Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке

Великая, Наталья Викторовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке"

На правах рукописи

Великая Наталья Викторовна

ЦИТОКИНПРОДУЦИРУЮЩЛЯ ФУНКЦИЯ КЛЕТОК и цитокины СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология 14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005048367

1 о янв т

Новосибирск - 2013

005048367

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» Сибирского отделения РАМН (г. Новосибирск)

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Аутеншлюс Александр Исаевич доктор медицинских наук Фурсов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Трунов Александр Николаевич

(Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск, руководитель лаборатории иммунологии репродукции)

доктор медицинских наук, профессор Цырендоржиев Дондок Дамдинович

(Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунобиологии стволовой клетки)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Барнаул)

диссертационного с »сибирского

государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52)

Защита состоится

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

А.В. Волков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что организм человека обладает способностью продуцировать факторы, обеспечивающие инициацию, рост и прогрессию опухоли, к которым относятся и цитокины, продуцируемые различными клетками и, в первую очередь, клетками крови (O'Connor P.M. et al., 2010; Potter J.D., 1999; Рахимова О.Ю., Александров В.Б., 2008). Следовательно, оценка цитокинпродуцирующей функции клеток, опосредующих взаимодействие организма хозяина и злокачественного новообразования, в том числе спорадического рака колоректальной зоны, на долю которого приходится 94 % - 96 % всех случаев КРР и который возникает на фоне хронического воспаления, является актуальной, так как позволит понять роль цитокинов в процессах адаптации опухоли в организме и поможет на этой основе разработать критерии тяжести опухолевого роста в предоперационном периоде (Burstein Е. et al., 2008).

Цель исследования. Оценить цитокинпродуцирующий потенциал клеток, уровни цитокинов сыворотки крови и факторы регуляции биологических эффектов цитокинов у больных колоректальным раком.

Задачи исследования:

1. Определить цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови в супернатантах моно- и полиморфноядерных клеток крови, стимулированных поликлональными активаторами при аденокарциномах толстой кишки по концентрации в них цитокинов IL-lp, IL-IRa, TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IFNy, MCP-1 и связывающего IL-18 белка - IL-18BP, являющегося регулятором биологических эффектов IL-18.

2. Определить концентрацию цитокинов IL-ip, IL-lRa, TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IFNy , MCP-1, VEGF и связывающего IL-18 белка -IL-18BP в сыворотке крови больных колоректальным раком.

3. Определить уровни аутоантител классов G, М, А и субклассов Gl, G2, G3, G4 к TNFot в качестве регуляторов его биологических эффектов в сыворотке крови больных колоректальным раком.

4. Определить в опухоли относительное содержание клеток с маркером пролиферации - Кл-67 и патогистологические параметры аденокарцином у больных колоректальным раком, изучить сопряженность показателей цитокинпродуцирующей функции клеток крови, уровней цитокинов сыворотки крови и регуляторов биологических эффектов цитокинов с пролиферативной активностью и патогистологическими параметрами опухолей.

Научная новизна исследования. Впервые выявлена обратная корреляционная связь между ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-1Яа, количеством митозов и степенью васкуляризации опухоли, между ИВПА на продукцию клетками крови ТОТа и относительным содержанием в опухоли высокодифференцированных клеток, прямая - между ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 и глубиной инвазии опухоли.

Впервые показано, что ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-17 был сопряжен с наибольшим количеством патогистологических параметров опухоли: находился в обратной корреляционной связи с выраженностью инфильтрации опухоли гранулоцитами, количеством митозов в поле зрения, содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли, глубиной инвазии и степенью злокачественности.

Впервые было установлено, что ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 больных КРР, в тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки кишки, превышал соответствующий показатель здоровых, в отличие от тех больных, у которых инвазия опухоли не достигала серозной оболочки.

Впервые установлено, что у больных КРР по сравнению со здоровыми лицами повышены уровни АТ класса А и субкласса С4 к ТЫБа и снижены уровни АТ класса М к ТОТа. Обнаружены обратные корреляционные связи между уровнем АТ класса М к ЮТа и количеством низкодифференцированных клеток в опухоли и прямая - с содержанием высокодифференцированных клеток в опухоли. Процент Кл-67-позитивных клеток опухолей находился в обратной корреляционной связи со способностью клеток периферической крови продуцировать 1Ь-2 и 1Шу.

Впервые показано, что концентрация IL-IRa, IL-6, IL-18 в сыворотке крови больных КРР была более высокой по сравнению со здоровыми лицами, а уровень IL-18 находился в прямой корреляционной связи с выраженностью инфильтрации опухоли лимфоцитами.

Теоретическое и практическое значение. Полученные данные о цитокинпродуцирующем потенциале клеток крови, уровнях цитокинов в сыворотке крови и факторах регуляции биологических эффектов цитокинов у больных колоректальным раком создают основу для разработки новых подходов в диагностике и прогнозировании опухолевой прогрессии, в частности, показатели ИВПА на продукцию клетками крови IL-IRa, IL-8, TNFa, IL-17, уровни АТ класса М к TNFa, концентрация в сыворотке крови IL-IRa, IL-6 и IL-18 могут быть использованы в качестве критериев тяжести опухолевого роста в предоперационном периоде.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс и научную работу кафедры онкологии Новосибирского государственного медицинского университета, в практику Научно-исследовательского института молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (г. Новосибирск). Благодаря применению стандартизованных наборов реагентов для культивирования и поликлональной активации клеток и определения цитокинов в супернатантах клеток цельной крови появилась возможность сравнивать результаты изучения цитокинпродуцирующей функции клеток, полученные в различных лабораториях.

Положения, выносимые на защиту

1. При колоректальном раке происходит модуляция цитокинпродуцирующей функции моно- и полиморфноядерных клеток крови, заключающаяся в смещении баланса в сторону проопухолевых цитокинов, а также нарастание их концентрации в сыворотке крови, сопряженных с более высокой степенью злокачественности опухоли.

2. При колоректальном раке происходит усиление гуморальной регуляции аутоантителами биологических эффектов TNFa, цитокина,

супрессирующего дифференцировку клеток, что способствует опухолевой прогрессии.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2009), на XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011), на Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению» (Москва, 2012), на семинаре ФГБУ «НИИ молекулярной биологии и биофизики» СО РАМН (Новосибирск, 2012).

Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 статьи - в научных рецензируемых журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, описания собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 8 таблицами. Указатель использованной литературы содержит 302 источника, из которых 29 отечественных и 273 иностранных.

Личный вклад автора. Основная часть материала, представленная в диссертации, получена и проанализирована лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование одобрено комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета. Объект исследования: периферическая кровь 67 больных с аденокарциномами толстой кишки, взятая у них до оперативного вмешательства, и 43 условно здоровых лиц без злокачественных новообразований в анамнезе и без обострения хронических

инфекционно-воспалительных заболеваний, из которых женщин было 29 (67 %) в возрасте от 37 до 70 лет и мужчин 14 (33 %) в возрасте от 38 до 71 года (контрольная группа). Средний возраст пациентов составил (64,5 ± 1,3) года, средний возраст доноров (52,5 ± 1,7) года. Для оценки стадии опухолевого процесса использовалась международная классификация TNM (6-е издание) 2002 года. Из всех исследуемых пациентов 20 имели I стадию, в том числе у 5 -T1N0M0 (7,5%), у 15 - T2N0M0 (22,4%). 26 больных имели IIb стадию -T4N0M0 (38,8 %). У 20 пациентов установлена III стадия заболевания: в одном случае Ша стадия - T2N1M0 (1,49 %), у 2 - Illb стадия T2N2M0 (2,98 %), у 13 -T4N1M0 (19,4 %), у 4 пациентов диагностирована Шс стадия T4N2M0 (5,94 %). В одном случае у больного КРР была выставлена IV стадия - T4N2M1 (1,49 %).

Обследованные больные находились на лечении в хирургических отделениях Новосибирского областного онкологического диспансера и в Городской клинической больнице № 1 г. Новосибирска. Все пациенты дали письменное согласие на участие в проводимом исследовании. Формы согласия и информации для пациента были разработаны этическим комитетом Научно-исследовательского института молекулярной биологии и биофизики (г. Новосибирск).

Определение цитокинпродуцирующего потенциала моно- и полиморфноядерных клеток крови с использованием поликлонального активатора, в состав которого входят ФГА в концентрации 4 мкг/мл, КонА в концентрации 4 мкг/мл и липополисахарид в концентрации 2 мкг/мл, проводили с помощью стандартизованного набора «ЦИТОКИН-СТИМУЛ-БЕСТ» производства ЗАО «Вектор-Бест».

В сыворотке крови и в супернатантах клеток крови определяли концентрацию IL-lß, IL-lRa, TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, MCP-1,VEGF и IFNy с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест». Определение содержания, связывающего IL-18 белка - IL-18BP, проводили с помощью набора фирмы R&D Systems. Индекс влияния поликлональных

активаторов (ИВПА) на продукцию цитокинов клетками крови высчитывали по формуле: ИВПА = А/Б, где А - уровень стимулированной поликлональными активаторами продукции цитокина, Б - уровень спонтанной продукции цитокина [Останин A.A., Черных Е.Р., 2005]. Учитывали только цитокины в сыворотке и в супернатантах клеток крови, уровни которых превышали нижний предел чувствительности используемых наборов реагентов.

Определение аутоантител классов G, М, А и субклассов Gl, G2, G3, G4 к TNFa проводили с помощью иммуноферментного анализа по технологии, разработанной в лаборатории физико-химической индикации иммунных процессов Научно-исследовательского института молекулярной биологии и биофизики (г. Новосибирск), с соблюдением всех необходимых технологических приемов [Аутеншлюс А.И. и др., 2003]. Значения уровней аутоантител определяли по коэффициенту (К), который представлял собой отношение оптической плотности продукта реакции опытной сыворотки к оптической плотности продукта реакции контрольной сыворотки, представляющей собой лабораторный пул образцов здоровых лиц и выражался в условных единицах. Цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови и иммуногистохимическое исследование срезов выполняли на резецированных опухолях у 31 больного КРР, из которых 3 имели I стадию - T2N0M0 и 3 -T1N0M0, 13 пациентов имели IIb стадию - T4N0M0, 10 ШЬ стадию - T4N1M0,

1 Шс стадию - T4N2M0 и 1 - T2N2M0. Антитела к TNFa определяли в сыворотке крови 35 больных КРР, из них у 14 была I стадия - T2N0M0 и у

2 пациентов - T1N0M0, у 8 IIb стадия - T4N0M0, у 1 Ша стадия - T2N1M0, у 6 ШЬ стадия - T4N1M0, у 3 Шс стадия - T4N2M0 и у 1 - T2N2M0.

Патогистологическая картина препаратов, окрашенных по стандартной методике гематоксилином и эозином, характеризовалась следующими признаками, которым была дана балльная оценка: количеством опухолевых клеток в сосудах, выраженностью инфильтрации опухоли лимфоцитами, макрофагами и гранулоцитами, количеством митозов и патологических митозов в поле зрения, содержанием клеточных элементов различной степени

дифференцировки по Г.Г. Автандилову [1990], вариантом гистологической дифференцировки опухоли (низко-, умеренно- и высокодифференцированная аденокарцинома), глубиной инвазии, степенью васкуляризации и количеством регионарных лимфоузлов, пораженных метастазами.

Система балльной оценки патогистологической картины была первоначально разработана сотрудниками Научно-исследовательского института молекулярной биологии и биофизики (г. Новосибирск): для рака молочной железы - с участием профессора кафедры патологической анатомии, д. м. н. Т.А. Агеевой; для опухолей ЖКТ - впоследствии дополнена и расширена к.м.н. Д.В. Морозовым, которым автор выражает свою благодарность. Непосредственно изучение патогистологических параметров проводилась врачами патологоанатомами к.м.н. Д.В. Морозовым и Н.В. Агариной, которым автор также выражает свою благодарность.

Иммуногистохимическое исследование срезов выполняли на резецированных опухолях 31 пациента с применением моноклональных кроличьих антител к Ki-67 (Clone SP6, Cat. № CRM 325 А,В,С BIOCARE MEDICAL, USA) в разведении 1 : 100 (Репа L.L. et al., 1998).

Оценка экспрессии Ki-67 осуществляли путем подсчета процента окрашенных ядер на 1000 клеток при увеличении ><40 в 10 полях зрения (Клинышкова Т.В. и др., 2010). При окрашивании менее 20% опухолевых клеток пролиферативную активность считали низкой, при экспрессии Ki-67 более чем в 20 % клеток опухоли - высокой.

Особую благодарность выражаю сотрудникам лаборатории физико-химической индикации иммунных процессов: ведущему научному сотруднику к. м. н. Сосниной A.B. и старшему научному сотруднику Михайловой Е.С.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием методов непараметрического анализа. Сравнение изучаемых показателей проводили с помощью критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок и критериев Крускалла-Уоллиса и Данна для более, чем двух, независимых выборок, поэтому показатели выражены в виде медиан - Me и процентилей - 25 и 75.

Результаты исследования, в том числе и количество наблюдений (п), представлены в таблицах. Различия между группами считались статистически значимыми при р < 0,05 (Реброва О.Ю., 2002). Для выявления взаимосвязи переменных проводили расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (г). Для статистической обработки данных применяли программу Statistica 6.0. Критерий Данна вычисляли по соответствующей формуле (Гланц С., 1999) с использованием программы Microsoft Office Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние поликлональных активаторов на цитокинпродуцирующую функцию клеток крови и его взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком. Исследование показало, что цитокинпродуцирующая функция клеток крови больных КРР либо не изменялась, либо снижалась по сравнению со здоровыми лицами. Последнее касалось способности клеток продуцировать IL-lß, IL-lRa, IL-2, IL-17, IL-18 и IFNy под влиянием поликлональных активаторов.

Изучение сопряженности между цитокинпродуцирующей функцией клеток крови и патогистологическими параметрами аденокарцином толстой кишки показало наличие обратной корреляционной связи между ИВПА на продукцию клетками крови IL-lRa и количеством митозов в поле зрения, а также степенью васкуляризации опухоли, что позволяет предположить увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток и усиление ангиогенеза, при снижении способности клеток крови продуцировать IL-lRa. А с учетом корреляционных связей между патогистологическими параметрами, можно заключить, что снижение продукции клетками IL-lRa опосредованно сопряжено с большей степенью тяжести опухолевой прогрессии.

ИВПА на продукцию клетками крови IL-8 находился в прямой корреляционной связи с глубиной инвазии, то есть, прогрессирование злокачественного новообразования было связано с возрастанием способности клеток крови продуцировать этот цитокин. Экспрессия рецепторов к IL-8 на клетках опухоли, эндотелиальных клетках, нейтрофилах и

опухолеассоциированных макрофагов свидетельствует, по данным литературы, о том, что повышенная секреция этого цитокина оказывает влияние на микроокружение опухоли (Brat D.J. et al., 2005), усиливая их пролиферацию, супрессируя апоптоз и продукцию ими матриксных металлопротеиназ MMPs, что, в конечном счете, стимулирует ангиогенез опухоли (Li A. et al., 2003).

Обратная корреляционная связь была выявлена и между ИВПА на продукцию TNFa и относительным содержанием в опухоли высокодифференцированных клеток, что свидетельствовало о том, что при менее дифференцированных опухолях, и, следовательно, большей степени тяжести опухолевой прогрессии, а об этом можно судить и по обратной корреляционной связи между относительным содержанием высокодифференцированных клеток в опухоли и глубиной инвазии, возрастает функциональная активность TNFa-продуцирующих клеток.

ИВПА на продукцию клетками крови IL-17 был сопряжен с наибольшим количеством патогистологических параметров опухоли, находясь в обратной корреляционной связи с выраженностью инфильтрации опухоли гранулоцитами, количеством митозов в поле зрения, содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли, глубиной инвазии и степенью злокачественности. Оказалось, что при значении ИВПА IL-17, равном 4 и более, в 89 % случаев содержание низкодифференцированных клеток в опухоли было менее 10 %, а у 11 % больных оно составило 10 % и более. При значениях ИВПА IL-17 ниже 4 содержание низкодифференцированных клеток менее 10 % наблюдалось у 25 % больных, а 10 % и более - у 75 % (р = 0,003). При ИВПА IL-17 ниже 10 во всех случаях аденокарциномы были низко - и умереннодифференцированными, а при ИВПА IL-17, равном 10 и более, в 75 % случаев аденокарциномы были высокодифференцированными (р = 0,001). Кроме того, при величине ИВПА на продукцию клетками крови IL-17 не ниже 10 в 100 % случаев опухоль прорастала не глубже мышечного слоя, а при величине ИВПА ниже 10 во всех случаях опухоль прорастала все слои стенки кишки. То есть, большая степень тяжести опухолевой прогрессии связана с

угнетением продукции клетками крови 1Ь-17, который, согласно результатам экспериментальных исследований, проявляет способность ингибировать опухолевый рост [ВепсЬе^к Б. & а1., 2002].

Обнаружены корреляционные связи между ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 и ЮТа и патогистологическими параметрами опухоли (глубиной инвазии и относительным содержанием

высокодифференцированных клеток в опухоли, соответственно), обусловили необходимость сравнения величин ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 у больных КРР, разделенных на подгруппы, в зависимости от глубины инвазии, и ИВПА на продукцию ЮТа у больных, разделенных на подгруппы, в зависимости от относительного содержания высокодифференцированных клеток в опухоли, с соответствующими показателями здоровых лиц. Было установлено, что ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 больных КРР в тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки кишки, статистически значимо превышал соответствующий показатель здоровых, в отличие от тех больных, у которых инвазия опухоли не достигала серозной оболочки.

У больных КРР при содержании в опухоли высокодифференцированных клеток, не превышающем 20 %, ИВПА на продукцию клетками крови ЮТа также был статистически значимо более высоким по сравнению со здоровыми, в отличие от больных, в опухолях которых содержание высокодифференцированных клеток составило более 20 %. Следовательно, среди больных аденокарциномами толстой кишки встречаются лица с повышенной способностью клеток крови к продукции 1Ь-8 и ТОТа, которые характеризуются большей степенью тяжести опухолевой прогрессии.

Что касается взаимосвязи между пролиферативной активностью опухолевых клеток и цитокинпродуцирующей функцией клеток крови, то показатель способности последних продуцировать 1Ь-2 и 1Шу в ответ на стимуляцию ПА, оцениваемый по ИВПА, находился в обратной корреляционной связи с относительным содержанием Кл-67-позитивных клеток (г = -0,52, р = 0,003 и г = -0,43, р = 0,02, соответственно), то есть, с увеличением

степени тяжести опухолевой прогрессии происходит угнетение способности клеток крови к продукции цитокинов, обладающих рядом противоопухолевых эффектов.

Таким образом, изучение цитокинпродуцирующей функции клеток крови при аденокарциномах толстой кишки показало селективную супрессию способности клеток крови продуцировать цитокины - 1Ь-1р, 1Ь-1Яа, 1Ь-2,1Ь-17, 1Ь-18 и под влиянием поликлональных активаторов на фоне

статистически не отличающейся от здоровых лиц продукции 1Ь-6, 1Ь-10 и МСР-1, а также связывающего 1Ь-18 белка - 1Ь-18ВР.

Было установлено, что угнетение цитокинпродуцирующей функции клеток крови усугубляется с увеличением степени тяжести опухолевой прогрессии. Это касается продукции 1Ь-1Яа и 1Ь-17. Тем не менее, у ряда больных с большей степенью тяжести опухолевой прогрессии наблюдалось повышение продукции 1Ь-8 и ТОТа, источником которых являются преимущественно клетки моноцитарного ряда. Такое избирательное повышение функциональной активности этих клеток связано с тем, что опухоль и ее микроокружение, помимо факторов, вызывающих иммуносупрессию, продуцирует и провоспалительные цитокины, оказывающие стимулирующее влияние на лейкоциты периферической крови (Уап Ь., 2006). Проведенное исследование показало, что только по значению индекса влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови 1Ь-17 можно с высокой степенью вероятности еще до операции судить о глубине инвазии опухоли, являющейся одним из наиболее существенных патогистологических параметров, интересующих клиницистов.

Концентрация цитокинов и 1Ь-18ВР в сыворотке крови и их взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком. Исследование показало, что уровни 1Ь-1Яа, 1Ь-6, 1Ь-18 в сыворотке крови больных КРР было статистически значимо более высоким по сравнению со здоровыми лицами. Среди этих цитокинов необходимо выделить 1Ь-1Ка, 25 процентиль (400 пг/мл) содержания которого

был выше 75 процентиля (346 пг/мл) его содержания в сыворотке крови здоровых лиц, что дает основание считать уровни IL-IRa от 400 пг/мл и выше присущими аденокарциномам толстой кишки. Повышенный уровень IL-IRa может свидетельствовать о противоопухолевой активности иммунокомпетентных клеток хозяина, так как макрофаги микроокружения и клетки опухоли способны синтезировать IL-1, который способствует опухолевой прогрессии за счет индукции экспрессии VEGF, увеличению инвазивности и метастазирования злокачественного новообразования (Chen Н. et al., 2009). Возможно, что повышенная секреция IL-IRa позволяет неоплазме поддерживать воспаление на уровне, необходимом ей для создания оптимальных условий жизнедеятельности, а также ингибировать чрезмерно выраженную воспалительную реакцию, которая может привести к деструкции опухолевой ткани.

Что касается IL-6, то его участие в канцерогенезе неоднозначно. С одной стороны этот цитокин повышает экспрессию раково-эмбрионального антигена и МНС I класса на поверхности опухолевых клеток, что увеличивает вероятность их распознавания иммунокомпетентными клетками (UUmann C.D. et al., 1992), а с другой - стимулирует пролиферативную активность опухоли, предотвращает апоптоз и способствует синтезу VEGF (Ochoa С.Е. et al., 2011).

Концентрация МСР-1 в сыворотке крови больных КРР была взаимосвязана с количеством патологических митозов в опухоли (г = 0,422; р = 0,018), которое, в свою очередь, сопряжено с глубиной инвазии, что свидетельствует о том, что уровень МСР-1 отражает степень тяжести опухолевого процесса. Отмечено, что МСР-1 увеличивает пролиферацию, супрессирует дифференцировку и апоптоз клеток опухоли через активацию протеинкиназ МАРК (Jimenez-Sainz М.С. et al., 2003). Этот цитокин, секретируемый опухолью и инфильтрирующими ее лейкоцитами, стимулирует миграцию в очаг опухолевого роста макрофагов, которые, в свою очередь, являются источником таких цитокинов, как IL-8 и TNFa, которые, обладая мощным ангиогенным действием, обеспечивают полноценное

функционирование опухоли, что, в конечном счете, приводит к метастазированию [ЗоНпав в. й а1., 2009; МапЮуаш А. й а1., 2004].

Было установлено, что из всех изученных цитокинов, только уровень 1Ь-18 одновременно превышал аналогичные показатели здоровых лиц и был взаимосвязан с патогистологическими параметрами опухолей. Уровень ТЬ-18 был сопряжен только с инфильтрацией опухоли лимфоцитами, которая, в свою очередь, находилась в прямой корреляционной связи с глубиной инвазии опухоли (г = 0,352; р = 0,048) и количеством пораженных метастазами лимфоузлов (г = 0,541; р = 0,002). То есть уровень этого цитокина отражает степень тяжести опухолевой прогрессии. Это подтверждается сведениями о том, что II--18 может стимулировать прогрессию злокачественного новообразования посредством различных механизмов (Рагк 8. е1 а1., 2007).

Уровни аутоантител к ТОТа в сыворотке крови и их взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком. Изучение уровней аутоантител к цитокинам показало, что у больных КРР по сравнению со здоровыми лицами повышены уровни АТ класса А и субкласса 04 к ТЫ Ра и снижены уровни АТ класса М к ТОТа.

Были выявлены корреляционные связи между уровнями АТ к ТОТа и патогистологическими параметрами опухолей, которые можно объяснить, исходя из известных биологических эффектов соответствующих цитокинов. Поэтому сопряженность уровней АТ класса М к ТОТа с содержанием НД и ВД клеток в опухоли связана с тем, что ТОТа может ингибировать дифференцировку клеток, а АТ к нему - блокировать такое действие (НугсЫоуа М., 2008; К., 2007).

Таким образом, проведенные исследования свидетельствовали о смещении баланса продукции противо- и провоспалительных цитокинов в сторону последних, что по своей сути направлено на поддержание жизнедеятельности и прогрессирования новообразования.

ВЫВОДЫ

1. С увеличением степени тяжести опухолевой прогрессии при

колоректальном раке снижается способность клеток периферической крови под влиянием поликлональных активаторов продуцировать 1Ь-1Яа и 1Ь-17 и повышается способность продуцировать 1Ь-8 и ТЫ Ра, обладающих широким спектром проопухолевых эффектов, то есть при прогрессировании злокачественного новообразования происходит модуляция

цитокинпродуцирующей функции клеток.

