. Genet. 1998, - V.62. -P 792-799.

113. Kelscll D P., Dunlop J-. Stevens H P., Lench NJ,, Liang J.N. Рапу О. Mueller R.F., Leigh l-M. Cormexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness // Nature. 1997. - V.3B7.-P. 80-83.

114. Клим M. A., Wu BL., Cotanchc DA, et aJ. Coruicxtrr 26 Studies in Patients With Sensorineural Hearing Loss H Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2001. -V.127(9), P- 1037-1042.

115. Kennedy C., McCann D-, Campbell M.J, et al. Universal newborn screening foe permanent childhood hearing impairment: an 8-year follow-up of a controlled trial If Lancel/ 2005. - V366. - P. 660-662

116. Коттез S.G, Balatsouras D.G-, Gkoritsa E. d a|. Success rale of newborn and follow-up screening of hearing using otoacoustic emissions tt InL J, Pediatr. Otorhinolaiyngol. 2006. - V,70(6), - P. 1039-43.

117. Kubisch C„ Schroeder B.C., Friedrich T, el al KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness ii Cell. 1999. - V.96. - P. 437-446.

118. Kudo Т., Ikeda K., Kurt S. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (G1B2) responsible for childhood deafness in the Japanese population // Am. J. Med Genet. -2000. V,90, - P. 141-145.

119. Kunsunann E, Hildmann A., Lautermonn J. ct al. Congenital hearing loss. Molecular genetic diagnosis of connexin genes and genetic counselling // H N О -2005.- V-53(9).- p. 773-778.

120. J44. Kurima К., Peters L.M-, Vang У. el al. Dominant and recessive deafness caused by mutations of a novel gene, TMC1 // Nat. Genet. -2002. V,30(3). - P. 277-84.

121. Lalwani AJC, Goldstein J.A. Kclley MJ. et al. Human nonsyndromic hereditary deafness DFNA17 is due to a mutation in nonmuscle myosin MYH9// Am. J. Hum. Genet. 2000, - V.67. - P. 1121-1128.

122. J 46. Lcrcr!, Sagi M., Malamud 1: et al. Contribution of connexin 26 mutations to nonsyndromic deafness in Ashkcnazi patients and the variable phenotvpic effect of the mutation l67delT// Am, J. Med. Genet. 2000. - V.6. - №95(1). - P. 53-56.

123. Liang Y., Wang A^ Probst F.J. et al. Genetic mapping refines DFNB3 to |7pl 1.2, suggests multiple alleles of DFNB3, and supports homology to the mouse model shakcr-2 //Am. J. Hum, Genet. 1998. - V. 62. - P, 904-915.

124. Lim LH.Y., Bradshaw J.K., Guo Y, et al. Genotypic and Phenotypic Correlations of DFNB1-Related Hearing Impairment in the Midwestern United States // Arch. Otolaryngol Head Neck Surg. -2003. V. 129(8). - P. 836-840.

125. Liu XZ., Everett L.A., Lalwani A.K. ct al A mutations in PDS causes nonsyndromic recessive deafness И Nat. Genet. 1998. - V. 18. - P. 215-217.

126. Liu XX* Walsh J., Mburu p. et al. Mutations in the myosin VII gene cause nonsyndromic recessive deafness //Nat- Genet, -1997. V, - P- 188-90.

127. Liu XX, Xia XJ., Kc X.M. ct al. The prevalence of connexin 26 (CJB2) mutations in the Chinese population / I Hum. Genet. 2002, - V, 1И - P- 394-397.

128. Low W,K„ Pang K.Y., Ho L-Y. et al. Universal newborn hearing screening in Singapore: the need, implementation and challenges // Ann. Acad, Med. Singapore. 2005. - V.34<4). - P.:301-6,

129. Lucotte G., Dicterien F, The 3SdelG mutation in the connexin 26 gene (GJB2) associated with congenital deafnc&s: European carrier frequencies and evidence for its origin in ancient Greece// Genet Tesl- 2005, - V,9(l). - P. 20-25.

130. Luyendijk M.WJ. van Wijk E., Bischoff A.M.L.C, ct al, Identification and molecular modelling of a mwtation in the motor head domain of myosin VIIA in a family with autosomal dominant hearing impairment (DFNA I iy/ Hum. Genet. -2004, V.I15.-РЛ49-156,

131. Lynch E.D., Lee M К. Morrow J.E. et al.Nonsyndromic deafness DFNA I associated with mutation of the human homolog of the Drosophila gene diaphanous If Science. 1997, - V.278. - P. 1315-1318.

132. Malecoi G. Isolation by distance // Genetic Structure of Population i N.E Morton ed. Univ. оГHawaii Press. Honolulu. - 1973.- P. 72-75157 Malccot G, Lcs Matematiqucs de lliercditc ttHermann ct C* Paris. - j 948.

133. Malccot G. Lcs modeles stochastiques en genetique de population II Publ. Inst. Statist. Univ. Paris. 1959. - V. 8, - P. 173-210.

134. Mal&ot G. Quelques schimas probabilistiques sur la variability de populations Mturellcs II Ann, Univ. Lion. A. 1950. - V. 13. - P. 37-60.

135. Masmoudi S., Elgaied-Boulila A., Kassab L. et a|. Determination of the frequency of connexin26 mutations in inherited sensorineural deafness and carrier rates in the Tunisian population using DGGE ti Am. J. Med. Genet 1999. - V.40. -P. 425-428.

136. McGuin W.T., Prasad S.D., Griffilh A J. et al, Mutations In COLI1A2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA13>V Nature Genet. 1999, - V.23, - P.413-419.

137. McKusick V.A. Online Mendclian inheritance in man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders II Baltimore; London: John Hopkins, Untv.press, 2000. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

138. McKusick V.A. Online Mcnddmn Inheritance in man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders // Baltimore; London: John Hopkins, Univ.press. 2007. Available at http://wwwJicbi.nlmjiih.gov/OMl M.

139. MehJ AL., Thomson V. The Colorado newborn hearing screening project, 19921999: on the threshold of effective population-based universal newborn hearing screening I! Pediatrics, -2002. V.l 10(4), - P, 848-849

140. Mohamed wacl M. Mustafa. Prevalence Of The Coonexin 26 Mutation 35dclg In Non-Syndromic Hearing Loss In Egypt tt The Internet Journal of Otorhinolaryngology, 2004. - V.3(l),

141. Molini E., Ricci G., Baroni S. ct al., 2004 Identifying congenital bearing impairment. Personal experience based on selective hearing screening tt Acta Otorhinolaryngol taL -2004. V.24(3), - P.109-16.

142. Morton N. Genetic epidemiology of hearing impairment)) Arm. N- Y. Acad- Sci--I99l.-V.630.-P. 16-31.

143. Morton N.E. Genetic tests under un complete ascertainscnt tt Am.J .Hum.Genet, I959.-V.II.-P.I-I6,

144. Morton N,E, Isolation by distance in human populations tt Ann. Hum .Genet. -1977.-V.40-P. 361-365.

145. Morton N.E,, Rao D.C. Methods in Generic Epidemiology U Karder. 1983, - P 64.

146. Morton N.E., Yee S., Harris D.E., Lew R. Bioassay of kinship // Theoretical Population Biology. 1971. - V.2. - P. 507-521.

147. Mustapha M., Chouery E., Chardenoux S, ct al- DFNB3I, a recessive form of sensorineural bearing loss, maps to chromosome 9q32-34 И Europ. J, Hum. Genet, -2002. V.10. - P-210-212

148. Mustapha M,, Weil D., Chardenoux S. ct al. An alpha-tectorin gene defect causes a newly identified autosomal rcccssjvc form of sensorineural pre-hngual non-syndromic deafness, DFNB21 tt Hum, Moiec. Genet, 1999, - V,8. - P.409-412,

149. Naz S„ Alasti F., Mowjoodi A. ct al. Distinctive audiomctric profile associated with DFNB2I alleles of ТЕСТАМ J. Med. GeneL 2003. - V.40. - P.360-363

150. Naz S„ Giguere C.M. Kohrman D.C. et al. Mutations in a novel gene TMIE, arc associated wiyt hearing loss linked to the DFNB6 locus tt Am. J, Med, Genet,2002.-V.7I.-P. 632-636.

151. Necl J -V. History and the Tcy-Sachs allel In: Genetic deseases among ashkenazi jews //N.-Y.- 1979. P. 285-330.

152. Olivcira C.A., Alcxandrino F., Abe-Sandcs K., at al, Frequency of the 35delG mutation in the GJB2 gene in samples of European, Asian, and African Brazilians U Hum. Biol, 2004. - V.76(2). - P. 313-319.

153. Ouyang X.M., Xia X.J., Verpy E. et al. Mutations in the alternatively spliccd exons of USHIC cause non-syndromic recessive deafness // Hum. Genet. 2002, -V ifl - P.26-30.

154. Park HJ„ Shaukat S.r Lm XX et al, Origins and Frequencies of SLC26A4 (PDS ) Mutations in East and South Asians: Global Implications for the Epidemiology1 of Deafness. //J. Med. Genet 2003. - V.40. - P. 242-248.

155. Peters L.M., Anderson D. W., Griffith A J. et al. Mutation of a transcription factor, TFCP2L3, causes progressive autosomal dominant hearing loss, DFNA28V Hum, MoJec. Genet 2002. - V.I 1. - P. 2877-2885.

156. Robertson N.G., Lu L, Heller S, el al.Mtrtations in a novel cochlear gene cause DFNA9, a human nonsvndromic deafness with vestibular dysfunction // Nature Genet. 1998. - V.20, - P. 299-303.

157. Rothrock C,R„ Murgia A., Sartorato E.L., Lconardi E, et aJ Conncxin 26 35delG does ivo1 represent a mutational hotspot // Hum. Genet. 2003. -V.I 13(1). - P. 1823.

158. Roux AF., Pallares-Rui?. N.t Vielle A., at al. Molecular epidemiology of DFNBI deaihess in France // B.MC. Med- GeneL 2004. - V.6. - P. S-10.

159. Salam АЛ , Hafner F M„ L'mder Т.Е. ct al. A novel locus (DFNA23) for prelingual autosomal dominant nomyndromic hearing loss maps to 14<|21-q22 in a Swiss German kindred.'/ Am. J. Hum. Genet. 2000. - V,66. - P. 1984-1988.

160. SelvjneUi F,, Caselc M-, D'Ascanio L„ Ftnfsi L„ Greco F„ Ba№ A. Hearing Joss associated with 35delG mutation in Conncxin-26 (GJB2) gene: audiogram analysis //J. Laryngol. Otol, 2004, - V.l 18(1). - P. 8-11.

161. Sansovid L, KntfevW J„ Matijcvii Т., llalen S-> et al. Prevalence of the 3SddG Mutation in the GJB2 Gene of Patients with Nonsyndromic Hearing Loss from Croatia // Genetic Testing, 2005. - V,9(4). - P. 297-300.

162. Schadc G., Kothe C-, Rugc G-, Hess M., Meyer CO, Non-invasive screening for GJB2 mutations in buccal smears for the diagnosis of inherited hearing impairment II Laryngorhinoototogie. 2003. - V.82(6). -P. 397-401.

163. Scott DA , Carmi R., Elbedour K. et al. An autosomal recessive nonsyndromic-hearing-loss locus identified by DNA pooling using two inbred Bedouin kindreds. Am. J, Hum. Genet 1996 -VJ9.-PJ85-391.

164. Scott H.S., Kudoh J., Wattcnhofer M, et at, Insertion of beta-satellite repeats identifies a transmembrane protease causing both congenital and childhood onset autosomal recessive deafness I/ Nalurc Genet, 2001. - V. 27 - P. 59-63.

165. Simsek M„ Al-Wardy N. Ai-Khabory M. A polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) test to detect Use common mutation (35delG) in the conncxin-26 gene // Medical Sciences, 2001. - V.l. - P. 9-12.

166. Sobc T-, Erlicb P., Berry A- ct at- High frequency of the dcafncss-associatcd l67de!T muuuion in the cormexin 26 (GJB2) gene in Israeli Ashkenazim // Am. J. Med. Genet 1999. - V.86. - P, 499-500,

167. Spivak L., Dal/ell L., Berg A., BradJey M., Cacace A., Campbell D-, et al. New York Stale universal newborn hearing screening demonstration project: inpatient outcome measures // Ear Hear. 2000. V,2I(2). - P, 92-103.

168. Tfie/reJJ BL. Jr. Ethical, legal and social issues in newborn screening in the United States // Southeast Asian. J, Trop. Med. Public Health. 2003- - V.34{3) -P. 52-58.

169. Thompson D.C., McPhillips H. Davis RL„ ct al. Universal Newborn Hearing Screening // JAMA. 2001. - V.286. - P. 2000-2010.

170. Tod! 1., Hennics HC., Basto D. Ernst A. Vestibular dysfunction of patients with mutations ofConncxin 26 //Ncuroreport. 2005. - V.16<11). - P N79-1181

171. Toth Т., Kupka S,, Sziklai L, Blin N„ at al. Frequency of the Connexin26/3SdelG mutation and its characteristic phenotype in patients with hearing impairment and controls in Northeastern Hungary // Orv. Hetil. 2002. - V.I43{40) - P. 2285-2294.

172. Toydemir R.M., Brsssmgton A f; , Bayrak-Toydcmir P. ct el, A novel mutation in FGFR3 causes camptodactyly, tall stature, and hearing loss (CATSHL) syndrome// Am. J. Hum. Genet. 2006. - V.79. - P.935-941

173. Usami S., Koda E„ Tsukamolo K. ct al. Molecular diagnosis of deafness: nnpaet of gene identification // Audio!. Neurootol. 2002. - V.7(3). - P. 185-190.

174. Vahava O., Morell R., f.vnch E.D. et al- Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans.'/ Science. 1999. -V.279. - P. 1950-1954.

175. Van Laer L, Couckc P„ Mueller R.F, el al, A common founder foe the 35delG

176. GJB2 gene mutation in ccmncxin 26 hearing impairment // J, Med. Genet- 200., -V.38 (8), - P. 515-5IS,

177. Venail P. Roux AF, Pallares-Ruiz N. at al. Nonsyndromic 35 deIG mutation of the connexin 26 gene associated with deafness in syndromic children; two ease reports // Laryngoscope, 2004, - V J J4(3). - P. 566-575.

178. Verpy E , Masmoudi S., Zwaerwpocl I. el al, Mutations in a new gene encoding a protein of Ute hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB 16 locus // Nature Genet. 2001 . - V,29. - P.345-349.

179. Walch C-, Andcrhuber W„ Kolc W,, Bcrghokl A. Bilateral sensorineural hearing disorders in children: etiology of deafness and evaluation of hearing tests !! InL X Pcdiatr. Otorhinolaryngol, -2000. -V.53(l). P. 31-38.

180. Walsh Walsh V„ Vreugde S. et al. From Hies* eyes to our ears; mutations in a human class 111 myosin cause progressive nonsyndromic hearing loss DFNB30// Proc Nat. Acad. Sei. 2002. - V.99. - P.7518-7523.

181. Wayne S., Robertson N.G., DeClau F- c( al. Mutations in the tronscriptiona? activator EYA4 cause late-onset deafness at the DFNA 10 locus //Hum. Molec Genet. 200I.-V.l0,-P. 195-200.

182. Wiedemann H.R., Crosse K.R-, Dibbem R. An Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis // London: Wolfe Medical Publ, Ltd. 1985. -P. 356.

183. Wilcox E.R., Burton Q.L., Naz S. et al. Mutations in the gene encoding tight junction claudin-14 cause recessive deafness DFNB29// Cell. 2001. - V.104 -P. 165-172.

184. Willems P J.Genetic causes of hearing loss// New Eng. J. Med- 2000. - V.342, -P. 1101-1109.

185. Xja J.r Liu C„ Tang B. et al. Mutations in the gene encoding gap junction protein beta-3 associated with autosomal dominant hearing impairment fl Nature Genet, -1998. V.20, - P .370-373.

186. Xuc-ithong Liu et al. Estimate of risk for genetic deafness // Hereditary and Disease.-1990 -V.7(IX

187. Xuc-zhong Liu ct al, Population genetics of SNHL // Chinese Journal of Otolaryngology. 1989. - V-24(4).

188. Xuc-zhong Liu ct al. Sensorineural deafness: a segregation analysis ft Hereditary and Disease (China), 1988. - V.6(4),

189. Yasunaga S. Grati M-. Cohen-Salmon M. ct al. Л mutation in O'l OP, encoding otofcrlin* a PER-1-like protein, causes DFNB9, a nonsyndromic form of deafness // Nature Genet. 1999. - V.2I. - P. 363-369.

190. Zaputovic S., Stimac Т., Prpic Т., et al. Molecular analysis in diagnostic procedure of hearing impairment in newborns, tt Croat. Med. J. 2005. - V. 46(5). -P. 787-800.

Информация о работе

Зинченко, Сергей Павлович
кандидата биологических наук
Москва, 2007
ВАК 03.00.15

Диссертация

Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в Республике Чувашия - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы