Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Суточные вариации морфофункциональных параметров лимфоцитов у мышей в норме и после введения интерлейкина-2

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Ковшик, Игорь Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфофункциональная характеристика клеток иммунной системы.

1.1.1.Характеристика поверхностного фенотипа различных субпопуляций клеток иммунной системы.

1.1.2. Продукция цитокинов клетками иммунной системы.

1.2. Суточные биоритмы иммунной системы.

1.2.1. Суточные биоритмы клеточного состава иммунокомпетентных органов и крови.

1.2.1.1. Суточные биоритмы морфофупкциональных характеристик лимфоцитов крови.

1.2.1.2. Суточные вариации морфофункциональных параметров клеток лимфоидных органов.

1.2.2. Суточные биоритмы иммунных функций.

1.2.3. Суточные биоритмы продукции цитокинов.

1.2.4. Хронозависимые эффекты цитокинов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Суточная динамика морфофункциональных параметров ИКК у интактных мышей.

3.1.1. Суточные вариации субпопуляционного состава клеток тимуса и селезенки у интактных мышей.

3.1.2. Суточные вариации пролиферативпой активности клеток тимуса и селезенки у интактных мышей.

3.1.3. Суточная динамика продукции цитокинов клетками иммунной системы интактных мышей.

3.1.4. Корреляционный анализ пролиферации ИКК и их цитокинпродуцирующей активности у интактных мышей.

3.1.5. Взаимоотношения между способностью клеток тимуса и селезенки продуцировать различные цитокины на протяжении всего периода исследования и в разных временных точках у интактных мышей.

3.2. Влияние различных суточных режимов введения ИЛ-2 на морфофункциопальные параметры клеток иммунной системы.

3.2.1. Влияние различных суточных режимов введения ИЛ-2 на субпопуляционную структуру тимоцитов и спленоцитов мышей.

3.2.2. Влияние различных суточных режимов введения ИЛ-2 на пролиферацию клеток иммунной системы.

3.2.3. Влияние экзогенного ИЛ-2 на продукцию цитокинов.

3.2.4. Взаимоотношения между способностью ИКК продуцировать различные цитокины после введения ИЛ-2 в различных суточных режимах.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Суточные вариации морфофункциональных параметров лимфоцитов у мышей в норме и после введения интерлейкина-2"

Актуальность проблемы

Особенностью гистофизиологии иммунной системы является ее чрезвычайная динамичность. В ней постоянно идут процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, апоптоза лимфоцитов. На каждом из этих этапов происходит экспрессия тех или иных поверхностных молекул - рецепторов и маркеров, — и продукция биологически активных веществ - цитокинов. Именно в тканях, образующих органы иммунитета, иммунокомпетентные клетки проходят все этапы своего жизненного цикла, выполняют свои функции, постоянно находясь под влиянием тканевого микроокружения и взаимодействуя с ним.

Динамичность гистофизиологии иммунной системы обусловливает необходимость ее рассмотрения в пространственно-временном аспекте (Парин В.В., Баевский P.M., 1970; Мур-Ид М., Салзмен Ф., 1984). Знание пространственно-временно'й организации гистофизиологии и клеточной биологии иммупокомпетентных органов формирует принципиально новые представления о их структуре и функции, а также о межсистемных регуляторных взаимодействиях (Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., 2002)

Структурно-временная организация иммунной системы представлена комплексом биоритмов основных динамических морфогенетических процессов с определенными фазовыми взаимоотношениями внутри данного комплекса и с нервной и эндокринной системами (Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., 2002). В течение суток в несколько раз изменяется сила ответа на антигенный стимул, уровень устойчивости к цитотоксическим веществам и другие параметры резистентности организма (Haus Е. е.а., 1983). Обнаружены 24-часовые ритмы содержания в крови людей и экспериментальных животных клеточных субпопуляций, экспрессирующих различные рецепторы и маркеры (CD4, CD8, CD3, CD25, CD56 и др.), суточные вариации продукции цитокинов и гормонов тимуса - интерлейкинов, интерферона, фактора некроза опухоли, тимозина-альфа1 (McGillis J.P. е.а., 1982; Armstrong S.M., Redman J.R., 1991; Nevid N.J., Meier A.H., 1995; Reiter R.J., 1995). Однако до настоящего времени не исследованы взаимоотношения биоритмов субпопуляционного состава клеток центральных и периферических органов иммунитета, а также их пролиферативной и цитокинпродуцирующей активности.

Регуляция гистофизиологических процессов иммунной системы осуществляется на разных уровнях. Это влияния эндокринной и нервной систем, а также «внутрииммунных» регуляторных факторов (гормонов тимуса, цитокинов) (Гордон Д.С. и др., 1982; Корнева Е.А., Шекоян В.А., 1982; Абрамов В.В., 1991; Девойно J1.B. и др., 1992; Черешнев В.А., Гусев В.Ю., 2001; Ярилин A.A., 2003; Swain, S. е.а., 1990; Nakajama H. е.а., 1997; Janeway Ch. е.а., 1999; Li X.C. е.а., 2001; Ruckert R. e.a., 2003). Выяснение закономерностей продукции и иммунобиологических эффектов цитокинов является чрезвычайно актуальным, так как эти молекулы продуцируются иммупокомпетентными клетками на разных этапах их жизненного цикла и являются специфическими регуляторами клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза, а, следовательно, и морфофункциональных параметров иммунного гомеостаза. Исследование механизмов регуляции функций в норме и патологии, в том числе и цитокиновой регуляции иммунных функций, без учета фактора времени оказывается неполным, а часто приводит и к ошибочным заключениям. Известно, что процессы синтеза и секреции практически всех регуляторных веществ в организме осуществляются в ритмическом режиме £Шустов C.B. и др., 2000). С другой стороны, биологические ритмы свойственны и экспрессии рецепторов к регуляторным факторам на клетках-мишенях (Шурлыгина A.B. и др., 1999; Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., 2001; Liu Z. M., Pang S.F. е.а., 1992; Spencer R.L. e.a., 1993; Liu Z. M. e.a., 1995). Однако до сих пор неизвестны временные взаимоотношения между этими процессами, выяснение которых способствовало бы расширению знаний о механизмах иммунорегуляции.

В последние десятилетия все большую активность набирают исследования, посвященные выяснению возможностей клинического применения цитокинов. Цитокины с полным основаниям можно отнести к «внутрииммунным» регуляторным молекулам с помощью которых осуществляются процессы авторегуляции функций иммунной системы (Симбирцев A.C., 2002; Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., 2001; Шичкин В.П., 1998; Callard R., Gearing А., 1994; Leonard W. е.а., 1995). Показана важная роль цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в первую очередь сопровождающихся нарушениями функций иммунной системы (Sadlack В. е.а., 1993; Willerford D. M. е.а., 1995; Fang J. е.а., 200; Li X.C. е.а., 2001; Giannakoulas N.C. e.a., 2004).

Цитокины уверенно завоевывают место в клинической иммунопатологии в качестве эффективных иммунокорректоров. Выделяют следующие области применения цитокинов и их антагонистов в качестве иммунотерапевтических агентов: онкологические, воспалительные, инфекционные, аутоиммунные заболевания, трансплантация органов и тканей (Шичкин В.П., 1998; Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., 2001; Симбирцев A.C., 2002; Schreiber R. е.а., 1983; Porter В.О., Malk T.R., 2000; Jean W.C. e.a., 2004; Li M.C., He S.H., 2004). Однако применение цитокиновой терапии при различных формах иммунопатологии помимо высокой эффективности показало и определенные ограничения данного метода, в том числе - высокую степень риска развития побочных осложнений, непредсказуемость отдаленных последствий, трудность прогнозирования и контроля реакции организма на цитокиновую терапию. Таким образом, актуальным становится вопрос о поиске и разработке более эффективных и безопасных схем применения цитокинов в клинике. Определенный вклад в решение данной проблемы могли бы внести исследования хронотерапевтического направления, позволяющие создавать временные режимы применения препаратов с учетом биоритмов эндогенной продукции того или иного фактора, чувствительности к нему клеток-мишеней, характера межсистемных взаимосвязей. Следует отметить, что для целого ряда лечебных воздействий показаны преимущества хронотерапии, состоящие в возможности снижения (а при необходимости и повышения) дозы препарата, повышения эффективности и минимизации побочных осложнений (Комаров Ф.Н. и др., 1994). Однако проблема хронокоррекции нарушений функциональной активности клеток иммунной системы на сегодняшний день очень мало изучена.

Таким образом, актуальность хронобиологических исследований в области изучения структурно-функциональных характеристик клеток иммунной системы заключается в том, что учет фактора времени позволяет выявить новые аспекты механизмов иммунорегуляции, ускользающие от наблюдения при традиционном подходе. Для практической медицины актуальность определяется возможностью разработки новых методов хронодиагностики, прогноза и хронотерапии заболеваний, связанных с нарушениями иммунных функций.

Цель и задачи исследования

Основной целью настоящей работы явилось: дать характеристику суточных вариаций морфофункциональных свойств клеток центральных и периферических органов иммунной системы у интактных мышей и при введении экзогенного ИЛ-2 в различных суточных режимах.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать суточные вариации содержания клеток, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3, CD4, CD8 и CD25 в тимусе и селезенке интактных мышей и при введении экзогенного ИЛ-2 в различных суточных режимах.

2. Исследовать суточные вариации спонтанной и митоген-индуцированной пролиферации лимфоцитов и продукции ими цитокинов ИЛ2, ИЛ10, у-ИФ, ГМ-КСФ в тимусе и селезенке интактных мышей и при введении экзогенного ИЛ-2 в различных суточных режимах.

3. Исследовать суточные вариации концентрации цитокинов ИЛ2, ИЛ10, у-ИФ, ГМ-КСФ в сыворотке крови интактных мышей и при введении экзогенного ИЛ-2 в различных суточных режимах

4. Провести анализ суточной временной организации пролиферативной и цитокинпродуцирующей активности иммунокомпетентных клеток у интактных мышей и при введении экзогенного ИЛ-2 в различных суточных режимах

Научная новизна полученных данных.

В работе впервые установлено:

• Суточные вариации субпопуляционного состава клеток тимуса и селезенки имеют противофазную динамику, что, вероятно, является отражением процессов клеточной миграции между центральными и периферическими органами иммунной системы.

• Характер сопряженности между пролиферативной и цитокинпродуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток лимфоидных органов интактных мышей неодинаков в различных временных точках суточного цикла, что можно расценивать как своеобразную суточную динамику морфофункционалыюго состояния иммунной системы.

• Реакция клеточных элементов тимуса и селезенки в ответ на введение экзогенного интерлейкина 2 имеет колебательный характер, причем характер суточной динамики различных клеточных субтипов после введения цитокина соответствует таковому у интактных животных.

• Экзогенный интерлейкин 2 оказывает различные эффекты на содержание клеточных субпопуляций в тимусе и селезенке в зависимости от времени его введения. Различия в эффектах связаны с содержанием клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25) и с исходным количеством в органе клеток соответствующего субтипа в момент введения цитокина.

• Введение ИЛ-2 в различных суточных режимах вызывает неоднозначные эффекты в отношении цитокинового спектра, продуцируемого клетками лимфоидных органов и их пролиферативной активности.

• Введение ИЛ-2 в разное время суток приводит к неоднозначным изменениям взаимной сопряженности процессов пролиферации, и продукции цитокинов клетками иммунной системы на протяжении исследованного периода суток. Введение ИЛ-2 утром отменяет практически все имевшиеся у интактных мышей корреляционные связи параметров пролиферации тимоцитов и спленоцитов со способностью их к продукции различных цитокинов, что свидетельствует о значительном нарушении суточной временной организации данных клеточных функций. Эффект вечернего введения ИЛ-2 (во время физиологического максимума его продукции клетками иммунной системы) характеризуется увеличением количества корреляционных связей между параметрами цитокин продуцирующей активности ИКК, изменением их направленности и знака, что говорит о сохраняющейся, хотя и видоизмененной, временной организации клеточных функций в иммунной системе.

Положения, выносимые на защиту

1. Соотношение в органах иммунной системы клеточных субтипов, несущих различные рецепторы и маркеры и обладающих различными функциональными свойствами имеет колебательный характер в течение исследованного периода суток, что отражает суточные ритмы процессов клеточной миграции, пролиферации и дифференцировки в иммунной системе и обусловливает временную динамику ее функционального состояния.

2. Для экзогенного ИЛ-2 существует феномен хроноэффективности, который связан с суточными вариациями экспрессии рецепторов к нему на клетках иммунной системы, а также с исходным уровнем эндогенного ИЛ2 в момент введения цитокина.

3. Реакция клеточного состава органов иммунной системы на введение экзогенного ИЛ-2 осуществляется в колебательном режиме, причем тенденция суточной динамики исследованных параметров соответствует таковой у интактных животных.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты исследования расширяют и уточняют знания о суточной временно'й организации морфофункциональных динамических процессов, протекающих на уровне клеточных элементов иммунной системы - пролиферации, дифференцировки и цитокинпродуцирующей активности клеток, которая выражается в синхронных или противофазных колебаниях различных параметров, характеризующих данные клеточные функции. Разный характер сопряженности между вышеупомянутыми процессами в различных фазах суточного цикла можно расценивать, как своеобразные суточные вариации функционального состояния иммунной системы. Суточная динамика функционального состояния иммунной системы проявляется и в том, что реакция ее клеточных элементов на дополнительный стимул (митоген, экзогенный ИЛ-2) зависит от времени воздействия и связана с особенностями субпопуляционного состава клеток лимфоидных органов, уровня экспрессии рецепторов к цитокину, а также с уровнем продукции эндогенного ИЛ-2 в момент его введения.

Практическая значимость работы состоит в обнаружении следующих фактов. Субпопуляционный состав клеток лимфоидных органов, их функциональные параметры и характер взаимной сопряженности между ними, а также реакция на экзогенный ИЛ-2 закономерно меняются на протяжении суточного цикла, что следует учитывать при оценке иммунного статуса в эксперименте и клинике. Экзогенный цитокин, введенный в разное время суток оказывает влияние на разные параметры иммунного статуса и действует различными путями, что открывает перспективы разработки целенаправленных схем цитокиновой хронотерапии.

Апробация материалов диссертации

Результаты работы обсуждены на международном симпозиуме «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии», Новосибирск, 2000; научной конференции с международным участием «Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса», Новосибирск, 2004; международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании», Москва, 2004.

Внедрение результатов исследования

Данные о хроноэффективности цитокинов используются при разработке хронотерапевтических схем применения лекарственных препаратов, содержащих цитокины или индукторы их синтеза в целях иммунокоррекции при вторичных иммунодефицитных состояниях (хронические воспалительные заболевания) в клиническом отделе НИИКиЭЛ СО РАМН. Данные о наличии суточных вариаций морфофункциональных характеристик клеток иммунной системы включены в лекционный курс для практических врачей в рамках «Школы эндоэкологической реабилитации, лимфосанации и детоксикации» НИИКиЭЛ СО РАМН, а также в лекционный курс «Медицинская биоритмология» на медицинском факультете НГУ.

Объем и структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Ковшик, Игорь Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. Субпопуляционпый состав клеток тимуса и селезенки мышей (СВА X С57В1/6)Б1 варьирует в течение исследованного периода суток, причем в тимусе и селезёнке одноимённые показатели имеют прямо противоположную суточную динамику, что отражает циркадианные ритмы клеточной дифференцировки и миграции в центральных и периферических органах иммунной системы.

2. Выявлены суточные вариации пролиферативной активности спленоцитов при стимуляции их Т-клеточным митогеном КонА: индекс стимуляции и уровень включения 3Н-тимидина в культурах стимулированных спленоцитов, выделенных в 20.00 ч, был достоверно ниже, чем те же параметры для спленоцитов, выделенных утром и днем. Спонтанная и стимулированная пролиферация тимоцитов и спленоцитов имеет синхронную суточную динамику, о чем свидетельствуют положительные корреляционные связи между данными показателями на протяжении исследованного периода суток.

3. ИЛ-2 продуцирующая функция тимоцитов варьирует в течение исследованного периода суток: в кондиционных средах стимулированных и нестимулированных культур тимоцитов, выделенных в 10.00 ч, уровень ИЛ-2 был минимальным, а для тимоцитов, выделенных в 15.00 и 20.00 ч данный показатель достоверно возрастал, проявляя тенденцию к максимальным значениям для клеток тимуса, выделенных в 20.00 ч.

4. Введение экзогенного ИЛ-2 оказывает неоднозначное воздействие на содержание различных клеточных субпопуляций в лимфоидных органах в зависимости от времени применения цитокина, что связано с выраженностью экспрессии рецепторов к ИЛ-2 на иммунокомпетентных клетках. Инъекция, произведенная в 10.00 ч (во время максимума экспрессии рецепторов к ИЛ-2 на клетках тимуса) более эффективно, чем вечерняя, стимулирует повышение С08+ тимоцитов и спленоцитов и снижение С025+ клеток в тимусе и селезёнке.

5. В отношении субпопуляционного состава клеток селезенки различные режимы применения ИЛ-2 обнаруживают «модулирующее» действие. Введение цитокина наиболее значительно повышает численность той субпопуляции, процент которой был близким к минимальному в момент воздействия: вечернее введение ИЛ-2 в большей степени увеличивает процент СБ4+, а утреннее - СБ8+ спленоцитов.

6. Введение ИЛ-2 в различных суточных режимах по-разному влияет на характер сопряженности продукции различных цитокинов клетками тимуса и селезенки в течение исследованного промежутка времени (10.00 ч - 20.00 ч). Оба режима воздействия приводят к изменению корреляционных связей между вышеуказанными параметрами, причем эти изменения более выражены после утренней инъекции цитокина, приходящейся на фазу естественного минимума продукции ИЛ-2 клетками иммунной системы.

7. Утреннее и вечернее введение ИЛ-2 влияет на баланс продуцируемых клетками лимфоидных органов цитокинов 1-го и 2-го типов (про- и противовоспалительных) разными путями: введение ИЛ-2 в 10.00 ч приводит к появлению достоверных суточных вариаций продукции у-ИФН спленоцитами, а вечернее - к появлению достоверных суточных вариаций продукции ИЛ-10 данными клетками.

8. Выявлено наличие структурно-временной организации морфофункционального состояния клеточного пула иммунной системы мышей в суточном цикле, которая включает в себя суточные вариации экспрессии поверхностных молекул на клетках лимфоидных органов, пролиферативной и цитокинпродуцирующей активности иммунокомпетентных клеток, их неоднозначной реакции на стимулирующие воздействия, примененные в разных фазах суточного цикла (митогены, ИЛ-2), и корреляционные связи между исследованными параметрами как на протяжении исследованного периода суток, так и в отдельных временных точках.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Ковшик, Игорь Геннадьевич, Новосибирск

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск. - Наука.1991.- 166 с.

2. Абрамова 'ГЛ. Характеристика иммунной системы у здоровых людей с разнымипоказателями высшей нервной деятельности. Автореф. дисс.докт. мед. наук,1. Новосибирск, 2004, 39с.

3. Арушанян Э.Б. Вклад неостриатума в ритмическую организацию мозговой деятельности и приспособительное поведение животных.// Усп. физиол. наук. —1992.-№ 1.-С. 58-73.

4. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения.// Усп. физиол. наук. — 1991. — № 4.-С. 122-141.

5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма.// Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина, Москва, Триада-Х, 2000. — С. 50-65.

6. Баевский P.M. / Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. — М., 1979.-215 с.

7. Бланк М.А., Лубоцкая Л.С., Токалов C.B., Гущин В.А., Корытова Л.И., Ягунов A.C. Влияние тотального облучения на выживаемость крыс с лимфосаркомой Плиса.// Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых повреждениях. СПб -1992.-С.17.

8. Бланк М.А., Рябых Т.П. Хроноонкология.// Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Комарова Ф.И., Раппопорта С.И., Москва:Триада-Х. 2000. - С. 329-356

9. Бородин Ю.И., Труфакии В.А., Летягин А.Ю., Шурлыгина A.B. Циркадные биоритмы иммунной системы Новосибирск: РИПЭЛ.—Новосибирск. РИПЭЛ.— 1992 С.208.

10. Бродский В.Я., Нечаева Н.В. Ритм синтеза белка. М.: «Наука». 1988. - 239 с.

11. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Нейромедиаторы лимфоидных органов. -Л., Наука. 1982.-С. 107-114.

12. Губин Г.Д. Циркадианная организация биологических процессов в филогенезе и онтогенезе позвоночных.// Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф.И.Комарова. М.:Медицина. - 1989. - С. 70-82.

13. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и др. Нейромедиаторы мозга в контроле иммунного ответа: фармакологический анализ пре- и постсинаптических механизмов. // Бюлл. СО РАМН. 1992. — № 1. - С.74-79.

14. Загускин С.Л. Биоритмологическое биоуправление.// Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. Хронобиология и хронономедицина, Москва, Триада-Х, 2000. — С. 317-329.

15. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии.// Int. J. Immunorehab. — 1997.-N7.-P. 47-56.

16. Казначеев В.П., Труфакин В.А., Козлов В.А., Шурлыгина A.B., Борукаева Л.А. Суточные колебания клеточного состава периферической крови у мышей разных генотипов // Физиологич. журнал СССР — 1973 — N 11,— С.1575-1579.

17. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность// Клин. Лаб. Диагностика. 1998. — № 11. - С. 21-32

18. Кетлинский С. А, Симбирцев А. С., Воробьев А. А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб., 1992. — 255 с.

19. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. //Иммунология 2002. - № 2. - С. 77-79

20. Клиническая иммунология и аллергология. /Eds Г. Лолор-мл., Т. Фишер, Д. Адельман. М., 2000. - 806 с.

21. Князев Ю.А., Беспалова В.А. Хронобиологические аспекты эндокринологии.// Хронобиология и хрономедицина/под ред.Ф.И.Комарова. М.:Медицина. - 1989. -С. 308-323.

22. Козлов В. А., Шурлыгина А. В., Костерина Л. П., Волкова Л. Г., Летягин А. Ю. Реакции иммунной системы на стрессорные воздействия в зависимости от биоритмов лимфоэндокринных функций // Вести. АМН СССР. — 1985. — № 8. — С. 34-38.

23. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы циоткинов.// Цитокины и воспаление. -2002. -Т.1. — № 1.-С. 5-9.

24. Комаров Ф.И., Загускин С.Л., Рапопорт С.И. Хронобиологическое направление в медицине: биоуправляемая хронофизиотерапия.// Тер. архив. 1994. — № 8. - С. 36.

25. Корнева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. Л. - Наука. - 1982.- 114 с.

26. Костерина Л. П., Труфакин В. А., Шурлыгина А. В. Хронобиологические аспекты метаболизма циркулирующего пула лимфоцитов //Функциональные характеристики циркулирующего пула иммунекомпетентных клеток. Новосибирск. — 1984. — С. 4046.

27. Крысов C.B., Курамшин Д.Х., Силков С.А., Сенников C.B., Козлов В.А. Использование электрохемилюминесцентного метода для количественного определения цитокинов в различных средах./ // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - №12. - С.39-43.

28. Летягин А. Ю. Экспериментальная перестройка синхронизирующими факторами суточных биоритмов органов лимфоидной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск: Гос. медицинский ин-т, 1984. —16с.

29. Лозовой В. П., Шергин С. М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1981. —226 с.

30. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991.— 271 с.

31. Москалик К.Г. Суточная периодичность митотической активности, синтеза ДНК и длительности митоза в клетках костного мозга мышей.// Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1976.-Т. 81. — № 5 С. 594-596.

32. Мур-Ид М., Салзмен Ф. Внутренняя временная упорядоченность // Биологические ритмы. Т.1. М.:Мир. - 1984. - С. 240-274.

33. Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы. М. Медицина. 1988 — 288 с.

34. Парин В.В., Баевский P.M. Важнейшие аспекты комплексных исследований процессов регуляции висцеральных систем организма человека // Успехи физиологических наук. — 1970. — Т.1. — №2. — С.100-112.

35. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. Перевод с английского/Под ред. Н.Г.Хрущова. - М.:Мир, 1987. — 86 с.

36. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении //Иммунология. -1995.-№4.-С. 34-41.

37. Разумов А.Н., Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы в восстановительной медицине. М.:Медицина. 2004. - 296 с.

38. Разумов А.П., Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы в восстановительной хрономедицине. М. Медицина. 2004. — 296 с.

39. Ройт А. Основы иммунологии. М., 1991. — 328 с.

40. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма.//Цитокины и воспаление - 2002. - Т. 1. — № 1. - С. 9-17.

41. Синелыцикова В. В. Изменения суточного ритма митотической активности лимфоцитов тимуса и периферических лимфоузлов после иммунизации //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1971. - Т. 72. — № 10. — С. 97-99.

42. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека (рекомендации рабочей группы СПб. РО РААКИ) // Мед. иммунология. — 1999 Т. 1.-№5.-С. 21-43.

43. Суслов А.П., Рябых Т.П., Пульсация лимфоидных органов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1981.-Т. 92.-№7.-С. 85-87

44. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб., 2000 — 231 с.

45. Труфакин В.А. Морфо-функциональная характеристика вилочковой железы и селезенки у мышей разных генотипов при аутоиммунном процессе, послетимэктомии и на фоне гормонального воздействия. Автореф. дисс.докт. мед.наук. Новосибирск, 1980. —42 с.

46. Труфакин В.А. Шурлыгина A.B. Цитокины и биоритмы.// Медицинская иммунология. 2001. - Т.З. — N 4. — С.477-486.

47. Труфакин В.А., Летягин A.B., Шурлыгина A.B. Пространственно временная организация лимфоидной системы // Бюлл. СО РАМН. — 1993. — № 2. — С. 12-20.

48. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Проблемы гистофизиологии иммунной системы // Иммунология. 2002. — № 1. - С.4-8.

49. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Циркадная организация нейроэндокринной регуляции иммунного гомеостаза. //Иммунофизиология — Санкт-Петербург. 1993.— С.465-504.

50. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Экспериментально-теоретические предпосылки хроноиммунокоррекции // Бюлл. СО РАМН. — Новосибирск. 2001. — N 4. — С.24-26.

51. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., Дергачева Т.И., Литвиненко Г.И. Циркадные вариации метаболической реакции лимфоцитов крови людей на гормональные стимулы в норме и при развитии иммунодефицита // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1995. — N 2. — С.181-183.

52. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., Дергачева Т.И., Литвиненко Г.И., Вербицкая Л.В. Хронобиология иммунной системы. // Вестник РАМН.— 1999. — N 4. — С.40-44.

53. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., Летягин А.Ю. Циркадная организация структурно-функциональных параметров иммунной и эндокринной систем у мышей-гибридов (СВА X C57BL)F1// Иммунология. 1991. — № 3. - С. 43-46.

54. Фрейдлин И. С. Интерлейкин-12 — ключевой цитокин иммунорегуляции.// Иммунология. 1999. — № 4. — С. 5-9.

55. Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции // Russian J. Immunol. — 1999. — V. 4. — sup. 1. — P. 9-15.

56. Фрейдлин И. С., Назаров П. Г. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестник РАМН. — 1999. — № 5. — С. 28-32.

57. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клинич. медицина. 1996. — № 8. - С. 7-12

58. Хуссар Ю. Л.//Учен. зап. Тартус. ун-та. Вып. 350. Тарту. — 1975. — С. 81-89.

59. Черешнев В.А., Гусев В.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 361-368.

60. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. — № 2. - С.9-13

61. Шурлыгина A.B. Структурно-временная организация лимфоидной системы в норме и при некоторых формах иммунопатологии // Автореф. дисс.д.м.н. — Новосибирск. 1992. 50 с.

62. Шурлыгина A.B., Труфакин В.А. Биоритмы лимфоидной системы и возможности иммуномодулирующей хронотерапии // Вестн. РАМН. — 1993. — N 8. — С.39-43.

63. Шурлыгина A.B., Труфакин В.А. Хронобиологические аспекты структурно-функциональной организации иммунной системы // Усп. совр. биол. — 1987. — Т. 104.- в.2(5). — С.268-280.

64. Шурлыгина A.B., Труфакин В.А., Гущин Г.В., Корнева Е.А. Суточные вариации содержания адреналина, норадрепалина и бета-адренорецепторов в крови и лимфоидных органах здоровых крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1999. — Т. 128. — N 9. С.344-347.

65. Шустов С. В., Яковлев В.А., Халимов Ю.Ш. Хронобиологические аспекты эндокринологии // Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина. М:Триада-Х. 2000. - С.356-378.

66. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. — № 5. - С. 7-14.

67. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе.// Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. — № 2. - С 3-12.

68. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И., Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных.// Мед. Иммунология. — 2000. — Т.2. — № 1.-С. 7-16.

69. Aardal N.-P. Circannual variations of circadian periodicity in murine colony-forming cells.//Exptt. Hematol. — 1984.-V. 12.-N 1,-P. 61-67.

70. Abbas A., Lichtman A., Pober J. Cellular and molecular immunology. New York, 1991. — 580 p.

71. Abbas A.K., Murphy K., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes.//Nature. -1996. V.383. - N 6603 - P. 787-793

72. Abo Т., Kawate Т., Itoh K., Kuuagai K. Studies on the bioperiodicity of the immune response. I. Circadian rhythms of human T, B, and К cell traffic in the peripheral blood. //J. Immunol.- 1981.- V. 126.- N4.- P. 1360-13633.

73. Anichini A., Scarito A., Molla A., Parmiani G., Mortarini R. Differentiation of CD8+ T cells from tumor-invaded and tumor-free lymph nodes of melanoma patients: role of common gamma-chain cytokines./Л. Immunol. 2003. - V. 171. - N 4. - P. 2134-2141.

74. Armitage R., Alderson M. B-cell stimulation.//Current Opinion in Immunol. — 1995. — V. 7. N 2. - P. 243—247.

75. Armstrong S.M., Redman J.R. Melatonin: a chronobiotic with anti-aging properties? //Med. Hypotheses. 1991. - V. 34. - N 4. - P. 300-309.

76. Aruga A., Aruga E., Cameron M.J., Chang A.E. Different cytokine profiles released by CD4+ and CD8+ tumor-draining lymph node cells involved in mediating tumor regression.//!. Leukoc. Biol. 1997. - V. 61. - N 4. - P. 507-516.

77. Aspalter R.M., Eibl M.M., Wolf H.M. Regulation of TCR-mediated T cell activation by TNF-RH//J .Leukoc Biol. 2003. - V. 74. - N 4. - P. 572-582.

78. Avery P.R., Hoover E.A. Gamma interferon/interleukin 10 balance in tissue lymphocytes correlates with down modulation of mucosal feline immunodeficiency virus infection.//J. Virol. 2004. - V. 78. - N 6. - P. 4011-4009.

79. Bachmann M., Ohashi P. The role of T-cell receptor dimerization in T-cell activation // Immunol. Today 1999. - V. 20. - N 12. - P. 568—576.

80. Banchereau J., Steinman R. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. — 1998. V. 392(6673). - P. 245-252.

81. Banks W.A., Kastin A.J., Ehrensing C.A. Diurnal uptake of circulating interleukin-1 alpha by brain, spinal cord, testis and muscle.// Neuroimmunomodulation. 1998. - V.5. - N.l-2. - P.36-41

82. Banz A., Pontoux C., Papiernik M. Modulation of Fas-dependent apoptosis: a dynamic process controlling both the persistence and death of CD4 regulatory T cells and effector T cells.//J.Immunol. 2002. - V.169. - N 2. - P. 750-757.

83. Bassiri H., Carding S.R. A requirement for IL-2/IL-2-R signaling in intrathymic negative seletion // J. Immunol. 2001. - V. 166. - N 10 - P. 5945-5954.

84. Bendelac A., Schwartz R.H. CD4+ and CD8+ T-cells acquire specific lymphokine secretion potentials during thymic maturation// Nature. 1991. - V. 123(6339). - P.68-71.

85. Benjamin E., Sunshine G., Leskowitz S. Immunology, a short course. New York., 1996. — 451 p.

86. Ben-Sasson S. Z., Gerstel R., Hu-Li J., Paul W. E. Cell division is not a "clock" measuring acquisition of competence to produce IFN-gamma or IL-4.//J. Immunol. 2001. - V. 166. - N 1. - P. 112-120.

87. Berger J. Biorhythmy// Biol. Listy 1980 - V. 45 - N 3 - P. 161 -179.

88. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology. — Amsterdam, 1996. — 406 p.

89. Brady M.T., MacDonald A.J., Rowan A.G., Mills K.H. Hepatitis C virus non-structural protein 4 supresses Thl responses by stimulating IL-10 production from monocytes.// Eur. J. Immunol. 2003. - V.33. - N 12. - P. 3448-3457.

90. Caille V., Bossi P., Grimaldi D., Vieillard-Baro A. Physiopathology of severe sepsis//J. Autoimmun. 2004. - V. 22. - N 3. - P.227-233.

91. Callard R., Gearing A. The cytokine. Facts book. London, 1994. — 265 p.

92. Cantrell D.A. Smith K.A. The interleukin-2 T-cell system: a new cell growth model //Science 1984.-V. 224(4655).-P. 1312-1316.

93. Carandente F, Angeli A, De Vecchi A, Dammacco F, Halberg F. Multifrequency rhythms of immunological functions.//Chronobiologia. 1988. - V. 15. - N 1-2. - P. 7-23.

94. Chattopadhyay U. Tumour immunotherapy: development and strategies.//Immunol. Today. 1999. - V. 20. - N 11. - P. 480—482.

95. Cohen J.J. Thymus-derived lymphocyte sequestrated in the bone marrow of hydrocortisone- treated mice // J. Immunol. — 1972. — V. 108. — P. 841-850.

96. Cove-Smith J. R., Kalber P., Pownall R., Knapp M. S.Circadian variations in an immune response in man.//Brit. Med. J. 1978. - V. 2 (6132). - P. 253-254.

97. Croft M., Duncan D.D., Swain S.L: Response of naive antigen-specific CD4+ T cells in vitro: characteristics and antigen-presenting cell requirements.//!. Exp. Med. 1992. - V. 176. - N 5. - P.1431-1437.

98. Depres-Brummer P., Bourin P., Pages N., Metzger G., Levi F. Persistent T lymphocyte rhythms despite suppressed circadian clock outputs in rats.//Am. J. Physiol. 1997. - V. 273. - N 6 Pt 2. - P. 1891-1899

99. Dominguez R. A., Abreu G. P., Garcia M. J., de la Rosa A., Vargas M., Marrero F. Circadian variations in proinflammatory cytokine concentrations in acute myocardial infarction// Rev. Esp. Cardiol. 2003. - V. 56. - N 6. - P. 555-560

100. Entzian P., Linnemann K., Schlaak M., Zabel P. Obstructive sleep apnea syndrome and circadian rhythms of hormones and cytokines.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -V. 153. - N.3. - P.893

101. Escola J., Frey H., Molnar G., Soppi E. Biological rhythm of cell-mediated immunity in man.//Clin. and Exptl. Immunol. 1976. - V. 26. - N 2 — P.253-257.

102. Fang J., Zhang Y.X., Ru X.B., Wei X.L. Effect of liuwei dihuang decoction, on the cytokine expression in splenocytes in A A rats.//Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2001. -V. 26.-N2.-P. 128-131.

103. Feng Y. H., Zhou W. L., Wu Q. L., Li X. Y„ Zhao W. M., Zou J. P. Low dose of resveratrol enhanced immune response of mice.//Acta Pharmacol. Sin. 2002. - V. 23. -N 10.-P. 893-897.

104. Fernandes G., Yunis E.J., Halberg F. Circadian aspects of immune responses in the mouse.//Chronobiology in Allergology and Immunology. Charles C.Thomas, Springfield, Illinois, USA., 1977-P. 233.

105. Fernandes G., Caradente F., Halberg E., Halberg F., Good R. A. Circadian rhythm in activity of lymphocytic natural killer cells from spleen in frisher rat //J. Immunol. — 1979. V. 123. - N 2. - P. 622-625.

106. Fernandes G., Halberg F., Yunis E., Good R. Circadian rhythmic plaque-forming cell respose of spleen from mice immuized with SRBC //J. Immunol. — 1976. — V. 117. N 3 - P. 962-966.

107. Filipski E., King V.M., Li X., Granda T.G., Mormont M.C., Liu X., Claustrat B., Hastings M.H., Levi F. Host circadian clock as a control point in tumor progression//J. Nat.l Cancer Inst. 2002. - V. 94. - N 9. - P. 690-697.

108. Gately M.K, Wilson D.E., Wong H.L: Synergy between recombinant interleukin 2 (rIL2) and IL2-depleted lymphokine-containing supernatants in fcilitating allogeneic human

109. Haraguchi S., Good R.A., Noorbibi K.D. Immunosupressive retroviral peptides: cAMP and cytokine patterns.// Immunol. Today. 1995. - V. 16. - N 12. - P.595-603.

110. Hatada E., Krappinann D., Scheidereit C. NFKB and the innate immune response // Current Opinion in Immunol. 2000. — V. 12. - N 1. - P. 52-58.

111. Haus E. Chronobiology of circulating blood cells and platelets/ZBiologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine (Touitou Y andHaus E eds), Springer-Verlag, New York. 1994.-P. 504-526.

112. Haus E., Cornelissen G., Halberg F.e.a. Circadian hormonal relations in healthy men, altered by 1,5% CO2// Chronobiologia. 1982. - V.9.- N 3. - P. 105-136.

113. Haus E., Lacatua D., Swoyer J., Sackett-Lundeen L. Chronobiology in hematilogy and immuology. //Amer. J. Anat. 1983. - V. 168. - N 4. - P. 467-517.

114. Horwitz D.A., Zheng S.G., Gray J.D. The role of the combination of IL-2 and TGF-beta or IL-10 in the generation and function of CD4+ CD25+ and CD8+ regulatory T cell subsets.//.!. Leukoc. Biol. 2003. - V. 74. - N 4. - P. 471-478.

115. Howard M., Farrar J., Hilfiker M„ Johnson B„ Takatsu K., Hamaoka T., Paul W.E: Identification of a T cell-derived B cell growth factor distinct from interleukin 2.//J. Exp. Med. 1982. - V. 155. - N 3. - P. 914-923.

116. Huschak G., Zur N.K., Stuttman R., Riemann D. Changes in monocyte expression of aminopeptidase N/CD13 after major trauma.// Clin. Exp. Immunol. 2003. - V. 134. - N 3.-P. 491-496

117. Gillespie M., Horwood N. Interleukin-18: perspectives on the newest interleukin.//Cytokine and Growth Factor Reviews. — 1998. — V. 9. P. 109-116.

118. Greenberg P.D. Therapy of murine leukemia with cyclophosphamide and immune Lyt-2+ cells: cytolytic T cells can mediate eradication of disseminated leukemia.//J. Immunol. -1986.-V. 136.-N5.-P. 1917-1922

119. Groux H., Monte D., Plouvier B. e.a. CD3-mediated apoptosis og human medullary thymocytes an activated peripheral T-cells: respective roles of IL-1, IL-2, IFN-y ad accessory cells //Eur. J. Immunol. 1993. - V. 23. - P. 1623-1629.

120. Gudmundsdottir H., Wells A.D., Turka L. A. Dynamics and requirements of T cell clonal expansion in vivo at the single-cell level: effector function is linked to proliferative capacity .//J. Immunol. 1999. - V. 162. - N 9. - P. 5212-5223.

121. Hanlisch U.K., Rowe W., Sharma S., Meaney M.J., Quirion R. Hypothalamic-pituitary-adrenal activity during chronic central administration of interleukin-2.// Endocrinology. -1994. V. 135. -N.6. - P.2465-2472

122. Infante J.R., Peran F., Martinez M., Poyatos R., Roidan A., Ruitz C., Garrido F. Lymphocyte subpopulations: daytime variations and relationship.// Rev. Exp. Fisiol. -1996. V. 52. - N 3. - P. 143-148

123. Isakson P., Pure E., Vitteta E., Krammer P: T cell-derived B cell differentiation factor(s): effeect on the isotype switch of murine B cells.//J. Exp. Med. 1982. - V. 155. - N 3. - P. 734-748.

124. Isomaki P., Luukkainen R., Saario R., Toivanen P., Punnonen J. Interleukin-10 functions as an antiinflammatory cytokine in rheumatoid synovium // Arthritis. Rheum. — 1996. — V. 39.-P. 386-395.

125. Janewaj C.A., Travers P., Walport M., Capra J.D. Immunobiology. The immune system inn haelth ad disease. Current biology lim. - 1999.

126. Janeway Ch., Travers P., Walport M., Capra J. Immunobiology: the immune system in health and disease. London, 1999. — 635 p

127. Johnson N., Parkin J.M. Dysregulation of the interleukin-2 receptor alpha- and beta -chain expression in CD4 and CD8 T cells in HIV infection // Cytometry. 1997. - V.30. - N 6. -P. 289-295.

128. Joos L., Carlen Brutsche I.E., Laule-Kilian K., Crawen M., Tamm M., Brutsche M.H. Systemic Thl- and Th2-gene signals in atopy and asthma.//Swiss Med. Wkly. 2004. -V. 134,- 11-12.-P. 159-164.

129. Kelso A. Thl and Th2 subsets: paradigms lost?//Immunol. Today. 1995. - V.16. - N 8. - P. 374-379.

130. Kemeny M.M., Alava G., Oliver J.M. Improving responses in hepatomas with circadian-patterned hepatic artery infusions of recombinant interleukin-2.// J. Immunother. 1992. -V.12. - N.4. - P.219-223

131. Kendall A.S. Medical immunology: a new journal for a new subspeciality.// Med. Immunol. 2002. - Nl.-P. 1-17.

132. Kirk H. Mitotic activity and cell degeneration in the mouse thymus over a period of 24 hours// Z. Zellforsch- 1972 Bd. 129 - N 2 - S. 188-196

133. Knapp M. S., Pownall R. Circadian rhythm in immune response and the effect of endogenous glucocorticoids. //Allergology. — 1980. — V. 3. N 4. — P. 226-230.

134. Knapp M. S., Pownall R. Cove-Smith J. R. Circadian variations in cell-mediated immunity and the timing of human allograft rejection. //Chronopharmacology and chronothera-peuts. Tallahassee (Florida). — 1981. — P. 228-329.

135. Koyanagi S., Ohdo S. Alteration of intrinsic biological rhythms during interferon treatment and its possible mechanism.//Mol. Pharmacol. 2002. - V. 62. - N 6. - P. 13931399.

136. Kronfol Z., Nair M., Zhang Q., Hill E.E., Brown M.B. Circadian immune measures in healthy volunteers: relationship to hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones and sympathetic neurotransmitters.// Psychosom. Med. 1997. - V. 59. - N 1. - P.42-50

137. Krueger J.M., Fang J., Taishi P., Chen Z., Kushikata T., Gardi J. Sleep. A physiologic role for IL-1 beta and TNF-alpha.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - V.29(856). - P. 148-159

138. Kuci S., Becker J., Veit G„ Handgretinger R., Attanasio A., Bruchelt G., Treuner J., Niethammer D., Gupta D.Circadian variations in the immunomodulatory role of the pieal gland.//Neuroendocrinol. Lett. 1988. - V. 10. - N 2. - P. 65-79

139. Kushikata T., Fang J., Wang Y., Krueger J.M. Interleukin-4 inhibits spontaneous sleep in rabbits.// Am. J. Physiol. 1998. - V.275. - N.4 Pt 2. - P. 1185-1191

140. Laouar Y., Crispe I. N. Functional flexibility in T cells: independent regulation of CD4+ T cell proliferation and effector function in vivo.//Immunity. 2000. - N 13. - N 3. - P. 291-301.

141. Lenardo M., Chan K.M., Hornung F., McFarland H., Siegel R., Wang J., Zheng L. Mature T lymphocyte apoptosis—immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment.//Annu. Rev. Immunol. 1999. - V.17 - P. 221-253.

142. Leonard W., Shores E., Love P: Role of the common cytokine receptor gamma chain in cytokine signaling and lymphoid development.//Immunol. Rev. 1995. - V. 148. - P. 97114.

143. Li M.C., He S.H. World IL-10 and its related cytokines for treatment of inflammatory bowel disease.//.! Gastroenterol. 2004. - V. 10. - N 5. - P. 620-625.

144. Li X.C., Demirci G., Ferrari-Lacraz S., Groves C„ Coyle A., Malek T.R., Strom T.B. IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo.//Nat. Med. 2001. - V. 7. - N l.-P. 114-118.

145. Lichtor T., Glick R.P. Cytokine immuno-gene therapy for treatment of brain tumors.//J. Neurooncol. 2003. - V. 65. - N 3. - P. 247-259.

146. Lissoni P., Rovelli F., Brivio F., Brivio O., Fumagalli L. Circadian secretions of IL-2, IL-12, IL-6 and IL-10 in relation to the light/dark rhythm of the pineal hormone melatonin in healthy humans.//Nat. Immun. 1998. - V.6. - N.l. - P. 1-5

147. Litherland S.A., Xie T.X., Grebe K.M., Li Y., Moldawer L.L., Clare-Salzler M.J. IL10 resistant PGS2 expression in at-risk/Type 1 diabetic human monocytes .//J. Autoimmun.2004. V. 22. - N 3. - P. 227-233.

148. Liu Z., Zhao Y., Peng S. Identification of 2-125I. iodomelatonin binding sites in the thymus of mice and its significance.//Sci. China B. 1995. - V. 38. - N 12. - P. 14551461.

149. Liu Z.M., Pang S.F. Bindig of 125I.-labelled iodomelatonin in the duck thymus//Biol. Sigals. 1992. - V.l. - N 5. - P. 250-256.

150. Ludviksson B.R., Gray B., Strober W., Erhardt R.O. Dysregulated intrathymic development in the IL-2-deficient mouse leads to colitis-inducing thymocytes // J. Immunol. 1997.-V. 158. -N l.-P. 104-111.

151. Malek T., Porter B., He Y. Multiple gammadependent cytokines regulate T-cell development // Immunol. Today. 1999. - V. 20. - N 2. - P. 71—76.

152. Mainou-Fowler T., Taylor P.R., Miller S., Dickinson A.M., Proctor S.J. Intracellular cytokine profiles by peripheral blood CD3+ T-cells in patients with classical Hodgkin lymphoma.//Leuk Lymphoma. 2003. - V. 44. - N 8. - P. 1325-1331.

153. Martin R., Ruddle N., Reingold S., Haner D. T-helper cell differentiation in multiple sclerosis and autoimmuity.// Immuol. Today. 1998. - V. 19. - N 11. - P. 495-498.

154. Marusic-Galesic S., Pavelic K. Dynamic of positive ad negative selection in the thymus: review and hypothesis.// Immunol. Letters. 1990. - V. 24. - N 3. - P. 149-154

155. Mazzoccoli G., Bianco G., Correra M., Carella A.M., Balzanelli M., Giuliani A., Tarquini R. Circadian variation of lymphocyte subsets in health subjects// Recenti. Prog. Med. -1998. V.89. - N. 11. - P.569-572

156. Mazzoccoli G., Correra M., Bianco G., De Cata A., Balzanelli M., Giuliani A., Tarquini R. J. Age-related changes of neuro-endocrine-immune interactions in healthy humans.//Biol. Regul. Homeost. Agents 1997. - V. 11. - N 4. - P. 143-147.

157. McGillis J.P., Hall N.R., Goldstein A.L. Circadian rhythm of thymosin-alfal in normal and thymectomized mice// J. Immunol. 1983. - V. 131. - N 1. - P. 148-151.

158. McHugh S., Deighton J., Rifkin I., Ewan P. Kinetics and functional implications of Th 1 and Th2 cytokine production folloving activation of peripheral blood mononuclear cells in primare culture.//Eur. J. Immunol. 1996. - V. 26. - P. 1260-1265.

159. McKinney W.J., Jaskot R.H., Richards J.H., Costa D.L., Dreher K.L. Cytokine mediation of ozone-induced pulmonary adaptation// Am J Respir Cell Mol Biol. 1998. - V.18. -N5. P.696-705

160. McMichael AJ, Callan M, Appay V, Hanke T, Ogg G, Rowland-Jones S. The dynamics of the cellular immune response to HIV infection: implications for vaccination.//Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2000. - V. 355(1400). - P. 1007-1011.

161. Metwali A., Blum A., Elliott D.E., Weinstock J.V. Interleukin-4 receptor alpha chain and STAT6 signaling inhibit gamma interferon but not Th2 cytokine expression within schistosome granulomas.//Mect. Immun. 2002. - V. 70. - N 10. - P. 5651-5658

162. Meyers J.H., Ryu A., Monney L., Nguyen K., Greenfield E.A., Freeman G.J., Kuchroo V.K. Cutting edge: CD94/NKG2 is expressed on Thl but not Th2 cells and costimulatcs Thl effector functions.//.!. Immunol. 2002. - V. 169. - N 10. - P. 5382-5386.

163. Miyawaki T., Taga K; Nagucki T. Circadian changes of T-lymphocyte subsets in human peripheral blood.//Clm. and Exptl. Immunol. 1984. - V. 55. - N 3 - P. 618-622.

164. Morel P., Oriss T. Crossregulation between Thi- and Th2-cells // Critical Reviews in Immunol. 1998. - V. 18. - N 4. - P. 275-303.

165. Mosmann T.R„ Cherwinski H„ Bond M,W„ Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins.//J. Immunol. 1986. - V. 136. - N 7. - P. 2348-2357

166. Motzkus D., Albrecht U., Maronde E. The human PERI gene is inducible by interleukin-6.//J. Mol. Neurosci. 2002. - V. 18. - N 1-2. - P. 105-109.

167. Murphy W., Longo D. Growth hormone as an immunomodulating therapeutic agent // Immunol. Today. 2000. - V. 21. - N 5. - P. 211—213.

168. Naito K., Inaba K., Hirayama Y., Inaba-Miyama M., Sudo T„ Muramatsu S: Macrophage factors which enhance the mixed leukocyte reaction initiated by dendritic cells.//J. Immunol. 1989. - V. 142. - N 6. - P. 1834-1839.

169. Nelson BH, Willerford DM. Biology of the interleukin-2 receptor.//Adv. Immunol. -1998.-V. 70.-P. 1-81

170. Nestle F., Burg G., Dummer R. New perspectives on immunology and immuotherapy of melanoma.// Immuol. Today. 1999. - V. 20. - N 1. - P. 5-7.

171. Niehaus G.D., Ervin E., Patel A., Khanna K., Vanek V.W., Fagan D.L. Circadian variation in cell-adhesion molecule expression by normal human leukocytes.//Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. - V. 80. - N 10. - P. 935-940.

172. Ohdo S., Wang D-Sh., Koyagi S., Takane H., Inoue K., Aramaki H., Yukawa E., Higuchi S. Basis for Dosing Time-Dependent Changes in the Antiviral Activity of Interferon- in Mice.//Pharmacol. and Exp. Ther. 2000. - V. 294. - Issue 2. - P. 488-493.

173. Okamura H., Kashiwamura S., Tsutsui H., Yoshimoto T., Nakanishi K. Regulation of interieron-y production by 1L-12 and IL-18.//Current Opinion in Immunol. 1998. - V. 10. - N 3. - P. 259-264.

174. O'Shea, J, Gadina, M, & Schreiber, R: Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway.//Cell. 2002. - V. 109. - Suppl. - P. 121-131.

175. Palm S., Postler E., Hinrichsen H., Maier H., Zabel P., Kirch W. Twenty-four-hour analysis of lymphocyte subpopulations and cytokines in healthy subjects.//Chronobiol. Int. 1996. - V. 13. - N 6. - P. 423-434.

176. Paul W.E. Fundamtntal Immunology. Lippincott-Raven, New York, 1999

177. Pauly J. E. Scheving L. E., Burns E. R., Tien-Hu Tsai Circadian rhythm in DNA synthesis in mice thymus: effect of altered lighting regimens, restricted feeding and presence of Ehrlich ascite tumor.//Anat. Rec. 1976. - V. 184. - N 3. - P. 275-284.

178. Pelegri C., Vilaplana J., Castellote C., Rabanal M., Franch A., Castell M. Circadian rhythms in surface molecules of rat blood lymphocytes.//Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2003. V. 284. - N 1. - P. 67-76.

179. Petrovsky N., Harrison L.C. The chronobiology of human cytokine production.//Int. Rev. Immunol. 1998. - V. 16. - N 5-6. - P. 635-649

180. Piccinni M.P., Bani D., Beloni M., Manuelli C., Mavilia C., Vocioni F., Bigazzi M., Sacchi T.B., Romagnani S., Maggi E.//Eur. J. Immunol. 1999. - V.29. - N 7. - P. 22412247

181. Plata-Salaman C. R., Peloso E., Satinoff E. Interleukin-1-induced fever in young and old Long-Evans rats//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 1998. - V. 275. - N 5. -P. 1633-1638

182. Plytycz B, Seljelid R Rhythms of immunity.//Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1997. -V. 45.-N2-3.-P. 157-162.

183. Porter B.O., Malek T.R. Thymic and intestinal T-lymphocyte development are each regulated by y(c)-dependent cytokines IL-2, IL-7 and IL-15.// Semin. Immunol. 2000. -V. 12.-N5.-P. 465-474.

184. Pownall R., Kalber P. A., Knapp M. S. The time of day of antigen encounter ifluences the magnitude of the immune response.//Clin. and Expti Immunol. — 1979. — V. 36. N 2. — P. 347-354.

185. Prinz P.N., Bailey S.L., Woods D.L. Sleep impairments in healthy seniors: roles of stress, Cortisol, and interleukin-1 beta.// Chronobiol. Int. 2000. - V.17. - N.3. - P.391-404

186. Puck J.M. X-linked immunodeficienties. // Adv. Hum. Genet. 1993. - V. 21. - P. 107144.

187. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and of the data. //Exp. Gerontol. 1995. - V. 30. - N 5. - P. 199-212.

188. Revillard J., Adorini L., Goldman M., Kabelitz D., Waldmann H. Apoptosis: potential for disease therapies // Immunol. Today. — 1998. V. 19. - N 7. — P. 291-293.

189. Reya T., Bassiri H., Biancaniello R., Carding S.R. Thymic stromal cell abnormalities and dysregulated T-cell development in IL-2 deficient mice.// Dev. Immunol. 1998. - V. 5. -N4.-P. 287-302.

190. Robb R.J., Munck A., Smith K.A: T cell growth factor receptors. Quantitation, specificity, and biological relevance.//J. Exp. Med. 1981. - V. 154. - P. 1455-1474.

191. Ruckert R., Brandt K., Bulanova E., Mirghomizadeh F., Paus R., Bulfone-Paus S. Dendritic cell-derived IL-15 control the induction of CD8 T cell immune response.//Eur. J. Immunol. 2003. - V.33. - N 12. - P.3493-3503

192. Sadlack, B., Merz, H., Schorle, H., Schimpl, A., Feller, A. C., Horak, I. Ulcerative colitislike disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. //Cell. — 1993. V. 75. — N 2. -P. 253D261

193. Salkowitz J.R., Sieg S.F., Harding C.V., Lederman M.M. In vitro human memory CD8 T cell expansion in response to cytomegalovirus requires CD4+ T cell help.//J. Infect. Dis. -2004.-V. 189.-N6.-P. 971-1083.

194. Schorle H., Holtschke T, Hunig T, Schimpl A, Horak I. Development and function of T-cells in mice rendered IL-2 deficient by gene targeting.// Nature. — 1991. V. 352(6336).- P. 621-624.

195. Schreiber R., Pace J., Russell S., Altman A., Katz D. Macrophage-activating factor produced by a T cell hybridoma: physiochemical and biosynthetic resemblance to gamma-interferon.//J. Immunol. 1983. - V. 131. - N 2. - P. 826-832.

196. Schuld A., Mullington J., Hermann D., Hinze-Selch D., Fenzel T., Holsboer F., Pollmacher T. Effects of granulocyte colony-stimulating factor on night sleep in humans.// Am. J. Physiol. 1999. - V.276. - N.4 Pt 2. - P. 1149-1155

197. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Grishina L.V., Kozlov V.A. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method.// J. Immunol. Methods. — 2003. V. 275 - N 1-2. — P. 81-88.

198. Sharon M„ Klausner R.D., Cullen B.R., Chizzonite R., Leonard W.J. Novel interleukin-2 receptor subunit detected by cross-linking under high affinity conditions.//Science 1986. - V. 234(4778).- P. 859-863.

199. Sletvold 0., Laerum O.D. Multipotent stem cell (CFU-5) numbers and circadian variation in aging mice // Eur. J. Haematol. 1988. - V. 41. - N 3. - P. 230-236.

200. Smaaland R., Sothern R.B., Lote K., Sandberg S., Aakvaag A., Laerum O.D. Circadian phase relationship between peripheral blood variables and bone marrow proliferative activity in clinical health.// In Vivo. 1995. - V. 9. - N 4. - P. 379-389

201. Spencer R.L., Miller A.H., Moday H., Stein M., McEwen B.S. Diurnal differeces in basal and acute stress lrvrls of type I and type II adrenal steroid receptor activation in neural and immune tissues.//Endocriology — 1993.- V. 133.-N 5.-P. 1941-1950.

202. Swain S., Weinberg A., English M., Huston G. IL-4 directs the development of Th2-like helper effectors.//J. Immunol. 1990. - V. 145. - N 11. - P. 3796-3806.

203. Szkaradkievicz A., Jopek A., Wysocki J., Grzymislawski M., Malecka I., Wozniak A. HbcAg-specific cytokine production by CD4 T lymphocytes of children with acute and chronic hepatitis B.//Virus Res. 2003. - V.97. - N 2. - P. 127-133

204. Takane H., Ohdo S., Baba R., Koyanagi S., Yukawa E., Higuchi S. Relationship between 24-hour rhythm in antiviral effect of interferon-beta and interferon-alpha/beta receptor expression in mice.//Jpn. J. Pharmacol. 2002. - V. 90. - N 4. - P. 304-312.

205. Takatsu K., Harada N., Hara Y., Takahama Y., Yamada G., Dobashi K., Hamaoka T: Purification and physicochemical characterization of murine T cell replacing factor (TRF).//J. Immunol. 1985. - V. 134. -N 1. - P.382-389.

206. Tentori L., Longo D.L., Zuniga-pfluker J.C. Wing C., Kruisbeek A.M. Essential role of IL-2-IL-2R pathway in thymocyte maturation i vivo.// J. Exp. Med. 1988. - V. 168. — N 5.-P. 1741-1747.

207. Terao A., Matsumura H., Saito M. Interleukin-1 Induces Slow-Wave Sleep at the Prostaglandin D2-Sensitive Sleep-Promoting Zone in the Rat Brain// The Journal of Neuroscience. 1998. - Y.18. - N.16. - P.599-607.

208. Terao K., Suzuki J., Ohkura S. Circadian rhythm in circulating CD16-positive natural killer (NK) cells in macaque monkeys, implication of plasma Cortisol levels.//Primates. -2002. V. 43. - N 4. - P.329-338.

209. Teshigawara K., Wang H.M., Kato K., Smith K.A. Interleukin 2 high-affinity receptor expression requires two distinct binding proteins.//J. Exp. Med, — 1987. V. 165. - N 1. -P 223-238.

210. Thomson A. The Cytokine Handbook. London, 1992. — 418 p.

211. Topp M.S., Riddell S.R., Akatsuka Y., Jensen M.C., Blattman J.N., Greenberg P.D. Restoration of CD28 expression in CD28- CD8+ memory effector T cells reconstitutes antigen-induced IL-2 production.//J. Exp. Med. 2003. - V. 198. - N 6. - P. 947-955.

212. Tullin S., Farris P., Hornum L., Jackerott M., Markholst H. A pronounced thymic B-cell deficiecy in the spontaneously diabetic BB rat. //J. Immunol. 1997. — V. 158. — N 11.— P.5554 - 5559.

213. Undar L., Ertugrul C., Altunbas H., Akca S. Circadian variations in natural coagulation inhibitors protein C, protein S and antithrombin in healthy men: a possible association with interleukin-6.// Thromb. Haemost. — 1999. V.81. - N 4. - P.571-575

214. Uthgenannt D., Schoolmann D., Pietrowsky R., Fehm H.L., Born J. Effects of sleep on the production of cytokines in humans.// Psychosom. Med. 1995. - V.57. - N 2. - P.97-104.

215. Varas A., Vicente A., Romo T., Zapata A.G. Role of IL-2 in rat fetal thymocyte development.// Int. Immunol. 1997. - V. 9. - N 10. - P. 1589-1599.

216. Willerford D. M„ Chen J., Ferry J. A., Davidson L., Ma A., Alt, F. W. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment.//Immunity. — 1995. V. 3. — N 4. - P. 521-530

217. Xie H.F., Li J., Shi W. Effect of corticosteroids on the balance of Th cytokines in patients with systemic lupus erythematosus.//Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2002. - V. 27. - N 6. - P. 533-535.

218. Zabel P., Linnemann K., Schlaak M. Circadian rhythm in cytokines// Immun. Infekt. -1993. V.21. - Suppl 1. - P.38-40

219. Zelazowska E.B., Singh A., Raybourne R.B., Sternberg E.M., Gold P.W.,Deuster P.A. Lymphocyte subpopulation expression in woman: effect of exercise and circadian rhythm// Med. Sci. Sports Exerc. 1997. - V. 29. - N 4. - P. 467-473

220. Zhang L., Lizzio E.F., Gubina E., Chen T., Mostowski H., Kozlowski S. Organ-specific cytokine polarization induced by adoptive transfer of transgenic T cells.//J. Immunol. -2002.-V. 169.-N 10.-P. 5514-5521.

221. Zhou L., Nazarian A.A., Smale S.T. Interleukin-10 inhibits interleukin-12 p40 gene transcription by targeting a late event in the activation pathway.//Mol. Cell. Biol. 2004. - V. 24. - N 6. - P. 2385-2396.

222. Zola H. Markers of cell lineage, differentiation and activation.//Biol. Regul. Homeost. Agents. 2000. - V. 14. - N 3. - P. 218-219.