2. Концентрация 1Ь-18 в сыворотке крови находилась в прямой корреляционной связи с выраженностью инфильтрации опухоли лимфоцитами, которая, в свою очередь, была сопряжена с глубиной инвазии опухоли и количеством лимфоузлов, пораженных метастазами, что опосредованно отражало степень тяжести опухолевой прогрессии при колоректальном раке.

3. Концентрация МСР-1 в сыворотке крови больных колоректальным раком находилась в прямой корреляционной связи с количеством патологических митозов в опухоли, которое, в свою очередь, было сопряжено с глубиной инвазии и свидетельствовало о том, что уровень МСР-1 через цепь каскадов обеспечивает опухолевую прогрессию.

4. По мере увеличения пролиферативной активности опухолевых клеток, о чем можно судить по возрастанию относительного содержания Кь67 позитивных клеток, снижается способность клеток крови под влиянием поликлональных активаторов продуцировать 1Ь-2 и ТСЫу, что отражает селективную супрессию продукции цитокинов, обеспечивающих резистентность организма при возникновении клеточной атипии.

5. У больных колоректальным раком повышены уровни антител класса А и субкласса С4 к ТОТа и снижены уровни АТ класса М к ЮТа в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами. Уровни АТ класса М к ЮТа находились в прямой корреляционной связи с количеством высокодифференцированных клеток в опухоли и в обратной - с количеством низкодифференцированных, что свидетельствовало о том, что АТ класса М к ТОТа являются факторами, регулирующими эффекты ТОТа, в частности его способность ингибировать дифференцировку клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Провоспалительные цитокины и регуляторы их активности у больных раком желудочно-кишечного тракта / А.И. Аутеншлюс, A.B. Соснина, Е.С. Михайлова, А.П. Лыков, Д.В. Морозов, Н.В. Великая, С.А. Фурсов, H.A. Вараксин // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 18-22, автора - 0,08 п.л.

2. Цитокинпродуцирующая функция клеток периферической крови у больных колоректальным раком / A.B. Соснина, А.И. Аутеншлюс, Н.В. Великая, H.A. Вараксин, М.Ю. Рукавишников, Е.С. Михайлова, Д.В. Морозов, С.А. Фурсов, Н.В. Агарина // Медицинская иммунология. -2011 -.Т. 13, № 2-3. - С. 197-204, автора - 0,11 п.л.

3. Функциональная активность клеток периферической крови при раке желудочно-кишечного тракта / A.B. Соснина, А.П. Лыков, А.И. Аутеншлюс, Е.С. Михайлова, Н.В. Великая, С.А. Фурсов, H.A. Вараксин // Современная онкология: достижения и перспективы развития : материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН, 10-11 сентября 2009 г. Томск // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 182-183, автора - 0,04 п.л.

4. Оценка цитокинпродуцирующей функции клеток крови и пролиферативной активности опухолевых клеток при раке толстой кишки / А.И. Аутеншлюс, A.B. Соснина, Н.В. Великая, С.А. Фурсов, Е.С. Михайлова, Н.Б. Исакова, Д.В. Морозов, А.П. Лыков, H.A. Вараксин // Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии : труды XI Международного конгресса, 5-8 июля 2011г., Москва // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4, выпуск 1. - С.34-35, автора - 0,03п.л.

5. Могут ли уровни цитокинов сыворотки крови служить маркерами опухолевой прогрессии при аденокарциномах толстой кишки? / A.B. Соснина, А.И. Аутеншлюс, Н.В. Великая, С.А. Фурсов, Е.С. Михайлова, Д.В. Морозов, H.A. Вараксин, М.Ю. Рукавишников // Современные проблемы иммунологии,

аллергологии и иммунофармакологии : труды XI Международного конгресса, 5-8 июля 2011 г., Москва // Российский аллергологический журнал. - 2011. -№ 4, выпуск 1. - С.354-355, автора - 0,03 п.л.

6. Цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови больных с аденокарциномами желудка и толстой кишки в предоперационный период / A.B. Ванхальский, Н.В. Великая, Е.С. Михайлова, А.П. Лыков, Д.В. Морозов, H.A. Вараксин, С.А. Фурсов, A.B. Соснина, А.И. Аутеншлюс // Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению: труды Национальной конференции, 20-21 февраля 2012 г., Москва // Российский аллергологический журнал - 2012. - № 1, выпуск 1. - С.70-71, автора - 0,03 п.л.

7. Антитела к TNFa и IFNy при аденокарциномах желудочно-кишечного тракта / Н.В. Великая, A.B. Ванхальский, Е.С. Михайлова, Д.В. Морозов, H.A. Вараксин, С.А. Фурсов, A.B. Соснина, А.И. Аутеншлюс // Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению : труды Национальной конференции 20-21 февраля 2012 г., Москва // Российский аллергологический журнал. - 2012 - № 1, выпуск 1. - С.73-74, автора - 0,03 п.л.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КРР колоректальный рак

вд высокодифференцированные клетки

ИВПА индекс влияния поликлональных активаторов

КРР колоректальный рак

нд низкодифференцированные клетки

уд умереннодифференцированные клетки

ФГА фитогемагглютинин

КонА конканавалин А

IL-18BP (IL-18 белок, связывающийинтерлейкин-18

bindingprotein)

IL-lRa рецепторный антагонист интерлейкина-1

MCP моноцитарный хемотаксический протеин

TGF-ß трансформирующий ростовой фактор Р

VEGF фактор роста эндотелия сосудов

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.0 п.л., тираж 100 экз. заказ № 513 подписано в печать 19.12.12 г.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Великая, Наталья Викторовна

Введение.

глава 1. Цитокинпродуцирующая функция клеток организма человека при злокачественных новообразованиях (обзор литературы).

1.1 Цитокины и продуцирующие их клетки.

1.2 Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований.

1.3 Гуморальная регуляция биологических эффектов цитокинов при опухолевой прогрессии.

глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Определение содержания цитокинов:1Ь-1(3,1Ь-1Яа, ТЫБа, 1Ь-2,1Ь-6,1Ь-8,1Ь-10,1Ь-17,1Ь-18, ШМу , МСР-1, УЕОБ и 1Ь-18ВР, уровней аутоантител к ТОТ а.

2.2.2 Патогистологическая характеристика операционного материала.

2.2.3.Определение в опухоли относительного содержания клеток с маркером пролиферации - Кл-67.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Влияние поликлональных активаторов на цитокинпродуцирующую функцию клеток крови и его взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком.

3.2 Концентрация цитокинов и 1Ь-18ВР в сыворотке крови и их взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком.

3.3 Уровни аутоантител к ТЫБа в сыворотке крови и их взаимосвязь с патогистологическими параметрами опухоли у больных колоректальным раком.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке"

Актуальность темы. Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространенности среди злокачественных новообразований в развитых странах мира. Ежегодно диагностируют около 1 миллиона новых случаев заболеваний КРР (Haggar F.А., Boushey R.P., 2009; Vrdoljak E.et al., 2011). В России колоректальный рак так же занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости и относится к злокачественным новообразованиям с неблагоприятным прогнозом (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009; Маев И.В. и др., 2009; Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2007). Известно, что в этиологии и патогенезе аденокарцином толстой кишки играет роль совокупность наследственных, эндо - и экзогенных факторов. КРР по этиологии разделяется на наследственный и спорадический. Наследственный характер имеют около 5% раков толстой кишки, к которым относят облигатный предрак - семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, наследственный неполипозный КРР (синдром Линча) и наследственные синдромы, связанные с развитием КРР: синдром Пейтца-Егерса, ювенильный полипоз ассоциированный с высоким (40—80%) риском развития КРР, синдром Коудена - редкое аутосомно-доминантное заболевание, синдром Банайан-Рувалкаба, синдромом Блюма (Arnold C.N. et al., 2005; Hardy R.G. et al., 2000).

Существуют две версии патогенетических механизмов возникновения спорадического рака, на долю которого приходится 94-96% всех случаев рака колоректальной зоны. По первой версии КРР может развиваться в виде непосредственного перехода от нормальной клетки к аденокарциноме. По второй версии, которой придерживается большинство исследователей — развитие носит последовательный характер, заключающийся в снижении на фоне хронического воспалительного процесса дифференцировки эпителиальных клеток, усилении их пролиферации, следствием чего является возникновение аденом и ворсинчатых опухолей, которые по мере роста могут малигнизироваться (O'Connor P.M. et al., 2010; Potter J.D., 1999; Рахимова О.Ю., Александров В.Б., 2008).

Согласно современным представлениям о взаимодействии злокачественного новообразования с факторами, обеспечивающими гомеостаз организма, антигены опухолевых клеток, хотя и распознаются иммунной системой (Crimeen-Irwin В. et al., 2005; Casiano С.А. et al., 2006; Ostrand-Rosenberg S., 2008), которая, тем не менее, не осуществляет элиминацию трансформированных клеток так как, реакции, направленные на уничтожение неоплазмы, могут играть противоположную роль, способствуя сохранению опухоли и ее прогрессии (Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л., 2008). Важнейшим препятствием полного уничтожения трансформированных клеток является то обстоятельство, что опухоль, особенно на ранних стадиях развития, не распознается организма как чужеродный объект, и большинство опухолеассоциированных антигенов - это аутоантигены, по отношению к которым в организме существует относительная толерантность (Гранов A.M., Молчанов O.E., 2008, Кадагидзе З.Г. и др., 2009). Растущая опухоль и ее микроокружение способны продуцировать ряд факторов, запускающих различные механизмы ускользания неоплазмы от противоопухолевого надзора организма хозяина (Харченко Е.П., 2011; Kim R. et al., 2007; Jain S. et al., 2008; Solberg T.D. et al., 2008; Lima L.G. et al., 2009; Lesina M. et al., 2011; Tsujimoto H. et al., 2010).

Хронические воспалительные процессы колоректальной зоны такие как неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Крона-хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта, характеризующееся неспецифическим гранулематозом, некрозом и рубцеванием стенки кишечной трубки, иные хронические заболевания толстой кишки например колиты, единичные или множественные полипы, виллезные опухоли являются причинами развития спорадического КРР (Bernstein C.N. et al., 2001; Kirkegaard H. et al., 2010).

При ассоциации КРР с хроническим воспалением большинство аденокарцином содержат воспалительные инфильтраты, образованные макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, которые, продуцируя различные цитокины, в том числе провоспалительные, оказывают влияние на опухолевую инициацию, рост и прогрессию злокачественных новообразований (Burstein Е. et al., 2008). Следовательно, оценка цитокинпродуцирующей функции клеток участвующих в ответе организма хозяина на развитие злокачественного новообразования является актуальной, так как позволит понять их роль в процессах адаптации опухоли в организме и поможет на этой основе разработать критерии тяжести опухолевого роста в предоперационном периоде.

Цель работы: оценить цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови и факторы регуляции биологических эффектов цитокинов у больных колоректальным раком.

Задачи исследования:

1. Определить цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови в супернатантах моно - и полиморфноядерных клеток крови, стимулированных поликлональными активаторами при аденокарциномах толстой кишки по концентрации в них цитокинов IL-1|3, IL-IRa, TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IFNy, MCP-1 и связывающего IL-18 белка - IL-18BP, являющегося регулятором биологических эффектов IL-18.

2. Определить концентрацию цитокинов IL-1(3, IL-IRa, TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IFNy , MCP-1, VEGF и связывающего IL-18 белка - IL-18BP в сыворотке крови больных КРР.

3. Определить уровни аутоантител классов G, М, А и субклассов G1, G2, G3, G4 к TNFa в сыворотке крови больных колоректальным раком.

4. Определить в опухоли относительное содержание клеток с маркером пролиферации - Ki-67 и патогистологические параметры аденокарцином у больных колоректальным раком, изучить сопряженность показателей цитокинпродуцирующей функции клеток крови, уровней цитокинов сыворотки крови и регуляторов биологических эффектов цитокинов с пролиферативной активностью и патогистологическими параметрами опухолей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые выявлена обратная корреляционная связь между ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-Жа, количеством митозов и степенью васкуляризации опухоли, между ИВПА на продукцию клетками крови ЮТа и относительным содержанием в опухоли высокодифференцированных клеток, прямая - между ИВПА на продукцию клетками крови 1Ь-8 и глубиной инвазии опухоли.

