Влияние эритропоэтина на процессы адаптации организма при токсическом воздействии

Горшков, Дмитрий Александрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние эритропоэтина на процессы адаптации организма при токсическом воздействии
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние эритропоэтина на процессы адаптации организма при токсическом воздействии"

На правах рукописи

005017316

ГОРШКОВ ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРОЦЕССЫ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИ

03.03.01 — физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 о '.¡.АП 2012

Астрахань - 2012

005017316

Работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Дубина Диляра Шагидуллаевна,

доктор медицинских наук, профессор,

заведующая кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия»

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Фельдман Бронислав Владимирович,

доктор биологических наук, доцент,

заведующий кафедрой ботаники, фармакогнозии и фармтехнологий ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия»

Бутова Ольга Алексеевна,

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой анатомии, физиологии и гигиены человека ФГБОУ ВПО

«Ставропольский государственный университет»

Алтуфьев Юрий Владимирович,

доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии и морфологии человека и животных ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет»

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Защита состоится «30» мая 2012 года в 14-00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.01 при Астраханском государственном университете по адресу: 414000, г. Астрахань, пл. Шаумяна, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Астраханского государственного университета по адресу: 414000, г.Астрахань, пл. Шаумяна, 1, с авторефератом на сайге ВАК при Министерстве образования и науки РФ http: //www.vak.ed.gov.ru и на сайте Астраханского государственного университета http://www.aspu.ru/

Автореферат разослан «<*&» 2012 года.

Ученый секретарь /

диссертационного совета Нестеров Юрий Викторович

(Г

Общая характеристика работы

Одной из центральных проблем современной биологии и, в частности, физиологии является выяснение влияния антропогенных повреждающих факторов среды на центральную нервную систему и поведенческие реакции. Для решения этой проблемы и разработки новых эффективных способов повышения резистентности мозга к повреждающим воздействиям важное значение имеет понимание эндогенных механизмов, лежащих в основе адаптивных реакций организма. Экстремальные внешние воздействия приводят к структурным и функциональным нарушениям нейронов мозга, вследствие чего возникают такие патологии, как постгипоксическое состояние и постстрессовые тревожно-депрессивные расстройства. Эти патологические состояния отличаются высокой степенью распространенности, и частота их встречаемости продолжает неуклонно возрастать. Стресс, и в том числе, вызванный влиянием неблагоприятных экзогенных факторов, характеризуется комплексным воздействием на нейрогуморальные регуляторные механизмы и сопровождается выраженными изменениями поведения человека и животных (Селье Г., 1967; Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1992; Симонов П.В., 1993; Хананашвили М.М.' 1998). В связи с вышесказанным, поиск способов повышающих устойчивость мозга к стрессам, вызванным токсическим воздействием, является актуальной задачей нейрофизиологии (Рыбникова Е.А., 2010).

В последние десятилетия в Астраханской области произошло резкое ухудшение экологической обстановки, в том числе связанное, с загрязнением атмосферного воздуха продуктами Астраханского газоконденсатного месторождения (АГКМ) (Полунин И.Н. с соавт., 1999; Бучин В.Н. с соавт., 2007; Новиков А.В. с соавт., 2007). Серосодержащие продукты АГКМ являются мощным токсическим и стрессорным антропогенным фактором и влияют на жизненно важные биологические системы, к которым относится центральная нервная система и система эритропоэза (Ушанский В.Я. с соавт.,1985; Ерохин Е.Е.,1987; Даценко В.И. с соавт., 1988; Асфандияров Р.И. с соавт., 1995.; Хужахметова Л.К., 1998; Боев В.М., Сетко Н.П., 2001; Провалова Н.В. с соавт.! 2003; Хужахметова JI.K., Сентюрова Л.Г., 2004).

К настоящему времени накоплены обширные сведения о комплексном влиянии эритропоэтина (ЭПО) на различные морфофункциональные системы организма человека. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях показано, что ЭПО является мультифункциональным трофическим фактором, имеет несколько сайтов экспрессии, обладает специфической тканевой регуляцией, связанной с различными механизмами воздействия. Рецепторные белки, избирательно связывающиеся с ЭПО, найдены не только на мембранах клеток красного ростка костного мозга, но и на клетках миелоидного ряда, лимфоцитах, мегакариоцитах, а также на эндотелиальных, миокардиальных, гладкомышечных клетках и нейронах (Buemi М. et al., 2002). Кроме того, идентифицированы и другие участки (сайты) ЭПО продукции и, в частности, матка и головной мозг, в которых экспрессия ЭПО также имеет тканевую специфичность (Chikuma М. et al., 2000). При этом, несмотря на большое количество данных по адаптогенным и трофическим свойствам ЭПО,

лишь очень небольшое число работ посвящены изучению его влияния на процессы поведения (Ермоленко В.М., Николаев А.Ю., 1990; Провалова Н.В. с соавт., 2003; Захаров Ю.М., 2007). В доступной нам литературе отсутствуют сведения о влиянии ЭПО на структуру и функцию нейронов центральной нервной системы при токсическом воздействии серосодержащих поллютантов. В связи с этим изучение нейропротекторных свойств ЭПО при хроническом токсическом воздействии продуктами АГКМ и, в особенности, его влияния на поведенческие реакции, представляет собой актуальную научную задачу, решение которой имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение.

Цель исследования: оценить токсическое действие

сероводородсодержащего газа на поведенческие реакции и процессы свободнорадикального окисления белков и липидов и определить влияние эритропоэтина на интенсивность данного воздействия.

Задачи исследования:

1. С помощью тестов «Экстраполяцйоное избавление», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Условная реакция пассивного избегания», «Открытое поле» изучить изменение поведенческих реакций белых крыс при хроническом токсическом воздействии серосодержащих продуктов АГКМ.

2. Изучить количество эритроцитов, уровень гемоглобина, рН плазмы крови и структуру нейронов ЦНС белых крыс при хроническом токсическом воздействии серосодержащих продуктов АГКМ.

3. Изучить влияние хронического токсического воздействия продуктами АГКМ на перекисное окисление липидов и белков плазмы крови и тканей

головного мозга белых крыс.

4. Изучить поведенческие реакции у подвергшихся хроническому токсическому воздействию продуктами АГКМ белых крыс на фоне введения эритропоэтина.

5. Изучить влияние эритропоэтина на количество эритроцитов, уровень гемоглобина, рН плазмы крови, окислительную модификацию белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга у животных при хроническом токсическом воздействии.

Научная новизна исследования: Впервые проведено сравнительное изучение поведенческих реакций у интактных и подвергшихся хроническому токсическому воздействию серосодержащих поллютантов млекопитающих. Впервые изучен состав и количество эритроцитов, структура нейронов ЦНС, окислительная модификация белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга при хроническом токсическом воздействии различных концентраций серосодержащего газа АГКМ на фоне применения ЭПО. Впервые изучено влияние ЭПО на поведенческие реакции при хроническом токсическом воздействии различных концентраций серосодержащих поллютантов. Впервые показана возможность применения ЭПО в качестве адаптогена, способного

корректировать метаболические процессы, эритропоэз и поведенческие реакции при хроническом токсическом воздействии.

Научно-практическая значимость.

В проведенном исследовании изучена ультраструктура нейронов ЦНС, динамика поведенческих реакций, состав форменных элементов крови и окислительна модификация белков и липидов в плазме крови и тканях головного мозга при хронической интоксикации, вызванный различными концентрациями серосодержащего газа.

Доказано корректирующее действие ЭПО на поведенческие реакции и процессы метаболизма и показана возможность его применения в качестве адаптогена при хроническом токсическом воздействии.

Проведенное исследование расширяет существующие представления о механизмах развития экологически обусловленных нарушений поведенческих реакций, процессов метаболизма и эритропоэза, и создает теоретическое обоснование применения ЭПО в качестве адаптогена, обладающего нейропротееторными и психотропными свойствами.

Полученные данные используются для преподавания соответствующих разделов нормальной и патологической физиологии, биохимии, экологии и охраны окружающей среды. Результаты исследования могут быть использованы в написании монографий, руководств по физиологии, токсикологии и патологической физиологии и служить в качестве методической основы для последующих исследований в этой области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность изменения поведенческих реакций зависит от длительности воздействия и концентрации серосодержащих продуктов АГКМ.

2. ЭПО, применяемый в качестве адаптогена при хроническом токсическом воздействии серосодержащих продуктов АГКМ, оказывает активирующий эффект, улучшает ориентировочно-исследовательскую и когнитивную активность.

3. При хроническом токсическом воздействии различных концентраций продуктов АГКМ ЭПО, оказывает корригирующее влияния на состав и количество эритроцитов, окислительную модификацию белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга.

4. ЭПО не влияет на ультраструктуру нейронов ЦНС у животных подвергшихся хроническому токсическому воздействию серосодержащих продуктов АГКМ.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены: На VIII межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека», 2009., Астрахань; на V Пироговской студенческой научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, 2010; на VI Международной (XV Всероссийской) Московской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, 2011., Москва; на X Всероссийской Университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, 2011., Тула; на 86-й научно-практической конференции врачей г. Астрахани, 2011.; на II международной научной конференции, посвященной 80-летию академика РАЕН, заслуженного работника высшей школы РФ, д.б.н., профессора Д.Л. Теплого, Астрахань, 2011.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания

материала и методов исследований, глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Указатель литературы включает в себя 186 отечественных и 161 иностранных источников. Работа содержит 15 таблиц, 27 рисунков из которых 6 фотографии.

Материалы и методы.

Работа была выполнена на 242 белых беспородных крысах-самцах массой 210 ± 11 6 г, возрастом от полугода до года. При проведении исследования были соблюдены все требования «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных (ГОСТ 351000.3-96 и 51000.4-96). Перед началом эксперимента животные содержались в карантине (1 месяц) с обязательным клиническим обследованием и выбраковкой подозрительных на заболевание особей Экспериментальные исследования были выполнены в соответствии с Приказами МЗ СССР № 755 от 12 августа 1977 г. «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных», № 701 от 27 июля 1978 г «О внесении дополнений в Приказ МЗ СССР № 755 от 12 августа 1977 г.», а также положениями «Хельсинской Декларации по вопросам медицинскои этики» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1989). Проведение экспериментальных исследований было одобрено этической комиссии (протокол

№ 3 от 31 октября 2011 г).

Для изучения протекгивных и психотропных свойств ЭПО при воздействии различных концентраций сероводородсодержащего газа, использовался гширодный промышленный газ Астраханского месторождения. Моделирование патологии проводили при помещении крыс в атмосферу сероводородсодержащего газа в концентрации 3,07 + 0,09 мг/м и 30,12 ± 0,05 мг/м3 по сероводороду в течение 4 часов на протяжении пяти дней в неделю. Весь эксперимент включал два месяца непрерывной ингаляции природного газа. Все животные были поделены на девять групп: 1) контрольная; 2) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию сероводородсодержащего газа в концентрации 3 мг/м3 в течение месяца без применения ЭПО; 3) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 3 мг/м в течение месяца на фоне применения ЭПО; 4) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 3 мг/м в течение двух месяцев без применения ЭПО; 5) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 3 мг/м3 в течение двух месяцев месяца на фоне применения ЭПО; 6) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 30 мг/м3 в течение месяца без применения ЭПО; 7) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 30 мг/м в течение месяца на фоне применения ЭПО; 8) группа подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 30 мг/м в течение двух месяцев без применения ЭПО; 9) группа, подвергавшаяся ингаляционному воздействию газа в концентрации 30 мг/м3 в течение двух месяцев на фоне применения ЭПО. ЭПО вводился внутрибрюшинно однократно в дозе 2000 МЕ/кг после предварительной отработки дозы. Выведение животных из опыта в различные сроки проводилось по всем требованиям соответствующих

нормативных документов. В качестве наркотизирующего вещества использовался этаминал натрия в концентрации 40 мг/кг массы тела животного, который вводили внутрибрюшинно.

Изучение поведенческих реакций проводилось с помощью следующих тестов:

а) Тест «Экстраполяциониое избавление» (Савченко Н.М. с соавт., 1988; Бондаренко H.A. с соавт., 1990; Кравченко Е.В. с соавт., 2007) использовался для изучения когнитивных функций, а также для оценки степени возбуждения и мнестических функций ЦНС при хроническом токсическом воздействии серосодержащих поллютантов. Регистрировалось время латентного периода подныривания.

б) Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»(Напс11еу S.L., Mittani S. 1984) позволил оценить степень тревожности, возникающую в результате стресса, вызванного хроническим токсическим воздействием серосодержащего газа АГКМ. Регистрировалось время нахождения в закрытых рукавах лабиринта.

в) Тест «Условная реакция пассивного избегания» (Буреш Я. с соавт., 1991) позволил оценить влияние ЭПО на формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях хронического токсического воздействия серосодержащим газом АГКМ. Регистрировалось время реакции пассивного избегания при электроболевом раздражении.

г) Тест «Открытое поле» (Анрапетянц М.Г. с соавт., 1980) заключался в оценке двигательного компонента ориентировочной реакции и эмоциональной реактивности животных. Регистрировалось: число пересеченных квадратов (горизонтальная двигательная активность); вставание на задние лапы и заглядывание в отверстия (ориентировочно-исследовательская активность); количество заходов в центральную зону; акты груминга и фекальных болюсов (эмоциональный и вегетативный фактор).

Изучение перекисного окисления липидов (ПОЛ) - по уровню малонового диальдегида проводилось по методике Ю.А. Владимирова, А.И. Арчакова (1972) в модификации Е.А. Строева, В.Г. Макарова (1987) в реакции с тиобарбитуровой кислотой. При определении окислительной модификации белков использовался модифицированный Е.Е.Дубининой с соавторами (1995) метод, основанный на цепи взаимодействия окисленных аминокислотных остатков белков с 2,4-динитрофенилгидразоном (2,4-ДНФГ).

Определение количества эритроцитов, уровня гемоглобина и кислотно-основного баланса крови производилось общепринятыми методиками.

Ультраструктура нейронов сетчатки и пинеапоцитов у подвергшихся токсическому воздействию крыс изучена с помощью электронной микроскопии. Сетчатая оболочка глаза и эпифиз фиксировались по Палладе в течение часа. Предварительно глазное яблоко вскрывалось по лимбу, извлекались стекловидное тело и хрусталик. Дегидратация проводилась в восходящей батарее спиртов. После этого глазное яблоко разрезалось по секторам. Эпифиз и глазное яблоко помещались в смесь аралдит - спирт (1:1) на 1,5 часа при 37°С. Исследуемый материал ориентировали, а затем заливали в аралдит. На ультратоме LKB изготавливались ультратонкие срезы и после предварительного контрастирования Pb(N03)2 монтировались на бленды с формваровой подложкой (Serva, ФРГ). Просмотр и фотографирование препаратов проводили на

электронных микроскопах JEM-100 СХ и ЕМ-410 «Филипс». Полутонкие срезы окрашивались метиленовым синим.

Статистическая обработка полученных количественных данных проводилась на персональном компьютере с помощью программ "Microsoft Office Windows 2007", "Microsoft Office Excel 2007". На первом этапе рассчитывали групповые показатели суммарной статистики - среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (ш). Достоверность различий между исследуемыми группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность («Статистическая обработка результатов в медицинских исследованиях по критерию Стьюдента»), С. Кравченко, Краснодар, 2006). Статистически значимыми считали отличия, соответствующие величине ошибки достоверности р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Изучение когнитивных функций, во многом определяющих поведенческие реакции, проведенное с помощью теста «Экстраполяционное избавление» показало, что при действии серосодержащего газа в концентрации 3 мг/м у животных увеличивается время, необходимое для обучения. Если у интактных животных оно составляло 20,4 ± 4,26 сек, то через месяц токсического воздействия оно составляло 27,20 ±2,13 сек. Через два месяца токсического воздействия время обучения сократилось до 22,0 ± 2,1 сек. Время воспроизведении данного теста через один и два месяца от начала эксперимента сокращается до 17,8 ± 4,59 сек и 18,2 ± 1,36 сек соответственно, в то время, как у интактных животных оно равно 19,4 ± 1,69сек. Полученные данные свидетельствуют о повышении степени возбуждения и тревожности при воздействии природного газа АГКМ. Введение ЭПО привело к сокращению времени, затраченного как на обучение, так и на воспроизведение. Максимальный эффект от введения ЭПО проявился через один месяц после его приема. Через месяц эксперимента время на обучение составило 19,0 ± 2,51 сек, через два месяца - 21,8 ± 2,91 сек. Время воспроизведения составило: -через месяц - 12,8 ± 2,65 сек; -через два месяца -16,0 ± 1,95 сек. з

Воздействие серосодержащего газа с концентрацией сероводорода 30 мг/м приводило к удлинению времени, затрачиваемого, как на обучение, так и на воспроизведение. Если у интактных животных это время составляло 20,4 ± 4,26 сек и 19,4 ± 1,69 сек соответственно, то через месяц токсического воздействия, время обучения стало равным 32,8 ± 4,15 сек, а через два месяца - 44,6 ± 1,75 сек. Время воспроизведения через месяц и два месяца токсического воздействия составило 28,6 ± 4,32 сек и 39,6 ± 2,56 сек соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что природный газ АГКМ с концентрацией сероводорода 30 мг/м3 значительно снижает когнитивные и мнестические функции. Изменения в поведенческих реакциях более выражены через два месяца

токсического воздействия.

Введение ЭПО у животных, подвергшихся токсическому воздействию серосодержащих поллютантов с концентрацией сероводорода ЗОмг/м оказало лишь мало выраженный корригирующий эффект, незначительно сокращая время, затраченное, как на обучение, так и на воспроизведение.

Полученные данные согласуются с результатами теста «Условная реакция пассивного избегания». На фоне применения ЭПО латентный период захода в темный отсек на стадии воспроизведения значительно увеличивается (рис. 1).

КЗ мг/мЗ

60 мг/мЗ

контроль

1 месяц

2 месяц

Рис. 1. Изменения латентного периода захода в темный отсек во время воспроизведения геста «Условная реакция пассивного избегания» на фоне хронического ингаляционного воздействия природным газом на фоне применения ЭПО.

Таким образом, в ходе проведенных экспериментов было обнаружено, что под действием ЭПО происходит улучшение когнитивной активности у животных, подвергшихся длительному стрессирующему воздействию природного газа.

Для определения ориентировочно-исследовательского поведения и уровня эмоционального реагирования нами была использована методика «Приподнятый крестообразный лабиринт» (Леушкина Н.Ф. с соавт, 2010). Одним из основных параметров, оцениваемых в этом тесте, является время нахождения в закрытых рукавах (табл. 1). По этому показателю можно определить противотревожные свойства ЭПО (Баришполец В.В., 2009). При определении времени нахождения в закрытых рукавах на фоне воздействия сероводородсодержащим газом была выявлена тенденция к нарастанию изучаемого параметра. Это может свидетельствовать об анксиогенном действии природного газа. Анксиогенные свойства природного газа проявляются и в тесте «Условная реакция пассивного избегания», что проявляется увеличением количества заходов в темный отсек как на стадии обучения, так и на стадии воспроизведения. На фоне применения ЭПО достоверных изменений во времени пребывания в закрытых рукавах в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» и в количестве заходов в темный отсек в тесте «Условная реакция пассивного избегания» нами обнаружено не было. Это свидетельствует о том, что ЭПО не снижает уровень тревожности при действии серосодержащими продуктами. Также с помощью теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» мы исследовали наличие активирующего или угнетающего эффекта у ЭПО. При воздействии природным газом в концентрации 3 мг/м нами обнаружено увеличение суммарной двигательной активности животных, как через один, так и через два месяца от начала эксперимента (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют о том, что токсическое воздействие серосодержащих поллютантов увеличивают уровень тревожности, не корригируемым ЭПО.

Обнаружено, что воздействие серосодержащего газа с концентрацией сероводорода 30 мг/м3 приводило к усилению двигательной активности. При ведении ЭПО суммарная двигательная активность животных еще больше увеличилась. Поскольку ранее нами было показано, что ЭПО не снижает уровень тревожности, то возрастание суммарной двигательной активности может быть расценено как проявление активирующего действия ЭПО. Это подтверждается данными, полученными в этом же тесте при изучении ориентировочно-исследовательской активности, которая снижается при действии природного газа и возвращается к контрольным значениям после введения ЭПО (табл. 1).

Наиболее часто при изучении поведенческих реакций применяется тест «Открытое поле», позволяющий изучить двигательный компонент ориентировочной реакции и эмоциональную реактивность животных (Буреш Я. с соавт., 1991).

Таблица 1.

Результаты, полученные в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» у животных, подвергшихся токсическому воздействию природным газом без и на

_ фоне применения ЭПО

Параметры Время нахождения в закрытых рукавах Стойки в открытых рукавах Стойки в закрытых рукавах СОИА Показатели двигательной активности, количество заходов Суммарная двигатель-

Открытые рукава Закрытые рукавя Центральная зона ностъ

Контроль (п-7) 151,4 ± 6,48 1,5 ± 0,4 3,00 ± 0,32 4,5 ± 0,6 0,75 ± 0,25 1,8 ± 0,24 1,6 ± 0,4 4,1 ± 0,35

Компентпапия ппиоодного газа 3 м(/ч' по сероводороду

1 месяц вез ЭПО (п=7) 155,4 ± 10,32 0,75 ± 0,25* 2,0 ± 0,55* 2,75 ± 0,44 1,5 ± 0,5 2,2 ± 0,55 2,75 ± 0,63* 6,45 ± 1,68*

1 месяц с ЭПО 158,4 ± 6,39 0,96 ± 0,4 2,25 ± 0,25* 3,2 ± 0,5 1,5 ± 0,62 3,2 ± 0,36* 2,6 ± 0,44* 7,3 ± 1,2*

2 месяц без ЭПО (п=6) 156,0 ± 14,7 0,75 ± 0,25* 1,2 ± 0,5* 2,0 ± 0,35* 1,0 ± 0,37 2,45 ± 0,23 2,1 ± 0,4 5,55 ± 0,8

2 месяц с ЭПО (п=6) 160,0 ± 5,48 1,1 ± 0,3 1,7 ± 0,15* 2,8 ± 0,4 1,3 ± 0,25* 2,75 ± 0,56* 2,4 ± 0,3* 6,45 ± 0,5*

Кпиисютаиня ппнподного газа 30 мг'м1 по сероводороду

1 месяц без ЭПО (п-6) 163,8 ± 6,17 0,75 ± 0,25* 1,67 ± 0,33* 2,42 ± 0,56* 0,75 ± 025 2,8 ± 0,7 2,4 ±0 ,58 5,95 ± 1,1*

1 месяц с ЭПО (п-6) 169,0 ± 5,62* 1,3 ± 0,6 2,4 ± 0,75 3,7 ± 0,9 1,0 ± 0,3 2,8 ± 0,38* 2,62 ± 0,77 6,42 ± 1,35*

2 месяц без ЭПО (п=6) 171,0 ± 6,78* 0 1,25 ± 0,25* 1,25 ± 0,25* 0 3,1 ± 0,72* 2,3 ± 0,3 5,4 ± 0,5*

2 месяц с ЭПО <а-6) 172,0 ± 5,83* 1,2 ± 0,3 1,5 ± 0,29* 2,7 ± 0,29 0,75 ± 0,25 2,8 ± 0,4* 2,5 ± 0,65 6,05 ± 1,15*

Примечание: * - разница с контролем достоверна при р<0,05

СОИА - суммарная ориентировочно-исследовательская активность

При токсическом воздействии серосодержащими продуктами АГКМ с концентрацией Зи 30 мг/м3 двигательный компонент ориентировочной реакции возрастает, о чем свидетельствует увеличение количества пересеченных квадратов экспериментальными животными.

Одной из важных характеристик ориентировочно — исследовательского поведения является выход животных в центр открытого поля, характеризующего уровень тревожности. (Исмайлова Х.Ю. с соавт, 2007; Подковкин В.Г., Иванов Д.Г., 2009). При действии сероводородсодержащего газа с концентрацией 3 и 30 мг/м отмечается увеличение уровня тревожности, что определяется уменьшением количества заходов в центральные квадраты и увеличением количества заходов в периферические. Применение ЭПО у животных во всех исследуемых группах привело к возрастанию уровня ориентировочно — исследовательской активности, о чем свидетельствует увеличение количества выходов животных в центральные квадраты (табл. 2).

Анализ ориентировочно — исследовательского поведения крыс в тесте «открытое поле» проводился по числу «вертикальных стоек», характеризующих мотивационную составляющую исследовательского поведения. (Хоничева Н.М. с соавт., 2001; Иванов Д.Г., Подковкин В.Г., 2010). Полученные данные свидетельствуют о том, что токсическое воздействие природного газа подавляет мотивационную составляющую ориентировочно-исследовательского поведения крыс. Процесс подавления ориентировочно-исследовательской активности более выражен через два месяца от начала эксперимента (табл.2). Так у контрольных животных количество стоек составило 4,7 ± 0,2, в группе животных с концентрацией газа Змг/м3 были обнаружены показатели 4,2 ± 0,26 и 3,9 ± 0,17 в первый и второй месяц соответственно без применения ЭПО. В группе с применением ЭПО - 4,5 ± 0,15 и 4,4 ± 0,22. В группе с концентрацией газа З0мг/м3 данный показатель составил 4,1 ± 0,27 и 3,75 ± 0,27 без применения ЭПО. А в группе с применением ЭПО - 4,6 ± 0,35 и 4,0 ± 0,32 соответственно. Введение ЭПО повышало ориентировочно-исследовательскую активность животных, о чем свидетельствует возрастание числа вертикальных стоек, вне зависимости от времени воздействия природного газа АГКМ и концентрации в нем сероводорода.

Еще одним показателем, характеризующим ориентировочно-исследовательское поведение, является норковый рефлекс крыс. Нами найдено, что токсическое воздействие природного газа с концентрацией, как 3 мг/м так и 30 мг/м3 увеличивает число заглядывания в норки, что свидетельствует о повышении уровня ориентировочно— исследовательской активности. Введение эритропоэтина оказывает модулирующее действие на ориентировочно-исследовательское поведение, уменьшая число заглядываний в норки, практически до контрольных значений (табл. 2).

Также важным показателем, характеризующим ориентировочно-исследовательское поведение является груминг, по числу которого можно судить о мотивационной составляющей поведения крыс. Природный газ уменьшает число актов груминга как в группе животных, подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м3, так и в группе с концентрацией газа 30 мг/м3. Введение эритропоэтина увеличивает число актов груминга, возвращая этот показатель к контрольным значениям, что свидетельствует о его способности влиять на поведенческие процессы (табл. 2). Таким образом, ЭПО усиливает ориентировочно — исследовательскую

активность, повышает мотивационную составляющую поведенческих реакций, обладает модулирующим и психостимулирующим действием.

Таблица 2.

Результаты, полученные в тесте «Открытое поле» у животных, подвергшихся

токсическому воздействию природным газом

Параметры Пересеченные центральные квадраты Пересеченные периферические квадраты Вертикальные стойки без опоры Вертикальные стойки с опорой Число заглядыва-ний в норку Частота актов груминга Число болюсов

Контроль п-9 10,6 ± 2,2 16,7 ± 2,8 2,6 ±0,12 4,7 ± 0,2 5,8 ± 0,24 3,0 ± 0,12 2,2 ± 0,37

Как центрация п шоодного газа 3 мг/м по сероводороду

1 месяц без ЭПО п-7 8,3 ± 1,9 21,4 ± 3,2 3,2 ± 0,27* 4,2 ±0,26 6,3 ±0,31 2,5 ± 0,23* 1,83 ± 0,45

1 месяц с ЭПО п-7 9,4 ±1,5 18,2 ± 2,5 3,0 ± 0,18 4,5 ±0,15 6,1 ± 0,28 2,94 ± 0,18 2,17 ± 0,5

2 месяц без ЭПО п=8 7,1 ± 1,3 н- 3,75 ± 0,2* 3,9 ± 0,17 6,5 ± 0,35 2,27 ± 0,2* 1,56 ± 0,32

2 месяц с ЭПО п=7 7,8 ± 1,4 22,6 ± 2,5* 3,48 ± 0,16* 4,4 ±0,22 6,27 ±0,3 2,5 ± 0,15* 1,75 ± 0,38

Кп.м,р>,тря.м.я природного газа 30 мг/м по сероводороду

1 месяц без ЭПО п=6 8,1 ± 2,0 21,9 ± 2,7 2,8 ±0,3 4,1 ± 0,27* 5,9 ± 0,31 2,43 ± 0,27 1,76 ± 0,28

1 месяц с ЭПО п=7 9,2 ± 1,7 20,4 ±1,9 2,5 ± 0,25 4,6 ±0,35 5,7 ± 0,25 2,68 ± 0,16 1,92 ± 0,41

2 месяц без ЭПО п=6 6,3 ± 1,2* 24,7 ± 1,5* 3,3 ± 0,16* 3,75 ± 0,27* 6,4 ± 0,22* 2,1 ± 0,34* 1,34 ± 0,17*

2 месяц с ЭПО п=8 7,6 ± 0,95 22,4 ± 2,1* 3,1 ± 0,18* 4,0 ± 0,32* 6,2 ± 0,26 2,6 ± 0,17 1,67 ± 0,37

Примечание: * - разница с контролем достоверна при р<0,05

Серосодержащие продукты АГКМ вызывают в организме человека различные патологические процессы (в том числе гипоксию), что в свою очередь влияет на адаптивные реакции в центральной нервной системе. Развитие, вследствие токсического воздействия, гипоксии связано с уменьшением количества эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Воздействие природного газа АГКМ с концентрацией сероводорода 3 и 30 мг/м вызывает у экспериментальных животных увеличение количества эритроцитов, при этом содержание гемоглобина по сравнению с контролем достоверно не изменяется (табл.3). Полученные данные свидетельствует о включении механизмов адаптации к гипоксии, связанных с активизацией процесса эритропоэза в красном костном мозге. Токсическое воздействие серосодержащего газа вызывает незначительное снижение уровня рН плазмы крови, что является свидетельством интенсификации, вследствие гипоксии, процессов анаэробного

гликолиза. Однократное применение эритропоэтина у животных, подвергшихся токсическому воздействию серосодержащих поллютантов не вызывало достоверных изменений количества эритроцитов, уровня гемоглобина и рН плазмы крови (табл.3).

Таблица 3.

Показатели крови крыс при хроническом ингаляционном воздействии природным газом без и на фоне применения

Эритроциты (хЮ12/л) Гемоглобин (г/л) pH

Контроль (п=15) 7,2 ± 0,25 148,0 ±5,4 7,41 ±0,01

3 мг/м3 без ЭПО (п=11) 8,3 ± 0,48* 150,17 ±4,48 7,38 ± 0,02

3 мг/м3 с ЭПО (п=18) 8,55 ± 0,3* 149,75 ± 3,49 7,37 ± 0,02

30 мг/м3 без ЭПО (п=16) 8,27 ±0,11* 156,27 ±2,5* 7,27 ±0,01*

30 мг/м3 с ЭПО п=13) 8,15 ±0,16* 152,2 ±2,75 7,32 ± 0,02*

Примечание: * - разница с контролем достоверна при р<0,05

Одним из ведущих механизмов, обеспечивающих адаптацию организма к экзогенным токсическим воздействиям, является интенсификация процессов свободнорадикального окисления белков и липидов (Forster M.J. et al., 1996; Friguet В. et al., 2000). При определении содержания продуктов перекисной модификации белков найдено, что при действии сероводородсодержащего газа в концентрациях и 3 мг /мЗ, и 30 мг/м3 происходит достоверное увеличение содержания ТБК-продуктов как в сыворотке крови, так и тканях мозга, более выраженное при воздействии природного газа с большей концентрацией. У всех экспериментальных животных, подвергшихся токсическому воздействию эритропоэтин уменьшал содержание конечных продуктов окислительной модификации белка в плазме крови и в тканях головного мозга (рис. 1 -2).

ед опт.пл./мг белка

0.7

контроль без ЭПО с ЭПО

1)3 мг/м

ед. опт пл 7мг Ьелка

0,9 г' Г

0,8 У

0,7 -К"

0,6 -К"""""

0,5 Ш ■ плазма

о,л >■ зга крови

0,3 о ткань

0.2 ■ 1 мозга

0,1 ' 0 • t I

контроль ЬезЭПО с ЭПО

2) 30 мг/м

Рис. 1 и 2. Показатели окислительной модификации белков в плазме крови и ткани мозга на фоне хронического ингаляционного воздействия природным газом в концентрации 3 мг/м3 (рис.1) и 30 мг/м3 (рис.2) без и на фоне применения ЭПО.

При изучении активности процессов липопероксидации у животных, подвергшихся воздействию природного газа с концентрацией сероводорода 3 и 30 мг/м3 нами было зарегистрировано нарастание уровня малонового диальдегида в плазме крови и тканях мозга. Введения ЭПО снижало уровень малонового диальдегида, причем снижение более выражено в тканях головного мозга по сравнению с плазмой крови (рис. 3-4).

ед опт. ПЛ./МГ лип. 10

контроль без ЭПО с ЭПО

3) 3 мг/м"

Рис 3 и 4 Показатели процессов липопероксидации в плазме крови и ткани мозга на фоне хронического ингаляционного воздействия природным газом в концентрации 3 мг/м3 (рис.3) и 30 мг/м3 (рис.4) без и на фоне применения ЭПО.

Таким образом, применяемый эритропоэтин обладает выраженным адаптогенным действием, влияя на процессы пероксидации липидов и белков как

в гхлазме крови, так и в тканях головного мозга (табл. 4).

г Таблица 4.

Показатели свободнорадикального окисления на фоне хронического

ингаляцииннш и Состояние окислительной модификации белков (ед.опт.пл./мг белка) Состояние процессов липопероксидации (ед. опт. пл./мг. лип)

Плазма крови Ткань мозга Плазма крови 2 93 ± 0 17 Ткань мозга 2,16 ± 0,18

Контроль (п=15) 3 мг/м' без ЭПО (п=11) 0,45 ± 0,03 0,57 ± 0,06* 0,67 ±0,03* 8,52 ±2,25* 9,85 ± 1,82*

3 мг/м1 с ЭПО (п=18) 0,44 ± 0,06 0,53 ± 0,03* 7,29 ± 1,42* 6,07 ± 1,32*

30 мг/м3 без ЭПО (п=16) 0,79 ±0,01* 0,86 ±0,01* 11,51 ±3,35* 14,29 ±2,15*

30 мг/м3 с ЭПО (п=13) 0,68 ±0,03* 0,72 ± 0,04* 10,57 ±2,43* 9,66 ± 1,5*

4) 30 мг/м'

ед.от.пя/мг тш.

с ЭПО

контроль беч ЭПО

□ткань мо-; та

■ гщззм* крови

С помощью электронной микроскопии была изучена ультраструктура пинеалоцитов и ганглионарных нейронов сетчатки у интактных и подвергшихся хроническому токсическому воздействию животных. При этом нами учитывался тот факт, что эти структуры входят в единую систему регуляции гомеостаза и влияют на поведенческие реакции и процессы адаптации, а мелатонин способен уменьшать проявления оксидантного стресса, сопровождающего токсическое поражение центральной нервной системы (Арушанян Э.Б. , 2005, 2006). При токсическом повреждении эпифиза продукция мелатонина снижается, что сопровождается нарушениями поведения и познавательной деятельности, развитием неврозов и депрессий (Арушанян Э.Б., 2000, 2004, 2006).

В структуре эпифиза животных, подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 30 мг/м3 обнаружены незначительные дегенеративные изменения - дилатация сосудов, увеличение доли дегенерирующих клеток, снижение количества светлых пинеалоцитов. Отмечается некоторое уменьшение диаметра ядер и ядрышек секретообразующих клеток. В светлых пинеалоцитах наблюдается краевая конденсация хроматина, снижение содержания полисом в цитоплазме, уменьшаются размеры ГЭС, комплекса Гольджи. Содержание секреторных гранул в цитоплазме незначительно снижается. Аналогичные изменения происходят и в ганглионарных клетках сетчатки. Однократное введение ЭПО не влияло на измененную, вследствие хронического токсического воздействия, структуру клеток эпифиза и сетчатой оболочки глаза.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при токсических воздействиях эритропоэтин улучшает ориентировочно-исследовательскую активность, обладает модулирующим и психостимулирующим действием, активирует когнитивные процессы, не влияя при этом на ультраструктуру нейронов.

Выводы

1. Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ влияет на поведенческие реакции: угнетает когнитивные функции, повышает уровень тревожности, задерживает формирование памятного следа, снижает ориентировочно-исследовательскую способность. Выраженность изменений поведения коррелирует с концентрацией сероводорода в серосодержащем газе и временем токсического воздействия.

2. У животных, подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией 3 и 30 мг/м3, введение ЭПО улучшает формирование памятного следа на 27 и 33%, когнитивные функции на 18 и 7%, ориентировочно-исследовательскую деятельность на 15 и 47% соответственно, по сравнению с животными не получавшими ЭПО.

3. Серосодержащие продукты АГКМ с концентрацией сероводорода 3 и 30 мг/м по сравнению с контролем активируют процессы окислительной модификации белков в плазме крови в 1,26 и 1,51 раз и в тканях мозга в 1,75 и 1,94 раз соответственно. Процессы окислительной модификации липидов активируются при действии серосодержащих поллютантов АГКМ в тех же концентрациях в плазме крови в 3 раза, а в тканях мозга в 4 и 6 раз соответственно.

4 Введение эритропоэтина животным, подвергшимся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода З мг/м уменьшают уровень ПОБ в плазме крови на 23% и в тканях мозга на21% .У животных подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с Гнце^Гацией сероводорода 30 мг/м3 уровень ПОБ в плазме крови уменьшается концентраци Р *'^ на 17%. Введение эритропоэтина животным,

подвергшимся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м3 снижает уровень ПОЛ в плазме крови на 15% в тканях мозГна 39%, а при концентрации сероводорода 30 мг/м3 уровень ПОБ в плазме крови уменьшается на 9% и в тканях мозга на 33%.

5 Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м3 и 30 мг/м3 приводило к увеличению

сГ ихроиитов на 15% по сравнению с контрольной группой. Введение эритропоэтина животным, подвергшимся токсическому воздействию, приводило к З большему Увеличению количества эритроцитов при - содержании сероводорода^ в прод^ах АГКМ 3 мг/м3 - на 19% и при 30 мг/м3 - на 14% по сравнению с животами не получавшими ЭПО, и не приводило к достоверному

повышению уровня гемоглобина. .. „_„пт11т

6 Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ приводило к сдвигу РН плазмы крови в кислую сторону, более выраженное при концентрации сероводорода 30 мг/м3. Введение эритропоэтина способствовало Гшел—ию плазмы крови, хотя значения РН не возвращались к контр^ьным^

7 Хроническое воздействие серосодержащим газом с концентрацией сероводорода Змг/м3 не приводило к возникновению ультраструктурнь« изменений * пинеалоцитах и ганглионарных нейронах сетчатой оболочки глаз.. Концентрация З0мг/м3 вызывала деструктивные изменения в пинеалоцитахи ганглионарных нейронах. Применение ЭПО не влияло на измененную вследствие хронического токсического воздействия, структуру клеток эпифиза и сетчатой оболочки глаза.

Практические рекомендации.

1 Продемонстрированный в настоящем исследовании неблагоприятных эффект долговременного воздействия малых доз сероводородсодержащего газа на поведенческие реакции необходимо принимать ГоТимание при разработке нормативов предельно допустимых концентрации г^а в производственных помещениях и санитарно-защитной зоне, прилегающей к газодобывающим и газоперерабатывающим предприятиям.

2 В комплекс мероприятий профилактических медицинских осмотров инженерно-технических работников газовой промышленности следует включать исследования степени окислительной модификации белков и липидов в ГаГме крови для определения степени структурных и функциональных

изменений со стороны нервной системы.

3 Для коррекции изменений со стороны нервной системы,

вызванных хроническим воздействием продуктов АГКМ, целесообразно применять с целью повышения адаптивных способностей, профилактики и лечения эритропоэтин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Горшков Д.А. Влияние эритропоэтина на психомоторную активность / А.К. Андреева, Д.Ш. Дубина, Б.В. Фельдман, Д.А. Горшков, А.Х. Галимзянова // Естественные науки*. - 2009. - №4(29). - С. 87-88.

2. Горшков Д.А. К оценке изучения анксиолитической и антидепрессивной активности препарата эритропоэтина / А.К. Андреева, Д.Ш. Дубина, Д.А. Горшков // Материалы VIII Межрегион, научно-практ. конф. «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2009. - С.7-9.

3. Горшков Д.А. Риск парентеральных инфекций у медицинских работников диализных отделений. Можем ли мы его уменьшить? Фармакоэпидемиологический анализ эритропоэтинов / А.Х. Галимзянова, И.В. Кладова, Д.Ш. Дубина, В.Н. Кивва, А.Х. Ахминеева, Д.А. Горшков, А.К. Андреева, Г.Р. Рахматуллина // Астраханский медицинский журнал*. - 2010. -№1. - С.105-113.

4. Горшков Д.А. Токсическое влияние сероводорода на ультраструктуру и белковый метаболизм нейронов сетчатой оболочки глаза млекопитающих / Д.А. Горшков // Вестник Росс. гос. мед. универ*. - 2010. - Спец. выпуск №2. - С. 476477.

5. Горшков Д.А. Влияние рекомбинантного препарата эритропоэтина на когнитивные функции / Д.А. Горшков, Д.Ш. Дубина, Б.В. Фельдман // Сб.материалов X Всеросс. университетской научно-прак. конф. молодых ученых по медицине. -Тула, 2011. -С.29-30.

6. Горшков Д.А. Изучение влияния различных концентраций серосодержащих поллютантов на некоторые психоэмоциональные характеристики / Д.А. Горшков // Вестник Росс. гос. мед. универ*. - 2011. Спец. выпуск №1. - С. 181.

7. Горшков Д.А. Особенности процессов липопероксидации при действии природного газа в сочетании с эритропоэтином / Д.А. Горшков // Сб. материалов конф. «Актуальные опросы современной медицины». Труды астраханской государственной мед. академии. -2011. - Том 42. - С.63.

* - отмечены публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГКМ - АСТРАХАНСКОЕ ГАЗОКОНДЕНСАТНОЕ МЕСТОРОЖДЕНИЕ АОС - АНШОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ПКЛ - ПРИПОДНЯТЫЙ КРЕСТООБРАЗНЫЙ ЛАБИРИНТ ПОЛ - ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПОБ — ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ БЕЛКОВ ЦНС - ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ЭПО - ЭРИТРОПОЭТИН ЭПО-Р - РЕЦЕПТОР К ЭРИТРОПОЭТИНУ ТБК - ТИОБ АРБИТУРОВ АЯ КИСЛОТА

ГОРШКОВ ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРОЦЕССЫ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ВОЗДЕИСТВИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Подписано к печати 24.04.2012. Тираж 100 экз. Заказ № 3235.

Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвигия РФ 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Горшков, Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эритропоэтин: биологические свойства.

1.2 Особенности адаптивных реакций нервной системы при токсических воздействиях абиотических факторов внешней среды.

1.3 Целесообразность изучения поведенческих реакций у животных для оценки адаптивных возможностей нервной системы.

1.4 Некоторые аспекты воздействия природного газа на организм, в частности, на адаптивные возможности нервной системы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изучение поведенческих реакций при хроническом ингаляционном воздействии природным газом на фоне применения эритропоэтина.

3.1.1. Тест «Экстраполяционное избавление».

3.1.2. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт».

3.1.3. Тест «Условная реакция пассивного избегания».

3.1.4. Тест «Открытое поле».

3.2 Изучение процессов свободнорадикального окисления при хроническом ингаляционном воздействии природным газом на фоне применения эритропоэтина.

3.2.1. Изучение процессов окислительной модификации белков при хроническом ингаляционном воздействии природным газом на фоне применения эритропоэтина.

3.2.2. Изучение процессов перекисного окисления липидов при хроническом ингаляционном воздействии природным газом на фоне применения эритро-поэтина.

3.3. Оценка основных показателей крови при хроническом ингаляционном воздействии природным газом на фоне применения эритро-поэтина.

3.4. Морфологическое исследование структур нервной системы, оказывающих влияние на поведенческие реакции, на фоне хронического ингаляционного воздействия сероводородсодержащим газом.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние эритропоэтина на процессы адаптации организма при токсическом воздействии"

Актуальность проблемы.

Одной из центральных проблем современной биологии и, в частности, физиологии является выяснение влияния антропогенных повреждающих факторов среды на центральную нервную систему и поведенческие реакции. Для решения этой проблемы и разработки новых эффективных способов повышения резистентности мозга к повреждающим воздействиям, важное значение имеет понимание эндогенных механизмов, лежащих в основе адаптивных реакций организма. Экстремальные внешние воздействия приводят к структурным и функциональным нарушениям нейронов мозга, вследствие чего возникают такие патологии, как постгипоксическое состояние и постстрессовые тревожно-депрессивные расстройства. Эти патологические состояния отличаются высокой степенью распространенности, и частота их встречаемости продолжает неуклонно возрастать. Стресс, и в том числе, вызванный влиянием неблагоприятных экзогенных факторов, характеризуется комплексным воздействием на нейрогуморальные регуляторные механизмы и сопровождается выраженными изменениями поведения человека и животных (Селье Г., 1967; Айрапетянц М.Г., Вейн A.M., 1992; Симонов П.В., 1993; Хананашвили М.М., 1998). В связи с выше сказанным, поиск способов повышающих устойчивость мозга к стрессам, вызванным токсическим воздействием, является актуальной задачей нейрофизиологии (Рыбникова Е.А., 2010). В соответствии с поставленной задачей в настоящее время существует два подхода к ее решению: использование медикаментозных средств и немедикаментозные способы, направленные на мобилизацию эндогенных, эволю-ционно приобретенных, генетически детерминированных защитных механизмов.

В последние десятилетия в Астраханской области произошло резкое ухудшение экологической обстановки, в том числе связанное, с загрязнением атмосферного воздуха продуктами Астраханского газоконденсатного месторождения (Полунин И.Н. с соавт., 1999; Бучин В.Н. с соавт., 2007; Новиков А.В. с соавт., 2007). Серосодержащие продукты АГКМ являются мощным токсическим и стрессорным антропогенным фактором и влияют на жизненно важные биологические системы, к которым относится центральная нервная система и система эритропоэза (Ушанский В.Я. с соавт., 1985; Еро-хин Е.Е.,1987; Даценко В.И. с соавт., 1988; Асфандияров Р.И. с соавт., 1995., Боев В.М., Сетко Н.П., 2001; Провалова Н.В. с соавт., 2003).

К настоящему времени накоплены обширные сведения о комплексном влиянии ЭПО на различные морфофункциональные системы организма человека. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях показано, что ЭПО, является мультифункциональным трофическим фактором, имеет несколько сайтов экспрессии, обладает специфической тканевой регуляцией, связанной с различными механизмами воздействия. Рецепторные белки, избирательно связывающиеся с ЭПО, найдены не только на мембранах клеток красного ростка костного мозга, но и на клетках миелоидного ряда, лимфоцитах, мегакариоцитах, а также на эндотелиальных, миокардиальных, гладкомышечных клетках и нейронах (Виепп М. е1 а1., 2002). Кроме того, идентифицированы и другие участки (сайты) ЭПО продукции и, в частности, матка и головной мозг, в которых экспрессия ЭПО также имеет тканевую специфичность (СЫкшпа М. е1 а1., 2000). При этом, несмотря на большое количество данных по адаптогенным и трофическим свойствам эритропоэтина, лишь очень небольшое число работ посвящены влиянию эритропоэтина на процессы поведения (Ермоленко В.М., Николаев А.Ю., 1990; Пролвалова Н.В. с соавт., 2003; Захаров Ю.М., 2007). В доступной нам литературе отсутствуют сведения о влиянии ЭПО на структуру и функцию нейронов центральной нервной системы при токсическом воздействии серосодержащих поллютантов. В связи с этим изучение нейропротекторных свойств эритро-поэтина при хроническом токсическом воздействии продуктами АГКМ и, в особенности, его влияния на поведенческие реакции, представляет собой актуальную научную задачу.

Цель исследования:

Оценить токсическое действие сероводородсодержащего газа на поведенческие реакции и процессы свободнорадикального окисления белков и липидов и определить влияние эритропоэтина на интенсивность данного воздействия.

Задачи исследования:

1. С помощью тестов «Экстраполяционое избавление», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Условная реакция пассивного избегания», «Открытое поле» изучить изменение поведенческих реакций белых крыс при хроническом токсическом воздействии серосодержащих продуктов АГКМ.

3. Изучить влияние хронического токсического воздействия продуктами АГКМ на перекисное окисление липидов и белков плазмы крови и тканей головного мозга белых крыс.

5. Изучить влияние эритропоэтина на количество эритроцитов, уровень гемоглобина, рН плазмы крови, перекисное окисление белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга у животных при хроническом токсическом воздействии.

Научная новизна исследования:

Впервые проведено сравнительное изучение поведенческих реакций у интактных и подвергшихся хроническому токсическому воздействию серосодержащих поллютантов млекопитающих.

Впервые изучен состав и количество эритроцитов, структура нейронов ЦНС, окислительная модификация белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга при хроническом токсическом воздействии различных концентраций серосодержащего газа АГКМ на фоне применения ЭПО.

Впервые изучено влияние эритропоэтина на поведенческие реакции при хроническом токсическом воздействии различных концентраций серосодержащих поллютантов.

Впервые показана возможность применения эритропоэтина в качестве адаптогена, способного корректировать метаболические процессы, эритропо-эз и поведенческие реакции при хроническом токсическом воздействии.

Научно-практическая значимость.

В проведенном исследовании изучена ультраструктура нейронов ЦНС, динамика поведенческих реакций, состав форменных элементов крови и окислительная модификация белков и липидов в плазме крови и тканях головного мозга при хронической интоксикации, вызванной различными концентрациями серосодержащего газа.

Проведенное исследование расширяет существующие представления о механизмах развития экологически обусловленных нарушений поведенческих реакций, процессов метаболизма и эритропоэза, и создает теоретическое обоснование применения ЭПО в качестве адаптогена, обладающего нейро-протекторными и психотропными свойствами.

Положения, выносимые на защиту.

Выраженность изменения поведенческих реакций зависит от длительности воздействия и концентрации серосодержащих продуктов АГКМ.

2.Эритропоэтин, применяемый в качестве адаптогена при хроническом токсическом воздействии серосодержащих продуктов АГКМ, оказывает активирующий эффект, улучшает ориентировочно-исследовательскую и когнитивную активность.

З.При хроническом токсическом воздействии различных концентраций продуктов АГКМ эритропоэтин, оказывает корригирующее влияние на состав и количество эритроцитов, окислительную модификацию белков и липидов плазмы крови и тканей головного мозга.

4.Эритропоэтин не влияет на ультраструктуру нейронов ЦНС у животных, подвергшихся хроническому токсическому воздействию серосодержащих продуктов АГКМ.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены:

На VIII межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека, 3-4 декабря 2009г., Астрахань»; на V Пироговской студенческой научной медицинской конференциистудентов и молодых ученых, Москва, 2010; на VI Международной (XV Всероссийской) Московской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, 24 марта 2011г., Москва; на X Всероссийской Университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине, 2011г., г. Тула, на 86-й научно-практической конференции врачей г. Астрахани, 2011г.; на II международной научной конференции, посвященной 80-летию академика РАЕН, заслуженного работника высшей школы РФ, д.б.н., профессора Д.Л. Теплого, Астрахань, 2011.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Горшков, Дмитрий Александрович

ВЫВОДЫ

1 .Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ влияет на поведенческие реакции: угнетает когнитивные функции, повышает уровень тревожности, задерживает формирование памятного следа, снижает ориентировочно-исследовательскую способность. Выраженность изменений поведения коррелирует с концентрацией сероводорода в серосодержащем газе и временем токсического воздействия.

2. У животных, подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией 3 и 30 мг/м , введение ЭПО улучшает формирование памятного следа на 27 и 33%, когнитивные функции на 18 и 7%, ориентировочно-исследовательскую деятельность на 15 и 47% соответственно, по сравнению с животными не получавшими ЭПО.

4.Введение эритропоэтина животным, подвергшимся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м3 уменьшают уровень ПОБ в плазме крови на 23% и в тканях мозга на 21% .У животных, подвергшихся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 30 мг/м уровень ПОБ в плазме крови уменьшается на 14% и в тканях мозга на 17%. Введение эритропоэтина животным, подвергшимся токсическому воздействию продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м снижает уровень ПОЛ в плазме крови на 15% и, в тканях мозга на 39%, а при концентрации сероводорода 30 мг/м уровень ПОБ в плазме крови уменьшается на 9% и в тканях мозга на 33%.

5. Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ с концентрацией сероводорода 3 мг/м и 30 мг/м приводило к увеличению количества эритроцитов на 15% по сравнению с контрольной группой. Введение эритропоэтина животным, подвергшимся токсическому воздействию, приводило к еще большему увеличению количества эритроцитов при содержании сероводорода в продуктах АГКМ 3 мг/м - на о

19% и при 30 мг/м - на 14% по сравнению с животными, не получавшими ЭПО, и не приводило к достоверному повышению уровня гемоглобина.

6.Хроническое токсическое воздействие продуктами АГКМ приводило к сдвигу рН плазмы крови в кислую сторону, более выраженное при л концентрации сероводорода 30 мг/м . Введение эритропоэтина способствовало ощелачиванию плазмы крови, хотя значения рН не возвращались к контрольным.

7. Хроническое воздействие серосодержащим газом с концентрацией сероводорода Змг/м3 не приводило к возникновению ультраструктурных изменений в пинеалоцитах и ганглионарных нейронах сетчатой оболочки глаза. Концентрация ЗОмг/м вызвала деструктивные изменения в пинеалоцитах и ганглионаорных нейронах. Применение ЭПО не влияло на измененную, вследствие хронического токсическогог воздействия, структуру клеток эпифиза и сетчатой оболочки глаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Продемонстрированный в настоящем исследовании неблагоприятных эффект долговременного воздействия малых доз сероводородсодержа-щего газа на поведенческие реакции необходимо принимать во внимание при разработке нормативов предельно допустимых концентраций газа в производственных помещениях и санитарно-защитной зоне, прилегающей к газодобывающим и газоперерабатывающим предприятиям.

2. В комплекс мероприятий профилактических медицинских осмотров инженерно-технических работников газовой промышленности следует включать исследования степени окислительной модификации белков и липи-дов в плазме крови для определения степени структурных и функциональных изменений со стороны нервной системы.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Горшков, Дмитрий Александрович, Волгоград

1. Абрамова, Ж.И. Сера и ее соединения /Ж.И. Абрамова, З.Х. Черный; под ред. Н.В.Лазарева, И.Д.Гадаскиной //Вредные вещества в промышленности. 7-е изд. - JT.: Химия. - 1977. -Т.З. - С.49-74.

2. Абрамов, В.В. Эритропоэтин и его функции в лимфоидной и нервной тканях / В.В. Абрамов, В.А. Козлов, А.Ф. Повещенко // Успехи современной биологии. 2002. - №5. - С.480-488.

3. Аведисова, A.C. К вопросу о патогенетическом обосновании дифференцированной психофармакологии тревожных состояний / A.C. Аведисова, C.B. Панющкина, Б.М.Коган // Соц. клин, психиатрия. -1995. Т. З.-С. 106-113.

4. Айрапетянц, М.Г. Реакции на умеренные функциональные нагрузки у крыс с индивидуальными особенностями поведения / М.Г. Айрапетянц , Н.М. Хоничева, А.Я. Мехедова, Ильяна Вильяр // Журн.высш.нервн.деят. 1980. - Т.30. - №5. - с.994.

5. Айрапетянц, М.Г. Неврозы в эксперименте и клинике / М.Г. Айрапетянц, A.M. Вейн. М.: Наука, 1992. 272 с.

6. Андронати, С.А. Механизм действия анксиолитических, противосу-дорожных и снотворных средств / С.А.Андронати, А.С.Яворский,

7. B.М.Чепелев. Наукова думка, Киев. - 1988. - 256 с.

8. Андрющенко, В.К. Анализ синдромальной коморбидности депрессивных и обсессивно-фобических расстройств / В.К. Андрющенко // Соц. клин, психиатрия. 1995. - Т. 2. - С. 33-40.

9. Аношкина, Е. В. Воздействие природного газа на биологические объекты /Е.В.Аношкина; Автореф. дис. . канд. биол. наук: АГТУ. Астрахань. 2001. - 20 с.

10. Аракелов, Г. Г. Психофизиологический метод оценки тревожности / Г.Г. Аракелов, Н.Е. Лысенко, Е.К. Шотт // Психологический журнал, 1997.-Т. 18,№2.-С. 102-113.

11. Арушанян, Э.Б. Депрессия и нарушения суточного ритма / Э.Б. Арушанян, B.C. Чудновский // Журнал невропатологии и психиатрии им.Корсакова. 1988. - Т.88. - № 4 - С. 126-131.

12. Арушанян, Э.Б. Эпифиз и депрессия / Э.Б. Арушанян // Журн невропат, и психиатр. 1991. - №.6. - С. 108-112.

13. Арушанян, Э.Б. Фармакология эпифиза / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.Б. Ованесов // Фармакол. и токсикол. 1998. - №.5.1. C.105-111.

14. Арушанян, Э.Б. Анксиолитические средства /' Э.Б. Арушанян // Ставрополь, 2001. 238с.

15. Арушанян, Э.Б. Стимуляторы психических процессов / Э.Б. Арушанян // Ставрополь, 2003. 304с.

16. Арушанян, Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. В кн.: Мелатонин в норме и патологии / Э.Б. Арушанян. -М, 2004. -с. 198-222.

17. Арушанян, Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин новое ноотропное средство? / Э.Б. Арушанян //Экспер. и клин, фармакол. - 2005. - Т. 68. -№3. - с.74-79.

18. Арушанян, Э.Б. Мелатонин и система крови / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер //Экспер. и клин, фармакол. 2006. - №.3. - С.74-79.

19. Архипова, Н.Д. Влияние Оренбургского газа на состояние здоровья рабочих ОГПЗ. В кН.: «Ученые производству» / Н.Д. Архипова, Н.М. Беляева, Г.П. Матчин //Тезисы докладов научно-практической конференции, Оренбург. 198. - С.44-45.

20. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1975.-326 с.

21. Асфандияров, Р. И. Острые отравления серосодержащими газами / Р. И. Асфандияров, В. Н. Бучин , А. Е. Лазько, А. А. Резаев. Астрахань. - 1995. - 156 с.

22. Бабий, И.С. Влияние различных концентраций продуктов АГКМ на постнатальный онтогенез сетчатки глаза белых крыс: Авто-реф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.23 /И.С. Бабий; Астраханская гос. мед. академия. Астрахань. 1999. - 20 с.

23. Барабой, В. А. Ионизирующая радиация в нашей жизни / В.А. Ба-рабой — М.: Наука, 1991. —216 с.

24. Баришполец, B.B. Изучение поведенческих эффектов производных 3,4 -диметоксифенилэтиламина / В.В. Баришполец // Автореф. дисс. . канд.биол. наук., С.-Пб., 2009. -24с.

25. Бачериков, Н.Е. Клиническая психиатрия / Н.Е. Бачериков, К.В. Михайлова, B.JI. Гавенко . «Здоров'я», Киев, 1989. - 512 с.

26. Бингам, Ф.Т. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов / Ф.Т. Бингам, М. Коста, Э. Эйхенбергер. Москва: Мир, 1993. - 368 с.

27. Бирюков, Д.А. Избранные труды /Д.А. Бирюков. Д.: Медицина,1973. 256 с.

28. Боев, В.М. Адаптивная регуляция функций у операторов газохимического производства. / В.М. Боев , Н.П. Сетко //Физиология человека. -1990. №4. -С. 140-146.

29. Боев, В.М. Сернистые соединения природного газа и их действие на организм / В.М. Боев, Н.П. Сетко. М.: Медицина. -2001. - 216с.

30. Болдырев, A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса / A.A. Болдырев. М.: Диалог-МГУ, 1999. - 362 с.

31. Бондаренко, О.М. Влияние различных методик стрессирования и адаптации на поведенческие и соматические показатели у крыс / О.М. Бондаренко, Е.Б. Манухина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 126, № 8. - С. 157-160.

32. Браун, Ф. Биологические ритмы /Ф.Браун. //Сравнительная физиология животных М.: Мир,1977. Т.2. - С.210-253.

33. Буреш, Я Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П.Хьюстон. М.: Наука, 1992. -С.250

34. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П.Хьюстон. «Высшая школа», Москва, 1991. - 399с.

35. Бучин, В.Н. Системные основы стресса у работников газовой промышленности / В.Н. Бучин, М.В.Лазько // Вест, новых мед. технологий. 2002. Т9, №2. -С.56-58.

36. Бучин, В.Н. Эндоэкологическая реабилитация как эффективный способ оздоровления работников Астраханского газового комплекса/

37. B.Н. Бучин, Т.А. Эсаулова, A.B. Бучина // Материалы всероссийской научно-практической конференции, поев.75-летию Башкирской неф-ти.-Уфа, 2007.-С.450-453.

38. Бурчинский, С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике / С.Г. Бурчинский// Медицинская газета «Здоровая Украина». №11-1.-2008.-С. 30-31.

39. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / Вальдман A.B., Козловская М. М., Медведев О.С. М.: Медицина, 1979. - 360 с.

40. Вельтищев, Ю.Е. Состояние здоровья и общая стратегия профилактики болезней / Ю.Е. Вельтищев. М.: Моск. НИИ педиатрии и дет. хирургии, 1994. - 66с.

41. Вилюнас, В.К. Психологические механизмы мотивации человека / В.К. Вилюнас. Изд-во МГУ, Москва. - 1990. - 288 с.

42. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И.Арчаков. М.: Наука. -1972.-252 с.

43. Владимиров, Ю.А. Дисрегуляция проницаемости мембран митохондрий, некроз и апоптоз. В кн.: Дисрегуляционная патология / Ю.А. Владимиров. М.: Медицина. - 2002. - С. 127-156.

44. Воронина, Т.А. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская. 2000. - С. 153-158.

45. Габитова, Р.Ф. Материалы к изучению хронической интоксикации продуктами многосернистой нефти // Сборник трудов НИИ гигиены и проф. заболеваний, Уфа. i960. - Т. I. -С. 107- 125.

46. Гадаскина, И.Д. Использование фармакологических тестов для анализа механизма действия промышленных ядов /И.Д.Гадаскина, Ж.И.Абрамова. //Актуальные проблемы гигиенической токсикологии. М. 1980. - С. 17-72.

47. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова — М.: Медицина, 2001. 327с.

48. Даршт, B.B. Патофизиологический анализ повреждающего действия природного газа Оренбургского месторождения: Автореф. дисс. канд. мед. наук /В.В.Даршт. Челябинск, 1987.- 24 с.

49. Даценко, И. И. Влияние загрязнения атмосферного воздуха на здоровье детей / Даценко, И. И.,Денисюк А. Б., Долошицкий С. JI. и др. // Врачебное дело.- 1988. № 4. С. 112-113.

50. Дербенева, Л.И. Клинико-эндоскопическая характеристика хронического цистита у детей / Л.И. Дербенева, H.H. Силшцева, H.A. Белопасова // Актуальные проблемы педиатрии. Труды АГМА. Т. 23 (XLVII). Астрахань, 2001. С. 80-85.

51. Деряпа, Н.Р. Проблемы медицинской биоритмологии /Н.Р. Деря-па, М.П. Мошкин, B.C. Поеный. М.: Медицина. - 1985 - 206 с.

52. Добротина, H.A. Хемилюминесценция в оценке гомеостаза человека: Методические указания / H.A. Добротина Т.П. Ежова. М.В. Ку-рова. -Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. ун-та. 1991. - 38 с.

53. Дубинина, Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения. // Е.Е.Дубинина, С.О.Бурмистров, Д.А.Ходов, И.Г.Поротов/ Вопросы медицинской химии, 1995,-Т.41,№1.-С.24-26.

54. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. Спб.: Издательство Медицинская пресса, 2006. - 400с.

55. Думкина, Г.З. Состояние здоровья рабочих современных нефтехимических производств П/О «Салаватнефтеоргсинтез» / Г.З. Думкина, Л.Р. Каримова, Ф А. Дусеева, P.A. Алакаева // Сб. науч. трудов. М., 1992. С.50-55.

56. Елисеев, Е.В. Комплексная нейропротекция у больных с сосудистой патологией мозга / Е.В. Елисеев, И.В. Корюкова, С.А. Румянцева, С.П. Свищева, Е.В. Силина, О.Г. Шучалин // РМЖ электронная версия. 05.08.2008. - Т. 16. - № 17. -С.37-41.

57. Ермоленко, В.М. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике / В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев // Тер. арх. -1990. Т.62(11). - С.141-145.

58. Ерохин, В. В. Функциональная морфология респираторного отдела легких / В. В. Ерохин. М. : Медицина. 1987. - 269 с.

59. Жданов, Г. Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории. Ч. 1 / Г. Г. Жданов, М. Л. Нодель // Вестник интенсивной терапии. 1995. № 3. - С. 7-15.

60. Завалишин И. А. Рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз: развитие представлений об этиологии и патогенезе / И. А. Завалишин // Журн.неврол. и психиатр. 1996. -№ 1.-С. 24-28.

61. Загидуллин, З.Ш. К вопросу о заболевании органов дыхания у рабочих нефтепромыслов и нефтеперерабатывающих заводов /З.Ш. Загидуллин. //Тр.Уфимского НИИ гигиены и проф. заболеваний. -Уфа. 1963. Т.2. - С.204-211.

62. Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина Текст. / Ю.М. Захаров // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова 2007. -Т.93, №6. С. 592-608.

63. Захаров, Ю.М. Цитопротекторные функции эритропоэтина /7 Ю.М. Захаров/Клиническая нефрология. 2009. - №1. - С. 16-21.

64. Зенков, H.K. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков , В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: МАИК "Наука/Интерпериодика". - 2001. - 343 с.

65. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга/ Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. М.: Знание-М. - 2000. - 344 с.

66. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф.Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1977. 240с.

67. Исмайлова, Х.Ю. Индивидуальные особенности поведения: (мо-ноаминергические механизмы)/ Х.Ю. Исмайлова, Т.М. Агаев, Т.П. Семенова. Баку: Нурлан. 2007. - 228 с.

68. Камнев, В.М. К вопросу о действии углеводородов и сероводорода на гистоструктуру центральной нервной системы /В.М.Камнев, Т.М.Лютикова. //Научные труды (Омский мед. институт) №61 1965. - С.141-146.

69. Каплан, Г.И.Клиническая психиатрия (из синопсиса по психиатрии) / Г.И.Каплан, Б.Дж.Сэдок. "Медицина", Москва. - 1994. - 672 с.

70. Касьянов, Н.И. Клиника и отдаленные последствия острых отравлений сероводородом /Н.И.Касьянов. //Клин. мед. 1968. -№11. -С.95-100.

71. Кетлинский, С.А. Цитокины /С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев.- Изд-во: Фолиант. 2008. - 553с.

72. Клейн, А.В. Влияние хронического комплексного воздействия оксида серы и промышленной пыли на центральную нервную систему /А.В.Клейн, Т.И.Ивонина. //Тез. докл. науч. конф. ЦНИЛ Свердловского мед. ин-та. Свердловск. 1989. - С.68-69.

73. Клиника острых и хронических профессиональных интоксикаций сернистым газом: (диагностика, течение, лечение, врачеб.-труд. экспертиза и профилактика) / Д.М. Зислин, Н.П. Стерехова. М. :Медицина, 1977. - 135 с.

74. Ковалев, Ю.В. К вопросу о дифференциально-диагностическом аспекте инициальной тревоги / Ю.В.Ковалев // Соц. клин, психиатрия.-1995,-№ 1.-С. 24-27.

75. Комаров, Ф.И. Мелатонин и биоритмы организма /Ф.И.Комаров, С.И.Рапопорт, С.И.Малиновская; Под. ред Ф.И.Комарова, С.И.Рапопорта. //Хронобиология и хрономедицина. М. «Триада-Х».- 2000. С.82-90.

76. Комаров, Ф.И. Мелатонин в норме и патология/ Ф.И.Комаров, С.И.Рапопорт, С.И.Малиновская, В.Н. Анисимов. М.Медпрактика. -2004.-307 с.

77. Коплик, Е.В. Метод определения критерия устойчивости крыс к эмоциональному стрессу / Е.В. Коплик // Вестник новых медицинских технологий. 2002. - Т. 9, № 1.-С. 16-18.

78. Коптеева, Е.Г. Прямое доказательство непосредственного действия сероводорода на центральную нервную систему /Е.Г.Коптеева.

79. Материалы XV науч.конф. физиологов, биохимиков и фармакологов Юга РСФСР. Махачкала. 1965. - С. 158-159.

80. Коровина, Н.А. Запоры у детей раннего возраста / Н.А. Коровина, И.И. Захарова, Н.Е. Малова. // Consilium medicum. 2003. Т.5, №9. -С.29-32.

81. Крушинский, JT.B. Введение в этологию и генетику: Учебное пособие / JI.B. Крушинский, З.А. Зорина, И.И. Полетаева, Л.Г. Романова. М.: Изд-во МГУ,. -1983. - С. 22-55.

82. Кудрявцева, Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы / Н.Н. Кудрявцева// Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 1999. - №1. -С.67-83 .

83. Кустов, В.В. Комбинированное действие промышленных ядов /В.В. Кустов, Л.А.Тиунов, Г.А.Васильев. М.:Медицина,1975. -256 с.

84. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. Изд-во: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург. 2002. - 395с.

85. Лапин, И.П. Вертикальная двигательная активность мышей тормозится меньшими дозами психотропных препаратов, чем горизонтальная / И.П.Лапин, Р.А.Хаунина, С.М.Мирзаев // Бюлл. экспер. биол. мед. 1995. - № 10. - С.385-387.

86. Лапин, И.П. Уменьшение частоты выглядываний из темного отсека -единственный постоянный показатель влияния анксиогенов на поведение мышей в камере «свет-темнота» / И.П.Лапин. // Журнал ВИД им. И.П.Павлова. 1999. - Т. 49. - № 3. - С. 521-526.

87. Левицкий, Е.Л. Свободнорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки / Е.Л. Левицкий, Ю.И. Губский // Укр. биохим. журн. —1994. —Т. 66, N 4. —С. 18—30.

88. Линг Луис, Дж. Секреты токсикологии / Пер. с англ / Дж. Линг Луис, Ф. Кларк Ричард, Б. Эриксон Тимоти, III. Трестрейл, X. Джок . М.: СПб.: "Издательство БИНОМ" - "Издательство "Диалект", 2006. - 376 с.

89. Логвинов, C.B. Радиация и зрительный анализатор: нейроморфо-логические аспекты/ C.B. Логвинов. Томск: Изд-во НТЛ. - 1998. -138 с.

90. Логвинов, C.B. Структурные изменения сетчатки при комбинированном воздействии света и рентгеновских лучей/ C.B. Логвинов, A.B. Потапов// Морфология. 2000. - Т. 117. - №1. - С. 19—23.

91. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников.-М.: Медицина. 1994. -С.227-232.

92. Мажитова, М.В. Влияние сероводородсодержащего газа на поведенческие реакции белых крыс/ М.В. Мажитова, H.A. Ломтева, Д.Л.Теплый, H.H. Тризно, Е.И. Кондратенко // Известия Самарского научного центра Рос. Акад. наук. 2009. - Т.П. - №1 (5). - С.988-990.

93. Матюшин, А.И. Деонтология медико-биологического эксперимента (Методические указания для профессорско-преподавательского состава) / А.И. Матюшин, B.C. Осняч, Т.Н. Павлова. М. Медицина. - 1987. -76 с.

94. Матюшин, Б.Н. Антиоксидантные энзимы печени при ее хроническом поражении / Б.Н.Матюшин, А.С.Логинов, В.Д.Ткачев // Па-тол, физиология и эксперим .терапия- 1992.- № 2.- С.41-42.

95. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина. -1988. -256 с.

96. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. Токсикометрия. / И. В. Саноцкий. М.: Медицина. - 1970.-243с.

97. Механизмы развития и компенсации гемической гипоксии /' Под общ. ред. М. М. Середенко. Киев: Наукова Думка. -1987. - 230 с.

98. Могош, Г. Острые отравления. Диагноз. Лечение. /Г.Могош. -Бухарест: Медицинское издательство. 1984. - 579 с.

99. Новиков, А. В. Влияние загрязнения атмосферы на здоровье человека /А. В. Новиков, В. А. Новикова // Астраханский медицинский журнал. 2007. № 2,- С. 133-134.

100. Новиков, В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепномозговой травме / В.Е. Новиков // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7, № 2. — С. 1500-1509.

101. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. М.: Медицина. - 2002. - 608 с.

102. Оксенгендлер, Г.И. Яды и противоядия / Г.И. Оксенгендлер. Л.: Наука. - 1982. -С.116-129; 135-151.

103. Павлов, А.Д. Эриторопоэтин: открытия и достижения / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Медицинская газета (электронная версия). 2006. - N65. - С. 35-38.

104. Петров, Б.А. Гигиена труда в производстве газовой элементарной серы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. /Б.А.Петров;- Свердловск, 1979. 16 с.

105. Петров, В.И.Методика исследования зоосоциального поведения крыс в психофармакологии / В.И.Петров, И.А.Григорьев,

106. С.Г.Горбунов // Экспер. клин, фармакол. 1996. - Т. 59. - № 4. - С. 65-69.

107. Петрунь, Н.М. Показатели отравления сероводородом при поступлении его в организм через кожу /Н.М.Петрунь. //Фармакол. и ток-сикол. 1965. Т.28. - № 4. - С.488.

108. Петрунь, Н.М. Проникновение сероводорода через кожу и его влияние на газовый и энергетический обмен /Н.М.Петрунь. //Фармакол. и токсикол. Киев. 1966. Вып.2. - С.247-250.

109. Плетнева, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В. Плетнева. ГЭО-ТАР-Медиа. - 2006. - 512с.

110. Плетенева, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В. Плетенева, Е.М. Саломатин, К.В. Сыроешкин. 2-е изд., испр. - М.: ГЕОТАР-Медиа. -2006.- 512 с.

111. Плетенева, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В. Плетенева, Е.М. Саломатин, К.В. Сыроешкин. 3-е изд. испр. и доп., - М.: Эксмо. -2008. - 560 с.

112. Подковкин, В.Г. Влияние краткосрочной изоляции на поведение крыс в тесте «открытое поле» / В.Г. Подковкин, Д.Г. Иванов // Успехи современного естествознания. 2009. - № 6 - С. 12-16.

113. Полунин, И.Н. Токсический отек легких при остром отравлении сероводородсодержащим газом / И.Н. Полунин, Р.И. Асфандияров, H.H. Тризно. Астрахань, 1999. - 219с.

114. Полкошников, E.B. Реакция нейронов зрительной коры суслика Citeiius fulvus на оформленный стимул /Е.В.Полкошников. //Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1977. Т. 13. - №1. -С.99-100.

115. Пошивалов, В.П. Фармакоэтология / В.П. Пошивалов. С-Петербург, СПГУ. 1997. - 140 с.

116. Приемы работы с экспериментальными животными (Методические рекомендации). М.: МЗ СССР. 1989.

117. Пушкарев, A.C. Токсикологические аспекты воздействия природным газом с высоким содержанием сероводорода / A.C. Пушка-рев, М.А. Анненкова // Тез. док. обл. науч. -практ. конф. сотр. мединститута и врачей Астр, области. Астрахань, 1989. -с. 202-204.

118. Рейковский, Я.И. Экспериментальная психология эмоций / Я. И. Рейковский. «Прогресс», Москва. - 1979. - 392 с.

119. Резаев, A.A., Возрастные изменения показателей периферическойкрови у детей, проживающих в санитарно-защитной зоне Астраханского газового комплекса / A.A. Резаев, В.В.Балашов, И.С. Каминская//Педиатрия. 1996. -№1,-С. 66-67

120. Рожкова, И.С. Морфогенез дефинитивной сетчатки крыс в норме и при токсическом воздействии /И.С.Рожкова. //Морфологические ведомости. 2006. №1-2. - С.244-246.

121. Розум, В.М. Эпифиз (шишковидное тело) и АПУД-система / В.М. Розуи// Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1990. - Т. 110. №11. - С. 545—548.

122. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Моріцакова, А.Д. Павлов. -М.: ГЭОТАР-Мед., 2002. С. 1-399.

123. Рыбникова, Е.А. Нейропротективные эффекты и механизмы ги-поксического прекондиционирования / Е.А. Рыбникова. Автореф. дисс.докт.биол.наук., Санкт-Петербург. -2010.

124. Савельев, О.Н. Состояние работоспособности у рабочих ОГПЗ /О.Н.Савельев, Л.П.Партенко, Г.Н.Филиппова. Ученые производству. Оренбург, 1980. - С.39-41.

125. Савченко, Н.М. Нормализация адаптивной реакции избавления у крыс веществами с ноотропной активностью / Н.М. Савченко, Р.У. Островская, Ю.В.Буров. //Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1988. -№ 8 - С. 170-172.

126. Сагитова, Г.Р. Здоровье подростков, проживающих в Нижнем Поволжье / Г.Р. Сагитова, В.М.Мирошников, А.Г. Сердюков // ЮжноРоссийский медицинский журнал. 2004. — № 5-6. — С. 4-6.

127. Салтыков, А.Б. Поведенческая деятельность в условиях неопределенности среды (методические особенности экспериметального изучения) / А.Б.Салтыков, А.В.Толокнов, Н.К.Хитров. // Усл. физи-ол. наук. 1996.-Т. 27. - № 1.-С. 100-108.

128. Сарин, М.И. К вопросу об острой интоксикации сероводородом /М.И.Сарин, Н.В.Сарина, Н.Д.Тополянский и др. //Клинич. медицина. 1972. Т.50. - № 1. - С.99-101.

129. Саркисова, К. Ю. Связь между типом поведения, особенностями окислительного метаболизма мозга и устойчивостью к патогенным воздействиям / К. Ю. Саркисова // Дис.докт. биол. наук. М.: Ин-т ВНД и Нейрофизиологии РАН. 1997. - 5-6 с.

130. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г.Селье.- М.: Медгиз. 1960. - 80с.

131. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г.Селье. . «Прогресс», Москва. 1982. - 128 с.

132. Слепушкин, В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. и др. Эпифиз, иммунитет и рак (теоретические и клинические аспекты)/ В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон. Томск: Изд-во Том. ун-та.- 1990.- 148 с.

133. Симонов, П.В. Созидающий мозг. Нейробиологические основы творчества / П.В. Симонов. М.: Наука. - 1993. - 111 с.

134. Скулачев, В.П. Аккумуляция энергии в клетке / В.П. Скулачев. -М.: Наука. 1969. -439с.

135. Состояние системы крови у работников Астраханского перерабатывающего завода / В.И. Балашов, М.С. Загородняя, И.С. Калинская,

136. В.И. Ярыга, A.B. Иванов, Н.В. Соколов //Мат. юб. научн. конф. АГ-МИ (к 75-летию со дня основания). Астрахань. - 1993. - С. 182-184.

137. Судаков, К.В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков, Е.А. Юматов, A.C. Ульянинский Кишинев: Штиица, 1987.-С. 52-79.

138. Сыромятникова, Н.В. Метаболическая активность легких / Н.В. Сыромятникова, В.А. Гончарова, Т.В. Котенко.- J1 1987. -168 с.

139. Тарасов, A.B. Основы токсикологии / A.B. Тарасов, Т.В. Смирнова. М.: Маршрут, 2006. - 160 с.

140. Токсикометрия химических соединений и ее использование в гигиенических и экологических исследованиях // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих среду / Под редакцией Кас-парова А.Л. и Саноцкого И.В. М. - 1986. - С. 10 - 65.

141. Тиунов, JI.A. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме человека и животных /Л.А.Тиунов. //Итоги науки и техники. Токсикология. М. 1981. - Т. 12. - С.5-64.

142. Торчинский, Ю.М. Сера в белках/Ю.М.Торчинский. М., Мир, 1977,- 303 с.

143. Тризно, H.H. Серосодержащие газы, их действие на организм и пути детоксикации в эксперименте /Н.Н.Тризно, Ф.Р.Асфандияров, И.А.Беднов и др. Астрахань. 2005. - 115 с.

144. Ушанский, В. Я. Методический подход к оценке влияния атмосферных загрязнений / В. Я. Ушанский, Н. М. Отрощенко, С. Ф. Сорокина // Гигиена населенных мест.- Киев. 1985. вып.24. - С. 20-23.

145. Филтипова, З.Х. О комбинированном действии на организм некоторых продуктов переработки сернистой нефти / З.Х. Филтипова. -Диссертация кан. мед. наук. Уфа, 1965. -23с.

146. Фрейд, 3. Введение в психоанализ. Часть 3: Общая теория неврозов, / З.Фрейд. «Наука», Москва. - 1991. - 456 с.

147. Хананашвили, М.М. Психогенный стресс: теория, эксперимент, практика / М. М. Хананашвили // Вестник Российской Академии медицинских наук. — 1998. — N 8 . — С. 13-18.

148. Хоничева, Н.М. Гетерогенность тревожных состояний (влияние ранней изоляции) у крыс / Н.М. Хоничева, Р. Чабак-Горбач, H.A. Крупина // VI Международная междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Стресс и поведение». М. - 2001. - С.60-63.

149. Хужахметова, JI.K. Морфогенез эпифиза крыс в норме и при воздействии продуктами АГКМ на разных стадиях беременности /Л.К.Хужахметова, Л.Г.Сентюрова. Астрахань. 2004. - 107с.

150. Хужахметова, Л.К. Околосуточная белковая ритмика элементов эпифиза крыс при воздействии природным газом АГКМ /Л.К.Хужахметова. //Материалы VIII международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М., 1998. -С.412-413.

151. Чазов, E.H. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокрин-ной регуляции /Е.Н.Чазов, В.А.Исаченков. М.:Наука. 1974. -238с.

152. Чайлахян, JIM. Истоки происхождения психики, или сознания / Л.М.Чайлахян. изд. Пущ.НЦ РАН, Пущино. - 1992. - 198 с.

153. Чайченко, Г.М. Основы зоопсихологии / Г.М.Чайченко.- Изд. КНУ, Киев.-2001. 176 с.

154. Черепанова, Е.М. Психологический стресс / Е.М. Черепанова.- 2-е изд. М.: 1997. 95 с.

155. Чертков, И.Л. Современная схема кроветворения / И.Л. Чертков, А.И.Воробьев // Пробл. Гематол. 1973. - № 10. - С.3-13.

156. Чуйков, Ю.С. Гидролого-гидробиологический режим Нижней Волги. Экология Астраханской области. Под ред. Ю.С. Чуйкова / Ю.С. Чуйков, П.И. Бухарицин, Л.А. Киселева, В.А. Фильчиков, В.Н. Сапрыкин, E.H. Лабунская. Астрахань. - 1996. - вып.4. - 256с.

157. Чуйков, Ю. С. Экологические проблемы Северного Прикаспия и Каспия Текст. // Материалы международной конференции по проблемам Каспия. Астрахань: Каспиец, 1999. С. 30-60.

158. Чухловина, М.Л. Свинец и нервная система / М.Л. Чухловина // Гигиена и санитария. №5,- 1997. - С.39-42.

159. Шарова, Е.В. Локальное разрушение латерального вестибулярного ядра Дейтерса (экспериментальная модель очагового поражения ствола мозга) / Е.В. Шарова, М.Р. Новикова, Т.С Михеева.,

160. Л.В. Шишкина, Е.А. Лущекина // Журн.высш.нервн.деят. 1996.1. Т.46, N3. С.583-591.

161. Шаталин, В.А. Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». Астрахань. 2006.- №1. -С.278-281.

162. Шишкова, Н.Р. Психофизиологическая оценка уровня стресса / Н.Р. Шишкова. Автореф. дис. . канд. психол. наук Москва. -2004. - 16с.

163. Шишло, М.А. О значении митохондрий в реакциях организма на действие сероводорода /М.А.Шишло. //Науч. тр. Центр. НИИ курортологии и физиотерапии. 1975.- Т.29.- С.25-28.

164. Щур, РЛ. Сравнительная токсичность нефтяного газа, содержащего сероводород, и чистого сероводорода / Р.Л. Щур //Фармокология и токсикология. 1949 - № 1. - С.47-55.

165. Эдеева, С.Е. Влияние глипролинов на стрессогенные нарушения поведения крыс / С.Е. Эдеева. Автореф.дисс. . .канд.биол.наук., Москва. - 2007. - 18с.

166. Экология, Здоровье, качество жизни / Агаджанян Н.А., Ступаков Г.П., Ушаков И.Б., Полунин И.Н., Зуев В.Г.,.- Москва-Астрахань: Из-во АГМА, 1996, 260 с.

167. Юматов, Е.А. Прогностические критерии ориентировочно-исследовательской активности животных / Е.А. Юматов, К.В. Судакова, В.И. Петрова // Эмоциональный стресс. Физиологические и медико-социальные аспекты. Волгоград, 1997. - С. 47-59.

168. Adams, D.E. GLC coulometric analisys of kraft mill gases. / Adams D.E., R.K. Koppe, Dirret G. // J.Air Pollut. Control Assoc. 1967. - V.17. -P. 161.

169. Adelson, L. Fatal hydrogen sulfide poisoning/ Report of three cases occurring in a sewer / L. Adelson, I. Sunshine // Arch. Pathol. 1966. -Vol.81.-P.375-380.

170. Agnello, D. Erythropoietin exerts an anti-inflammatory effect on the CNS in a model of experimental autoimmune encephalomyelitis / D. Agnello, P. Bigini, P. Villa et al. // Brain Res. 2002. - Vol.952. - P. 128134.

171. Ahlborg, G. Hydrogen sulfide poisoning in shale oilindustry / G. Ahlborg // Am. Med. Assoc. ind. Hyg. occup. Med. 1951. № 3. - P. 247266.

172. Ahnelt, P.K. Charactenzation of the Color Related Receptor Mosaic in the Ground Squirrel Retina /P.K. Ahnelt. //Vision Research. 1985. V. 25. -P. 1557-1567.

173. Almeida, A.F. Differential sensitivity of lung and brain to sulfide exposure, a peripheral mechanism for apnea / A.F. Almeida, T.L. Guidotti // Toxicol. Sci. 1999. №1. - Vol.50 (2). - P.287-293.

174. Anagnostou, A. Erythropoietin receptor mRNA expression in human endothelial cells / A. Anagnostou, Z. Liu, M. Steiner et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. Vol.91. - P.3974-3978.

175. Angle, C. R. Childhood lead poisoning and its treatment /C.R. Angle // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. - Vol.32. - P.409.

176. Arnold, L.M. Health implication of occupational exposures to hydrogen sulfide /L.M.Arnold, R.M.Dufresne, B.C.Alleyne. //J. Occup. Med. -1985. V.27. - №5. - P.373-376.

177. Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise capacity of patients receiving haemodialysis / Canadian Erythropoietin Study Group // BMJ. 1990, Mar 3. - Vol. 300(6724). -P.573-578.

178. Bast, A. (1991) Oxidants and antioxidants: state of the art / A. Bast, G.R.M.M. Haenen, C.J.A. Doelman // Am J Med. -1991. Vol.9l(Suppl 3C). - P.2-13.

179. Bauer, C. Erythropoietin from gene structure to therapeutic applications/ C. Bauer // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol.23. - P.77-81.

180. Beckman, B.S. The action of erythropoietin is mediated by lipoxygenase metabolits in murine fetal liver cells /B.S. Beckman, M. Mason, L. Nystuen et al. // BBRC. 1987. - Vol.147. - P.392-397.

181. Belzung, C. Mesuring normal and pathological anxiety-like behavior in mice: a review / C. Belzung, G. Griebel // Behav. Brain Res. 2001. -V. 125.-P. 141-149.

182. Bianchi, R. Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy / R. Bianchi, B. Buyukakilli, M. Brines et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. Vol.101. - P.823-828.

183. Bischoff, K.B. "Modeling of Hydroprocessing Reactions" / K.B. Bischoff, K.M. Sundaram and J.R. Katzer // Chemical Engineering Communications. 1988. - Vol.71. -P.53.

184. Blakeslee, B. Anisotropy in the preferred directions and visual field locations of directionally-selective optic nerve fibers in the gray squirrel /B.Blakeslee, H.G.Jacobs, M.E.McCourt //Vision Research. 1985. №25. -P. 615-618.

185. Blakeslee, B. Increment thresholds of the three spectral mechanisms in the retina of the California ground squirrel Spermophilus beecheyi) /B.Blakeslee, G.H. Jacobs //Experimental Brain Research. 1987. №66. -P.21-28.

186. Blakeslee, B. Spectral mechanisms in the tree squirrel retina /B.Blakeslee, G.H.Jacobs, J.Neitz. //Journal of Comparative Physiology. 1988. V.162. - P.773-780.

187. Bogoyevitch, M.A. An update on the cardiac effects of erythropoietin cardioprotection by erythropoietin and the lessons learnt from studies in neuroprotection / M.A. Bogoyevitch // Cardiovasc Re. 2004. - Vol.63. -P.208-216.

188. Bretschneider, B. Main sources of industrial gaseous emissions / B. Bretschneider // Ocha Ovzdusi. 1969. - № l (2). - P.26.

189. Brines, M.L. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury / M.L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. Vol.97. - 10526-10531.

190. Budarf,M. Assignment of the erythropoietin receptor (EPOR) gene to mouse chromosome 9 and human chromosome 19 / M. Budarf, K. Hueb-ner, B. Emanuel et al. // Genomics. 1990. - Vol.8. - P.575-578,.

191. Buemi, M. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection / M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari et al. // Clinical Scienc. 2002. - Vol.103. - P.275-282.

192. Buemi, M., Nostro L., Romeo A. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine / M. Buemi, L. Nostro, A. Romeo // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2006. -Vol.4(4). - P.299-311.

193. Burnett, W. W. Hydrogen sulfide poisoning review of five years expenses / W.W. Burnett, E.G. King, M. Grace, W.F. Hall // Can Med Assoc J. 1977. -Vol.117. -P.1277-1280.

194. Cai, Z. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemiareperfusion injury / Z. Cai, D.J. Manalo, G. Wei et al. // Circulation. 2003. - Vol.108. - P.79-85.

195. Calatayud, F. Emotional reactivity in mice, a case of nongenetic heredity? / F. Calatayud, C. Belzung. // Physiol. Behav. 2001. - V. 74. - P. 355-362.

196. Cantor, M.O. Effect of hydrogen sulfide upon intestinal decompression tubes: An in vivo and in vitro study / M.O. Cantor, J.E. Weiler // AM J Gastroenterol. 1962. -Vol.83. - P.538.

197. Carnot, P. Sur l'activité hemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. DeFlandre // C.R. Acad. Sei. (Paris). -1906.-Vol.143.-P.384-386.

198. Celik, M. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 2002. -Vol.99.-P.2258-2263.

199. Chandel, N. S. Mitochondrial reactive oxygen species trigger hypoxia-induced transcription / N. S. Chandel, E. Maltepe, E. Goldwasser, C.E. Mathieu, M.C. Simon // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. Vol. 95. -P.11715-11720.

200. Chao, J. Lead poisoning in children / J. Chao, G.E. Kikano// Am. Fam. Physician. 1993. - Vol.47. - P.l 13.

201. Chikuma, M. Tissue-specifc regulation of erythropoietin production in the murine kidney, brain and uterus. M./ Chikuma, S. Masuda, T. Koba-yashi et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.279. -1242-1248.

202. Cooper, R.M. Diffuse light increases metabolic activity in the lateral geniculate nucleus, visual cortex, and superior colliculus of the cone-dominated ground squirrel visual system /R.M.Cooper. //Vision Res. 2002. V.42. - №27. - P.2899-2907.

203. Costa, E. Ca2+ and Phospholipid-Dependent Protein Kinase Activity and Phosphorylation of Endogenous Proteins in Bovine Adrenal Medulla / E. Costa. // J.of Neurochemistry. 1985. - Vol. 45,1. 1. - P. 227-234.

204. Coupland, N.J. Neurobiology of anxiety and panic: In: Chole-cystokinin and Anxiety: from Neuron to Behavior, Eds J.Bradwein, E. Vasar, Springer / N.J.Coupland, D.J.Nutt. -Verlag, New York. -1995. P. 1-32.

205. Crognale, M.A., Behavioral electrophysiological sensitivity to temporally modulated visual stimuli in the ground squirrel /M.A.Crognale, G.H.Jacobs. //Vis Neurosci. 1991. V.6. -№6. - P.593-606.

206. Danco, J. Epoietin alfa for treatment of postpartum anaemia / J. Dan-co, R. Huch, A. Huch // Lancet. 1990. - Vol.335. - P.737-738.

207. Dawson, G.R. Ethological analysis may not be the answer to the problems of the elevated plus-maze / G.R. Dawson, M.D. Tricklebank. // Tr. Pharmacol. Sci. 1995- V. 16. - P. 261.

208. Dawson, G.R. Use of the elevated plus maze in the search for novel anxiolytic agents / G.R. Dawson, M.D. Tricklebank. // Tr. Pharmacol. Sci- 1995.-V. 16.-P. 33-36.

209. Demaret, D. Les intoxications par l'hydrodene sulfure dans une raffinerie de gas naturel /D.Demaret, I.Fialaire. //Europ. J.Toxicol. 1974. V.7.- №1. P.32-36.

210. Dishman, R.K. Brain monoamines, exercise, and stress: animal models / R.K. Dishman // Med.Sci in Sports and Exercise. 1997. - V. 29. -N. l.-P. 63-74.

211. Dunn, A.J. Behavioral tests: their interpretation and significancein the study of peptide action: In: Neuromethods (V. 6 Peptides) Eds: A.Boulton, G.Baker / A.J.Dunn, K.W.Berrige. Q.J. Pittman, Humana press, Clifton. -1987. - P. 229-347.

212. Elovara, E. Effects of subclinical hydrogen sulfide intoxicationon mouse brain protein metabolism. / E. Elovara, A. Tossvainen, H. Savolai-nen //Exp. Neurol. 1978. - Vol.62 (1). - P.93-98.

213. Erman, A. Effects of bivalent cations on prostaglandin biosynthesis and phospholipase A2 activation in rabbit kidney medulla slices / A. Erman, R. Amiran //Biochem.J. 1979. - Vol.182. - P.821-825.

214. Eschbach, J.W. Correction of anemia of end-stage renal desease with recombinant human erythropoietin / J.W. Eschbach, J.G. Egrie, M.R. Downing et al. // New Eng. J.Med. 1987. - Vol.316. - P.73-78.

215. Espejo, E.F. Structure of the mouse behaviour on the elevated plus-maze test of anxiety/ E.F. Espejo // Behav. Brain Res. 1997. - V. 86. -P. 105-112.

216. Faure, S. Synergistic protective effects of erythropoietin and olmesar-tan on ischemic stroke survival and post-stroke memory dysfunctions inthe gerbil / S. Faure, N. Oudart, J. Javellaud // J. Hypertens. 2006. -Vol.24(11). -P.2255-2261.

217. Fernandes, C. Factor analysis shows that female rat behavior is characterised primarily by activity, male rats are driven by sex and anxiety / C. Fernandes, M.I. Gonzales, C. Wilson, S.E. File // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999.-V. 64.-P. 731-738.

218. Ferreira, P. Spatial organization of large scale chromosome domains in the nucleus: a mugnified view of single chromosome territories / P. Ferreira, G. Paoletta, G. Gamos, A. I. Lamond // J. Cell Biol. 1997. -Vol. 130.-P.1597- 1610.

219. File, S.E. The interplay of learning and anxiety in the elevated plus-maze / S.E. File // Behav. Brain Res. 1993. - V. 58. - P. 199-202.

220. File, S.E. Animal models of different anxiety states: In: GABA-A receptors and Anxiety: From Neurobiology to Treatment, Eds. G.Biggio, E.Sanna, E.Costa. / S.E. File. Raven Press, New York. -1995. -P. 93113.

221. File, S.E. Recent developments in anxiety, stress, and depression / S.E. File//Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. -V. 54. -N 1. - P. 3-12.

222. File, S.E. Factors controlling measures of anxiety and responces to novelty in the mouse. / S.E. File // Behav. Brain Res. 2001. - V. 125. -P. 151-157.

223. Flaherty, C.F. Relationship of negative contrast to animal models of fear and anxiety /C.F. Flaherty, A. Greenwood, J. Martin, M. Leszczuk // Animal Learning Behav. 1998. - V. 26. - P. 397-407.

224. Forster, M.J. Age-related losses of cognitive function and motor skills in mice are associated with oxidative protein damage in the brain. / M.J.

225. Forster, A. Dubey, K.M. Dawson, W.A. Stutts, H. Lal, R.S. Sohal // Proc Natl Acad Sei USA. 1996. - Vol.93(10). - P.4765—4769.

226. Friguet, B. Protein degradation by the proteasome and its implications in aging / B. Friguet, A.L. Bulteau, N. Chondrogianni, M. Conconi, I. Pe-tropoulos // Ann NY Acad Sei. -2000. Vol.908. - P. 143—154.

227. Gray, J. The psychology of fear and stress / J.Gray. Mc Graw-Hill Book Co, New York, Toronto. -1974. - 256 p.

228. Griebel, G. The free-exploratory paradigm: an effective method for measuring neophobic behaviour in mice and testing potential neophobia-reducing drugs / G. Griebel, C. Beizung, R. Misslin, E. Vogel // Behav. Pharmacol. 1993. - N 4. - P. 673-644.

229. Griebel, G. The use of the rat elevated plus-maze to discriminate between non-selective and BZ-1 (wl) selective, benzodiazepine receptor li-gands/ G. Griebel, D.J. Sanger, G. Perrault. // Psychopharmacol. 1996. -V. 124.-P. 245-254.

230. Griebel, G. The use of the rat elevated plus-maze to discriminate between non-selective and BZ-1 (wl) selective, benzodiazepine receptor ligands / G. Griebel, D.J. Sanger, G. Perrault // Psychopharmacol. 1996. -V. 124.-P. 245-254.

231. Grimm, C. Hypoxic preconditioning and erythropoietin protect retinal neurons from degeneration / C. Grimm, A. Wenzel, N. Acar et al. // Adv Exp Med Biol. 2006. - Vol.588. - P. 119-131.

232. Haefely, W. The role of GABA in anxiolytic antidepressant drug action. In: Experimental Approaches to Anxiety and Depression. / W. Haefely. Willey and Sons, Chichester. -1992. - P. 151-168.

233. Haggard, H.W. The toxicology of hydrogen sulphide / H.W. Haggard //J. Ind. Hyg. 1925. -V. 7,-p. 113-121.

234. Handley, S. Effects of alpha-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of «fear»-motivated behavior / S. Handley, S. Mitthani. // Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984. - V. 327.-P. 1-5.

235. Hannah, R.S. Chronic exposure to low concentrations of hydrogen sulfide produces abnormal growth in developing cerebellar Purkinje cell / R.S. Hannah, S.H. Roth // Neurosci. Lett. 1991. - Vol.122. -P.225-228.

236. Hastings, M.H. The vertebrate clock: localization, connection and entrapment. In Redfern P.H., Lemmer B. editors. Physiology and Pharmacology of Biological. / M.H. Hastings. Rhythms.Berlin: Springer. -1997. -P.1-28.

237. Izmerov, N.F. Toxicometric parameters of industrial toxic chemicals under single exposure /N.F.Izmerov, I.V.Sanotsky, K.K.Sidorov. //Centre of international projects. Moscow. -1982. 160 p.

238. Jackson, H.C. Effects of benzodiazepine receptor inverse agonists on locomotor activity and exploration in mice / H.C. Jackson, D.J. Nutt. // Eur. J. Pharmacol. 1992. -V. 221. - P. 199-203.

239. Jacobs, K. Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin / K. Jacobs, C. Shoemaker, R. Rudersdorf // Nature. 1985.-Vol.313. - P.806-810.

240. Jacobs, G.H. Duplicity theory and ground squirrels: linkages between photoreceptors and visual function /G.H.Jacobs. //Vis Neurosci. 1990. -V.5. -№3. -P.311-318.

241. Jastrow, H. The shape of synaptic ribbons in the pineal gland / H. Jas-trow, M. von Mach, L. Vollrat // Cell. Tisue Res. 1997. - Vol. 287. - P. 255—261.

242. Jelkmann, W. Renal erythropoietin: properties and production /W. Jelkmann // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1986. - Vol.104. -P.139-217.

243. Kalueff, A.V. The role of GABA in memory and anxiety / A.V. Kalueff, D.J. Nutt // Anxiety and Depression. 1997. - V. 4. - P. 100-110.

244. Kangas, J. Exposure to hydrogen sulfide, mercaptans and sulfur dioxide in pulp industry /J.Kangas, P.Jappinen, H.Savolainen. //Amer. Ind. Hyd. Assoc. J. 1984. V.45. -№12. - P.787-790.

245. Karasek, M. Morphofunctional aspects of the mammalian pineal gland / M. Karasek, R. Reiter // Microsc. Res. and Techn. 1992. - Vol. 21. - P. 136—157.

246. Kimura, K. A fatal disaster case based jn exposure to hydrogen sul-fide-an estimation of the hydrogen sulfide concentration at the scene /K.Kimura, M.Hasegava, K.Matsubara et al. //Forensic.Sci.Int. 1994. -V.66. -№2. P. 111-116.

247. Klausen, H. Occupational Poisoning with hydrogen sulphide (Dans) /H.Klausen, P.Gregersen, U.T.Danelsen, J.Zeeberg. //Ugeskr. Long. 1979. V.141 -№49. -P.3393-3396.

248. Klein, D.C. Pineal N-acetyltransferase and hydroxyindole-O-methyltransferase: control by the retinohypothalamic tract and the su-prachiasmatic nucleus / D.C. Klein, R.Y. Moore // Brain Res. 1979 Oct 5. - Vol. 174(2). - P.245-262.

249. Klentz, R.D. Hydrogen Sulfide: Effects on avain respiratory control and intrapulmonary C02 receptors / R.D. Klentz, M R. Fedde // Rep Physiol. 1978. -Vol.32 №3 -P.355-367.

250. Knoche, H. Uraprung, Verlauf und Budigung der retinohypo-thalamischon /H.Knoche. //Bacha Z. Zellforach. 1960. B51.- S.658-673.

251. Kohut, J. Seasonal current variability on the New Jersey inner shelf J./ Kohut, S. Glenn, R. Chant // Journal of Geophysical Research. 2004. -Vol 109.-P. 3-7.

252. Kombian, S.B. Effect of acute intoxication with hy drogen sulfide on central amino acid transmitter systems /S.B. Kombian, M.W. Warenycia , V.G. Meie, R.J. Reiffenstein // NeuroToxicology. 1988. - Vol.9 - P. 587-996.

253. Koury, S.T. Localization of cells producing erythropoietin in murine liver by in situ hybridization of human / S.T. Koury, M.C. Bondurant, M.J. Koury, G. Semenza//Blood. 1991. - Vol. 77. - P.2497-2503.

254. Krantz, S.B. Specefic binding of erythropoietin to spleen cells infected with anemia strain of Friend virus / S.B. Krantz, E. Goldwasser // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1984. - Vol.81. - P.7574-7578.

255. Kuester, L.A. Optic nerve head morphology of the Eastern gray squirrel, Sciurus carolinensis /L.A.Kuester, A.M.Komaromy, D.E.Brooks et al. //Vet Ophthalmol. 2004. -V.l. №3. - P. 169-173.

256. Lands, W.E. Oxygen requirement for prostaglandin biosynthesis / W.E. Lands, J. Sanier, G.W. Stone // Prostaglandins Med. 1978. -Vol.1.-P.117-120.

257. Leonard, B.E. From animals to man: Advantages, problems and pitfalls of animal models in psychopharmacology: In: Human Psychophar-macology: Measures and Methods (V. 2), Eds I.Hindmarch, P.D.Stonier. /

258. B.E. Leonard. Wiley and Sons, Chichester, New York. - 1989. - P. 334345.

259. Levitt, E. The Psychology of Anxiety. / E.Levitt. Staples Press, London. - 1976. - 260 p.

260. Liapis, H. In situ hybridization of human erythropoietin in pre- and post-natal kidneys / H. Liapis, J. Roby, T. Birkland // Pediatr. Pathol. Lab. Med. 1995.-V.15.-P.875-883.

261. Lin, F.K. Cloning and expression of the human erythropoietin gene / F.K Lin., S. Suggs, C.H. Lin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1985. -Vol.92.-P.7850-7884.

262. Lou, M.F. The role of protein-thiol disulfides in catarac-togenesis /M.F.Lou, J.E. Dickerson, R.Garadi. //Exp.Eve Res.- 1990. V.50. №6. -P.819-826.

263. Ludwig, H. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma / H. Ludwig, E. Fritz, H. Kotzman et al. // N.Eng.J.Med. -1990. -Vol.322. -P.1693-1699.

264. Lund, O.E. Pathologic-anatomic findings in experimental hydrogen sulfide poisoning (H2S). in German. / O.E. Lund, H.Wieland. // Int. Arch. Arbeitsmed. 1966. - Vol.22(l). - P.46-54.

265. Maeda, H. Erythropoietin and autologous blood donation / H. Maeda, Y. Hitomi, R. Hizata et al. // Lancet. 1989. - Vol.334. - P.284-285.

266. Maier, S.F. Learned helplessness: Relationships with fear and anxiety: In: Stress From Synapse to Syndrome. Eds S.C.Stanford, P.Salmon. / S.F .Maier. - Academic Press, London. - 1993. - P. 191-206.

267. Martelo, J. Activation of renal erythropoietin factor by phosphorylation / J. Martelo, E.F. Toro, J. Hirsch // J.Lab.Clin.Med. 1976. - Vol.87. - P.83-88.

268. Masuda, S. Insulinlike growth factors and insulin stimulate erythropoietin production in primary cultured astrocytes / S. Masuda, M. Chi-kuma, R. Susaki // Brain Res. 1997. - Vol.745. -- P.63-70.

269. Mc Arthur, A.J. Melatonin directly resets in the rat su-prachiasmatik circadian cloc in vitro /A.J.Mc Arthur, M. U.Gillet, R.A. Prosser. //Brain Res. 1991. V.565. - №1. -P.158-161.

270. McNaughton, N. Stress and behavioural inhibition: In: Stress From Synapse to Syndrome. Ed. S.C. Stanford, P. Salmon. / N.McNaughton. -Academic Press, London. - 1993. - P. 191-206.

271. Melli, G. Erythropoietin protects sensory axons against paclitaxel-induced distal degeneration / G. Melli, C. Jack, G.L. Lambrinos, M. Ringkamp, A. Hoke // Neurobiol Dis. 2006. - Vol.24(3). - P.525-530.

272. Mennini, T. Nonhematopoietic Erythropoietin Derivatives Prevent Motoneuron Degeneration In Vitro and In Vivo / T. Mennini, M. De Pao-la, P. Bigini et al. // Mol. Med. 2006/ - Vol. -12(7-8). - P. 153-160.

273. Miller, B. Erythropoietin stimulates a rise in intracellular free calcium concentration in single BFU-E derived erythroblasts at specific staged of differentiation / B. Miller, J. Cheung, D. Tillotson et al. // Blood. 1989. -Vol.73.-P.l 188-1194.

274. Miller, C. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / C. Miller, R. Jones, S. Plantadosi et al. // N.Eng.J.Med. -1990. Vol.322. -P.1689-1691.

275. Moller, M. Fine structure of the pinealopetal innervation of the mammalian pineal gland / M. Moller // Microsc. Res. and Techn.b- 1997. -Vol. 21. P. 188—204.

276. Mortensen, M. E. Chelation therapy for childhood lead poisoning: The changing scene in the 1990s / / M. E. Mortensen, P. D. Walson / Clin. Pediatr. 1993. - Vol.32. -P.284.

277. Muresanu, D.F. Neuroprotection and neuroplasticity holistic approach and perspective / D.F. Muresanu // Journal of the Neurological Sciences. -2007.-Vol. 257.-P. 38-43.

278. Nishimura, H. Is immobility of rats in the forced swim test "behavioural despair"? / H. Nishimura, A. Tsuda, M. Oguchi // Physiol, and Be-hav.- 1988.-Vol. 42, № l.-P. 93-95.

279. Nutt, D.J. The pharmacology of human anxiety / D.J. Nutt // Pharmacol. Therapy. 1990. -V. 47. - P. 233-266.

280. Nutt, D.J. GABA-A receptors. Receptor Data for Biological Experiments: a Guide to Drugs Selectivity. / D.J. Nutt. Ellis Horwood, London. - 1991. -P. 225-229.

281. Ogilvie, M. Erythropoietin stimulates proliferation and interferes with differentiation of myoblasts / M. Ogilvie, X. Yu, V. Nicolas-Metral et al. //J. Biol. Chem. -2000. Vol.275. - P.39754-39761.

282. Ohneda, O. Erythropoietin as a mitogen for fetal liver stromal cells which support erythropoiesis / O. Ohneda, N. Yanai, M. Obinata // Exp. Cell Res. 1993. - Vol.208. - P.327-331.

283. Oster, W. Erythropoietin prevents chemotherapy-induced anemia: case report / W. Oster, F. Herrmann, A. Cicco // Blut. 1990. - Vol.60 (2). - P.88-92.

284. Oster, H.S. Erythropoietin in clinical practice: current use, effect on survival, and future directions /H.S. Oster, M. Hoffman, S. Prutchi-Sagiv et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2006. - Vol.8(10). - P.703-706.

285. Pizarro, M. Ultrastructural stady of the distribution of calcium in the pineal gland of the rat subjected to manipulation of the photoperiod / M. Pizarro, F. Pastor, G. Lopez, B. Munoz // Histochemistry. 1989. - Vol. 92. - P. 161—169.

286. Poda, G. Hydrogen sulfide can be handled safely / G. Poga// Arch Environ Health. 1966. - Vol.12. - P.795-800.

287. Recny, M. Structural characteristics of natural human urinary and recombinant DNA-derived erythropoietin / M. Recny // Journal of Biological Chemistry. 1987. - Vol.262. -P.17156-17163.

288. Rorgers, R.J. Influence of prior maze experience on behavior and response to diazepam in the elevated plus maze and light/dark tests of anxiety in mice / R.J. Rorgers, J.K. Shepherd // Psychopharmacol. 1993. -V. 113.-P. 237-242.

289. Rorgers, R.J. The elevated plus-maze: pharmacology, methodology and etiology: In: Ethology and Pharmacology, Eds S.J.Cooper, C.A.Hendrie. / R.J. Rodgers, J.C. Cole. John Willey and Sons, Chichester. - 1994. - P. 9-44.

290. Rorgers, R.J. Antianxiety and behavioral suppressant actions of the novel 5-HTla receptor agonist, Flesinoxan / R.J. Rodgers, J.C. Cole, A.

291. Davies // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 48. - N. 4. - P. 959963.

292. Rorgers, R.J. Dopamine D1 and D2 Receptor ligands modulate the behavior of mice in the elevated plus-maze / R.J. Rodgers, E.M. Nikulina, J.C. Cole. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - V. 49. - N. 4. - P. 985-995.

293. Roth, S. H. Alteration of the morphology and neurochemistry of the developing mammalian nervous system by hydrogen sulfide / S. H. Roth, B. Skrajny, R. J. Reiffenstein // Clin. exp. Pharmac. Physiol. 1995. -Vol.22.-P.379-380.

294. Sack, R.L. Chronobiology and melatonin/Psychoneuroendocrinology. The scientific basis of clinical practice. Edited Wolkowitz O.M. Rothschild A.J. / R.L. Sack, A.J. Lewy, M. Rittenbaum, R.J. Hughes. 2003. -P.83-107.

295. Salum, C. Anxiety-like behavior in rats: a computational model / C. S alum, S. Morato, A.C. Roque-da-Silva // Neural Networks. 2000. - V. 13.-P. 21-29.

296. Santhanam, A.V. Erythropoietin and cerebral vascular protection: role of nitric oxide / A.V. Santhanam, Z.S. Katusic // Acta Pharmacol Sin. -2006. Vol.27(11). - P. 1389-1394.

297. Savino, C. Delayed administration of erythropoietin and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis / C. Savino, R. Pedotti, F. Baggi et al. // J. Neuroimmu-nol. 2006. - Vol. 172. - P.27-37.

298. Sawyer, S.T. Erythropoietin stimulates Ca uptake in Friend Virus-infected eryrhtroid cells / S.T. Sawyer, S.B. Krantz // J.Biol.Chem. -1984. Vol.259. -P.1769-1774.

299. Simson, R.E. Fatal hydrogen sulfide poisoning associated with industrial waste exposure /R.E.Simson, G.P.Simpson. //Med.J. Aust. 1971. -V.I.-P.331 334.

300. Siren, A.L. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress / A.L. Siren, M. Fratelli, M. Brines et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol.98. - P.4044-4049.

301. Smith, R.P. Hydrogen sulfide poisoning /R.P.Smith, R.E.Gosselin. //L.Occup.Med. 1979. V.21. - №2. - P.93-97.

302. Spivak, J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. 1995. - Vol.23(l-2). - P. 13-17.

303. Sraer, J. Prostaglandin synthesis by mesangial and epithelial glomerular cultured cells / J. Sraer, J. Foidart, D. Chansel et al. // FEBS Lett. -1979. -Vol. 104(2). -P.420-424.

304. Srinivasan, V. Melatonin in mood disorders / V. Srinivasan, M. Smits, W. Spence, A.D. Lowe at al. // The World Journal of Biological Psychiatry. 2006. -Vol.7, 3.-P.138-152.

305. Stanford, S.C. Stress: A major variable in the psychopharmacologic response / S.C. Stanford // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - V. 54. -N. l.-P. 211-217.

306. Villa, P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis / P. Villa, P. Bigini, T. Mennini et al. // J. Exp. Med. 2003. - Vol.198. -P.971-975.

307. Viviani, B. Erythropoietin protects primary hippocampal neurons increasing the expression of brain-derived neurotrophic factor / B. Viviani, S. Bartesaghi, E. Corsini et al. // J. Neurochem. 2005. - Vol.93(2). -P.412-421.

308. Willner, P. Animal models of stress: An overview: In: Methods in Neurosciences (V. 14, Paradigms for the Study of Behavior), Ed. P.M.Conn. / P.Willner. Academic Press, San Diego, New York. - 1993. - P.145-162.

309. Willner, P. Animal models of depression: validity and applications: In: Depression and Mania. Advances in Biochemical Psychopharmacol-ogy (V. 49), Eds G.L.Gessa, W.Fratta, L. Pani, G.Serra. / P.Willner. Raven Press, New York. -1995. - P. 19-41.

310. Winearls, C.G. Effects of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodialy-sis / C.G. Winearls, D.O. Oliver, M.J. Pippard et al. // Lancet. 1986. -Vol.2.-P.1175-1178.

311. Wirz-Justice, A. Morning or night-time melatonin is ineffective in seasonal affective disorder / A. Wirz-Justice, P. Graw, K. Krauchi et al. // J. Psychiatr. Res. 1990. - Vol.24. - P. 129-137.

312. Wu, H. Inactivation of erythropoietin leads to defects in cardiac morphogenesis / H. Wu, S.H. Lee, J. Gao et al. // Development. 1999. -Vol.126. -P.3597-3605.

313. Yamaji, R. Brain capillary endothelial cells express two forms of erythropoietin receptor mRNA / R. Yamaji, T. Okada, M. Moriya et al. // Eur. J. Biochem. 1996. - Vol.239. - P.494-500.

314. Yant, W.P. Hydrogen sulfide in industry, occurrence, effects, and treatment. / W.P. Yant // Am. J. public Health. 1930. V. 20. - P. 598608.

315. Zacharko, R.M. Pharmacological, biochemical, and behavioral analyses of depression: Animal models, In: Animal Models of Depression, Eds G.F.Koob, C.L.Ehlers, D.J.Kupfer. / R.M.Zacharko, H.Anisman. Boston.-1989. - P. 204-238.

316. Zhuang, H. Inhibition of erythropoietin-induced mitogenesis by a ki-nase-deficient form of Jak2 / H. Zhuang, S. Patel, C. He // J. Biol. Chem. 1994. - V.269. - P.21411-21414.

Информация о работе

Горшков, Дмитрий Александрович
кандидата медицинских наук
Волгоград, 2012
ВАК 03.03.01

Диссертация

Влияние эритропоэтина на процессы адаптации организма при токсическом воздействии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы