Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние факторов внутреннего пути свертывания крови на пространственную динамику роста сгустка

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Ованесов, Михаил Владимирович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о коагуляционном звене системы гемостаза.

1.1.1. Коагуляционное звено системы гемостаза.

1.1.2. Внутренний и внешний пути каскада свертывания крови./

1.1.3. Петли положительной обратной связи и образование комплексов.

1.1.4. Образование фибриновой сети.

1.1.5. Естественные ингибиторы свертывания.

1.1.6. Лизис фибринового сгустка.

1.2. Математическое описание кинетики свертывания. Автоволновая гипотеза.

1.3. Гемофилии А, В и С.

1.3.1. Гемофилии - дефициты факторов внутреннего пути свертывания.

1.3.2. Гипотезы о механизмах нарушения гемостаза при гемофилиях.

1.4. Экспериментальные модели гемофилии in vitro.

1.4.1. Классификация экспериментальных постановок.

1.4.2. Исследования гомогенной кинетики.

1.4.3. Пространственно-распределенные системы.

1.4.4. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови.

1.5. Постановка задачи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.■'.

2.2. Доноры крови.

2.3. Получение плазмы крови.

2.4. Стабилизация рН плазмы молочной кислотой.

2.5. Рекальцификация плазмы.

2.6. Стандартные тесты АЧТВ, ПВ и ТВ.

2.7. Культура фибробластов и лимфоцитов.

2.8. Восполнение дефицита фУШ in vitro.

2.9. Сорбция тромбина и тромбопластина на ПВДФ мембрану.

2.10. Определение времени полужизни "АгемфилаВ".

2.11. Экспериментальная система.

2.11.1. Конструкция кюветы.

2.11.2. Установка.

2.12. Программный комплекс получения и обработки экспериментальных изображений.

2.12.1. Получение изображений.

2.12.2. Обработка экспериментальных кадров.

2.12.2.1. Сигнал светорассеяния.

2.12.2.2. Флуоресценция.

2.12.2.3. Алгоритм восстановления распределения активных факторов свертывания.

2.13. Численные методы.

2.13.1. Вычисление производных и фильтрация гиумов.

2.13.2. Решение уравнений с диффузией.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Исследование роста сгустка в нормальной плазме.

3.1.1. Рост сгустка, активированный по внутреннему пути свертывания.

3.1.2. Рост сгустка, активированный по внешнему пути свертывания.

3.1.3. Влияние плотности фибробластов в слое на рост сгустка в нормальной плазме.

3.1.4. Влияние системы контактной активации на пространственный рост сгустка.

3.1.4.1. Ингибирование контактной фазы свертывания с помощью КТИ.

3.1.4.2. Влияние материала и геометрических параметров экспериментальной кюветы на характер роста сгустка.

3.1.5. Оценка тромбогенности материалов по пространственной динамике формирования сгустка.

3.1.5.1. Модификация поверхности стекла.

ЗЛ.5.2. Изучение in vitro тромбогенности внутривенных катетеров.

3.1.6. Активация роста сгустка иммобилизованным тромбином.

3.2. Рост сгустка в плазме больных тяжелой формой гемофилий А и В.

3.2.1. Рост сгустка, активированный по внутреннему пути свертывания.

3.2.2. Рост сгустка, активированный по внешнему пути свертывания.

3.2.3. Влияние силы внешней активаъщи на динамику роста сгустка.

3.3. Рост сгустка в плазме больных с дефицитами фактора XI и фактора X.

3.4. Изменение динамики роста сгустка при восполнении дефицитов факторов внутреннего пути свертывания.

3.4.1. Влияние высокоочищенного фактора VIII на пространственную динамику роста сгустка в плазме больных гемофилией А.

3.4.1.1. Восполнение дефицита фактора VIII in vitro высокоочищенным фактором VIII человека.

3.4.1.2. Влияние плотности фибробластов на скорость роста сгустка при разных концентрациях добавленного фУШ.

3.4.1.3. Влияние контактной фазы свертывания на эффект на рост сгустка в плазме больных гемофилией.

3.4.1.4. Пространственная динамика свертывания в плазме больного гемофилией А (фУШ < 1%) с высоким титром ингибитора.

3.4.2. Проверка тромбогенности высокоочищенного фVIII путем добавления к нормальной плазме.

3.4.3. Восполнение дефицита фактора VIII свежей донорской плазмой.

3.4.4. Нормализация свертывания препаратами «Агемфил А» и «Агемфил В».

3.4.4.1. Фармакокинетика "АгемфилаВ".

3.4.4.2. Динамика роста сгустка в плазме больных гемофилией В при лечении "Агемфилом В".

3.4.4.3. Динамика роста сгустка в плазме больных гемофилией А при лечении "Агемфилом А".

3.4.5. Корреляция между уровнем, дефицитного фактора (тяжестью заболевания) и пространственной динамикой роста сгустка.

3.4.6. Влияние фактора Vila на пространственную динамику свертывания.

3.5. Пространственная динамика распространения тромбина во время роста сгустка.

3.5.1. Методика измерения пространственной динамики активных факторов свертывания.

3.5.2. Влияние погрешностей входных экспериментальных данных на восстановление распределений ферментативной активности.

3.5.3. Распределения тромбина в ходе роста сгустка в нормальной плазме.

3.5.4. Распределения тромбина в ходе роста сгустка при гемофилиях А и В.

3.6. Пространственная динамика лизиса сгустка.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Пространственные фаза инициации и фаза роста фибринового сгустка.

4.1.1. Характеристика экспериментальной системы.

4.1.2. Фазы пространственного свертывания плазмы крови.

4.2. Нарушение фазы роста сгустка при дефицитах факторов внутреннего пути свертывания.

4.3. Нормализация пространственного роста сгустка при восполнении дефицита факторов внутреннего пути свертывания.

4.4. Механизм нарушения роста сгустка при гемофилиях.

4.5. Пространственная динамика свертывания как новый метод исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние факторов внутреннего пути свертывания крови на пространственную динамику роста сгустка"

В организме человека в ответ на нарушение целостности стенки кровеносного сосуда инициируется система гемостаза. В месте повреждения образуется гемостатический тромб, который предотвращает потерю крови. Основу тромба составляет свернувшаяся плазма крови - сгусток. Нарушения свертывания - неконтролируемые кровоточивость или тромбообразование - сопровождают большинство патологических процессов с летальным исходом. Поэтому изучение механизмов инициации и развития коагуляционного процесса является одной из важнейших задач современной биофизики и медицины.

Настоящая работа посвящена изучению роста сгустка в нормальной плазме и в плазме больных дефицитами факторов внутреннего пути свертывания (гемофилии) in vitro. Гемофилии - самые распространенные вызывающие кровоточивость патологии свертывания. Гемофилии хорошо изучены с клинической стороны. Однако, анализ литературы показывает, что вопрос о механизме нарушения тромбообразования при этом заболевании остается до сих пор спорным. Связано это с тем, что при повреждении сосуда свертывание инициируется только по внешнему пути, а при гемофилии нарушен другой, внутренний путь свертывания. Более того, стандартные тесты внешнего пути свертывания не отражают нарушений в образовании сгустка у гемофиликов. Интерес к исследованию именно пространственного свертывания вызван рядом причин. Во-первых, современные экспериментальные и теоретические работы указывают на то, что при гемофилии может быть нарушена пространственная фаза роста сгустка. Однако прямых экспериментальных подтверждений этой гипотезы нет, поскольку фаза роста изучена слабо. Во-вторых, изучение различных режимов формирования сгустка в пространстве при нарушенных функциональных частях каскада свертывания является в свою очередь инструментом в исследовании. Действительно, система свертывания обладает пороговыми свойствами и автокатализом, и поэтому ее поведение в пространстве может иметь много общего с активными средами. В работах проф. Атауллаханова Ф.И. и Гурия Г.Т. [4] была выдвинута гипотеза, согласно которой пространственное (но не гомогенное) формирование сгустка происходит автоволновым образом. Анализ литературы показывает, что автоволновая фаза роста может быть нарушена при дефиците именно факторов внутреннего пути свертывания. Определение влияния факторов внутреннего пути на пространственную фазу роста сгустка позволит понять не только природу кровоточивости у больных гемофилией, но и механизмы функционирования системы свертывания в целом.

Пространственно неоднородный процесс роста сгустка можно исследовать только в пространственно распределенной системе, в которой активация осуществляется локально, а 8 сгусток растет в плазме, свободной от привнесенных активаторов. В гомогенной системе с полным перемешиванием получить ограниченные тромбы нельзя, т.к. в этом случае активатор не локализован, а распределен во всем объеме, поэтому происходит образование множественных сгустков, и свертывание охватывает изучаемый образец плазмы целиком. В настоящее время практически отсутствуют постановки экспериментов, позволяющие измерять рост фибринового сгустка in vitro. Поэтому в качестве объекта изучения роли пространства в динамике формирования сгустка была выбрана модель коагуляции, которая с одной стороны упрощена (сгусток растет в неперемешиваемом слое рекальцифицированной свободной от тромбоцитов плазмы крови человека, приведенной в контакт с поверхностью активатора (монослой фибробластов, искусственные тромбогенные поверхности)), но с другой стороны именно в такой постановке пространственный аспект свертывания проявляется наиболее сильно.

Цель работы: экспериментальное определение пространственной динамики роста сгустка в плазме крови, дефицитной по факторам внутреннего пути, при активации по внешнему и внутреннему путям свертывания. Исследование пространственной динамики свертывания в нормальной плазме.

Задачи исследования:

1) разработать методику, позволяющую изучать пространственное формирование тромба и распределение активных факторов свертывания;

2) исследовать динамические характеристики роста сгустка от различных активаторов внешнего и внутреннего путей свертывания;

3) определить влияние дефицита факторов внутреннего пути свертывания на фазы образования сгустка;

4) исследовать влияние препаратов, возмещающих дефицит факторов свертывания при гемофилии, на пространственный рост сгустка.

Научная новизна. Предложена новая экспериментальная система включающая в себя кювету, регистрирующую установку и комплекс программ обработки данных, которая позволяет исследовать пространственную динамику роста сгустка в плазме крови in vitro. Измерена неизвестная ранее динамика образования фибриновых сгустков в тонком слое неперемешиваемой рекальцифицированной плазмы доноров и больных гемофилиями А, В при активации как внешним, так и внутренним путями свертывания. Установлено влияние дефицита факторов внутреннего пути свертывания (факторы VIII и IX) на фазы пространственного образования сгустка. Определен эффект препаратов, возмещающих дефицит факторов свертывания при гемофилии, на пространственный рост сгустка. Показано, что, факторы внутреннего пути свертывания важны не для инициации, а для роста 9 сгустка. Обнаружено, что у больных гемофилией пространственный рост сгустка происходит в два-три раза медленнее, чем в плазме здоровых доноров, и для восстановления динамики роста сгустка in vitro достаточно восполнения дефицита фактора свертывания до 5-10% от нормального уровня. Впервые найдено, что фибробласты могут инициировать лизис сгустка.

Научно-практическим значением работы является вклад в понимание механизмов формирования сгустка (тромба) в пространстве, а также механизма нарушения свертывания при гемофилиях. Результаты данной работы найдут практическое применение при разработке математических моделей свертывания крови, экспериментальном исследовании коагуляционных процессов в условиях, отражающих события, происходящие in vivo. Разработанная система может послужить основой для новых методов диагностики, а также исследования влияния различных препаратов на системы гемостаза и фибринолиза in vitro.

Основные положения, выносимые на защиту:

Разработана экспериментальная система, позволяющая исследовать пространственную динамику коагуляционных процессов, активированных по внешнему и внутреннему путям свертывания.

Охарактеризован пространственный рост сгустка в нормальной и гемофильной плазме, инициированный рядом активирующих поверхностей.

Обнаружено, что при формировании сгустка в плазме больных гемофилией наиболее нарушена не инициация, а пространственная фаза свертывания.

Показано, что факторы внутреннего пути свертывания важны именно для пространственного формирования гемостатического тромба.

Исследовано влияние ряда препаратов, возмещающих дефицит факторов свертывания при гемофилии, и показано, что 5-10% от нормальной концентрации факторов VIII или IX достаточно для достижения нормальной динамики роста сгустка

10

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Ованесов, Михаил Владимирович

Выводы

1. Разработана экспериментальная система, позволяющая исследовать пространственную динамику коагуляционных и фибринолитических процессов.

2. Показано, что в процессе пространственного формирования фибринового сгустка в нормальной и гемофильной плазме выделяются две фазы: фаза инициации и фаза роста.

3. Доказано, что в плазме крови больных гемофилией наиболее нарушена не инициация свертывания, а фаза пространственного роста сгустка.

4. Предложен механизм, согласно которому in vivo факторы внутреннего пути свертывания важны именно для пространственной фазы формирования гемостатического тромба.

5. Выявлено, что 5-10% от нормального уровня плазменной активности антигемофильных факторов достаточно для достижения нормальной динамики роста сгустка.

6. Показано, что фибробласты человека могут инициировать не только свертывание, но и лизис сгустка.

145

Благодарности

Автор считает своим приятным долгом выразить искреннюю благодарность людям, без которых его работа бы не получилась и которые многому его (автора) научили: сотрудникам лаборатории физической биохимии системы крови Юле Валерьевне Красоткиной, Александре Валерьевне Похилко, Римме Иосифовне Волковой, Елене Ивановне Синауридзе, Василию Ивановичу Сарбашу, Наталье Коротиной, Екатерине Лобановой, Михаилу Пантелееву, сотрудникам гемофилического центра ГНЦ РАМН Кеме Васильевне Абушиновой, Елене Геннадьевне Лопатиной, руководителю гемофилического центра Ольге Павловне Плющ, директору Института переливания крови ГНЦ РАМН Марье Алексеевне Ажигировой. Искренняя благодарность

Людмиле Ивановне Ульяновой, чей многолетний самоотверженный труд сделал возможной эту работу.

Особая благодарность моему научному руководителю Фазоилу Иноятовичу Атауллаханову, создавшему не только научную школу, но и поразительную атмосферу дружественности и отзывчивости в своей лаборатории, в которой я работал несколько лет и Андрею Ивановичу Воробьеву за внимание и поддержку этой работы.

146

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Ованесов, Михаил Владимирович, Москва

1. Абушинова KB, Ажигирова МА, Плющ ОП, Копылов КГ, Северова ТВ, Фетисова JIB,

2. Ованесов MB, Тенцова ИА. Изучение фармакокинетических показателей первого отечественного антигемофильного препарата фактора свертывания Агемфила В. Пробл. гематол. перел. крови. 2000;2:25-29.

3. Ажигирова МА, Вязова ЕП, Шувалова AJI, Фетисова JIB, Дереза TJI, Адрианова ВИ,

4. Хаметова РН, Бовенко ВН, Минина ЛТ. Отечественный антигемофильный препарат Агемфил В (концентрат IX фактора). Клин. лаб. диагностика. 1997;(5):55-56.

5. Атауллаханов ФИ, Волкова РИ, Похилко АВ, Синауридзе ЕИ. Пороговое поведениесистемы свертывания крови при изменении концентрации кальция. Биофизика. 1994 Июль-Август;39(4):713-20.

6. Атауллаханов ФИ, Гурия ГТ. Пространственные аспекты свертывания крови.

7. ГГипотеза. Биофизика. 1994;39:89-96.

8. Атауллаханов ФИ, Гурия ГТ, Сафрошкина АЮ. Пространственные аспектысвертывания крови. П.Феноменологическая модель. Биофизика. 1994;39:97-106.

9. Атауллаханов ФИ, Волкова РИ, Гурия ГТ, Сарбаш ВИ. Пространственные аспектысвертывания крови. III. Рост тромба in vitro. Биофизика. 1995;40:1320.

10. Атауллаханов ФИ, Волкова РИ, Гурия ГТ, Сарбаш ВИ, Сафрошкина АЮ.

11. Автоволновая гипотеза свертывания крови. Физическая мысль России. 1995; 1:64.

12. Атауллаханов ФИ. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии.

13. Соросовский образовательный журнал. 2000, 6(7):2-10.

14. Баишев ИМ, Зубаиров ДМ. Влияние ингибитора фактора XII, выделенного из зеренкукурузы, на холодовую активацию фактора VII в плазме крови. Гематол. и трансфузиол. 1986;4:32-34.

15. Балуда ВП, Балу да MB, Деянов ИИ, Тлепшуков ИЛ. Физиология системы гемостазапод ред. проф. Балуды ВП) М. 1995.

16. Баркаган ЗС. Геморрагические заболевания и синдромы. М., Медицина, 1988.

17. Баркаган ЗС, Момот АП. Основы диагностики нарушений гемостаза. М. Ньюдиамед1. АО. 1999.147

18. Барынин ЮА, Старков И А, Ханин МА. Математические модели в физиологиигемостаза. Известия АН. Серия биологическая. 1999;1:59-66.

19. Ена ЯМ, Платонова ТН, Сушко ЕА, Шевчук ТВ. Антитромбин III: функциональнаяхарактеристика и клиническое значение. Биохимия. 1993;9:18.

20. Зубаиров ДМ. Биохимия свертывания крови. М. Медицина. 1978.

21. Карвальхо АКА. Гемостаз и тромбоз. В кн. Шиффман ФДж. Патофизиология крови. М.1. Binom Publishers. 2000.

22. Коган АЕ, Струкова СМ. Протеин С: механизм активации и антикоагулянтный эффект.1. Биохимия. 1993;58:827.

23. Кондратович А.Ю. Разработка методов исследования пространственной динамикифакторов контактной активации свертывания крови. Дипломная работа выпускника МГУ. 1997.

24. Коротина НГ, Ованесов MB, Плющ ОП, Копылов КГ, Лопатина ЕГ, Саенко ЕЛ,

25. Бутылин АА, Атауллаханов ФИ. Исследование природы спонтанных сгустков в нормальной плазме и плазме больных гемофилией А. Гематол. и трансфузиол. 2002;2. В печати.

26. Ованесов MB, Красоткина ЮВ, Атауллаханов ФИ. Методика исследованиясвертывания плазмы крови in vitro. XLII научная конференция МФТИ: тезисы докладов научной конференции. Москва. 1999:26.

27. Ованесов MB, Красоткина ЮВ, Абушинова KB, Лопатина KB, Коротина НГ.

28. Независимо от пути инициации свертывания при гемофилии нарушена пространственная динамика роста сгустка. Тромбоз, гемостаз и реология. 2002;1(9):87-91.

29. Пантелеев МА, Зарницына ВИ, Морозова ОЛ, Лобанов АИ, Ованесов MB, Коротина

30. Пантелеев МА, Зарницина ВИ, Атауллаханов ФИ. Математическое моделированиепространственная динамика свертывания. Материалы I Всероссийского съезда гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.). Пробл. гематол. перелив, крови. 2002; 1.148

31. Похилко АВ, Атауллаханов ФИ. Пространственная динамика свертывания крови.

32. Математическая модель. Биологические мембраны. 2002, в печати.

33. Руководство по гематологии. В 2 т. (под ред. акад. Воробьева А.И.). М. Медицина,1985.

34. Севастьянов ВИ. Адсорбция белков и гемосовместимость медицинских изделий. В кн.

35. Биосовместимость под ред. проф. Севастьянова ВИ. М. 1999.

36. Севастьянов ВИ. Общие представления о процессах взаимодействия чужеродной , поверхности с кровью. В кн. Биосовместимость под ред. проф. Севастьянова ВИ., М.1999.

37. Семенов ВВ, Ханин МА. Нелинейные эффекты в кинетике гемокоагуляции. Биофизика.1994;3-4:65-76.

38. Федоренко РП. Введение в вычислительную физику. М. Издательство МФТИ. 1994.

39. Шулутко ЕМ, Ованесов MB, Атауллаханов ФИ. Факторы риска катетерассоциированных тромбозов центральных вен. Материалы I Всероссийского съезда гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.). Пробл. гематол. перелив, крови. 2002; 1:102.

40. Allen GA, Monroe DM 3rd, Roberts HR, Hoffman M. The effect of factor X level onthrombin generation and the procoagulant effect of activated factor VII in a cell-based model of coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000 Apr; 11 Suppl l:S3-7.

41. Antovic J, Schulman S, Eelde A, Blomback M. Total thrombin-activatable fibrinolysisinhibitor (TAFI) antigen and pro-TAFI in patients with haemophilia A. Haemophilia. 2001 Nov;7(6):557-60.

42. Ataullakhanov FI, Pohilko AV, Sinauridze EI, Volkova RI. Calcium threshold in humanplasma clotting kinetics. Thromb Res. 1994 Aug 15;75(4):383-94.

43. Ataullakhanov FI, Guria GT, Sarbash VI, Volkova RI. Spatiotemporal dynamics of clottingand pattern formation in human blood. Biochim Biophys Acta. 1998 Nov 27;1425(3):453-68.

44. Barton PG, Jackson CM, Hanahan DJ. Relationship between factor V and activated factor Xin the generation of prothrombinase. Nature. 1967 May 27;214(91):923-4.

45. Bajaj MS, Birktoft JJ, Steer SA, Bajaj SP. Structure and biology of tissue factor pathwayinhibitor. Thromb Haemost. 2001 Oct;86(4):959-72.

46. Bajzar L. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and an antifibrinolytic pathway.

47. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000 Dec;20(12):2511-8.

48. Basmadjian D, Sefton MV, Baldwin SA. Coagulation on biomaterials in flowing blood: sometheoretical considerations. Biomaterials. 1997 Dec;18(23):1511-22.

49. Beguin S, Lindhout T, Hemker HC. The mode of action of heparin in plasma. Thromb

50. Haemost. 1988 Dec 22;60(3):457-62.

51. Beltrami E, Jesty J. Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzedpositive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Sep 12;92(19):8744-8.

52. Berg DT, Wiley MR, Grinnell BW. Enhanced protein С activation and inhibition offibrinogen cleavage by a thrombin modulator. Science. 1996 Sep 6;273(5280): 1389-91.

53. Berckmans RJ, Neiuwland R, Boing AN, Romijn FP, Hack CE, Sturk A. Cell-derivedmicroparticles circulate in healthy humans and support low grade thrombin generation. Thromb Haemost. 2001 Apr;85(4):639-46.

54. Blomback B. Fibrinogen and fibrin-proteins with complex roles in hemostasis andthrombosis. Thromb Res. 1996 Jul l;83(l):l-75.

55. Bom VJ, Bertina RM. The contributions of Ca2+, phospholipids and tissue-factor apoproteinto the activation of human blood-coagulation factor X by activated factor VII. Biochem J. 1990 Jan 15;265(2):327-36.

56. Booth NA, Simpson AJ, Croll A, Bennett B, MacGregor IR. Plasminogen activator inhibitor

57. PAI-1) in plasma and platelets. Br J Haematol. 1988 Nov;70(3):327-33.

58. Bouma BN, Meijers JC. Fibrinolysis and the contact system: a role for factor XI in the downregulation of fibrinolysis. Thromb Haemost. 1999 Aug;82(2):243-50.150

59. Broze GJ Jr, Higuchi DA. Coagulation-dependent inhibition of fibrinolysis: role ofcarboxypeptidase-U and the premature lysis of clots from hemophilic plasma. Blood. 1996 Nov 15;88(10):3815-23.

60. Brummel KE, Butenas S, Mann KG. An integrated study of fibrinogen during bloodcoagulation. J Biol Chem. 1999 Aug 6;274(32):22862-70.

61. Brunnee T, La Porta C, Reddigari SR, Salerno VM, Kaplan AP, Silverberg M. Activation offactor XI in plasma is dependent on factor XII. Blood. 1993 Feb l;81(3):580-6.

62. Butenas S, Mann KG. Kinetics of human factor VII activation. Biochemistry. 1996 Feb13;35(6): 1904-10

63. Butenas S, van't Veer C, Mann KG. Evaluation of the initiation phase of blood coagulationusing ultrasensitive assays for serineproteases. J Biol Chem. 1997 Aug 22;272(34):21527-33.

64. Butenas S, van 't Veer C, Mann KG. "Normal" thrombin generation. Blood. 1999 Octl;94(7):2169-78.

65. Butenas S, van 't Veer C, Cawthern K, Brummel KE, Mann KG. Models of bloodcoagulation. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000 Apr;ll Suppl 1:S9-13.

66. Butenas S, Cawthern KM, van't Veer C, DiLorenzo ME, Lock JB, Mann KG Antiplateletagents in tissue factor-induced blood coagulation. Blood 2001 Apr 15;97(8):2314-22.

67. Butenas S, Branda RF, van't Veer C, Cawthern KM, Mann KG. Platelets and phospholipidsin tissue factor-initiated thrombin generation. Thromb Haemost 2001 Aug;86(2):660-7.

68. Butenas S, Brummel KE, Branda RF, Paradis SG, Mann KG. Mechanism of factor Viladependent coagulation in hemophilia blood. Blood. 2002 Feb l;99(3):923-30.

69. Camerer E, Kolsto AB, Prydz H. Cell biology of tissue factor, the principal initiator of bloodcoagulation. Thromb Res. 1996 Jan 1 ;81(1): 1-41.

70. Cawthern KM, van 't Veer C, Lock JB, DiLorenzo ME, Branda RF, Mann KG. Bloodcoagulation in hemophilia A and hemophilia C. Blood. 1998 Jun 15;91(12):4581-92.

71. Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system. Thromb Haemost. 1999 Aug;82(2):259-70.

72. Colman WR, Marder VJ, Salzman EW, Hirsh J Overview of hemostasis. In: Colman WR, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW (eds). Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott; 1994: 3-18.

73. Colman RW, Schmaier AH. Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes. Blood. 1997; 90:3819-3843.

74. Dahlback B. Blood coagulation. Lancet. 2000 May 6;355(9215): 1627-32.

75. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood coagulation. Science. 1964 145:1310.

76. Drake ТА, Morrissey JH, Edgington TS. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol. 1989 May;134(5): 1087-97.

77. Edy J, De Cock F, Collen D. Inhibition of plasmin by normal and antiplasmin-depleted human plasma. Thromb Res Suppl. 1976 Apr;8(4):513-8.

78. Esmon CT. Regulation of blood coagulation. Biochim Biophys Acta. 2000 Mar 7; 1477(1-2):349-60.

79. Friedberg RC, Hagen PO, Pizzo SV. The role of endothelium in factor Xa regulation: the effect of plasma proteinase inhibitors and hirudin. Blood. 1988 May;71(5): 1321-8.

80. Gailani D, Broze GJ Jr. Factor XI activation in a revised model of blood coagulation. Science. 1991 Aug 23;253(5022):909-12.

81. Ghosh K, Shetty S, Mohanty D. Milder clinical presentation of haemophilia A with severe deficiency of factor VIII as measured by one-stage assay. Haemophilia. 2001 Jan;7(l):9-12

82. Giannelli F, Choo KH, Rees DJ, Boyd Y, Rizza CR, Brownlee GG. Gene deletions in patients with haemophilia В and anti-factor IX antibodies. Nature. 1983 May 12-18;303(5913):181

83. Giesen PL, Rauch U, Bohrmann B, Kling D, Roque M, Fallon JT, Badimon JJ, Himber J, Riederer MA, Nemerson Y. Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Mar 2;96(5):2311-5

84. Glover CJ, Mclntire LV, Brown CH 3rd, Natelson EA. Rheological properties of fibrin clots. Effects of fibrinogen concentration, Factor XIII deficiency, and Factor XIII inhibition. J Lab Clin Med. 1975 Oct;86(4):644-56.

85. Griffin JH. Blood coagulation. The thrombin paradox. Nature. 1995 Nov 23;378(6555):337-8.

86. Guinto ER, Vindigni A, Ayala YM, Dang QD, Di Cera E. Identification of residues linked to the slow->fast transition of thrombin. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Nov 21;92(24):11185-9.

87. Halbmayer WM, Mannhalter C, Feichtinger C, Rubi K, Fischer M. The prevalence of factor XII deficiency in 103 orally anticoagulated outpatients suffering from recurrent venous and/or arterial thromboembolism. Thromb Haemost. 1992 Sep 7;68(3):285-90.

88. Hathaway WE, Belhasen LP, Hathaway HS. Evidence for a new plasma thromboplastin factor. I. Case report, coagulation studies and physicochemical properties. Blood. 1965;26:521-532.

89. Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor Vila: a multicentre study. Thromb Haemost. 1997 Dec;78(6): 1463-7.

90. He S, Bremme K, Blomback M. A laboratory method for determination of overall haemostatic potential in plasma. I. Method design and preliminary results. Thromb Res. 1999 Oct 15;96(2): 145-56.

91. He R, Xiong S, He X, Liu F, Han J, Li J, He S. The role of factor XI in a dilutethromboplastin assay of extrinsic coagulation pathway. Thromb Haemost. 2001 Jun;85(6): 1055-9.

92. Hedner U. Factor Vila in the treatment of haemophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 19901. Aug;l(3):307-17.

93. Hedner U, Ginsburg D, Lusher JM, High KA. Congenital Hemorrhagic Disorders: New1.sights into the Pathophysiology and Treatment of Hemophilia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2000;:241-265.

94. Heil W, Grunewald R, Amend M, Heins M. Influence of time and temperature on coagulationanalytes in stored plasma. Clin Chem Lab Med. 1998 Jun;36(7):459-62.

95. Hemker HC, Willems GM, Beguin S. A computer assisted method to obtain the prothrombinactivation velocity in whole plasma independent of thrombin decay processes. Thromb Haemost. 1986 Aug 20;56(1):9-17.

96. Hemker HC, Beguin S. Phenotyping the clotting system. Thromb Haemost. 20001. Nov;84(5):747-51.

97. Higashi S, Matsumoto N, Iwanaga S. Molecular mechanism of tissue factor-mediatedacceleration of factor Vila activity. J Biol Chem. 1996 Oct 25;271(43):26569-74.

98. Hirayama H, Yoshii K, Ojima H, Kawai N, Shintaro G, Fukuyama Y. Linear systems analysisof blood clotting system. IEICE Transactions on Fundamentals of Electronics, Communications and Computer Sciences. 1995;78(10):1419-32.

99. Hoak JC, Swanson LW, Warner ED, Connor WE. Myocardial infarction associated withsevere factor-XII deficiency. Lancet. 1966;2(7469):884-886

100. Hoffman M, Monroe DM, Oliver JA, Roberts HR. Factors IXa and Xa play distinct roles intissue factor-dependent initiation of coagulation. Blood. 1995 Sep 1;86(5): 1794-801.

101. Hoffman M, Monroe DM 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost.2001;85(6):958-65.96. van Iwaarden F, Bouma BN. Role of high molecular weight kininogen in contact activation.

102. Semin Thromb Hemost. 1987 Jan;13(l): 15-24.

103. Jesty J, Silverberg SA. Kinetics of the tissue factor-dependent activation of coagulation

104. Factors IX and X in a bovine plasma system. J Biol Chem. 1979 Dec 25;254(24): 12337-45.154

105. Jesty J, Beltrami E, Willems G. Mathematical analysis of a proteolytic positive-feedbackloop: dependence of lag time and enzyme yields on the initial conditions and kinetic parameters. Biochemistry. 1993 Jun 22;32(24):6266-74.

106. Josso F, Prou-Wartelle O. Interaction of tissue factor and factor VII at the earliest phase ofcoagulation. Thromb Diath Haemorrh. 17 (1965) 35-44.

107. Kalafatis M, Mann KG. Factor VLeiden and thrombophilia. Arterioscler Thromb Vase Biol.1997 Apr; 17(4):620-7.

108. Kasper CK, Aledort L, Aronson D, Counts R, Edson JR, van Eys J, Fratantoni J, Green D,

109. Hampton J, Hilgartner M, Levine P, Lazerson J, McMillan C, Penner J, Shapiro S, Shulman NR. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh. 1975 Nov 15;34(2):612.

110. Kawabata S, Miura T, Morita T, Kato H, Fujikawa K, Iwanaga S, Takada K, Kimura T,

111. Sakakibara S. Highly sensitive peptide-4-methylcoumaryl-7-amide substrates for blood-clotting proteases and trypsin. Eur JBiochem. 1988 Feb 15; 172( 1): 17-25.

112. Keularts IM, Zivelin A, Seligsohn U, Hemker HC, Beguin S. The role of factor XI inthrombin generation induced by low concentrations of tissue factor. Thromb Haemost. 2001 Jun;85(6): 1060-5.

113. Khanin MA, Semenov VV. A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. J

114. Theor Biol. 1989 Jan 23;136(2):127-34.

115. Kirchhofer D, Tschopp ТВ, Baumgartner HR. Active site-blocked factors Vila and IXadifferentially inhibit fibrin formation in a human ex vivo thrombosis model. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995 Aug; 15(8): 1098-106.

116. Kirschfink M, Nurnberger W. CI inhibitor in anti-inflammatory therapy: from animalexperiment to clinical application. Mol Immunol. 1999 Mar-Apr;36(4-5):225-32.

117. Kjalke M, Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Ezban M, Roberts HR. Active siteinactivated factors Vila, Xa, and IXa inhibit individual steps in a cell-based model of tissue factor-initiated coagulation. Thromb Haemost. 1998 Oct;80(4):578-84.

118. Klein S, Spannagl M, Engelmann B. Phosphatidylethanolamine participates in the stimulationof the contact system of coagulation by very-low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 0ct;21(10): 1695-700.

119. Kondratovich AY, Pokhilko AV, Ataullakhanov FI. Spatiotemporal dynamics of contactactivation factors of blood coagulation. Biochim Biophys Acta. 2002 Jan 15;1569(l-3):86-104.

120. Komiyama Y, Pedersen AH, Kisiel W. Proteolytic activation of human factors IX and X byrecombinant human factor Vila: effects of calcium, phospholipids, and tissue factor. Biochemistry. 1990 Oct 9;29(40):9418-25.

121. Krasotkina YV, Sinauridze EI, Ataullakhanov FI. Spatiotemporal dynamics of fibrinformation and spreading of active thrombin entering non-recalcified plasma by diffusion. Biochim Biophys Acta. 2000 May l;1474(3):337-45.

122. Krasotkina YV, Ovanesov MV, Ataullakhanov FI. Evidence that the primary destination ofthe intrinsic coagulation pathway is to provide the propagation of clotting. Biochem Soc Trans. 2000;28(5):A328.

123. Krishnaswamy S, Nesheim ME, Pryzdial EL, Mann KG. Assembly of prothrombinasecomplex. Methods Enzymol. 1993;222:260-80.

124. Kuharsky AL, Fogelson AL. Surface-mediated control of blood coagulation: the role ofbinding site densities and platelet deposition. Biophys J. 2001 Mar;80(3): 1050-74.

125. Lammle B, Wuillemin WA, Huber I, Krauskopf M, Zurcher C, Pflugshaupt R, Furlan M.

126. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency-a study on 74 subjects from 14 Swiss families. Thromb Haemost. 1991 Feb 12;65(2):117-21.

127. Lawson JH, Kalafatis M, Stram S, Mann KG. A model for the tissue factor pathway tothrombin. I. An empirical study. J Biol Chem. 1994 Sep 16;269(37):23357-66.

128. Lee CA. Towards achieving global haemophilia care—World Federation of Hemophiliaprogrammes. Haemophilia. 1998 Jul;4(4):463-73.

129. Lee ML, Poon W-Y, Kingdon HS. A two-phase linear regression for biological half-life data.

130. J Lab Clin Med 1990: 115 :745-748156

131. LeMosy EK, Hong CC, Hashimoto C. Signal transduction by a protease cascade. Trends Cell

132. Biol. 1999 Mar;9(3).T 02-7.

133. Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K. The life cycle of coagulation factor VIII in view of itsstructure and function. Blood. 1998 Dec 1;92(11):3983-96.

134. Lisman T, Mosnier LO, Lambert T, Mauser-Bunschoten EP, Meijers JC, Nieuwenhuis HK, de

135. Groot PG. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor Vila in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood. 2002 Jan l;99(l):175-9.

136. Longo G, Cinotti S, Filimberti E, Giustarini G, Messori A, Morfini M, Ferrini PR. Singledose pharmacokinetics of factor IX evaluated by model-independent methods. Eur J Haematol. 1987 Nov;39(5):426-33.

137. Maak B, Wulff K, Herrmann FH, Schruder W, Budde U, Siegemund A, Rehling H, Factor

138. XII deficiency, APC-resistance, hyperhomocysteinemia and von Willebrand's disease type 1 in the same family. Monatsschr Kinderheilkd. 1999;147:104-109.

139. Macfarlane RG. An enxyme cascade in the blood clotting mechanism and its function as abiochemical amplifier. Nature. 1964. 202:498.

140. Singh I, Smith A, Vanzieleghem B, Collen D, Burnand K, Saint-Remy JM, Jacquemin M.

141. Antithrombotic effects of controlled inhibition of factor VIII with a partially inhibitory human monoclonal antibody in a murine vena cava thrombosis model. Blood. 2002 May l;99(9):3235-40.

142. Mann KG, Nesheim ME, Church WR, Haley P, Krishnaswamy S. Surface-dependentreactions of the vitamin K-dependent enzyme complexes. Blood. 1990 Jul 1;76(1):1-16.

143. Mann KG, Krishnaswamy S, Lawson JH. Surface-dependent hemostasis. Semin Hematol.1992 Jul;29(3):213-26.

144. Mann KG. Thrombosis: theoretical considerations. Am J Clin Nutr. 1997 May;65(51. Suppl): 1657S-1664S.

145. Mann KG. Biochemistry and physiology of blood coagulation. Thromb Haemost. 19991. Aug;82(2): 165-74.

146. Marlar RA, Griffin JH. Alternative pathways of thromboplastin-dependent activation ofhuman factor X in plasma. Ann N Y Acad Sci. 1981;370:325-35.157

147. Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH. An alternative extrinsic pathway of human bloodcoagulation. Blood. 1982 Dec;60(6):1353-8.

148. McNeely ТВ, Griffith MJ. The anticoagulant mechanism of action of heparin in contactactivated plasma: inhibition of factorX activation. Blood. 1985 May;65(5): 1226-31.

149. Mitropoulos KA, Martin JC, Burgess AI, Esnouf MP, Stirling Y, Howarth DJ, Reeves BE.

150. The increased rate of activation of factor XII in late pregnancy can contribute to the increased reactivity of factor VII. Thromb Haemost. 1990 Jun 28;63(3):349-55.

151. Mitropoulos KA, Martin JC, Stirling Y, Morrisey JH, Cooper JA. Activation of factors XIIand VII induced in citrated plasma in the presence of contact surface. Thromb Res. 1995 Apr l;78(l):67-75.

152. Monroe DM, Roberts HR, Hoffman M. Platelet procoagulant complex assembly in a tissuefactor-initiated system. Br J Haematol 1994 Oct; 8 8(2): 364-71.

153. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissuefactor-bearing cell to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996 Jun;7(4):459-64.

154. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor Vila isindependent of tissue factor. Br J Haematol. 1997 Dec;99(3):542-7.

155. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action ofactivated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 Mar;9 Suppl 1:S15-20.

156. Mosesson MW. Fibrinogen structure and fibrin clot assembly. Semin Thromb Hemost.1998;24(2): 169-74.

157. Mosnier LO, Lisman T, van den Berg HM, Nieuwenhuis HK, Meijers JC, Bouma BN. Thedefective down regulation of fibrinolysis in haemophilia A can be restored by increasing the TAFI plasma concentration. Thromb Haemost. 2001 Oct;86(4): 1035-9.

158. Muller MF, Ris H, Ferry JD. Electron microscopy of fine fibrin clots and fine and coarsefibrin films. Observations of fibers in cross-section and in deformed states. J Mol Biol. 1984 Apr 5;174(2):369-84.158

159. Naito К, Fujikawa К. Activation of human blood coagulation factor XI independent of factor

160. XII. Factor XI is activated by thrombin and factor XIa in the presence of negatively charged surfaces. J Biol Chem. 1991 Apr 25;266(12):7353-8.

161. Navdaev AV, Domogatskii SP. Follow-up of fibrin clot growth in blood plasma. Klin Lab1. Diagn. 1997 Jul;(7):23-5.

162. Nemerson Y. Tissue factor and hemostasis. Blood. 1988 Jan;71(l):l-8.

163. Nesheim ME, Mann KG. Thrombin-catalyzed activation of single chain bovine factor V. J

164. Biol Chem. 1979 Feb 25 ;254(4): 1326-34.

165. Nesheim ME, Taswell JB, Mann KG. The contribution of bovine Factor V and Factor Va tothe activity of prothrombinase. J Biol Chem. 1979 Nov 10;254(21): 10952-62.

166. Nilsson IM. Biochemical properties of factor VIII, factor IX and von Willebrand factor. In:

167. Nilsson IM Hemophilia. Pharmacia. Plasma Products. 1994:8-10.

168. Nomura S, Hattori N, Sakakibara I, Fukuhara S. Effects of Saiko-ka-ryukotsu-borei-to inpatients with hyperlipidemia. Phytomedicine. 2001 May;8(3): 165-73.

169. Nordfang O, Valentin S, Beck TC, Hedner U. Inhibition of extrinsic pathway inhibitorshortens the coagulation time of normal plasma and of hemophilia plasma. Thromb Haemost. 1991 Oct l;66(4):464-7.

170. Oliver JA, Monroe DM, Roberts HR, Hoffman M. Thrombin activates factor XI on activatedplatelets in the absence of factor XII. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999 Jan;19(l): 170-7.

171. Olsom GG, Walker JN. Advantages of computer cameras over video cameras/frame grabbersfor high speed vision applications. SPIE Proc: Machine Vision Applications. 1997;205:2-8.

172. Osterud B, Rapaport SI Activation of factor IX by the reaction product of tissue factor andfactor VII: additional pathway for initiating blood coagulation. Proc Nat Acad Sci USA. 1977;74:5260-5264.

173. Ovanesov MV, Krasotkina JV, Ul'yanova LI, Abushinova KV, Vorob'ev Al, Plyushch OP,

174. Domogatskii SP, Ataullakhanov FI. Hemophilia A and В are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth. Accepted by Biochimica et Biophysica Acta (2002).159

175. Patek AJ, Taylor FHL. Hemophilia. II. Some properties of a substance obtained from normalhuman plasma effective in accelerating the coagulation of the hemophilic blood. J Clin Invest. 1937; 16:113-124.

176. Pavlovsky A. Contribution of pathogenesis to hemophilia. Blood. 1947; 2:185-191.

177. Penner JA. Haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX: variables affectingtreatment response. Haemophilia. 2001 Jan;7(l):103-8.

178. Peyrou V, Lormeau JC, Herault JP, Gaich C, Pfliegger AM, Herbert JM. Contribution oferythrocytes to thrombin generation in whole blood. Thromb Haemost. 1999 Mar;81(3):400-6.

179. Pieters J, Willems G, Hemker HC, Lindhout T. Inhibition of factor IXa and factor Xa byantithrombin III/heparin during factor X activation. J Biol Chem. 1988 Oct 25;263(30):15313-8.

180. Pieters J, Lindhout T, Hemker HC. In situ-generated thrombin is the only enzyme thateffectively activates factor VIII and factor V in thromboplastin-activated plasma. Blood. 1989 Aug 15;74(3): 1021-4.

181. Pokhilko AV. Intrinsic coagulation pathway: an activation threshold. Thromb Res. 2000 Augl;99(3):285-93.

182. Radcliffe R, Nemerson Y. Activation and control of factor VII by activated factor X andthrombin. Isolation and characterization of a single chain form of factor VII. J Biol Chem. 1975 Jan 25;250(2):388-95.

183. Ragni MV, Sinha D, Seaman F, Lewis JH, Spero JA, Walsh PN. Comparison of bleedingtendency, factor XI coagulant activity, and factor XI antigen in 25 factor Xl-deficient kindreds. Blood. 1985 Mar;65(3):719-24.

184. Rand MD, Lock JB, van't Veer C, Gaffney DP, Mann KG. Blood clotting in minimallyaltered whole blood. Blood. 1996 Nov l;88(9):3432-45.

185. Rapaport SI, Rao LV. The tissue factor pathway: how it has become a "prima ballerina".

186. Thromb Haemost. 1995 Jul;74(l):7-17.

187. Rao LV, Robinson T, Hoang AD. Factor Vila/tissue factor-catalyzed activation of factors IXand X on a cell surface and in suspension: a kinetic study. Thromb Haemost. 1992 Jun l;67(6):654-9.160

188. Rao LV, Williams T, Rapaport SI. Studies of the activation of factor VII bound to tissuefactor. Blood. 1996 May l;87(9):3738-48

189. Rauch U, Nemerson Y. Tissue factor, the blood, and the arterial wall. Trends Cardiovasc

190. Med. 2000 May;10(4): 139-43.

191. Rick ME, Hoyer LW. Thrombin activation of factor VIII: the effect of inhibitors. Br J

192. Haematol. 1977 Aug;36(4):585-97.

193. Rizza CR, Spooner RJ. Treatment of haemophilia and related disorders in Britain and

194. Northern Ireland during 1976-80: report on behalf of the directors of haemophilia centres in the United Kingdom. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Mar 19;286(6369):929-33.

195. Rosenson RS, Lowe GD. Effects of lipids and lipoproteins on thrombosis and rheology.

196. Atherosclerosis. 1998 0ct;140(2):271-80.

197. Rosing J, Hoekema L, Nicolaes GA, Thomassen MC, Hemker HC, Varadi K, Schwarz HP,

198. Tans G. Effects of protein S and factor Xa on peptide bond cleavages during inactivation of factor Va and factor VaR506Q by activated protein C. J Biol Chem. 1995 Nov 17;270(46):27852-8.

199. Rosner F. Hemophilia in the Talmud and rabbinic writings. Ann Intern Med. 19691. Apr;70(4):833-7.

200. Ruf W, Rehemtulla A, Morrissey JH, Edgington TS. Phospholipid-independent anddependent interactions required for tissue factor receptor and cofactor function. J Biol Chem. 1991 Feb 5;266(4):2158-66.

201. Ryan EA, Mockros LF, Weisel JW, Lorand L. Structural origins of fibrin clot rheology.

202. Biophys J. 1999 Nov;77(5):2813-26.

203. Saenko EL, Shima M, Gilbert GE, Scandella D. Slowed release of thrombin-cleaved factor

204. VIII from von Willebrand factor by a monoclonal and a human antibody is a novel mechanism for factor VIII inhibition. J Biol Chem 1996;271:27424-27431.

205. Sallah S. Inhibitors to clotting factors. Ann Hematol. 1997 Jul-Aug;75(l-2):l-7.161

206. Scott CF, Colman RW. Fibrinogen blocks the autoactivation and thrombin-mediatedactivation of factor XI on dextran sulfate. Proc Natl Acad Sci USA. 1992 Dec 1;89(23):11189-93.

207. Seligsohn U. Factor XI deficiency. Thromb Haemost. 1993 Jul 1;70(1):68-71.

208. Sidney GW, Major MC, USAF, Paul M, Aggeler MD, Glendening MB. Plasmathromboplastin component (PTC) a hitherto unrecognized blood coagulation factor. Case report of PTC deficiency. Blood 1953; 8(2): 101-124.

209. Simpson AJ, Booth NA, Moore NR, Bennett B. Distribution of plasminogen activatorinhibitor (PAI-1) in tissues. J Clin Pathol. 1991 Feb;44(2): 139-43.

210. Sinauridze EI, Volkova RI, Krasotkina YV, Sarbash VI, Ataullakhanov FI. Dynamics of clotgrowth induced by thrombin diffusing into nonstirred citrate human plasma. Biochim Biophys Acta. 1998 Nov 27;1425(3):607-16.

211. Soucie JM, Evatt B, Jackson D. Occurrence of hemophilia in the United States. The

212. Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Am J Hematol. 1998 Dec;59(4):288-94.

213. Stoylova SS, Lenting PJ, Kemball-Cook G, Holzenburg A. Electron crystallography of humanblood coagulation factor VIII bound to phospholipid monolayers. J Biol Chem. 1999 Dec 17;274(51):36573-8.

214. Telgt DS, Macik BG, McCord DM, Monroe DM, Roberts HR. Mechanism by whichrecombinant factor Vila shortens the aPTT: activation of factor X in the absence of tissue factor. Thromb Res Suppl. 1989 Dec l;56(5):603-9.

215. Thompson AR. Factor IX concentrates for clinical use. Semin Thromb Hemost.1993;19(l):25-36.

216. Tijburg PN, Ryan J, Stem DM, Wollitzky B, Rimon S, Rimon A, Handley D, Nawroth P,

217. Vroman L. The importance of surfaces in contact phase reactions. Semin Thromb Hemost.1987 Jan;13(l):79-85.

218. Walsh PN. Platelets and factor XI bypass the contact system of blood coagulation. Thromb

219. Haemost. 1999 Aug;82(2):234-42.

220. Weisel JW, Nagaswami C, Makowski L. Twisting of fibrin fibers limits their radial growth.

221. Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Dec;84(24):8991-5.

222. Weiss HJ, Turitto VT, Baumgartner HR, Nemerson Y, Hoffmann T. Evidence for thepresence of tissue factor activity on subendothelium. Blood. 1989 Mar;73(4):968-75.

223. Welsch DJ, Novotny WF, Wun TC. Effect of lipoprotein-associated coagulation inhibitor

224. CI) on thromboplastin-induced coagulation of normal and hemophiliac plasmas. Thromb Res Suppl. 1991 Oct 15;64(2):213-22.

225. Wildgoose P, Nemerson Y, Hansen LL, Nielsen FE, Glazer S, Hedner U. Measurement ofbasal levels of factor Vila in hemophilia A and В patients. Blood. 1992 Jul l;80(l):25-8.

226. Wing LR, Hawksworth GM, Bennett B, Booth NA. Clearance of t-PA, PAI-1, and t-PA-PAI1 complex in an isolated perfused rat liver system. J Lab Clin Med. 1991 Feb;l 17(2):109-14.

227. Wuillemin WA, Minnema M, Meijers JC, Roem D, Eerenberg AJ, Nuijens JH, ten Cate H,

228. Hack CE. Inactivation of factor XIa in human plasma assessed by measuring factor Xla-protease inhibitor complexes: major role for Cl-inhibitor. Blood. 1995 Mar 15;85(6):1517-26.

229. Wuillemin WA, Eldering E, Citarella F, de Ruig CP, ten Cate H, Hack CE. Modulation ofcontact system proteases by glycosaminoglycans. Selective enhancement of the inhibition of factor XIa. J Biol Chem. 1996 May 31;271(22): 12913-8.

230. Xi M, Beguin S, Hemker HC. Importance of factor-IX-dependent prothrombinase formationthe Josso pathway in clotting plasma. Haemostasis. 1989;19:301-308.

231. Yang Y, He X, Li J, He S. Preparation and characterization of monoclonal antibody againstrecombinant human tissue factor pathway inhibitor. Chin Med J (Engl). 1998 Aug;lll(8):718-21.

232. Yegneswaran S, Wood GM, Esmon CT, Johnson AE. Protein S alters the active site locationof activated protein С above the membrane surface. A fluorescence resonance energy transfer study of topography. J Biol Chem. 1997 Oct 3;272(40):25013-21.

233. Yoshioka A, Nishio K, Shima M. Thrombelastgram as a hemostatic monitor duringrecombinant factor Vila treatment in hemophilia A patients with inhibitor to factor VIII. Haemostasis. 1996;26 Suppl 1:139-42.

234. Zarnitsina VI, Pokhilko AV, Ataullakhanov FI. A mathematical model for the spatio-temporaldynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. I. The model description. Thromb Res. 1996 Nov 15;84(4):225-36.

235. Zarnitsina VI, Pokhilko AV, Ataullakhanov FI. A mathematical model for the spatio-temporaldynamics of intrinsic pathway of blood coagulation. II. Results. Thromb Res. 1996 Dec l;84(5):333-44.