Впервые установлено, что у больных КРР по сравнению со здоровыми лицами повышены уровни АТ класса А и субкласса 04 к Т№а и снижены уровни АТ класса М к Т№а. Обнаружены обратные корреляционные связи между уровнем АТ класса М к Т№а и количеством низкодифференцированных клеток в опухоли и прямая - с содержанием высокодифференцированных клеток в опухоли, при КРР процент Кь67-позитивных клеток опухолей находился в обратной корреляционной связи со способностью клеток периферической крови продуцировать 1Ь-2 и 1РЫу.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные о цитокинпродуцирующем потенциале клеток крови и факторах регуляции биологических эффектов цитокинов у больных колоректальным раком создают основу для разработки новых подходов в диагностике и прогнозировании опухолевой прогрессии, в частности, показатели ИВПА на продукцию клетками крови IL-IRa, IL-8, TNFa, IL-17, уровни АТ класса М к TNFa, концентрация в сыворотке крови IL-IRa, IL-6 и IL-18 могут быть использованы в качестве критериев тяжести опухолевого роста в предоперационном периоде.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

2. При колоректальном раке происходит усиление гуморальной регуляции аутоантителами биологических эффектов TNFa, цитокина, супрессирующего дифференцировку клеток, что способствует опухолевой прогрессии.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ И ОБСУЖДЕНЫ НА:

1) Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО

РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития» 10-11 сентября 2009 года в г. Томске;

2) XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» 5-8 июля 2011 года в г. Москве;

3) национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению» 20-21 февраля 2012 года в г. Москве.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Великая, Наталья Викторовна

Результаты исследования показали, что угнетение цитокинпродуцирующей функции клеток крови усугубляется с увеличением степени тяжести опухолевой прогрессии. Это касается продукции IL-lRa и IL-17. Тем не менее, у ряда больных, аденокарциномы которых характеризовались большей степенью тяжести опухолевой прогрессии, наблюдалось повышение продукции IL-8 и TNFa, источником которых являются преимущественно клетки моноцитарного ряда и, по данным некоторых авторов, гранулоциты (Демьянов A.B., 2003; Останин A.A., 2005). Не исключено, что такое избирательное повышение функциональной активности этих клеток связано с тем, что опухоль и ее микроокружение, помимо факторов, вызывающих иммуносупрессию, продуцирует и провоспалительные цитокины, которые могут оказывать стимулирующее влияние на лейкоциты периферической крови (Yan L., 2006). Согласно выявленным в нашем исследовании корреляционным связям, большая степень тяжести опухолевой прогрессии сопряжена с увеличением выраженности инфильтрации опухоли лимфоцитами, макрофагами и гранулоцитами, поэтому вполне очевидно, что влияние опухолевого микроокружения на функцию иммунокомпетентных клеток усиливается по мере прогрессирования злокачественного новообразования.

Известно, что TNFa и IL-8 способны оказывать проопухолевое действие, механизмы которого заключаются в следующем. TNFa может вызывать апоптоз иммунокомпетентных клеток и этим препятствовать элиминации опухоли (Lu В., 2008). В условиях ишемии, наблюдающейся в очаге опухолевого роста, TNFa запускает сигнальные пути, способствующие выживанию, адгезии и миграции эндотелиальных клеток, следствием чего является активация ангиогенеза (Le N.H., 2008; Luo D., 2006; Pan S., 2002). Кроме того, TNFa способствует привлечению макрофагов в очаг опухолевого роста и синтезу в них колониестимулирующего фактора CSF-1, который увеличивает продукцию этими клетками VEGF-A - фактора, способствующего васкуляризации опухоли, и ММР2 - фермента, модифицирующего внеклеточный матрикс, что в совокупности обеспечивает опухолевую прогрессию (Zins К., 2007).

IL-8, по имеющимся в литературе сведениям, усиливает пролиферативную активность опухолевых клеток и предотвращает их апоптоз, и кроме того, активируя эндотелиальные клетки, он стимулирует ангиогенез, способствует инвазии и миграции опухолевых клеток, а также повышает продукцию макрофагами других ростовых факторов (Waugh D.J., 2008).

Таким образом, при опухолевой прогрессии происходит модуляция цитокинпродуцирующей функции клеток, обусловленная, скорее всего, влиянием факторов, продуцируемых злокачественным новообразованием и его микроокружением, направленная на сохранение опухоли в организме и обеспечение ее жизнедеятельности.

Проведенное исследование показало, что по значению индекса влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-17 можно с высокой степенью вероятности еще до операции судить о глубине инвазии опухоли, являющейся одним из наиболее существенных патогистологических параметров, интересующих клиницистов.

3.2 КОНЦЕНТРАЦИЯ ЦИТОКИНОВ И 1Ь-18ВР В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ

РАКОМ

Исследование показало, что содержание 1Ь-1Яа, 1Ь-6, 1Ь-18 в сыворотке крови больных КРР было статистически значимо более высоким по сравнению со здоровыми лицами (таблица 6). В таблице представлены только те цитокины, содержание которых в сыворотке крови превышало нижний порог чувствительности используемых наборов реагентов. Среди этих цитокинов необходимо выделить 1Ь-1Яа, 25 процентиль (400 пг/мл) содержания которого был выше 75 процентиля (346 пг/мл) его содержания в сыворотке крови здоровых лиц, что дает основание считать уровни 1Ь-Жа от 400 пг/мл и выше присущими аденокарциномам толстой кишки, которые, однако, не зависели от степени тяжести опухолевой прогрессии, так как не было получено статистически значимых корреляционных связей между уровнем 1Ь-1Яа и патогистологическими параметрами опухоли. 1Ь-1Яа противовоспалительный цитокин, рецепторный антагонист 1Ь-1, регулирующий его биологические эффекты, обладающий противоопухолевыми эффектами, такими как антипролиферативной активностью и влиянием на макрофаги и миелоидные супрессорные клетки микроокружения неоплазмы. Повышение содержания сывороточного 1Ь-1Яа может свидетельствовать о наличии воспалительной реакции организма на опухоль, что предполагает активацию противоопухолевого иммунитета, и может использоваться как диагностический маркер.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Великая, Наталья Викторовна, Новосибирск

1. Абелев, Г.И. На пути к пониманию природы рака / Г.И. Абелев, Т.Л. Эрайзер // Биохимия. - 2008. - Т. 73. - № 5. - С. 605-618.

2. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Автандилов Г.Г. -М. : Медицина, 1990. 382 с.

3. Аутеншлюс, А.И. Содержание цитокинов IL-ip, TNF-a и уровни антител к TNF-a у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями / А.И. Аутеншлюс, А.Н. Шкунов, Г.Г. Иванова и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 3. - С. 11-15.

4. Аутеншлюс, А.И. Содержание цитокинов и антител к ФНО a у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом / А.И. Аутеншлюс, Г.Г. Иванова, C.B. Сидоров и др. // Иммунология. - 2003. - №3. - С. 140-142.

5. Галактионов, В.Г. Иммунология : учебник для студентов вузов / В.Г. Галактионов. 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Академия, 2004. - 528 с.

6. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц ; пер. Ю.А. Данилова ; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова М. : Практика, 1999.-459 с.

7. Гранов, A.M. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Функциональные и клинические аспекты / A.M. Гранов, О.Е. Молчанов // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54. - № 4. - С. 401-409.

8. Громова, А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 2.-С. 3-12.

9. Давыдов М.И. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник Российского научного центра им. H. Н. Блохина РАМН. 2009. - Т. 20. - № 3 (прил. 1).

10. Демьянов, A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 20-35.

11. Земляной, В.П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П. Земляной, Т.Н.Трофимова, C.JI. Непомнящая, Т.В. Дементьева // Практическая онкология. 2005. - Т.6. - № 2. - С. 71-80.

12. Кадагидзе, З.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Е.Г. Славина // Вопросы онкологии. 2009. - Т. 55. - № 3. - С. 269-277.

13. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. 2003. - Т. 4. - № 3. - С. 131-139.

14. Кардашева, С.С. Клиническая картина, факторы риска и иммуногистохимические маркеры при пищеводе Баррета / С.С. Кардашева, A.C. Трухманов, Т.А. Демура и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. №3. - С. 15-24.

15. Клинышкова, Т.В. Клинико-морфологическое обоснование оптимизации лечения больных с гиперплазией эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. -№ 3. С. 16-20.

16. Криволапов, Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, Е.Е. Леенман СПб.: КОСТА, 2006. - 208 с.

17. Кузнецов, В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. -1998.-№5.-С. 28-40.

18. Курганова, Е.В. Генерация в культуре in vitro и характеристика регуляторных Т-клеток человека / Е.В. Курганова, Е.А. Шевела, H.A. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10. - № 2-3. - С. 109-113.

19. Маев, И.В. Проблемы и перспективы неинвазивного скрининга колоректального рака / И.В. Маев, В.М. Говорун, Ю.А. Кучерявый и др. // Клиническая медицина. 2009. - № 7. - С. 10-16.

20. Останин, А.А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А.А. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4.-№2.-С. 25-32.

21. Пинегин, Б.В. Макрофаги: свойства и функции / Б.В. Пинегин, М.И. Карсонова // Иммунология. 2009. - Т. 30. - № 4. - С. 241-249.

22. Рахимова, О.Ю. Колоректальный рак актуальная проблема внутренней медицины / О.Ю. Рахимова, В.Б. Александров // Клиническая медицина. - 2008. - № 3. - С. 7-12.

23. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

24. Симбирцев, А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1. -№ 1.-С. 9-16.

25. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 211-218.

26. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты : Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб. : НТФФ Полисан, 2000.-231 с.

27. Харченко, Е.П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия / Е.П. Харченко // Иммунология. 2011. - Т. 32. - №1. - С. 50-56.

28. Чиссов, В.И. Онкология : учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, C.J1. Дарьяловой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 560 с.

29. Alzoghaibi, М. Serum vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in colorectal cancer / M. Alzoghaibi // Saudi. J. Gastroenterol. -2011.-Vol. 17. № 3. - P. 163-164.

30. Amin, M.A. Interleukin-18 induces angiogenic factors in rheumatoid arthritis synovial tissue fibroblasts via distinct signaling pathways / M.A. Amin, P.J. Mansfield, A. Pakozdi et al. // Arthritis Rheum. 2007. - Vol. 56. - № 6. - P. 1787-1797.

31. Antonysamy, M. A. Evidence for a role of IL-17 in organ allograft rejection:IL-17 promotes the functional differentiation of dendritic cell progenitors / M. A. Antonysamy, W. C. Fanslow, F. Fu et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162.-P. 577-584.

32. Apte, R.N. The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions / R.N. Apte, S. Dotan, M. Elkabets et al. // Cancer. Metastasis. Rev. 2006. - Vol. 25. - № 3. - P. 387-408.

33. Arend, W.P. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms / W.P. Arend, C.J. Guthridge // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. -Suppl. l.-P. i60-i64.

34. Arnold, C.N. Molecular pathogenesis of colorectal cancer: implications for molecular diagnosis / C.N. Arnold, A. Goel, H.E. Blum, C.R. Boland // Cancer. 2005. - Vol. 104. - № 10. - P. 2035-2047.

35. Ashizawa, T. Study of interleukin-6 in the spread of colorectal cancer: the diagnostic significance of IL-6 / T. Ashizawa, R. Okada, Y. Suzuki et al. // Acta Med. Okayama. 2006. - Vol. 60. - № 6. - P. 325-330.

36. Bachmann, M.F. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again / M.F. Bachmann, A. Oxenius // EMBO Rep. -2007. Vol. 8. - № 12. - P. 1142-1148.

37. Balkwill, F. Tumour necrosis factor and cancer / F. Balkwill // Nat. Rev. Cancer. 2009. - Vol. 9.-P. 361-371.

38. Barksby, H.E. The expanding family of interleukin-1 cytokines and their role in destructive inflammatory disorders / H.E. Barksby, S.R. Lea, P.M. Preshaw, J.J. Taylor // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 149. - № 2. - P. 217225.

39. Becker, C. IL-6 signaling promotes tumor growth in colorectal cancer / C. Becker, M.C. Fantini, S. Wirtz et al. // Cell Cycle. 2005. - Vol. 4. - № 2. -P. 217-220.

40. Benchetrit, F. Interleukin-17 inhibits tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism / F. Benchetrit, A. Ciree, V. Vives et al. // Blood. -2002.-Vol. 99.-№6.-P. 2114-2121.

41. Bennett, I.L. Studies on the pathogenesis of fever, II: characterization of fever producing substances from polymorphonuclear leukocytes and from the fluid of sterile exudates / I.L. Bennett, P.B. Beeson // J. Exp. Med. 1953. - Vol. 98.-№5.-p. 493-508.

42. Benveniste, E.N. TNF-alpha- and IFN-gamma-mediated signal transduction pathways: effects on glial cell gene expression and function / E.N. Benveniste, D.J. Benos // FASEB. J. 1995. - Vol. 9.-№ 15.-P. 1577-1584.

43. Bernstein, C.N. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease / C.N. Bernstein, J.F. Blanchard, E. Kliewer, A. Wajda // Cancer. -2001. -Vol. 91.-P. 854-862.

44. Bodger, K. Gastric mucosal secretion of interleukin-10: relations to histopathology, Helicobacter pylori status, and tumour necrosis factor-alpha secretion / K. Bodger, J.I. Wyatt, R.V. Heatley // Gut. 1997. - Vol. 40. - № 6. -P. 739-744.

45. Boehm, U. Cellular responses to interferon-gamma / U. Boehm, T. Klamp, M. Groot, J.C. Howard // Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. - P. 749-795.

46. Boom, W.H. Heterogeneity of helper/inducer T lymphocytes. II. Effects of interleukin 4- and interleukin 2-producing T cell clones on resting B lymphocytes / W.H. Boom, D. Liano, A.K. Abbas // J. Exp. Med. 1988. -Vol. 167.-№4.-P. 1350-1363.

47. Borden, E.C. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine / E.C. Borden, G.C. Sen, G. Uze et al. // Nat. Rev. Drug. Discov. -2007. Vol. 6. - № 12. - P. 975-990.

48. Brat, D.J. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis / D.J. Brat, A.C. Bellail, E.G. Van Meir // Neuro-oncol. 2005. - Vol. 7. - № 2. - P. 122-133.

49. Burchill, M.A. Interleukin-2 receptor signaling in regulatory T cell development and homeostasis / M.A. Burchill, J. Yang, K.B. Vang, M.A. Farrar // Immunol. Lett. 2007. - Vol. 114.-№1.-P. 1-8.

50. Burstein, E. Colitis and cancer: a tale of inflammatory cells and their cytokines / E. Burstein, E.R. Fearon // J. Clin. Invest. 2008. - Vol. 118. - № 2. -P. 464^67.

51. Cao, R. Interleukin-18 acts as an angiogenesis and tumor suppressor / R. Cao, J. Farnebo, M. Kurimoto, Y. Cao // FASEB. J. 1999. - Vol. 13. - P. 2195-2202.

52. Carpentier, I. Function and regulation of tumor necrosis factor type 2 / I. Carpentier, B. Coornaert, R. Beyaert // Curr. Med. Chem. 2004. - Vol. 11. - P. 2205-2212.

53. Casiano, C.A. Tumor-associated antigen arrays for the serological diagnosis of cancer / C.A. Casiano, M. Mediavilla-Varela, E.M. Tan // Mol. Cell. Proteomics. 2006. - Vol. 5. - № 10.-P. 1745-1759.

54. Carswell, E.A. An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.

55. Chang, C.Y. Intratumoral delivery of IL-18 naked DNA induces T-cell activation and Thl response in a mouse hepatic cancer model / C.Y. Chang, J. Lee, E.Y. Kim et al. // BMC Cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 87.

56. Cheng, G.Z. Advances of AKT pathway in human oncogenesis and as a target for anti-cancer drug discovery / G.Z. Cheng, S. Park, S. Shu et al. // Curr. Cancer. Drug. Targets. 2008. - Vol. 8. - P.2-6.

57. Chizzolini, C. Prostaglandin E2 synergistically with interleukin-23 favors human Thl7 expansion / C. Chizzolini, R. Chicheportiche, M. Alvarez et al. // Blood. 2008. - Vol. 112. - P.3696-3703.

58. Cho, J.H. An intense form of homeostatic proliferation of naive CD8+ cells driven by IL-2 / J.H. Cho, O. Boyman, H.O. Kim et al. // J. Exp. Med. 2007. -Vol. 204.-№ 8.-P. 1787-1801.

59. Cohen, S. Similarities of Tcell function in cellmediated immunity and antibody production / S. Cohen, P.E. Bigazzi, T. Yoshida // Cell. Immunol. 1974. -Vol. 2.-P. 150-159.

60. Colon and rectum. In: American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. NY, Springer, 2002. - P. 113-124.

61. Crimeen-Irwin, B. Failure of immune homeostasis the consequences of under and over reactivity / B. Crimeen-Irwin, K. Scalzo, S. Gloster et al. // Curr. Drug. Targets. Immune. Endocr. Metabol. Disord. - 2005. - Vol. 5. - № 4. - P. 413-422.

62. De Groote, D. Ex vivo cytokine production by whole blood cells from cancer patients / D. De Groote, Y. Gevaert, M. Lopez et al. // Cancer. Detect. Prev. 1996. - Vol. 20. -№ 3. - P. 207-213.

63. De Vita, F. Elevated perioperative serum vascular endothelial growth factor levels in patients with colon carcinoma / F. De Vita, M. Orditura, E. Lieto et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100. - P. 270-278.

64. Dinarello, C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation. / C.A. Dinarello // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 201. - № 9. - P. 1355-1359.

65. Dinarello, C.A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? / C.A. Dinarello // Cancer Metastasis Rev. 2010. - Vol. 29. - № 2. -P. 317-329.

66. Dinarello, C.A. Interleukin-18, a proinflammatory cytokine / C.A. Dinarello // Eur. Cytokine. Netw. 2000. - Vol. 11. - № 3. - P. 483-486.

67. Dinarello, C.A. Targeting interleukin 18 with interleukin 18 binding protein / C.A. Dinarello // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - Suppl. 1. - P. il7-i20.

68. Dinarello, C.A. Novel targets for interleukin 18 binding protein / C.A. Dinarello // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - Suppl. 3. - P. iiil8- iii24.

69. Dinarello, C.A. The paradox of pro-inflammatory cytokines in cancer / C.A. Dinarello // Cancer Metastasis Rev. 2006. - Vol. 25. - P. 307-313.

70. Di Vizio, D. Skp2 expression is associated with high risk and elevated Ki67 expression in gastrointestinal stromal tumours / D. Di Vizio, F. Demichelis, S. Simonetti et al. // BMC Cancer. 2008. - Vol. 8. - P. 134.

71. Dummer, R. Long-term pegylated interferon-alpha and its potential in the treatment of melanoma / R. Dummer, J. Mangana // Biologies. 2009. - Vol. 3.-P. 169-182.

72. Elaraj, D.M. The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts / D.M. Elaraj, D.M. Weinreich, S. Varghese et al // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 1088-1096.

73. Eldesoky, A. Clinical relevance of serum vascular endothelial growth factor and Interleukin-6 in patients with colorectal cancer / A. Eldesoky, A. Shouma, Y. Mosaad, A. Elhawary // Saudi. J. Gastroenterol. 2011. - Vol. 17. -№ 3. - P. 170-173.

74. Erreni, M. Tumor-associated Macrophages (TAM) and Inflammation in Colorectal Cancer / M. Erreni, A. Mantovani, P. Allavena // Cancer Microenviron. 2011. -Vol. 4.-№2.-P. 141-154.

75. Evans, C. The correlation between colorectal cancer rates of proliferation and apoptosis and systemic cytokine levels; plus their influence upon survival / C. Evans, I. Morrison, A.G. Heriot et al. // Br. J. Cancer. 2006. - Vol. 94.-№ 10.-P. 1412-1419.

76. Ferrero-Miliani, L. Chronic inflammation: importance of NOD2 and NALP3 in interleukin-1 beta generation / L. Ferrero-Miliani, O.H Nielsen, P.S Andersen, S.E. Girardin // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 147. - P. 227-235.

77. Fischer, J.R. Selective suppression of cytokine secretion in patients with small-cell lung cancer / J.R. Fischer, M. Schindel, N. Stein et al. // Ann. Oncol. 1995. - Vol. 6. - № 9. - P. 921-926.

78. Frankel, B. Soluble Fas-ligand (sFasL) in human astrocytoma cyst fluid is cytotoxic to T-cells: another potential means of immune evasion / B. Frankel, S.L. Longo, G.W. Canute // J. Neurooncol. 2000. - Vol. 48. - № 1. - P. 21-26.

79. Francipane, M.G. Crucial role of interleukin-4 in the survival of colon cancer stem cells / M.G. Francipane, M.P. Alea, Y. Lombardo et al. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. - № 11. - P. 4022-4025.

80. Fyfe, G. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy / G. Fyfe, R.I. Fisher, S.A. Rosenberg et al. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 688696.

81. Gerlini, G. Metastatic melanoma secreted IL-10 down-regulates CD1 molecules on dendritic cells in metastatic tumor lesions / G. Gerlini, A. Tun-Kyi, C. Dudli et al. // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 165. - № 6. - P. 1853-1863

82. Gilli, F. Neutralizing antibodies against IFN-beta in multiple sclerosis: antagonization of IFN-beta mediated suppression of MMPs / F. Gilli, A. Bertolotto, A. Sala et al. // Brain. 2004. - Vol. 127. - № 2. - P. 259-268.

83. Grutz, G. New insights into the molecular mechanism of interleukin-10-mediated immunosuppression / G. Grutz // J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 77. -№ l.-P. 3-15.

84. Gui, J. Effects of acupuncture on Thl, Th2 cytokines in rats of implantation failure / J. Gui, F. Xiong, J. Li, G. Huang // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2012. - Vol. 2012. - P. 893023.

85. Hagemann, T. Macrophages induce invasiveness of epithelial cancer cells via NF-kappa B and JNK / T. Hagemann, J. Wilson, H. Kulbe et al. //. J. Immunol.-2005.-Vol. 175.-P. 1197-1205.

86. Haggar, F.A. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors / F.A. Haggar, R.P. Boushey // Clin. Colon. Rectal. Surg.- 2009. Vol. 22. - № 4. - P. 191-197.

87. Hansen, M.B. Transfusion-related inhibition of cytokines (TRICK). Experimental transfer of neutralizing autoantibodies to interleukin-6 by plasma transfusions / M.B. Hansen, P. Galle, M. Salomo et al. // Vox Sang. 2007. - Vol. 92. -№ 3. - P. 213-223.

88. Hao, N.B. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors / N.B. Hao, M.H. Lii, Y.H. Fan et al. // Clin. Dev. Immunol.- 2012. Vol. 2012. - P. 948098.

89. Hardy, R.G. ABC of colorectal cancer: molecular basis for risk factors / R.G. Hardy, S.J. Meltzer, J.A. Jankowski // BMJ. 2000. - Vol. 321. - P. 886889.

90. Hatanaka, E. Neutrophils and monocytes a spotentially important sources of proinflammatory cytokines in diabetes / E. Hatanaka, P.T. Monteagudo, M.S. Marrocos, A. Campa // Clin. Exp. Immunol. 2006. - Vol. 146. - № 3. - P. 443-447.

91. He, Z. Interleukin-18 binding protein transgenic mice are protected against ischemic acute kidney injury / Z. He, L. Lu, C. Altmann et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008. - Vol. 295. - № 5. - P. F1414-F1421.

92. Heriot, A.G. Reduction in cytokine production in colorectal cancer patients: association with stage and reversal by resection / A.G. Heriot, J.B. Marriott, S. Cookson et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. - № 5. - P. 10091012.

93. Hofer, T. Competition for IL-2 between Regulatory and Effector T Cells to Chisel Immune Responses / T. Hofer, O. Krichevsky, G. Altan-Bonnet // Front. Immunol. 2012. - Vol. 3. - P. 268.

94. Hoffmann, P.R. Interaction between phosphatidylserine and the phosphatidylserine receptor inhibits immune responses in vivo / P.R. Hoffmann, J.A. Kench, A. Vondracek et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - № 3. - P. 1393-1404.

95. Hong, D.S. Interleukin-6 and its receptor in cancer: implications for Translational Therapeutics / D.S. Hong, L.S. Angelo, R. Kurzrock // Cancer. -2007. Vol. 110. - № 9. - P. 1911-1928.

96. Honorati, M.C. Interleukin-17, a regulator of angiogenic factor release by synovial fibroblasts / M.C. Honorati, S. Neri, L. Cattini, A. Facchini // Osteoarthritis Cartilage. 2006. - Vol. 14. - P. 345-352.

97. Horiuchi, T. Transmembrane TNF-a: structure, function and interaction with anti-TNF agents / T. Horiuchi, H. Mitoma, S. Harashima et al. // Rheumatology.-2010.-Vol. 49.-№ 7.-P. 1215-1228.

98. Hsu, T.C. Transformation nonresponsive cells owe their resistance to lack of p65/nuclear factor-kappaB activation / T.C. Hsu, R. Nair, P. Tulsian et al. // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 4160^168.

99. Huang, X. Regulation of stromal proliferation, growth arrest, differentiation and apoptosis in benign prostatic hyperplasia by TGF-(3 / X. Huang, C. Lee // Front. Biosci. 2003. - Vol. 8. - P. 740-749.

100. Hyzdalova, M. The interaction of butyrate with TNF-alpha during differentiation and apoptosis of colon epithelial cells: role of NF-kappaB activation / M. Hyzdalova, J. Hofmanova, J. Pachernik et al. // Cytokine. 2008. - Vol. 44. -№ 1. - P. 33-43.

101. Isaacs, A. Virus interference. I. The interferon / A. Isaacs, J. Lindenmann // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1957. - Vol. 147. - P. 258-267.

102. Ishida, Y. The role of IL-18 in the modulation of matrix metalloproteinases and migration of human natural killer (NK) cells / Y. Ishida, K. Migita, Y. Izumi et al. // FEBS Lett. 2004. - Vol. 569. - № 1-3. - P. 156-160.

103. Ikeda, H. The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting / H. Ikeda, L.J. Old, R.D. Schreiber // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - № 2. - P. 95-109.

104. Ito, M. Tumor-derived TGFbeta-1 induces dendritic cell apoptosis in the sentinel lymph node / M. Ito, Y. Minamiya, H. Kawai et al. // J. Immunol. -2006.-Vol. 176.-№9.-P. 5637-5643.

105. Iwagaki, H. Interleukin-1 receptor antagonists and other markers in colorectal cancer patients / H. Iwagaki, A. Hizuta, N. Tanaka // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. -№ 6. - P. 577-581.

106. Jain, S. Prostaglandin E2 regulates tumor angiogenesis in prostate cancer / S. Jain, G. Chakraborty, R. Raja et al. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. -№ 19.-P. 7750-7759.

107. Jeon, S.H. Mechanisms underlying TGF-(31-induced expression of VEGF and Flk-1 in mouse macrophages and their implications for angiogenesis / S.H. Jeon, B.C. Chae, H.A. Kim et al. // J. Leukocyte Biol. 2007. - Vol. 81. - P. 557-566.

108. Jiang, J. Evaluation of malignancy using Ki-67, p53, EGFR and COX-2 expressions in gastrointestinal stromal tumors / J. Jiang, M.S. Jin, J. Suo et al. // World J. Gastroenterol.-2012.-Vol. 18. -№20. -P. 2569-2575.

109. Jimenez-Sainz, M.C. Signaling pathways for monocyte chemoattractant protein 1 -mediated extracellular signal-regulated kinase activation

110. M.C. Jimenez-Sainz, B. Fast, F.Jr. Mayor, A.M. Aragay // Mol. Pharmacol. -2003. Vol. 64. - № 3. - P. 773-782.

111. Johnson, C. Interleukin-6 and its receptor, key players in hepatobiliary inflammation and cancer / C. Johnson, Y. Han, N. Hughart et al // Transl. Gastrointest. Cancer. 2012. - Vol. 1. - № 1. - P. 58-70.

112. Johnston, D.A. TNF induction of jagged-1 in endothelial cells is NFkappaB-dependent / D.A. Johnston, B. Dong, C.C. Hughes // Gene. 2009. -Vol. 435.-P. 36-44.

113. Jonasch, E. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities / E. Jonasch, F.G. Haluska // Oncologist. 2001. - Vol. 6. - P. 34-55.

114. Jones, S.A. Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gpl30 signaling / S.A. Jones, J. Scheller, S. Rose-John // J. Clin. Invest. 2011. -Vol. 121.-P. 3375-3383.

115. Ju, D. W. Interleukin 18 transfection enhances antitumor immunity induced by dendritic cell-tumor cell conjugates / D. W. Ju, Q. Tao, G. Lou // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 3735-3740.

116. Jung, M.K. IL-18 enhances the migration ability of murine melanoma cells through the generation of ROI and the MAPK pathway / M.K. Jung, H.K. Song, K.E. Kim et al. // Immunol. Lett. 2006. - Vol. 107. - № 2. - P. 125-130.

117. Jussila, L. Lymphatic endothelium and Kaposi's sarcoma spindle cells detected by antibodies against the vascular endothelial growth factor receptor-3 / L. Jussila, R. Valtola, T.A. Partanen et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - № 8. -P. 1599-1604.

118. Kaler, P. Tumor associated macrophages protect colon cancer cells from TRAIL-induced apoptosis through IL-lf3- dependent stabilization of snail intumor cells / P. Kaler, V. Galea, L. Augenlicht, L. Klampfer // PLoS One. 2010. -Vol. 5.-№ 7.-P. el 1700.

119. Kaler, P. The NF-kappaB/AKT-dependent Induction of Wnt Signaling in Colon Cancer Cells by Macrophages and IL-lbeta / P. Kaler, B.N. Godasi, L. Augenlicht, L. Klampfer // Cancer Microenviron. 2009. - Vol. 2. - № 1. - P. 6980.

120. Kaminska, J. CRP, TNF-alpha, IL-lra, IL-6, IL-8 and IL-10 in blood serum of colorectal cancer patients / J. Kaminska, M.M. Kowalska, M.P. Nowacki et al.//Pathol. Oncol. Res. 2000. - Vol. 6.-№ l.-P. 38-41.

121. Kang, J.S. Interleukin-18 increases metastasis and immune escape of stomach cancer via the downregulation of CD70 and maintenance of CD44 /J.S. Kang, S.Y. Bae, H.R. Kim et al // Carcinogenesis. 2009. - Vol. 30. - № 12. - P. 1987-1996.

122. Kannanganat, S. Multiple-cytokine-producing antiviral CD4 T cells are functionally superior to single-cytokine-producing cells / S. Kannanganat, C. Ibegbu, L. Chennareddi et al. //. J. Virol. 2007. - Vol. 81. - № 16. - P. 84688476.

123. Kawakami, K. Overexpressed cell surface interleukin-4 receptor molecules can be successfully targeted for antitumor cytotoxin therapy / K. Kawakami, M. Kawakami, R.K. Puri // Crit. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 21. - P. 299-310.

124. Kehlen, A. Interleukin-17 stimulates the expression of ІкВа mRNA and the secretion of IL-6 and IL-8 in glioblastoma cell lines / A. Kehlen, K. Thiele, D. Riemann et al. // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol.101. - P. 1-6.

125. Kim, D.K. Clinical significances of preoperative serum interleukin-6 and C-reactive protein level in operable gastric cancer / D.K. Kim, S.Y. Oh, H.C. Kwon et al. // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9. - P. 155.

126. Kim, K.E. Expression of ADAM33 is a novel regulatory mechanism in IL-18-secreted process in gastric cancer / K.E. Kim, H. Song, C. Hahm et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 182. - № 6. - P. 3548-3555.

127. Kim, K.E. Interleukin-18 is a critical factor for vascular endothelial growth factor-enhanced migration in human gastric cancer cell lines / K.E. Kim, H. Song, T.S. Kim et al.//Oncogene. 2007. - Vol. 26.-№ 10.-P. 1468-1476.

128. Kim, R. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe // Immunology. 2007. - Vol. 121. - № 1. -P. 1-14.

129. Kim, R. Cancer cell immune escape and tumor progression by exploitation of anti-inflammatory and pro-inflammatory responses / R. Kim, M. Emi, K. Tanabe // Cancer Biol. Ther. 2005. - Vol. 4. - № 9. - P. 924-933.

130. Kim, S.H. Structural requirements of six naturally occurring isoforms of the IL-18 binding protein to inhibit IL-18 / S.H. Kim, M. Eisenstein, L. Reznikov et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 1190-1195.

131. Kioi, M. Expression and targeting of interleukin-4 receptor for primary and advanced ovarian cancer therapy / M. Kioi, S. Takahashi, M. Kawakami et al. // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - № 18. - P. 8388-8396.

132. Konishi, N. Interleukin-1 receptor antagonist inhibits the expression of vascular endothelial growth factor in colorectal carcinoma / N. Konishi, C. Miki, T. Yoshida et al // Oncology. 2005. - Vol. 68. - P. 138-145.

133. Konsti, J. Development and evaluation of a virtual microscopy application for automated assessment of Ki-67 expression in breast cancer / J. Konsti, M. Lundin, H. Joensuu et al. // BMC Clin. Pathol. 2011. - Vol. 11. - P. 3.

134. Kirkegaard, H. Association of adherence to lifestyle recommendations and risk of colorectal cancer: a prospective Danish cohort study / H. Kirkegaard, N.F. Johnsen, J. Christensen, K. Frederiksen // BMJ. 2010. - Vol. 341. - P. c5504.

135. Kroeger, K.M. IL-18 and IL-33 elicit Th2 cytokines from basophils via a MyD88- and p38alpha-dependent pathway / K.M. Kroeger, B.M. Sullivan, R.M. Locksley // J. Leukoc. Biol. 2009. - Vol. 86. - № 4. - P. 769-778.

136. Kuwano, K. Signal transduction pathways of apoptosis and inflammation induced by the tumor necrosis factor receptor family / K. Kuwano, N. Hara // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 22. - № 2. - P. 147-149.

137. La, E. Role of intracellular interleukin-1 receptor antagonist in skin carcinogenesis / E. La, J.E. Rundhaug, S.M. Fischer // Mol. Carcinog. 2001. -Vol. 30.-№4.-P. 218-223.

138. Lahm, H. Selective suppression of cytokine secretion in whole blood cell cultures of patients with colorectal cancer / H. Lahm, M. Schindel, L. Frikart et al. // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. -№ 8. - P. 1018-1023.

139. Lamagna, C. Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis / C. Lamagna, M. Aurrand-Lions, B.A. Imhof // J. Leukoc. Biol. -2006. Vol. 80. - № 4. - P. 705-713.

140. Le, N.H. Tumour-stroma interactions in colorectal cancer: converging on beta-catenin activation and cancer sternness / N.H. Le, P. Franken, R. Fodde // Br. J. Cancer.-2008.-Vol. 98.-№ 12.-P. 1886-1893.

141. Leach, S.T. Local and systemic interleukin-18 and interleukin-18-binding protein in children with inflammatory bowel disease / S.T. Leach, I. Messina, D.A. Lemberg et al. // Inflamm. Bowel Dis. 2008. - Vol. 14. - № 1. -P. 68-74.

142. Lee, I.Y. Interleukin-4 inhibits the vascular endothelial growth factor-and basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis in vitro / I.Y. Lee, J. Kim, E.M. Ko et al. // Mol. Cells. 2002. - Vol. 14. - P. 115-121.

143. Levi-Montalcini, R. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyper neurotization of viscera in the chick embryo / R. Levi-Montalcini, V. Hamburger // J. Exp. Zool. 1953. - Vol. 123. -P. 233-288.

144. Lewis, A.M. Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment / A.M. Lewis, S. Varghese, H. Xu, H.R. Alexander // J. Transl. Med. 2006. -Vol. 4.-P. 48.

145. Li, A. IL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis / A. Li, S. Dubey, M.L. Varney et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 3369-3376.

146. Li, X. A destructive cascade mediated by CCL2 facilitates prostate cancer growth in bone / X. Li, R. Loberg, J. Liao et al. // Cancer Res. 2009. -Vol. 69.-P. 1685-1692.

147. Li, Z. Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity / Z. Li, L. Chen, Z. Qin // Cell Mol. Immunol. 2009. - Vol. 6. - № 6. - P. 415-422.

148. Lima, L.G. Tumor-derived microvesicles modulate the establishment of metastatic melanoma in a phosphatidylserine-dependent manner / L.G. Lima, R. Chammas, R.Q. Monteiro et al. // Cancer Lett. 2009. - Vol. 283. - № 2. - P. 168175.

149. Lin, M.T. IL-6 inhibits apoptosis and retains oxidative DNA lesions in human gastric cancer AGS cells through up-regulation of anti-apoptotic gene mcl1 / M.T. Lin, C.Y. Juan, K.J. Chang et al. // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22. -№ 12.-P. 1947-1953.

150. Lindemann, S. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin lbeta synthesis / S. Lindemann, N.D. Tolley, D.A. Dixon et al. // J. Cell Biol. 2001. - Vol. 154. - P. 485-490.

151. Ling, K.L. Increased frequency of regulatory T cells in peripheral blood and tumour infiltrating lymphocytes in colorectal cancer patients / K.L. Ling, S.E. Pratap, G.J. Bates et al. // Cancer Immun. 2007. - Vol. 7. - P. 7.

152. Liu, Y. Expression cloning and characterization of a human IL-10 receptor / Y. Liu, S.H. Wei, A.S. Ho et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 152. - P. 1821-1829.

153. Loberg, R.D. CCL2 is a potent regulator of prostate cancer cell migration and proliferation / R.D. Loberg, L.L. Day, J. Harwood et al // Neoplasia. 2006. - Vol. 8. - P. 578-586.

154. Lu, B. T-cell death and cancer immune tolerance / B. Lu, O.J. Finn // Cell Death Differ.-2008.-Vol. 15.-№ l.-P. 70-79.

155. Lu, Y. Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) acts as a paracrine and autocrine factor for prostate cancer growth and invasion / Y. Lu, Z. Cai, D.L. Galson et al. // Prostate. 2006. - Vol. 66. - № 12. - P. 1311-1318.

156. Lukacher, A.E. IFN-gamma suspends the killing license of anti-tumor CTLs / A.E. Lukacher // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110. - № 10. - P. 14071409.

157. Lukaszewicz, M. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease / M. Lukaszewicz, B. Mroczko, M. Szmitkowski // Pol. Arch. Med. Wewn. 2007. - Vol. 117. - № 5-6. - P. 247-251

158. Luo, D. Differential functions of tumor necrosis factor receptor 1 and 2 signaling in ischemia-mediated arteriogenesis and angiogenesis / D. Luo, Y. Luo, Y. He et al. // Am. J. Pathol. 2006. - Vol. 169. - № 5. - P. 1886-1898.

159. Luppi, F. Interleukin-8 stimulates cell proliferation in non-small cell lung cancer through epidermal growth factor receptor transactivation / F. Luppi, A.M. Longo, W.I. de Boer et al. // Lung Cancer. 2007. - Vol. 56. - P. 25-33.

160. Mallat, Z. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signaling modulates ischemia-induced neovascularization in mice hindlimb / Z. Mallat, J.S. Silvestre, S. Le Ricousse-Roussanne et al. // Circ. Res. 2002. - Vol. 91. - № 5. -P. 441-448.

161. Mantovani, A. Tumour-associated macrophages as a prototypic type II polarised phagocyte population: role in tumour progression / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40. - № 11. - P. 1660-1667.

162. Martins, S.F. Role of endoglin and VEGF family expression in colorectal cancer prognosis and anti-angiogenic therapies / S.F. Martins, R.M. Reis, A.M. Rodrigues et al. // World J. Clin. Oncol. 2011. - Vol. 2. - № 6. - P. 272-280.

163. Mazodier, K. Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome / K. Mazodier, V. Marin, D. Novick et al. // Blood.-2005.-Vol. 106.-№ 10.-P. 3483-3489.

164. McKenna, R.M. Antibodies to interferon-alpha in treated cancer patients: incidence and significance / R.M. McKenna, K.E. Oberg // J. Interferon Cytokine Res.- 1997.-Vol. 17.-№3.-P. 141-143.

165. Mitsiades, C.S. The role of apoptosis-inducing receptors of the tumor necrosis factor family in thyroid cancer / C.S. Mitsiades,V. Poulaki, N. Mitsiades // J. Endocrinol. 2003. - Vol. 178. - № 2. - P. 205-216.

166. Miyazaki, T. Clinical significance of plasma level of vascular endothelial growth factor-C in patients with colorectal cancer / T. Miyazaki, N. Okada, K. Ishibashi et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 38. - P. 839-843.

167. Mocellin, S. Interleukin-10 and the immune response against cancer: a counterpoint / S. Mocellin, F.M. Marincola, H.A. Young // J. Leukoc. Biol. 2005. -Vol. 78. -№ 5.-P. 1043-1051.

168. Monti, P. The CC chemokine MCP-1/CCL2 in pancreatic cancer progression: regulation of expression and potential mechanisms of antimalignant activity / P. Monti, B.E. Leone, F. Marchesi et al. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. -№21.-P. 7451-7461.

169. Mosser, D.M. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine / D.M. Mosser, X. Zhang // Immunol. Rev. 2008. - Vol. 226. - P. 205-218.

170. Murugaiyan, G. Protumor vs antitumor functions of IL-17 / G. Murugaiyan, B. Saha // J. Immunol. 2009. - Vol. 183. - № 7. - P. 4169-4175.

171. Mysliwiec, P. Combined perioperative plasma endoglin and VEGF-a assessment in colorectal cancer patients / P. Mysliwiec, K. Pawlak, A. Kuklinski, B. Kedra // Folia. Histochem. Cytobiol. 2009. - Vol. 47. - № 2. - P. 231-236.

172. Naftali, T. Interleukin-18 and its binding protein in patients with inflammatory bowel disease during remission and exacerbation / T. Naftali, D. Novick, G. Gabay et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2007. - Vol. 9. - № 7. - P. 504508.

173. Nakao, S. Infiltration of COX-2-expressing macrophages is a prerequisite for IL-1 beta-induced neovascularization and tumor growth / S. Nakao, T. Kuwano, C. Tsutsumi-Miyahara et al. // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. - № 11.-P. 2979-2991.

174. Nam, J. S. Transforming growth factor P subverts the immune system into directly promoting tumor growth through interleukin-17 / J. S. Nam, M. Terabe, M. J. Kang et al. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. - P. 3915-3923.

175. Nelms, K. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions / K. Nelms, A.D. Keegan, J. Zamorano et al. // Annu. Rev. Immunol. -1999.-Vol. 17.-P. 701-738.

176. Nelson, B.H. IL-2, regulatory T cells, and tolerance / B.H. Nelson // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - № 7. - P. 3983-3988.

177. Neufeld, G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / G. Neufeld, T.Cohen, S. Gengrinovitch, Z. Poltorak // FASEB J. -1999.-Vol. 13.-P. 9-22.

178. Neurath, M.F. IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and inflammation-associated cancer / M.F. Neurath, S. Finotto // Cytokine Growth Factor Rev.-2011.-Vol. 22.-№2.-P. 83-89.

179. Novick, D. Interleukin-18 binding protein: a novel modulator of the Thl cytokine response / D. Novick, S.H. Kim, G. Fantuzzi et al. // Immunity. -1999.-Vol. 10.-P. 127-136.

180. Novick, D. Interleukin-18 binding protein in the sera of patients with Wegener's granulomatosis / D. Novick, D. Elbirt, C.A. Dinarello et al. // J. Clin. Immunol. -2009. Vol. 29. -№ 1. - P. 38-45.

181. O'Boyle, G. Chemokine-mediated inflammation: Identification of a possible regulatory role for CCR2 / G. O'Boyle, J.G. Brain, J.A. Kirby, S. Ali // Mol. Immunol. 2007. - Vol. 44. - P. 1944-1953.

182. Ochoa, C.E. Interleukin 6, but not T helper 2 cytokines, promotes lung carcinogenesis / C.E. Ochoa, S.G. Mirabolfathinejad, V.A. Ruiz et al. // Cancer Prev. Res.-2011.-Vol. 4. -№ 1. P. 51-64.

183. O'Connor, P.M. Mechanisms by which inflammation may increase intestinal cancer risk in inflammatory bowel disease / P. M. O'Connor, T.K. Lapointe, P.L. Beck, A.G. Buret // Inflamm. Bowel Dis. 2010. - Vol. 16. - № 8. -P. 1411-1420.

184. Okada, H. Gene therapy and biologic therapy with interleukin-4 / H. Okada, N. Kuwashima // Curr. Gene Ther. 2002. - Vol. 2. - P. 437-450.

185. Olejniczak, K. Biological properties of interleukin 2 and its role in pathogenesis of selected diseases a review / K. Olejniczak, A. Kasprzak // Med. Sci. Monit. - 2008. - Vol. 14. - № 10. - P. RA179- RA189.

186. Oliveira, S.H. The role of chemokines and chemokine receptors in eosinophil activation during inflammatory allergic reactions // S. H. Oliveira, N. W. Lukacs // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. - Vol. 36. - № 11. - P. 1455-1463.

187. Olson, J.L. Intravitreal anakinra inhibits choroidal neovascular membrane growth in a rat model / J.L. Olson, R.J. Courtney, B. Rouhani et al // Ocul. Immunol. Inflam. 2009. - Vol. 17. - P. 195-200.

188. Onishi, T. An assessment of the immunological environment based on intratumoral cytokine production in renal cell carcinoma / T. Onishi, Y. Ohishi, K. Imagawa et al. // BJU Int. 1999. - Vol. 83. - P. 488-492.

189. O'Shea, J.J. Jaks and Stats as therapeutic targets / J.J. O'Shea, R. Visconti, T.P. Cheng, M. Gadina // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. il 15-il 18.

190. Ostrand-Rosenberg, S. Immune surveillance: a balance between pro-and anti-tumor immunity / S. Ostrand-Rosenberg // Curr. Opin. Genet. Dev. -2008.-Vol. 18.-№ l.-P. 11-18.

191. Ouaked, N. Regulation of the foxp3 gene by the Thl cytokines: the role of IL-27-induced STAT1 / N. Ouaked, P.Y. Mantel, C. Bassin et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 182. - № 2. - P. 1041-1049.

192. Overwijk, W.W. Functions of gammaC cytokines in immune homeostasis: current and potential clinical applications / W.W. Overwijk, K.S. Schluns // Clin. Immunol. 2009. - Vol. 132,-№2.-P. 153-165.

193. Page, G. Plasma cell-like morphology of Thl-cytokine-producing cells associated with the loss of CD3 expression / G. Page, A. Sattler, S. Kersten et al. // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164. - № 2. - P. 409-417.

194. Pan, S. Etk/Bmx as a tumor necrosis factor receptor type 2-specific kinase: role in endothelial cell migration and angiogenesis / S. Pan, P. An, R. Zhang et al. // Mol. Cell. Biol. 2002. - Vol. 22. - № 21. - P. 7512-7523.

195. Park, S.H. Shift toward T helper 1 cytokines by type II collagen-reactive T cells in patients with rheumatoid arthritis // S.H. Park, D.J. Min, M.L. Cho et al. // Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. № 3. - P. 561-569.

196. Park, S. The dual effects of interleukin-18 in tumor progression / S. Park, S. Cheon, D. Cho // Cell. Mol. Immunol. 2007. - Vol. 4. - № 5. - P. 329335.

197. Pena, L.L. Immunohistochemical detection of Ki-67 and PCNA in canine mammary tumors: relationship to clinical and pathologic variables / L.L. Pena, A.I. Nieto, D. Perez-Alenza et al. // J. Vet. Diagn. Invest. 1998. - Vol. 10. - № 3. - P. 237-246.

198. Phelan, J.D. Cutting edge: mechanism of enhancement of in vivo cytokine effects by anti-cytokine monoclonal antibodies / J.D. Phelan, T. Orekov, F.D. Finkelman // J. Immunol. 2008. - Vol. 180. - № 1. - P. 44-48.

199. Popivanova, B.K. Blocking TNF-a in mice reduces colorectal carcinogenesis associated with chronic colitis / B.K. Popivanova, K. Kitamura, Y. Wu et al. // J. Clin. Invest. 2008. - Vol. 118. - № 2. - P. 560-570.

200. Potter, J.D. Colorectal cancer: molecules and populations / J.D. Potter // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. - Vol. 91. - № 11. - p. 916-932.

201. Pradeep, A.R. Exploring the role of Thl cytokines: interleukin-17 and interleukin-18 in periodontal health and disease // A.R. Pradeep, P. Hadge, S. Chowdhry et al. // J. Oral. Sci. 2009. - Vol. 51. - № 2. - P. 261-266.

202. Prokopchuk, O. Interleukin-4 enhances proliferation of human pancreatic cancer cells: evidence for autocrine and paracrine actions / O. Prokopchuk, Y. Liu, D. Henne-Bruns, M. Kornmann // Br. J. Cancer. 2005. -Vol. 92.-№5.-P. 921-928.

203. Rajesh, V. Lalla. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor Receptors on tumor cells in head and neck squamous cell carcinoma / V. Lalla. Rajesh, BDS, PhD et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2003. - Vol. 129.-Vol. 8.-P. 882-888.

204. Revoltella, R.P. Natural and therapeutically-induced antibodies to cytokines / R.P. Revoltella // Biotherapy. 1998. - Vol. 10. - № 4. - P. 321-331.

205. Robb, R.J. Heterogeneity of Human T-Cell Growth Factor(S) due to variable glycosylation / R.J. Robb, K. A. Smith // Mol. Immunol. 1981. - Vol. 18.-P. 1087-1094.

206. Roca, H. CCL2 and interleukin-6 promote survival of human CD1 lb+ peripheral blood mononuclear cells and induce M2-type macrophage polarization / H. Roca, Z.S. Varsos, S. Sud et al // J. Biol. Chem. 2009. - Vol. 284. - P. 3434234354.

207. Rose-John, S. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer / S. Rose-John, J. Scheller, G. Elson, S.A. Jones // J. Leukoc. Biol. 2006. - Vol. 80. - № 2. -P.227-236.

208. Rubie, C. Correlation of IL-8 with induction, progression and metastatic potential of colorectal cancer / C. Rubie, V.O. Frick, S. Pfeil et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - № 37. - P. 4996-5002.

209. Ruddy, M.J. Functional cooperation between interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha is mediated by CCAAT/enhancer-binding protein familymembers / M.J. Ruddy, G.C. Wong, X.K. Liu et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279.-№4.-P. 2559-2567.

210. Saha, B. Gene modulation and immunoregulatory roles of interferon gamma / B. Saha, S. Jyothi Prasanna, B. Chandrasekar, D. Nandi // Cytokine. -2010.-Vol. 50.-№ l.-P. 1-14.

211. Schmidt-Weber, C. New T-helper subsets controlling the immune system and tissue cells / C. Schmidt-Weber // Immunotherapy. 2010. - Vol. 2. -№ 4. - P. 427-429.

212. Schoenborn, J.R. Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses / J.R. Schoenborn, C.B. Wilson // Adv. Immunol. -2007.-Vol. 96.-P. 41-101.

213. Schroder, K. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi, D.A. Hume // J. Leukoc. Biol. -2004.-Vol. 75,-№2.-P. 163-189.

214. Schwandner, R. Requirement of tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)6 in interleukin 17 signal transduction / R. Schwandner, K. Yamaguchi, Z. Cao // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. - № 7. - P. 1233-1240.

215. Sen, G.C. The interferon system—a bird's eye view of its biochemistry / G.C. Sen, P. Lengyel // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 5017-5020.

216. Sethi, G. TNF: a master switch for inflammation to cancer / G. Sethi, B. Sung, B.B. Aggarwal//Front. Biosci. 2008.-Vol. 13.-P. 5094-5107.

217. Shan, N.N. High-dose dexamethasone regulates interleukin-18 and interleukin-18 binding protein in idiopathic thrombocytopenic purpura / N.N. Shan, X.J. Zhu, Q. Wang et al. // Haematologica. 2009. - Vol. 94. - № 11. - P. 1603-1607.

218. Shao, X.T. Expression of interleukin-18, IL-18BP, and IL-18R in serum, synovial fluid, and synovial tissue in patients with rheumatoid arthritis / X.T. Shao, L. Feng, L.J. Gu et al. // Clin. Exp. Med. 2009. - Vol. 9. - № 3. - P. 215-221.

219. Sheehan, J.J. Proteolytic activation of monocyte chemoattractant protein-1 by plasmin underlies excitotoxic neurodegeneration in mice / J.J. Sheehan, C. Zhou, I. Gravanis et al. // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27. - P. 17381745.

220. Shime, H. Tumor-secreted lactic acid promotes IL-23/IL-17 proinflammatory pathway / H. Shime, M. Yabu, T. Akazawa et al. // J. Immunol. -2008.-Vol. 180. P.7175-7183.

221. Shishodia, S. Nuclear factor-kappaB activation mediates cellular transformation, proliferation, invasion angiogenesis and metastasis of cancer / S. Shishodia, B.B. Aggarwal // Cancer Treat. Res. 2004. - Vol. 119. - P. 139-173.

222. Shurin, M.R. Thl/Th2 balance in cancer, transplantation and pregnancy / M.R. Shurin, L. Lu, P. Kalinski et al. // Springer Semin. Immunopathol. 1999. - Vol. 21. - P. 339-359.

223. Smith, K.A. Interleukin-2: Inception, impact, and implications / K.A. Smith // Science. 1988. - Vol. 240. - P. 1169-1176.

224. Smyth, M.J. Cancer immunosurveillance and immunoediting: the roles of immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity / M.J. Smyth, G.P. Dunn, R.D. Schreiber // Adv. Immunol. -2006.-Vol. 90.-P. 1-50.

225. Solinas, G. Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation / G. Solinas, G. Germano, A. Mantovani, P. Allavena // J. Leukoc. Biol. 2009. - Vol. 86. - № 5. - P. 1065-1073.

226. Sornasse, T. Differentiation and stability of T helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T cells, analyzed at the single-cell level / T. Sornasse, P.V. Larenas, K.A. Davis et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. -№2.-P. 473-483.

227. Souza-Fonseca-Guimaraes, F. NK cells in anti-bacterial innate immunity: angels or devils? / F. Souza-Fonseca-Guimaraes, M. Adib-Conquy, J.M. Cavaillon // Mol. Med. 2012. - Vol. 18. - № 1. - P. 270-285.

228. Stassi, G. Control of target cell survival in thyroid autoimmunity by T helper cytokines via regulation of apoptotic proteins // G. Stassi, D. Di Liberto, M. Todaro et al // Nat. Immunol. 2000. - Vol. 1. - P. 483-488.

229. Stauber, D.J. Crystal structure of the IL-2 signaling complex: paradigm for a heterotrimeric cytokine receptor / D.J. Stauber, E.W. Debler, P.A.

230. Horton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103. - № 8. - P. 27882793.

231. Stejskal, S. Isolation of granulocytes: which transcriptomedowe analyse neutrophils or eosinophils? / S. Stejskal, I. Koutna, Z. Rucka // Folia. Biol. - 2010. - Vol. 56. - № 6. - P. 252-255.

232. Streicher, K.L. Activation of a nuclear factor kappaB/interleukin-1 positive feedback loop by amphiregulin in human breast cancer cells / K.L. Streicher, N.E. Willmarth, J. Garcia et al. // Mol. Cancer Res. 2007. - Vol. 5. -№8. -P. 847-861.

233. Tayal, V. Cytokines and anti-cytokines as therapeutics- an update / V. Tayal, B.S. Kalra // Eur. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 579. - № 1-3. - P. 1-12.

234. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86. - № 2. - P. 515-581.

235. Terme, M. IL-18 induces PD-1 -dependent immunosuppression in cancer / M. Terme, E. Ullrich, L. Aymeric et al // Cancer Res. 2011. - Vol. 71. -№ 16.-P. 5393-5399.

236. Timoshanko, J.R. Leukocyte-derived interleukin-1 beta interacts with renal interleukin-1 receptor I to promote renal tumor necrosis factor and glomerular injury in murine crescentic glomerulonephritis / J.R. Timoshanko, A.R.

237. Kitching, Y. Iwakura et al. // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164. - № 6. - P. 19671977.

238. To, K.F. Constitutional activation of IL-6-mediated JAK/STAT pathway through hypermethylation of SOCS-1 in human gastric cancer cell line / K.F. To, M.W. Chan, W.K. Leung et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 91. - № 7. -P. 1335-1341.

239. Todaro, M. Autocrine production of interleukin-4 and interleukin-10 is required for survival and growth of thyroid cancer cells / M. Todaro, M. Zerilli, L. Ricci-Vitiani et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - № 3. - P. 1491-1499.

240. Toge, H. Angiogenesis in renal cell carcinoma: the role of tumor-associated macrophages / H. Toge, T. Inagaki, Y. Kojimoto et al. // Int. J. Urol. -2009.-Vol. 16.-№ 10.-P. 801-807.

241. Triozzi, P.L. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on tumor stroma in experimental uveal melanoma / P.L. Triozzi, W. Aldrich, A. Singh // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. - Vol. 52.-№ 8.-P. 5529-5535.

242. Tsujimoto, H. Roles of inflammatory cytokines in the progression of gastric cancer: friends or foes? / H. Tsujimoto, S. Ono, T. Ichikura et al. // Gastric Cancer.-2010.-Vol. 13.-№4.-P. 212-221.

243. Ueno, T. Significance of macrophage chemoattractant protein-1 in macrophage recruitment, angiogenesis, and survival in human breast cancer / T. Ueno, M. Toi, H. Saji // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - № 8 - P. 3282-3289.

244. Vandenabeele, P. Two tumour necrosis factor receptors: structure and function / P. Vandenabeele, W. Declercq, R. Beyaert, W. Fiers // Trends Cell Biol. 1995. - Vol. 5 - P. 392-399.

245. Vaish, V. Chemopreventive effects of NSAIDs on cytokinesand transcription factors during the early stages of colorectal cancer / V. Vaish, S.N. Sanyal // Pharmacol. Rep. 2011. - Vol. 63. - № 5. - P. 1210-1221.

246. Volpe, S. CCR2 Acts as Scavenger for CCL2 during Monocyte Chemotaxis / S. Volpe, E. Cameroni, B. Moepps // PLoS One. 2012. - Vol. 7. -№5.-P. e37208

247. Vrdoljak, E. Cancer epidemiology in Central, South and Eastern European countries / E. Vrdoljak, M.Z. Wojtukiewicz, T. Pienkowski et al. // Croat. Med. J. 2011. - Vol. 52. - № 4. - P. 478-487.

248. Waldhauer, I. Tumor-associated MICA is shed by ADAM proteases / I. Waldhauer, D. Goehlsdorf, F. Gieseke et al. // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. -№ 15.-P. 6368-6376.

249. Wang, P. PUMA is directly activated by NF-kB and contributes to TNF-a-induced apoptosis / P. Wang, W. Qiu, C. Dudgeon et al. // Cell Death Differ. 2009. - Vol. 16 - № 9. - P. 1192-1202.

250. Watanabe, M. Anti-cytokine autoantibodies are ubiquitous in healthy individuals / M. Watanabe, K. Uchida, K. Nakagaki et al. // FEBS Lett. 2007. -Vol. 581.-№ 10.-P. 2017-2021.

251. Waterston, A.M. TNF autovaccination induces self anti-TNF antibodies and inhibits metastasis in a murine melanoma model / A.M. Waterston, F. Salway, E. Andreakos et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 90. - № 6. - P. 1279-1284.

252. Waugh, D.J. The interleukin-8 pathway in cancer / D.J. Waugh, C. Wilson // Clin. Cancer Res.-2008.-Vol. 14.-№21.-P. 6735-6741.

253. Witkowska, A.M. On the role of sIL-2R measurements in rheumatoid arthritis and cancers / A.M. Witkowska // Mediators Inflamm. 2005. - Vol. 2005. -№ 3. - P. 121-130.

254. Woerly, G. Expression of Thl and Th2 immunoregulatory cytokines by human eosinophils / G. Woerly, N. Roger, S. Loiseau, M. Capron // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. -Vol. 118. - № 2-4. - P. 95-97.

255. Wu, Y. TNF-a/NF-KB/Snail pathway in cancer cell migration and invasion / Y. Wu, B.P. Zhou // Br. J. Cancer. 2010. - Vol. 102. № 4. - P. 639644.

256. Xu, T. Role of cytokines in promoting immune escape of FasL-expressing human colon cancer cells / T. Xu, B.C. Sun, Q. Li, X.S. Hao // World J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 11. -№25. -P. 3915-3919.

257. Yamane, H. Independent roles for IL-2 and GATA-3 in stimulating naive CD4+ T cells to generate a Th2-inducing cytokine environment / H. Yamane, J. Zhu, W. E. Paul // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202. - № 6. - P. 793804.

258. Yan, L. Therapeutic potential of cytokine and chemokine antagonists in cancer therapy / L. Yan, G.M. Anderson, M. DeWitte, M.T. Nakada // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 42. - № 6. - P. 793-802.

259. You, Z. Interleukin-17 receptor-like gene is a novel antiapoptotic gene highly expressed in androgen-independent prostate cancer / Z. You, X.B. Shi, G. DuRaine et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - № 1. - P. 175-183.

260. Zhang, C. Elevated IGFIR expression regulating VEGF and VEGF-C predicts lymph node metastasis in human colorectal cancer / C. Zhang, L. Hao, L. Wang et al. // BMC Cancer. 2010. - Vol. 10. - P. 184.

261. Zhang, D. Association of IL-lbeta gene polymorphism with cachexia from locally advanced gastric cancer / D. Zhang, H. Zheng, Y. Zhou et al. // BMC Cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 45.

262. Zhang, J. Targeting chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) as an example of translation of cancer molecular biology to the clinic / J. Zhang, L. Patel, K.J. Pienta // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2010. - Vol. 95. - P. 31-53.

263. Zhou, L. The IL-10 and IFN-gamma pathways are essential to the potent immunosuppressive activity of cultured CD8+ NKT-like cells / L. Zhou, H. Wang, X. Zhong et al. // Genome Biol. 2008. - Vol. 9. - № 7. - P. R119.

264. Ziolkowska, M. High levels of IL-17 in rheumatoid arthritis patients: IL-15 triggers in vitro IL-17 production via cyclosporin A-sensitive mechanism / M. Ziolkowska, A. Koc, G. Luszczykiewicz et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164.-№ 5.-P. 2832-2838.

265. Zou, W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance / W. Zou // Nat. Rev. Cancer. 2005. - Vol. 5 - P. 263-274.

Информация о работе

Великая, Наталья Викторовна
кандидата медицинских наук
Новосибирск, 2013
ВАК 03.03.04

Диссертация

Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы