Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние фармакологических средств с антигипоксической и антиоксидантной активностью на функциональное состояние миокарда у собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние фармакологических средств с антигипоксической и антиоксидантной активностью на функциональное состояние миокарда у собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы"

<ъ /

На правах рукописи

Артамонова Вера Валерьевна

ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У СОБАК С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМИ КАТЕХОЛАМИНОВЫМИ НЕКРОЗАМИ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Омск 1998

У

л

V К1 $

//' ' Работа выполнена на кафедре фармакологии и токсикологии ^ института ветеринарной медицины Омского государственного аграрного университета

Научный руководитель Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор медицинских наук, профессор Н.А.Сысолятнна.

доктор биологических наук, профессор В.Д.Пьянов;

доктор медицинских наук, профессор В.Г.Тристан.

Омская государственная медицинская академия.

Защита состоится 1998 г. п_часов на за-

седании диссертационного совета К 120.19.01 при институте ветеринарной медицины Омского государствешюго аграрного университета (644007, г. Омск, ул. Октябрьская, 92).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан ^¿саЛ- 1998 г.

Ученый секретарь дис-сертациоииого совета, кандидат биологических наук, доцент

-Ромащенко А. Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Повреждения миокарда метаболического характера протекают, как правило, бессимптомно. Они провоцируются у животных стрессовыми факторами, инфекционными агентами, сопутствуют нарушениям в одно-солевого и гормонального обменов, и частота их возникновения значительна (Г.А.Захаров, 1991; В.Н.Митин, 1995; У.Вегяшапп, 1998). При этом функциональное состояние миокарда выражено влияет на исход основного патологического процесса в организме.

В механизме патогенетических изменений, возникающих в поврежденной сердечной мышце и ведущих к угнетению функциональной активности миокарда, ключевая роль огводится нарушениям углеводного и лппидного обменов (В.В.Гацура, 1993), последовательно вызывающих в сердце появление ишемических и некротических очагов (Ф.З.Меерсон, 1984, Е.А.Захария, 1993). Индуцированные различными повреждающими факторами, очаги некроза значительно изменяют функциональное состояние миокарда.

В литературе имеются сведения, касающиеся фармакологической регуляции поврежденного метаболизма миокарда у человека и экспериментальных животных (В.Н.Сокрут, 1992; А.П.Голиков, 1993; К.И.Бендер, 1995), в том числе и лекарственными агентами, обладающими антигипоксантной и антиоксидантной активностью (А.О.Кумерова, А.П.Шкестерс, И.Я.Шкестере, 1994; В.В.Гацура, 1994; Е.Н.Пашин, В.В.Пичугин, М.В.Покровский, 1994). Но применение этих лекарственных средств с целью коррекции нарушегагого функционального состояния миокарда в вегеринарпон клинике до настоящего времени почти не изучалось. Вместе с тем, имеющиеся в научной литературе сведения об угнетении ими перекисного окисления липидов (М.В.Покровский, Е.Н.Пашин, В.Ю.Полумисков, 1993; Б.И.Криворучко, Е.А.Кашина, И.В.Зарубина, 1994), благоприятном влиянии на процессы окислительного фосфорилирования (Л.Д.Лукьянова, Р.Е.Агабаева, С.Ю.ШепелёВа, 1993), коронаролити-ческом действии некоторых го них (Е.Н.Пашин, АА.Шведова, 1989), стабилизации сократительной активности миокарда (С.А. Афанасьева, Е.ДАлексеева, И.Б.Бардамова, 1994) побуждают предполагать вероятную терапевтическую эффективность от включения лекарственных средств с антигипоксантной и антиоксидантной активностью в комплексную фармакотерапию живопшх с повреждениями миокарда.

Цель и задачи исследования. Целыо исследования явилось изучение динамики в функциональном состоянии экспериментально по-

врежденной катехоламином сердечной мышцы под влиянием лекарственных средств с антиоксидантной и антигипоксантиой активностью с параллельным выявлением перспективности фармакотерапевтиче-ского использования этих лекарственных агентов в ветеринарной практике.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние натрия оксибутирата в двух дозах (20 мг/кг и 200 мг/кг) на функциональное состояние экспериментально поврежденного катехоламинами миокарда собак, а именно на ак тивность ферментов - гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, креа-тшюшазы, протеолитическую активность - в сыворотке крови и электрокардиографическую картину.

2. Исследовать влияние эмокешшна в двух дозах (0,4 мг/кг и 4 мг/кг) на функциональное состояние экспериментально поврежденного катехоламинами миокарда собак, а именно на активность ферментов - гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, креатинкиназы, протеолитическую активность - в сыворотке крови и электрокардиографическую картину.

3. Сравнить эффективность двух схем введения исследуемых агентов: однократное введение в ранний или в отставленный период после повреждения, то есть на фоне обратимых и необратимых структурно-функциональных нарушений в поврежденных кардиомиоцитах.

4. На основании полученных результатов избрать оптимальные дозы и схемы введения натрия оксибутирата и эмоксипина, пригодные для коррекщш поврежденного катехоламинами функционального состояния миокарда.

Научная новизна. Установлено, что введение кардиотоксической дозы адреналина (0,05 мг/кг) сопровождается деструкцией клеточных и внутриклеточных мембран кардиомиоцигов, что выражается последовательным выходом в кровоток ферментов: гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, прогеолитической активности и креатинкиназы, а также изменениями электрокардиографической картины (аритмии, учащение ритма сердца, повышение систолического показателя, снижение либо повышение сегмента БТ относительно изолинии, инверсия зубца Т).

Показано дозозависимое положительное влияние натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние повреждешюго миокарда при раннем, относительно времени повреждения, введении собакам.

Лечение натрия оксибутиратом и эмоксипином оказывало кар-диопротекторное действие, выражающееся в ограничении активности исследуемых ферментов в сыворотке крови и сглаживании либо полном купировании вызванных адреналином изменений электрокардиограммы.

Применение лекарственных агентов, обладающих антиокси-даптиой и антипшоксантной активностью, позволило оценить их значимость для сохранения функциональной способности повреж-дешюго катехоламнном миокарда.

Установлено, что оптимально высокой кардиопротекторной способностью обладал натрия оксибугират в дозе 200 мг/кг при введении через 30 мин после повреждения миокарда.

Теоретическая и практическая значимость. Показана терапевтическая эффективность препаратов с антнгипоксантной и антиокси-дантной активностью - натрия оксибутирата и змоксишша - для регуляции функционального состояния поврежденного катехоламинами миокарда.

Установленные оптимальные дозы и схемы введения натрия оксибутирата и эмоксипина могут быть использованы как основа для клинического применения этих лекарственных агентов у собак с повреждениями миокарда.

Выявленные мембраностабшшзирующие дозы препаратов и избранные оптимальные сроки их введения могут быть использованы в дальнейших научных исследованиях метаболизма и функции миокарда у млекопитающих.

Сведения о динамике активности ферментов в сыворотке крови при катехоламиновых повреждениях миокарда и о влиянии на эту динамику лекарственных средств с антипшоксантной и антиокси-дантной активностью могут послужить базой для дальнейших исследований функционального состояния миокарда у собак.

Фактический материал, изложенный в диссертации, возможно использовать в учебном процессе на кафедрах физиологии и фармакологии в ветеринарных и медицинских вузах при изложении вопросов физиологии сердца и фармаколотческой регуляции при нарушениях метаболизма и функции миокарда.

В процессе выполнения диссертации получено 4 удостоверения на рационализаторское предложение.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 9-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" (СПб, 1997), а также на 3 и 4 (юбилейной) научных конференциях профессорско-преподавательского состава и аспирантов ОмГАУ (Омск, 1997; 1998) и на заседании областного отделения Всероссийского общества физиологов (Омск, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с

изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы (228 источников, го них 70 зарубежных.). Работа содержит 19 таблиц и 9 рисунков.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие катехоламиновых некрозов миокарда у собак сопровождается характерной для гипоксических (ишемических) повреждений динамикой активности гликогенфосфорилазы, кислой фосфа-тазы, креатгапенназы и протеолитической активности в сыворотке крови и неспецифическими, свидетельствующими об электрической нестабильности и метаболических нарушениях в миокарде, изменениями электрокардиографической картины.

2. Лекарственные агенты с антигипоксантной и антиоксидант-ной активностью - натрия оксибутират и эмоксипин - оказывают дозозависимое кардиопротскторное влияние на поврежденный кате-холамином миокард, более выраженное при раннем введении: снижают активность гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, креатинки-назы и протео литическую активность в сьшоротке крови, а также способствуют сглаживаншо или потому купированию вызванных адреналином изменений электрокардиографической картины.

3. Наиболее выраженной кардиопротекторной способностью обладал натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг при введении через 30 мин после повреждения миокарда.

Практические рекомендации. Полученные сведения, касающиеся эффективности доз и времени введения собакам лекарственных средств с антигипоксантной и антиоксидантной активностью после повреждения миокарда, могут быть учтены в ветеринарной практике и в медико-биологических экспериментах.

Результаты исследования возможно использовать при преподавании биологических, ветеринарных и медицинских дисциплин в учебных заведениях.

Разработанные методы моделирования мелкоочаговых диссе-минированных некрозов миокарда у собак и усовершенствование определения протеолитической активности в сыворотке крови рекомендуется использовать при выполнении научно-исследовательских работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экперименты выполнены на 54 беспородных половозрелых собаках обоего пола с массой тела от 6 до 17 кг. Все подопытные животные получали стандартный рацион (И.В.Петрухин, Н.И.Петрухин, 1992). Распределение животных по экспериментальным сериям представлено в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика экспериментальных серий

№ серии Дозы u время введения препаратов (введение внутривенное)

1 Адреналина гидрохлорид в дозе 0,05 мг/кг (контроль)

2 Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг через 30 мин после введения адреналина

3 Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг через 2 ч после нведения адреналина

4 Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кт через 30 мин после введения адреналина

5 Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг через 2 ч после введения адреналина

6 Эмокснпин в дозе 0,4 мг/кг через 30 мин после введения адреналина

7 Эмокснпнн в дозе 0,4 мг/кг через 2 ч после введения адреналниа

8 Эмоксипин в дозе 4,0 мг/кт через 30 мин после введения адреналина

9 Эмоксишш в дозе 4,0 мг/кг через 2 ч после введения адреналина

Примечание: количество животных в каждой нз серий - 6.

Избранные схемы введения НОБ и Э давали возможность проследить их корригирующее влияние на функционалыго-мстаболнчекне изменения в поврежденных кардиомиоцитах (при назначении препаратов через 30 шит после воздействия адреналином) и через 2 ч, когда изменения в повревденных кардиомиоцитах приобрели необратимый характер (М.Н.Кон, 1979). Дозы лекарственных агентов натрия оксибугирата (НОБ) и эмокешшна (Э) подобраны эмпирически, с учетом имеющихся в литературе биологического профиля сведений об этих препаратах (Е.И.Пашин, В.В.Пичугии, М.В.Покровский, 1994; Д.Д.Мациевский, 1988; В.М.Яковлев, З.Ш.Голевдова, З.Ш.Яковлев, 1991).

Все эксперименты выполнены с учетом хронофармакологиче-ских особенностей проведения исследований. Изучение влишшя НОБ и Э (лекарственных средств, обладающих антигипоксантной и анти-оксидантной активностью) на функциональное состоя1ше поврежденного катехоламином мнокарда у собак проводилось в течение 24 ч Кардиотоксическая доза адреналина (0,05 мг/кг), введите которой вызывало возникновение мелкоочаговых некрозов в миокарде, установлена нами в предварительно проведенных экспериментах.

Во всех экспериментальных сериях забор крови у собак проводили четырехкратно: до введения адреналина, через 30 мин, 2 ч и 24 ч после введения катехоламина. ЭКГ во втором стандартном отведении регистрировали в эти же временные интервалы исследования, непосредственно перед забором крови.

Забор крови осуществляли натощак, кровь отбирали в сухие центрифужные пробирки. Сыворотку крови получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин В сыворотке крови определяли активность ферментов: гликогенфосфорилазы (ГФ), кислой фос-

фатазы (КФ), креатишшназы (КК) и протеолитическую активность (ПА).

Активность КФ в сыворотке крови определяли по методу Бо-дански (В.Г.Колб, В.С. Камышников, 1976) и выражали в миллимолях на 1 л сывороиси крови за 1 ч инкубации при 37°С. Гликогенфосфо-рилазную активность сыворотки крови определяли по методу Кори (Е.В.Раменский, 1977) в модификации (Т.Н.Маркова, Г.М.Орлова, 1974) и выражали в миллим о лях. на 1 л сыворотки крови за 1 ч инкубации при 30°С. Определение активности КК проводили по методу Б.З.КиЬу, Н.АХагйу (1954). Активность КК выражали в мккат/л сыворотки крови за 1 ч инкубации при 37°С. Определение ПА проводили по методу Ансона (Л.П.Алексеенко, 1968). Об активности протеаз судили по приросту оптической плотности, выражали ПА в условных единицах на 1 мл сыворотки крови за 1 ч инкубации при 38°С. Анализ ЭКГ проводился по методике В.Д.Пьяиова и Г.В.Хошшой (1997). Рассчитывали амплитуду зубца Т в милливольтах, частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолический показатель. Результаты обрабатывались статистически с использованием критерия I Стыодента (Р.Б.Стрелков, 1968). Также определялось отношение разницы между арифметическими значениями исследуемых выборок вариант к исходному значению в процентах.

Выражаем благодарность профессору В.Д.Конвай (ЦНИЛ ОГМА) за любезно предоставленный глюкозо-1 -фосфат и гемоглобш1 для проведения исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние кардиотоксшеской дозы адреналина на функциональное состояние миокарда у собак.

У собак после введения адреналина в кардиотоксической дозе (0,05 мг/кг) отмечалось увеличение ферментативной активности сыворотки крови. Так, первым ферментом, уровень которого достоверно возрастал уже через 30 мин после воздействия адреналином, была ГФ. Повышение уровня этого фермента в сыворотке крови свидетельствовало о развитии ишемических процессов, нарушешш углеводного обмена и процессов эпергообразоваиия в сердечной мышце. Возник-новенне ишемии (гипоксии) в ткаш1 сердца было вызвано чрезмерным потреблением ею кислорода вследствие усиления интенсивности об-мешплх процессов, происходящих, под влиянием катехоламина. Достоверное нарастание активности ГФ свидетельствовало о повышении проницаемости мембранных структур, связанных с функционированием этого фермента.

Через 30 мин после введения адреналина в кардиотоксической дозе повышение активности КФ, ПА и КК по отношению к первона-

чалыю измеренным их значениям отмечалось, по было незначительным: на 51,0% 0= 0,96); 16,4% 0=0,79) и 20,0% 0= 0,63) соответственно (табл. 2).

Нарушение проницаемости клеточных мембран и развитие шнемических процессов в этот период исследования регистрировались электрокардиографически. На ЭКГ нами наблюдались изменения характера зубца Т и сегмента БТ. Сегмент БТ через 30 мин после воздействия адреналином либо снижался, либо повышался относительно изолинии, при этом первое обычно связывают с возникновением .более легкой ишемии, в то время как второе отражает более тяжелое состояние (Р.Д.Майербург, 1995). Изменения зубца Т, регистрируемые в этот период исследования у животных (чрезмерное повышение и заострение, симметричная инверсия, снижение от первоначально регистрируемого уровня), также указывали на нарушение процессов метаболизма в ткани сердца. Кроме того, через 30 мин эксперимента наблюдалось увеличение ЧСС и систолического показателя у собак.

Таблица 2

Влияние кардиотоксической дозы адреналина (0,05 мг/кг)

на ферментативную активность сыворотки кропи у собак (М±ш)

Время забора кропи Гликоген-фосфорилаза, ммоль/ч»л, п=6 Кислая фосфатаза, ммоль/ч»л, п=6 Протеояити-ческая активность, Ед/ч»мл, п=3 Креатин-киназа, мккат/ч»л, п=6

До введения адреналина 7,85±0,67 0,51 ±0,14 1,65±0,20 0,20±0,04

Через 30 мин после введения адреналина *** 14,62±1,27 0,77±0,23 1,92±0,27 0,24:10,05

Через 2 ч после введения адреналина 18,70±0,82 * 1,50±0,48 *» 3,84±0,81 0,46±0,!5

Через 24 ч после введения адреналина 9,56±0,62 ** 1,42±0,30 »»» 6,56±1,14 *** 0,71±0,14

Примечание; * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 - достоверность различий с исходными значениями; п - количество животных.

Через 2 ч после воздействия адреналином возникшие нарушения в метаболизме миокарда, отражающиеся на его функциональном состоянии, продолжали усугубляться. Это отмечалось по усиливающейся гиперферментемии, связанной с деструкцией мембран лизосом. Именно через 2 ч эксперимента нарастание активности лизосомаль-ных ферментов в сыворотке крови становилось достоверным. Возможно, оно явилось следствием торможения окислительного фосфо-рилирования и развития ацидоза. Через 2 ч после введения адренали-

на активность ГФ продолжала нарастать, увеличение ее было выраженным даже в сравнении с 30-ю мин исследования. Активность КК повышалась медленно, в период между 30 мин и 2 ч эксперимента увеличение ее в сыворотке крови составило 91,7% (1=1,36) (табл. 2). Отмечалось достоверное повышение ЧСС по сравнению с исходно регистрируемым ее значением, систолический показатель также превышал первоначально определенную величину. Отмечаемые изменения характера сегмента БТ (снижение либо повышение огносигельно изолинии) и зубца Т (симметричная инверсия, снижения вольтажа от первоначально регистрируемого) свидетельствовали о тяжести интенсивно протекающих нарушений в метаболизме сердечной мышцы, о возникновении необратимых изменений в хардиомиоцитах.

В заключительный период исследования (через 24 ч после повреждения миокарда) наблюдалось сшшешге активности ГФ в сыворотке крови. Очевидно, в этот период уже происходила элиминация этого фермента из крови, связанная со стабилизацией мембранных структур, сопряженных с реакциями гликогенолиза. В этот период исследования происходило незначительное снижение уровня КФ в сыворотке крови, активность этого фермента была достоверно выше измеренной первоначально. Через 24 ч эксперимента нарастание ПА в сыворотке крови продолжалось. Повышенный уровень лизосомаль-ных ферментов в заключительный период исследования указывал на продолжающуюся деструкцию клеточных и субклеточных мембран. Очевидно, лабилизация мембранных структур сердечных миоцигов усиливалась под влиянием детергентного действия "липидной триады" (Ф.З.Меерсон, 1984), на что указывало и достоверное увеличение активности КК в сыворотке крови, свидетельствующее о деструкции митохондрий (табл. 2).

Через 24 ч эксперимента регистрировались изменения конечной части ЭКГ: подъем сегмента 8Т, симметричная инверсия зубца Т; наблюдалось также и возникновение аритмий, обусловлешюе, видимо, изменением уровня циклических нуклеотидов в ткани сердца, происходящего под влияшюм адреналина (И.С.Баширова, А.М. Ус-манходжаева, А.К. Палеологу, 1985).

Таким образом, воздействие кардиотоксической дозой адреналина вызывало изменение метаболизма и функщш миокарда, регистрируемые электрокардиографически и наблюдаемые по эффекту ги-перферментемии, при этом последовательность выхода ферментов в кровоток зависела от времени, прошедшего с момента введения кате-холамина.

2. Влияние НРБ на функциональное состояние сердечной мыищы у собак с адреналиновыми некрозами миокарда

Введение антигипоксанта НОВ в дозе 20 мг/кг через 30 мин после повреждающего воздействия адреналином угнетало активность

ГФ в сыворотке крови, исследованную через 2 ч эксперимента, по сравнению с контролем. Однако, активность ГФ в этот период исследования была достоверно, на 48,9%, выше регистрируемой у животных этой серии до введения адреналина. В период между 30 мин и 2 ч эксперимента активность ГФ возрастала незначительно - всего лишь на 0,2 %. Очевидно, что введение антигипоксанта в некоторой степени стабилизировало мембраны, связанные с функционированием этого фермента и было обусловлено способностью НОБ поддерживать процессы окислительного фосфорилирования в поврежденной сердечной мышце, увеличением содержания в ней макроэргов (Г.Г.Чичканов, И.Б.Цорин, 1986). Несмотря на проявление лекарственным препаратом противоишемического действия (прослеживаемого по ограничению активности ГФ в сыворотке крови), в этот период исследования (2 ч эксперимента) происходило достоверное нарастание активности КФ и ПА, связанное с усиливающейся лабилизацней мембран лнзосом.

В заключительный период исследования активность ГФ приближалась к измеренной до повреждения, снижалась и активность лизосомальных ферментов. Так, активность КФ через 24 ч эксперимента была незначительно выше по сравнсшпо с измеренной до повреждения, уровень ее был достоверно ниже, чем в контроле. Процессы некротизации в этот период исследования все же присутствовали, об этом свидетельствовало достоверное нарастание активности КК в сыворотке крови. Заключительно исследованная активность КК превысила собственное исходно регистрируемое значите в 1,7 раза.

Изменения, регистрируемые электрокардиографически через 2 ч эксперимента, также свидетельствовали о том, что после введения НОБ в дозе 20 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда, у собак не происходило стабилизации электрической целостности клеточных мембран, и даже в заключительный период исследования возникновение положительных изменений в ЭКГ - картине регистрировалось не у всех собак.

Введенный в дозе 20 мг/кг через 2 ч после воздействия адреналином, НОБ не обладал способностью ограшгчивать ферментативную активность сыворотки крови. Через 24 ч после повреждения миокарда отмечалось достоверное повышение в сыворотке крови активности лизосомальных ферментов (КФ, ПА) и КК по сравнешио с их собственными исходными значениями. В заключительный период эксперимента на ЭКГ у всех собак отмечались типичные признаки некрозов.

Полученные результаты исследований по применению НОБ в дозе 20 мг/кг позволяют предполагать, что более раннее относительно момента повреждения, введите препарата благоприятно влияло на метаболизм ишемизированных кардиомиоцитов и оставляло го-

раздо больше желательных последствий дня сохранения структурной целостности миокардиальных клеток.

Протнвоишемическое действие НОВ было выраженным при введении его в дозе 200 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда. В.этом случае наблюдаемое достоверное угнетение активности ГФ в сыворотке крови через 2 ч эксперимента по сравнению с контролем происходило, очевидно, благодаря способности НОВ создавать резерв кислорода в миокарде за счет увеличения кровоснабжения участков повреждения (Г.Г.Чичканов, И.Б.Цорин, 1985; Д.Д.Мациев-скнй, 1988).

Введение НОВ в дозе 200 мг/кг в ранний срок после повреждения мнокарда ограничивало активность лизосомальных ферментов (КФ, ПА) и КК в сыворотке крови по сравнению с контролем через 24 ч эксперимента (табл. 3). Это свидетельствовало о стабилизации клеточных и внутриклеточных мембран сердечных миоцитов.

Мембраностабилизирующее действие НОБ было выраженным и при введении этого антигипоксанта в дозе 200 мг/кг через 2 ч после повреждения миокарда. В этом случае через 24 ч эксперимента отмечалось достоверное ограничение активности КФ, ПА и КК в сыворотке крови леченых собак по сравнению с контролем. Так, например, если в контроле активность КК в заключительный период исследования возрастала по сравнению с определенной до начала эксперимента в 3,6 раза, то под влиянием антигипоксанта - всего лишь в 1,3 раза. Кроме того, под влиянием НОБ в дозе 200 мг/кг при обеих схемах терапии активность КК в сыворотке крови к 24 ч эксперимента повышалась, но незначительно (Р>0,05), что указывало не только на стабилизацию мембран митохондрий, но и на ограничение процессов некротизации; последнее, видимо, реализовывалось за счет корригирующего влияния НОБ на ишемизированную зону поврежденного катехоламином миокарда.

Под влиянием НОБ в большей дозе при назначении его в ранний срок после повреждения миокарда регистрировалось снижение ЧСС. Вообще, во всех экспериментальных сериях, где вводился НОБ (серии № 2, 3, 4, 5) наблюдали снижение ЧСС и систолического показателя через 24 ч эксперимента, однако это снижете не было столь заметным, как при лечении этим антигипоксантом в дозе 200 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда. Кроме того, НОБ (200 мг/кг) при введении через 30 мин после повреждения миокарда вызывал возникновение положительных изменений в конечной части ЭКГ у всех собак. Более позднее назначение НОБ (200 мг/кг через 2 ч после воздействия катехоламином) вызывало улучшение метаболизма в сердечной мышце, регистрируемое на ЭКГ в виде изменений в конечной части ЭКГ у большинства исследуемых животных. При введении НОБ (200 мг/кг) через 30 мин после воздействия адреналином регаст-

рировались более положительные изменения зубца Т и сегмента БТ, чем наблюдаемые при позднем (через 2 ч), относительно момента повреждения введении этого антигипоксанта. Это было связано, по всей видимости, с фармакотерапевтнческими особенностями действия НОБ, максимально проявляющимися на фоне ишемического повреждения миокарда (И.Б.Цорин, Г.Г.Чичканов, 1986).

Таблица 3

Влияние натрия оксибутирата (200 мг/кг через 30 мин после

повреждения миокарда) на активность гликогеифосфорилазы, кислой фосфатазы, креа'пшкиназы и протеолитическую активность в сыворотке крови у собак с катехолам1шовыми некрозами сердечной мышцы (М±ш)

Ферменты

Время забора крови Глшсоген-фосфорилаза, ммольАрл, п=6 Кислая фосфатаза, ммояь/ч»л, п=6 Протеолити-чсская активность, Ед/ч«мл, п=3 Креатинкнназа, мккат/ч«л, п=б

До введения адреналина 6,65±0,94 0,57±0,16 2,19±0,40 0,24±0,06

Через 30 мин после введения адреналина * 11,2б±1,69 0,89±0,21 3,41 ±0,54 0,27±0,06

Через 2 ч после введения адреналина *Д 12,30±2,66 * 1,16±0,17 ** 5,33±0,94 0,41 ±0,08

Через 24 ч после введения адреналина 7,81 ±0,99 Д 0,74±0,16 *М 3,25±0,19 Д 0,35±0,08

Примечание: Д - Р<0,05; ДД - Р<0,01 - достоверность различий с контролем; * - Р<0,05; ** - Р<0,01 по отношению к исходному значению активности; п - количество животных.

При введении НОБ в дозе 200 мг/кг мы не наблюдали у собак проявления его снотворного и наркотического действия.

3. Влияние Э на функциональное состояние миокарда у собак с адреналиновыми некрозами миокарда.

Лечение Э в дозе 0,4 мг/кг в ранний относительно момента повреждения миокарда период изменяло картину гиперферменгемии по сравнению с контролем. Так, в период между 30 мин и 2 ч эксперимента активность ГФ хотя и продолжала нарастать, но уже менее интенсивно, чем в первые 30 мин эксперимента. Также отмечалось достоверное угнетение активности этого фермента, исследованной

через 2 ч эксперимента, по сравнению с контролем. Возможно, это было обусловлено способностью Э увеличивать коронарный кровоток посредством дилатащш сосудов, кровоснабжающих сердце (Е.И.Пашин, А.А.Шведова, 1989; С.А.Афанасьев, Е.Д.Алексеева, И.Б.Бардамова, 1994), последнее в свою очередь способствовало поступлению большего количества кислорода в миокард и стимуляции в нем окислительного фосфорилировання. Однако, через 24 ч эксперимента у собак, получавших Э (0,4 мг/кг) через 30 мин после поврежде-Ш1я миокарда, отмечалось значительное нарастание лизосомальных ферментов (КФ и ПА) в сыворотке крови по сравнешпо с первоначально определенным их уровнем. Усиливающиеся процессы липопс-роксидации мембранных структур охватили в заключительный период исследования и мембраны, связанные с функционированием фермента КК, увеличение его активности в сыворотке крови было достоверным. Примечательным моментом в этой экспериментальной серии явилось наблюдаемое нами через 24 ч эксперимента ограничение активности КФ (на 56,3%) и ПА (на 53,6%) в сыворотке крови по сравнешпо с контролем. Видимо, некоторая стабилизация мембран лизо-сом в этот период исследования все же имела место.

Введение Э (0,4 мг/кг) через 30 мин после воздействия адреналином благоприятно отражалось на сократительной активности миокарда, в заключительный период исследования ЧСС не отличалась от регистрируемой до повреждения между тем систолический показатель превосходил первоначально определенный. Раннее относительно момента повреждения, введение Э (0,4 мг/кг) не вызывало значительных положительных изменений в ЭКГ, регистрируемой через 2 ч эксперимента. Однако, в заключительный период исследования у всех собак отмечались улучшения электрокардиографических характеристик: зубец Т был положительным, а сегмент БТ находился на изолинии.

У собак, получавших Э в дозе 0,4 мг/кг через 2 ч после воздействия адреналином, в заключительный период исследования не отмечалось ограничения ферментативной активности сыворотки крови по сравнению с контролем. Должно быть, введешшш в более поздний срок после повреждения, антиоксидант не способствовал улучшению обменных процессов в сердечной мышце, и нарастающая через 24 ч эксперимента активность исследуемых лизосомальных ферментов и КК свидетельствовали о происходящей грубой мембранодсструкции кардаомноцитов. Несмотря на отмеченный через 24 ч после воздействия кардиотоксической дозой адреналина высокий уровень гипер-ферментемии у некоторых собак этой серии отмечались положительные сдвиги в ЭКГ-картине, а именно: возникновение положительного зубца Т и изоэлекгрическо го сегмента ЭТ.

Гораздо лучшие последствия для сохранения жизнеспособности кардиомиоцитов и функционального состояния миокарда достига-

лись введением Э в дозе 4 мг/кг через 30 мин после воздействия кате-холамином. В этом случае через 2 ч эксперимента отмечалось достоверное ограничение активности ГФ в сыворотке крови собак, получавших Э по сравнению с контролем, что, видимо, явилось следствием стимулирования углеводного обмена, происходящего под влиянием антиоксиданта (Е.И.Пашин, В.В.Пичугин, М.В.Покровский, 1994). Через 24 ч эксперимента у собак, леченных Э, нами отмечалось достоверное ограннчивание активности лизосомальных ферментов (КФ и ПА) по сравнению с показателями контроля, это, очевидно, было связано с антиокислительной активностью Э, под влиянием которого происходило угнетение процессов перекисного окисления липидов, повреждающего действия свободных жирных кислот, липаз и фосфо-липаз на мембраны лнзосом. Несмотря на увеличение дозы антиоксиданта нами не отмечалось ограничения активности КК в сыворотке крови леченых собак через 24 ч эксперимента; должно быть, в этот период процессы лнпопероксидашш продолжались, и следствием их явилась деструкция мембран митохондрий (табл. 4).

У собак, получавших Э в дозе 4 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда, в заключительный период исследования регистрируемая ЭКГ-картина указывала на стабилизацию функционального состояния сердечной мышцы.

Благоприятно повлияло на поврежденный адреналином миокард введение Э в дозе 4 мг/кг и в более поздний срок - через 2 ч эксперимента. Отмеченное нами в этой серии ограничение активности КФ и ПА в заключительный период исследования по сравнешпо с контролем позволяет говорить о проявлении в этом случае антипере-кисного действия эмокипина, не исключено, что препарат выступил в роли своеобразного "перехватчика" свободных радикалов кислорода (В.Тогок, Т.ЯоИ), 1990). Через 24 ч эксперимента нами не отмечалось достоверного угнетения активности КК в сыворотке крови собак, леченных Э, но заметное снижение уровня этого фермента все же происходило. Так, если в контроле увеличение активности КК к 24 ч эксперимента составило 255,0%, то под влиянием антиоксиданта - всего лишь 126,9%.

Лечение Э стабилизировало электрические явления в сердце. В заключительный период эксперимента у всех собак, получавших ан-тиоксидант в дозе 4 мг/кг через 2 ч после повреждения миокарда, зубец Т был положительный, а сегмент 8Т находился на нзолишш.

Таким образом, карднопротекторное действие Э в условиях наших экспериментов проявлялось в виде его мембраностабшшзи-рующей способности, обусловленной антиоксидантными свойствами препарата. Не исключено, что стабилизирующее работу сердца действие Э явилось следствием влияния этого лекарственного агенга на

содержание циклических иуклеотидов в сердце (Е.И.Пашин, А.А.Шведова, 1989).

Таблица 4

Влияние эмоксишша (4 мг/кг через 30 мин после повреждения

миокарда) иа активность гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы , кре атш1к1шазы и протеолитическую активность в сыворотке крови у собак с катехоламиновыми некрозами

сердечной мышцы (М±ш>

Фермент

Время забора крови Гликоген-фосфорилаза, ммоль/ч«л, Кислая фоефатаэа, ммол>./ч«л, Протеолити-ческая активность, ЕД/ч»мл, Креатин-киназа, мккат/ч»л,

п=6 п=6 п=3 п=б

До введения адреналина 6,10±0,69 0,27±0,11 1,49±0,34 0,22±0,04

Через 30 мин после введения * 10,62±2,24 0,58±0,14 2,88±0,67 0,22±0,04

адреналина

Через 2 ч *** * *

после введения ДМ

адреналина 11,00±0,90 0,83±0,21 3,36±0,87 0,25±0,03

Через 24 ч ** **

после ведения дд ДД ддд

адреналина 6,16±0,67 0,54±0,09 2,61 ±0,20 0,46±0,07

Примечание: Д - Р<0,05; ДД- Р<0,01- достоверность различий с контролем; * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 по отношению к исходному значению; п - количество животных.

ВЫВОДЫ

1. Однократное внутривенное введение собакам адреналина в дозе 0,05 мг/кг приводило через 2 ч к повышению активности глико-генфосфорилазы, кислой фосфатазы и протеолитической активности в сыворотке крови, а также оказывало аритмогенный эффект, вызывало повышение частоты сердечных сокращений, увеличите систолического показателя, на электрокардиограмме проявлялось снижением либо повышением сегмента БТ относительно изолинии, инверсией зубца Т.

2. Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность глико-генфосфорилазы, определенную через 2 ч эксперимента, и кислой фосфатазы, измеренную через 24 ч исследования, по сравнению с контролем.

3. Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг либо эмоксипин в дозе 0,4 мг/кг, введенные через 2 ч после повреждегаш миокарда, не обладали ограничивающим гиперферментемшо действием.

4. Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал по сравнению с контролем активность гликогенфосфорнлазы, измеренную через 2 ч эксперимента, а активность креатинкиназы, кислой фосфата-зы и протеолитическую активность - через 24 ч

5. Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг, введенный через 2 ч после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность креатинкиназы, кислой фосфатазы и протеолитическую активность, измеренные через 24 ч эксперимента, по сравнению с контролем.

6. Эмоксипин в дозе 0,4 мг/кг либо в дозе 4 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность гликогенфосфорнлазы, измеренную через 2 ч эксперимента, а также активность кислой фосфатазы и протеолитическую активность, определенные через 24 ч эксперимента по сравнению с контролем.

7. Эмоксипин в дозе 4 мг/кг, введенный через 2 ч после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность кислой фосфатазы и протеолитическую активность, измеренные через 24 ч эксперимента по сравнению с контролем.

8. Наиболее благоприятные изменения характера электрокардиограмм - тенденция к нормализации частоты сердечных сокращений и положительная в сравнешш с контролем динамика конечной части электрокардиограммы (положительный зубец Т, сегмент БТ на изолинии) - наблюдались при введении собакам натрия оксибутирата в дозе 200 мг/кг и эмоксигоша в дозе 0,4 мг/кг при введении через 30 мин после повреждения миокарда, а также эмоксипина в дозе 4 мг/кг при обоих схемах введения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Материал, изложенный в диссертации, возможно использовать в учебном процессе на кафедрах физиологии и фармакологии в ветеринарных и медицинских вузах при изложении вопросов физиологии сердца и фармакологической регуляции при нарушениях метаболизма и функции миокарда.

2. Сведения о динамике активности ферментов в сыворотке крови при катехоламиновых повреждениях миокарда и о влиянии на эту динамику лекарственных средств с антиоксидантной и антиги-поксической активностью могут послужить базой для дальнейших исследований функционального состояния миокарда у собак.

3. В научных исследованиях могут использоваться апробированные в работе способ моделирования катехоламинового повреждения миокарда у собак и модифицированный метод определения про-теолитической активности в сыворотке крови.

1. Влияние кардиотоксических доз адреналина на активность некоторых энзимов в сыворотке крови собак / Артамонова В.В., Сы-солятина H.A., Коивай В.Д., Золин П.П. Омский вет. ин-т. - Деп. в ВИНИТИ 19.06.97 , № 2007 - В 97.

2. Сысолятина H.A., Артамонова В.В. Терапевтическая эффективность натрия оксибутирата при катехоламиновых повреждениях миокарда у собак II Материалы 9-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии". - СПб, 1997. - С.85-87.

3. Сысолятина H.A., Артамонова В.В. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехоламиновых некрозах II Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, № 1. - С.70-73.

СПИСОК ПОЛУЧЕННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ НА РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ:

1. Способ моделирования некроза миокарда у собак. Принято институтом ветеринарной медицины ОмГАУ в 1997 г., № 337 (соавторы Полухина Л.В., Чобану А.Г.).

2. Способ фармакокоррекции метаболизма поврежденного миокарда у собак. Принято институтом ветеринарной медицины ОмГАУ в 1997 г., № 338.

3. Способ определения протеолитической активности сыворотки крови. Принято институтом ветеринарной медицины ОмГАУ в 1997 г., №339.

4. Способ лекарственной регуляции метаболизма поврежденного миокарда у собак. Принято институтом ветеринарной медицины ОмГАУ в 1997 г., №342.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Артамонова, Вера Валерьевна

Введение

Список сокращений

Глава 1. Обзор литературы. Метаболизм поврежденного катехоламинами миокарда и современные возможности его фармакологической регуляции IО 1Л. Цепь метаболических сдвигов, предшествующих гибели кардио-миоцитов

1.2. Некоторые аспекты современной энзимодиагностики некрозов миокарда

1.3. Возможные пути регуляции поврежденного метаболизма миокарда

1.4. Антигипоксанты и антиоксиданты как регуляторы поврежденного метаболизма миокарда

Глава 2. Методы исследования

Глава 3. Функциональное состояние миокарда собак с экспериментальными ка-техоламиновыми некрозами сердечной мышцы

3.1. Влияние кардиотоксической дозы адреналина на активность ферментов в сыворотке крови

3.2. Влияние кардиотоксической дозы адреналина на электрокардиограмму у собак

Глава 4. Влияние натрия оксибутирата на функциональное состояние миокарда собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

4.1. Влияние натрия оксибутирата на активность ферментов сыворотки крови собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

4.2. Влияние натрия оксибутирата на электрокардиограмму собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

Глава 5. Влияние эмоксипина на функциональное состояние миокарда собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

5.1. Влияние эмоксипина на активность ферментов сыворотки крови собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

5.2. Влияние эмоксипина на электрокардиограмму собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы

Глава 6. Обсуждение результатов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние фармакологических средств с антигипоксической и антиоксидантной активностью на функциональное состояние миокарда у собак с экспериментальными катехоламиновыми некрозами сердечной мышцы"

Актуальность исследования. Повреждения миокарда метаболического характера протекают, как правило, бессимптомно. Они провоцируются у животных стрессовыми факторами, инфекционными агентами, сопутствуют нарушениям водно - солевого и гормонального обменов, и частота их возникновения значительна (Захаров Г.А., 1991; Митин ВН., 1995; Bergmann V., 1998). При этом функциональное состояние миокарда выражено влияет на исход основного патологического процесса в организме.

В механизме патогенетических изменений, возникающих в поврежденной сердечной мышце и ведущих к угнетению функциональной активности миокарда, ключевая роль отводится нарушениям углеводного и липидного обменов (Гацура В.В., 1993), последовательно вызывающих в сердце появление ишемических и некротических очагов (Меерсон Ф.З., 1984, Захария Е.А., 1993). Индуцированные различными повреждающими факторами, очаги некроза значительно изменяют функциональное состояние миокарда.

В литературе имеются сведения, касающиеся фармакологической регуляции поврежденного метаболизма миокарда у человека и экспериментальных животных (Сокрут В.Н. 1992; Голиков А.П., 1993; Бендер К.И., 1995), в том числе и лекарственными агентами, обладающими антигипоксантной и антиоксидантной активностью (Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестере И.Я., 1994; Гацура В.В., 1994; Пашин E.H., Пичугин В.В., Покровский М.В., 1994). Но применение этих лекарственных средств с целью коррекции нарушенного функционального состояния миокарда в ветеринарной клинике до настоящего времени почти не изучалось. Вместе с тем, имеющиеся в научной литературе сведения об угнетении ими перекисного окисления липидов (Покровский М.В., Пашин E.H., Полумисков В.Ю., 1993; Криворучко Б.И., Кашина Е.А., Зарубина И.В., 1994), благоприятном влиянии на процессы окислительного фосфорилирования (Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю., 1993), ко-ронаролитическом действии некоторых из них (Пашин E.H., Шведова A.A., 1989), стабилизации сократительной активности миокарда (Афанасьева С.А., Алексеева

Е.Д., Варламова И.Б., 1994) побуждают предполагать вероятную терапевтическую эффективность от включения лекарственных средств с антигипоксантной и антиокси-дантной активностью в комплексную фармакотерапию животных с повреждениями миокарда.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение динамики в функциональном состоянии экспериментально поврежденной катехоламином сердечной мышцы под влиянием лекарственных средств с антиоксидантной и антигипоксантной активностью с параллельным выявлением перспективности фармакотера-певтического использования этих лекарственных агентов в ветеринарной практике.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние натрия оксибутирата в двух дозах (20 мг/кг и 200 мг/кг) на функциональное состояние экспериментально поврежденного катехоламинами миокарда собак, а именно на активность ферментов - гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, креатинкиназы, протеолитическую активность - в сыворотке крови и электрокардиографическую картину.

2. Исследовать влияние эмоксипина в двух дозах (0,4 мг/кг и 4 мг/кг) на функциональное состояние экспериментально поврежденного катехоламинами миокарда собак, а именно на активность ферментов - гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, креатинкиназы, протеолитическую активность - в сыворотке крови и электрокардиографическую картину.

3. Сравнить эффективность двух схем введения исследуемых агентов: однократное введение в ранний или в отставленный период после повреждения, то есть на фоне обратимых и необратимых структурно - функциональных нарушений в поврежденных кардиомиоцитах.

4. На основании полученных результатов избрать оптимальные дозы и схемы введения натрия оксибутирата и эмоксипина, пригодные для коррекции поврежденного катехоламинами функционального состояния миокарда.

Научная новизна. Установлено, что введение кардиотоксической дозы адреналина (0,05 мг/кг) сопровождается деструкцией клеточных и внутриклеточных мембран кардиомиоцитов, что выражается последовательным выходом в кровоток ферментов: гликогенфосфорилазы, кислой фосфатазы, протеолитической активности и креатинкиназы, а также изменениями электрокардиографической картины (аритмии, учащение ритма сердца, повышение систолического показателя, снижение либо повышение сегмента БТ относительно изолинии, инверсия зубца Т).

Показано дозозависимое положительное влияние натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного миокарда при раннем, относительно времени повреждения, введении собакам.

Лечение натрия оксибутиратом и эмоксипином оказывало кардиопротекторное действие, выражающееся в ограничении активности исследуемых ферментов в сыворотке крови и сглаживании либо полном купировании вызванных адреналином изменений электрокардиограммы.

Применение лекарственных агентов, обладающих антиоксидантно й и антиги-поксантной активностью, позволило оценить их значимость для сохранения функциональной способности поврежденного катехоламином миокарда.

Установлено, что оптимально высокой кардиопротекторной способностью обладал натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг при введении через 30 мин после повреждения миокарда.

Теоретическая и практическая значимость. Показана терапевтическая эффективность препаратов с антигипоксантной и антиоксидантной активностью - натрия оксибутирата и эмоксипина - для регуляции функционального состояния поврежденного катехоламинами миокарда.

Установленные оптимальные дозы и схемы введения натрия оксибутирата и эмоксипина могут быть использованы как основа для клинического применения этих лекарственных агентов у собак с повреждениями миокарда.

Выявленные мембраностабилизирующие дозы препаратов и избранные оптимальные сроки их введения могут быть использованы в дальнейших научных исследованиях метаболизма и функции миокарда у млекопитающих.

Сведения о динамике активности ферментов в сыворотке крови при катехола-миновых повреждениях миокарда и о влиянии на эту динамику лекарственных средств с антигипоксантной и антиоксидантной активностью могут послужить базой для дальнейших исследований функционального состояния миокарда у собак.

Фактический материал, изложенный в диссертации, возможно использовать в учебном процессе на кафедрах физиологии и фармакологии в ветеринарных и медицинских вузах при изложении вопросов физиологии сердца и фармакологической регуляции при нарушениях метаболизма и функции миокарда.

В процессе выполнения диссертации получено 4 удостоверения на рационализаторское предложение.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 9~ои межгосударственной межвузовской научно - практической конференции "Новые фармакологические средства в ветеринарии" (СПб, 1997), а также на 3 и 4 (юбилейной) научных конференциях профессорско - преподавательского состава и аспирантов ОмГАУ (Омск, 1997; 1998) и на заседании областного отделения Всероссийского общества физиологов (Омск, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы (228 источников, из них 70 зарубежных). Работа содержит 19 таблиц и 9 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Артамонова, Вера Валерьевна

выводы

1. Однократное внутривенное введение собакам адреналина в дозе 0,05 мг/кг приводило через 2 ч к повышению активности гликогенфосфорилазы, кислой фосфа-тазы и протеолитической активности в сыворотке крови, а также оказывало аритмо-генный эффект, вызывало повышение частоты сердечных сокращений, увеличение систолического показателя, на электрокардиограмме проявлялось снижением либо повышением сегмента БТ относительно изолинии, инверсией зубца Т.

2. Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность гликогенфосфорилазы, определенную через 2 ч эксперимента, и кислой фосфатазы, измеренную через 24 ч исследования, по сравнению с контролем.

3. Натрия оксибутират в дозе 20 мг/кг либо эмоксипин в дозе 0,4 мг/кг, введенные через 2 ч после повреждения миокарда, не обладали ограничивающим гиперфер-ментемию действием.

4. Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал, по сравнению с контролем, активность гликогенфосфорилазы, измеренную через 2 ч эксперимента, а активность креатинкиназы, кислой фосфатазы и протеолитическую активность - через 24 ч.

5. Натрия оксибутират в дозе 200 мг/кг, введенный через 2 ч после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность креатинкиназы, кислой фосфатазы и протеолитическую активность, измеренные через 24 ч эксперимента, по сравнению с контролем.

6. Эмоксипин в дозе 0,4 мг/кг либо в дозе 4 мг/кг, введенный через 30 мин после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность гликогенфосфорилазы, измеренную через 2 ч эксперимента, а также активность кислой фосфатазы и протеолитическую активность, определенные через 24 ч эксперимента, по сравнению с контролем.

127

7, Эмоксипин в дозе 4 мг/кг, введенный через 2 ч после повреждения миокарда, достоверно угнетал активность кислой фосфатазы и протеолитическую активность, измеренные через 24 ч эксперимента, по сравнению с контролем.

8. Наиболее благоприятные изменения характера электрокардиограмм - тенденция к нормализации частоты сердечных сокращений и положительная, в сравнении с контролем, динамика конечной части электрокардиограммы (положительный зубец Т, сегмент БТ на изолинии) - наблюдались при введении собакам натрия окси-бутирата в дозе 200 мг/кг и эмоксипина в дозе 0,4 мг/кг при введении через 30 мин после повреждения миокарда, а также эмоксипина в дозе 4 мг/кг при обоих схемах введения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лекарственной регуляции метаболизма поврежденного миокарда включает неполно изученные аспекты, одним из которых является применение средств, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Метаболические повреждения миокарда обычно развиваются у животных вторично, как следствия нарушения гормонального обмена, токсического, инфекционного, аллергического или стрессового воздействия и сопровождаются развитием целого ряда цепных реакций, имеющих негативные последствия для функциональной активности кардио-миоцитов и приводящих нередко к угасанию их жизнедеятельности. Вместе с тем, функциональное состояние миокарда нередко определяет характер развития и прогноз основного патологического процесса. Кажущиеся на первый взгляд безобидными, даже бессимптомные мелкоочаговые повреждения миокарда на самом деле могут привести к опасным последствиям, создавая неблагоприятные для нормального протекания обменных процессов в сердце условия.

Сегодня известно, что ключевыми механизмами, лежащими в основе развития некрозов в миокарде, являются угнетение окислительного фосфорилирования, активация процессов ПОЛ, липаз, фосфолипаз и накопление свободных жирных кислот в сердечной мышце. Однако гибель сердечных миоцитов в результате интенсивного протекания этих процессов происходит не сразу, это обусловлено происходящими в поврежденной сердечной мышце компенсаторными процессами, такими, как например, мобилизация гликолиза, пентозофосфатного пути, переход с аэробного окисления на анаэробный путь образования энергии. Разумеется, эти аварийные механизмы, в какой-то мере поддерживающие протекание обменных процессов в миокарде в течение непродолжительного времени, не могут полностью заменить процессы метаболизма, протекающие в нормальном сердце. Именно с этого момента и начинают развиваться повреждения мембранных структур кардиомиоцитов, цитолеммы и внутриклеточных мембран. Нарушения проницаемости, а затем и более грубая деструкция мембранных структур сопровождаются выходом ферментов в кровоток. В условиях наших экспериментов нарастание в сыворотке крови ГФ мы связывали с повышением проницаемости мембран цитолеммы и саркоплазматическото ретикулума, увеличение активности КФ и ПА - с лабилизацией лизосомальных мембран, а КК - с деструкцией мембранных структур сарколеммы, саркоплазматическото ретикулума и митохондрий. Усиление активности ГФ свидетельствовало о нарастании ишемических (гипоксических) повреждений в миокарде и указывало на обратимость протекающих патологических процессов в кардиомиоцитах, увеличение активности КФ, ПА и КК говорило о формировании необратимых (некротических) изменений в ткани сердца. В связи со структурными изменениями мембран нарушается и трансмембранный обмен натрия и калия. Последнее сопровождалось появлением типичных для поврежденного миокарда изменений в ЭКГ - картине, свидетельствующих о нарушении функции и метаболизма сердечной мышцы.

Лекарственные средства, обладающие антиоксидантной и антигипоксантной активностью, должны были быть особенно полезными для купирования нежелательных явлений, возникающих в поврежденном миокарде, что связано с их антирадикальной, антиокислительной активностью, способностью снижать содержание свободных жирных кислот в ткани сердца и стимулировать процессы окислительного фосфорилирования.

В условиях наших экспериментов благоприятное действие антигипоксантов и антиоксидантов прослеживалось по способности этих лекарственных агентов ограничивать гиперферментемию и вызывать положительные сдвиги в ЭКГ - картине. Проявление терапевтического действия исследуемых препаратов - НОБ и Э - было зависимо от дозы и времени их введения относительно момента повреждения сердечной мышцы. Так, назначение НОБ в дозе 200 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда приводило к ограничению гиперферментемии, а также стабилизации электрических явлений в сердце. Назначение этого препарата (200 мг/кг) в более поздний период - через 2 ч после повреждения миокарда - хотя и приводило к угнетению гиперферментемии, но не у всех собак вызывало возникновение положительных сдвигов в ЭКГ - картине. Снижение дозы этого антигипоксанта до 20 мг/кг значительно уменьшало его терапевтическую эффективность при введении через 30 мин после повреждения миокарда, причем назначенный через 2 ч после введения адреналина НОБ (20 мг/кг) практически не проявлял кардиопротекторных свойств: не изменял ни фермен

125 тативной активности сыворотки крови, ни ЭКГ - картины. Назначение Э было эффективным в дозе 0,4 мг/кг через 30 мин после повреждения миокарда и в дозе 4 мг/кг при обоих схемах терапии, что выражалось и в снижении выхода ферментов в кровь, и в стабилизации ЭКГ у собак под влиянием антиоксиданта. Резкое снижение фарма-котерапевтического эффекта антиоксиданта при введении его в дозе 0,4 мг/кг через 2 ч после повреждения катехоламином указывало на неспособность препарата ограничивать процессы некротизации. Назначение НОБ и Э в более ранний срок (через 30 мин после введения адреналина) и в малых и в больших дозах положительно отражалось на функциональном состоянии миокарда. Очевидно, это можно связать со способностью этих лекарственных агентов более успешно восстанавливать процессы метаболизма в обратимо поврежденных ишемизированных (поврежденных гипоксией) кардиомиоцитах. Поддержание структурно - функциональной стабильности при нек-робиотическом состоянии кардиомиоцитов является более сложной задачей, которую мы пытались хотя бы частично разрешить с помощью повышения доз НОБ и Э.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Артамонова, Вера Валерьевна, Омск

1. Адо A.A., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Томск, 1994. - 468 с.

2. Активность кислых гидролаз и содержание циклических нуклеотидов в сердце крыс при ишемии миокарда и в период постишемической реперфу-зии/Иванова Т.Н., Иванов А.И., Коровкин Б.Ф. и др.//Бюл. экспер. биол. -1989. Т. 108, №7.-С. 30-31.

3. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов при экспериментальной ишемии миокарда/Карапетян Р.Г., Оганесян С.С., Акопян Т.Н. и др.//Вопр. мед. химии. Т. 39, № 1. - С. 29 - 31.

4. Алексеенко Л.П. Методы определения протеолитических фермен-тов//Современные методы в биохимии/Под ред. В.Н. Ореховича. М., 1968. -С. 117- 118.

5. Амелюшкина В.А., Краузе Е.Г., Рабич Г. Определение активности гликоген-фосфорилазы сыворотки крови//Лаб. дело. 1991. - № 1. - С. 17 - 22.

6. Антиоксиданты в терапии экспериментальной ишемии миокарда и ишеми-ческой болезни сердца/Кудрин А.И., Смоленский B.C., Коган А.Х. и дрЖардиология. 1988. - Т. 18, № 7. - С. 115 - 119.

7. Антоненко В.Т. Патологическая физиология иммунных повреждений сердца. Киев: Наукова Думка, 1979. - С. 264.

8. Арушанян Э.Б. Хронофармакотерапия заболеваний/УЭкспер. и клин, фарма-кол. 1992. - Т. 55, № 2. - С. 75 - 77.

9. Арушанян Э.Б. Кар д ио и нтер нал о граф и я в практике экспериментальной и клинической фармакологииЮкспер. и клин, фармакол. 1995. - Т. 58, № 5. -С. 74 - 78.

10. Афанасьев С.А., Алексеева Е.Д., Бардамова И.Б. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда//Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 4. - С. 24-26.

11. Баширова Н.С., Усманходжаева А.И., Палеологу А.К. К механизму действия натрия оксибутирата при экспериментальном инфаркте миокарда //Вопр.мед. химии. 1985. - Т. 31, № 3. - С. 61 - 64.

12. Безбородько Б.Н., Шехуиова И.А. Цитохром С в лечении больных острым инфарктом миокарда//Врач. дело. - 1990. - № 8. - С. 8 - 9.

13. Безрукова Г.А., Ансимова О.М., Рубин В.И. Использование сыворотки и плазмы крови для ферментной диагностики инфаркта миокарда//Клин. лаб. диагн. 1998. - № 6. - С. 13 - 14.

14. Бендер К.И., Захарова Н.Б., Верижникова Е.В. Влияние эссенциале на кар-диопротекторное действие анаприлина, нитроглицерина и их сочетание при острой тотальной ишемии миокарда//Пат. физиол. 1995. - № 4. - С. 12 - 15.

15. Биохимический механизм действия милдроната/Шутенко Ж.В., Майрена Д.В., Хаги Х.Б. и др.//Экспер. и клин, фармакол. 1991. - № 19. - С. 57 - 62.

16. Бознева Ж.Ч. и др. Дегидрирующая активность цитохрома С, его антиацидо-тические свойства и кардиопротекторные средства/Юценка фармакол. активности хим. соед.: принципы и подходы: Всес. науч. конф, 15 19 нояб., 1989: Тез. докл. 4.1. - М., 1989. - С.37.

17. Буров Ю.В. Медико биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспер. и клин. изуч.)//Всес. науч. центра по без-опас. биол. актив, веществ. - М., 1992. - 114 с.

18. Валеева Л.А., Сергеев П.В. Влияние времени года на динамику активности кислых гидролаз сердца при экспериментальном инфаркте миокарда//Башк. мед. гш т. - Уфа, 1996. - 20 с.

19. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической этимологии. М.: Медицина, 1981. - 623 с.

20. Влияние антигипоксантов на биоэнергетические процессы и ПОЛ в ишеми-зированном миокарде/Тишкин B.C., Дунаев В.В., Фаворитов В.Н. и др.//Фармокол. и токсикол. 1990. - № 25. - С. 35-40.

21. Влияние антигипоксантов на нейрогенные поражения миокарда /Заводская И.С., Морева Е.В., Бульон В.В. и др.//Фармакол. коррекция гипокс. состояний: Матер. 2 Всес. конф. Ч. 2./Ин-т фармакол. АМН СССР. Гродно, 1991. -С. 202-203.

22. Влияние кофеина на некоторые механизмы регуляции, ритмогенез и сократительную функцию изолированного сердца крыс при ишемии и постишеми-ческой реперфузии/Иванов А.И., Бурцев С.П., Иванов Т.Н. и др.//Пат, фи-зиол. 1994. -№ 4. - С. 14-16.

23. Влияние мексидола на метаболизм ишемизированного миокарда/Пашин E.H., Пичугин В.В., Гацура В.В. и др.//Дианост., первич. и вторич. профилакт. ИБС и гипертон болезни: клин. эксперим. исслед./Кур. гос. мед. ун - т. -Курск, 1994. - С. 56 - 58.

24. Влияние пептидного препарата из сердца на биоэнергетические процессы жизнедеятельности кардиомиоцитов/Ершов В.И., Хлыстов В.В., Павленко B.C. и др.//Ред. ж. Вопр. мед. химии. М., 1991. - 14 с. - Деп. в ВИНИТИ 20.12.81, №4730 -В 91.

25. Влияние эмоксипина на состояние перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда/Михин В.П., Березнюк Л.П., Еремин П.А. и др.//Клин. и эксперим. кардиол.(диагностика и лечение)/ Кур. гос. мед. ун т. - Курск, 1994. - С. 45 - 49.

26. Волков В.Н., Якубчик Т.Н. Нифедипин в лечении больных ИБС//ИБС. Акту-ал. вопросы диагностики и метаболической терапии. Гродно, 1991.-С. 134 -139.

27. Гарганеева A.A., Тепляков А.Т. Ишемия и инфаркт миокарда: ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациальное восстановительное лечение. Томск: Изд. - во Том. ун - та, 1994. - 408 с.

28. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М.,1993. - 254 с.

29. Гацура В.В. Острый и отставленный кардиопротекторный эффекты цитохро-ма С при ишемии миокарда//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Рос. науч. конф., Санкт Петербург, 1-3 марта, 1994: Матер, конф. Вып. 1. - СПб, 1994. - С. 31.

30. Гацура В.В., Иматдиева P.M. Влияние цитохрома С на зону некроза при транзиторной ишемии миокарда//Бюл. экспер. биол. 1994. - Т. 67, № 4 - С. 439 - 440.

31. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов//Хим. фарм. ж. - 1992. - Т. 26, № 11 - 12. - С. - 10 -15.

32. Гильмиярова Ф.Н., Голеншцева В.Ю., Родомская В.М. Субстратное обеспечение сердечной мышцы при инфаркте миокарда: избирательное использование метаболитов, зависимость от фактора времени//Бюл. экспер. биол. 1995. -Т.119,№ 6. -621-624.

33. Голиков А.П., Овчинников В.Л., Полумисков В.Ю. Антиоксидант эмокси-пин: влияние на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда//Кардиология. 1990. - Т. 30, № 7. - С. 50-53.

34. Голиков А.П., Рябинин В.А. Неотон в лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии//Кардиология. 1993. - Т. 33, № 7. - С. 15-17.

35. Головкин В.Д., Гукасов В.М., Гацура В.В. Действие обзидана и изоптина на показатели перекисного свободнорадикального окисления липидов ишемизированного миокарда//Фармакол. и токсикол. 1988. - Т. 51, № 2. - С. 56-58.

36. Голубева Л.Ю. Влияние антиоксиданта ионола на показатели энергетического метаболизма и функцию сердца при острой гипоксии и последующей реоксигенации//Бюл. экспер. биол. 1989. - Т. 107, № 6. - С. 685-687.

37. Горизонтов П.Д. Роль обменных процессов в развитии некрозов миокар-да//Вопросы патологической физиологии сердечно сосудистой системы. -М.: Медгиз, 1963. - С. 7- 11.

38. Гугушвили Л.Л. Ретроградное кровообращение и ИБС//Кардиология. 1993. - Т. 33, № 7. - С. 35 - 38.

39. Дзизинский A.A., Катюбин В.П. Клиническое течение и величина зоны некроза у больных инфарктом миокарда под влиянием комплексного лечения с включением антиоксидантов и мембранопротекторов//Кардиология. 1991. -Т. 31, №4. - С. 56 - 58.

40. Динамика гликогенфосфорилазы крови при остром инфаркте миокарда/Титов В.Н., Филиппов И.К., Филиппова В.Д. и др.//Лаб. дело. 1986. - № 3. - С. 152 - 155.

41. Долгих В.Т. Использование синтетического антиоксидантного ионола для предупреждения постреанимационного повреждения миокарда//Анест. и реа-ниматол. 1983. - № 5. - С. 36 - 39.

42. Дымко Е.Ф., Кожебеков З.К., Бутов П.М. Электрокардиография сельскохозяйственных животных. Алма-ата: Изд-во ЦК Компартии Казахстан, 1980. -74 с.

43. Елисеев О.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда/ЛГерапевт. арх. 1996г. - Т. 68, № 8. - С. 57-63.

44. Журавлева И.А. Биохимический и электрокардиографический методы в прижизненной оценке метаболических нарушений в сердечной мышце у больных инфарктом миокарда//Кардиология. 1993. - Т. 33, № 10. - С. 39-41.

45. Захаров Г.А. Гормонально индуцированный стресс и инфаркт миокарда у собак. - Бишкек: Илим, 1991. - 250 с.

46. Изменение содержания норадреналина и адреналина в плазме крови в остром периоде инфаркта миокарда/Зыско А.П., Киселева З.М., Смирнова С.Ю. и др.//Бюлл. Всес. кардиол. науч. центра АМН СССР. 1979. -Т. 2, № 1. - С. 26

47. Иматдиева P.M., Гацура B.B. Влияние фруктозо 1,6 дифосфата, цитохрома С и их комбинации на размеры зоны некроза при транзиторной ишемии мио-карда//Экспер. и клин, фармакол. - 1997. - Т. 60, № 1. - С. 32 - 34.

48. Иргашев Ш.Б., Юлдашев Н.М. Влияние обзидана на содержание аденин-нуклеотидов в различных зонах сердца при экспериментальном инфаркте миокарда//Фармакол. и токсиол. 1987. - Т. 50, № 1. - С. 44 - 45.

49. Иргашев III.Б., Юлдашев Н.М. Некоторые внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркта//Фармакол. и токсиол. 1998. - Т. 51, № 5. - С. 41 -44.

50. Исследования противоишемического действия карнитина хлорида и его влияние на эффективность антиангинальных средств/Тишкин B.C., Дунаев В.В., Крыжановский С.А. и др.//Кардиология. 1990. - Т. 30, № 10. - С. 89 -91.

51. К вопросу о патогенезе нарушений электрической стабильности сердца при экспериментальной гиподинамии/Маслова Л.В., Маслов Л.Н., Даныиина Е.В. и др.//Пат. физиол. 1996. - С. 21 - 23.

52. Кашина Е.А. и др. Кардиопротекторные эффекты антигипоксантов и акто-протекторов//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Рос. науч. конф., Санкт-Петербург, 1-3 марта, 1994: Матер, конф. Вып. 1. СПб, 1994. - С. 44.

53. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. Свободнорадикальные перекис-ные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармокологи-ческая регуляция//Пат. физиол. 1992. - № 2. - С. 5 - 15.

54. Колб В.Г., Камышников B.C. Определение активности щелочной и кислой фосфатаз в сыворотке крови по гидролизу ß глицерофосфата (метод Бодански)//Клиническая биохимия. Минск: Беларусь, 1976. - С. 89-95.

55. Колчин Ю.Н. Протекторное действие кверцетина при экспериментальной ишемии реперфузии ми о кар д а/'Фар м а ко л. коррекция типокс. состояний: Матер. 2 Всес. конф. Ч. З./Ин-т фармакол. АМН СССР. - Гродно, 1991. - С. 424 - 425.

56. Кон М.Н. Электрокардиограмма у собак (оценка и возможности) //Моделирование поражения сердца и сосудов в эксперименте. М.: Медицина, 1979. - С. 20 - 42.

57. Коновалова Г. Г. Антинекрозное действие природных и синтетических ан-тиоксидантов при коронароокклюзионном инфаркте миокарда//Бюл. экспер. биол. 1989. - Т. 108, № 10. - С. 466 - 468.

58. Копина О.С., Суслова Е.А., Заикин Е.В. Популяционное исследование психосоциального стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболева-ний//Кардиология. 1996. - Т. 36, № 3. - С. 53 - 56.

59. Корнеев A.A., Комиссарова H.A. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способах ее фармакологической коррек-ции//Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 1. - С. 45 - 47.

60. Космач П.И. Влияние гидрокартизона на структуру и метаболизм сердечной мышцы//Сб. Морфология. 1975. - № 2. - С. 130 - 133.

61. Краснова Э.И., Минин П.П., Заводская И.С. Изменение активности креатин-киназы и ее изофермента MB при частичной и полной окклюзии коронарной артерии у крыс//Бюл. экспер. биол. 1986. - Т. 102, № 11. - С. 554 - 556.

62. Кресюн В.И., Кравченко Л.С., Кадырова Л.Л. Влияние пирацетама и литони-та на течение экспериментального инфаркта миокарда//Пат. физил. 1993. -№ 3. - С. 14- 16.

63. Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестере И.Я. Изучение кардиозащитного эффекта а-токоферола и пантенола на модели экспериментальной ишемииреперфузии изолированного сердца//Бюл, экспер. биол. 1994. - Т. 67, № 6. -С. 574 - 576.

64. Лабораторная диагностика ИБС/Захария Е.А., Децик Ю.И., Темник И.В. и др.; Под ред. Е.А. Захария. Киев: Здоровье, 1989. - 192 с.

65. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И. Антиоксиданты в лечении миокардиальной недостаточности при инфаркте миокарда/'/Клин. фармакол. и терапия. 1993. - № 4. - С. 55.

66. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И., Дроздов В.Н. Место антиоксиданта эмокси-пина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокар-да//Кардиология. 1994. - Т. 34, № 1 - 2. - С. 122 - 126.

67. Липидный обмен сердца при ишемии и постишемической репефузии /Толейкис А.И., Дагис А.И., Трумпицкас А.Ю., Прагинявичюс А.К. //Вопр. мед. химии. 1985. - Т. 31, № 2. - С. 102 - 105.

68. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3 -оксипиридина мексидола//Бюл. экспер. биол. 1993. - Т. 65, № 3. - С. 259 -260.

69. Ляпков Б.Г., Ткачук E.H. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспек-ты//Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 41, № 2. - С. 2 - 8.

70. Майербург Р.Д. Электрокардиография//Внутренние болезни. Книга 5: Болезни сердечно-сосудистой системы. М.: Медицина, 1995. - С. 28 - 50.

71. Малая Л.Т. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981. - 488 с.

72. Маркова Е.А., Мигу л а И.Р., Дацко А.И. Коррекция ионолом катехоламино-вых повреждений миокарда //Физиол. ж. 1990. - Т. 36, № 2. - С. 88-91.

73. Маркова Т.Н., Орлова Г.М. Методы биологии развития. М., 1974. - 619 с.

74. Матевосян Р.Ш., Аматуни В.Г. Влияние предварительного введения а-токоферола и интала на течение экспериментального некроза миокарда //Кардиология. 1989. - Т. 29, № 4. - С. 94 - 96.

75. Матюшин И.Ф., Бояринов Г.А., Богдарин Ю.А. Метаболизм жирных кислот в миокарде в норме и при ишемии (обзор)//Вопр. мед. химии. 1984. - Т. 30, №5. - С. 2- 13.

76. Мациевский Д.Д. Количественная оценка кровоснабжения очага ишемии миокарда у собак в фармакологических исследованиях. 1988. - Т. 106, № 11. -С. 531 - 533.

77. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 268 с.

78. Мельничук И.П. Предупреждение острого кардиотокеического повреждения сердца оксибутиратом натрия (ГОМК)//Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. 4 Всес. съезда патофизиол., Кишинев, 3-6 окт., -1989.-Т. 3.-М., 1989.-С. 1034.

79. Митин В.Н. Болезни сердечно-сосудистой системы//Болезни собак. М.: Колос, 1995. - С. 56 - 57.

80. Моделирование поражений миокарда различной степени выраженности /Резников K.M., Леонов А.Н., Китаева Р.И. и др.//Бюл. экспер. биол. 1985. -Т. 49, № 5. - С. 532 - 534.

81. Непомнящих Л.М. Основные формы острых повреждений кардиомиоцитов по данным поляризационной микроскопии миофибрилл//Бюл. экспер. биол. -1996. Т. 121, № 1. - С. 4- 13.

82. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда/Репин А.Н., Максимов И.В., Буймов Г.А. и др.//Актуал. пробл. кардиол. Севера и Сибири: Тез. докл. конф./ М-во здра-воохр. РСФСР. Красноярск, 1991. - С. 98 - 99.

83. Пархоменко А.Е., Брыль Ж.В., Иркин О.И. Применение антиоксиданта три-метазидина (предуктала) в комплексной терапии инфаркта миокарда //Терапевт, арх. 1996. - Т. 68, № 9. - С. 47 - 52.

84. Пастернак Р.К., Браунвальд Е., Алперт Д.С. Острый инфаркт миокарда //Внутренние болезни. Книга 5: Болезни сердечно-сосудистой системы. -М.: Медицина, 1995. С. 28 - 50.

85. Пастухова Н.П. К вопросу о мелкоочаговом инфаркте миокарда //Проблемы ИБС и болезней обмена веществ. М.: Наука, 1968. - С. 64 -74.

86. Пашин E.H., Шведова A.A. Влияние синтетического антиоксиданта эмоксипина на тонус коронарных сосудов //Фармакол. и токсикол. 1989. - Т. 52, №5. С. 17- 19,

87. Петрухин И.В., Петрухин Н.И. Кормление домашних и декоративных животных: Справочная книга. М.: Нива России, 1992. - 336 с.

88. Пирацетам и ишемизированный миокард/Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Чиркова Е.Ю. и др.//Ин-т фармокол. АМН СССР. Гродно, 1991. - С. 186 -187.

89. Покровский М.В. и др. Противоишемическое действие эмоксипина на модели окклюзионного инфаркта миокарда//4 Конф. "Биоантиоксидант", Москва, 2 4 июня, 1992. Т. 2. - М„ 1993. - С. 30 - 31.

90. Полумисков В.Ю. Антиоксидант эмоксипин в патогенетической терапии инфаркта миокарда//Мед. биол. аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспер. и клин. изуч. Раб. совещ., Москва, 25-27 июня. -1991.-М., 1992. - С. 108- 114.

91. Поляков В.Д., Мовшович Б.Л., Савельева Г.Г. Кардиологическая практика. Т.1. Самара, 1993. - 300 с.

92. Попова и др. Механизм противоаритмического действия фенолсодержащих антиоксидантов//Фармакол. коррекция гипокс. состояний: Матер. 2 Всес. конф. Ч. З./Ин-т фармакол. АМН СССР. Гродно, 1991. - С. 464.

93. Пырочкин В.М., Мирончик Е.В. Терапевтическая эффективность мористеро-ла и а-токоферола у больных ИБС//ИБС. Актуальные вопросы диагностики метаболической терапии. Гродно, 1991. - С. 77-84.

94. Пьянов В.Д., Хонина Г.В. Методика лабораторного занятия и УИРС на тему "Электрокардиография". Омск, 1997. - 9 с.

95. Рамазанова Л.Н., Бардахчьян Э.А. Изменение водно-электролитного баланса и ультраструктуры миокарда, вызванные острой очаговой ишемией//Сог et Vasa. 1985. - Т. 27, № 5. - С. 374 - 381.

96. Раменский Е.В. Определение активности гликогенфосфорилазы //Современные методы в биохимии./Под ред. В.Н. Ореховича. М., 1977. - С. 99 - 104.

97. Ремигуш Фитко. Новые взгляды на механизмы стресса у сельскохозяйственных животных//Новости ветеринарной фармации и медицины. 1987. Т. 3, №2. С. 61 -68.

98. Репин А.Н., Максимов И.В., Макаров В.А. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда //Кардиология. 1994. - Т. 34, № 3. - С. 4 - 7.

99. Романов Б.К. Возможности фармакологической регуляции активности лизо-сомального аппарата миокарда при гипоксической гипоксии //Рязан. гос. мед. ун-т. Рязань, 1994. 10 с. - Деп. в ВИНИТИ 02.02.94, № 302 - В 94.

100. Ругенюс Ю.Ю., Жвиронайте В.А.,Пятраускене Б.И. Изменение электрической активности предсердий при острой их ишемии в эксперименте (по данным дифференциально усиленной ЭКГ) //Пат. физиол. 1986. - № 5. - С. 15 - 18.

101. Сергиенко О.В. Морфологические закономерности развития адреналиновых повреждений миокарда //Врач. дело. 1984. - № 7. - С. 61 - 64.

102. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Влияние фосфоенолпирувата на течение острого периода экспериментального инфаркта миокарда/УБюл. экспер. биол. 1991. -Т. 111, № 11.-С. 461 -462.

103. Сернов Л.Н., Зюзина C.B. Противоишемическая активность иммобилизованного цитохрома С // Бюл. экспер. биол. 1996. - Т. 121, № 5. - С. 533 - 535.

104. Сернов Л.Н., Соколова O.A., Бозиева Ж.Ч. Оценка некоторых возможностей коррекции регионарного метаболического ацидоза//Бюл. Всес. науч. центра по безопасн. биол. актив, веществ. 1991. - № 2. - С. 27 - 43.

105. Сернов Л.Н., Соколова O.A., Гацура В.В. Антиацидотический и кардиопро-текторный эффекты фруктозо 1,6 - дифосфата и дегидроаскорбиновой кислоты //Фармакол. и токсикол. - 1991. - Т. 54, № 4. - С. 24 - 26.

106. Сидоренко Б.А., Космачев A.A. Безболевая ишемия миокарда //Кардиология.- 1998.-Т. 29, №4.-С. 5- 11.

107. Слобожанин A.A. Возможность коррекции кровоснабжения и функционального состояния миокарда дигоксином и ацетат строфантидином при острой коронароокклюзии//Ишемия: патофизиологические и фармакологические аспекты. - Кемерово, !989. - С. 56 - 63.

108. Сокрут В.Н., Яблучанский Н.И., Павленко JI.A. Кальций и блокаторы кальциевых каналов при заживлении экспериментального инфаркта миокарда //Экспер. и клин, фармокол. 1992. - Т. 55, № 2 - С. 20-23.

109. Солянов В.А., Суздальцева Т.В. Изменение морфофункционального состояния миокарда при инфаркте, возникающем в различное время суток //Математическое моделирование в теории и практике медицины/Сам. гос. мед. ун-т. Самара, 1994. - С. 50 - 53.

110. Стрелков Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной количественной оценки фармакологического эффекта //Фармакол. и токсикол. 1986. - Т. 49, №4. - С. 100- 104.

111. Сысолятина H.A. Экспериментальная фармакологическая регуляция адрено-рецепторов миокарда агонистами и сопутствующие катехоламиновые повреждения сердечной мышцы//Фармакология. Токсикология. 1987. - Т. 50, №4.-С. 106- 118.

112. Сысолятина H.A. О действии ß-адреномиметиков на степень повреждения лизосомальных мембран и гликогенфосфорилазную активность в миокарде желудочков морских свинок//Фармакол. и токсикол. -1988. Т. 51, № 2. - С. 59-61.

113. Сысолятина H.A. Влияние пропранолола и флузоксолола на активность лизосомальных ферментов миокарда желудочков крыс//Экспер. и клин, фармакол. 1992. - Т. 55, № 5. - С. 33 - 36.

114. Сысолятина H.A. Действие дофамина на уровень глюкозы и гликогенфосфо-рилазную активность плазмы крови при экспериментальной коронароокклю-зии//Бюл. экспер. биол. 1993. - Т. 115, № 3. - С. 271 - 272.

115. Сысолятина H.A., Катков Е.В. Сезонные отличия активности ферментов в плазме крови при ишемии у наркотизированных собак//Бюл. СОАМН СССР. 1989. -№ 6. - С. 64-66.

116. Сысолятина H.A., Томиленко В.Н., Халиулин И.Г. Активность лизосомаль-ных ферментов миокарда бодрствующих крыс с коронароокклюзионной ишемией//Ишемия: патофизиологические и фармакологические аспекты. -Кемерово, 1989. С. 69 - 74.

117. Тадеушек В. Новые лабораторные методы диагностики инфаркта миокар-да//Клин. лабораторн. диагн. 1994. - № 3. - С. 23 - 24.

118. Тиняков Р.Л. Ястребова Е.В., Крорягин A.C. Влияние убихинона-10 на содержание АТФ и перекисное окисление липидов в миокарде при ише-мии//Вестн. Нижегор. гос. ун-та им. H.H. Лобачевского. Н.Новгород, 1995. -С. 17- 19.

119. Титов В.Н., Чернадьева И.Ф., Коткин Т.Н. Креатинкиназа сыворотки кро-ви//Лаб. дело. 1987. - № 12. - С. 883 - 893.

120. Уинни Д., Браунвальд Е. Кардиомиопатии и миокардитыу'/Вily rpeнние болезни. Книга 5: Болезни сердечно-сосудистой системы. М., 1995. - С. 324 - 328.

121. Уразгильдеева С.А. Выбор лабораторных показателей для диагностики острых форм ИБС//ИБС: вопросы патогенеза, диагностики, лечения. Л., 1990. -С. 87-91.

122. Фармакокинетика эмоксипина в норме и на моделях экспериментальной патологии/Мишина Е.В., Филиппенко Н.Г., Пичугин В.В. и др.//Бюл. экспер. биол. 1990. - Т. 110, № 10. - С. 389 - 390.

123. Фармакокинетика эмоксипина у кроликов после однократного внутривенного введения /Мишина В.В., Конорев Л.А., Конорев Е.А. и др.//Ред. ж. фармакол. и токсикол. М., 1990. - 9 с.

124. Фармакология ишемического повреждения миокарда, вызванного коронарной окклюзией/Дьячук Г.И., Вишневецкая Т.П., Лапкина Г.Я. и др.//Донозол. и клиника в сер д.-сосуд, патол./Санкт-Петербург, сан.-гигиен, мед. ин-т. -СПб. 1991. - С. 26-29.

125. Фармакологическая защита сократительного миокарда при острой коронарной недостаточности/Гавриш A.C., Хаджинский В.Г., Вербицкий В.В. и др.//Укр. кардиол. ж. 1996. - № 1 - С. 55 - 60.

126. Фомичев В.П. Пчелинцев В.П. Некоторые нейрогуморальные системы у больных ишемической болезнью сердца и при эмоционально болевом стрессе: пути их фармакологической регуляции//Кардиология. - 1993. Т. 33, № 10. - С. 15 - 18.

127. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А. Патофизиология сердечнососудистой системы: Курс лекций. М.: Б.П., 1978 - 56 с.

128. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы. М.: Медицина, 1975. - 503 с.

129. Хилькин А.М., Светлов В.А. Моделирование поражений сердца и сосудов в эксперименте. М.: Медицина, 1979. - 384 с.

130. Цорин И.Б., Чичканов Г.Г. Действие препаратов с антигипоксическими свойствами на ишемическое повреждение миокарда/Бюл. экспер. биол. -1986. Т. 102, № п . -С. 585 - 587.

131. Черняускене Р.Ч., Варшкавичене 3.3. Роль ПОЛ и антиоксидантной системы в этиологии и патогенезе ИБС//Клиническая биохимия ишемической болезни сердца. Каунас, 1988. - С. 55 - 60.

132. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б. О влиянии некоторых антигипоксантов на кровоснабжение и функциональное состояние интактного и ишемизированного миокарда//Фармакол. и токсикол. 1985. - Т. 48, № 2. - С. 49 - 53.

133. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б. Противоангинальное действие некоторых антиги-поксантов//Фармакол. и токсикол. 1986. - Т. 49, № 1. - С. 52 - 56.

134. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Брадикардические препараты -новый класс антиангинальных средств//Экспер. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, № 2. - С. 66 - 69.

135. Шепотиновский В.И. Микашинович З.И. Биохимическая диагностика ИБС//Лаб. дело. 1990. - № 9. - С. 12 - 16.

136. Шнейдер А.Б., Дорошкевич H.A., Андулевич С.И. Фармакологическая защита миокарда от стрессорного повреждения при экспериментальном инфарк-те//Здравоохр. Беларуссии. 1992. - № 1. - С. 21 - 24.

137. Экспериментальные некрозы миокарда /Мясников А.Л., Чазов Е.И., Шхва-цбая И.К. и др.; Под ред. А.Л. Мясникова. М.: Медгиз, 1963. - 202 с.

138. Эмоксипин при реперфузии ишемического миокарда у собак: влияние на размер инфаркта и креатинкиназную активность плазмы крови/Конорев Е.А., Полумисков В.Ю., Авилова O.A. и др.//Бюл. экспер. биол. 1990. - Т. 110, № 9. - С. 252 - 254.

139. Эффективность некоторых антиоксидантов при экспериментальных ишемии и инфаркте миокарда у крыс /Погохович Г.С., Васильева Л.П., Маслова Г.Т. и др.//Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 4. - С. 54 - 56.

140. Яблучанский Н.И., Бровкович В.М., Власенко М.А. Кинетика миоглобина и кретинкиназы крови отражают разные периоды некротических изменений миокарда зоны инфаркта//Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 3. - С. 96.

141. Яковлева Т.А., Долгих В.Т., Ескунов П.Н. Проявление защитного действия антиоксиданта дибунола на миокарду'/Антиоксиданты во фтизиатрии: Сб. науч. тр./Моск. НИИ туберкулеза. М., 1987. - С. 22 - 25.

142. Acute myocardial ischemia causes a transmural gradient in glucose extraction but not glucose uptake/Stanley W. C., Hall J. L., Stone Ch. K., et al.//Amer. J. Physiol.- 1992. Vol. 262, № 1, Pt.2. - P. 91 - 96.

143. Anti arrhitmic effects of Captopril on coronary occlusion and reperfusion periods in pigs/Wu - Zhong, Yang - Zhen, Jin Pei - Ying., et al.//Eur. J. Pharmacol. - 1993. -Vol.14, №6. - P. 520-522.

144. Benetical effects of bradykinin on porcine ischemic myocardium/Tio R.A., Tobe T.J., Bel K.J.,et al.//Basic. Res. Cardiol. 1991. - Vol. 86, № 2. - P. 107 - 116.

145. Beneficial effects of oxfenicine on the hypoxic rat atria/Carregal M., Varela A., Dalamon V., et al.//Arch. Physiol. andBiochem. 1995. - Vol. 103, № 1. - P. 45 -49.

146. Bergmann V., Gräfe A., Spremberg F. Transportbedingte Herz Kreislauf -Insuffizienz und Myocardveränderungen beim Schwein//Mn. Veter. - Med. - 1988.- Bd. 43, № 13. S. 472 - 474.

147. Burton K. P. Evidence of direct toxic effects of free radicals on the myocardium/'/Free Radie. Biol, and Med. 1988. - Vol. 4, № 1. - P. 15 - 24.

148. Cardioprotective effect of cromakalim (potassium channel opener) in isoproterenol induced myocardial infarction in rats/Aghi Meenu, Husain Zakir, Pillai K.K. et al.//Indian. J. Exp. Biol. 1992. Vol. 30, № 7. - P. 611 - 614.

149. Cardioprotective effect of pindolol in ischemic reperfused isolated rat hearts//Nasa Yoshihisa, Hogue A.N. Ehsanul, Ichihara Kazuo et al.//Eur J.

150. Pharmacol. 1992. - Vol. 213, № 2. - P. 171 - 181.

151. Caipenter J. F., Hand S. C. Reversible dissociation and inactivation of phosphofructokinase in the ishemic rat heart//Amer J. Physiol. 1986. - Vol. 250, №3. -Pt. 2. - P. 512-518.

152. Chien K. R., Willerson J. Т., Buja L. M. Phospholipid alterations and membranae injury during myocardial ischemia/Adv. Myocardial. Vol. 5. New York; London, 1985. P. 347- 353.

153. Cohn P. F. Should silent ischemia be treated in asymptomatic in dividualis ?//Circulation. 1990. - Vol. 82, № 3. - P. 149 - 154.

154. Complete recovery in plasma of enzymes lost from the heart after permanent coronary artery occlusion in the dog/Hermens W. Th., van der Veen F.H., Willems G.M., et al.// Circulation. 1990. - Vol. 81, № 2. - P. 649 - 659.

155. Continuous determination of extracellular space on changes of К , Na, Ca and H+ during global ischemia in isolated rat hearts/Knopf H., Theising R., Moon C.H. et al.//J. Mol. and Cell. Cardiol. 1990. - Vol. 22, № 11. - P. 1259 - 1272.

156. Correlation of the size of isolated right ventricular infarction with the changes of ST segment in dogs/Aramaki Y., Kuroiwa A., Nakamura T. et al.//Clin. Cardiol. -1987. Vol. 10, № 8. - P. 443 - 449.

157. CPK and CPK MB in the early diagnosis of acute myocardial infarction and prediction of infarcted area/Burlina A., Rizzotti P., Plebani M. et al.//Clin. Biochem. - 1984. - Vol. 17, № 6. - P. 356 - 361.

158. Dia Long Jun, Ding Ding - Wu. Свободные радикалы и ишемия миокар-да//Шэили кэсюэ цзиньчжан, Progr. Physiol. Sei. - 1987. - Vol. 18, № 2. - P. 160 -162.

159. Decrease of myocardial infarct size with desferrioxamine: possible role of oxigen free radicals in its ameliorative effect//Chopra Kanwaljit, Singh Manjeet, Kaul Nalini, et al.//Mol. and Cell. Biochem. 1992. - Vol. 113, № 1. - P. 71 - 76.

160. Dominiak P., Turck D. Alterations of ß adrenoceptors subseguent to myocardial infarction/ZBasic Res. Cardiol. - 1986. - Vol. 81, P. 243 - 251.

161. Donck К. V. Purine metabolism in the heart. Strategies for protection against myocardial ischemia//Pharm. World and Sei. 1994. - Vol. 16, № 2. - P. 69 - 76.

162. Drake Holland A. J. Biochemical features of myocardial ischemiaZ/Protect. Tissues Against Hypoxia. Amsterdam e. a. - 1982. - P. 87-93.

163. Effects of anisodamine against myocardial ischemia reperfused and antilipid peroxidation/Yao Xiu - Juan, Tan Yue - Hua, Xu Zi - Chao et al.// Eur. J. Pharmacol. - Vol. 16, № 2. - P. 152 - 155.

164. Effects of LP 805, newly devoloped vasodilator, on myocardial metabolism in ischemic dog hearts/Ischihare K., Morimoto T., Tsujitani M., et al.//J. Pharm, and Pharmacol. - 1993. - Vol. 45, № 2. - P. 131 - 136.

165. Estudo comparativo das drogas nifedipina, verapamil e nitroglicerina no infarto agubo do miocardio/Batista Rodrigo Sigueria, Rodrigues Celso Mendonca, Correa Anderson Domingues, et al.//Falnamed. 1992. - Vol. 104, № 3 . - P. 35 - 37.

166. Evaluation of creatine phosphokinase isoenzyme activity in acute myocardial infarction/Takeda Tatsumori, Yoshida Shigeru, Oda Kayoko, Hirose Shigo//Jap. J. Clin. Chem. 1984. - Vol. 13, № 4. - P. 183 - 187.

167. Flunarizine pretreatment prevents myocardial stunning/Boutros A., Mattheussen M., Van Aken H, et al.//Anesthesiology. 1990. - Vol. 73, № 34. - P. 313.

168. Free radical scavengen mechanism in experimentally induced ischemia in the rabbit heart and protecive effect of verapamil/Dikshit M., Van Oosten M.H.M., Graff de S., et al.//Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther. 1992. - № 318. - P. 55 - 65.

169. Gadea A. Enzymes et pathologie cardiovasculaire//Prat med. 1984. - № 50. - P. 37-40.

170. Glycogen phosphrylase b activity in human serum after acute myocardial infarction and coronary bypass surgery/Rabitzsch G., Goos H., Lembcke J., et al.//Abh. Akad. DDR. Abt. Math., Naturwiss., Techn. 1984. - № 1. - P. 251 - 253.

171. Inezinger F. The metabolic changes in the myocardium during ischemia//Folia pharm. 1983. - № 6. - P. 63 - 71.

172. Inhibitory effects of a phosphate diester of a tokopherol and ascorbic acid (EPC -Ki) on myocardial infarction in rats/Kuribayashi Y., Katori M., Majima M. et al.//Int. J. Tissue React. - 1996. - Vol. 18, № 2 - 3. - P. 73 - 79.

173. Jentsch G. Zur kausalen Bedeutung der Katecholamine in der Pathogenese des Herzinfarktes//Cardiol. Bull. 1984. - Bd. 21, № 1. - S.l - 7.

174. Jiang J.P., Chen V., Dowing S.E. Modulation of catecholamine cardiomyopathy by allopurinol//Amer. Heart. J. 1991. - Vol. 122, № l. . pt. l. - S. 115 - 121.

175. Kleber A. G. Extracellular potassium accumulation in acute myocardial ischemia//J. Mol. and Cell. Cardiol. 1984. - Bd.16, № 5. - S. 389 - 394.

176. Kloner R. A. Introduction to the role of oxygen radicals in myocardial ischemia and infarction//Free Radic. Biol, and Med. 1988. - Vol. 4, № 1. - P. 5- 7.

177. Krause S. M., Hess M. L. The effect of short term nonnothermic global ischemia and acidosis on cardiac myofibrillar Ca Mg - ATPase activity//J. Mol. and Cell. Cardiol. - 1985. - Vol. 17, № 5. - P. 523 - 526.

178. Kuby S.S.,Lardy H.A.//J. Biol. Chem. 1954. - Vol.65. - P. 210.

179. Leiris J. de, Pestre S. Physiopatologie de ischemic myocardigue//Jnf. cardiol. -1985. Vol. 9, № 2. - P. 100 - 103.

180. Lipid peroxidation and scavenger mechanism in experimentally induced heart infarcts/Roth E., Torok B., Zsoldos T., et al.//Basic Res. Cardiol. 1985. - Vol. 80, № 5. - P. 530 - 536.

181. Liideritz B. Silent myocardial ischemia: a special aspekt of coronary artery disease//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 38, № 1. - P. 69 - 71.

182. Machida Noboru, Yamaga Yoshinori, Yasuda Jim. Myocardial microinfarction in adog//Jap. J. Vet. Sci. 1986. - Vol. 48, № 5. - P. 1057 - 1062.

183. Matsuo Ryuichi. Влияние ишемии и гипоксии на кинетику миокардиальных бета ад р е и о р е це птор о b//J . Kyorin Med. Soc. - 1987. - Vol.18, № 1. - P. 97 -104.

184. Metabolic changes of glucose, lactate and free fatty acids during ischemia and subsequent reperfusion/Korb H., Hoeft A., Hunneman D.H. et al.//Coronary Sinus, Vienna, Feber. 27 th 29 th, 1984. - Darmstadt e. a. - 1984. - P. 153 - 159.

185. Morage G., Alcidi L., Fantini F. La simulazione dell elettrocardiogramma. Un modrllo teoretico di ischemia//G. ital. cardiol. 1989. - Vol.19, № 2 - P. 97 - 103.

186. Nasa Yoshihisa, Ichihara Kazuo, Abiko Yasushi. Accumulation of myocardial free fatty acids during ischemia and reperfusion and its relation to anti ischemic action of drugs//J. Pharmacobio - Dyn. - 1991. - Vol. 14, № 1 - P. 24.

187. Opie L. H. Products of myocardial ischemia and electrical instability of the heart//J. Amer. Coll. Cardiol. 1985. - Vol. 5, № 6. - P. 162 - 165.

188. Penny W.J. The deleterious effects of myocardial catecholamines on celluar electrophysiology and arrhythmias during ischemia and reperfusion //Eur. Heart. J. 1984. - Vol. 5, № 12. - P. 960 - 973.

189. Petty M. A., Grisar J. M., De Jong Wybren. Protective effects of an a tocopherol analogue against myocardial reperfusion injuiy in rats //Eur. J. Pharmacol. - 1992. -P. 210, № 1. - P. 85 -90.

190. Pipper H.M., Das A. The role of fatty acids in ischemic tissue injuru: difference between oleic and palmitic acid //Basic. Res. Cardiol. 1986. - Vol. 81, № 4. - P. 373 - 383.

191. Prost D. de, Hakim J. Rôle des radicaux libres dans Г ischemie et la reperfusion myocardiques la paradoxe de 1' oxygéné //Cah. nutr. et diet. 1987. - Vol. 22, № 1. - P. 40-43.

192. Protective action of aspirin in experimental myocardial infarction induced by isoproterenol in rats and its effect on lipid peroxidation/Kumari Sashama S., Varghese A., Muraleedharan D. et al./lndian. J. Exp. Biol. 1990. - Vol. 28, № 5. -P. 480 - 485.

193. Protective effect of coleonol on biochemical changes produced in coronary ligationinduced ischemia /Kaul S., Singh V., Kapoor N. K. et al. // Indian. J. Exp. Biol. -1990. Vol. 28, № 10. - P. 981 - 984.

194. Release of endogenous catecholamines in the ischemic myocardium of the rat. Part A. Locally mediated release /Schömig A., Dart A., Dietz R., et al.//Circ. Res., -1984. Vol. 55, № 5. - P. 689 - 701.

195. Rong Pei, Dai De Zai, Zhang Jiao - E. Global depletion of myocardial norepinephrine and ATP after left coronary artery occlusion in rats// Eur. J. Pharmacol. - 1992. -Vol. 13, № 4. - P. 333 - 337.

196. Roth E. Effect of Ca antagonists, beta - blockers and antioxidant during reperfusion period//Bratisl. Lek. Listy. -1991. - Vol. 92, № 3 - 4. -P. 195 - 200.

197. Roth E., et al. Effect of antioxidant treatment during healing of experimental myocardial infarction//Radic., Ions, and Fissue Damage: 3rd Oxygen Radic. Conf., Szegen, 12 14 Jan., 1989. - Budapest, 1990. - P. 213 - 220.

198. Rumpf A.F.E., Klaus W. Comparison of the cardioprotective efficacy of syperoxide dismutase in a single and a repetitive coronaiy occlusion model in rabit hearts//Arzneim Forsch. - 1995. - Vol. 45, № 10. - P. 1063 - 1066.

199. Schömig A. Catecholamines in Myocardial ischemia//Circulation. 1990. - Vol. 82, №3. - P. 13-22.

200. Schönhuber G., Herold M. Biochemische Marker des akuten Myokardinfarkts//MTA. 1995. - Bd. 10, № 1. - S. 4 - 8.

201. Shug A.L., Paulson D.S. Fatty acid and carnitine linked abnorhalities during ischemia and cardiomyopathy//Myocardial Ischemia and Lipid Metabol. Poc. Int. Soc. Heart Res., Rome, July 4 - 6, 1983, New - York; London. - 1984. - P. 203 -224.

202. Stam H., Koster J.F. Fatty acid peroxidation in ischemia//Prostogland. and Eicosonoids Cardiovasd. Syst.: Exp. Data, Clin. Exp. Poc. 2nd Int. Symp. Prostogland., Nürnberg Furth, May 9 - 11, 1984. - Basel e.a. - 1985. - P. 131 -148.

203. Sustained regional abormalities in cardiac metabolism after transient ischemia in the chronic dog model /Schweiger M., Schelbert H. R., Ellison D., et al.//J. Amer. Coll. Cardiol. 1985. - Vol. 6, № 2. - P. 336 - 347.150

204. Torok B., Roth E. Oxygen free radical in myocardial ischemic states//Radic., Ions, and Fissue Damage: 3rd Oxygen Radic Conf., Szeged, 12-14 Jan., 1989. -Budapest. 1990. - P. 273 - 277.

205. Webb W. R. Metabolic effects of fructose diphosphate in hypoxic and ischemic states//Thorac. and Cardiov. Surg. 1984. - Vol. 88, № 5, pt 2. - P. 863 - 866.

206. Willerson J. T., Buja L. M. Short und long - term influence of beta -adrenenergic antagonists after acute myocardial infarction//Amer. J. Cardiol. -1984. - Vol. 54, № 11. - P. 16 - 20.