Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при экстремальных воздействиях (общей гипоксии, гипертермии и генетически детерминированных нарушениях метаболизма)

Колдышева, Елена Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при экстремальных воздействиях (общей гипоксии, гипертермии и генетически детерминированных нарушениях метаболизма)
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при экстремальных воздействиях (общей гипоксии, гипертермии и генетически детерминированных нарушениях метаболизма)"

09-4 2762

На правах рукописи

Колдышева Елена Владимировна

УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ

КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ (ОБЩЕЙ ГИПОКСИИ, ГИПЕРТЕРМИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ НАРУШЕНИЯХ МЕТАБОЛИЗМА)

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Новосибирск - 2009

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфоло-гии СО РАМН (Новосибирск)

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук профессор

Лушникова Елена Леонидовна

Бгатова Наталья Петровна Селятицкая Вера Георгиевна ТолстиковаТатьянаГенриховна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава.

Защита диссертации состоится «___»_ 2009 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (63 0117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.03 7.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

ГОСУДАРСТВЕН НАЯ БИБЛИОТЕКА 2009

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Надпочечники занимают одно из центральных мест в регуляции и реализации таких жизненно важных процессов, как рост, развитие (включая все этапы онтогенеза), репродуктивное поведение и адаптация организма к изменяющимся условиям существования, особенно при развитии общего адаптационного синдрома (стресс-реакции). Важность адаптивных перестроек (лругаурно-функциональньк систем организма, а именно его адекватное функционирование и выживание при кратковременном или хроническом действии стрессирующих факторов, определило на многие десятилетия приоритетное направление в изучении функциональной активности надпочечников — выяснение закономерностей их синтетической активности в динамике стресс-реакции с расшифровкой физиологической роли синтезируемых ими гормонов (СельеГ., 1967;ОзернюкН.Д., 1992; Кириллов О.И., 1994; Aguilera G. et al., 1996). Это направление исследований доминирует до сих пор, несмотря на то, что в последнее время все большее внимание уделяется изучению роли синтезируемых надпочечниками гормонов в регуляции и пространственно-временной организации физиологических (прежде всего, обменных) процессов, иммунного ответа й репродуктивного поведения, в том числе в различные периоды онтогенеза (Розен В.Б., 1984; Анциферова Н.Д., 1993,1997; Parker C.R. et al., 1997; Nussdorfer G.G., Mazzocchi G., 1998; Yen S.C., Laughlin G.A., 1998; Rainey W.E. et al., 2001,2002; Chea C.C., Parker C.R., 2004).

В основе регушггорного воздействия гормонов надпочечников на тканевые и внутриклеточные структуры лежит регуляция активности соответствующих генов, способных индуцировать и подавлять биосинтез белков, углеводов, липидов и влиять на энергетический и пластический обмен в органах-мишенях (Панин Л.Е., 1983; Розен В.Б., 1984; Чернышева MIL, 1995; Панин Л.Е. и др., 2001; Обут Т.А., 2004). Реализация общего адаптационного синдрома осуществляется через активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (системы) и сопряжена с усилением синтеза и секреции надпочечниками кортикостероидов и катехоламинов, служащих мощными регуляторами обмена веществ в органах и тканях. При этом интенсивное и длительное напряжение адреналовых желез, вызванное стрессиру-ющими факторами, может вызывать истощение их пластических и

энергетических ресурсов и обусловливать развитие адреналовой недостаточности, которая проявляется в резком снижении синтеза кор-тикостероидов (Laureti S. et al., 1998), что ведет к нарушению многих жизненно важных функций. Адреналовая недостаточность может развиваться и вследствие других причин, среди которых наиболее значимыми являются аутоиммунные заболевания, инфеквдонные процессы (например, туберкулез), массивные геморрагические повреждения^ рак и генетически детерминированные заболевания (Shah B. et al., 1986; Werbel S.S., Ober K.P., 1993; Muscatelli F. et al., 1994; Oelkefs W„ 1996; Korenke G.C. et al., 1997).

Существенное влияние на функциональную активность надпочечников, их способность регулировать жизненно важные процессы и индуцировать адекватный адаптивный ответ оказывает процесс старения (Yen S.C., Laughlin G.A., 1998). Старение и хронический стресс реализуются посредством сходных физиологических и молекулярно-биологических механизмов, взаимно потенцируя друг друга. По мнению некоторых исследователей, хронический стресс ускоряет процесс старения организма, при этом стареющий организм теряет способность завершать стрессовый ответ, и это отражается на его возможностях по поддержанию гомеостаза (Дш1ьманВ.М., 1981,1983; Pare W., 1965; SapolskyR.M. etal., 1983). Старение, как и стрессовая реакция, сопровождается увеличением секреции гшококортикоидов и снижением синтеза и секреции анд-рогенов надпочечниками (Lehmann J.M. et al., 1995; Kern W. et al., 1996; Yen S.C., Laughlin G.A., 1998). Постулируется положение, согласно которому гиперсекреция кортизола в позднем онтогенезе возникает в результате дегенеративных изменений головного мозга и нарушения ингибирования их синтеза из-за утраты чувствительности глюкокортикоид-опосредованного механизма обратной связи. Показано, что в гипнокампе мелких грызунов с возрастом исчезает примерно 50% сайтов связывания I типа (минералокортикоидных рецепторов) и примерно такое лее количество сайтов П типа (ппо-кокортикоидных рецепторов.) (Sapolsky R.M., 1993). Увеличение стрессорной нагрузки на протяжении жизни или введение шю-кокортикоидов в фармакологических дозах способствуют гибели нейронов гиппокампа и снижению его ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.

Нарушения функциональной активности надпочечников при хроническом стрессе и в процессе геронтогенеза могут развиваться

не только в результате изменения секреторной активности клеток ш-поталамуса и гипофиза, но также из-за тменений микроокружения адреноюртикоцигов в разнькструкгурно-фухшщональньк отделах железы. Физиологический рост, регенерации и функциональная активность надпочечников регулируются адренокортикотропным гормоном, нейротрансмиттерами, нейропептидши, цитошнами и разветвленной сетью ростовых факторов (Bomstein S R., Chrousos G.P., 1999; Hammer G.D. et al., 2005; Karpac J. et al., 2005). В коре надпочечников выявлена дифферетщальная экспрессия ряда цито-кинов (шггерлейкина-б, интерлейкина-lp, фактора некроза опухоли а, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов; фактора, индуцирующего у-интерферон, трансформирующего фактора роста £1) (Judd А.М., 1998). Эти цитокины синтезируются как адренокорти-коцитами, так и постоянно присутствующими в коре надпочечников макрофагами и лейкоцитами. Адренокортикоциты и хромаффинные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к интерлейкинам 1, 2 и 6, которые могут влиять на их пролиферативную и биосинтетическую активность (Nussdorfer G.G., Mazzocchi G., 1998).

Несмотря на то, что в последнее время вопросам регенерации надпочечников, особенно их коры,, стало уделяться больше внимания, следует отметить, что эта проблема еще далека от разрешения. В исследованиях, посвященных регенераторным возможностям коры надпочечников, в большей степени освещены эмбриональные и онтогенетические (до периода геронтогенеза) аспекты зональной регенерации адренокортикоцитов (Mitani F. et al., 1999; Ennen W.B. et al., 2005). Представлены некоторые морфологические критерии изменения структурно-функционального состояния адренокортикоцитов в условиях общего охлаждения организма (Алябьев Ф.В. и др., 2007). Резервные возможности органа, особенно с точки зрения его регенераторных возможностей и компенсаторно-приспособительных реакций при воздействии на организм экстремальных экзогенных факторов.и старении, изучены недостаточно. Большое значение для разработки прогностических критериев состояния надпочечников имеет выяснение закономерностей и особенностей внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов, в том числе и органелл, вовлеченных в процессы стероидогенеза, при действии экстремальных факторов и в процессе геронтогенеза.

Цель исследования-изучить общие закономерности и особенности тканевой и внутриклеточной реорганизации коры надоочеч-

ников экспериментальных животных при действии экстремальных экологических факторов (гипоксии, гипертермии) и при генетически детерминированных метаболических нарушениях, обусловливающих преждевременное старение.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

1. На основе сравнительного гисто-стереологического анализа изучить закономерности пространственной тканевой реорганизации коры надпочечников при экстремальных экологических воздействиях (гипоксии и гипертермии).

2. Выяснить закономерности внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов крыс и мышей при экстремальных экологических воздействиях.

3. Изучить регенераторные возможности адренокортикоцитов на основе количественной оценки их общей численности в коре надпочечников в период посттепловой реституции.

4. Изучить особенности возрастной реорганизации коры надпочечников крыс линии ОХУБ, подверженных преждевременному старению.

5. Изучить особенности внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов в процессе естественного (крысы Вистар) и преждевременного (крысы ОХУЭ) старения, обусловленного нарушениями метаболизма.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное морфологическое исследование структурной реорганизации коры надпочечников мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общего перегревания организма) и в процессе естественного и преждевременного старения. Показано, что при острых стрессирующих воздействиях и в позднем онтогенезе развивается атрофия коры надпочечников, при многократных стрессирующих воздействиях - гипертрофия. Атрофические изменения коры надпочечников при действии острых стрессирующих факторов носят транзиторный характер, в процессе геронтогенеза атрофия коры является отражением необратимого инволютивного процесса и наиболее выражена при генетически детерминированных нарушениях метаболизма, обусловливающих преждевременное старение.

Впервые установлено, что общей закономерностью структурной реорганизации коры надпочечников при действии стрессирующих

факторов и в процессе геронтогенеза является диспропорциональный характер изменений размерных характеристик образующих, кору струкгурно-функционалъных зон. При острых стрессирующих воздействиях уменьшение ширины клубочковой и пучковой зон сопровождается увеличением ширины сетчатой зоны. При многократных воздействиях стрессирующего фактора происходит более значительное увеличение ширины ггучковой зоны по сравнению с сетчатой приуменьшении ширины клубочковой зоны.

Впервые показано, что в процессе естественного старения (крысы Вистар) происходит такое же ремоделирование коры надпочечника, как и при многократных стрессирующих воздействиях, заключающееся в непропорциональном увеличении ширины пучковой зоны. У преждевременно стареющих крыс ОХУ8 стрессогенный фенотип коры надпочечника развивается уже в молодом возрасте (5 мес), и в позднем онтогенезе происходит его реверсия. Установлено, что закономерностью возрастной структурно-функциональной реорганизации коры надпочечников является уменьшение ширины сетчатой зоны.

Установлено, что при действии на организм однократных и многократных стрессирующих факторов в коре надпочечников развиваются стереотипные морфофункциональные изменения: делшшдизация адренокортикоцитов, нарастание гетерогенности адренокортикоцитов и полнокровие капилляров, особенно в сетчатой зоне. Показано, что морфофункциональные перестройки в надпочечниках сопровождаются изменениями показателей электропроводности - увеличением коэффициента поляризации и низкочастотного сопротивления.

Впервые показано, что общей закономерностью пространственной реорганизации коры надпочечников у мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобаричес-кой гипоксии и общем перегревании) и в процессе геронтогенеза является увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокоргикоцитам. Увеличение объемного отношения капилляров вносит основной вклад в увеличение стромально-паренхиматозных отношений при действии экстремальных факторов и старении. Показано, что введение нероболшха снижает; но не устраняет диспропорциональный характер изменений структурных плотностей капилляров и адренокортикоцитов.

Впервые показано, что при остром и хроническом действии экстремальных экологических факторов сохраняется регенераторный потенциал адренокортикоцитов, что у крыс проявляется в значительном увеличении ширины камбиального слоя, а у мышей - в увеличении концентрации адренокортикоцитов в 1 мг ткани в период посттепловой реституции.

Впервые установлены особенности внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов при действии экстремальных экологических факторов и в процессе геронтогенез'а. Показано, что стрессогенная внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов определяется тремя основными событиями - развитием общего адаптационного синдрома (истощение липидных капель, уменьшение объемного отношения липосом к митохондриям), нарастанием регенераторно-пластической недостаточности клеток (сегрегация нуклеолонемы, деструкция митохондрий, усиление процессов ауто-фагоцитоза) и развитием процессов внутриклеточной регенерации. Впервые показано, что отличием возрастного ремоделирования адренокортикоцитов от стрессогенного является увеличение объемного отношения липосом к митохондриям и накопление в клетках липофусцина.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные представляют собой новые знания о закономерностях структурной реорганизации коры надпочечников при действии экстремальных экологических факторов и в процессе старения. Полученные результаты раскрывают особенности тканевых, клеточных и внутриклеточных перестроек коры надпочечников при острых и хронических стрессирующих воздействиях и в процессе естественного и преждевременного старения, обусловленного генетически детерминированными нарушениями обмена веществ. Данные о выраженности регенераторных реакций адренокортикоцитов имеют большое значение для выяснения резервных возможностей надпочечников при развитии адаптивно-компенсаторных реакций и старении организма.

Результаты исследования имеют фундаментальное значение, поскольку показывают наличие общих биологических детерминант в формировании стрессогенного и возрастного вариантов ремоделирования коры надпочечников. Полученные данные могут бьггь использованы для разработки морфофункциональных диагностических и прогностических критериев состояния как адреналовой

железы, так и организма в целом при экстремальных воздействиях (гипоксия и гипертермия), а также в процессе старения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Закономерностью адаптивно-компенсаторного и возрастного ремоделирования коры надпочечников является диспропорциональный характер изменений размерных характеристик ее структурно-функциональных зон. Стрессогенный вариант ремоделирования коры характеризуется непропорциональным увеличением ширины пучковой зоны и уменьшением ширины клубочковой зоны. Для возрастного ремоделирования характерно стойкое уменьшение ширины сетчатой зоны,

2. К закономерностям пространственной реорганизации коры надпочечника-при экстремальных экологических воздействиях, при естественном и преждевременном старении относится увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокортикоцитам, которое определяет увеличение объемного отношения стромы к паренхиме.

3. При острых и хронических стрессирующих воздействиях сохраняется регенераторный потенциал адренокортикоцитов, что проявляется в выраженном увеличении камбиального слоя, особенно в условиях многократного действия стрессирующего фактора. Гиперпластические реакции адренокортшсопщов в постстрессовый период проявляются в значительном увеличении концентрации клеток в 1 мг ткани.

4. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов после экстремальных воздействий (гипоксия и гипертермия) определяется тремя основными событиями - развитием общего адаптационного синдрома, нарастанием регенераторно-пластической недостаточности клеток и развитием процессов внутриклеточной регенерации. Возрастное ремоделирование адренокортикоцитов в отличие от стрессогенного проявляется в увеличении объемного отношения лило сом к митохондриям и накоплении в клетках липофусцина.

и патологии» (Новосибирск, 1997); 3-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); 8-й научно-практической конференции врачей « Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998); 4гм Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2002); 3-м Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти Ю.Г.Целлариуса (Новосибирск, 2004); 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), заседании Ученого совета ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 35 работ, из них 9 - в рецензируемых журналах по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 230 стр. компьютерного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), характеристики материала и методов исследования (1 глава), собственных исследований (3 главы), обсуждения полученных результатов (1 шава), выводов и списка литературы (394 источника). Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 84 рисунками (микрофотографиями и элекгронограммами).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика экспериментального материала. Объектом для комплексного морфологического анализа послужили надпочечники крыс линий Вистар и ОХУБ и мышей линии СВА. Во всех экспериментах использованы половозрелые самцы.

Экстремальные экологические воздействия воспроизводили в двух моделях: 1) однократном и многократных воздействиях общей (гапобарической) гипоксии, 2) однократном общем перегревании организма. В качестве модели генетически детерминированных метаболических нарушений, обусловливающих преждевременное старение организма, использовали разновозрастных крыс ОХУ8.

Продолжительность экстремальных воздействий определялась выживаемостью животных и соответствовала периоду времени, после которого отмечалась их массовая гибель. Опытных и контрольных животных содержали в обьгчных условиях вивария на стандартном

рационе, при свободном доступе к воде и корму. Эксперименты проведены в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите животных (Страсбург, 1986) и одобренными биоэтическим комитетом ГУ НИИ региональной патологии и пато-морфологии СО РАМН. В зависимости от характера воздействий животные были разделены на 3 опытных серии.

I. Воздействие гипобарической гипоксии. Использованы 104 крысы линии Вистар в возрасте 4 мес массой тела 180 - 200 г, которых подвергали одно- и многократным воздействиям общей гипоксии. При однократном воздействии животных помещали в барокамеру Кравченко на «высоту» 9000 м на 1 ч. Скорость подъема составляла 50 м/с (в группу входило 33 животных). Летальность составила 9%, смерть животных наступала через 30 мин после «поднятая на высоту».

При многократных воздействиях животных в течение 11 сут ежедневно на 1 ч «поднимали» на высоту 5000 м в той же барокамере. На 12-е сутки животных на 1 ч «поднимали» на высоту 9000 м (всего в группу вошло 24 животных). В данной группе летальность составила 12,5%; все животные погибли после понятия на высоту 9000 м.

Для коррекции негативных эффектов гипоксических воздействий на кору надпочечников применяли синтетическое андрогенное стероидное соединение - нероболил (19-норандростеронфенилп-ропионат), который обладает анаболическим действием. По своей химической структуре данное соединение занимает промежуточное положение между эстрогенными и андрогенными гормонами, его анаболическое действие по сравнению с другими производными тестостерона характеризуется как более слабое. Коммерческий препарат нероболил (фирма «Гедеон Рихтер», Венгрия) предварительно подогревали до температуры тела крыс и вводили в мышцу бедра в дозе 5 мг на 100 г массы тела животного двукратно за 24 и 12 сут до однократного гипоксического воздействия. Эксперименты проведены на 20 животных.

При многократных воздействиях гипоксии на фоне введения нероболила крысам двукратно за 24 и 12 сут до декапитации вводили нероболил в дозе 5 мг на 100 г массы тела. Затем (после 2-й инъекции нероболила) животных подвергали многократным воздействиям гипобарической гипоксии по схеме, приведенной выше. В данной серии экспериментов использовано 7 животных.

В качестве дополнительной контрольной группы на введение нероболила использованы; 8 крыс, которым препарат вводили в дозе

5 мг на 100 г массы тела двукратно за 24 и 12 сут до декашггации для оценки его действия на кору надпочечников при отсутствии гипокси-ческих воздействий. Животных во всех экспериментальных группах выводили из опыта через 1 сутки после завершения манипуляций. Контрольных (интактных) крыс (12 животных) в каждой серии экспериментов декапитировали в те же сроки, что и опытных.

П. Общее перегревание организма. В эксперименте использованы 44 мышей-самцов линии СВА в возрасте 3 мес, массой тела 20 ~30г. Животных помещали в термальную камеру при температуре 42-43°С на 35 мин. Контрольную группу составили 8 мышей. Забор материала для морфологического исследования производили через 30 мин, на 3-й, 7-е и 14-е сутки после общего перегревания.

Ш. Преждевременное старение организма, обусловленное генетически детерминированными метаболическими нарушениями. Сравнительный анализ возрастной структурной реорганизации коры надпочечника проведен у крыс двух линий-Вистар и ОХУв. Линия ОХУБ получена путем отбора и инбридинга крыс линии Вистар, чувствительных к галактоземическому действию галактозы, с генетически детерминированным дефектом метаболизма (Соловьева НА. и др., 1975), выражающимся в повышенной чувствительности к окислительному стрессу и развивающимися с возрастом органо-патйями (Салганик Р.Й. и др., 1994; Лушникова Е.Л. и др., 1999; Колосова Н.Г. и др., 2002). Изменения, наблюдаемые у животных, рассматриваются как синдром ускоренного старения, ключевым фактором патогенеза которого является прогрессирующее нарушение структуры и функции митохондрий (генетически детерминированные нарушения метаболизма) (Колосова Н.Г. и др., 2001).

В экспериментах использованы крысы Вистар и ОХУ!3 трех возрастных групп: 5 мес (массой 230 - 250 г), 14 мес (массой 420 - 600 г) и 26 мес (массой 330 - 450 г). Животные в возрасте 5 мес находились в фазе прогрессивного роста, в возрасте 14 мес - в фазе стабильного роста, в возрасте 26 мес - в фазе регрессивного роста.

Методы светооптического и электронио-микросконичсс-кого исследования. Из эксперимента животных выводили путем декапитации в первой половине дня. Затем производили вскрытие грудной и брюшной полостей и макроскопическое обследование органов.

Надпочечники отделяли от жировой капсулы, взвешивали и проводили визуальную оценку их состояния. Кроме надпочечников,

для гистологического исследования брали образцы сердца, легкого, печени, почек, селезенки. Правый надпочечник фиксировали в 10%-ном растворе нейтрального формалина. Левый надпочечник помещали в 4%-ный раствор параформальдегида. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином с постановкой реакции Перлса, Суданом черным В (Меркулов Г.А., 1961, Елисеев В.Г., 1967), ставили PAS-реакцию. Аскорбиновую кислоту выявляли с помощью кислого раствора азотнокислого серебра (Пирс Э., 1962).

Светоохггическое исследование и морфометрический анализ (измерение ширины коры надпочечника) проводили в универсальном микроскопе «Leica DM 4000В» (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры «LeicaDFC 320» (Германия) и компьютерной программы «Leica QWin V3».

Для электронно-микроскопического исследования образцы левого надпочечника размерами не более 1 мм3, первоначально фиксированные в 4%-ном растворе параформальдегида, постфикси-ровали в 1 %-ном растворе четырехокиси осмия в течение 2 ч. После стандартной обработки образцы ткани заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие (1 мкм) и ультратЬнкие срезы получали на ультратомах Tesla и LKB-Ш. Полутонкие срезы окрашивали 1% раствором азура П и использовали для морфологического исследования, морфомегрического и стереологического анализа. Ультратонкие срезы контрастировали в растворах уранилацетага и цитрата свинца, затем исследовали в электронном микроскопе JEM 1010 (фирмы « Jeol», Япония) при ускоряющем напряжении 40 кВ.

Методики количественного морфологического анализа. Морфометрический и стереологический анализ. Проведен тканевый стереологический анализ каждой зоны и морфометрическое измерение ширины коркового слоя надпочечников.

Тканевый стереологический анализ проводили на полутошсих срезах. Анализировали неперекрывающиеся поля зрения при увеличении в 1320 раз с использованием хорошо разработанных; методик (Автандилов Г.Г. и др. 1981; Непомнящих JI.M. и др., 1984; Weibel E.R., 1969), основанных на подсчете числа точек тестовой системы, попавших на профиль исследуемой структуры (Pi), и числа пересечений тестовой линии с границами этой структуры (Ci). Для подсчетов применяли многоцелевую тестовую систему-решетку, состоящую из коротких отрезков, в которой отрезок тестовой линии является стороной ромба (п = 36, Рт = 72, Lt = 282,0 мкм). Число наложений

тестовой системы для каждой зоны надпочечника составляло 15 - 25 для каждого животного.

В качестве основных количественных показателей* характеризующих структурные перестройки надпочечника, были выбраны объемная (Уу) и поверхностная (ву) плотности адренокортикоцитов, их ядер, капилляров, клеток соединительной ткани без их дифференциации, основного вещества и волокон соединительной ткани. Объемную плотность стромы определяли путем сложения объемных плотностей катшляров, клеток, волокон" и основного вещества соединительной ткани; объемную плотность паренхимы определяли путем сложения объемной плотности цитоплазмы и ядра адренокортикоцитов.

На основании первичных стереологических параметров рассчитывали вторичные, описывающие количественные взаимоотношения между различными компонентами стромы и паренхимы: поверхностно-объемное отношение структур (8у1/Уу1), объемное отношение стромы к паренхиме (Уустр/Уупар), отношение объема капилляров к объему адренокортикоцитов (Уусин/Ууадр), поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокортикоцитам (Уусин/Ууадр) и ядерно-цитоплазматическое отношение (Ууя/ Ууцит).

Ультраструкхурньщ стереологический анализ адренокортикоцитов проводили на негативах при конечном увеличении в 36 ООО раз (первоначальное увеличение 12000 раз). Оценивали объемную гоютность митохондрий, лшшдных включений, цитоплазмы. Поверхностную плотность определяли для митохондрий, липидных включений. На основании первичных стереологических параметров рассчитывали вторичные - объемные и поверхностно-объемные отношения основных ультраструктур. Число наложений тестовой системы для каждой зоны надпочечника для каждого животного составляло 30 - 40.

Методика определения численности популяции адренокортикоцитов. Для учета колебаний численности популяции адренокоргако-цитов использовали метод щелочной диссоциации фиксированных тканей (Бродский В.Я. и др., 1983; Непомнящих Л.М; и др., 2003). После взвешивания надпочечники мышей целиком погружали в 10% раствор нейтрального формалина не менее чем на 10 сут, надпочечник крыс разрезали на 4 части.

Фиксированный образец помещали в 50% раствор КОН не более чем на 17 ч, затем образец промывали, в последней порции объемом

1 мл образец оставляли при комнатной температуре на З -4 ч. Суспензию окрашивали 1-2 каплями 1% раствора азура-эозина и ею заполняли счетную камеру Фукса- Розенталя. Подсчет адренокор-тикоцитов производили в 5 последовательно заполняемых камерах, каждая из которых содержала два фиксированных по объему отдела. Концентрацию клеток определяли в десяти повторах.

Методика электрофизиологического исследования. Оценку электропроводности ткани надпочечника осуществляли с помощью стандартных электроимпедансометра «Тонус-2» и датчиковых устройств на низкой (10 кГц) и высокой (1 МГц) частотах. Величина тестирующего тока не влияла на физиологические свойства тканей и составляла 10 мкА (Осенний А.С. и др., 1993). По результатам измерений рассчитывали коэффициент поляризации (Кп), равный отношению импедансов на низкой и высокой частотах Активный электрод имел диаметр 60 мкм. Индифферентный электрод представлял собой диск площадью 100 мм2 и толщиной 12 мм (Торнуев Ю.В. и др., 1990; Хачатрян А.П. и др., 1991). Осуществляли три последовательных измерения электропроводности с их последующим усреднением (Бородин Ю. А. и др., 1993).

Статистическая обработка результатов включала нахождение средних значений изучаемых параметров, вычисление дисперсии и ошибок средних. Математическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ MS Excel ХР. Во всех случаях применяли методы дисперсионного и регрессионного анализа. Графики и диаграммы получены с привлечением компьютерных программ Microsoft Office Excel и Adobe Photoshop. Вопрос о значимости различий решался с помощью t-критерия Стьюдента. Значимыми считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Тканевая реорганизация надпочечника при экстремальных экологических воздействиях (гипоксии и общем перегревании) и преждевременном старении на фоне генетически детерминированных метаболических нарушений

Гипоксические воздействия. Однократное воздействие гипоксии не приводило к изменениям массометрических показателей у крыс Вистар. Многократное пребывание в условиях гипобарической

гипоксии не вызывало изменения массы тела экспериментальных животных, но масса надпочечников достоверно возрастала на 12% (р<0,05), приводя к увеличению их относительной массы на 11% (р<0,05). Введение нероболила не вызывало изменения массы тела и надпочечников. Введение нероболила с последующими гипокеичес-кими воздействиями сопровождалось значительным анаболическим эффектом: масса тела животных после однократного и многократных гипоксических воздействий по сравнению с контролем возрастала на 7 - 8% (р<0,05). Массанадпочечников при однократном воздействии с предварительным введением нероболила не изменялась по сравнению с контролем, обусловливая снижение относительной массы надпочечников На 9% (р<0,05). После многократных гипоксических воздействий на фоне введения нероболила масса надпочечников возрастала на 8% (р<0,05), что обусловило сохранение относительной массы надпочечников.

Однократное гипоксическое воздействие вызывало достоверное уменьшение ширины коры надпочечников на 21% (р<0,05), в то время как после многократных гипоксических воздействий происходило увеличение этого показателя на 26% (р<0,05). Введение нероболила обусловило снижение ширины коры надпочечников на 15% (р<0,05). После однократного гипоксическош воздействия на фоне введения нероболила наблюдалось снижение этого показателя на 20% (р<0,05), тогда как после многократных гипоксических воздействий на фоне введения нероболила этот показатель практически не отличался от контроля.

Гипоксические воздействия вызывали значительные изменения ширины зон коры надпочечника и их размерных соотношений. Наиболее значительно изменялись размерные характеристики клубочковой зоны и камбиального (суданофобного) слоя. При однократных и многократных гипоксических воздействиях и введении нероболила происходило существенное уменьшение ширины клубочковой зоны (на 37 - 47%). Ширина камбиального слоя, который состоял из мелких адренокортикоцитов с полиморфными и, как правило, гиперхромными ядрами, значительно возрастала после многократных гипоксических воздействий (на 114%), в том числе и на фоне введения нероболила (на 133%), а также после введения только нероболила (на 83%). Эти данные свидетельствуют о том, что многократные стрессирующие воздействия и введение анаболического стероида стимулируют гиперпластические реакции

адренокортикоцитов. Ширина пучковой зоны возрастала (на 38%) только при многократных гипоксических воздействиях, после однократного гипоксического воздействия этот показатель уменьшался без введения нероболила на 38%, на фоне введения-на 23%, после введения только нероболила - на 26%, после многократных гипоксических воздействий на фоне нероболила — на 30%. Значительно возрастала при стрессируюпшх воздействиях ширина сетчатой зоны: после однократной гипоксии - на 31%, после многократных гипоксических воздействий - на 24%, после введения нероболила - на 19%, после многократных гипоксических воздействии на фоне введения нероболила- на 62%. Этот показатель не изменялся только после однократного гипоксического воздействия на фоне предварительного введения нероболила.

Описанные выше изменения обусловили изменения соотношения ширины зон коры надпочечника в ряду «клубочковая: пучковая : сетчатая». В контрольной группе это соотношение составил 1: 4 : 1,6, после однократной гипоксии-1:3,8 :3, после многократных гипоксических воздействий - 1:7:2,5, после ведения нероболила -1:4:2,6, после однократного гипоксического воздействия на фоне введения нероболила -1 : 4,7 : 2,4, после многократных гипоксических воздействий на фоне введения нероболила- 1:3:3. Значительное увеличение ширины пучковой зоны при многократных гипоксических воздействиях отражает степень напряжения организма при развитии стресс-реакции и усиление синтеза гаюкокортшооидов. При этом введение нероболила сопряжено с уменьшением ширины пучковой зоны, особенно в сочетании с многократными гипокси-ческими воздействиями. Эти изменения позволяют предположить, что нероболил обладает сходными с пхюкокортикоидами свойствами и, как следствие, обусловливает снижение их секреции при стресс-реакции. Увеличение ширины сетчатой зоны после однократного и многократных стрессиругощих воздействий свидетельствует о важной роли вырабатываемых ею гормонов (прежде всего, дигидро-эпиандростерона) в реализации общего адаптационного синдрома. Важно отметить, что при стрессирующих воздействиях и введении нероболила значительно уменьшалась ширина клубочковой зоны, что, вероятно, связано с угнетением соответствующей дифферен-цировки камбиальных клеток.

По данным светооптического исследования, после однократного гипоксического воздействия общий план строения коры надпочечни-

ка был изменен в результате выраженного полнокровия капилляров пучковой и особенно сетчатой зон, что придавало им ячеистый вид. Клетки камбиального слоя не содержали липидных включений и образовывали небольшие тяжи, которые чаще всего вдавались как в пучковую, так и клубочковую зоны. В пучковой зоне отчетливо различались наружная и внутренняя субзоны. Адренокортикоциты наружной субзоны содержали небольшое количество мелких ли-пидных включений. Во внутренней субзоне основная популяция адренокортикоцитов была представлена «светлыми» клетками, «темные» клетки были единичными. В ряде случаев происходило «жировое» перерождение клеток- формирование слоистых липид-ных масс, занимавших практически весь объем клеток. Гетерогенность адренокортикоцитов сетчатой зоны была более выраженной, чем в пучковой зоне. В клетках практически не регистрировались липидные включения; размеры клеток значительно варьировали, возрастало количество мелких клеток, особенно вблизи мозгового вещества. Аскорбиновая кислота в адренокортикоцитах пучковой и сетчатой зон не выявлялась, что отражало усиление синтеза стероидных гормонов (Артишевский A.A., 1977). В сетчатой зоне капилляры были значительно расширены, заполнены, в основном, плазмой. В строме часто встречались многочисленные макрофаги, цитоплазма которых была заполнена большим количеством осмио-фииьных липидных включений. Появление таких форм макрофагов свидетельствовало об усилении гибели и резорбции адренокортикоцитов в сетчатой зоне.

По еле многократных ггтокстескга воздействий архитектоника клубочковой зоны существенно не изменялась, часть липидных включений положительно окрашивалась Суданом черным В. Наблюдалось значительное расширение камбиального слоя, вызванное пролиферацией камбиальных клеток. В пучковой зоне различались две субзоны, которые дифференцировались по характеру липидных включений. В наружной субзоне адренокортикоциты содержали су-данофильные включения, число которых значительно уменьшалось по сравнению с интактными животными. В адренокортикоцитах внутренней субзоны липидные включения встречались крайне редко, но регистрировались оптически «пустые» везикулярные структуры. «Темные» клетки практически отсутствовали, аскорбиновая кислота не выявлялась. Следует отметить, что в пучковой зоне у животных этой группы встречались очаги некроза адренокортикоци-

тов. В адренокортикоцитах сетчатой зоны содержались единичные суданофильные включения, которые иногда сливались в огромные вакуоли. Капилляры пучковой и сетчатой зон были полнокровными, а в сетчатой зоне - заметно расширенными; некоторые были обтурированы липидными массами.

Введение нероболила не изменяло существенно общий план строения коры надпочечников. Отмечалось увеличение камбиального слоя, клетки которого иногда образовывали небольшие -выросты в направлении пучковой зоны. В пучковой зоне хорошо различались две субзоны: адренокортикоциты наружной субзоны содержали большое количество преимущественно суданофильных, а внутренней—суданофобных липидных включений. Во внутренней субзоне регистрировались отдельные «темные» клетки. Адренокортикоциты сетчатой зоны содержали незначительное количество липосом, отличались полиморфизмом. В этой зоне часто встречались двуя-дерные или только что разделившиеся клетки. Отмечались стаз и выраженное диффузное полнокровие капилляров. Следует отметить, что некоторые капилляры были обтурированы липидными конгломератами.

После однократного гипоксического воздействия на фоне введения нероболила архитектоника всех зон коры надпочечника существенно не отличалась от контроля. Клетки камбиального слоя образовывали лентовидные скопления на границе между клубочковой и пучковой зонами. В наружной пучковой субзоне адренокортикоциты содержали большое количество липосом, отличались мономорфностью; «темные» клетки практически не встречались. Следует отметить появление двуядерных адренокорти-коцитов. Во внутренней субзоне количество липидных включений в адренокортикоцитах было уменьшено. Капилляры в этой зоне были умеренно полнокровными. Адренокортикоциты сетчатой зоны сохраняли структурно-функциональную гетерогенность (по содержанию липосом), которая была менее выражена, чем при однократном гипоксичесюом воздействии без воздействия нероболила. Часто встречались двуядерные и недавно разделившиеся клетки. В строме сетчатой зоны присутствовало большое количество макрофагов, содержавших большое количество осмиофильных липидных включений. В этой зоне регистрировалось выраженное полнокровие капилляров, часто стаз крови; некоторые капилляры были заполнены липидными массами.

После многократных ггтокстеских воздействий на фоне введения нероболипа отмечалось значительное увеличение камбиального слоя. Образовывавшие его мелкие адренокортикоциты часто формировали выросты по направлению к пучковой зоне. Наружная пучковая субзона характеризовалась выраженным клеточным полиморфизмом. Практически все адренокортикоциты содержали множественные липосомы, часто липосомы сливались, образуя вакуоли, занимавшие большую часть клетки. Часто встречались двуядерные клетки. Адренокортикоциты внутренней субзоны содержали мелкие, оптически прозрачные везикулы. Отмечалось умеренное полнокровие капилляров. В сетчатой зоне была выражена гетерогенность клеточного пула. Число липидных включений в клетках было в основном незначительным, возрастало количество мелких клеток с гиперхромными ядрами. Появлялись двуядерные клетки. Наблюдалось выраженное полнокровие капилляров (многие были заполнены плазмой), в часта из которых отмечались скопления липидных масс.

Морфологические изменения, выявленные после воздействия гипоксии, - уменьшение липидных включений и аскорбиновой кислоты, усиление гетерогенности клеточного пула и выраженное полнокровие капилляров - являются структурным эквивалентом усиления продукции кортикостероидов и их секреции в условиях стресс-реакции (Юдаёв Н. А., 1976; Артишевский А. А. 1977; Виноградов В.В., 1998). При этом гиперемия рассматривается некоторыми авторами как проявление повышенной секреции кортикостероидов (Козлов В.И., Пугачев М.К., 1990). Выявленный комплекс морфологических изменений отмечался как после одно-, так и многократных воздействий, что свидетельствует о длительном сохранении состояния напряжения и гиперфункции адреналовой железы. Гипоксичес-кие воздействия вызывают также гибель адренокортикоцитов и их элиминацию, наиболее выраженные при обоих режимах гипоксии в клубочковой зоне. При однократном гипоксическом воздействии эти процессы обусловливают атрофию коры надпочечников, которая манифестирует даже при предварительном введении анаболического стероида нероболила. При многократных гипоксических воздействиях происходила гипертрофия коры надпочечников, обусловленная индукцией регенераторных реакций адренокортикоцитов на клеточном уровне, морфологическими критериями этих процессов являются не только увеличение ширины коры (за счет пучковой и

сетчатой зон), но и выраженное увеличение камбиального слоя, появление двуядерных клеток как в пучковой, так и в сетчатой зонах. Предварительное введение нероболила способствует сохранению ширины коры надпочечников на уровне контрольных значений, но вызывает значительные изменения в соотношении ширины ее зон.

Изменения пространственной реорганизации тканевого микрорайона адреналовой железы при разных режимах гипоксических воздействий, в том числе и с предварительным введением нероболила, носили как стереотипный, так и разнонаправленный характер. После однократного гипоксического воздействия происходило достоверное уменьшение объемной плотности (на 9%, р<0,05) иувеличение поверхностной плотности (на 15%, р<0,05) адренокортикоцитов пучковой зоны, а после многократных гипоксических воздействий отмечена тенденция к увеличению поверхностной плотности адренокортикоцитов. Это вызывало увеличение поверхностно-объемного отношения адренокортикоцитов после обоих режимов воздействий (на 23 и 15%), что свидетельствовало об уменьшении размеров клеток. При обоих видах гипоксических воздействий в пучковой зоне отмечено увеличение объемной плотности ядер адренокортикоцитов, а также ядерно-цитоплазматического отношения (на 48 и 36%, р<0,05).

Объемная и поверхностная плотности капилляров в пучковой зоне после однократного гипоксического воздействия возрастали непропорционально (соответственно на 104 и 31%), что обусловливало снижение поверхностно-объемного отношения капилляров (на 37%, р<0,05) и отражало увеличение их размеров в результате полнокровия. После многократных гипоксических воздействий эти показатели не отличались от контроля.

После однократного гипоксического воздействия в пучковой зоне возрастала объемная плотность компонентов соединительной ткани (на 49%, р<0,05), в основном за счет присутствовавших там макрофагов. В результате разнонаправленных изменений объемной плотности адренокортикоцитов и компонентов соединительной ткани происходило увеличение (на 108%, р<0,05) объемного отношения стромы к паренхиме, тогда как после многократных воздействий гипоксии это соотношение не изменялось. Следует отметить, что такое выраженное увеличение объемного отношения стромы к паренхиме было обусловлено в основном значительным увеличением объемной плотности капилляров.

В сетчатой зоне однократное гипоксическое воздействие также вызывало снижение (на 15%, р<0,05) объемной плотности адре-нокортикоцитов. При многократных гипоксических воздействиях этот показатель не изменялся, но происходило увеличение (на 14%, р<0,05) поверхностной плотности адренокортикоцитов. Это обусловило увеличение (на 14%, р<0,05) их поверхностно-объемного отношения и свидетельствовало об уменьшении размеров клеток. Объемная плотность ядер адренокортикоцитов сетчатой зоны практически не изменялась при обоих режимах воздействия, в то в^емя как поверхностная плотность достоверно уменьшалась (на 21%, р<0,05) после однократной гипоксии.

В сетчатой зоне после однократного гипоксического воздействия также возрастали объемная (на 114%) и поверхностная (на 56%) плотности капилляров. После многократных гипоксических воздействий на фоне незначительного снижения объемной плотности капилляров отмечалось увеличение (на 35%, р<0,05) их поверхностной плотности, что способствовало увеличению их поверхностно-объемного отношения на 45% (р<0,05). Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокортикоцитам было увеличено при обоих режимах гипоксии (на 78 и 32%, р<0,05) (рис. 1), а объемное отношение стромы к паренхиме было увеличено (на 145%, р<0,05) только после однократной гипоксии (рис. 2).

Введение нероболила не вызывало заметных изменений объемных и поверхностных характеристик основных тканевых компонентов как в пучковой, так и в сетчатой зонах. Исключение составили поверхностно-объемные отношения ядер адренокортикоцитов и капилляров к адренокортикоцитам в пучковой зоне (уменьшение на 12 и 57%, р<0,05).

После однократного и многократных гипоксических воздействий на фоне введения нероболила в пучковой зоне объемная плотность адренокортикоцитов достоверно снижалась как по отношению к контролю, так и по отношению к группе только с введением нероболила. Поверхностная плотность существенно не изменялась, что обусловливало увеличение их поверхностно-объемного отношения (на 19%, р<0,05 по сравнению с контролем) после однократного воздействия. После многократных гипоксических воздействий на фоне введения нероболила возрастала объемная плотность ядер адренокортикоцитов (на 41%, р<0,05) и ядерно-цитоплазматическое отношение (на 52%, р<0,05) как по отношению к контролю, так и

пучковая сетчатая

а контроль И однократная гипоксия

В многократная гипоксия Онероболил

Воднокоратная гипоксия+нероболил 0 многократная гипоксия+нероболил

Рис. 1. Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокортикоци-там в коре надпочечников крыс Вистар после гипоксических воздействий и введения нероболила. * -р<0,05 по сравнению с контролем; + - р<0,05 по сравнению с введением нероболила.

пучковая сетчатая

□контроль в однократная гипоксия

□многократная гипоксия анероболил

о однокоратная гипоксия-жероболил о многократная гипоксия-жероболил

Рис. 2. Объемное отношение стромы к паренхиме в коре надпочечников крыс Вистар после гипоксических воздействий и введения нероболила. * — р<0,05 по сравнению с контролем; + - р<0,05 по сравнению с введением нероболила.

введению нероболила. После обоих видов гипоксических воздействий на фоне введения нероболила возрастала объемная плотность капилляров (на 91 и 84%, р<0,05 по сравнению с контролем, и на 177 и 176%, р<0,05 по сравнению с введением нероболила). В результате разнонаправленных изменений объемной плотности адренокортико-цитов и компонентов стромы в пучковой зоне происходило увеличение объемного отношения стромы к паренхиме: после однократного воздействия гипоксии-на 93,8 и 157% соответственно по отношению к контролю и введению нероболила (р<0,05), после многократной гипоксии - соответственно на 73,8 и 130,6% (р<0,05).

В сетчатой зоне после однократного гипоксического воздействия на фоне введения нероболила уменьшались объемная плотность адренокортикоцитов (на 15%) и объемная и поверхностная плотности ядер адренокортикоцитов (соответственно на 51 и 59%). Увеличение поверхностно-объемного отношения адренокортикоцитов и достоверное снижение ядерно-цитоплазматического отношения отмечалось при обоих режимах гипоксического воздействия. Однократное гипоксическое воздействие на фоне введения нероболила сопровождалось значительным увеличением (на 156%, р<0,01) объемной плотности капилляров. Выявлено также увеличение поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокорти-коцитам при обоих режимах воздействия (соответственно на 73 и 45%, р<0,05). Объемное отношение стромы к паренхиме возрастало только после однократного гипоксического воздействия (соответственно на 202 и 150%, р<0,05, при сравнении с группой контроля и введением нероболила).

Характер изменений основных тканевых компонентов коры надпочечников при гипоксических воздействиях свидетельствует о том, что наиболее выраженные изменения объемных и поверхностных характеристик адренокортикоцитов и их ядер в обеих зонах коры надпочечника происходят при остром (однократном) воздействии гипобарической гипоксии. При многократных гипоксических воздействиях в результате активации регенераторных процессов, в частности, гиперплазии клеток камбиального слоя, происходит восстановление популяции адренокортикоцитов как в пучковой, так и сетчатой зонах. Увеличение поверхностно-объемного отношения адренокортикоцитов и их ядерно-цитоплазматического отношения свидетельствует о том, что в обеих зонах преобладали клетки небольших размеров.

Анализ выраженности структурной реорганизации коры надпочечника при гипоксических воздействиях показывает, что ключевую роль в пространственной реорганизации органа и изменении его архитектоники играют сосудисто-паренхиматозные отношения. Выявленное увеличение объемных и поверхностно-объемных отношений капилляров к адренокортикоцитам можно рассматривать как компенсаторно-приспособительную реакцию, реализующуюся на тканевом уровне и направленную на интенсификацию кровоснабжения и усиление обменных процессов в условиях стрессовых воздействий. Предварительное введение нероболила усиливало выраженность этой реакции.

Общее перегревание организма не вызывало существенного изменения массы тела у мышей СБА на протяжении начального периода, а надпочечников - на протяжении всего периода постгеп-ловой реституции . На 7-е сутки масса тела животных увеличивалась на 14%, к 14-м - на 17,9% (р<0,05). Это обусловило достоверное снижение относительной массы органа на 23,9 и 29,2% (р<0,05) соответственно на 7- и 14-е сутки эксперимента. Начиная с 3-х суток посттепловой реституции происходило уменьшение ширины коры надпочечников, к 7-м суткам после перегревания значение этого показателя было уменьшено на 8%, к 14-м суткам ширина коры существенно не отличалась от контрольных значений.

Несмотря на то, что ширина коры надпочечников через 30 мин после общего перегревания мышей существенно не изменялась, выявлено уменьшение (на 16%) ширины клубочковой зоны и увеличение (на 16%) ширины сетчатой зоны. Через 3 сут происходило уменьшение ширины клубочковой (на 8%) и пучковой (на 11%) зон и увеличение (на 21 %) ширины сетчатой зоны. Через 7 сут выраженность этих изменений усилилась: ширина клубочковой и пучковой зон уменьшилась соответственно на 20 и 17%, а ширина сетчатой зоны возросла на 31%.. К 14-м суткам постгепловой реституции эти изменения сохранялись: ширина клубочковой и пучковой зон была уменьшена на 18 и 11%, ширина сетчатой зоны - увеличена на 31%.

В этой серии экспериментов также выявлены изменения в соотношении ширины зон коры надпочечника в ряду «клубочковая: пучковая : сетчатая». В контрольной группе это соотношение составило 1:4: 1,2, через 30 мин после перегревания —1:5: 1,7, через 3 сут -1:4: 1,6, через 7 сут-1 :4 : 2, через 14 сут-1 :4 :2. Эти данные свидетельствуют о том, что уменьшение ширины клубочковой и пуч-

ковой зон после общего перегревания организма носит в основном пропорциональный характер. Транзиторное увеличение ширины пучковой зоны выявлено только через 30 мин после перегревания. Общее перегревание организма, как и гипоксические воздействия, вызывает увеличение ширины сетчатой зоны. Такое диспропорциональное изменение ширины основных струиурно-функциональ-ных компартментов коры надпочечника можно рассматривать как одну из закономерностей адаптивно-компенсаторной перестройки адреналовой железы при развитии стресс-реакции.

В общем строении коры надпочечников мышей в сравнении с таковым у крыс можно выделить две особенности: отсутствие четко выраженного камбиального слоя и наличие так называемой Х-зоны (на границе сетчатой зоны и мозгового вещества). При этом в клубочковой зоне адренокортикоциты формируют розеткообразные, а не аркадные, как у крыс, структуры. Через 30 мин после теплового воздействия архитектоника клубочковой и пучковой зон коры надпочечников не претерпевала существенных изменений. Структурная реорганизация затрагивала преимущественно область на границе сетчатой зоны и мозгового вещества, где отмечались разрыхление и утолщение соединительнотканных тяжей, особенно в Х-зоне, умеренная элиминация адренокортикоцитов с образованием оптически пустых пространств, умеренное расширение и полнокровие капилляров.

Через 3 сут после перегревания наблюдалось разрыхление соединительнотканной капсулы надпочечников. Адренокортикоциты клубочковой зоны, содержащие значительное количество мелких липидных капель, формировали различные по ^форме и размерам клубочки. Межклубочковые соединительнотканные прослойки были утолщены и разрыхлены. Базофильная цитоплазма адренокортикоцитов наружной пучковой субзоны содержала незначительное количество прозрачных везикулярных включений, внутренняя субзона характеризовалась значительной гетерогенностью клеточного пула, при этом ни «темные», ни «светлые» клетки почти не содержали липидов. Адренокортикоциты сетчатой зоны отличались выраженной гетерогенностью и не содержали липидных капель. Соединительнотканные прослойки были неравномерно расширенными. Участей сетчатой зоны, прилежащие к мозговому веществу, и Х-зона характеризовались тотальной элиминацией клеточных элементов. Наблюдалась диффузная мононуклеарная инфильтрация

всех зон коры надпочечника. Капилляры во всех зонах и мозговом веществе были расширены и полнокровны.

На 7-е сутки после теплового воздействия в надпочечниках наблюдалось более выраженное утолщение и разрыхление соединительнотканной капсулы органа. Непосредственно под капсулой формировались островки незрелых адренокортикальных клеток. Усиливалась структурно-функциональная гетерогенность адрено-кортикоцитов во всех зонах, особенно в сетчатой зоне. В сетчатой зоне на границе с мозговым веществом наблюдалась почти полная элиминация адренокортикоцитов. Отмечалось выраженное полнокровие капилляров и синусоидов во всех зонах коры надпочечников и в мозговом веществе. Наблюдались случаи диффузной моноци-тарной инфильтрации стромы всех зон коры.

К 14-м суткам посттепловой реституции соединительнотканная капсула оставалась умеренно утолщенной и разрыхленной. Наиболее существенные изменения происходили в сетчатой зоне: ширина ее оставалась уменьшенной, регистрировалась массивная элиминация адренокортикоцитов, хотя не столь выраженная, как в более ранние сроки после перегревания. Соединительнотканные прослойки оставались утолщенными, в них появлялись пучки кол-лагеновых волокон. Нарушения гемодинамики в виде полнокровия капилляров сохранялись.

Важное значение для оценки выраженности регенераторных реакций адренокортикоцитов при экстремальных воздействиях имеет оценка общей численности клеток в коре надпочечника. Количественный анализ популяции адренокортикоцитов выявил значительные колебания их численности на протяжении всего периода посттепловой реституции. Концентрация адренокортикоцитов в 1 мг ткани и их абсолютная численность были снижены уже через 30 мин после общего перегревания (соответственно на 28 и 33%, р<0,05), но в большей степени эти параметры были уменьшены к 3-м суткам посттепловой реституции (соответственно на 59 и 62%, р<0,01). Именно в этот срок начинали развиваться атрофические изменения коры надпочечников, обусловленные атрофией клубоч-ковой и пучковой зон. Затем происходило постепенное увеличение концентрации адренокортикоцитов в 1 мг ткани (соответственно на 135 и 190% через 7 и 14 сут). Это событие обусловило восстановление абсолютной численности адренокортикоцитов в коре надпочечников, и к 14-м суткам этот показатель не отличался от

контрольных значений. Однако при этом сохранялись атрофические изменения клубочковой и пучковой зон, но отмечалось увеличение сетчатой зоны.

Полученные данные свидетельствуют о значительном пролонгированном действии экстремальных факторов на адренокортикоцихы, что особенно ярко проявляется в гибели и элиминации более 30% клеток в коре надпочечников после однократного дрессирующего воздействия. В то же время следует отметить сохранение регенераторного потенциала адренокортикоцитов в данных условиях, что проявляется в восстановлении общей численности клеток через 14 сут после общего перегревания.

По данным стереологического анализа, общее перегревание организма вызывало выраженную структурную реорганизацию коры надпочечников мышей СВА. При этом направленность изменений структурной плотности основных тканевых компартментов в разных зонах была различной. В клубочковой зоне наиболее существенные изменения выявлялись через 3 и 14 сут, тогда как в пучковой и сетчатой зонах значительная тканевая реорганизация была зарегистрирована уже через 30 мин и сохранялась до конца эксперимента.

Поверхностно-объемное отношение адренокортикоцитов клубочковой зоны снижалось к концу эксперимента на 56% (р<0,05), что было обусловлено прогрессирующим уменьшением поверхностной плотности адренокортикоцитов (на 53%. р<0,01) и свидетельствовало о гипертрофии клеток. Гипертрофиче ские изменения адренокортикоцитов клубочковой зоны были обусловлены, вероятно, уменьшением их численности, что вызвало уменьшение ширины этого компартмента. Поверхностно-объемные отношения адренокортикоцитов в пучковой и сетчатой зонах, напротив, возрастали на протяжении всего эксперимента (на 35 - 69%, р<0,05) в связи с увеличением поверхностной плотности, что отражало уменьшение размеров паренхиматозных клеток в этих зонах и отражало гиперпластические процессы.

К 7-м суткам эксперимента в клетках клубочковой зоны выявлено увеличение поверхностно-объемного отношения ядер адренокортикоцитов (до 46%, р<0,05), вызванное непропорциональным снижением объемной и поверхностной плотностей, что свидетельствовало об уменьшении размеров ядер адренокортикоцитов. В пучковой зоне надпочечника зарегистрировано пропорциональное снижение

объемной и поверхностной плотностей ядер адренокортикоцитов на веем протяжении эксперимента, В сетчатой зоне наблюдалось транзиторное снижение объемной и поверхностной плотностей дцер адренокортикоцитов через 3 сут. Поверхностно-объемное отношение ядер адренокортикоцитов во все сроки эксперимента в обеих зонах не изменялось. В клубочковой и пучковой зонах к концу эксперимента отмечено снижение ядерно-цшоплазматического отношения (соответственно на 36 и 27%, р<0,05), тоща как в сетчатой зоне наблюдалось увеличение этого показателя (на 42%, р<0,05).

Поверхностно-объемное отношение кашшляров клубочковой и пучковой зон снижалось к концу эксперимента (на 35 - 44%, р<0,05) в результате диспропорциональных изменений объемной и поверхностной плотностей. В сетчатой зоне, напротив, наблюдалось увеличение поверхностно-объемного отношения кашшляров к концу эксперимента (на 43%, р<0,05). Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокортикоцитамв клубочковой зоне снижалось к концу эксперимента (на 56%, р<0,05),в пучковой- увеличивалось на протяжении 7 сут (на 46%, р<0,05), а в сетчатой - увеличивалось на протяжении всего эксперимента, достигая максимума к 14-м суткам (на 63%, р<0,05) (рис. 3).

Объёмная плотность клеток, волокон и основного вещества соединительной ткани увеличилась в клубочковой зоне к 7-м суткам эксперимента (на 51%, р<0,05), в сетчатой зоне - к 14-м суткам (на 68%, р<0,05). В пучковой зоне, напротив, наблюдалось снижение этого показателя к концу эксперимента (на 35%, р<0,05).

Разнонаправленные изменения объемных плотностей компонентов паренхимы и стромы обусловили изменения паренхима-тозно-стромальных отношений в коре надпочечников в период посттешювой реституции (рис. 4). Для клубочковой зоны было характерно увеличение объемного отношения стромы к паренхиме в первые 7 сут эксперимента (на 99,6%, р<0,05), в пучковой Зоне этот показатель в течение всего эксперимента оставался на уровне контрольных значений, а в сетчатой зоне - был увеличенным на всем протяжении эксперимента (на 74%, р<0,05).

Такой характер изменений паренхиматозно-стромальных отношений свидетельствовал о том, что в клубочковой зоне в первые 7 сут превалировали десмопластические реакции, только к 14-м суткам в результате регенерации происходило более выраженное увеличение массы паренхиматозных клеток по сравнению с массой

м2/см3 0,3

клубочковая пучковая сетчатая

□контроль ■ 30 мин ОЗсут П7сут 014сут

Рис. 3. Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокорти-коцитам в коре надпочечников мышей СВА после однократного общего перегревания. * - р<0,05 по сравнению с контролем; ** -р<0,01 по сравнению с контролем.

I Ж

клубочковая пучковая сетчатая

□контроль «30 мин СЗсут Н7сут Ш14сут

Рис. 4. Объемное отношение стромы к паренхиме в коре надпочечников мышей СВА после однократного общего перегревания. * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с контролем.

соединительнотканных компонентов. В пучковой зоне регенератор-но-пластические реакции в паренхиме и строме были в основном сбалансированы. В сетчатой зоне десмопластические процессы преобладали на протяжении всего эксперимента, что проявилось в фиброзировагши соединительнотканных прослоек.

Генетически детерминированные нарушения метаболизма. Влияние генетически детерминированных нарушений метаболизма на структурную реорганизацию коры надпочечников проведено в возрастном аспекте при сравнительном анализе крыс Вистар и крыс ОХУБ. Старение животных сопровождалось снижением массы тела: у крыс линии Вистар масса тела к 26 мес уменьшилась на 26,2% (р<0,05) по сравнению с 14-месячными особями, у крыс линии ОХУБ - на 22,3% (р<0,05). Сравнительный анализ особей двух линий показал, что масса тела крыс ОХУЭ в 14 мес была ниже на 29,2% (р<0,05), а к 26 мес - на 25,5% (р<0,05) по сравнению с крысами Вистар такого же возраста. Масса надпочечника, наоборот; увеличивалась с возрастом у крыс обеих линий. В большей степени эти изменения были выражены у крыс ОХУв, у них масса надпочечника к 26-месячному возрасту увеличилась на 52% (по сравнению с 5-месячными животными), в то время как у одновозрастных крыс Вистар этот показатель возрос на 40%.

По данным морфометрического исследования, старение животных сопровождалось уменьшением ширины коры надпочечника у крыс обеих линий: у крыс Вистар - на 14 и 6% соответственно в возрасте

14 и 26 мес по сравнению с 5-месячными особями, у крыс ОХУЁ - на

15 и 23%. Следует отметить, что у крыс ОХУБ в возрасте 5 и 14 мес ширина коры превышала таковую у крыс Вистар (соответственно на 12 и 11 %), а в возрасте 26 мес она была меньше (на 9%).

У крыс Вистар и ОХУв в одни и те же периоды онтогенеза значительно различалась ширина отдельных зон коры надпочечника и размерное соотношение зон. У 5-месячных крыс ОХУ8 была уменьшена ширина клубочковой зоны (на 11%), камбиального слоя (на 36%) и сетчатой зоны (на 8%), но увеличена ширина пучковой зоны (на 28%) при сравнении с одновозрасшыми крысами Вистар. В возрасте 14 мес у животных обеих линий отмечено увеличение ширины клубочковой зоны (соответственно на 31 и 11%) и уменьшение ширины пучковой зоны (соответственно на 21 и 27%). При этом у крыс Вистар происходило снижение ширины сетчатой зоны (на 15%), а у крыс ОХУ5 - небольшое увеличение этого показателя (на 6%).

В возрасте 26 мес у крыс Висгар происходило уменьшение ширины югубочковой зоны (на 11%), камбиального слоя (на 63%) и сетчатой зоны (на 15%), ширина пучковой зоны восстанавливалась до значений 5-месячных животных. У крыс ОХУБ в возрасте 26 мес ширина клу-бочковой зоны была такой же, как и в 5 мес, вероятно, в результате сохранения пролиферативной активности клеток камбиального слоя, ширина которого была увеличена (на 13%) по сравнению с 5-месячными особями. Происходило дальнейшее снижение ширины пучковой зоны и уменьшение ширины сетчатой зоны (соответственно на 31 и 13% при сравнении с 5^месячным возрастом).

Такие возрастные изменения ширины зон обусловили следующие соотношения их ширины в ряду «клубочковая : пучковая : сетчатая» у крыс двух линий: у крыс Вистар и ОХУ8 в возрасте 5 мес - соответственно 1 : 5 : 3 и 1 : 8 : 3, в возрасте 14 мес - соответственно 1 : 3 : 2 и 1 : 5 : 3, в возрасте 26 мес - 1 : 7 : 3 и 1 : 5 :3. Следует отметить, что у крыс ОХУБ в возрасте 5 мес и у крыс Вистар в возрасте 26 мес это соотношение такое же, как и у крыс Вистар, подвергнутых многократному воздействию стрессирующего фактора (гипобарической гипоксии). Эти данные свидетельствуют о том, что в процессе естественного старения (крысы Вистар) происходит такая же структурно-функциональная реорганизация коры надпочечника, как и при продолжительном действии стрессиру-ющих факторов. При преждевременном старении (крысы ОХУБ) подобная реорганизация коры надпочечников происходит уже в молодом возрасте (5 мес) ив дальнейшем развиваются атрофические изменения пучковой и сетчатой зон.

Полученные данные свидетельствуют о том, что длительные стрессирующие воздействия, естественное старение и преждевременное старение, обусловленное генетически детерминированными нарушениями метаболизма, вызывают сходную структурную реорганизацию коры надпочечников и могут быть отнесены к одной группе общебиологических и общепатологических процессов, имеющих сходные патофизиологические и молекулярно-биологические механизмы своей реализации. \

Изменение электрофизиологических показателей коры надпочечников - коэффициента поляризации (Кп) - характеризовалось однонаправленным ростом в обеих исследуемых линиях по мере увеличения возраста, что связано, вероятно, с увеличением электрического сопротивления, вызванного снижением содержания

проводящей жидкости в ткани. Коэффициенты поляризации коры надпочечников не различались у крыс обеих линий в возрасте 5 и 14 мес, в то время как в возрасте 26 мес наблюдалось увеличение этого показателя, более выраженное у животных линии Вистар (на 37,8%, р<0,05), чем у линии ОХУБ (на 26,5%, р<0,05) в сравнении 5 мес животными.

Микроскопическое строение надпочечников крыс линии Вистар в возрасте 5 мес соответствовало таковому для млекопитающих. Ад-реналовая железа крыс ОХ¥8 в том же возрасте характеризовалась неравномерно утолщенной соединительнотканном капсулой. Клетки клубочковой зоны формировали типичные аркадные структуры и содержали множественные мелковезикулярные липидные включения. Адренокортикоциты пучковой и сетчатой зон характеризовались умеренной гетерогенностью, содержали небольшое количество мелких лйпидных включений. В обеих зонах наблюдалось неравномерное расширение и полнокровие капилляров.

В 14 мес у крыс линии Вистар отмечалось незначительное утолщение соединительнотканной капсулы; размеры клубочков, формировавших клубочковую зону, заметно варьировали. Субкапсулярная область клубочковой зоны характеризовалась выраженным полиморфизмом адренокортикоцитов и сниженным количеством липосом в их цитоплазме. У крыс ОХУв к 14 мес капсула бьша существенно утолщена и разрыхлена. В клубочковой зоне выявлялись участки с измененной архитектоникой: нерегулярно расположенные адренокортикоциты чередовались с аркадными структурами. В состав клубочков входили либо «светлые» и «темные» клетки, либо только адренокортикоциты с высоким содержанием липидов (спонгиоци-ты). Пучковую зону формировали некрупные адренокортикоциты, цитоплазма которых содержала умеренное количество мелких липидных включений. Неравномерно расширенные капилляры придавали ей сходство с сетчатой зоной, в просвете капилляров выявлялись единичные мононуклеарные клетки.

У 26-месячных крыс Вистар происходило неравномерное утолщение соединительнотканной капсулы надпочечников. Размеры аркадных структур клубочковой зоны варьировали. Цитоплазма адренокортикоцитов содержала липидные включения преимущественно среднего размера. Клеточный пул пучковой зоны был представлен в основном клетками с большим количеством липидных включений. В клубочковой и пучковой зонах появлялись двуздерные

адренокортикоциты. Архитектоника сетчатой зоны существенно не менялась. Капилляры были неравномерно расширены.

У крыс линии ОХУБ к 26 мес отмечена выраженная атрофия коры надпочечника. Клубочковая зона была представлена гетерогенными адренокортикоцигами: более крупные клетки содержали лшщцные включения, в мелких клетках они отсутствовали. Выявлялась очаговая дисшмплексация клеток и клеточных групп клубоч-ковой зоны. Пучковая зона не всегда подразделялась на наружную и внутреннюю субзоны, ее тяжи частично утрачивали параллельность. Здесь также была выражена очаговая дискомшхексация адренокортикоцитов, которые не образовывали тяжей и лежали свободно. Адренокортикоциты пучковой зоны окрашивались неоднородно, содержали мелкие липидные включения. Ширина сетчатой зоны у крыс ОХУЭ была значительно уменьшена. Адренокортикоциты содержали множество липидных включений.

По данным тканевого стереологического анализа, объемная плотность адренокортикоцитов в пучковой и сетчатой зонах у крыс Вистар снижалась к 26-Месячному возрасту соответственно на 9,1 и 12,8% (р<0,05), тогда как поверхностная плотность возрастала соответственно на 65,1 и 46,8% (р<0,05) по сравнению с 5-месячным возрастом. У крыс ОХУБ объемная плотность клеток в пучковой и сетчатой зонах к 26 мес не изменялась, а поверхностная плотность увеличивалась на 41,4 и 32,2% (р<0,05) по сравнению с 5-месячным возрастом. В результате этого поверхностно-объемное отношение адренокортикоцитов в пучковой и сетчатой зонах к 26 мес возрастало соответственно на 48,1 и 44,1% (р<0,05), что указывало на преобладание мелкоклеточной популяции. Объемное отношение ядра к цитоплазме у крыс Вистар в 26 мес не менялось в сравнении с 5-месячными крысами, тогда как у крыс ОХУ8 в 26 мес этот показатель снижался в пучковой (на 17,1%) и сетчатой зонах (на 39,0%, р<0,05).

Объемная плотность капилляров у крыс Вистар в возрасте. 26 мес увеличивалась в пучковой зоне на 95,5% (р<0,01), а в сетчатой - на 55,4% (р<0,05), поверхностная плотность - соответственно на 24,3% и42,2%(р<0,01). В результате, поверхностно-объемное отношение капилляров в пучковой зоне уменьшалось на 36,0% (р<0,01), а в сетчатой сохранялось на уровне 5-месячного возраста. У крыс ОХУ8 объемная плотность капилляров к 26 мес также увеличивалась: в пучковой зоне на 27,8%, в сетчатой - на 29,3% (р<0,05).

Поверхностная плотность капилляров в обеих зонах сохранялась на одном уровне, что приводило к уменьшению их поверхностно-объемного отношения: в пучковой зоне на 12,4% (р<0,05), в сетчатой зоне —на 10,7%.

Сравнительный анализ показал, что у 5-месячных крыс ОХУБ объемная плотность капилляров в пучковой зоне была выше на 61,2% (р<0,05), чем у одновозрастных крыс Вистар, а к 26 мес эти показатели у крыс обеих линий не отличались. Напротив, в сетчатой зоне в 5 мес объемная и поверхностная плотности капилляров у крыс обеих линий существенно не различались, тогда как к 26 мес объемная и поверхностная плотности капилляров у крыс ОХУв были ниже соответственно на 12,3 и 25% (р<0,05) по сравнению с 26-месячными крысами Вистар.

Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокорти-коцитам у крыс Вистар в 26 мес в пучковой зоне возросло на 36,4% (р<0,05), в сетчатой- на 72,7% (р<0,05), по сравнению с 5-месячным возрастом (рис. 5).У крысОХУБ этот показатель в 26 мес в пучковой зоне увеличился на 18,7%, в сетчатой-на 19,3%, по сравнению с 5-месячным возрастом. При сравнении крыс двух линий в возрасте 26 мес этот показатель был снижен на 31,6% в сетчатой зоне у крыс ОХУБ по сравнению крысами Вистар.

Объемная плотность клеток, волокон и основного вещества соединительной ткани в пучковой зоне у 26-месячных крыс Вистар возросла в сравнении с 5-месячными животными на 119,4% (р<0,01). У 26-месячных крыс ОХУв этот показатель возрос на 80,2%.

Объемное отношение стромы к паренхиме у 26-месячных крыс Вистар в пучковой зоне возрастало на 117,8% (р<0,01), ав сетчатой

- на 67,5% (р<0,01) по сравнению с 5-месячными животными (рис. 6). Объемное отношение стромы к паренхиме у 26-месячных крыс ОХУБ в пучковой зоне увеличивалось на 39% ¿<0,05), ав сетчатой

- на 29% (р<0,05) по сравнению с 5-месячными животными. Следует отметить, что основной вклад в это увеличение вносило увеличение объемной плотности капилляров.

Проведенное комплексное морфологическое исследование коры надпочечников у крыс Вистар и ОХУБ позволяет заключить, что с возрастом происходит атрофия коры, изменяются размерные соотношения зон. У старых крыс ОХУБ отмечаются выраженные нарушения архитектоники клубочковой и пучковой зон (очаговая дискомплексация адренокортикоцитов). Ремоделирование адре-

5 мес 14 мес 26 мес пучковая зона

Плиния Вистар

5 мес 14 нес 26 мес сетчатая зона ■линия ОХУЭ

Рис. 5. Поверхностно-объемное отношение капилляров к адренокортико-цитам в коре надпочечников крыс Вистар и ОХУВ в различные периоды онтогенеза. *—р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с 5-месячными Вистар, ++-р<0,01 по сравнению с 5-месячными ОХУБ, #-р<0,05 по сравнению с крысами Вистар аналогичного возраста.

5 мес 14 мес 26 мес пучковая зона

□линия Вистао

5 мес 14 мес 26 мес сетчатая зона ■линия ОХУБ

Рис. 6. Объемное отношение стромы к паренхиме в коре надпочечников крыс Вистар и ОХУБ в различные периоды онтогенеза. ** - р<0,01 по сравнению с 5-месячными Вистар, + - р<0,05, ++ - р<0,01 по сравнению с 5-месячными ОХУЗ, # - р<0,05, Ш - р<0,01 по сравнению с крысами Вистар аналогичного возраста.

нокортикоцитов пучковой и сетчатой зон у крыс ОХУЭ в позднем онтогенезе (26 мес) характеризуется снижением ядерно-цигоплаз-матического отношения по сравнению с крысами Вистар.

При оценке паренхиматозно-стромальных отношений прежде всего следует отметить увеличение с возрастом в обеих зонах у крыс обеих линий объемной и поверхностной плотностей капилляров, которое вносит основной вклад в увеличение объемного отношения стромы к паренхиме. Эти данные свидетельствует о том, что ведущую роль в реорганизации коры надпочечников играют сосудисто-паренхиматозные отношения. При этом у крыс Вистар в сетчатой зоне отмечено более значительное увеличение отношения стромы к паренхиме с возрастом (на 67% против 29% у крыс ОХУБ). Уменьшенные значения объемной и поверхностной плотностей капилляров в сетчатой зоне у 26-месячных крыс ОХУв по сравнению с крысами Вистар аналогичного возраста могут отражать снижение уровня транскапиллярного обмена.

Внутриклеточная реорганизация надпочечников при экстремальных экологических воздействиях (гипоксии и общем перегревании) и преждевременном старении на фоне генетически детерминированных метаболических нарушениях

Гипокстеские воздействия. При однократном ¿токсическом воздействии в пучковой и сетчатой зонах наблюдалась выраженная структурно-функциональная гетерогенность адренокоргикоцитов. Регистрировались клетки с цитоплазмой умеренной электронной плотности и типичным строением («светлые») и с конденсированной, электронно-плотной цитоплазмой («темные»). Количество липосом в клетках пучковой зоны варьировало, в основном липо-сомы не содержали осмиофильную субстанцию и наблюдалась их умеренная миелиноподобная трансформация. Ультраструктурные изменения митохондрий в «светлых» клетках проявлялись в очаговом лизисе матрикса и частичной редукции крист, в «темных» клетках - в выраженном лизисе матрикса и редукции крист. Такие изменения ультраструктуры митохондрий, которые вовлечены в биосинтез кортикостероидов (Мкаш Р. е! а1., 1982), и липосом, представляющих собой скопления эфиров холестерина, связывают с усилением синтеза гормонов (Гордиенко В.М. и др., 1977, 1978; Сухова З.И. и др., 1986).

В митохондриях часто выявлялись электронно-плотные включения —трубочки кристаллина. Пластинчатый комплекс Гольджи был

редуцирован. Ультраструктурной особенностью адренокортикоци-тов и макрофагов, встречавшихся в межклеточных пространствах, при однократной гипоксии было присутствие в их цитоплазме гигантских вторичных лизосом, содержавших лшщдные включения. Сетчатая зона характеризовалась сходными изменениями ультраструктуры, но цитоплазма адренокоршкоцитов почти не содержала липидных включений.

По данным ультраструюурного стереологического анализа, объемная плотность липидных капель в адренокортикоцитах пучковой зоны снижалась в 2,8 раза, еще в большей степени (в 3,4 раза)уменьшалась их поверхностная плотность, что обусловило снижение их поверхностно-объемного отношения (на 21%). Поскольку липидные капли и митохондрии являются основными ультраструктурами ад-ренокортикоцитов во всех зонах коры надпочечника, вовлеченными в стероидогенез, то значительное уменьшение объемной плотности липосом обусловило увеличение (на 25%, р<0,01) объемной плотности митохондрий. Объемное отношение липидных капель к митохондриям уменьшилось в 3,5 раза (р<0,001). В адренокортикоцитах сетчатой зоны объемная плотность липидных капель снижалась еще в большей степени (в 12 раз, р<0,001), а объемная плотность митохондрий практически не изменялась. Эти изменения обусловили уменшение объемного отношения липосом к митохондриям в 10 раз (р<0,001).

После многократных гипоксических воздействий структурно-функциональная гетерогенность адренокортикоцитов не наблюдалась. В адренокортикоцитах пучковой зоны число липосом было значительно уменьшено (их объемная плотность снизилась в 6 раз, а поверхностная плотность - в 8 раз по сравнению с контролем, р<0,001). Наблюдались «истощение» липидных капель и их мие-линоподобная трансформация: Митохондрии характеризовались различной степенью деструктивных изменений: очаговым лизисом матрикса, редукцией крист, миелиноНодобной трансформацией. В то же время отмечалось увеличение (на 21%, р<0,01) объемной плотности митохондрий. Объемное отношение липидных капель к митохондриям было уменьшено в 7,4 раза (р<0,001). Следует отметить, что практически во всех клетках выявлялись ультраструктурные признаки развивающихся процессов внутриклеточной регенерации: встречались полисомы, вблизи ядра часто наблюдался пластинчатый комплекс Гольджи, небольшое количество окаймленных везикул. В

цитоплазме между митохондриями различались немногочисленные везикулы агранулярной цитоплазматической сети.

Адренокортикоциты сетчатой зоны обнаруживали те же улъ-траструктурные изменения, что и в пучковой зоне, но клетки были мельче, а их цитоплазма почти не содержала липидных включений. Важным моментом структурно-функциональной реорганизации адренокортикоцитов пучковой и сетчатой зон было расширение межклеточных пространств с появлением в них мембранных структур и остаточных телец. Эти же образования встречались в просвете капилляров. Ультраструктура многих капилляров была нарушена, прежде всего в результате значительных деструктивных изменений эндотелиоцитов.

Введение нероболгта интакгаым животным не вызывало существенных изменений ультраструктуры адренокортикоцитов пучковой и сетчатой зон. В то же время следует отметить, что объемная плотность липосом в адренокортикоцитах пучковой зоны была уменьшена в 1,9 раза, в объемная плотность митохондрий была увеличена на 11%. Такие изменения обусловливали снижение объемного отношения липосом к митохондриям в 1,9 раза.

Однократное гипокеическое воздействие на фоне введения нероболила характеризовалось сохранением структурно-функциональной гетерогенности адренокортикоцитов («темные» и «светлые» клетки), но их менее выраженными деструктивными изменениями. Количество липосом в адренокортикоцитах пучковой зоны было уменьшено (снижение объемной плотности в 1,8 раза, р<0,05), они в основном не содержали осмиофильную субстанцию и были слабо подвержены миелиноиодобной трансформации. Митохондрии существенно варьировали по размеру, их матрикс был просветлен, с очаговым лизисом и редукцией крист; их объемная плотность практически не изменялась по сравнению с контролем. Объемное отношение липосом к митохондриям снижалось в 1,9 раза (р<0,05). Более выраженные изменения внутриклеточной организации происходили в адренокортикоцитах сетчатой зоны. Объемная плотность митохондрий снижалась на 29%, а их поверхностная плотность возрастала на 36%, что обусловило увеличение поверхностно-объемного отношения органелл на 90% и свидетельствовало об уменьшении их размеров. Объемная плотность липидных капель уменьшалась на 48%, но объемное отношение липосом и митохондрий существенно не изменялось.

Следует отметить, что в адренокортикоцитах в этих условиях регистрировались скопления полисом и многочисленные везикулы агранулярной цитоплазматической сети, особенно на периферии клеток, что свидетельствовало об усилении процессов регенерации и секреторной активности клеток. Во всех клетках присутствовал пластинчатый комплекс Гольджи, однако практически во всех клетках отмечались неравномерные расширения и частичная деструкция мембран диктиосом. Вблизи комплекса Гольджи наблюдались скопления многочисленных окаймленных везикул и мелких первичных лизосом. В сетчатой зоне также присутствовали «темные» и «светлые» клетки. Характер ультраструктурных изменений адренокор-тикоцитов не отличался от такового в пучковой зоне.

После многократных гипокстескш воздействий на фоне введения нероболила ультраструктура адренокортикоцитов пучковой и сетчатой зон существенно не отличалась от таковой в контрольной группе, хотя количество липосом было уменьшено (снижение объемной плотности в 3 раза, р<0,01). Цитоплазма имела более конденсированный ввд, в ней содержались множественные митохондрии, реже - концентрические мембранные образования. Объемная плотность митохондрий была увеличена в клетках пучковой зоны на 28% (р<0,01). При этом объемное отношение липосом к митохондриям было уменьшено в 3,8 раза. Несмотря на значительную нормализацию ультраструктуры адренокортикоцитов под влиянием нероболила, следует отметить, что на восстановление тонкой структуры эндотелиоцитов этот стероид оказывал слабое действие - в обеих зонах коры надпочечника Наблюдался тотальный лизис матрикса и деструкция некоторых эндотелиоцитов.

В ультраструктурных перестройках адренокортикоцитов, вызванных однократным действием гипобарической гипоксии, можно выделить два типа изменений: обусловленные стрессирующим воздействием и направленные на усиление стероидогенеза (истощение и уменьшение количества липидных капель, деструкция митохондрий) и развивающаяся в результате энергетического и пластического дефицита регенераторно-пластическая недостаточность клеток (кольцевидная трансформация ядрышек, деструкция органелл, усиление аутофагоцитоза). Многократные гипоксические воздействия способствуют развитию стойкого адаптивного фенотипа адренокортикоцитов, для которого характерно возобновление регенераторных реакций, восстановление тонкой структуры при уменьшении

резервов предшественников синтеза стероидов. Предварительное введение нероболила обеспечивало лучшую сохранность органелл, играющих ключевую роль в процессах стероидогенеза (биосинтеза), но не устраняло диспропорций в их изменениях.

Общее перегревание организма. Ультраструктура адренокорти-коцитов интактных мышей линии СВА соответствовала таковой у других млекопитающих, но в то же время важно отметить, что в митохондриях адренокоргикоцитов пучковой зоны кристы имели форму как везикул, так и трубочек. В адренокортикоцитах всех зон коры надпочечника находились липидные включения, но наиболее обильными они были в клетках пучковой зоны. Липидные включения имели неправильную форму, часто были гетерогенными, вокруг них наблюдалось формирование миелиноподобных мембранных структур.

Через 30 мин после однократного общего перегревания в пучковой и сетчатой зонах отмечалась структурно-функциональная гетерогенность адренокортикоцитов, выражавшаяся в наличии клеток с разреженной и электронно-плотной цитоплазмой. В адренокортикоцитах обоих типов заметно уменьшалось количество липидных капель, часто наблюдалась их миелиноподобная трансформация с формированием миелиноподобных остаточных телец, которые выводились в межклеточное пространство, что связано с усилением стероидогенеза. Для внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов сетчатой и пучковой зон в этот срок было характерно значительное расширение везикул агранулярной цитоплазматической сети, в результате чего цитоплазма клеток приобреталачщенистьтй» вид. Наиболее выраженные ультраструктурные изменения претерпевали митохондрии, особенно в клетках сетчатой зоны: в некоторых митохондриях происходила концентрическая трансформация крист, наблюдалось их неравномерное расширение, в ряде случаев миелиноподобная деградация с формированием остаточных телец.

Наиболее выраженные изменения ультраструкгуры адренокортикоцитов регистрировались на 3-й сутки посттепловойреституции. По-прежнему сохранялась высокая степень гетерогенности клеток пучковой и сетчатой зон, обусловленная наличием «светлых» и «темных» клеток. В темных, клетках содержалось большое количество митохондрий, в электронно-плотной цитоплазме различались многочисленные гранулы гликогена, везикулы и трубочки агранулярной и гранулярной цитоплазматической сети. Усиление фенотипической

гетерогенности адренокортикоцитов может быть отражением как различной чувствительности клеток к повреждающим воздействиям, так и увеличением субпопуляции вновь образованных клеток, т.е. отражать активацию регенераторных процессов (Ковешников В.Г.,КаширинаН.К., 1994; Каширина Н.К., 1999).

В этот срок во всех адренокортикоцитах отмечался выраженный полиморфизм липосом, появлялись многочисленные остаточные тельца с мембранозными образованиями. Объемная плотность липосом в адренокортикоцитах пучковой зоны практически не отличалась от контроля, в сетчатой зоне-снижалась на 9%. В некоторых клетках сетчатой зоны липидные включения полностью отсутствовали. В «светлых» клетках в обеих зонах часто присутствовали митохондрии с частично лизированным матрйксом. Объемная плотность митохондрий в клетках пучковой зоны снижалась на 11%, а в сетчатой

- практически не изменялась. В некоторых адренокортикоцитах, особенно в пучковой зоне, отмечалась значительная вакуолизация агранулярной цитоплазматической сети. Следует отметить также усиление процессов аутофагоцитоза, появление небольших зон секвестрации цитоплазмы, в результате чего в цитоплазме клеток, а также межклеточном пространстве и просвете капилляров наблюдалось значительное количество миелиноподобных структур. В сетчатой зоне отмечались участки, практически не содержавшие адренокортикоцитов.

Ультраструкпурные изменения основных цитоплазматических компартментов сопровождались изменениями ядерного аппарата адренокортакоцитов, особенно ядрышек. Наблюдался выраженный полиморфизм ядер: в одних клетках в ядрах преобладал гетерохро-матин, расположенный преимущественно маргинально, в других

- присутствовал только эухроматин. Очень часто в таких ядрах регистрировались кольцевидные ядрышки, которые мы рассматриваем в качестве ультраструктурного эквивалента снижения синтеза рРНК и угнетения биосинтетических процессов в клетках (Непомнящих Л.М. и др., 2003). В просветах капилляров возрастало количество моноцитов, лимфоцитов, периваскулярно наблюдались фиброблас-ты, лимфоциты и макрофаги.

Через 7 сут после перегревания адренокортикоциты пучковой и сетчатой зон выглядели преимущественно электронно-плотными, в них компактно располагались митохондрии, везикулы цитоплазматической сети, гранулы гликогена. Наблюдался выраженный

полиморфизм адренокортикоцитов пучковой зоны по содержанию липидных включений, их ультраструктурным характеристикам (появление «истощающихся» липидных капель, миелиноподобных и мембранозных форм). Усиливались деструктивные изменения митохондрий, отмечался очаговый лизис их матрикса, частичная редукция крист; частыми явлениями были концентрическая трансформация крист и их выраженные расширения. Следует отметить, что при этом во многих адренокортикоцитах был хорошо развит пластинчатый комплекс Гольджи.

К 14-м суткам наиболее выраженные изменения наблюдались в адренокортикоцитах пучковой и сетчатой зон. Клетки в обеих зонах чаще имели электронно-плотную цитоплазму, в шторой было снижено количество липидных включений (их объемная плотность снижалась соответственно на 26 и 83%), но хорошо различались многочисленные мелкие митохондрии, пластинчатый комплекс Гольджи и иногда вторичные лизосомы. Следует отметить, что объемная плотность митохондрий в адренокортикохщгах обеих зон возрастала соответственно на 41 и 19%, что вызывало заметное снижение объемного отношения липосом к митохондриям (соответственно на 47 и 85%). Комплекс Гольджи очень часто был изменен, отмечалось значительное расширение дикхиосом и нарушение целостности их мембран.

В ряде адренокортикоцитов, в основном в пучковой зоне, сохранялась вакуолизация агранулярной цитоплазматической сети, отмечалась более выраженная деструкция митохондрий. Процессы аутофагоцитоза были менее выражены, чем в предыдущие сроки, но в клетках, межклеточных пространствах и просветах капилляров постоянно регистрировались небольшие осмиофияьные миелинопо-добные структуры (остаточные тельца). В сетчатой зоне, особенно в участках, прилежащих к мозговому веществу, адренокортикоциты практически отсутствовали или были представлены некробиотичес-кими формами. В то же время в сетчатой зоне отмечено появление большого числа мелких адренокортикоцитов. Важно отметить, что в некоторых ядрах регистрировались кольцевидные ядрышки, встречались также ядрышки, в которых отмечалась сегрегация гранулярного и фибриллярного компонентов нуклесшонемы.

Таким образом, ультраструктурную реорганизацию адренокортикоцитов после общего однократного перегревания организма определяют такие основные события, как развивающийся общий адаптационный синдром и угнетение регенераторно-пластичес-

ких реакций в клетках в результате эндотоксических воздействий и возможного перераспределения пластических ресурсов между органами и тканями. Внутриклеточные изменения адренокортикоцитов, вызванные развитием общего адаптационного синдрома, проявляются в значительном истощении липидных капель в клетках всех зон коры надпочечников, но особенно пучковой зоны. Важно отметить, что эти изменения регистрировались на протяжении 14 сут после однократного перегревания организма.

Внутриклеточные изменения адренокортикоцитов, отражающие развитие регенераторно-пластической недостаточности, проявляются в кольцевидной трансформации ядрышек, сегрегации нуклеолонемы на гранулярный и фибриллярный компоненты, усилении процессов аутофагоцигоза, деструктивных изменениях митохондрий и элементов пластинчатого комплекса Гольджи. В большей степени таким изменениям подвергаются адренокортикоциты сетчатой зоны (уменьшение размеров клеток, более выраженные деструктивные изменения, элиминация клеток). Выявленные в адренокортикоцитах ультраструктурные изменения свидетельствуют о длительно сохраняющихся последствиях стресс-реакции и накоплении признаков, свидетельствующих об истощении адаптивно-компенсаторных реакций.

Генетически детерминированные нарушения метаболизма. Ультраструктурная организация коры надпочечников у крыс Вистар и ОХУБ в возрасте 5 мес различалась незначительно и соответствовала таковой у молодых половозрелых крыс. У Крыс ОХУБ в адренокортикоцитах пучковой зоны объемная плотность митохондрий и липидных капель была уменьшена по сравнению с одновозрастными крысами Вистар на 9%. В сетчатой зоне объемные плотности этих ультраструктур значимо не различались у крыс разНых линий.

В возрасте 14 мес у крыс Вистар адренокортикоциты клубочко-вой и пучковой зон содержали некрупные, гетерогенные липидные включения, количество которьрс значительно варьировало; большое количество митохондрий, умеренно расширенные везикулы агра-нулярной цитоплазматической сети, множественные свободные рибосомы и полисомы. В цитоплазме адренокортикоцитов сетчатой зоны встречались единичные липосомы, лизосомы с гетерогенным содержимым и включениями липофусцина, мелкие остаточные тельца. Межклеточные пространства во всех зонах были неравномерно расширены, в них встречались коллагеновые волокна, вакуоли, мелкие остаточные тельца и аутофагосомы.

У крыс 0ХУ8 в 14 мес пучковая зона была сформирована «светлыми» и «темными» клетками. Количество липидных включений значительно варьировало, множество их располагалось в околоядерной зоне. Липосомы «темных» клеток характеризовались более низким содержанием осмиофильной субстанции с мелкими очагами мембранной трансформации. Митохондрии варьировали по размеру. Перинуклеарно во многих клетках регистрировался пластинчатый комплекс Гольджи. Адренокортикоциты сетчатой зоны характеризовались значительной степенью гетерогенности, в редких липидных каплях встречались небольшие фокусы миелино-подобной трансформации. Митохондрии значительно различались по размерам, иногда тесно примыкали к осмиофильным липосомам. Везикулы агранулярной цитоплазматической сети были расширены, количество гранул гликогена различалось, превалируя в «светлых» клетках. Уже в этом возрасте в адренокортикоцитах появлялись вторичные лизосомы с включениями липофусцина. Межклеточные пространства были расширены, в них часто регистрировались кол-лагеновые волокна и миелиноподобные структуры.

Объемные плотности митохондрий и липидных капель в адренокортикоцитах пучковой зоны были увеличены у крыс обеих линий: у крыс Вистар - соответственно на 11 и 24%, у крыс ОХУБ - на 11 и 18%. Объемное отношение липосом к митохондриям возрастало у крыс Вистар на 10%, у крыс ОХУ8 - на 5%. Объемная плотность митохондрий в адренокортикоцитах сетчатой зоны у крыс Вистар была уменьшена на 8%, а у крыс ОХУБ - увеличена на 11% по сравнению с 5-месячными особями. В результате таких изменений отмечено увеличение объемного отношения липосом к митохондриям соответственно на 6 и 12% у крыс Вистар и ОХУ8.

У крыс Вистар в возрасте 26 мес выявлен выраженный полиморфизм ядер адренокортикоцитов во всех зонах. В некоторых ядрах наблюдалась сегрегация гранулярного и фибриллярного компонентов ядрышек. Липидные капли присутствовали в цитоплазме адренокортикоцитов всех зон, их наибольшее количество отмечено в клубочковой и пучковой зонах, иногда с образованием гроздевидных скоплений. Практически во всех клетках присутствовали многочисленные гранулы гликогена. Ультраструктурные изменения митохондрий клубочковой и пучковой зон проявлялись в мелкоочаговом лизисе матрикса, незначительной редукции и мембранной трансформации крист. Митохондрии в сетчатой зоне были преиму-

щественно мелкими, компактно упакованными, наблюдался тесный контакт с липосомами и расширенными везикулами агранулярной цитоплазматической сети. Перинуклеарно в адренокортикоцитах пучковой зоны присутствовали комплекс Гольджи, часто с неравномерно расширенными диктиосомами, и вторичные лизосомы с гетерогенным содержимым.

К 26 мес у крыс ОХУБ адренокортикоциты клубочковой зоны содержали множественные крупные лшщцные капли. Митохондрии характеризовались значительной степенью гетерогенности, миелиноподобной трансформацией. Вакуолизированные цистерны агранулярной цитоплазматической сети плотно примыкали или «опоясывали» липосомы и митохондрии в адренокортикоцитах всех зон. Адренокортикоциты в пучковой и сетчатой зонах характеризовались значительной гетерогенностью: присутствовали как «светлые», так и «темные» клетки, в которых регистрировались множественные мелкие липосомы с низким содержанием осмиофильной субстанции, часто подвергавшиеся миелиноподобной трансформаций. Митохондрии отличались выраженным полиморфизмом и часто характеризовались изменением тонкой структуры (появлялись органеллы с электронно-плотным матриксом и кольцевидными кристами). В цитоплазме обоих типов клеток присутствовали многочисленные гранулы гликогена, мелкие и крупные вторичные лизосомы с включениями Липофусцина, особенно в сетчатой зоне. Межклеточные пространства во всех зонах были неравномерно расширенными и содержали клеточный детрит, гетерогенные вторичные лизосомы и коллагеновые фибриллы.

По данным ультраструктурного стереологического анализа, у 26-месячных крыс Вистар и ОХУБ в адренокортикоцитах пучковой зоны объемная плотность митохондрий была увеличена соответственно на 4 и 11% по сравнению с 5-месячными животными, но еще в большей степени были увеличены объемные плотности липосом - соответственно на 17 и 48%. Эти изменения обусловили увеличение объемного отношения липосом к митохондриям соответственно на 12 и 25%. В адренокортикоцитах сетчатой зоны при незначительных колебаниях объемной плотности митохондрий у 26-месячных крыс обеих линий выявлено увеличение объемной плотности липосом соответственно на 17 и 15%. У крыс Вистар объемное отношение липосом к митохондриям не изменилось по сравнению с 5-месячными животными, а у крыс ОХУБ оно возросло

на 21%. Выявленная динамика изменения объемного отношения липидных капель к митохондриям в адренокортикоцитах пучковой и сетчатой зон у крыс обеих линий в процессе геровтогенеза отличается от таковой при развитии стресс-реакции. При развитии острого и хронического стресса происходит уменьшение объемного отношения липосом к митохондриям, а в процессе старения, наоборот, - увеличение. Установленные различия во внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов свидетельствуют о различных механизмах ремоделирования адренокортикоцитов при стрессе и в процессе старения.

ВЫВОДЫ

1. Реорганизация коры надпочечников при действии экстремальных экологических факторов (гипоксии и общего перегревания) и в процессе геронтогенезау крыс Вистар и крыс ОХУБ с генетически детерминированными нарушениями метаболизма проявляется в изменении ее ширины и ширины образующих ее зон (структурно-функциональных компартментов). При острых, стрессирующих воздействиях (однократной гипоксии и однократном общем перегревании организма) и в позднем онтогенезе происходит атрофия коры надпочечников, при многократных стрессирующих воздействиях - гипертрофия коры надпочечников.

2. При действии острых стрессирующих факторов атрофия коры надпочечников носит транзиторный характер, в то время как в процессе геронтогенеза атрофия коры является отражением необратимого инволютивного процесса и наиболее выражена при генетически детерминированных нарушениях метаболизма, обусловливающих преждевременное старение (крысы ОХУБ). Атрофия коры надпочечников при стрессе реализуется преимущественно за счет уменьшения ширины клубочковой и пучковой зон, в процессе старения — за счет уменьшения ширины пучковой и сетчатой зон. Гипертрофия коры надпочечников обусловлена в основном гипертрофией пучковой зоны.

3. При стрессирующих воздействиях (шпобарической гипоксии и общем перегревании организма) и в процессе геронтогенеза происходят диспропорциональные изменения ширины структурно-функциональных компартментов (зон) коры надпочечника. При острых стрессиру-

ющих воздействиях уменьшение ширины клубочшвой и пучковой зон сопровождается увеличением ширины сетчатой зоны. При многократных воздействиях стрессирующего фактора происходит более значительное увеличение ширины пучковой зоны по сравнению с сетчатой приуменьшении ширины клубочковой зоны. Предварительное введение нероболила в условиях многократных стрессирующих воздействий препятствует увеличению ширины пучковой зоны, но не предотвращает увеличение ширины сетчатой зоны.

4. В процессе естественного старения у крыс Вистар в позднем онтогенезе происходит такое же изменение соотношения ширины зон коры надпочечника, как и при многократных стрессирующих воздействиях-непропорциональное увеличение; ширины пучковой зоны.: У преждевременно стареющих крыс ОХУБ стрессогенный фенотип коры надпочечника развивается уже в молодом возрасте (5 мес) и в процессе геронтогенеза происходит его реверсия. Закономерностью возрастной структурно-функциональной реорганизации коры надпочечников является уменьшение ширины сетчатой зоны.

5. При действии на организм стрессирующих факторов в коре надпочечников развиваются стереотипные морфофункциональные изменения: нарастание гетерогенности адренокортикоцитов, особенно в сетчатой зоне, делипидизация адренокортикоцитов, гиперплазия клеток камбиального слоя (только у крыс), гемодинамические нарушения (полнокровие, сладок эритроцитов, стаз), некробиоз адренокортикоцитов и их резорбция мононуклеарными клетками, фиброзирование соединительнотканной стромы (преимущественно в клубочковой и сетчатой зонах). Возрастные изменения коры надпочечников у преждевременно стареющих крыс ОХУБ в процессе геронтогенеза заключаются в очаговой дискомплексации клеточных групп в клубочковой и пучковой зонах.

6. Острые и хронические стрессйрующие воздействия вызывают гибель и безнекротическую элиминацию адренокортикоцитов, но не подавляют пролиферативную активность клеток камбиального слоя, что способствует восстановлению общей численности адренокортикоцитов в коре надпочечника в постстрессовый период. В коре надпочечников крыс усиление гиперплазии клеток камбиального слоя проявляется в его утолщении (более чем в 2 раза). В коре надпочечников мышей восстановление общей численности адренокортикоцитов после их первоначального уменьшения (на

62%) в процессе посттепловой реституции происходит за счет увеличения (на 190%) концентрации клеток в 1 мг ткани в результате их гиперплазии.

7. Закономерностью пространственной реорганизации коры надпочечников у мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общем перегревании) является увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокоргикоци-там в пучковой и сетчатой зонах. Увеличение объемного отношения капилляров вносит основной вклад в увеличение стромально-парен-химатозного отношения при действии экстремальных факторов.

8. Ключевую роль в структурной реорганизации коры надпочечников крыс в процессе естественного (крысы Вистар) и преждевременного (крысы ОХУЭ) старения играют сосудисто-паренхиматозные отношения. В обоих случаях происходит увеличение объемной плотности капилляров, которая вносит основной вклад в увеличение объемного отношения стромы к паренхиме как в пучковой, так и в сетчатой зонах. У крыс Вистар в сетчатой зоне происходит более значительное увеличение отношения стромы к паренхиме с возрастом (на 67%), чем у крыс ОХУЭ (на 29%). Уменьшенные значения объемной и поверхностной плотностей капилляров в сетчатой зоне у старых крыс ОХУБ по сравнению с крысами Вистар отражают снижение уровня транскапиллярного обмена и коррелируют с более выраженной возрастной атрофией данной зоны.

9. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общем перегревании) определяется развитием общего адаптационного синдрома и нарастающим вследствие этого реге-нераторно-пластическим дефицитом клеток. К ультраструктурным проявлениям стрессирующих воздействий, связанных с усилением стероидогенеза, относятся истощение, мембраноподобная трансформация и уменьшение количества липидных капель, деструкция митохондрий, уменьшение объемного отношения липидных капель к митохондриям. В большей степени эти изменения выражены в пучковой зоне. К ультраструктурным маркерам развивающейся реге-нераторно-пластической недостаточности адренокортикоцитов при стресс-реакциях относятся кольцевидная трансформация ядрышек, деструкция органелл, усиление аутоф агоцитоза. В большей степени эти процессы выражены в адренокортикоцитах сетчатой зоны.

10. Многократные стресеирующие воздействия обусловливают развитие стойкого адаптивно-компенсаторного фенотипа адренокор-тикоцитов, дня которого характерно возобновление регенераторных реакций, восстановление тонкой структуры приуменьшении резервов предшественников синтеза кортшсостероидов. Предварительное введение нероболила обеспечивает лучшую сохранность органелл, играющих ключевую роль в процессах стероидогенеза, но не устраняет диспропорций в их изменениях.

11. Возрастная реорганизация адреношртикоцитов в условиях естественного (крысыВистар) и преждевременношстарения (крысы OXYS) характеризуется увеличением объемного отношения липосом к митохондриям и меньшей выраженностью ультраструктурных проявлений регенераторно-пластической недостаточности, чем при стрессогенных воздействиях. Характерной особенностью возрастной внутриклеточной реорганизации адренокортикоЦитов является накопление в их цитоплазме вторичных лизосом с гранулами липофусцина. В большей степени эти процессы выражены в сетчатой зоне.

12. Характер ремоделирования коры надпочечников мелких грызунов при развитии общего адаптационного синдрома, в процессе естественного и преждевременного старения, обусловленного генетически детерминированными нарушениями метаболизма, свидетельствует об общности биологических детерминант, обеспечивающих реализацию хронического стресса и процесса старения на тканевом уровне. К важным различиям структурной реорганизации коры надпочечников при хроническом стрессе и в процессе старения относятся разнонаправленные изменения размерных характеристик сетчатой зоны и возрастные особенности внутриклеточной организации адренокортйкохцггов, заключающиеся в накоплении липофусцина-одного из ключевых морфологических маркеров клеточного старения, и в увеличении объемного отношения липидных капель к митохондриям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колдышева Е.В., Проскурякова И.С., Обут Т.А., Грек O.P. Изменение лизоцимной активности сыворотки крови крыс под влиянием гипоксии // 2-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего

Востока.-Новосибирск, 1995.-4.1. - С. 210 - 211.

2. Колдышева Е.В., Обут Т.А., Проскурякова И.С., Грек О.Р. Влияние андрогенного статуса организма и воздействия гипоксии на уровень тироксина у крыс // 2-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1995. - Ч. 1. - С. 210.

3. Колдышева Е.ВОбут Т.А., Проскурякова И.С., Грек О.Р. Влияние гипоксии на лизоцимную активность и уровень тироксина при изменяющемся андрогенном фоне у крыс // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы 2-го Международного симпозиума.

- Чолпон-Ата, 1995. -Ч. 1. - С. 39 - 40.

4. Колдышева Е.В., Проскурякова Й.С. Светооптическая и морфометрическая характеристика коры надпочечников крыс при острой гипоксии и введении нероболила // Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых Сибирского отделения РАМН. - Новосибирск, 1996. - С. 61.

5. Елисеева Л.С., КолдышеваЕ.В. Взаимодействие рекомбинант-ного ангиогенина человека и серотонина при модуляции иммунного ответа у мышей // 3-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока.

- Новосибирск, 1996. - С. 69 - 70.

6. Елисеева Л.С., Проскурякова И.С., Колдышева Е.В., Шварц Я.Ш., Обут Т.А. Клеточные реакции у иммунизированных крыс на воздействие ретаболила и иммобилизационного стресса // Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии: Материалы международной конференции. - Новосибирск, 1997. -С. 57-58.

7. КолдышеваЕ.В., Лушникова Е.Л., Проскурякова И.С. Морфология коры надпочечников при гипоксии: Коррекция нероболилом.

- Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997. - 16 с.

8. Лушникова Е.Л., Колдышева Е.В., Клинникова М.Г. Ультраструктурные изменения коры надпочечников при гипоксических воздействиях и их коррекции нероболилом // Актуальные вопросы современной медицины. - Новосибирск, 1998. - С. 313.

9. Колдышева Е.В., Молодых О.П., Проскурякова И.С. Структурно-функциональная реорганизация коры надпочечников при гипоксических воздействиях // Актуальные вопросы современной медицины. - Новосибирск, 1998. - С. 327 - 332.

10. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л., Проскурякова И.С. Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при гипокси-

ческих воздействиях и их коррекция нероболилом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - № S. - С. 588 - 592.

11. Koldysheva E.V., Lushnikova E.L., Proskuriakova I.S. Ultrastructural reorganization of the adrenal cortex during hypoxia and its correction by nerobolil in rats // Bui. Exper. Biol. — 1999. - Vol. 127. -P. 588-592.

12. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Колдышева E.B., Проскурякова И.С. Тканевая реорганизация коры надпочечников крыс при гипоксических воздействиях и их коррекция нероболилом // Бюллетень экспериментальной биологин и медицины. - 1999.

- № 7. - С. 109-114.

13.MolodykhO.P., Lushnikova E.L., Koldysheva E.V., Proskuriakova I.S. Tissue reorganization in the adrenal cortex of rats exposed to hypoxia and its correction with nerobolil // Bui. Exper. Biol. - 1999. - Vol. 128. -P. 109-114.

14. Колдышева E.B. Изменение общей численности адренокор-тикоцитов в Коре надпочечников мышей после общего перегревания организма // 4-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока.

- Новосибирск, 2002. - С-123.

15. Колдышева Е.В., Клинникова М.Г, Адаптивно-компенсаторная реорганизация коры надпочечников мышей при общем перегревании организма // 4-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2002. - С. 123 - 124.

16. Балахнин С.М., Колдышева Е.В., ПроскуряковаИ.С,, Торнуев Ю.В., Айдагулова С.В. Структурные изменения печени мышей СВА после общего перегревания организма // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии.- 2003.-№ 16.-С. 124-125.

17. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В. Применение методов элекг-роимпедансометрии в клинической практике // Сибирский научный вестник. - 2003. - Вып. VI. - С. 28 -31.

18. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В., Обижаев А.А. Особенности электрогенных и поляризационных свойств новообразований различной этиологии // Сибирский научный вестник. - 2004. - Вып. VII.-С. 56-58.

19. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В., Кладова Т.Н., Айдагулова С.В. Структурные и элекгрофизиологические аспекты моделирования фиброза печени // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. -2004.-№18.-С. 106.

20. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В., Кладова Т.И. Показатели двухчастотной элекгроимпедансометрии внутренних органов при моделировании цирроза печени // Дизрегуляционная патология органов и систем. - Москва, 2004. - С. 92.

21. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В., Кладова Т.Н. Двухчастотная элекгроимпедансометрия внутренних органов при моделировании цирроза печени // Клшшко-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях. -Новосибирск.-2004.-С. 164.

22. Колдышева Е.В., Лушникова ЕЛ., Непомнящих Л.М., Торнуев Ю.В. Морфогенез адаптивно-компенсаторных реакций в надпочечниках мышей в процессе постгепловой реституции // Бюлйетеиь экспериментальной биологии и медицины. - 2005. -№10.-С. 467 - 471.

23. Koldysheva E.V., Lushnikova E.L., Nepomnyashchikh L.M., Tomuev Yu.V. Morphogenesis and Compensatory Reactions in Mouse Adrenals during Restitution after Thermal Exposure // Bui. Exper. Biol.

- 2005. - Vol. 140. - P. 464 - 467.

24. Торнуев Ю.В., Колдышева E.B., Непомнящих Л.М. Воздействие низкохолиновой диеты и этанола на электропроводящие свойства тканей мышей СВА // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - № 11. - С. 515 - 518.

25. Tornuev Yu.V., Nepomnyashchikh L.M., Koldysheva E.V. Effect of Low-Choline Biet and Ethanol on Electroconductivily of Tissues in СВА Mice // Bul. Exper. Biol. - 2005. - Vol. 140. -P. 506 - 509.

26. Колдышева E.B., Лушникова E.Л., Непомнящих Л.M., Торнуев Ю.В. Реорганизация коры надпочечников мышей СВА в процессе постгепловой реституции // Сибирский научный вестник. - 2006.

- Вып. IX. - С. 54 —57.

27. Колдышева Е.В. Ультраструктурная реорганизация надпочечников мышей СВА в процессе постгепловой реституции // Сибирский консилиум. - 2007. - № 7. - С. 113.

28. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В. Морфофункциональная реорганизация надпочечников крыс OXYS и Вистар в процессе онтогенеза // Сибирский консилиум. ~ 2007. — № 7. - С. 203 - 204.

29. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л. Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников крыс после общего перегревания организма // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. — № 5. - С. 591 - 596.

30. Колдышева Е В. Морфологическая характеристика коры надпочечников крыс ОХУв в онтогенезе // Бюллетень СО РАМН.

- 2008. - № 6. - С. 131 -138.

31. КолдышеваЕВ. Ультраструкгурные эквиваленты адаптивной реорганизации коры надпочечников при действии экстремальных факторов // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 6. - С. 139 -144.

32. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В. Возрастные изменения электропроводности надпочечников крыс ОХУв // Бюллетень СО РАМН. -2008.-№6.-С. 27-30.

33. Лушникова Е.Л., Колдышева Е.В., Молодых О.П. Структурная реорганизация коры надпочечников крыс линии ОХУ8 в онтогенезе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 2009. — № 1. - С. 102-107.

34. Лушникова Е."Л., КолдышеваЕВ., Молодых О.П. Морфологическая характеристика коры надпочечников в возрастном аспекте // Сибирский научный вестник. - 2009. - Вып. ХП. — С. 49 - 53.

35. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В. Электропроводность надпочечников в возрастном аспекте // Сибирский научный вестник.

- 2009. - Вып. ХП. - С. 89 - 92.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издвтельском отделе ГУ НИИ региональной патологии и пахоморфологии СО РАМИ 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

Соискатель

Е.В .Колдышева

Подписано в печать 26.12.2008. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. _Тираж 100 экз. Заказ № 6.

0 9- 1 54 76

2008172332

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Колдышева, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПРОЦЕССЕ ОНТОГЕНЕЗА И ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ.

1.1. Структурная организация коры надпочечников в процессе онтогенеза и при адаптации организма.

1.2. Физиологические и структурные реакции надпочечников при экстремальных воздействиях.

1.3. Регенерация надпочечников при действии экстремальных факторов.

1.4. Резюме.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика экспериментального материала.

2.2. Методы светооптического и электронномикроскопического исследования.

2.3. Методики количественного морфологического анализа.

2.4. Методика электрофизиологического исследования.

2.5. Резюме.

Глава III. ТКАНЕВЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ КРЫС ПРИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ГИПОКСИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ.

3.1. Морфометрический анализ коры надпочечников при разных режимах гипоксии.

3.2. Тканевая реорганизация коры надпочечников крыс при различных режимах гипоксического воздействия

3.3. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов при различных режимах гипоксического воздействия.

3.4. Резюме.

Глава IV. ТКАНЕВЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ МЫШЕЙ ЛИНИИ СВА ПРИ ОБЩЕМ ПЕРЕГРЕВАНИИ.

4.1. Морфометрический анализ коры надпочечников при общем перегревании организма.

4.2. Тканевая реорганизация надпочечников мышей СВА при общем перегревании организма.

4.3. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов мышей СВА при общем перегревании организма.

4.4. Резюме.

Глава V. ТКАНЕВЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ КРЫС ВИСТАР И OXYS В РАЗНЫЕ ПЕРИОДЫ ОНТОГЕНЕЗА.

5.1. Морфометрический анализ надпочечников крыс

Вистар и OXYS ы процессе старения.

5.2. Тканевая реорганизация надпочечников разновозрастных крыс линий Вистар и OXYS.

5.3. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов разновозрастных крыс линий Вистар и OXYS.

5.4. Резюме.

Глава VI. АДАПТИВНО-КОМПЕНСАТОРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ, В ПРОЦЕССЕ ЕСТЕСТВЕННОГО

И ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ).

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при экстремальных воздействиях (общей гипоксии, гипертермии и генетически детерминированных нарушениях метаболизма)"

Актуальность проблемы. Надпочечники занимают одно из центральных мест в регуляции и реализации таких жизненно важных процессов, как рост, развитие (включая все этапы онтогенеза), репродуктивное поведение и адаптация организма к изменяющимся условиям существования, особенно при развитии общего адаптационного синдрома (стресс-реакции). Важность адаптивных перестроек структурно-функциональных систем организма, а именно его адекватное функционирование и выживание при кратковременном или хроническом действии стрессирующих факторов, определило на многие десятилетия приоритетное направление в изучении функциональной активности надпочечников - выяснение закономерностей их синтетической активности в динамике стресс-реакции с расшифровкой физиологической роли синтезируемых ими гормонов (Селье Г., 1967; Озер-нюк Н.Д., 1992; Кириллов О.И., 1994; Aguilera G. et al., 1996). Это направление исследований доминирует до сих пор, несмотря на то, что в последнее время все большее внимание уделяется изучению роли синтезируемых надпочечниками гормонов в регуляции и пространственно-временной организации физиологических (прежде всего, обменных) процессов, иммунного ответа и репродуктивного поведения, в том числе в различные периоды онтогенеза (Розен В.Б., 1984; Анциферова Н.Д., 1993, 1997; Parker C.R. et al., 1997; Nussdorfer G.G., Mazzocchi G„ 1998; Yen S.C., Laughlin G.A., 1998; Rainey W.E. et al., 2001, 2002; Chen C.C., Parker C.R., 2004).

В основе регуляторного воздействия гормонов надпочечников на тканевые и внутриклеточные структуры лежит регуляция активности соответствующих генов, способных индуцировать и подавлять биосинтез белков, углеводов, липидов и влиять на энергетический и пластический обмен в органах-мишенях (Панин JI.E., 1983; Розен В.Б., 1984; Чернышева М.П., 1995; Панин JI.E. и др., 2001; Обут Т.А., 2004). Реализация общего адаптационного синдрома осуществляется через активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (системы) и сопряжена с усилением синтеза и секреции надпочечниками кортикостероидов и катехоламинов, служащих мощными регуляторами обмена веществ в органах и тканях. При этом интенсивное и длительное напряжение адреналовых желез, вызванное стрессирующими факторами, может вызывать истощение их пластических и энергетических ресурсов и обусловливать развитие адреналовой недостаточности, которая проявляется в резком снижении синтеза кортикостероидов (Laureti S. et al., 1998), что ведет к нарушению многих жизненно важных функций. Адрена-ловая недостаточность может развиваться и вследствие других причин, среди которых наиболее значимыми являются аутоиммунные заболевания, инфекционные процессы (например, туберкулез), массивные геморрагические повреждения, рак и генетически детерминированные заболевания (Shah В. et al., 1986; Werbel S.S., Ober K.P., 1993; Muscatelli F. et al., 1994; Oelkers W., 1996; Korenke G.C. et al., 1997).

Существенное влияние на функциональную активность надпочечников, их способность регулировать жизненно важные процессы и индуцировать адекватный адаптивный ответ оказывает процесс старения (Yen S.C., Laughlin G.A., 1998). Старение и хронический стресс реализуются посредством сходных физиологических и молекулярно-биологических механизмов, взаимно потенцируя друг друга. По мнению некоторых исследователей, хронический стресс ускоряет процесс старения организма, при этом стареющий организм теряет способность завершать стрессовый ответ, и это отражается на его возможностях по поддержанию гомеостаза (Дильман В.М., 1981, 1983; Pare W., 1965; Sapolsky R.M. et al., 1983). Старение, как и стрессовая реакция, сопровождается увеличением секреции глюкокортикоидов и снижением синтеза и секреции андрогенов надпочечниками (Lehmann J.M. et al., 1995; Kern W. et al., 1996; Yen S.C., Laughlin G.A., 1998). Постулируется положение, согласно которому гиперсекреция кортизола в позднем онтогенезе возникает в результате дегенеративных изменений головного мозга и нарушения ингибирования их синтеза из-за утраты чувствительности глю-кокортикоид-опосредованного механизма обратной связи. Показано, что в гиппокампе мелких грызунов с возрастом исчезает примерно 50% сайтов связывания I типа (минералокортикоидных рецепторов) и примерно такое же количество сайтов II типа (глюкокортикоидных рецепторов) (Sapolsky R.M., 1993). Увеличение стрессорной нагрузки на протяжении жизни или введение глюкокортикоидов в фармакологических дозах способствуют гибели нейронов гиппокампа и снижению его ингибирующего влияния на ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.

Нарушения функциональной активности надпочечников при хроническом стрессе и в процессе геронтогенеза могут развиваться не только в результате изменения секреторной активности клеток гипоталамуса и гипофиза, но также из-за изменений микроокружения адренокортикоцитов в разных структурно-функциональных отделах железы. Физиологический рост, регенерация и функциональная активность надпочечников регулируются адре-нокортикотропным гормоном, нейротрансмиттерами, нейропептидами, ци-токинами и разветвленной сетью ростовых факторов (Bornstein S.R., Chrou-sos G.P., 1999; Hammer G.D. et al., 2005; Karpac J. et al., 2005). В коре надпочечников выявлена дифференциальная экспрессия ряда цитокинов (интер-лейкина-6, интерлейкина-ip, фактора некроза опухоли а, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, фактора, индуцирующего у-интерферон, трансформирующего фактора роста pi) (Judd A.M., 1998). Эти цитокины синтезируются как адренокортикоцитами, так и постоянно присутствующими в коре надпочечников макрофагами и лейкоцитами. Адренокортикоциты и хромаффинные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к интер-лейкинам 1, 2 и 6, которые могут влиять на их пролиферативную и биосинтетическую активность (Nussdorfer G.G., Mazzocchi G., 1998).

Несмотря на то, что в последнее время вопросам регенерации надпочечников, особенно их коры, стало уделяться больше внимания, следует отметить, что эта проблема еще далека от разрешения. В исследованиях, посвященных регенераторным возможностям коры надпочечников, в большей степени освещены эмбриональные и онтогенетические (до периода геронтогенеза) аспекты зональной регенерации адренокортикоцитов (Mitani F. et al., 1999; Ennen W.B. et al., 2005). Представлены некоторые морфологические критерии изменения структурно-функционального состояния адренокортикоцитов в условиях общего охлаждения организма (Алябьев Ф.В. и др., 2007). Резервные возможности органа, особенно с точки зрения его регенераторных возможностей и компенсаторно-приспособительных реакций при воздействии на организм экстремальных экзогенных факторов и старении, изучены недостаточно. Большое значение для разработки прогностических критериев состояния надпочечников имеет выяснение закономерностей и особенностей внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов, в том числе и органелл, вовлеченных в процессы стероидогенеза, при действии экстремальных факторов и в процессе геронтогенеза.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - изучить общие закономерности и особенности тканевой и внутриклеточной реорганизации коры надпочечников экспериментальных животных при действии экстремальных экологических факторов (гипоксии, гипертермии) и при генетически детерминированных метаболических нарушениях, обусловливающих преждевременное старение.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.

4. Изучить особенности возрастной реорганизации коры надпочечников крыс линии OXYS, подверженных преждевременному старению.

5. Изучить особенности внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов в процессе естественного (крысы Вистар) и преждевременного (крысы OXYS) старения, обусловленного нарушениями метаболизма.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное морфологическое исследование структурной реорганизации коры надпочечников мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобариче-ской гипоксии и общего перегревания организма) и в процессе естественного и преждевременного старения. Показано, что при острых стрессирующих воздействиях и в позднем онтогенезе развивается атрофия коры надпочечников, при многократных стрессирующих воздействиях - гипертрофия. Атрофические изменения коры надпочечников при действии острых стресси-рующих факторов носят транзиторный характер, в процессе геронтогенеза атрофия коры является отражением необратимого инволютивного процесса и наиболее выражена при генетически детерминированных нарушениях метаболизма, обусловливающих преждевременное старение.

Впервые установлено, что общей закономерностью структурной реорганизации коры надпочечников при действии стрессирующих факторов и в процессе геронтогенеза является диспропорциональный характер изменений размерных характеристик образующих кору структурно-функциональных зон. При острых стрессирующих воздействиях уменьшение ширины клу-бочковой и пучковой зон сопровождается увеличением ширины сетчатой зоны. При многократных воздействиях стрессирующего фактора происходит более значительное увеличение ширины пучковой зоны по сравнению с сетчатой при уменьшении ширины клубочковой зоны.

Впервые показано, что в процессе естественного старения (крысы Вистар) происходит такое же ремоделирование коры надпочечника, как и при многократных стрессирующих воздействиях, заключающееся в непропорциональном увеличении ширины пучковой зоны. У преждевременно стареющих крыс OXYS стрессогенный фенотип коры надпочечника развивается уже в молодом возрасте (5 мес), и в позднем онтогенезе происходит его реверсия. Установлено, что закономерностью возрастной структурно-функциональной реорганизации коры надпочечников является уменьшение ширины сетчатой зоны.

Установлено, что при действии на организм однократных и многократных стрессирующих факторов в коре надпочечников развиваются стереотипные морфофункциональные изменения: делипидизация адренокорти-коцитов, нарастание гетерогенности адренокортикоцитов и полнокровие капилляров, особенно в сетчатой зоне. Показано, что морфофункциональные перестройки в надпочечниках сопровождаются изменениями показателей электропроводности - увеличением коэффициента поляризации и низкочастотного сопротивления.

Впервые показано, что общей закономерностью пространственной реорганизации коры надпочечников у мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общем перегревании) и в процессе геронтогенеза является увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адреI нокортикоцитам. Увеличение объемного отношения капилляров вносит основной вклад в увеличение стромально-паренхиматозных отношений при действии экстремальных факторов и старении. Показано, что введение не-роболила снижает, но не устраняет диспропорциональный характер изменений структурных плотностей капилляров и адренокортикоцитов.

Впервые установлены особенности внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов при действии экстремальных экологических факторов и в процессе геронтогенеза. Показано, что стрессогенная внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов определяется тремя основными событиями - развитием общего адаптационного синдрома (истощение липидных капель, уменьшение объемного отношения липосом к митохондриям), нарастанием регенераторно-пластической недостаточности клеток (сегрегация нуклеолонемы, деструкция митохондрий, усиление процессов аутофагоци-тоза) и развитием процессов внутриклеточной регенерации. Впервые показано, что отличием возрастного ремоделирования адренокортикоцитов от стрессогенного является увеличение объемного отношения липосом к митохондриям и накопление в клетках липофусцина.

Результаты исследования имеют фундаментальное значение, поскольку показывают наличие общих биологических детерминант в формировании стрессогенного и возрастного вариантов ремоделирования коры надпочечников. Полученные данные могут быть использованы для разработки мор-фофункциональных диагностических и прогностических критериев состояния как адреналовой железы, так и организма в целом при экстремальных воздействиях (гипоксия и гипертермия), а также в процессе старения.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. К закономерностям пространственной реорганизации коры надпочечника при экстремальных экологических воздействиях, при естественном и преждевременном старении относится увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокор-тикоцитам, которое определяет увеличение объемного отношения стромы к паренхиме.

3. При острых и хронических стрессирующих воздействиях сохраняется регенераторный потенциал адренокортикоцитов, что проявляется в выраженном увеличении камбиального слоя, особенно в условиях многократного действия стрессирующего фактора. Гиперпластические реакции адренокортикоцитов в постстрессовый период проявляются в значительном увеличении концентрации клеток в 1 мг ткани.

4. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов после экстремальных воздействий (гипоксия и гипертермия) определяется тремя основными событиями - развитием общего адаптационного синдрома, нарастанием регенераторно-пластичеекой недостаточности клеток и развитием процессов внутриклеточной регенерации. Возрастное ремоделирование адрено-кортикоцитов в отличие от стрессогенного проявляется в увеличении объемного отношения липосом к митохондриям и накоплении в клетках липофусцина.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 2-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995); 2-м Международном симпозиуме по проблемам саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма (Чолпон-Ата,1995); Конференции молодых ученых СО РАМН (Новосибирск, 1996); Международной конференции «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии» (Новосибирск, 1997); 3-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997); 8-й научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998); 4-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2002); 3-м Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти Ю.Г.Целлариуса (Новосибирск, 2004); 3-й Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), заседании Ученого совета ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 35 работ, из них 9 -в рецензируемых журналах по списку ВАК.

1. Колдышева Е.В., Проскурякова И.С., Обут Т.А., Грек О.Р. Изменение лизоцимной активности сыворотки крови крыс под влиянием гипоксии // 2-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1995. - 4.1. - С. 210 - 211.

3. Колдышева Е.В., Обут Т.А., Проскурякова И.С., Грек О.Р. Влияние гипоксии на лизоцимную активность и уровень тироксина при изменяющемся андрогенном фоне у крыс // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы 2-го Международного симпозиума. - Чолпон-Ата, 1995. - Ч. 1. - С. 39-40.

4. Колдышева Е.В., Проскурякова И.С. Светооптическая и морфомет-рическая характеристика коры надпочечников крыс при острой гипоксии и введении нероболила // Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых Сибирского отделения РАМН. - Новосибирск, 1996. - С. 61.

5. Елисеева JI.C., Колдышева Е.В. Взаимодействие рекомбинантного аигиогенина человека и серотонина при модуляции иммунного ответа у мышей // 3-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1996.-С. 69-70.

6. Елисеева JI.C., Проскурякова И.С., Колдышева Е.В., Шварц Я.Ш., Обут Т.А. Клеточные реакции у иммунизированных крыс на воздействие ре-таболила и иммобилизационного стресса // Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии: Материалы международной конференции. - Новосибирск, 1997. - С. 57 - 58.

7. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л., Проскурякова И.С. Морфология коры надпочечников при гипоксии: Коррекция нероболилом. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997. - 16 с.

10. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л., Проскурякова И.С. Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при гипоксических воздействиях и их коррекция нероболилом // Бюллетень экспериментальной биологии и t медицины. - 1999. - № 5. - С. 588 - 592.

12. Молодых О.П., Лушникова E.JI., Колдышева E.B., Проскурякова И.С. Тканевая реорганизация коры надпочечников крыс при гипоксических воздействиях и их коррекция нероболилом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - № 7. - С. 109 - 114.

13. Molodykh О.P., Lushnikova E.L., Koldysheva E.V., Proskuriakova I.S. Tissue reorganization in the adrenal cortex of rats exposed to hypoxia and its correction with nerobolil // Bui. Exper. Biol. - 1999. - Vol. 128. - P. 109 - 114.

14. Колдышева E.B. Изменение общей численности адренокортикоцитов в коре надпочечников мышей после общего перегревания организма // 4-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2002. - С. 123.

15. Колдышева Е.В., Клинпикова М.Г. Адаптивно-компенсаторная реорганизация коры надпочечников мышей при общем перегревании организма // 4-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2002.-С. 123- 124.

16. Балахнин С.М., Колдышева Е.В., Проскурякова И.С., Торнуев Ю.В., Айдагулова С.В. Структурные изменения печени мышей СВА после общего перегревания организма // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатоло-гии. - 2003. - № 16. - С. 124 -125.

17. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В. Применение методов электроимпе-дансометрии в клинической практике // Сибирский научный вестник. - 2003. -Вып. VI.-С. 28-31.

19. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В., Кладова Т.И., Айдагулова С.В. Структурные и электрофизиологические аспекты моделирования фиброза печени // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. - 2004. - № 18. - С. 106.

20. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В., Кладова Т.И. Показатели двухчас-тотной электроимпедансометрии внутренних органов при моделировании цирроза печени // Дизрегуляционная патология органов и систем. - Москва,

2004. - С. 92.

21. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В., Кладова Т.И. Двухчастотная элек-троимпедансометрия внутренних органов при моделировании цирроза печени // Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях. - Новосибирск. - 2004. - С. 164.

22. Колдышева Е.В., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Торнуев Ю.В. Морфогенез адаптивно-компенсаторных реакций в надпочечниках мышей в процессе посттепловой реституции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - № 10. - С. 467 - 471.

23. Koldysheva E.V., Lushnikova E.L., Nepomnyashchikh L.M., Tornuev Yu.V. Morphogenesis and Compensatory Reactions in Mouse Adrenals during Restitution after Thermal Exposure // Bui. Exper. Biol. - 2005. - Vol. 140. - P. 464-467.

2005. - № 11. - С. 515 - 518.

25. Tornuev Yu.V., Nepomnyashchikh L.M., Koldysheva E.V. Effect of Low-Choline Diet and Ethanol on Electroconductivity of Tissues in CBA Mice // Bui. Exper. Biol. - 2005. - Vol. 140. -P. 506 - 509.

26. Колдышева E.B., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Торнуев Ю.В. Реорганизация коры надпочечников мышей СВА в процессе посттепловой реституции // Сибирский научный вестник. - 2006. - Вып. IX. — С. 54 -57.

27. Колдышева Е.В. Ультраструктурная реорганизация надпочечников мышей СВА в процессе посттепловой реституции // Сибирский консилиум. -2007.-№7. -С. 113.

28. Колдышева Е.В., Торнуев Ю.В. Морфофункциональная реорганизация надпочечников крыс OXYS и Вистар в процессе онтогенеза // Сибирский консилиум. - 2007. - № 7. - С. 203 - 204.

30. Колдышева Е.В. Морфологическая характеристика коры надпочечников крыс OXYS в онтогенезе // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 6.

- С. 131 - 138.

31. Колдышева Е.В. Ультраструктурные эквиваленты адаптивной реорганизации коры надпочечников при действии экстремальных факторов // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 6. - С. 139 - 144.

32. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В. Возрастные изменения электропроводности надпочечников крыс OXYS // Бюллетень СО РАМН. - 2008. -№ 6. - С. 27 - 30.

33. Лушникова Е.Л., Колдышева Е.В., Молодых О.П. Структурная реорганизация коры надпочечников крыс линии OXYS в онтогенезе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - № 1. - С. 102 -107.

34. Лушникова Е.Л., Колдышева Е.В., Молодых О.П. Морфологическая характеристика коры надпочечников в возрастном аспекте // Сибирский научный вестник. - 2009. - Вып. XII. - С. 49 - 53.

35. Торнуев Ю.В., Колдышева Е.В. Электропроводность надпочечников в возрастном аспекте // Сибирский научный вестник. - 2009. - Вып. XII.

- С. 89 - 92.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Колдышева, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Реорганизация коры надпочечников при действии экстремальных экологических факторов (гипоксии и общего перегревания) и в процессе ге-ронтогенеза у крыс Вистар и крыс OXYS с генетически детерминированными нарушениями метаболизма проявляется в изменении ее ширины и ширины образующих ее зон (структурно-функциональных компартментов). При острых стрессирующих воздействиях (однократной гипоксии и однократном общем перегревании организма) и в позднем онтогенезе происходит атрофия коры надпочечников, при многократных стрессирующих воздействиях - гипертрофия коры надпочечников.

2. При действии острых стрессирующих факторов атрофия коры надпочечников носит транзиторный характер, в то время как в процессе героп-тогенеза атрофия коры является отражением необратимого инволютивного процесса и наиболее выражена при генетически детерминированных нарушениях метаболизма, обусловливающих преждевременное старение (крысы OXYS). Атрофия коры надпочечников при стрессе реализуется преимущественно за счет уменьшения ширины клубочковой и пучковой зон, в процессе старения - за счет уменьшения ширины пучковой и сетчатой зон. Гипертрофия коры надпочечников обусловлена в основном гипертрофией пучковой зоны.

3. При стрессирующих воздействиях (гипобарической гипоксии и общем перегревании организма) и в процессе геронтогенеза происходят диспропорциональные изменения ширины структурно-функциональных компартментов (зон) коры надпочечника. При острых стрессирующих воздействиях уменьшение ширины клубочковой и пучковой зон сопровождается увеличением ширины сетчатой зоны. При многократных воздействиях стрессирующего фактора происходит более значительное увеличение ширины пучковой зоны по сравнению с сетчатой при уменьшении ширины клубочковой зоны. Предварительное введение нероболила в условиях многократных стрессирующих воздействий препятствует увеличению ширины пучковой зоны, но не предотвращает увеличение ширины сетчатой зоны.

4. В процессе естественного старения у крыс Вистар в позднем онтогенезе происходит такое же изменение соотношения ширины зон коры надпочечника, как и при многократных стрессирующих воздействиях - непропорциональное увеличение ширины пучковой зоны. У преждевременно стареющих крыс OXYS стрессогенный фенотип коры надпочечника развивается уже в молодом возрасте (5 мес) и в процессе геронтогенеза происходит его реверсия. Закономерностью возрастной структурно-функциональной реорганизации коры надпочечников является уменьшение ширины сетчатой зоны.

5. При действии на организм стрессирующих факторов в коре надпочечников развиваются стереотипные морфофункциональные изменения: нарастание гетерогенности адренокортикоцитов, особенно в сетчатой зоне, де-липидизация адренокортикоцитов, гиперплазия клеток камбиального слоя (только у крыс), гемодинамические нарушения (полнокровие, сладж эритроцитов, стаз), некробиоз адренокортикоцитов и их резорбция мононукле-арными клетками, фиброзирование соединительнотканной стромы (преимущественно в клубочковой и сетчатой зонах). Возрастные изменения коры надпочечников у преждевременно стареющих крыс OXYS в процессе геронтогенеза заключаются в очаговой дискомплексации клеточных групп в клубочковой и пучковой зонах.

6. Острые и хронические стрессирующие воздействия вызывают гибель и безнекротическую элиминацию адренокортикоцитов, но не подавляют пролиферативпую активность клеток камбиального слоя, что способствует восстановлению общей численности адренокортикоцитов в коре надпочечника в постстрессовый период. В коре надпочечников крыс усиление гиперплазии клеток камбиального слоя проявляется в его утолщении (более чем в 2 раза). В коре надпочечников мышей восстановление общей численности адренокортикоцитов после их первоначального уменьшения (на 62%) в процессе посттепловой реституции происходит за счет увеличения (на 190%) концентрации клеток в 1 мг ткани в результате их гиперплазии.

7. Закономерностью пространственной реорганизации коры надпочечников у мелких грызунов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общем перегревании) является увеличение объемной плотности, объемного и поверхностно-объемного отношения капилляров к адренокортикоцитам в пучковой и сетчатой зонах. Увеличение объемного отношения капилляров вносит основной вклад в увеличение стромально-паренхиматозного отношения при действии экстремальных факторов.

8. Ключевую роль в структурной реорганизации коры надпочечников крыс в процессе естественного (крысы Вистар) и преждевременного (крысы OXYS) старения играют сосудисто-паренхиматозные отношения. В обоих случаях происходит увеличение объемной плотности капилляров, которая вносит основной вклад в увеличение объемного отношения стромы к паренхиме как в пучковой, так и в сетчатой зонах. У крыс Вистар в сетчатой зоне происходит более значительное увеличение отношения стромы к паренхиме с возрастом (на 67%), чем у крыс OXYS (на 29%). Уменьшенные значения объемной и поверхностной плотностей капилляров в сетчатой зоне у старых крыс OXYS по сравнению с крысами Вистар отражают снижение уровня транскапиллярного обмена и коррелируют с более выраженной возрастной атрофией данной зоны.

9. Внутриклеточная реорганизация адренокортикоцитов при действии экстремальных экологических факторов (гипобарической гипоксии и общем перегревании) определяется развитием общего адаптационного синдрома и нарастающим вследствие этого регенераторно-пластическим дефицитом клеток. К ультраструктурным проявлениям стрессирующих воздействий, связанных с усилением стероидогенеза, относятся истощение, мембранопо-добная трансформация и уменьшение количества липидных капель, деструкция митохондрий, уменьшение объемного отношения липидных капель к митохондриям. В большей степени эти изменения выражены в пучковой зоне. К ультраструктурным маркерам развивающейся регенераторно-пластической недостаточности адренокортикоцитов при стресс-реакциях относятся кольцевидная трансформация ядрышек, деструкция органелл, усиление аутофагоцитоза. В большей степени эти процессы выражены в адренокортикоцитах сетчатой зоны.

10. Многократные стрессирующие воздействия обусловливают развитие стойкого адаптивно-компенсаторного фенотипа адренокортикоцитов, для которого характерно возобновление регенераторных реакций, восстановление тонкой структуры при уменьшении резервов предшественников синтеза кортикостероидов. Предварительное введение нероболила обеспечивает лучшую сохранность органелл, играющих ключевую роль в процессах стероидогенеза, но не устраняет диспропорций в их изменениях.

11. Возрастная реорганизация адренокортикоцитов в условиях естественного (крысы Вистар) и преждевременного старения (крысы OXYS) характеризуется увеличением объемного отношения липосом к митохондриям и меньшей выраженностью ультраструктурных проявлений регенераторно-пластической недостаточности, чем при стрессогенных воздействиях. Характерной особенностью возрастной внутриклеточной реорганизации адренокортикоцитов является накопление в их цитоплазме вторичных лизосом с гранулами липофусцина. В большей степени эти процессы выражены в сетчатой зоне.

12. Характер ремоделирования коры надпочечников мелких грызунов при развитии общего адаптационного синдрома, в процессе естественного и преждевременного старения, обусловленного генетически детерминированными нарушениями метаболизма, свидетельствует об общности биологических детерминант, обеспечивающих реализацию хронического стресса и процесса старения на тканевом уровне. К важным различиям структурной реорганизации коры надпочечников при хроническом стрессе и в процессе старения относятся разнонаправленные изменения размерных характеристик сетчатой зоны и возрастные особенности внутриклеточной организации адренокортикоцитов, заключающиеся в накоплении липофусцина - одного из ключевых морфологических маркеров клеточного старения, и в увеличении объемного отношения липидных капель к митохондриям.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Колдышева, Елена Владимировна, Новосибирск

1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной системы. Новосибирск: Наука, 1996. - 97 с.

2. Авакян О.М. Симпато-адреналовая система. Л.: Наука, 1977. - 84 с.

3. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. -М., 1988.

4. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981. - 192 с.

5. Авцын А.ГТ. Адаптация и дизадаптация с позиций патолога // Клин. мед.1974. Т.52, № 5. - С. 3 - 15.

6. Авцын А.П., Шахламов В.А. Изменение ультраструктуры и проницаемости клеточных мембран в патологических условиях // Биофизика. М.,1975. -Т.5. — С. 204-223.

7. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Мед., 1979. - 320 с.

8. Агаджанян Н.А., Хачатурьян М.Л., Панченко Л.А. Влияние острого ги-поксического воздействия на устойчивость крыс к гипоксии // Бюл. экс-пер. биол. 1999. - № 6. - С. 625 - 628.

9. Акылбеков К.М. Влияние высокогорья и некоторых других факторов среды на функциональную морфологию щитовидной железы, передней доли гипофиза и коры надпочечников // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Новосибирск, 1978.

10. Ю.Александров В.Я. Клетки, макромолекулы и температура. Л., 1975. -329 с.

11. Н.Александров В.Я. Реактивность клеток и белки. Л.: Наука, 1985. - 317 с.

12. Алексеев В.В., Шуканов А.А. Морфометрический профиль щитовидной железы и надпочечников у бычков в разных режимах адаптивной технологии // Цитология. 2007. - Т.49, № 10. - С. 848 - 852.

13. Алешин Б.В., Генес С.Г., Вограмян В.Г. Руководство по эндокринологии. -М, 1973.-512 с.

14. Алябьев Ф.В., Парфирьева A.M., Логвинов С.В. Морфометрические показатели надпочечников крыс в динамике общей гипертермии // Морфология. 2007. - Т. 132, № 6. - С. 52 - 56.

15. Анисимова-Александрова В.В., Пугачев М.К. Гистопатология надпочечников в условиях острой гипертермии // Труды Смоленского государственного мединститута. Смоленск, 1970. - Т. 30.- С. 74 - 79.

16. Анищенко Г.Г. Половые аспекты проблемы стресса и адаптации // Успехи совр. биол. 1991. - Т. 111, № 3. - С. 460 - 475.

17. Антипов Б.В., Иванова Г.Н., Кениг Э.Э., Султанов Ф.Ф. Морфологическое проявление реакции надпочечника на общую гипертермию // Вестн. АМН СССР. 1969. - № 9. - С. 20 - 26.

18. Анциферова Н.Д. Возрастные особенности регуляции уровня дегидро-эпиандростерона сульфата в плазме периферической крови у обезьян // Бюл. экспер. биол. 1993. - № 12. - С. 598 - 601.

19. Анциферова Н.Д. Гормональная функция надпочечных и половых желез у человек и обезьян в процессе старения // Журн. эволюц. биохим. физи-ол.- 1997.-№ 1.-С. 46-58.

20. Анциферова Н.Д., Гончаров Н.П. Функция коры надпочечников при некоторых хронических заболеваниях // Пробл. эндокринол. 1988. - Т.34, №6.-С. 27-31.

21. Артишевский А.А. Надпочечные железы. Строение, функция, развитие. -Минск: Беларусь, 1977. 126 с.

22. Архипенко Ю.В. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.-М, 1997.

23. Баженов Ю.И. Система терморегуляции при гипоксии // Теоретические и практические проблемы терморегуляции. Ашхабад: Ылым, 1982. - С. 115-122.

24. Байкова В.В., Марков Х.М. Функциональное состояние коры надпочечников у животных разного возраста и пола // Физиол. журнал им. Сеченова. 1971. - Т.57, № 5. - С. 49 - 54.

25. Баки Д. Гормоны животных. 1986.

26. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М., 1992. 583 с.

27. Балашов Ю.Г. О роли надпочечников в торможении гипофизарно адре-нокортикальной системы // Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. - 1987. -Т.73, № 4. - С. 544 - 546.

28. Барабаш Н.А., Двуречная Г.Я. Физиология адаптационных процессов. -М., 1986.-С. 251-304.

29. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. JL: Наука, 1991. - 160 с.

30. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Усп. совр. биол. 1991. - Т. 111, Вып. 6. - С. 923 - 931.

31. Баранов В.С, Баранова Е.В. Генетические аспекты старения // Успехи геронтологии. 2007. - Т. 20, № 2,- С. 26 - 34.

32. Бархина Т.Г. Ультраструктура поджелудочной железы в условиях гипок-сической гипоксии // Архив анат. 1971, № 4. - С. 28 - 32.

33. Безруков В.В., Шапошников В.М. Морфофункциональные особенности реактивности надпочечников крыс разного возраста // Арх. анат. 1987. -№ И.-С. 76-81.

34. Бережков Н.В. Апоптоз управляемая смерть клетки // Арх. анат. - 1990. -№ 12.-С. 68-77.

35. Бородин Ю.И., Путалова И.Н., Осенний А.С. Метод электрической им-педансометрии в оценке течения экспериментального инфаркта миокарда // Бюл. экспер. биол. 1993. - № 1. - С. 100 - 102.

36. Браун А.Д. Моженок Г.А. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы. JL: Наука, 1987. 321с.

37. Бродский В.Я., Цирекидзе Н.Е, Коган М.Е и др. Изменение абсолютного числа клеток в сердце и печени. Количественное сохранение белков и ДНК в изолированных клетках // Цитология. 1983. - №3. - С. 260 - 265.

38. Бузуева И.И., Шмерлинг М.Д. Филюшина Е.Е. и др. Влияние хронического стресса в неонатальном периоде онтогенеза на структурную организацию надпочечника крыс гипертензивной линии НИСАГ // Бюл. экспер. биол.-2004.-Т. 137, №1.-С. 16-19.

39. Быков B.JI. Надпочечники // Руководство по гистологии. С-Пб: Спецлит, 2001. Т. 2. - С. 490 - 509.

40. Быховец Н. Диспластические изменения в коре адпочечника рыжей полевки после хронического воздействия низкоинтенсивного гамма-излучения на ранних стадиях онтогенеза // Вестник ИБ КНЦ УО РАН. -2006.-№71-С. 23-26.

41. Быховец Н. Структурно-функциональные особенности развития коры надпочечника в онтогенезе млекопитающих // Вестник ИБ КНЦ УО РАН. -2008. -№ 7. -С. 31-35.

42. Банков В., Петрова А. Морфологические основы транскапиллярного обмена в корковой части надпочечника // Арх. анат. 1981. - Т.81, №12. -С. 81-88.

43. Васильев В.Н., Чугунов B.C. Симпато-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека. М.: Медицина., 1985. -272 с.

44. Васильев Г.Л., Медведев Ю.А., Хмельницкий O.K. Эндокринная система при кислородном голодании. Ленинград: Наука, 1974. - 169 с.

45. Васильев М.К., Трунова A.M. О связях системы тучных клеток очага воспаления с пучковой зоной коры надпочечников // Арх. анат. 1981. -Т.81, №9.-С. 98- 106.

46. Винарик Э.М., Ратнер М.В. Влияние нагревающего микроклимата на функцию коры надпочечников неадаптированных лиц // Гигиена и санитария. 1972. - №1. - С.ЗЗ - 35.

47. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма. — Минск: Наука и техника, 1989. 223 с.

48. Виноградов В.В. Стресс: Морфобиология коры надпочечников. -Минск: Беларуская навука, 1998. 319 с.

49. Виру А.А. Адренокортикальная активность при повторяющихся стрес-сорных воздействиях // Вопросы эндокринологии. Тарту, 1974. - С. 139 -140.

50. Виру А.А. Механизм общей адаптации // Успехи физиол. наук. 1980. -Т. 11, №4. - С. 27-46.

51. Виру А.А. Гормональные механизмы адаптации и тренировки. Л.: Наука, 1981.- 155 с.

52. Вишневский А.А., Яковлев В.М., Козулина А.Е. Модификация клеточных мембран под действием гипоксии и холода // Очерки по экологической физиологии. Новосибирск, 1999. - С. 173 - 180.

53. Войткевич А.А., Краснощекое Г.П. Восстановительные процессы в коре надпочечника// Арх. патол. 1969. - Т.31, №1. - С. 15 - 23.

54. Войткевич А.А., Полуэктов А.И. Регенерация надпочечной железы. -М.: Медицина, 1970. 200 с.

55. Волков Е.И., Полежаев А.А. Плазматическая мембрана как мишень действия гипертермии // Усп. совр. биол. 1983. - №3. - С. 353 - 365.

56. Воротникова Е.В. Особенности морфологических проявлений острой стрессовой реакции в коре надпочечников у крыс на фоне гипоксии // Косм. биол. и авиакосм, медицина. 1984. - Т. 18, № 5. - С. 54 - 58.

57. Вундер П.А., Андронов Е.В., Андронова Г.А. Стрессорные реакции и роль пола в их осуществлении // Усп. совр. биол. 1999. - №4. - С. 335 -344.

58. Гегладзе Б.А. Восстановительные процессы в надпочечной железе. -Тбилиси, 1975.

59. Глотов О.С., Баранов B.C. Генетический полиморфизм и старение // Успехи геронтол. 2007. - Т. 20, № 2. - С. 35 - 55.

60. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкортикоидного эффекта. М., 1988.

61. Голубев А.Г. Биохимия продления жизни // Успехи геронтологии, 2003. -Вып. 12.-С. 57-76.

62. Гольдштейн Б.И. Роль фрагментации ДНК в старости клетки // Приспособительные возможности стареющего организма. Киев, 1968. - С. 106 -119.

63. Гончаров Н.П. Стресс и гормональная реакция гонад // Первый Российский конгресс по патофизиологии. Москва, 1996. - С. 173.

64. Гончарова Н.Д. Возрастные особенности регуляции уровня дегидроэпи-андростерона сульфата в плазме периферической крови обезьян // Бюл. экспер. биол. 1993. -№ 3.- С. 598 - 601.

65. Гончарова Н.Д., Гончаров Н.П Функция коры надпочечников при некоторых хронических заболеваниях // Проблемы эндокринологии. 1988.1. Т.34, № 6. С. 27-31.

66. Гончарова Н.Д., Мхитарова JT.A. Гормональная функция коры надпочечников в условиях медицинской кастрации индуктированной пролонгированной инфузией агонистов молиберина // Проблемы эндокринологии. -1993.-Т. 39.-С. 51-54.

67. Горанчук В.В. Механизмы развития экстремальных состояний при ги-поксической гипоксии и гипертермии. Спб., 1997.

68. Гордиенко В.М., Богданова Т.П. Ультраструктура клеток надпочечных желез при стрессе и введении АКТГ // Цитология и генетика. 1975. - Т. 9, № 1.-С. 7-9.

69. Гордиенко В.М., Богданова Т.И. Швирст Э.М. Морфометрическое исследование ультраструктуры пучковой зоны коры надпочечников крыс при стрессе // Цитология. 1977. - Т. 19, № 2. - С. 131.

70. Гордиенко В.М., Козырницкий В.Г. Ультраструктура желез эндокринной системы. Киев: Здоров'я, 1978. - С. 65 - 82.

71. Давыдов В.В. Нервные и эндокринные механизмы стресса. Кишинев,1980.

72. Данилова М.И., Стельникова И.Г. Особенности адаптивных реакций мышцы и надпочечных желез при физических нагрузках. Регенерация, адаптация, гомеостаз. Горький, 1990. - С. 82 - 89.

73. Девяткина Г.А., Тарасенко JT.M., Воскресенский О.Н. Участие перекис-ного окисления липидов в стрессовом повреждении тканей при надпо-чечниковой недостаточности // Пробл. эндокринол. 1984. - Т.ХХХ, № 6.-С. 60-65.

74. Демуров Е.А., Игнатова В.А. Метаболические и нейрогуморальные механизмы ишемических повреждений миокарда: научный обзор. М.: ВИНИТИ, 1985.- 159 с.

75. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. JL: Медицина, 1983.

76. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Москва: Медицина, 1987.288 с.

77. Дмитриева Н.В. Электрофизиологические механизмы развития адаптационных процессов // Физиология человека, 2004. Т. 30, №3. - С. 35 -54.

78. Долгова З.Я., Разяпова Ф.Д. Изменение функционального состояния надпочечных желез в условиях перегревания организма // Изв. АН Турк. ССР. 1973. - №5. - С. 79 - 83.

79. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.: Высшая школа, 1994. - 256 с.

80. Дурнова Г.Н., Капланский А.С., Глаголева Е.В. Динамика морфологических изменений в надпочечниках и лимфоидных органах крыс при иммо-билизационном стрессе // Арх. анат. 1983. - Т. 85, № 7. - С. 67 -72.

81. Елисеев В.Г., Афанасьев Ю.И. Юрина Н.А. Гистология. М.: Медицина, 1983.-592 с.

82. Журавлева Т.Б., Прочуханов Р.А., Иванова Г.В. и др. Функциональная морфология эндокринной системы. Принципы и методы исследования. -Ленинград: Наука, 1976. 200 с.

83. Иванов К.П. Кислородное голодание и температура тела. Л., 1968 - 134 с.

84. Иванов К.П. Биоэнергетика и температурный гомеостазис. Л., 1972. 171 с.

85. Иванов К.П. Гомойтермия и энергетика гомойотермного организма //

86. Физиология терморегуляции: Руководство по физиологии. JL: Наука, 1984.-С. 7-28.

87. Иванов К.П. Основы энергетики организма. JL: Наука, 1990. - 307 с.

88. Иржак И.А. Проблемы адаптации в экологической физиологии // Очерки по экологической физиологии. Новосибирск, 1999. - С. 13-19.

89. Исаакян JI.A. Метаболическая структура температурных адаптаций. JL: Наука, 1972. - 136 с.

90. Казначеев В.П. Современные аспекты адаптации. Новосибирск: Наука, 1980.- 191с.

91. Капланский А.С., Воротникова Е.Б. Функциональное состояние надпочечников крыс при гипокинезии // Бюл. экспер. биол. 1985. - № 12. - С. 670-673.

92. Каширина Н.К. Регенерация сетчатой зоны коры надпочечников при гипертермии // Бюл. экспер. биол. 1999. - Т. 127, № 4. - С. 468 - 472.

93. Кветной И.М., Ингель И.Э. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза // Бюл. экспер. биол. 2000. -Т. 130, №11. - С. 483 - 487.

94. Кветпой И.М., Южаков В.В. Диффузная эндокринная система: Руководство по гистологии. С-Пб: Спецлит., 2001. - Т. 2. - С. 509 - 535.

95. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина, 1985. -272 с.

96. Кириллов О.И. Клеточные механизмы стресса.- 1973.

97. Кириллов О.И. Процессы клеточного обновления и роста в условиях стресса М.: Наука, 1977. - 120 с.

98. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. М.: Наука, 1994.- 176 с.

99. Ковешников В.Г., Каширина Н.К. Физиологическая регенерация надпочечников // Морфология . 1994. - Т. 106, № 3. - С. 170 - 174.

100. Козлов Н.Б. Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики, лечения. Воронеж, 1990. - 104 с.

101. Козлов В.И., Пугачев М.К. Гистофизиология пучковой зоны коры надпочечников у белой крысы // Арх. анат. 1990. - № 12. - С.36 - 41.

102. Колосова Н.Г., Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И. и др. Динамикаструктурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюл. экспер. биол. -2001. Т. 132, № 8. - С. 235 - 240.

103. Колосова Н.Г., Кутаргин Г.Д., Сафина А.Ф. Особенности минерализации костной ткани преждевременно стареющих крыс OXYS // Бюл. экспер. биол. 2002. - Т. 133, № 2. - С. 203 - 206.

104. Колпаков М.Г. Эндокринные механизмы адаптации к недостатку кислорода // Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям// Руководство по физиологии. Ленинград: Наука, 1980. - С. 450 -458.

105. Колпащикова И.Ф. Изменения щитовидной железы и надпочечников при длительной интоксикации организма СС1 14 // Бюл. экспер. биол. -1970.-№9. -С. 109-112.

106. Комиссаренко В.П., Линчеко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов. Киев, 1986.

107. Копьева С.А. Возрастные и половые особенности влияния различных доз эстрогенов на функциональную активность коры надпочечников белых крыс. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - Киев, 1972. - 18 с.

108. Коростовцева Н.В. Биохимия гипоксии. Горький, 1975.

109. Косицин Н.С., Реутова В.П., Свинов М.М., Ионкина Е.Г. Механизмы ультраструктурных изменений клеток тканей млекопитающих при гипоксии // Мат. Росс, конгресса по патофизиологии. Москва: 1996. - С. 120.

110. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудимость. М.: Наука, 1986. -255 с.

111. Кривощеков С.Г., Диверт Г.М. Принципы физиологической регуляции функций при незавершенной адаптации // Физиология человека. 2001. -Т. 27, №1.- С. 123- 133.

112. Курченко И.Ф. Гистофизиология исходных этапов стероидогенеза коры надпочечников на разных фазах стресс-реакции // Сборник научных трудов Ленинградского института усовершенствования врачей. 1973. -Вып. 123.-С. 72.

113. Лебкова Н.П., Чижов А.Я., Бобков Ю.И. Адаптационные внутриклеточные механизмы регуляции энергетического гомеостаза при прерывистой нормобарической гипоксии // Физиол. журнал им. Сеченова. 1999. -Т. 85, №3.-С. 403-411.

114. Ленинджер А. Биохимия. М.: Мир, 1976. - 957 с.

115. Лосев Н.И., Хитров Н.К., Грачев С.В. Патофизиология гипоксических состояний и адаптация организма к гипоксии. М., 1982. - 81 с.

116. Лоскутова Л. В., Зеленкина Л.М. Нарушение латентного торможения у крыс линии OXYS с генетически обусловленным синдромом преждевременного старения // Журнал высшей нервной деятельности. 2002. - Т. 52, №3.-С. 366-371.

117. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. Эмоциоциональный статус и способность к однократному обучению у крыс линии OXYS с наследственно повышенной способностью к радикалообразованию // Бюл. экспер. биол. 2000. - № 8. - С. 155 - 158.

118. Лукьянова Л.Д. Ангигипоксанты новый класс фармакологических веществ // Итоги науки и техники. Сер. фармакология и химиотерапевти-ческие средства. - М., 1991. - Т. 27. - С. 5 - 26.

119. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124, № 9 - С. 244 -254.

120. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антиоксидантов метаболического действия // Бюл. РАМН. 1999. - № 3. - С. 18 - 24.

121. Лукьянова Л.Д., Баймуханов Б.С., Уголев А.П. Кислород-зависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.: Наука, 1982. -301 с.

122. Лушникова ЕЛ., Мажбич Б.И., Непомнящих Л.М. Стереологический анализ тканевой организации миокарда при длительной адаптации к условиям высокогорья // Бюл. экспер. биол. 1993. -№ 12. - С. 621 - 625.

123. Лэмб М. Биология старения. М.: Мир, 1980. - 206 с.

124. JIio Б.Н., Лю М.Б., Исмаилов Б.И. Роль митохондрий в развитии и реакции уровня окислительного стресса в норме, при клеточных патологиях и реверсии опухолевых клеток // Успехи совр. биол. 2006. - Т. 126, №4. -С. 388-398.

125. Майстрах Е.В. Патологическая физиология охлаждения человека. -Ленинград: Медицина, 1975. 215 с.

126. Макрушин А.В. Обратное развитие и старческая инволюция // Успехи геронтологии, 2003. Вып. 11- С. 47-48.

127. Макрушин А.В.Старение биосистем разного уровня / Успехи геронтологии. 2004. - Вып. 14.- С. 31- 33.

128. Малкин В.Б., Гиппенрейтер Е.Б. Острая и хроническая гипоксия // Проблемы космической биологии. М.: Наука, 1977. - Т. 35. - 318 с.

129. Малышев И.Ю., Малышева Е.В. Белки теплового шока // Бюл. экспер. биол, 1998.-Т. 126, № 12.-С. 604-611.

130. Маркосян А.А. Надежность биологической системы всеобщий закон онтогенеза // Ведущие проблемы советской геронтологии. - Киев, 1972. -С. 124- 136.

131. Махнев В.П., Торнуев Ю.В. Физиологические корреляты электрических параметров кожи человека // Бюл. СО РАМН, 1994. № 2. - С. 73 -78.

132. Машанский В.Ф., Рогозкин В.А. Изменение ультратонкой организации митохондрий при мышечной деятельности и гипотермии // Электронная и флуорисцентная микроскопия клетки. М.: Наука, 1964.

133. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца. М.: Мед., 1984. - 269 с.

134. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Концепция долговременной адаптации. М.: Дело, 1993. - 138 с.

135. Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В., Рожицкая И.И., Диденко В.В., Сазонова Т.Г. Противоположное влияние адаптаций к периодической гипоксии на антиоксидантпые ферменты // Бюл. экспер. биол. 1992. — № 7. — С. 14-15.

136. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

137. Меерсон Ф 3., Твердохлеб В.П., Боев В.М., Фролов Б.А. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. М., 1989.

138. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Ленинград: Медгиз, 1961.-340 с.

139. Микоша А.С. Роль периферических бензодиазипиновых рецепторов в транспорте холестерина и синтезе стероидов // Усп. совр. биол. 2001. -№3. - С. 287-295.

140. Микоша А.С., Тролько Н.Д. Участие протеинкиназных и фосфотазных реакций в переносе сигналов агонистов в клетках коры надпочечных желез // Усп. совр. биол. 2004. - № 4. - С. 362 - 370.

141. Мошкова А.Н., Стефанов В.Е., Хватова Е.М., Лызлова С.Н. Подходы к прогнозированию пределов устойчивости организма к гипоксии, основанные на оценке системы адепиповых нуклеотидов // Бюл. экспер. биол. 1998. - № 4. - С. 391 - 394.

142. Надольник Л.И. и др. Гормон-белковые взаимодействия и функциональная активность коры надпочечников при адаптации к гипоксии // Украинский биохимический журнал. 1989. - Т. 61, № 6. - С. 37 - 43.

143. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В. и др. Морфо-метрический и стереологический анализ миокарда. Новосибирск: СО РАМН СССР, 1984. - 159 с.

144. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца. Москва: Изд-во РАМН, 2003. -255 с.

145. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е., Лушникова Е.Л. и др. Клеточные механизмы генетически детерминированной гипертрофической кардио-миопатии у крыс линии W/SSM // Бюл. экспер. биол. 1994. - № 11. - С. 547-551.

146. Обут Т.А. Влияние стресса на сетчатую зону коры надпочечников //

147. Бюл. экспер. биол. 1994. - № 7. - С. 8 - 10.

148. Обут Т.А. Андрогены в адаптации организма: биологическая значимость надпочечниковых андрогенов. Новосибирск: Art-Avenue, 2004. -104 с.

149. Озернюк Н.Д. Механизмы адаптаций. М., 1992. - 272 с.

150. Орлов J1.JL, Шилов A.M., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М.: Наука, 1987. - 270 с.

151. Осенний А.С., Алейников А.Ф.Оценка интегрального функционального состояния по показателям электрической поляризуемости тканей.-Новосибирск, 1993. 40 с.

152. Павлова Т.В., Куцевол С.В., Кикменко А.И. Система терморегуляции при адаптации организма к факторам среды // Всесоюзная конференция посвященная памяти А.Д.Слонима: Тезисы докладов. Новосибирск, 1990.-С. 238-239.

153. Панин J1.E., Максимов В.Ф., Коростышевская И.М. Влияние стимуляции клеток Купфера липополисахаридами на состояние ядерного аппарата гепатоцитов // Пат. физиол. экспер. тер. 2001. - № 2 - С. 22 - 24.

154. Панин J1.E., Маянская Н.Н. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. -Новосибирск: Наука, 1987. 197 с.

155. Панков В.Г. Морфофункциональная характеристика надпочечников при сердечно-сосудистой патологии // Арх. патол. 1991. - № 1. - С. 31 -34.

156. Пауков B.C., Ерохин Ю.А. Железы внутренней секреции при пьянстве и алкоголизме // Арх. патол. 2001. - №3. - С. 21 - 25.

157. Перт В.К. Сезонная динамика митотической активности клеток адено-гипофиза и в коре надпочечника у крыс в норме и при реакции стресса // Арх. анат. 1983. - Т.85., Вып. 12. - С. 81 - 86.

158. Пирс Э. Гистохимия. М., 1962. - 962 с.

159. Полуэктов А.И. Репаративный органогенез надпочечной железы // Онтогенез 1973. - Т. 4, № 5. - С. 519 - 522.

160. Поляков Л.М., Панин Л.Е., Вайцеховская Е.Г. Поглощение и внутриклеточное распределение аминопротеидов в надпочечниках крыс при физической нагрузке // Пробл. эндокринол. 1994. - № 4. - С. 60-63.

161. Пугачев М.К. К вопросу об утолщении коры надпочечника при остром тепловом стрессе // Арх. анат. 1977. - Т. 72, № 5. - С. 73 - 76.

162. Пугачев М.К. К вопросу о функциональной морфологии надпочечников и их роли в патогенезе теплового шока // Вопросы морфологии центральной нервной системы. Киев, 1984. - С. 105 - 106.

163. Пугачев М.К. Функциональная морфология коры надпочечников и ее изменения в условиях локального теплового воздействия и общей гипертермии. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. - Москва, 1991 - 30 с.

164. Пузырев А.А., Иванова В.Ф., Маймулов В.Г. Адаптация организма к действию экологических факторов на клеточном и субклеточном уровнях 11 Морфология. 1997. - Т. 112, № 4. - С. 23 - 26.

165. Пшенникова М.Г. Сходство и различие адаптации к гипоксии и адаптации к физическим нагрузкам и их защитных эффектов // Hypoxia medical journal. 1994. - № 3. - С. 3 - 11.

166. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям // Успехи физиол. наук. 2003. - Т. 34, №3. - С. 55 - 67.

167. Розанов А.Я., Пирщинский А.И., Хмелевский Ю.В. Ферментативные процессы и их коррекция при экстремальных состояниях. Киев: Здо-ровь'я, 1985.-208 с.

168. Розен В.Б. Основы эндокринологии: Учебник. М.: Изд-во МГУ, 1994.-384 с.

169. Рощина Н.А. Роль надпочечников в развитии адаптации к гипоксии // Проблемы космической биологии. М.: Наука, 1968. - С. 151-157.

170. Рыжавский Б.Я. Адаптация к низкой температуре и ее влияние на возрастные изменения различных органов // Механизмы адаптации организма к низкой температуре, гипоксии и другим факторам внешней среды. -Хабаровск, 1986. С. 82 - 85.

171. Рыжавский Б.Я. Постнатальный онтогенез коркового вещества надпочечников. -Новосибирск: Наука, 1989. 136 с.

172. Рыжавский Б.Я., Ковальский Г.Б. Старение, адаптация, обратимость (морфологические аспекты). Владивосток, 1992. - 160 с.

173. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина. - 1988.-288 с.

174. Салганик Р.И., Соловьева Н.А., Гришаева О.Н. и др. Наследственная гиперпродукция свободных радикалов. Патология старения // Докл. АН. 1994. - № 2. - С. 257 - 260.

175. Салганик Р.И., Соловьева Н.А., Непомнящих JT.M., Семенов Д.Е. Морфологические проявления наследственной гипертонической кардио-миопатии у крыс линии W/SSM // Бюл. экспер. биол. 1994 - № 8. - С. 203-207.

176. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. JL: Наука, 1985.- 190 с.

177. Санин М.Р. Сосуды надпочечника. М., 1974.

178. Саркисов Д.С. Морфология компенсаторно-приспособительных процессов. М.: ВИНИТИ, 1983. - 136 с.

179. Саркисов Д.С. Проблема взаимоотношения структуры и функции в ее историческом аспекте // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987. - С. 9 - 20.

180. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии- М.: Медицина, 1993.-512 с.

181. Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Втюрин Б.В. Приспособительная перестройка биоритмов. М.: Медицина, 1975. - 182 с.

182. Свечникова Н.В., Беккер В.И. Функциональное состояние коры надпочечников в процессе старения // Пробл. эндокринол. 1970. - № 5. — С. 3-6.

183. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Наука, 1967. - 254 с.

184. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Наука, 1979. - 126 с.

185. Селятицкая В.Г., Обухова JI.A. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов. Новосибирск: СО РАМН, 2001. - 168 с.

186. Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология. М.: Медицина, 1975.-431 с.

187. Сеферова Р.И., Маненкова И.Д., Аветисова H.JT. Внутриклеточные окислительно-восстановительные процессы в тканях при гипертермии //

188. Патол. физиол. 1993. - № 2. - С. 25 - 27.

189. Сидорова В.Ф., Степанова Е.Н. Сравнительная характеристика компенсаторной гипертрофии надпочечников у половозрелых и старых крыс. // Бюл. экспер. биол. 1983. - № 6.

190. Скок В.И., Шуба М.Ф. Нервно-мышечная физиология. Киев: Высшая школа, 1986. - 224 с.

191. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. М.: Наука, 1969. - 440 с.

192. Соболева А.Д. Механизмы склероза в щитовидной железе, аденогипо-физе и коре надпочечников при хронической гипоксии и при некоторых других условиях // Соединительная ткань в норме и патологии. Новосибирск: Наука, 1968. - С. 173 - 182.

193. Соколова Р.И., Волков В.Н., Булкина О.С., Устинова С.Е. Оценка функционального состояния надпочечников при некоторых формах артериальной гипотензии // Архив пат. 1992. - Т. 54, № 7. - С. 30 - 33.

194. Соловьева Н.А., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей // Генетика. 1975. - № 5. - С.63 -71.

195. Строганова Е.В. Вопросы компенсации и регенерации коры надпочечника и влияние на них АКТГ, ДОКА и кортизона // Вопросы регенерации желез внутренней секреции. М., 1961. - С. 70 - 80.

196. Ступина А.С. и др. Ультраструктурные проявления адаптации при старении. // Вест. АМН, 1986. № 10. - С. 25.

197. Ступина А.С., Кветницкая Т.Ю., Рыжова Н.А. и др. Возрастные особенности ультраструктуры различных клеток при острой гипоксии // Арх. анат. -1989. № 12.-С. 25-31.

198. Султанов Ф.Ф. Гипертермия. Ашхабад: Ылым, 1978. - 224 с.

199. Султанов Ф.Ф. Теплообмен и терморегуляция при высокой температуре // Теоретические и практические проблемы терморегуляции. Ашхабад: Ылым. - 1982. - С. 54 - 67.

200. Султанов Ф.Ф., Соболев В.И. Гормональные механизмы температурной адаптации. Ашхабад: Ылым, 1991. - 235 с.

201. Султанов Ф.Ф., Султанов Г.Ф. Температурные адаптации в различныхэкологических условиях и особенности их исследования // Очерки по экологической физиологии. 1999. - С. 52 - 60.

202. Сухова З.И., Иваницкая В.В., Сергеев Ю.П. Ультраструктура пучковой зоны коркового вещества надпочечников крыс после однократной физической нагрузки до утомления и в восстановительном периоде // Арх. анат. 1986. - Т. 91, № 8. - С. 59 - 64.

203. Теппермен Д., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы (вводный курс). М.: Мир, 1989. - 656 с.

204. Тилис А.С. Перегревание // Патологическая физиология экстремальных состояний. М., 1973. - С. 202 - 223.

205. Титовец Э.П. Физиология и энергетика гипоксии. Минск, 1990. - 110 с.

206. Токин Б.П. Общая эмбриология. М.: Высшая школа, 1987. - 480 с.

207. Торнуев Ю.В., Хачатрян А.П., Хачатрян Р.Г. и др. Электрический импеданс биотканей. М., 1990. - 155 с.

208. Торнуев Ю.В. Диагностическое значение электродермальной активности при гипертонической болезни. Методические рекомендации. НИИ РППМ СО РАМН. Новосибирск, 1997. - 23 с.

209. Торнуев Ю.В., Пальчиков В.Е. Сравнительная оценка временной динамики биофизических и физиологических параметров тела человека в норме и в процессе адаптации // Материалы VII Всеросс. симп. М, 1994. -С. 77-78.

210. Трут JI.H., Прасолова Л.А., Харламова А.В., Плюснина И.З. Направленная левосторонняя асимметрия адреналовых желез у объектов экспериментальной доместикации // Бюл. экспер. биол. 2002. - Т. 133, № 5. -С. 585-588.

211. Труупыльд А.Ю. Гистологические аспекты проблемы гипертрофии коры надпочечника // Арх. анат. 1970. -№ 11. - С. 3 - 17.

212. Труупыльд А.Ю. К вопросу о синтезе ДНК и миграции клеток в коре надпочечников при реакции стресс // Материалы науч. конф. Горький, 1970.-С. 84.

213. Филаретов А.А. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. Л.: Наука, 1987. - 164 с.

214. Филаретов А.А., Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Адаптация как функция гипофизарно-надпочечниковой системы. СПб: Наука, 1994. -131 с.

215. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс факторов. Кишинев: Штиница, 1986.

216. Фурдуй Ф.И. и др. Стресс и адаптация. К механизму их возникновения // Нервные и эндокринные механизмы стресса. Кишинев: Штиница, 1980.-С. 210-221.

217. Хачатрян А.П. Хачатрян Р.Г. Торнуев Ю.В., Арутюнян А.П. Лактационный мастит. Новосибирск: НГУ, 1991. - 132 с.

218. Хмельницкий O.K., Ступина А.С. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении. Л.: Мед., 1989. - 248 с.

219. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988. -568с.

220. Худайбердиев М.Д. Физиологические механизмы адаптации человека и животных к высокой температуре // Проблемы терморегуляции и температурной адаптации. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 1992. - С. 118 -125.

221. Цибель Б.Н., Голубев С.С., Тернер А .Я. Морфология коры надпочечников у нормо- и гипертензивных крыс в условиях солевых нагрузок // Бюл. экспер. биол. 1994. - № 12. - С. 648 - 650.

222. Черемных Н.С., Андреев Ю.А., Сыров В.И. Изменение эндогенного гормонального фона анаболическими стероидами // Экспер. клин, фарма-кол. 1992. - Т.55, №1. - С. 40 - 42.

223. Чернышева М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию: Учебное пособие. СПб: Глаголъ, 1995. - 296с.

224. Чукаев С.А., Карачинцев А.Н. Влияние половых гормонов на уровень перикисного окисления липидов плазмы крови in vitro // Бюл. экспер биол. 1997. - № 7. - С. 73 - 76.

225. Шапошников В.М. Органоспецифические и возрастные ультраструк-турпые особенности кровеносных капилляров коркового слоя надпочечников // Морфология. 1977. - Вып. 4. - С. 114 - 117.

226. Шапошников В.М. Электронно-микроскопическое исследование надпочечников старых крыс // Морфологический контроль биомедицинских экспериментов на животных. М., 1978. - С. 19-20.

227. Шилов А.Г., Христолюбова Н.Б., Колесникова J1.B. Сравнительное изучение ультраструктуры клеток пучковой зоны коры надпочечников крыс разных линий // Цитология. 1977. - Т. 19, № 1. - С. 122 - 125.

228. Шкурупий В.А., Селятицкая В.Г., Надев А.П. и др. Вариантность функционального состояния системы мононуклеарных фагоцитов коры надпочечников и проявлений системного кандидоза у мышей разных линий // Усп. мед. микол. 2007. - Т. 10. - С. 75 - 76.

229. Юдаев Н.А., Афиногенова С.А., Крехова М.А. Стероидные гормоны. Биохимия гормонов и гормональные регуляции. М.: Наука, 1976. - С 171 -227.

230. Adachi К., Umezaki Н., Kaushal К.М., Ducsay С.А. Long-term hypoxia alters ovine fetal endocrine and physiological responses to hypotension // Am. J. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 209 - 217.

231. Aguilera G., Kiss A., Camacho C. Regulation of adrenal steroidogenesis during chronic stress //Endocrin. Res. 1996. - Vol. 22. - P. 433 - 443.

232. Akwa Y., Young I., Kabbady K. et al. Neurosteroids: biosynthesis, metabolism and function of pregnenolone and dehidroepiandrosterone in the brain // J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1991. - Vol. 40. - P. 71 - 81.

233. Almeida H., Ferriera J., Neves D. Macrophages of the adrenal cortex: a morphological study of the effects of aging and dexamethasone administration // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1019. - P. 135 - 140.

234. Almeida H., Matos L., Ferriera J., Neves D. Age-related effects of dexamethasone administration in adrenal zona reticularis // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2006. Vol. 1067. - P. 354 - 360.

235. Anderson D.J. Cellular «neoteny»: a possible developmental basis for chromaffin cell plasticity // Trends. Genet. 1989. - Vol. 6. - P. 174 - 178.

236. Anderson D.J. Cell fate determination in the peripheral nervous system the sympathoadrenal progenitor // J. Neurobiol. 1993. - Vol. 24, № 2. - P. 185 -198.

237. Anderson D.J., Michelsohn A. Role of glucocorticoids in the chromaffinneuron developmental decision // Int. J. Dev. Neurosci. 1989. - Vol. 7, № 5. - P. 475 - 487.

238. Belgorosky A., Baquedano M.S., Guercio G., Rivarola M.A. Adrenarche: postnatal adrenal zonation and hormonal and metabolic regulation // Horm. Res. 2008. - Vol. 70. - P. 257 - 267.

239. Belloni A.S., Mazzocchi G., Meneghelli V., Nissdorfer G.G. Cytogenesis in the centripital cell migration from the zona glomerulosa // Arch. Anal. Histol. Embriol. 1978. - Vol. 61. - P. 195 - 205.

240. Bernton E., Hoover D., Galloway R., Poop K., Adaptation to chronic stress in military trains, adrenal androgens, testosterone, glucocorticoids, IGF -1 and immune function // Ann. NY Acad. Sci. 1995. - Vol. 774. - P. 217 - 231.

241. Bielohuby M., Sawitzky M., Johnsen I. et al. Decreased p44/42 МАРК phosphorylation in gender- or hormone-related but not during age-related adrenal gland growth in mice // Endocrinol. 2009. - Vol. 150 (3). - P. 1269 -1277.

242. Bland M.L., Desclozeaux M., Ingraham H.A. Tissue growth and remodeling of the embryonic and adult adrenal gland // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2003. -Vol. 995.-P. 59-72.

243. Bland M.K. Jamison C.A.M., Acana S.F. et al. Insufficiency of steroidogenic factor-1 in mice disrupt adrenal development leading to an impaired stress response // PNAS. 2000. - Vol. 97. - P. 14488 - 14493.

244. Bornstein S.R., Bornstein M., Scherbaum W.A. Morphological and functional studies of the paracrine interaction between cortex and medulla in adrenal gland // Microscopy research and technique. 1997. - Vol. 36. - P. 520 -533.

245. Brennan C.H., Chittka A., Barker S., Vinson G.P. Eph receptors and zonation in the rat adrenal cortex // J. Endocrinol. 2008. - Vol. 198. - P. 185 -191.

246. Bornstein S.R., Chrousos D.P. Adrenocorticotropin and non-ACTHmediated regulation of the adrenal cortex: neural and immune inputs // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1999. - Vol. 84. - P. 1729 - 1736.

247. Bornstein S.R., Ehrart-Bornstein M., Usadel H. et al. Morphological evidence for a close interaction of chromaffin cells with cortical cells within the adrenal gland // Cell. Tissue Res. 1991. - Vol. 226. - P. 1 - 9.

248. Bornstein S.R., Yandry H. Paracrint and neiroendocrine regulation of the adrenal gland basic and clinical aspects // Horm. Metab. Res. - 1998. - Vol. 30. - P. 292 - 296.

249. Bukau D., Horwich A.Z. The Hsp70 and Hsp60 chaperone machine // Cell. 1998,-Vol. 92.-P. 351.

250. Buncr R.J., Tharp G.D., Bumbaugh J.A. Effect of exercise on the ultrastruc-ture of the adrenocortical cells in the rat // Cell tissue res. 1976. - Vol. 168. -P. 261-270.

251. Chatonnet J. Some general characteristics of temperature regulation. Review // J. Therm. Biol. 1983. - Vol. 8. - P. 33 - 36.

252. Chen C.C., Parker C.R.Jr. Adrenal androgens and the immune system // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22. - P. 369 - 377.

253. Cheng В., Horst I.A., Mader S.L., Kowal J. Diminished adrenal steroidoge-netic activity in aiding rats: new evidence from adrenal cells cultured from young and aged normal and hypocsic animals // Mol. Cell Endocrinol. 1990. -Vol. 73, № 1-P.7- 12.

254. Chinery P.F., Turnbull D.M. Mitochondrial DNA mutations in the pathogenesis of human disease // Mol. Med. Today. 2000. - № 6(11). - P. 425 -432.

255. Chraisos G.P., Gold P.W. The concept of stress and stress system disorders // J. Am. Vtd. Assos. 1992. - Vol. 267. - P. 1244 - 1252.

256. Conran R.M., Nickerson P.A. Adrenal regeneration hypertension prevented by thyroidectomy: A quantitative ultrastructural study of the regenerating adrenal cortex // Am. J. Pathol. 1980. - Vol. 100. - P. 411 - 426.

257. Danifos J. Alkaline phosphatase content of the adrenal cortex of young and old female rats // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 1982. - Vol. 37. - P. 97-101.

258. Danifos J. Ascorbic acid content of the adrenal cortex of young and old female rats // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska . 1982. - Vol. 37. - P. 103 - 107.

259. Debruyn L., Dejager L. Electric field exposure and evidence of stress in mice // Environmental Research. 1994. - Vol. 65. - P. 149 - 160.

260. De Kloet E.R. Hormones and the stressed brain // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2004.-Vol. 1018.-P. 1-15.

261. De Kloet E.R., Reul J.M., Sutanto W. Corticosteroids and the brain // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1990. - Vol. 37, N 3. - P. 387 - 394.

262. De Kloet E.R., Sutanto W., Rots N. et al. Plasticity and function of brain corticosteroid receptors during aging // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1991. -Vol. 125, Suppl. 1. - P. 65 - 72.

263. De Kloet E.R., Sutanto W., van der Berg D.T. et al. Brain mineralocorticoid receptor diversity: functional implications // J. Sreroid Biochem. Mol. Biol. -1993. Vol. 47. - P. 183 - 190.

264. De Kloet E.R., Vreugdenhil E., Oitzl M.S., Joels M. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease // J. Sreroid Biochem. Mol. Biol. -1998.-Vol. 19, N3.-P. 269-301.

265. Delarue C., Contesse V., Lengler S. et al. Role of neurotransmitters and neuropeptides in the regulation of the adrenal cortex // Reviews in endocrine and metabolic disorders 2001. - Vol. 2. - P. 253 - 267.

266. Dharia S, Parker C.R. Jr. Adrenal androgens and aging // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22. - P. 361 - 368.

267. Dharia S., Slane A., Jian M. t al. Effects of aging on cytochrom B5 expre-cession in human adrenal gland // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol. 90.-P. 4357-4361.

268. Didenk V.V., Wang X., Gang L., Hornsby P.J. Expression of p21 (wa-fi/cipi/sdii) and p53 in apoptotic cells in the adrenal cortex and induction by ischemia/reperfusion injury // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 1723 -1731.

269. Ehrhart-Bornstein M., Hinson J.P., Bornstein S.R. et al. Intraadrenal interactions in the regulation of adrenocortical steroidogenesis // Endocr. Rev. -1998.-Vol. 19.-P. 101 143.

270. Engeland W.C., Ennen W.B., Elayaperumal D.F., Durand D.A., Levay-Young B.K. Zone-specific cell proliferation during compensatory adrenal growth in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol. 288. - P. 298 - 306.

271. Ennen W.B., Levay-Young B.K., Engeland W.C. Zone-specific cell proliferation during adrenocortical regeneration after enucleation in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol. 289. - P. 883 - 891.

272. Farber Yu. V., Steinberg A.S. On the types of resistance to the repetitive exposures to acute hypobaric hypoxia // Hypoxia medical journal 1996. - № 4.-P. 16-19.

273. Finkel Т., Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature. 2000. - Vol. 408. - P. 239 - 247.

274. Fujieda K., Tajima T. Molecular basis of adrenal insufficiency //Pediatr. Res. 2005. - Vol. 57 (5). - P. 62R - 69R.

275. Gallo-Payet N., Guillon G. Regulation of adrenocortical function by vasopressin // Hormon. Metabol. Res. 1998. - P. 360 - 367.

276. Garcia A., Steiner В., Kronenberg G. et al. Age-dependent expression of glucocorticoid- and mineralocorticoid receptors on neural precursor cell populations in the adult murine hippocampus // Aging Cell. 2004. - Vol. 3. - P. 363-371.

277. Genova M.L., Pich M.M., Bernacchia A. et al. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation to aging and pathology // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1011. - P. 86 - 100.

278. Gotohda Т., Tokunaga I., Kubo S. Toluene inhalation-indused adrenocortical hypertrophy and endocrinological changes in rat // Life Sci. 2005. - Vol. 76 (17).-P. 1929- 1937.

279. Hall D.M., Oberley T.D., Moseley P.V. et al. Caloric restruction improves thermotolerance and reduces hyperthermia-indused cellular damage in old rats // FASEB J. 2000. - Vol. 14. - P. 78 - 86.

280. Hammer G.D., Parker K.L., Schimmer B.P. Transcriptional regulation of adrenocortical development: Minireview // J. Endocrinol. 2005. - Vol. 146, N3.-P. 1018- 1024.

281. Harman D. A. Aging: overview // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 928.-P. 1-21.

282. Havelock J.C., Auchus R.J., Rainey W.E. The rise in adrenal androgen biosynthesis: adrenarche // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22 (4). - P. 337 -347.

283. Hendrick J.P., Hartl F.U. Molecular chaperone functions of heat-chock proteins // Annu. Rev. Biochem. 1993. - Vol. 62. - P. 349 - 384.

284. Hornsby P.J. Aging of the human adrenal cortex // Sci. Aging Knowl. En-vinron. 2004. - Vol. 35. - P. 6.

285. Hornsby P.J., Harris S.E., Aldern K.A. The role of ascorbic acid in the function of the adrenal cortex: Studies in adrenocortical cells in culture // Endocrinol. 1985. - Vol. 117. - P. 1264 - 1271.

286. Hatan O., Takakusu A., Nomura M., Morohashi K.I. Identical origin of adrenal cortex and gonads as revealed by expression profiles of Ad4BP/SFl // Genes Cells. 1996. - Vol. 1. - P 663 - 671.

287. Hinston J.P., Kapas S., Smith D.M. Adrenomedullin a multifunctional regulatory peptide // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 138 - 167.

288. Hiremagalur В., Kvetnansky R., Nankova В R. et al. Stress elicits transsy-naptic activation of adrenal neuropeptide gene expression // Molecular Brain Research. 1994. - Vol. 27. - P. 138 - 144.

289. Hochol A., Ntre G., Jedrezejezak N. et al. Effects of galanin on the secretion and regenerating adrenal glands of rats // Peptides. 2000. - Vol. 21. - P. 147-150.

290. Idelman S. Ultrastructure of the mammalian adrenal cortex // Int. Rev. Cy-tol.- 1970.-Vol. 27.-P. 181 -281.

291. Idelman S. The structure of the mammalian adrenal cortex // General comparative and clinical endocrinology of the adrenal cortex. 1978. - Vol. 2. - P.1 199.

292. Jances V.N.T. Adrenal Gland. 1989. - 132 p.

293. Janossy A., Orso E., Szalay K.S. et al. Cholinergic regulation of the rat adrenal zona glomerulosa // J. Endocrinol. 1998. - Vol. 157. - P. 305 - 315.

294. Joels M., Van Riel E. Mineralcorticoid and glucocorticoid reseptor-mediated effects on serotonergic transmission in health and disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1032. - P. 301 - 303.

295. Judd A.M. Citokine expression in rat adrenal cortex // Horm. Metab. Res. -1998. Vol. 30. - P. 404 - 410.

296. Karpac J., Ostwala D., Bui S. et al. Development, maintenance, and function of the adrenal gland in early postnatal proopiomelanocortin-null mutant mice // Am. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 146, N 6 - P. 2555 - 2562.

297. Karteris E., Machado J., Zervou S. et al. Food deprivation differentially modulates origin receptor expression and signaling in rat hypothalamus and adrenal cortex // Am. J. Endocrinol. Metabol. 2005. - Vol. 288. - P. 1089 -1100.

298. Kern W., Dodt C., Born J., Fehm H.L. Changes in Cortisol and growth hormone secretion during nocturnal sleep in the course of aging // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 1996. - Vol. 51. - P. 3 - 9.

299. Koko V., Djordjeviae J., Cvijial G., Davidoviale V. Effect of acute heat stress on rat adrenal glands: a morphological and stereological study // J. Exper. Biol. 2004. - Vol. 207. - P. 4225 - 4230.

300. Konigs A.W.T., Ruifrok A.C.C. Role of membrane lipids and membrane fluidity in thermosensitivity and thermotolerance of mammalian cells // Radiat. Res. 1985. - Vol. 102. - P. 86 - 98.

301. Korence G.C., RothC., Krasemann E. et al. Variability of role endocrinological dysfunction in 55 patients with X-linced adrenoleucodystrophy: clinical, laboratory andgenetic findings // Eur. J. Endocrinol. 1997. - Vol. 137.-P. 40-47.

302. Labrie F., Luu-The V., Belanger A. et al. Is dehydroepiandrosterone a hormone? // J. Endocrinol. 2005. - Vol. 187. - P. 169 - 196.

303. Laureti S., Aubourg P., Calcinaro F. et al. Etiological diagnosis of primary adrenal insufficiency using an original flowchart of immune and biochemicalmarkers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 3163 - 3168.

304. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A. et al. An antidiabetic thia-zolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor gamma (PPAR gamma) // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N 22. -P. 12953- 12956.

305. Lenas G., Baracca A., Fato R. et al. New insights into structure and function of mitochondria and their role in aging and disease // Antioxid. Redox Signal. 2006. - Vol. 8. - P. 417 - 437.

306. Lepock G.R. Involvement of membranes in cellular responses to hyperthermia // Radiat. Res. 1982. - Vol. 92. - P. 433 - 438.

307. Lin L., Achermann J.C. The adrenal // Horm. Res. 2004. - Vol. 62. -Suppl. 3. - P. 22 - 29.

308. Linnane A.W., Marzuki S., Ozawa Т., Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases // Lancet. 1989. - Vol. 1. - P. 642 - 645.

309. Lorente M., Mirapeix R.M., Miguel M. et al. Chronic hypoxia induced ul-trastructural changes in the rat adrenal zona glomerulosa // Histol. Histopathol. 2002. - Vol. 17. - P. 185 - 190.

310. Majchrzak M., Malendowicz L.K. Sex differences in adrenocortical structure and function. XII. Stereologic studies of rat adrenal cortex in the course of maturation // Cell Tissue Res. 1983. - Vol. 232 (2). - P. 457 - 469.

311. Malendowicz L.K. Sex differences in adrenocortical structure and function. XXIV. Comparative morphometric studies on adrenal cortex of intact mature male and female rats of different strains // Cell Tissue Res. 1987. - Vol. 249 (2). -P. 443 - 449.

312. Marti O., Gavalda A., Gomes F., Armario A. Direct evidence for chronic stress-induced facilitation of the adrenocorticotropin response to a novel acuterstressor // Neuroendocrinology. 1994. - Vol. 60. - P. 1-7.

313. Mazzocchi G., Malendowicz K.L., Andreis P.G. et al. Neuropeptide к enhances glucocorticoid release by acting directly on the rat gland the possible involvement of zona medullaris // Brain Res. - 1994. - Vol. 661. - P. 91 - 96.

314. Mazzocchi G., Malendowiez L.K., Meneghelli V. et al. In vitro and in vivo studies of the effects of arginine-vasoparessin on the secretion and growth of rat adrenal cortex // Histol. Histopathol. 1995. - Vol. 10. - P. 359 - 370.

315. McEven B.S., Lindop G.B., Kenyon C.J. Control of cell proliferation in the rat adrenal gland in vivo by the renin-angiotensin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 1996. - Vol. 271. - P. 192 - 198.

316. McLean A.J., Le Couteur D.G. Aging biology and geriatric clinical pharmacology // Pharmacol. Rev. 2003. - Vol. 56. - P. 163 - 184.

317. McEwan P.E., Lindop G.B., Kenyon C.J. Control of cell proliferation in the rat adrenal gland in vivo by the rennin-angiotensin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 271. - P. El92 - E198.

318. Merry B.J. Mitochondrial structure in the rat adrenal cortex // J. Anat. -1975.-Vol. 119, №3.-P. 611-618.

319. Messiano S., Jaffe R.B. Development and function of the primate fetal adrenal cortex // Endocrin Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 378 - 404.

320. Mihalj M., Kasas A. The effect of intermittent deep hypoxia on the adrenal gland cortex // Med. Pregl. 1992. - Vol. 45. - P. 194 - 197.

321. Miller W.L. Molecular biology of steroid hormone synthesis // Endocrine Rev. 1988. - Vol. 9. - P. 295 - 318.

322. Mitani F., Mukai K., Miyamoto H. at al. Development of functional zona-tion in the rat adrenal cortex // Endocrinol. 1999. - Vol. 140. - P. 3342 -3353.

323. Mitani F., Mukai K., Miyamoto H. et al. The undifferentiated cell zone is a stem cell zone in adult rat adrenal cortex // Biochim. Biophys. Acta. 2003-Vol. 1619(3).-P. 317-324.

324. Mitani F., Ogishima Т., Miyamoto H., Ishimura Y. Localization of P450 aldo and P45011 beta in normal and regenerating rat adrenal cortex // Endocr. Res. 1995. - Vol. 21. - P. 413 - 423.

325. Mitani F., Mukai K., Miyamoto H. et al. Development of functional zona-tion in the rat adrenal cortex // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P. 3342 -3353.

326. Mitani F., Suzuki H., Hata J. et al. A novel cell layer without corticosteroid-synthesizing enzymes in rat adrenal cortex: histochemical detection and possible physiological role // Endocrinol. 1994. - Vol. 135. - P. 431 - 438.

327. Miyamoto H., Mitani F., Mukai K. et al. Daily regeneration of rat adrenocortical cells: circadian and zonal in cytogenesis // Endocr. Res. 2000. - Vol. 26 (4). - P. 899 - 904.

328. Mohri M., Setj K., Nagase M. et al. Changes in pituitary-adrenal function under continuous exposure to hypoxia in male rats // Exp. Clin. Endocrinol. -1983.-Vol. 81.-P. 65-70.

329. Morimoto Т., Miki K., Nose H. Changes in vascular complitance during hyperthermia // J. Therm. Biol. 1984. - Vol. 9, № 1, 2. - P. 149 -151.

330. Morre D.M., Lenaz G., Morre D.J. Surface oxidase and oxidative stress propagation in aging // J. Exper. Biol. 2000. - Vol. 203. - P. 1513 - 1521.

331. Myers D.A., Hyatt K., Mlunarczuk M. et al. Long-term hypoxia represses the expression of key genes regulating Cortisol biosynthesis in the near-term ovine fetus // Amer. J. Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. 1707 - 1714.

332. Munck A., Naray-Fejestoth A. Glucocorticoid and stress: permissive and suppressive actions // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 746. - P. 115 -133.

333. Muscatelli F., Storm T.M., Walker A.P., et al. Mutations in the DAX-1 gene give rise to both X-linked adrenal hypoplasia congenital and hypoganad-otropic hypoganadism // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 672 - 676.

334. Nussadorfer G.G. Paracrine control of adrenal cortical function by medullary chromaffin cell // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48. - P. 495 - 530.

335. Nussdorfer G.G., Mazzocchi G. Immune-endocrine interactions in the mammalian adrenal gland: facts and hypotheses // Int. Rev. Cytol. 1998. -Vol. 183.-P. 143- 184.

336. Oelkers W. Adrenal insufficiency // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335 (16).-P. 1206- 1212.

337. Oelkers W. Dose-response aspects in the clinical assessment of the hypo-thalamo-pituitary-adrenal axis, and the low-dose adrenocorticotropin test // Eur. J. Endocrinol. 1996. - Vol. 135 (1). - P. 27 - 33.

338. Oelkers W. Effects of estrogens and progestogens on the rennin-aldosterone system and blood pressure // Steroids. 1996. - Vol. 61 (4). - P. 166 - 171.

339. Pare W.P. The effect of chronic environmental stress on premature aging in the rat // J. Gerontol. 1965. - Vol. 20. - P. 78 - 84.

340. Pare W.P. Stress and consummatory behavior in the albino rat // J. Psychol. Rep. 1965. - Vol. 16. - P. 399 - 405.

341. Pare W.P., Cullen J.W.Jr. Emotional behavioral and function in the rat // J. Psychol. Rep. 1965. - Vol. 16. - P. 283 - 286.

342. Pariante C.M., Kim R.B., Makoff A., Kerwin R.W. Antidepressant fluoxetine enhances glucocorticoid receptor function in vitro by modulating membrane steroid transporters // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 139, № 6. - P. 1111-1118.

343. Parker C.R., Jr. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate production in the human adrenal during development and aging // Steroids. 1999. - Vol. 64.- P. 640 - 647.

344. Parker C.R., Jr, Mixon R.L., Brissie R.M., Grizzle W.E. Aging alters zona-tion in the adrenal cortex of men // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997. -Vol. 82, № 11.-P. 3898-3901.

345. Parker K., Lifrak E.T., Ramadan M.B., Lai M.K. Aging and human zona reticularis // Arch. Androl. 1983. - Vol. 10, № 1. - P. 17 - 20.

346. Parker K., Schimmer B. Steroidogenic factor 1: A key determinant of endocrine development and function // Endocrine Rev. 1997. - Vol. 18. - P. 361 -377.

347. Parker К., Schimmer В. Genetics of the development and function of the adrenal cortex // Rev. Endocrine. Metabol. Disorders. 2001. - Vol. 2. - P. 245 - 252.

348. Pellegrini A., Grieco M., Materazzi G. et al. Stress-induced morphogisto-chemical and functional changes in rat adrenal cortex, testes and major salivary gland // Histochem. J. 1998. - Vol. 30. - P. 695 - 701.

349. Piazza P.V., Le Moal M. Glucocorticoids as a biological substrate of reward: physiological and pathophysiological implications // Brain Res. Reviews. 1997. - Vol. 25. - P. 359 - 372.

350. Pignatelli D., Pinto P., Azevedo M.E. et al. Acute stress effects on the adrenal cortex in the rat. A biochemical and immunohistochemical study // Endo• crine Res. 1996. - Vol. 22, № 4. - P. 445 - 451.

351. Provencher P.H., Tremblay Y., Belander В., Belander A. Studies of adrenal steroidogenic enzymes in guinea pig // Am. J. Physiol. Endorinol. Metabol. 1992. Vol. 262. - P. 869 - 874.

352. Rainey W.E., Carr B.R., Wang Z.-N., Parker C.R.,Jr. Gen profiling of human fetal and adult adrenals // J. Endocrinol. 2001. - Vol. 171. - P. 209 -215.

353. Rainey W.E., Parker C.R.Jr., Rehman K., Can- B.R. The adrenal genetic puzzle: how do the fetal and adalt pieces differ? // Endocr. Res. 2002. - Vol. 28.-P. 611 -622.

354. Reaven E., Kostrna M., Ramachandran J., Azhar S. Structure and function changes in rat adrenal glands during aging // Am. J. Endocrinol. Metabol. -1988. Vol. 255. - P. 903 - 911.

355. Rhodin J.A.G. The ultrastructure of the adrenal cortex of the rat under normal and experimental conditions // J. Ultrastructure Res. 1971. - Vol. 34, № 1,2.-P. 23-71.

356. Ricciardi M.P., Pellegrini A., Giannessi F., Paparelli A. Morphological and histochemical study on the adrenal cortex of the dexametasone-treated albino rat // Int. J. Tissue React. 1984. - Vol. 6. - P. 333 - 337.

357. Riedle G.D. Aging and adrenocortical function // Hypotalamus, pituitary and aging. Springfilds: Thomas, 1976. - P. 574 - 552.

358. Romero D.G., Plonezynsky M.W., Welsh B.L. et al. Gene expression profile in rat adrenal zona glomerulosa cells stimulated with aldosteron secre-tagogues // Physiological genomics. 2007. - Vol. 32. - P. 117 - 127.

359. Rylander M.N., Feng Y., Bass J., Diller K.R. Thermally induced injury and heart-shock protein expression in cells and tissues // Ann N. Y. Acad. Sci. -2005. Vol. 1066. - P. 222 - 242.

360. Sapolsky R.M. Glucocorticoids, stress and their adverse neurological effects relevance to aging // Experimental Gerontology 1993. - Vol.34. - P. 721 -732.

361. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Adrenocortical stress-response in the aged male rat: impairment of recovery from stress // Exper. Gerontol. -1983.-Vol. 18.-P. 55-64.

362. Sarason E.L. Morphological changes in the rats adrenal cortex under various experimental conditions // Arch. Pathol. 1997. - Vol. 35. - P. 373 - 390.

363. Sayers G. The adrenal cortex homeostasis // Physiol. Rev. 1950. - Vol. 30, N 3. - P. 241 - 320.

364. Shah В., Taylor H.C., Pillay I, Chung-Park M., Dobrinich R. Adrenal insufficiency due to Criptococcosis // JAMA. 1986 - Vol. 256. - P. 3247 - 3249.

365. Smith J.M. Review lectures on senescence: I. The causes of aging // Proc. R. Soc. London Ser. 1962. - Vol. В157. - P. 115 - 127.

366. Smith R.G., Betancourt L., Sun Y. Molecular endocrinology and physiology of the aging central nervous system // Endocrine Reviews. 2005. - Vol. 26 (2). - P. 203 - 250.

367. Solaro R.J. The role of calcium on the contraction of the heart // Calcium blokers: Mechanism of action and clinical applications. Baltimore, Munich, 1982.-Vol. 11.-P. 21-35.

368. Symington T. Anatomy and physiology of adrenal cortex. London, 1961. - 300 p.

369. Symington Т., Currie A.R., О Donnel F. et al. Hyperplasia and tumors of the human adrenal cortex: histology, enzymic changes and corticoid production // Endocrinol. 1958. - Vol. 12. - P. 102 - 121.

370. Tsigos C., Chrousos G.P. Physiology of the hypotalamic-pituitary-adrenalaxis in health and dysregulation in psychiatric and autoimmune disorders (Review) // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. 1994. - Vol. 23. - P. 451 -466.

371. Ulrich-Lai Y. M., Figueiredo H.F., Ostrander M.M. et al. Chronic stress induces adrenal hyperplasia and hypertrophy in a subregion-specific manner // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 291. - P. E965 - E973.

372. Weibel E.R. Stereological principles for morphometry in electron microscopic cytology // Int. Rev. Cytol., 1969. Vol. 26. - P 235 - 302.

373. Werbel S.S., Ober K.R. Acute adrenal insufficiency // Endocrinol. Metab. Clin. North Amer. 1993. - Vol. 22. - P 303 - 328.

374. Wolkersdorfer G.W., Bornstein S.R. Tissue remodelling in the adrenal gland // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 56. - P. 163 - 171.

375. Wolkersdorfer G.W., Ehrhart-Bornstein M., Brauer S. et al. Differential regulation of apoptosis in the normal human adrenal gland // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.-Vol. 81. - P. 4129-4136.

376. Yen S.C., Landhlin G.A. Aging and the adrenal cortex // Exper. Gerontol. -1998.-Vol. 33.-P. 897-910.

377. Yen S.S. Dehidroepiandrosterone sulfate and longevity: New clues for an old friend//PNAS-2001.-Vol. 98.-P. 8167-8169.

378. Yoshimura F., Harumiy K. Light and electron microscopic studies on the zonation of the adrenal cortex in albino rats // Endocrinol. Japan. 1985. -Vol. 15, № i.p. 20-25.

379. Zieleniewski J., Nowakowska-Iankiewicz B. Studies on the mitotic activity in course of adrenal regeneration // Acta Med. Pol. 1986. - Vol. 27. - P. 93 -96.

380. Zieleniewski W., Zieleniewski J. Effect of neurotensin and substance P on adrenal cortex regeneration // Peptides, 1995. Vol. 16, № 1. - P. 175 - 176.

381. Zsabo D., Dzinich C., Ukrus I., Stark E. The ultrastructure of the aged rat

Информация о работе

Колдышева, Елена Владимировна
доктора биологических наук
Новосибирск, 2008
ВАК 03.00.25

Диссертация

Ультраструктурная реорганизация коры надпочечников при экстремальных воздействиях (общей гипоксии, гипертермии и генетически детерминированных нарушениях метаболизма) - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы