Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта

Карташова, Мария Геннадиевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта
ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта"

На правах рукописи

КАРТАШОВА Мария Геннадиевна

ТАКТИКА КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ САРКОМОЙ КАЛОШИ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ИНФЕКЦИЯМИ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА.

14.00.36 - Аллергология и иммунология 14.00.11 - Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор В.В.Малиновская доктор медицинских наук, профессор В.А.Молочков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.С.Сускова доктор медицинских наук, профессор В.И.Кулагин

Ведущая организация:

ГУ НИИ вирусологии имени Д.И.Ивановского РАМН

Защита состоится «_» июня 2004 г. в 11 часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.007.01 ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН по адресу: 123098 г.Москва, ул. Гамалеи, д. 18

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН

Автореферат разослан «

мая 2004г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессо

ЕЖ Русакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.

Саркома Калоши - (СК) - многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения, поражающая кожу, лимфоузлы и практически все внутренние органы /Thomas B.Fitzpatrick, 1998/. Выделяют 4 типа СК /Braun-Falko О. и др. 1991/:1.Классический (идиопатический); 2.Эндемический (у африканцев); З.Эпидемический (у больных СПИДом); 4. Им муносупрессивны й.

По данным зарубежных и отечественных авторов в последние годы увеличилась частота выявления различных типов СК /Thomas B.Fitzpatrick, 1998, А.В Молочков, 2002/, однако наиболее часто встречается идиопатическии. Повышение частоты регистрации этого типа СК может быть связано с совершенствованием методов диагностики, в частности исследованием биоптата из очага поражения на наличие ДНК-последовательностей герпесвируса человека 8-го типа (HHV-8) и сыворотки крови на наличие антител класса IgG к HHV-8 /Молочков А.В., 2004/. Обычно СК идиопатического типа развивается у лиц пожилого возраста. В то же время в последние годы средний возраст больных этим типом СК стал заметно снижаться, что может быть обусловлено воздействием комплекса неблагоприятных социально-экологических факторов /Ильин И.И. 1995/, приводящих к нарушению клеточного и гуморального иммунитета, а с ними противоопухолевого иммунного надзора /Молочков В.А., 1999/. Важную роль иммуносупрессии в патогенезе СК подтверждает частое возникновение ее на фоне различных иммунодсфицитных состояниях (ВИЧ-инфекция, прием иммуносупрессивных препаратов при пересадке внутренних органов /MacKie R.M.,1992/ и системных заболеваниях), а также при наличии других злокачественных ^rattner A., Hodak E.. David M., Sandbank М., 1993/ и лимфопролиферативных процессов /Ulbright J.M., Santa Cruz D.J., 1981/. С выраженными нарушениями иммунореактивности при СК связаны и часто встречающиеся сопутствующие заболевания, такие, как онихомикозы /Чистякова И.А.,2002/, а также развитие этой опухоли на фоне различных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) /Молочков В.А., 1999/.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении этиопатогенеза, в частности установления этиологической роли HHV-8 /Chang Y.. 1994/, до настоящего времени остаются неясными пути передачи этого вируса, хотя уже были высказаны предположения о половом пути передачи /Lennette E.T. et al, 19%/. В этой связи особый интерес вызывают данные об обнаружении HHV-8 в эякуляте, который в силу ряда биологических особенностей, в первую очередь аккумуляции в нем супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцитов, является

активным ингибитором иммунного ответа организма /El Demery M., Yones К. 1988/. Актуальным представляется изучение путей передачи HHV-8, в том числе полового пути

инфицирования, а также факторов, влияющих на снижение-иммунитета» в—частности»

I Р. .. к-Л

сопутствующих хронических

i СПг^^г ^

I ОЗ Ь^ытЧ'Ур

уретрогенные ИППП. В этой связи важно учитывать, что обусловленное ими воспаление предстательной железы является фактором снижения общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы, а также нарушения в системе цитокинов, что может не только приводить к активации персистирующего там HHV-8, но и должно учитываться при лечении больных СК /Bernstein D.I., Milian G.N., 2002/.

На сегодняшний день СК считается неизлечимой, что требует дальнейшего совершенствования подходов к терапии этого заболевания. Учитывая важную роль вирусной инфекции в развитии СК, а также значение нарушений иммунной системы, актуальным представляется изучение характера и причин иммуносупрессии у больных идиопатическим типом СК и, с учетом этого, разработки эффективных методов коррекции выявленных нарушений иммунитета с помощью различных иммунотропных и противовирусных средств, а также терапии сопутствующих заболеваний.

Цель исследования: оценка состояния иммунного и интерферонового статуса у больных идиопатическим типом СК с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями • урогенитального тракта и обоснование тактики коррекции выявленных нарушений.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Оценить значение воспалительных заболеваний органов мочеполовой сферы, обусловленных уретрогенными ИППП, и частоту присутствия HHV-8 в эякуляте и секрете предстательной железы у больных идиопатическим типом СК для определения тактики терапии и профилактики СК.

2. Изучить состояние иммунной системы больных с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями мочеполовых органов.

3. Выявить влияние сопутствующих воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы на цитокиновый и интерфероновый статус больных с СК.

4. Обосновать показания к коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса препаратами интерферона при СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы.

5. Разработать тактику патогенетически обоснованной терапии идиопатического типа СК с использованием цитостатических препаратов и препаратов рекомбинактного интерферона альфа (виферона), проводящейся на фоне лечения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов, и оценить ее иммунокорригирующий эффект.

Научная новизна исследования.

Установлена высокая частота (87,3%) сопутствующих хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов у больных идиопатическим типом СК.

Впервые показана высокая - степень частоты (66,7%) обнаружения генетических последовательностей HHV-8 в эякуляте и секрете предстательной железы у больных идиоматическим типом СК в России.

Подтверждена возможность полового пути передачи HHV-8 (в том числе при орогенитальных контактах) и описаны условия, необходимые для такого пути передачи.

Выявлены особенности иммунного реагирования у больных с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов урогенитального тракта:

супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением относительного и абсолютного числа NK и CD16'56* субпопуляции NK (р<0,05) при повышенном абсолютном количестве цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8');

недостаточность типа иммунного ответа со снижением зрелых В-

лимфоцитов (CD20') в 2 - 2,5 раза;

повышенная спонтанная продукция активных форм кислорода нейтрофилами. Все это отражает нарушение патогенетических механизмов противовирусной и противоопухолевой защиты.

Наблюдающаяся высокая вариабельность иммунологических показателей свидетельствует о гетерогенности иммунного статуса среди больных с хронической формой идиопатического типа СК. Индивидуальный анализ подтвердил наличие больных как с активацией (17- 33%), так и недостаточностью (17- 54%) клеточного звена. При этом у 100% больных снижен уровень зрелых В-лимфоцитов (CD201), у 66% - NK, что подтверждает значение этих клеток в патогенезе СК.

Выявленные нарушения служат обоснованием патогенетической терапии идиопатического типа СК, основанной на применении цитостатических препаратов и препаратов рекомбинантного интерферона альфа (виферон). Показана клиническая эффективность предлагаемого метода при условии терапии сопутствующих хронических воспалительных поражений мочеполовых органов.

Научно-практическая значимость.

Разработан метод патогенетически обоснованной терапии идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов урогенитального тракта: проспидин в/м по 0,1 г в день (на курс 3,0 г) + виферон по 3 млн. ME ректально 2 раза в день (через 12 часов) (на курс 60 млн. ME) + лечение хронического уретропростатита.

Иммунологический мониторинг за эффективностью предложенного метода иммунокоррекции в комплексной терапии СК должен включать оценку противовирусной защиты (NK, цитотоксические Т-лимфоциты - СОв'кл., спонтанную оксидазную активность нейтрофилов, IgG).

Показана возможность и условия полового пути передачи ИИУ-8, что позволило определить способы первичной профилактики СК, которые заключаются в использовании методов барьерной контрацепции и лечении хронического уретропростатита.

Апробация работы.

Основные результаты исследования представлены на VIII Всероссийском Съезде дерматовенерологов (Москва, 2001); научно-практической конференции «Актуальные вопросы - экспериментальной и клинической медицины» посвященной 45-летию кафедры кожных болезней ТГМА (Тверь, 2001); научно-практической конференции «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» (Москва, 2002, 2003); заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2002), 18-ом Международном конгрессе по Онкологии (Осло, 30 июня - 5 июля, 2002).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, курса дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ и лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи 21 апреля 2003 г.

Внедрение в практику.

Предложенный метод терапии идиопатического типа СК внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ. Получен патент на изобретение РФ «Способ диагностики саркомы Калоши» №2003106131/15(006605) от 03.03.2004.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественной и зарубежной печати.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 31 рисунком, 3 диаграммами, 5 фотографиями. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающем 170 работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено комплексное клинико-морфологическое и моллекулярно-биологическое обследование 61 пациента с хронической формой идиопатического типа СК. Группу сравнения составляли 211 лиц (18 больных Т- и В-клеточными злокачественными лимфомами кожи, 17 больных меланомой кожи и 176 доноров крови). Наблюдавшиеся больные находились на лечении в клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского и РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина. Группа больных СК включала 55 мужчин и 6 женщин (соотношение 9,2:1) в возрасте от 25 до 88 лет (в среднем - 59,2 года).

При появлении первых признаков заболевания к врачу обратились 22 (36,07%) больных, остальные 39 (63,93%) - в сроки от 1 года до 8 лет от начала болезни. В среднем от начала заболевания до установления диагноза СК проходило 2,15 года.

Большинство больных СК - 44 (72,13%) не могли связать возникновения заболевания с какой-либо причиной, однако, 3 (4,9%) указывали на наличие тромбофлебита глубоких вен нижних конечностей; 9 (14,7%) - на механические травмы; 3 (4,9%) - на рожистое воспаление; 2 (3,2%) - на обморожение конечностей.

Сопутствующие заболевания имелись у 59 (96,7%) больных СК. На одного больного приходилось от 1 до 9 (в среднем 6,7) сопутствующих заболеваний; необходимо отметить высокую- частоту заболеваний органов мочеполовой системы: хронический простатит хламидийной или бактериальной этиологии был зарегистрирован у 48 (87,2%) из 35 мужчин; аденома предстательной железы - у 9 (16,3%); у 4 из 6 женщин был зарегистрирован хронический неспецифический пиелонефрит.

Клиническая картина СК была представлена различными по цвету, размерам, очертаниям пятнами, папулами, бляшками,- опухолями. Наблюдались множественные и единичные очаги поражения кожи и/или слизистых оболочек.

Среди 61 больного идиопатическим типом СК нижние конечности были поражены в 57 (93,4%), верхние - в 26 (42,6%), туловище - в 8 (13,1%), лицо - в 7 (11,4%) случаях. Реже очаги поражения локализовались на коже ушных раковин - у 3 (4,9%) больных, слизистой полости рта - у 4 (6,5%), полового члена - у 5 (8,1%). Наблюдались единичные случаи поражения кожи век, мошонки. Среди наблюдаемых 61 больного идиопатическим типом СК поражение половых органов было отмечено в 6 (9,8%) случаях. В одном их них солитарный узелок СК диаметром Змм располагался на фоне лимфостаза мошонки. У 5 больных очаги в области полового члена ассоциировались с другими очагами СК, располагавшимися на нижних и/или верхних конечностях. Исходя из зарегистрированной частоты поражения половых органов при идиопатической СК, мы не можем говорить о том, что локализация этой опухоли в области половых органов является необычной для наблюдаемых больных.

У 54 (88,5%) больных высыпания носили симметричный характер. Первичная локализация процесса отмечена на коже в области стоп в 56 (91,8%), на верхних конечностях -в 8 (13,1%) случаях. У одного больного СК первичный очаг поражения локализовался на ушной раковине. В двух случаях наблюдалось изолированное поражение миндаликовой ямки.

Субъективные ощущения в очагах поражения отмечали 21 больной. У 10 больных наблюдалось ограничение подвижности в суставах, обусловленное лимфостазом и слоновостью.

Морфологические элементы СК были представлены пятнами, узелками (бляшками) и узлами. Из 61 наблюдаемых больных у 47 первыми признаками болезни были пятна, у 5 -узелки, у 7 - лимфостаз, у 2 - узел.

предположение о возможности гематогенного заноса HHV-8 в эякулят в условиях воспаления мочеполовых органов, и обусловленного им нарушения гематотестикулярного барьера

У каждого больного было исключено наличие ВИЧ-инфекции с помощью методов ИФА и иммуноблотинга.

Помимо общепринятых методов исследования - физикальных, инструментальных, лабораторных, гистологического исследования, на базе лаборатории вирусного канцерогенеза РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина (руководитель д.м.н., проф. В.Э.Гурцевич) были проведены молекулярно-биологические исследования: ДНК из биоптатов очагов поражения и эякулята пациентов исследовались с помощью ПЦР с праймерами КвЗЗОд} для выявления последовательностей HHV-8; образцы сывороток крови пациентов исследовались путем реакции непрямой иммунофлюоресценции на наличие вирусспецифических антител.

Оценка состояния иммунной системы и интерферонового статуса проводилась на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи (зав. д.б.н, проф. В.В.Малиновская).

При оценке клеточного звена иммунитета определяли количество (в % и 1 мкл крови) лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцтов (СОЗ*кл.-Т-лф.), их иммунорегуляторных субпопуляций Т-хелперов (СГМ*кл.-Т-х.) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8*kji.), иммунорегуляторный индекс (ИРИ - соотношение CD4/CD8), а также содержание натуральных киллеров (CDie'ra-NK) на проточном цитофлюориметре FACScan фирмы Becton Dickinsn (США) с использованием комбинации моноклональных антител (МКАТ) к дифференцировочным и активационным маркерам (НПЦ — «МедБиоСпектр» и «Сорбент»), мечеными FITC и фикоэритрином (РЕ).

Функциональную активность клеточного звена иммунитета оценивали по количеству клеток, экспрессирующих на поверхности рецептор к ИЛ2 (IL-2R -CD3*CE)25'icji.) и HLA DR АГ, а также по числу активированных клеток (CD71*).

Гуморальное звено иммунитета оценивали по относительному и абсолютному содержанию В-лимфоцитов концентрации иммуноглобулинов классов G, А, М в

сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле, а также сывороточному уровню низкомолекулярных (осаждение 6% ПЭГ) иммунных комплексов (Хаитов P.M., Пинегин Б.В. и соавт., 1995).

Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли с использованием убитой взвеси Staph.aureus и бактерицидности в НСТ-тесте. В окрашенных мазках крови определяли фагоцитарное число - % фагоцитирующих клеток на 100 подсчитанных клеток, фагоцитарный индекс - среднее число фагоцитированных клеток Staph.aureus каждым фагоцитом. Спонтанный и индуцированный уровень продукции активных форм кислорода в тесте НСТ определяли спекроскопически (Х650 /мл) (Хаитов P.M., Пинегин Б.В. и др., 1995).

Определение цитокинового статуса. Для определенищигокинов ФНОа, ИЛ|р,ИЛ2,

ИЛ4, ИЛ6, ИЛ8 методом ИФА использовали отечественные тест-системы, разработанные в ГосНИИ (С.-Петербург) и проЬрводимые фирмами «Протеиновый контур» и «Цитокин» (С.Петербург) .

Оценка интерферонового статуса. Исследование проводилось по методу С.С.Григорян (1991): определялось количество сывороточного ИФН, уровень продукции (X-ИФН лейкоцитами при его индукции вирусом болезни Ньюкасла (ВБН), уровень продукции у-ИФН при его индукции стафилококковым энтеротоксином А (СЭА).

Характеристика использованного препарата.

Вифсрон* (регистрационный номер 96/432/5, 19.06.97г.) - комплексный препарат, выпускаемый в свечах, в состав которого входит человеческий рекомбинантный интерферон-альфа2Ь в дозе 3 млн. ME (Виферон-4), антиоксидантные препараты (а-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) и основа (масло какао).

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методикам с использованием пакета анализа MS Excel, version 7.0. Для расчета t-критерия использовалась программа STAT.EXE MS-DOS.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Возможность и условия реализации полового пути передачи инфекции IIHV-8.'

С учетом установления важной роли HHV-8 в этиопатогенезе СК, а также наличия в анамнезе хронического простатита у 87,2% обследованных больных СК, мы обратили внимание на данные отдельных зарубежных исследователей о выявлении у больных различными типами СК ДНК-последовательностей HHV-8 в эякуляте. В связи с этим нами было выдвинуто предположение о том, что эякулят с аккумуляцией в нем CD8+ супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцнтов / М. EI-Demeiry и К. James, 1988/ может являться основным резервуаром инфекции HHV-8. Проникновение вируса в эякулят происходит в условиях нарушения гематотестикулярного барьера, в том числе при воспалении мочеполовых органов. Выраженная иммуносупрессия приводит к активации вируса с его последующим гематогенным распространением и развитием в процессе обусловленной иммуносупрессией фазы промоции патологического неопластического процесса. Подтверждение такого предположения позволяет объяснить значительное преобладание в структуре всех типов СК мужчин, а также признать, что инфицирование HHV-8 женщин и ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов возможно половым путем.

Первым этапом исследования явилось подтверждение ассоциации HHV-8 с идиопатическим типом СК у обследованных пациентов. Результаты исследования представлены в табл. 1, из которой видно, что идиопатический тип СК у обследованных пациентов характеризовался выраженной ассоциацией с HHV-8. Избирательность такой

ассоциации была подтверждена в контроле. Что касается частоты регистрации вирусспецифических антител в группе пациентов с Т- и В-клеточными злокачественными лимфомами кожи (5,6%) и доноров крови (1,7%), то она была статистически недостоверной, наличие же антител к ННУ-8 у этих лиц может отражать частоту персистенции этого вируса у здорового населения России.

Таблица 1

Результаты выявления маркеров инфекции ННУ-8 с использованием ПЦР и НИФ у

пациентов с СК и в контрольных группах

Характеристика обследованных Кол-во пациентов Частота ПЦР-позитивных случаев Частота серопозитивных случаев

Идиопатический тип СК 61 49(80,3%) 47(77%)

Т- и В- клеточная злокачественная лимфома кожи • 18 0 1 (5,6%)

Меланома кожи 17 0 0

Доноры крови 176 - 3(1,7%)

Обследование с использованием методов этиологической и топической диагностики (включая уретроскопию и УЗИ) для исключения воспалительных заболеваний мочеполовых органов было проведено 12 мужчинам с СК и 46 мужчинам контрольной группы - донорам крови.

При обследовании у 11 из 12 больных СК (в 91,7% случаев) были выявлены хронические воспалительные заболевания мочеполовых органов. Диагноз устанавливался на основании исследовании отделяемого уретры (ИФА, ПЦР), тотальной уретроскопии и данных обследования. предстательной железы (повышенное количество лейкоцитов в секрете. предстательной железы, пальпаторные признаки, данные ультразвукового исследования, теста кристаллизации секрета предстательной железы). Структура воспалительных заболеваний . мочеполовых органов этой группы больных была представлена: тотальным уретритом в 11 случаях; хроническим простатитом в 11 случаях (у 2 больных катаральный, у 7 -фолликулярный и у 2 - паренхиматозный простатит; у 2 больных хронический фолликулярный простатит ассоциировался с аденомой предстательной железы); в 3 случаях имел место хронический двухсторонний везикулит. Таким образом, наиболее частой воспалительной патологией мочеполового тракта у обследованных больных СК был хронический уретропростатит. Этиологическим агентом хронического уретропростатита в 3 (27%) случаях была Chlamydia trachomatis, у 8 (73%) больных в материале из уретры были выявлены представители анаэробной микрофлоры (в титре >Ю3КОЕ/мл): у 4(36%) - E.coli, у 4(36%) - Ecoli + Staph.aureus.

В контрольной группе хронический простатит был выявлен у 18 (39,1%) из 46 обследованных (у б он был катаральным, у 8 - фолликулярным, у 4 - паренхиматозным).

Эти данные свидетельствуют о существенном преобладании хронического уретропростатита у больных СК по сравнению с группой сравнения.

При исследовании эякулята больных СК и лиц контрольной группы, ДНК-последовательности ЫЫУ-8 были обнаружены в эякуляте 8 (66,6%) из 12 больных СК и ни у одного из 18 больных хроническим простатитом контрольной группы (р< 0,01), причем в каждом случае ДНК-последовательности вируса были обнаружены у больных СК с наличием хронического уретропростатита.

При анализе результатов обследования больных СК и контрольной группы больных хроническим уретропростатитом мы обратили внимание на следующие факты:

хотя ДНК-последовательности ЫЫУ-8 в ткани очага поражения были выявлены у 9 из 12 больных СК, а антитела к ЫЫУ-8 в сыворотке крови в диагностически значимом титре (1:80 и выше) определялись у 9 из 12 больных СК, вирусные маркеры были обнаружены у каждого из 12 больных СК и ни у одного из 18 больных контрольной группы (р<0,01), что подтверждает важную роль этого вируса в этиопатогенезе СК;

- у 8 из 12 больных СК ДНК-последовательности ЫЫУ-8 обнаруживались при ПЦР-исследовании эякулята, причем в 2 случаях при отсутствии вируса в биоптате очага поражения и в одном — при отсутствии антител в сыворотке крови;

- ни у одного больного мы не выявили ДНК-последовательности ЫЫУ-8 только в эякуляте, что позволяет предполагать, что в эякулят вирус попадает в условиях нарушения гематотестикулярного барьера

Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что ткани урогенитального тракта могут быть местом присутствия ЫЫУ-8, а также о вероятности передачи инфекции • ЫЫУ-8 при половых контактах. Что же касается хронического уретропростатита, выявленного у 91,7% больных СК, то он должен рассматриваться в качестве фактора, нарушающего' гематотестикулярный барьер, что способствует проникновению в эякулят клеток воспаления,' инфицированных ЫЫУ-8. Косвенно в пользу этого может свидетельствовать обнаружение ДНК-последовательностей ЫЫУ-8 в эякуляте больных СК только при закономерном обнаружении маркеров этого вируса в крови или очаге поражения кожи. В этой связи важно учитывать, что хронический простатит является фактором снижения общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы, а также нарушения в системе цитокинов, что может не только приводить к активации персистирующего там ЫЫУ-8, но и учитываться при лечении больных СК.

Полученные нами данные не исключают возможности других (помимо полового) путей передачи инфекции ЫЫУ-8, а также являются основанием для: применения в

комплексном лечении больных СК иммунотропных препаратов, направленных на нормализацию иммунного и цитоккнового баланса и тем самым оказывающих антипромоторнос действие; лечения у больных СК хронического уретропростатита; возможности использования методов барьерной контрацепции при первичной профилактике СК.

Состояние иммунной системы больных с хронической формой идиопатического

типа СК.

При комплексном иммунологическом обследовании 24 больных с хронической формой идиопатического типа СК (1 группа) и 18 больных с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы (2 группа), включавшем оценку клеточного и гуморального иммунитета, системы фагоцитов, апоптоза были выявлены особенности иммунного статуса, характерные для идиопатического типа СК. Группу контроля составили 25 практически здоровых донора. Результаты представлены в таблицах 2,3 и рисунках 1—2.

Таблица 2

Показатели клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза у больных СК 1 и 2

группы

Исследуемые показатели 1 группа б-ные СК п=24 2 группа б-ные СК + простатит п~18 Здоровые доноры п=25

Ме пмп-тах Ме ■пт-тах Ме т1п-тах

(СОЗ*) %% 71 52-87» 74,5 65-84 65,9 60-75

мкл 4589,8» 1153-2389 •1216Д» ♦509-1868 900 1100-1700

(СО-Г) %•/. 39,5 26-54 39,5 27-57 45 39-50

мкл 629,3 374-1046 » 490,2* 137-1047* 600 500-700

(С08*) %•/. 25,8 15-43 » 29,7 13-50* 27 19-35

мкл 427,3 * 215-1018* 374,7 128-942* 300 250-350

N14 СШ6* %% •8« 2-20 •12 6-19 13 10-17

мкл 194,7* «40-458 195£» «53-434 380 180-425

С01656* % 8,4* 2,6-11,1 7,6* 3,5-9.5 10 9-11

СИМ* %•/. •3,8» * 2-5 * * 5,8 » 4,5-11» 10 8-12

мкл 102,7 * • 33-152 ♦ 95,3* • 13-252 » 170 150-300

18С г/л • 14,8 » 12-17 • 18,1 ♦ 12-27 13 12-14

16А г/л 3,3 ♦ 0,7-6,5 3,76» 2,7-5,5 2,5 2,1-2.9

1еМ г/л * 2,2» 0,5-3,5 4,4 1.3-2,3 1.5 1,3-1.7

% Фаг | У. 60» 32-76 52* 24-72 75 70-80

Ф.И. 3* 2-6 3* 2,6-3,8 6 4-7

нет СП. •232* 117-452 •304* 233-375 90 80-99

НСТ инд % 192 75-387 193,5 145-242 142 130-153

* р< 0,05 по отношению к группе контроля, • р< 0,05между 1 и 2группами Me - медиана, minmax - минимальное и максимальное отклонение от Me

Для больных с хронической формой идиопатического типа СК (1 группа) (табл.2) характерно статистически достоверное снижение, по сравнению с контролем (р< 0,05), NK и CD1656* субпопуляции NK, CD20* - зрелых В-лимфоцитов (как абсолютного, так и относительного их числа) и повышенный уровень абсолютного числа Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8*). Относительные показатели числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов и их соотношение не отличались от

усредненных показателей контрольной группы.

У больных СК 2 группы (табл. 2) также показано снижение числа лимфоцитов за счет уменьшения В-лимфоцитов, NK и однако в меньшей степени, чем в 1 группе.

Отмеченное снижение Т-хелперов во 2 группе статистически недостоверно (р> 0,05), как и в 1 группе.

Тип и характер отклонений показателей клеточного иммунитета у больных с СК при индивидуальном анализе и распределение больных в зависимости от иммунологических нарушений (рис. 1) подтвердил преимущественное снижение у большинства больных В-лимфоцитов (относительного числа у 100%, абсолютного - у 80%) и NK (у 67%) У 50% снижен уровень CD4*, у 34% - CD8* клеток, что приводило к дисбалансу иммунорегуляции у 34% больных.

А. - Б.

Рис.1. Распределение больных с СК 1 группы (А) и 2 группы (Б) по типу и степени отклонений показателей клеточного иммунитета при индивидуальном анализе.

Как видно из приведенных данных, особенностями иммунного реагирования у больных с СК идиопатического типа является супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением числа КК, С016"5б* и зрелых В-лимфоцитов (С020*), что определяет недостаточность противовирусной и противоопухолевой защиты организма.

Функциональная активность клеточного звена иммунитета представлена в табл 3.

Таблица 3.

Показатели функциональной активности клеточного звена у больных СК

Исследуемые показатели в% 1 группа б-ные СК п=24 2 группа б-ные СК + простатит п=18 Здоровые доноры п=25

Ме min-шжх Ме min-max Ме min-max

HLA DR'IOI 13,6 7,4-17,5 11,3 4,6-14,3 11,3 8,0-15,0

1L2 рецепт. (CD2S) •5Д» * 0,3-19 » 2,8* 0,9-4,2* 3,0 1,0-5,0

Акт.Т-лниф(С071) 5.7 •1,1-17,5* 6 4-9,4* 4,7 0-10

CD95* 13,8 * 10-23 » 13,2 10-18 13 10-16

* р< 0,05 по отношению к группе контроля, • р< 0,05 между 1 и 2 группами, Ме - медиана, тп-тах - минимальное и максимальное отклонение от Ме

Как видно, у больных СК 1 группы повышена экспрессия рецепторов к ИЛ2, отмечается значительный размах их индивидуальных колебаний (0,3-19); также как НЬА ОЛ* клеток и С07|* клеток. Уровень С095* клеток с маркером апоптоза не отличались от N. У больных СК 2 группы значение функциональных показателей Т-звена по усредненным показателям не превышает контрольных уровней. Анализ распределения больных по типу и степени иммунологических отклонений выявил повышенный уровень клеток с

маркером апоптоза и показателей активации иммунитета у 33 % больных с экспрессией ЫЬЛ БЯ АГ и рецепции к ИЛ2.

При сравнительном анализе гуморального звена больных с СК 1 и 2 группы (табл. 2, рис.2) выявлены следующие достоверные различия в сывороточных уровнях иммуноглобулинов основных классов: I - при хронической форме идиопатического типа СК у 33% больных отмечался сниженный уровень ^ А и ^ М; у 67% отмечалось повышение одновременно ^ О и ^ М, что наблюдается при вирусной внутриклеточной инфекции; повышение ^ А выявлено у 33% больных; уровень низкомолекулярных ЦИК в пределах нормы.

Рис.2 Распределение больных 1 (А) и 2 (Б) групп по типу и степени отклонений показателей гуморального иммунитета при индивидуальном анализе.

Наличие сопутствующего заболевания у больных СК приводило к активации гуморального звена за счет повышения всех классов иммуноглобулинов до нормы и более с преимущественным возрастанием ^ А и низкомолекулярных ЦИК, что характерно для персистирующей инфекции при хроническом простатите и являлось основанием для вирусологического обследования и иммунокорригирующей терапии вифероном.

У 67% больных СК отмечалось недостаточность функциональной активности фагоцитов (табл. 2) за счет снижения как поглотительной (фагоцитоз, фагоцитарный индекс), так и бактерицидной активности, опосредованной повышением продукции активных форм кислорода (НСТ са, ИСТ инд.). В то же время спонтанная активация оксидазной активности нейтрофилов у 100% больных может быть сопряжена с этиопатогенетической ролью вирусной инфекции в генезе СК. Сдвиг формулы влево и повышенный уровень АФП у 50%, на фоне активации продукции провоспалительных цитокинов, являются признаками воспалительной реакции у этих больных.

Таким образом, проведенный индивидуальный анализ состояния иммунного статуса у больных с хронической формой идиопатического типа СК позволил выявить неоднородный • характер иммунного реагирования в обследованной группе, что определяет различную тактику ведения этих больных.

У 67% обследованных, выявлена недостаточность противоинфекционной (вирусной) и противоопухолевой зашиты, которая является основанием для выделения их в группу риска и проведения компенсаторной иммунокоррекции в комплексной терапии с использованием иммуномодуляторов, в первую очередь интерферонов (в том числе виферона). Для определения показаний к иммунокоррекции и контроля за ее эффективностью иммунологический мониторинг должен включать определение таких показателей, как КК, С08*кл, СЕМ, ^О, ^М, НСТ спонтан., В-лимфоциты.

Активация иммунной системы может свидетельствовать не только об активации основного заболевания, но и наличии сопутствующей инфекционно-воспалительной патологии, требующей соответствующей этиопатогенетической коррекции проводимого лечения у больных СК.

При оценке состояния интерферонового статуса у больных СК 1 группы по усредненным данным выявлено повышение сывороточного ИФН, характерное вялотекущему процессу со снижением продукции митоген- индуцированного за счет блокирования активности Т-

лимфоцитов и снижение вирус-индуцированной продукции ИФНа.

У больных СК с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовых органов (2 группа) более выражено снижение продукции и что

свидетельствует об истощении системы ИФН и связано со снижением активности иммунной системы, что требует компенсаторной иммунокоррекции.

Анализ распределения больных по уровню продукции также подтвердил снижение уровня ИФНо и ИФНу у больных СК как 1, так и 2 группы (рис. 3), что является основанием для включения препаратов интерферона (виферона) в комплексную терапию.

Рис. 3. Распределение больных СК 1 (А) и 2 (Б) групп по уровню продукции ИФН при индивидуальном анализе.

Таким образом, для больных идиопатическим типом СК характерно, повышение (50%) или нормальный уровень (50%) сывороточного ИФН; практически нормальный уровень вирус-индуцированного ИФНа; снижение митоген-индуцированного ИФНу(83%).

У больных СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта выявлено: у всех больных нормальный уровень сИФН; снижение ИФНау 50%; 100% снижение митоген-индуцированного что требует обязательной иммунокоррекции у

всех больных.

Состояние цитокинового статуса у больных С К.

Таблица 4.

Показатели цитокинового статуса у больных СК I и 2 группы

Исследуемые показатели пг/мл (еыв.) 1 группа б-ные СК п>24 2 группа б-ные СК + простатит п=18 Здоровые доноры п к10

Ме min-max Ме min-max Ме

ФНОа 261 18-446 222,7 16-347 <50

ИЛ8 119 75-271 130 66-409 <50

ИЛб 74,4 53-89 87,8 73-122 <50

ИЛ-1ЛА 841,3 570-1335 925,7 666-1570 До 260

ИЛ19 165,8 93-203 235,3 107-631 <50

ИЛ-1 ЯА/ФНОа 3,2 4,2 До 6-7

При оценке сывороточных уровней (табл. 4) провоспалительных цитокинов ИЛ 1 р, ФНОа, ИЛ 6, ИЛ 8 и ИЛ-1ЯА - антагониста рецепторов для ИЛ 1(5, также их спонтанной и индуцироватюй ЛПС продукции т У1го у больных идиопатическим типом СК (1 группа)

выявлено: повышение сывороточных концентраций исследованных провоспалительных цитокинов ИЛ IР, ФНОа, ИЛ 6, ИЛ 8 и ИЛ- 1ЯА; возрастание спонтанной и индуцированной ЛПС продукции ФНОа и ИЛ 6; возрастание спонтанной продукции хемокина ИЛ 8 с истощением его продукции при нагрузке АГ; нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов с преобладанием супрессии за счет,

главным образом, ингибиции рецепторов к ИЛ что указывает на необходимость проведения иммунокорригирующей терапии у этих больных.

У больных СК с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовых органов (2 группа) помимо вышеназванных характерных для идиопатического типа СК нарушений цитокинового статуса отмечается истощение как спонтанной, так и индуцированной ЛПС продукции хемокина ИЛ 8 и ИЛ б, сопровождающееся снижением функциональной активности фагоцитов, что также требует включения в терапию иммунных препаратов.

Таким образом, наблюдающаяся высокая вариабельность иммунологических показателей свидетельствует о гетерогенности иммунного статуса среди больных с хронической формой идиопатического типа СК. Индивидуальный анализ подтвердил как наличие больных с активацией (17 - 33%), так и недостаточностью (17 - 54%) клеточного звена. При этом у 100% больных снижен уровень зрелых В-лимфоцитов (СЭ20'), у 66% - ]ЧК, что подтверждает их патогенетическое значение.

Лечение хронической формы идиопатического типа СК

При разработке методов лечения СК важно исходить из того, что в основе ее патогенеза лежит иммуносупрессия, а также из того, что с учетом преимущественно пожилого возраста пациентов и наличия многочисленных сопутствующих заболеваний, оно должно удовлетворительно переноситься пациентом.

В I группу входили 43 больных с хронической формой идиопатического типа СК, среди которых было 37 мужчин и 6 женщин в возрасте от 28 до 88 лет (в среднем 60,21 года) и сроком заболевания от 3 до 15 лет (в среднем 8,5 года). У 21 (49%) больных процесс носил ограниченный характер, у 22 (51%) - распространенный (вЗ случаях с вовлечением слизистых оболочек). У 14 (33%) патологический процесс был представлен пятнами; у 23 (53%) -пятнами, узелками и бляшками, у 6 (14%) - на фоне пятнистых и инфильтративных элементов имелись опухолевые узлы. В 16 (37%) случаях были выявлены признаки лимфостаза стоп и/или голеней. По данным анамнеза у 34 (79%) больных имелись хронические воспалительные заболевания органов урогенитального тракта. Лечения по поводу ИППП и ассоциированных с ними воспалительных заболеваний мочеполовых органов у пациентов этой группы не проводилось.

Лечение этой группы больных проводилось внутримышечными инъекциями проспидина по 0,1 г в день (на курс 3,0 г), вифероном по 1 свече 3 млн. МЕ ректально 2 раза в

день (через 12 часов) в течение 10 дней (на курс 60 млн. ME), а также внутримышечными инъекциями витаминов В|, В6. на курс 13 инъекций, наружно - мази с глюкокортикоидами, компрессы с 3 0 % водным раствором ДМСО.

Переносимость такого лечения в каждом случае была удовлетворительной, только у 3 больных отмечались побочные эффекты в виде головокружения после инъекции проспидина, проходившие самостоятельно и не требовавшие отмены препарата.

Метод показал достаточно высокую клиническую эффективность: у каждого из больных отмечалось уплощение и снижение интенсивности окраски большинства очагов поражения, разрешение некоторых пятнистых и узелковых очагов, уменьшение явлений лимфостаза. В сроки наблюдения от 7 до 14 месяцев (в среднем 11,6±2 месяца) обострение заболевания было отмечено в 2 случаях, на 8 и 9 месяцы; средняя продолжительность ремиссии составляла месяца.

Во И группу больных входили 18 мужчин с хронической формой идиопатического типа СК и сопутствующим уретропростатитом. Возраст пациентов варьировал от 38 до 74 лет (в среднем 60,78 года), а срок заболевания СК - от 1 года до 20 лет (в среднем 6,75 года). У 10 (54%) больных патологический процесс носил ограниченный характер, у 8 (44%) -распространенный. У 6 (33%) больных он был представлен пятнами. У 7 (39%) - пятнами, папулами и бляшками. У 5 (28%) больных процесс был представлен пятнами, узелками и узлами У 10 (56%) больных процесс сопровождался лимфостазом нижних конечностей (стоп и/или голеней). У всех больных был выявлен тотальный уретрит; хронический простатит (у 4 больных катаральный, у 10 - фолликулярный и у 4 - паренхиматозный простатит; у 2 больных хронический фолликулярный простатит ассоциировался с аденомой предстательной железы); в 3 случаях имел место хронический двухсторонний везикулит. Этиологическим агентом хронического уретропростатита в 3 случаях была Chlamydia trachomatis, у 15 больных в материале га уретры были выявлены представители анаэробной микрофлоры (в титре >Ю3КОЕ/млУ у 8 - Е coli, у 7 - E.coli + Staph.aureus.

Терапия этой группы больных была аналогична таковой у пациентов I группы, но включала комплекс методов лечения хронического уретропростатита: • ферментотерапию (химотрипсином или вобэнзимом), препараты, восстанавливающие микроциркуляцию предстательной железы (эскузан или детралекс), спазмолитики (галидор или но-шпа), нестероидные противовоспалительные препараты (найз, нимулид), соответствующее местное лечение (инстиляции уретры растворами 0,25% нитрата серебра, миромистина, туширование семенного бугорка раствором 10% нитрата серебра, массажи предстательной железы и семенных пузырьков), физиотерапию (магнитотерапия, фотофорез пантовегина на предстательную железу), антибиотикотерапию: при хламидийном уретропростатите -вильпрафен (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня); при уретропростатите, обусловленном E.coli и Staph aureus, авелокс (по 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней). При этом методе

лечения виферон применялся и как препарат для проведения эффективной иммунотерапии хронического уретропростатита.

Переносимость лечения в каждом случав была удовлетворительной, лишь у одного больного после введения проспидина отмечались головокружения и парестезии в области нижних конечностей, которые прошли самостоятельно и не требовали отмены препарата, а также болезненность в месте внутримышечных инъекций химотрипсина.

Клиническая эффективность лечения была сравнимой с таковой у пациентов I группы: у каждого из больных отмечалось уплощение и снижение интенсивности окраски большинства кожных очагов, разрешение некоторых пятнистых и узелковых элементов, уменьшение явлении лимфостаза. В сроки наблюдения от 11 до 18 месяцев (в среднем 13.4± 1,1 месяца) обострение заболевания было зарегистрировано в 1 случае на 10 месяц; средняя продолжительность ремиссии составляла 12,3±0,6 месяца. Кроме того, в каждом случае было достигнуто излечение хронического уретропростатита, что было подтверждено как методами этиологической (ИФА соскоба из уретры и посевы мочи), так и топической (УЗИ, уретроскопия, исследование лейкоцитоза отделяемого уретры и секрета предстательной железы) диагностики.

При сравнении клинической эффективности и периодов ремиссии, достигнутых при лечении пациентов обеих групп, клиническая эффективность предложенного технически несложного метода в/м проспидинотерапии в сочетании с вифероном как на фоне лечения хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов, так и без него может считаться достаточно высокой; метод позволяет добиться существенного регресса кожного патологического процесса и продолжительных периодов клинической ремиссии

Необходимо подчеркнуть вполне удовлетворительную переносимость предложенного метода терапии, что позволяет применять его у пациентов с наличием сопутствующей соматической патологии.

Таким образом, учитывая патогенетическую обоснованность применения в терапии СК виферона в повышенной дозе (по 3 млн МЕ 2 раза в сутки) на фоне традиционной внутримышечной проспидинотерапии и выраженную клиническую эффективность предлагаемого метода лечения, он может применяться в качестве метода выбора при лечении хронической формы идиопатического типа СК. В то же время, лечение хронического уретропростатита у таких пациентов позволяет добиться более выраженной коррекции' иммунологических показателей.

Состояние иммунной системы у больных СК после лечения. Состояние клеточного иммунитета

Рис 4 Соотношение субпопуляций лимфоцитов у больных СК 1 (А) и 2 группы (Б) до и после лечения

Как видно из рис 4, после лечения у больных СК 1 и 2 групп отмечается увеличение числа NIC и В-лимфоцитов, что приводит практически к восстановлению соотношения субпопуляций лимфоцитов

Таблица5.

Показатели функциональной активности клеточного иммунитета у больных СК после

лечения

Исследуемые показатели (%) Б-ные СК 1 гр.п-24 Б-иые СК 2 гр.п=18 Здоровые доноры п=25

До лечения После лечения До лечения После лечения

Me min-max Me min-max Me min-max Me min-max Me min-max

HLA DR*mi 13,6 7,4-17,5 11,9 4,1-20,8 11,3 4,6-14,3 12 2,2-17 11,5 8,0-15,0

1U R*Kn(CD25) 5,2 0,3-19 3.4 0,2-12 2.8 0,9-4,2 7,4 2-17 3.0 1,0-5,0

Акт. Т-лимф. (CD71*ioi) 5,7 1,1-17,5 6,9 3-11,9 6 4-9,4 10,5 5,5-15,1 4.7 0-10

CD95*icn 13,8 10-23 28 4-46 13,2 10-18 26 23-31 13 10-16

Лечение вифероном у больных идиопатическим типом СК (1 группа) нормализовало исходно повышенный уровень экспрессии рецепторов к ИЛ2, отражающих функциональную активность Тх1 субпопуляции, определяющих клеточный тип иммунного ответа.

У больных идиопатическим типом СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта (2 группа) виферон также активировал Тх1 тип иммунного ответа, повышая экспрессию клеточных рецепторов к ИЛ2. Кроме того, отмечалось повышение уровня апоптоза.

Рис.5. Распределение больных СК 2 группы до (А) и после (Б) лечения по типу и степени отклонений показателей клеточного иммунитета

При индивидуальном анализе иммуномодулирующего действия виферона выявлена положительная динамика показателей, характеризующих противовирусным (противоопухолевый) иммунитет (NK, CD8*im.) в обеих группах. У больных СК 1 группы уровень CD8'ici. нормализуется у 67%, a NK - у 33%. У больных 2 группы отмечается также увеличение числа больных с нормализацией Лф, CD3'ioi., CD4'mi. после курса иммунотерапии.

Проведенный анализ усредненных показателей гуморального звена иммунитета показал, что по сравнению с больными СК 1 группы, у пациентов 2 группы после лечения нормализуется число В-лимфоцитов (хотя и по нижней границе) и IgM, тогда как уровни lgA, IgG и ЦИК в сыворотке крови возрастают и превышают значения контрольной группы (р<0,05). Такая же тенденция отмечалась у больных СК 2 группы и до лечения. После лечения уровни IgG и ЦИК имеют тенденцию к нормализации, хотя и остаются повышенными

Рис.6. Распределение больных СК 2 группы по типу и степени отклонений показателей гуморального иммунитета до (А) и после (Б) лечения.

При индивидуальном анализе больных СК 2 группы после лечения у 50% больных отмечается нормальный уровень В-лимфоцитов. Уменьшается число лиц со снижением В-лимфоцитов до 50%. У 20% больных уровень ^М и ЦИК повысился, у остальных 80% больных этот показатель нормализовался. Повысилось число больных с нормальным уровнем ^О до 60%, тогда как распределение больных по уровню ¡¡*А после лечения практически не изменилось.

Индивидуальный анализ показателей - системы фагоцитов у больных СК выявил тенденцию к нормализации бактерицидной активности нейтрофилов в обеих группах (по НСТ-тесту).

Выявленные изменения реагирования отражали не столько закономерности влияния виферона на реагирование системы фагоцитов, сколько индивидуальную чувствительность этой системы у больных СК с сопутствующим уретропростатитом, что требовало дополнительного индивидуального анализа полученных результатов.

После лечения у всех больных СК 2 группы нормализовалось относительное число нейтрофилов. У 83% число п/я нейтрофилов было повышенным, также как и эозинофилов (у 33%). Поглотительная функция практически у всех больных имела тенденцию к снижению, фагоцитарный индекс снижен у 50%. Абсолютный показатель превышал норму у 17% больных, отмечалась активация фагоцитарной активности после лечения вифероном.

При анализе показателей интерферонового статуса после лечения по сравнению с исходными данными у больных I группы отмечалась нормализация сывороточного ИФН. Усредненные показатели индуцированной продукции соответствовали уровню

контроля. Сниженные уровни ИФНу не изменялись, однако размах колебаний шт-шах

показателей относительно Me уменьшался, что свидетельствовало об увеличении числа больных с нормализацией или тенденцией к нормализации продукции интерферонов.

При анализе усредненных данных у больных СК 2 группы сывороточный уровень ИФН после лечения не менялся. Отмечалось снижение продукции вирус-индуцированного ИФНа и размаха колебаний показателей, тогда как уровень митоген-индуцированного ИФНу после лечения увеличился в 2 раза (р< 0,05) и приближался к норме, что отражало эффективность виферонотерапии при СК и лечения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний мочеполовой сферы.

При индивидуальном анализе после лечения у 100% больных СК I группы уровень сывороточного ИФН соответствовал контрольной группе, у 67% больных соответствовала контролю - вирус-индуцированная продукция ИФНа, у 33% она оставалась сниженной, что требовало повторных курсов виферонотерапии. Показанием к продолжению виферонотерапии служила и сниженная у 83% больных митоген-индуцированная продукция ИФНу.

После лечения у больных СК 2 группы у 17% в 2 раза увеличивался уровень сывороточного ИФН, который до лечения был в норме, тогда как соотношение лиц с нормальной и сниженной вирус-индуцированной продукцией не менялось по

сравнению с исходными данными до лечения. Сниженный уровень митоген-индуцированного выявлен, как и в 1 группе у 83% больных СК и не связан с сопутствующими инфекциями мочеполовой системы.

Цитокиновый статус у больных СК после лечения.

После лечения отмечается следующая динамика продукции исследованных цитокинов: повышение продукции ФНО и ИЛ6 in vivo (сывороточный уровень и спонтанный) в обеих группах; сохраняется повышенный сывороточный уровень ИЛ8 с тенденцией к снижению у больных СК 2 группы, спонтанная продукция снижена после лечения и у больных 1 группы; снижается уровень ИЛ! и антагониста рецепторов ИЛ1 - ИЛ-IRA после лечения в обеих группах.

При анализе распределения больных СК по отклонениям уровней цитокинов у 83 - 100% пациентов обеих групп сохраняется повышенный уровень цитокинов с тенденцией к снижению после лечения у больных СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы, что указывает на: 1) патогенетическую роль цитокинов'в развитии СК, 2) эффект виферонотерапии на течение сопутствующих воспалительных заболеваний.

Таким образом, после лечения вифероном отмечалась тенденция к нормализации иммунного и интерферонового статуса у больных СК. Повышалось число больных с нормальными уровнями CD3'nn., CD4'kji., CD8'mi., CD20'kji., NK, CDIü'56'кл, lgG, IgM, сИФН. Уровень CD95'kji. превышал показатели контрольной группы (здоровые доноры) в 2

раза. Полученные данные показывают, что включение виферона в комплексную терапию позволяет достигнуть высокой клинической эффективности и продолжительных периодов ремиссии (11,4.11,8 мес. - I группа, 12,3±0,6 мес. - 2 группа), однако сниженный уровень ИФНу у ряда больных является основанием для продолжения виферонотерапии.

ВЫВОДЫ.

1. Выявление ДНК-последовательностей HHV-8 в эякуляте у 8 (66,7%) из 12 обследованных пациентов с хронической формой идиопатического типа СК, а также наличие у 11 из них хронического уретропростатита (в том числе у 3 хламидийного) позволяет предположить возможность полового пути передачи HHV-8 (в том числе при орогенитальных контактах).

2. Наличие у 48 (87,3%) из 55 мужчин больных идиопатическим типом СК хронического уретропростатита обосновывает необходимость обследования этой категории пациентов для выявления у них воспалительных заболеваний мочеполовой сферы. Обнаружение этой сопутствующей патологии требует обязательного лечения с целью устранения одного из факторов иммуносупрессии и для профилактики распространения HHV-8.

3. При комплексном иммунологическом обследовании больных с хронической формой идиопатического типа СК выявлена супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением числа NK, CDI6"56' клеток и зрелых В-лимфоцитов (CD20') в 2 - 2,5 раза. Повышено абсолютное число цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8*), CD95* клеток с маркером апоптоза и активация клеточного иммунитета с экспрессией HLA DR АГ и рецепции к ИЛ2. Активация гуморального иммунитета происходила за счет повышения всех классов иммуноглобулинов у 33 - 67% больных на фоне сниженной функции фагоцитов.

4. Для больных идиопатическим типом СК характерно: повышение (50%) или нормальный уровень (50%) сывороточного ИФН; практически нормальный уровень вирус -индуцированного ИФНа, снижение митоген-индуцированИоМ4у(83%), повышение сывороточных концентраций исследованных провоспалительных цитокинов

ИЛ 6, ИЛ 8 и ИЛ-IRA; возрастание спонтанной и индуцированной ЛПС продукции и ИЛ 6; возрастание спонтанной продукции хемокина ИЛ 8 с истощением его продукции при нагрузке АГ; нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов с преобладанием супрессии за счет, главным образом,

ингибиции рецепторов к ИЛ 5 У больных СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта выявлено: у всех больных нормальный уровень сИФН; снижение у 50%;

100% снижение митоген-индуцированного что требует обязательной

иммунокоррекции у всех больных. Помимо нарушений цитокинового статуса отмечается истощение как спонтанной, так и индуцированной ЛПС продукции хемокина ИЛ 8 и ИЛ 6, сопровождающееся снижением функциональной активности фагоцитов.

6. Показаниями к коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса препаратами интерферона (Вифероном) при СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями > органов мочеполовой сферы являются недостаточность противовирусной • и противоопухолевой зашиты, связанной со снижением NK, CD16"56* клеток, зрелых В-лимфоцитов (CD20f), ИФНу ((у 100%), а также истощение спонтанной и индуцированной ЛПС продукции хемокина ИЛ 8 и ИЛ 6, сопровождающееся снижением функциональной активности фагоцитов.

7. Комплексный метод терапии хронической формы идиопатического типа СК с использованием ректальных суппозиториев «Виферон» в курсовой дозе 60 млн. ME и внутримышечной проспидинотерапии (курсовая доза 3 г.) является патогенетически обоснованным и клинически эффективным. Лечение хронического уретропростатита у пациентов с хронической формой идиопатического типа СК позволяет добиться более выраженной коррекции иммунологических показателей, что можно расценивать как благоприятный прогностический критерий.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СК- саркома Капоши НН V-8 — вирус герпеса человека 8 типа ПЦР - полимеразная цепная реакция НИФ - непрямая иммунофлюоресценция ПИФ — прямая иммунофлюоресценция ИФА—иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

ИФС - интерфероновый статус (ситема)

ИЛ - интерлейкин

ФИО - фактор некроза опухоли

Ф.И. - фагоцитарный индекс

ЛФП - абсолютный фагоцитарный показатель

ИРИ иммунорегуляторнын индекс

CD3 - зрелые Т-лимфоцнты

CD4 — Т-хелперы-индукторы

CD8 - Т-супрессоры-цитотоксические клетки

CD16 (NK) - естественные киллеры

CD20 - зрелые В-лимфоциты

IgA, lgG, IgM — иммуноглобулины класса A, G, М

HLA DR АГ- антиген главного комплекса гистосовместимости класса II

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кадырова ЕЛ., Щербак Л.И., Новикова Е.В., Яковлева Л.С., Степина В.Н., Емельянцева НА., Карташова М.Г., Шахгильдян В И., Молочков В.А., Гурцевич В.Э. Специфические маркеры EBV и HHV-8 у больных саркомой Катюши (СК) и раком желудка (РЖ) // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. Материалы 8-й Международной конференции «СПИД рак и родственные проблсмы»-С.-Петербург 2000-С.95.

2. Молочков А.В., Карташова МП, Кадырова Е.Л., Будорагин Е.С., Гурцевич В.Э. Эпидемиоло! ия вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8) // Тезисы докладов VIII Всероссийского Съезда дерматовенерологов Ч 2 М. 2001 - с.66.

3. Молочков А.В., Кадырова ЕЛ., Карташова М.Г., Будорагин Е.С., Гурцевич В.Э, Молочков В.А. К обнаружению вируса герпеса человека 8-го типа в тканях урогенитального тракта при идиопатической саркоме Калоши. // Росс, журнал кожных и вен. болезней 2001 -№6-с.7-10.

4. Молочков А В, Кадырова ЕЛ., Карташова М.Г., Чернова ВА., Будорагин Е.С., Гурцевич В.Э, Молочков ВА Обнаружение специфических последовательностей вируса герпеса 8-го типа (HHV-8) в тканях урогенитального тракта у больных саркомой Калоши. // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Материалы научно-практической конференции посвященной 45-летию кафедры кожных болезней ТГМА. Тверь

2001 -с.71-73.

5. Молочков А В, Молочков В.А., Банченко Г.В., Ватазин А.В., Чернова В.А., Карташова М.Г., Бальшун ДГ. Саркома Калоши полости рта у реципиента почечного трансплантата // Стоматологический форум 2002 - №1 - с. 18-20.

6. Карташова М.Г. Лечение хронической формы идиопатического типа саркомы Капоши // Актуальные проблемы дерматоонкологии. Материалы научно-практической конференции. Москва 2002 - с.40-41.

7. Kadyrova Е., Kartashova М, Molochkov V., Gurtsevitch V. Sex with Kaposi's sarkoma patients is a high risk factor for the HHV-8 spreading // 18th U1CC International Cancer Congress

2002 Oslo - Norway p. 164.

8 Молочков А В, Шаталова О.А., Чернова В.А., Карташова М.Г. Иммуносупрессивный тип саркомы Капоши / Саркома Капоши - Москва, Бином-Пресс, 2002 -с. 114-128.

9. Молочков А.В., Карташова М.Г. Актуальность выявления и лечения хронического уретропростатита у пациентов с идиопатическим типом саркомы Капоши // Актуальные проблемы дерматоонкологии. Материалы научно-практической конференции. Москва 2003 -с.80-81.

10. Молочков А.В., Казанцева ИА, Гурцевич В.Э., Молочков В.А., Шаталова О.А., Карташова М.Г. Способ диагностики саркомы Калоши. Патент на изобретение РФ № 2003106131/15(006605) от 05.032003.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Карташова, Мария Геннадиевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Клинические аспекты саркомы Калоши

1.2 Вопросы этиологии и патогенеза саркомы Калоши 14 1.2.1 Имунопатогенез саркомы Калоши

1.3 Диагностика саркомы Калоши 26 1А Проблемы лечения саркомы Калоши

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования 41 Результаты собственных исследований

Глава 3. Возможность и условия реализации полового пути передачи HHV

3.1 Установление ассоциации идиопатического типа саркомы Калоши с HHV

3.2 Результаты обследования мужчин, больных саркомой Калоши, и лиц контрольной группы на наличие воспалительных заболеваний мочеполовых органов

3.3 Исследование эякулята у больных саркомой Калоши и лиц контрольной группы на ДНК-последовательности HHV-

Глава 4. Состояние иммунной системы больных с хронической формой идиопатического типа саркомы Капопш

4.1 Особенности клеточного иммунитета у больных саркомой Калоши

4.2 Особенности гуморального иммунитета у больных саркомой Капопш

4.3 Особенности системы фагоцитов у больных саркомой

Калоши

Глава 5. Состояние интерферонового и цитокинового статуса у больных идиопатическим типом саркомы Калоши

5.1 Состояние интерферонового статуса

5.2 Состояние цитокинового статуса

Глава 6. Лечение хронической формы идиопатического типа саркомы Калоши 91 6.1 Состояние иммунной системы у больных саркомой Калоши после лечения

6.1.1 Состояние клеточного иммунитета у больных саркомой Калоши после лечения

6.1.2 Состояние гуморального иммунитета у больных саркомой Капопш после лечения

6.1.3 Состояние системы фагоцитов у больных саркомой

Калоши после лечения

6.1.4 Состояние интерферонового статуса у больных саркомой Калоши после лечения

6.1.5 Цитокиновый статус у больных саркомой Капопш после лечения

Введение Диссертация по биологии, на тему "Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта"

Саркома Калоши (СК) - многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения, поражающая кожу, лимфоузлы и практически все внутренние органы /44/.

По данным зарубежных и отечественных авторов в последние годы увеличилась частота выявления различных типов СК /44, 31/, однако наиболее часто встречается идиопатический. Повышение частоты регистрации этого типа СК может быть связано с совершенствованием методов диагностики, в частности, исследованием биоптата из очага поражения на наличие ДНК-последовательностей герпесвируса человека 8-го типа (HHV-8) и сыворотки крови на наличие антител класса IgG к HHV-8 /32/. Обычно СК идиопатического типа развивается у лиц пожилого возраста. В то же время в последние годы средний возраст больных этим типом СК стал заметно снижаться, что может быть обусловлено воздействием комплекса неблагоприятных социально-экологических факторов /12/, приводящих к нарушению клеточного и гуморального иммунитета, а с ними противоопухолевого иммунного надзора /34/. Важную роль иммуносупрессии в патогенезе СК подтверждает частое возникновение ее на фоне различных иммунодефицитных состояниях (ВИЧ-инфекция, прием иммуносупрессивных препаратов при пересадке внутренних органов /128/ и системных заболеваниях), а также при наличии других злокачественных /161/ и лимфопролиферативных процессов /163/. С выраженными нарушениями иммунореактивности при СК связаны и часто встречающиеся сопутствующие заболевания, такие, как онихомикозы /48/, а также развитие этой опухоли на фоне различных инфекций передаваемых половым путем (ИППП) /33/.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении этиопатогенеза, в частности установления этиологической роли HHV-8 /79/, до настоящего времени остаются неясными пути передачи этого вируса, хотя уже были высказаны предположения о половом пути передачи /31,122,125, 133/.

В этой связи особый интерес вызывают данные об обнаружении HHV-8 в эякуляте, который в силу ряда биологических особенностей, в первую очередь аккумуляции в нем CD8+ супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцитов, является активным ингибитором иммунного ответа организма /91/. Актуальным представляется изучение путей передачи HHV-8, в том числе полового пути инфицирования, а также факторов, влияющих на снижение иммунитета, в частности, сопутствующих хронических воспалительных заболеваний урогениталыюго тракта, включая уретрогенные НПГПХ В этой связи важно учитывать, что обусловленное ими воспаление предстательной железы является фактором снижения общего иммунитета и местного иммунного контроля в тканях репродуктивной системы, а также нарушения в системе цитокинов, что может не только приводить к активации персистирующего там HHV-8, но и должно учитываться при лечении больных СК /59/,

Целью исследования явилась оценка состояния иммунного и интерферонового статуса у больных идиопатическим типом СК с сопутствующими хроническими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и обоснование тактики коррекции выявленных нарушений.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Оценить значение воспалительных заболеваний органов мочеполовой сферы, обусловленных уретрогенными ИПГШ, и частоту присутствия HHV-8 в эякуляте и секрете предстательной железы у больных идиопатическим типом СК для определения тактики терапии и профилактики СК.

4. Обосновать показания к коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса при СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы препаратами интерферона.

5. Разработать тактику патогенетически обоснованной терапии идиопатического типа саркомы Калоши с использованием цитосташческих препаратов и препаратов рекомбинантного интерферона альфа (виферона), проводящейся на фоне лечения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов и оценить его эффективность.

Научная новизна исследования.

Установлена высокая частота (87,3%) сопутствующих хронических воспалительных заболеваний мочеполовых органов.

Впервые показана высокая степень частоты (66,7%) обнаружения генетических последовательностей HHV-8 в эякуляте и секрете предстательной железы у больных идиопатическим типом саркомы Калоши в России.

Подтверждена возможность полового пути передачи вируса (в том числе при орогенитальных контактах) и описаны условия, необходимые для такого пути передачи.

Выявлены особенности иммунного реагирования у больных с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов урогенигального тракта:

- супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением относительного и абсолютного числа NK и CD16"56+ субпопуляции NK (р<0,05) при повышенном абсолютном количестве цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8"1);

- недостаточность Тх2 типа иммунного ответа со снижением зрелых В-лимфоцитов (СШО"*) в 2 - 2,5 раза;

- повышенная спонтанная продукция активных форм кислорода нейтрофилами. Все это отражает нарушение патогенетических механизмов противовирусной и противоопухолевой защиты. Наблюдающаяся высокая вариабельность иммунологических показателей свидетельствует о гетерогенности иммунного статуса среди больных с хронической формой идиопатического типа СК. Индивидуальный анализ подтвердил наличие больных как с активацией (17 - 33%), так и недостаточностью (17 - 54%) клеточного звена. При этом у 100% больных снижен уровень зрелых В-лимфоцитов (CD20+), у 66% - NK, что подтверждает их патогенетическое значение.

Выявленные нарушения служат обоснованием патогенетической терапии идиопатического типа СК, основанной на применении цигостатических препаратов и препаратов рекомбинантного интерферона альфа (виферон). Показана клиническая эффективность предлагаемого метода при условии терапии сопутствующих хронических воспалительных поражений мочеполовых органов.

Научно-практическая значимость.

Разработан метод патогенетически обоснованной терапии идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов урогенитального тракта: проспидин в/м по ОД г в день (на курс 3,0 г) + виферон по 3 млн. ME ректально 2 раза в день (через 12 часов) (на курс 60 млн. ME) + лечение хронического уретропростатита.

Иммунологический мониторинг за эффективностью предложенного метода иммунокоррекции в комплексной терапии СК должен включать оценку противовирусной защиты (NK, цитотоксические Т-лимфоциты -CD8+kh.5 спонтанную оксидазную активность нейгрофилов, IgG).

Показанная возможность и условия полового пути передачи HHV-8 позволили определить способы первичной профилактики СК, которые заключаются в использовании методов барьерной контрацепции и лечении хронического уретропростатита.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Карташова, Мария Геннадиевна

ВЫВОДЫ.

1. Выявление ДНК-последовательностей HHV-8 в эякуляте у 8 (66,7%) из 12 обследованных пациентов с хронической формой идиопатического типа СК, а также наличие у 11 из них хронического уретропростатига (в том числе у 3 хламидийного) позволяет предположить возможность полового пути передачи HHV-8 (в том числе при орогенитальных контактах).

2. Наличие у 48 (87,3%) из 55 мужчин больных идиопатическим типом СК хронического уретропростатига обосновывает необходимость обследования этой категории пациентов для выявления у них воспалительных заболеваний мочеполовой сферы. Обнаружение этой сопутствующей патологии требует обязательного лечения с целью устранения одного из факторов иммуносупрессии и для профилактики распространения HHV-8.

3. При комплексном иммунологическом обследовании больных с хронической формой идиопатического типа СК выявлена супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением числа NK, CD16"56+ клеток и зрелых В-лимфоцитов (CD204) в 2 - 2,5 раза. Повышено абсолютное число цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8*), CD95+ клеток с маркером апоптоза и активация клеточного иммунитета с экспрессией HLA DR АГ и рецепции к ИЛ2. Активация гуморального иммунитета происходила за счет повышения всех классов иммуноглобулинов у 33 - 67% больных на фоне сниженной функции фагоцитов.

4. Для больных идиопатическим типом СК характерно: повышение (50%) или нормальный уровень (50%) сывороточного ИФН; практически нормальный уровень вирус-индуцированного ИФНа; снижение мнтоген-индуцированного ИФНу (83%), повышение сывороточных концентраций исследованных провоспалительных цитокинов ИЛ 1(5, ФНОа, ИЛ 6, ИЛ 8 и ИЛ-IRA; возрастание спонтанной и индуцированной ЛПС продукции

ФНОа и ИЛ 6; возрастание спонтанной продукции хемокина ИЛ 8 с истощением его продукции при нагрузке АГ; нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов ИЛ-111А/ФНОа с преобладанием супрессии за счет, главным образом, ингибиции рецепторов к ИЛ 1(5.

5. У больных СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта выявлено: у всех больных нормальный уровень сИФН; снижение ИФНа у 50%; 100% снижение митоген-индуцированного ИФНу, что требует обязательной иммунокоррекции у всех больных. Помимо нарушений цигокинового статуса отмечается истощение как спонтанной, так и индуцированной ЛПС продукции хемокина ИЛ 8 и ИЛ 6, сопровождающееся снижением функциональной активности фагоцитов.

6. Показаниями к коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса препаратами интерферона (Вифероном) при СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы являются недостаточность противовирусной и противоопухолевой защиты, связанной со снижением NK, CD16"56+ клеток, зрелых В-лимфоцитов (CD204), ИФНу (у 100%), а также истощение спонтанной и индуцированной ЛПС продукции хемокина ИЛ 8 и ИЛ 6, сопровождающееся снижением функциональной активности фагоцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Одной из важнейших задач современной онкологической науки является изучение факторов этиопатогенеза неопластических заболеваний, что дает возможность во многом пересмотреть подходы к диагностике, лечению и профилактике этих тяжелых болезней. Доказательство вирусной этиологии неоплазии значительно расширяет спектр возможных методов терапии за счет применения иммунотропных противовирусных препаратов и позволяет проводить диагностические исследования для выявления этиологического агента заболевания; а изучение путей передачи вируса позволяет наметить пути профилактики развития опухолевого процесса.

Что касается СК, то кроме доказанной роли в этиопатогенезе этой опухоли HHV-8, несомненно важнейшее значение для развития неопластического процесса в этом случае имеет иммуносупрессия, что позволяет расценивать степень нарушений иммунологических параметров в условиях инфекции HHV-8 как основной прогностический критерий развития и прогрессирования СК и является еще одним аргументом в пользу использования методов иммунотропной терапии заболевания. До сих пор окончательно не установлены все возможные пути передачи HHV-8, что ограничивает профилактику заболевания, как в популяции, так и в группах риска.

Все перечисленное обуславливает несомненную актуальность дальнейших исследований факторов этиопатогенеза СК, разработки новых методов лечения заболевания и его профилактики.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное клинико-морфологическое и моллекулярно-биологическое обследование 61 пациента с хронической формой идиопатического типа СК. Контрольную группу составляли 211 лиц (18 больных Т- и В-клеточными злокачественными лимфомами кожи, 17 больных меланомой кожи и 176 доноров крови). Наблюдавшиеся больные находились на лечении в клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. Группа больных СК состояла из 55 мужчин и 6 женщин (соотношение 9,2:1) в возрасте от 25 до 88 лет (в среднем - 59,2 года).

При появлении первых признаков заболевания к врачу обратились 22 (36,07%) больных, остальные 39 (63,93%) - в сроки от 1 года до 8 лет от начала болезни при прогрессировании кожного процесса: увеличении площади поражения, трансформации пятнистых элементов в папулы, бляшки, появлении лимфостаза В среднем от начала заболевания до установления правильного диагноза проходило 2,15 года.

Большинство больных СК - 44 (72,13%) не могли назвать какую-либо причину возникновения заболевания, однако, 3 (4,9%) указывали на тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей; 9 (14,75%) - на механические травмы; 3 (4,9%) - на рожистое воспаление; 2 (3,3%) - на обморожение конечностей.

Сопутствующие заболевания имелись у 59 (96,7%) больных СК. На одного больного приходилось от 1 до 9 (в среднем 6,7) сопутствующих заболеваний; необходимо отметить гораздо более высокую, чем в популяции частоту заболеваний органов мочеполовой системы: хронический простатит был зарегистрирован у 48 (87,3%) из 55 мужчин; аденома предстательной железы - у 9 (16,4%); у 4 (66,7%) из 6 женщин был зарегистрирован хронический пиелонефрит.

Клиническая картина СК была представлена различными по цвету, размерам, очертаниям пятнами, папулами, бляшками, опухолями. Наблюдались множественные и единичные очаги поражения кожи и/или слизистых оболочек.

Среди 61 больного идиопатическим типом СК нижние конечности были поражены в 57 (93,4%), верхние - в 26 (42,6%), туловище - в 8 (13,1%), лицо -в 7 (11,4%) случаях. Реже очаги поражения локализовались на коже ушных раковин - 3 (4,9%) больных, слизистой полости рта - 4 (6,5%), полового члена - 5 (8,1%). Наблюдались единичные случаи поражения кожи век, мошонки. Среди наблюдаемых нами 61 больных идиопатической СК поражение половых органов было отмечено в 6 случаях. В одном их них солитарный узелок СК диаметром Змм располагался на фоне лимфостаза мошонки. У 5 больных очаги в области полового члена ассоциировались с другими очагами СК, располагавшимися на нижних и/или верхних конечностях. Исходя из зарегистрированной частоты поражения половых органов при идиопатической СК мы не можем говорить о том, что локализация этой опухоли в области половых органов является необычной.

У 54 (88,5%) больных высыпания носили симметричный характер. Первичная локализация процесса отмечалась на коже в области стоп в 56 (91,8%), на верхних конечностях - в 8 (13,1%) случаях. У одного больного СК первичный очаг поражения локализовался на ушной раковине. В двух случаях наблюдалось изолированное поражение миндаликовой ямки.

Субъективные ощущения в очагах поражения отмечали 21 больных: 7 жаловались на боль в местах высыпаний, 14 на зуд или жжение. У 10 больных наблюдалось ограничение подвижности в суставах, обусловленное лимфостазом и слоновостью.

Морфологические элементы СК были представлены пятнами, узелками (бляшками) и узлами. Из 61 наблюдаемых нами больных у 47 первыми признаками болезни были пятна, у 5 - узелки, у 7 - лимфостаз, у 2 - узел.

Учитывая высокую частоту выявленных в группе обследованных лиц сопутствующих заболеваний органов мочеполовой системы, и данные литературы о выявлении ДНК-последовательностей HHV-8 в эякуляте мужчин больных СК нами было сделано предположение о возможности гематогенного заноса HHV-8 в эякулят в условиях воспаления мочеполовых органов, и обусловленного им нарушения гематотестикулярного барьера.

Помимо общепринятых методов исследования - физикалышх, инструментальных, лабораторных, гистологического исследования, на базе лаборатории вирусного канцерогенеза РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина были проведены молекулярно-биологические исследования: ДНК из биоптатов очагов поражения и эякулята пациентов исследовались с помощью ПЦР с праймерами КЭЗЗОгзз для выявления последовательностей HHV-8; образцы сывороток крови пациентов исследовались путем реакции непрямой иммунофлюоресценции на наличие вирусспецифических антител. Также на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы шггерферонов НИИЭМ им. Н.Ф.Гамален РАМН проводилась оценка иммунного и интерферонового статуса пациентов до, и после лечения.

У каждого больного было исключено наличие ВИЧ-инфекции с помощью методов ИФА и иммуноблотинга.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Карташова, Мария Геннадиевна, Москва

1. Аглинцев К.К. Дозиметрия ионизирующих излучений // М., Гостехтеориздат 1958.

2. Баринский И.Ф., Гребенюк В.Н., Давыдов А.А., Малашенко Л.Н. Вирусемия у больных генитальным герпесом // Вестн. дерматол. и венерол. 1982, №4, с.1648.

3. Бикбулатов Р.М., Демидова С.А., Бочаров Л.Ф. и др. Факторы гуморального иммунитета в патогенезе хронической герпетической инфекции // Вопросы вирусологии, 1982-Т.27, №3, с.67-71.

4. Богомолова Н.С., Горин А.И. Взаимодействие проспидина с хроматином // Противоопухолевые препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ. М. 1984, с.135-137.

5. Глуховцев Б.В. Идиопатическая множественная геморрагическая саркома кожи Калоши//Венерол. дерматол. и венерол. 1927, №7, с.621-624.

6. Гребенюк В.Н., Константинов И.Б. Механизмы клеточного иммунитета при генигальном герпесе //Вестн. дерматол. и венерол. 1982, №7, с.36-42

7. Деленян Н.В., Ариненко Е.Н., Мешкова Е.Н. и др. Виферон // Руководство для врачей под ред. В.В.Малиновской М. 1997.

8. Джонс X. Физика радиологии // М., Атомиздат 1965.

9. Джуминго П.А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом // Дисс. канд. мед. наукМ. 1990.

10. Ю.Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина 1996.

11. П.Ершова Ю.А., Минакова С.М., Чернов В.А. Влияние проспидина намжготическую активность опухолевой и нормальной тканей. // Сборник научных трудов ВНИХФИ. М. 1973, с.36-39.

12. Ильин И.И. Может ли саркома Капоши служить индикатором СПИДа в России // Вест, дерматол и венерол. 1995, №1, с.40-42.

13. Ильин И.И., Бегель Н.И. Случай семейной саркомы Капоши // Вестн. дерматол. и венерол. 1993, №6, с.51-53.

14. Ильин И.И., Тряпичников П.Ф. К казуистике болезни Капоши. // Вестн. дерматол. и венерол. 1973, №2, с.55-58.

15. Кагаридзе З.Г., Каламкарян А.А., Керимов С.Г., и др. Иммунологические и иммуногенетические исследования при саркоме Капоши // Вестн. дерматол. и венерол. 1987, №11, с. 15-20.

16. Казанцева И.А., Бельская О.Б., Безуглова Т.В. // Арх. пат.-1988-Вып. 6, с.61-64.

17. Казанцева И.А., Молочков А.В. // Росс. Журнал кожных и венерических болезней, 1998, №6 С.4-6.

18. Какезай И.А. Состояние цитокинов (интерлейкин 1,2,фактор некроза опухолей) и гаммаферон в комплексном лечении больных саркомой Капоши//Автореф. дис. кавд. мед, наук, М. 1995.

19. Каламкарян А.А. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза ангиоретикулеза Капоши. Обзор литературы. // Актуальные вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических болезней. М. 1971, с.205-220.

20. Каламкарян А.А. Саркома Калоши / Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей / Под ред. Ю.К.Скрипкина, М. 1996.

21. Каламкарян А.А. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Капоши // Вестник дерматол. 1978. - №1. - С. 3-5.

22. Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. Саркома Калоши // Новосибирск, Наука 1986.

23. Каламкарян А.А., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Капоши // Вестн. дерматол. и венерол. 1991, №7, с. 18-26.

24. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача // С.-Петербург, 1998,155с.

25. Королев Ю.Ф. Лечение некоторых форм гемодермий глюкокортикоидными и цитостатическими препаратами // Вестн. дерматол, и венерол. 1975, №3, с.53-56.

26. Лезвинская Е.М., Молочков В,А., Молочков А.В. Цигокины в генезе опухолей кожи // Имунопат., аллергология, инфектология, 2003, №3, с.92-100.

27. Молочков, А.В. Клинические особенности саркомы Капоши, ее связь с герпесвирусом человека 8-го типа (HHV-8), патогенетическая терапия // Автореф. дисс. канд. мед. наук., М. 1999.

28. Молочков А.В., Молочков В.А., Банченко Г.В. и др. Саркома Калоши полости рта у реципиента почечного трансплантата. // Стоматологический форум. 2002, №1, с. 18-20

29. Молочков А.В., Зенгер В.Г., Чернова В.А. и др. // Новости ларингологии и логопатологии. 2002, №3(31), с.85-88.

30. Молочков А.В., Кадырова Е.Л., Карташова М.Г. и др. К обнаружению вируса герпеса человека 8-го типа в тканях урогенитального тракта при идиопатической саркоме Капоши // Росс. Журнал кожных и венерических болезней. 2001, №6, с.7-10.

31. Молочков А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. Саркома Капоши // М.: «БИНОМ», 2000,144 с.

32. Молочков А.В, Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. и др. «Способ диагностики саркомы Калоши» патент на изобретение № 200306131 от 05.03.2003.

33. Молочков В.А., Галецкий С.А., Ватазин А.В. и др. Саркома Калоши у жителей Москвы и Московской области и ее ассоциация с вирусом герпеса человека 8-го типа //Росс, журнал кожных и венерических болезней. 1999, №1, с.4-8.

34. Молочков В.А., Прокопенко Е.А., Лезвинская Е.М., Хлебникова А.Н. Особенности клиники и течения опухолей кожи при иммуносупрессии //Росс, журнал кожных и венерических болезней. 1999, №6, с.4-9.

35. Петров Р.В. Иммунология и иммунопатогенез // М., Мед. 1976, 366 с.

36. Плейфер Дж. Наглядная иммунология // М., «ГЭОТАР Медицина» 1998, 95 с.

37. Резайкина А.В., Самсонов В.А., Маркушева П.И., Чистякова И.А., Тогоева Л.Ш. Содержание интерлейкина-lp и фактора некроза опухоли а в сыворотке крови больных саркомой Калоши // Вестн. дерматол. и венерол. 2000, №1, с. 16-19.

38. Самсонов В.А., Мазина Н.М., Горшкова // Вестн. дерматол. и венерол. 1991, №8, с. 84.

39. Самсонов В.А., Резайкина А.В., Чистякова И.А., Яшин М.М., Тогоева Л.Ш. Клишжо-иммунологическая оценка эффективности применения лейкинферона в лечении больных саркомой Калоши // Вестн. дерматол. и венерол. 2000, №3, с.17-19.

40. Сускова B.C., Серебряков Н.Г., Чернов В.А. и др. К вопросу о механизме действия проспидина // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка 1980, т.1, с.145-148.

41. Сухих Г.Т, Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес // Нижний Новгород. 1997,220 с.

42. Тогоева Л.Ш. Изучение влияния лейкинферона на клинико-иммунологические показатели и интерлейкин в комплексном лечении больных саркомой Капоши // Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2000.

43. Фараджев З.Г., Бухова В.П., Авербах Е.В. Изучение взаимосвязи показателей интерферонового и иммунного статуса у больных злокачественными лимфомами кожи и саркомой Капоши и их коррекция реафероном //Веста, дерматол. ивенерол. 1991, №8, с.20-23.

44. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник. //Пер с англ. Мак-Гроу-Хилл-«Практика», М. 1999.

45. Хахалин Л.Н. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) II «Фармаграфикс», Смоленск, 1997,162 с.

46. Чернов В.А., Геодактян С.В. Механизм действия проспидина // Хим. фарм. журн. 1976, №12, с.7-13.

47. Чшшнгиров Р.Х. Лимфотропные и эндолимфатические методы лечения гнойной хирургической инфекции (экспериментально-клиническое исследование). // Дисс. докт. мед. наук, М. 1992.

48. Чистякова И.А., Новикова Н.В., Микозы стоп у больных классической саркомой Капоши/Современная микология в России. Первый съезд микологов России, М.- 2002.-С.313-314/

49. Alper R.A., Wiggins Н.Е. Hemorrhagic palatal lesion. // J. Oral Pathology. -1975. Y.4-P. 222-228.

50. Anderson D.J., Wolff H., Pudney J. et al. Presence of HIV in semen In: Alexander N.J. et al.(eds): Heterosexual transmission of AIDS, New York, AlanR. Liss -1990.-P. 167-180

51. Anderson D.J., Yunis E.J. "Tojan horse" leucocytes in acquired immunodificiency syndrome (AIDS) // N.Ingl J.Med.-1983.-Vol.309.-P.984

52. Antman K., Chang Y. Kaposi's sarcoma //N. Engl. J. Med. 2000, vol.423,р.1027-1038.

53. Ashley R.L. Type specific antibodiec to HSV-1 and HSV-2: review of methodology Herpes 1998; 5: 33-38.

54. Bachman L.H., Zegarelli E.V. Kaposi's sarkoma of the palate and hyperkeratosis. //Clinical Stomatology Conference. -1964.-V. 5. -P.5-6.

55. Bailer R.T., Lazo A. Comparison of constitutive cytokine release in high and low histologic grade AXDS-related Kaposi's sarcoma cell strains and in sera from HTV+/KS+ and HJV+/KS- patients. // J. Interferon Cytokine Res. 1995, vol.15, p.473-483.

56. Bayne K., Wise GJ. Kaposi's sarcoma of penis and genitalia: A disease of our times //Urology-1988.-Vol.31.-P.22

57. Beckstead J.H. Oral presentation of Kaposi's sarkoma in a patient without severe immynodeficiency. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. -1992.-V. 116.-P. 543-545.

58. Beral V., Peterman T.A., Berkelman R.L., Jaffe H.W. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: a sexually transmitted infection // Lancet 1990, vol.335, p.123-128.

59. Bernstein D.I., Milian G.N., 2002/

60. Bernengo M.G. Fierro M.T., Novelli M., et al. Soluble interleukin-2 receptor in Sezari syndrome it is origin and clinical application // Br J Dermatol 1993 -vol. 128-p. 124-129.

61. Biggar R.J., Rabkin C.S. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1996, vol.10, p.997-1010.

62. Bijlsma F. Kaposi sarcoma a multiform disease? // Trop. Geogr. Med. 1973, vol.25, p.341-349.

63. Borzy M.S., Connell R.S., Kiessling A.A. Detection of humanimmunodfficiency virus in cell-free seminal fluid //J.AIDS ~1989.-Vol.l.-P. 1-6

64. Boshoff C., Schulz Т., Kennedy M.M., et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infects endothelial and spindle cells. // Nature Med. 1995, vol.1, p. 1274-1278.

65. Boudreaux A.A., Smith L.L., et al // J. Am. Acad. Dermatol. 1993, vol.28, p.61-65.

66. Braun-Falco O., Plewig Y., Wolff H.H., Winkelmann R.K. Dermatology 4 ed. Springer Verlag Berlin, Heidebberg 1991, p.1059-1060.

67. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf H.H., Burgdorf W.H.C. Dermatology -Springer-Verlag 2 ed., Berlin 2000.

68. Brockmeyer N.H., Mertins L., Daecke C. et al. Regression of Kaposi's sarcoma and improverment in performance status by a combined interferon-beta and zidovidune therapy in AIDS patients // J. Invest. Derematol. 1989 vol,92, p.776.

69. Brugha R., Keersmaekers K., Renton A., Meheus A. Genital herpes infectioni: review. Int. J. Epidemiol. 1997; 26: 698-709.

70. Buonaguro F.M., Tornesello M.L., Beth-Giraldo E., et al. Herpesvirus-like DNA sequences detected in endemic, classic, iatrogenic and epidemic Kaposi's sarcoma (KS) biopsis // Int J. Cancer 1996, vol.65, p.25-28.

71. Burke R.L. Goldbeck C., Ng P., Standerry L., Ott G., Van Nest G., The influence of adjuvant on the therapeutic efficacy of a recombinant genital herpes vaccine. J. Infect Dis 1994 Nov; 170(5); 1110-9.

72. Cai J., Gill P.S., Masood R. et al. Oncostatin-M is an autocrine growth factor in Kaposi's sarcoma. //Am. J. Pathol. 1994, vol.145, p.74-79.

73. Cao S.J., Kingsley L., Li M. et aL KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and without Kaposi's sarcoma // Nat. Med. 1996, vol.2, p.925-928.

74. Cameron D.W. et al. Female to male transmittion of human immunodificiency virus type 1: risk factors for seroconvertion in men //Lancet-1989.-Vol.2.-P.403-407

75. Cesarman E., Nador R.G., Aozasa K., et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in non-AIDS-related lymphoma occuring in body cavities. // Am. J. Pathol. 1996, vol.149, p.53-57.

76. Cesarman E., Nador R.G., Bai F., et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus contains G protein-coupled receptor and cyclin D homologs which are expressed in Kaposi's sarcoma and malignant lymphoma. // J.Virol. 1996, vol.70, p.8218-8223.

77. Chan Y.S., Chang S.N., Park W.H. A case of clasical Kaposi's sarcoma of the penis showing a good responce to high-energy pulsed carbon dioxide laser therapt//J.Dermatol.-1999.-Vol.26.-P.240-243

78. Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S., et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. // Science 1994, vol.266, p.1865-1869.

79. Chang Y., Moore P.S., Talbot S.J., et al. Cyclin encoded by KS herpesvirus. // Nature 1996, vol.382, p.410.

80. Chang.J., Renne R., Dittmer D., Ganem D. Inflammatory cytokines and the reactivation of KSHV lytic replication // Virology 2000 vol.266, #1, p. 17-25.

81. Chang Y., Ziegler J., Wabinda H., et al // Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Kaposi's sarcoma in Africa. Uganda Kaposi's Sarcoma Study Group. // Arch. Intern. Med. 1996, vol.156, p.202-204.

82. Conger K., Sporer A. Kaposi sarcoma limited to glans penis //Urology-1985.1. Vol.26.-P. 173-175

83. Corey L. First episode, reccurent, and asymptomatic herpes simplex infectiones. J. Am Acad Dermatol. 1988; 18:169-172.

84. Cox J.W., Helprin K., Ackerman A.B. Kaposi's sarcoma localized to the penis //Arch.Dermatol. -1970. Vol. 102. -P.461-462

85. Dine G., Bressieux J.M., Penouil M.N., Brahimi S. Kaposi sarcoma in AIDS patients. Treatment with a vinblastine-vincristine and molgramostim combination //Presse-Med. 1995, vol.24, p. 1048.

86. Dummer R., Schwarz T. Cytokines as regulatory proteins in lymphoproliferative skin infiltrates // Dermatol. Clinics 1994 vol. 12 - p.283-294.

87. Dym M. ,Orenstein J. Structure of the mail reproductive trect in AIDS patients In: Alexander N.J. et al.(eds): Heterosexual transmission of ADDS, New York, Wiley-Liss -1990.-P.181-196

88. ElDemery M. YonesK. //Eur. Urol. 1988, vol.14, p.226-235.

89. Ensoli В., Nakamura S., Salahuddin S.Z., et al. // Science 1988, vol.242, p.426-430.

90. Farman A.G., Uys P.B. Oral Kaposi's sarcoma. // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology. 1975. - V. 39. - P. 288-296.

91. Feit H. Sarkoma (Kaposi). // Archives of Dermatology and Syphilology. 1928. -V. 18.-P. 611-612.

92. Fisher J,, Ostfeld E. Kaposi sarcoma of the base of the tongue. // J. Laryngology and Otology. -1980. V. 94 - P. 663-668.

93. Freng A., Ekroll T. Kaposi sarcoma of the base of the tongue: case report. // J. Maxillofacial Surgery. -1977. V. 5. - P. 124-127.

94. Friedman-Kein A.E. Disseminated Kaposi's sarcoma syndrome in young homosexual men // J. Am. Acad. Dermatol. 1981, vol.5, p.468-471.

95. Friedman-Kien A.E., Laubenstein L., Marmor M., et al. Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men New York City and California. // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1981, vol.30, p.305-308.

96. Friedman-Kein A.E.,Saltzman B.R. Clinical manifistations of classical, endemic African and epidemic ATOS-associated Kaposi's sarcoma // J. Am. Acad. Dermatol. 1990, vol.22, p. 1237.

97. Fustenberger G., Krieg P., Schnapke R., et al. The role of endogenous factors in skin carcinogenesis // Recent Resalts in Cancer Res. 1993 vol.128 - p.323-337.

98. Gascyn P., Schwartz R.A. Kaposi's sarcoma. New treatment modalitis // Dermatol Clin. 2000, vol.18, p.169-175.

99. Gill P.S., Wernz J., Scadden D.T. et al. Randomized phase Ш trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in ATOS-related Kaposi's sarcoma. // J. Clin. Oncol. 1996, vol.14, p.2353-2364.

100. Grosskurth H. et al. Impact of improved treatment of sexually transmitted diseases on HIV infection in rural Tanzania: randomised controlled trial //Lancet-1995. Vol.346-P.530-536

101. Habif T.P. Clinical Dermatology Mosby-Year Book, Inc. St Louis, Missoury 3 ed. 1996, p.733-734,

102. Hamilton R. // The Herpes Book Los Angeles, 1980, 206 p.

103. Hanter D.J., Maggwa B.N. Sexual behavior , sexually transmitted diseases, male circumcision and risk of HIV infection among women in Nairobi, Kenia //AIDS-1994.-Vol.8.-P.93-99

104. Howland W.J., Armbrecht E.C., Miller J.A. Oral manifestations of multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma of Kaposi: report of two cases. // J. Oral Surgery. -1966. -V. 24. ~ P. 445-449.

105. Jaimovich L., Calp I., Kaminsky A. Kaposi's sarcoma of the conjunctiva// J.Am.Acad.Deramtol.-1986.-Vol.l4.-P.589-592

106. Janier M., Moral P., Civatte J. The Koebner phenomenon in AIDS-related Kaposi's sarcoma// J. Am. Acad. Dermatol. 1990, vol.22, p. 125-126.

107. Jelic S., Vuletic L., Filipovic I. Therpeutic possibilities of recombinant interferon alpha-2{3 (Intron A) in non-AIDS Kaposi sarcomas and angiosarcomas. // Glas. Srp. Akad. NaukaMed. 1994, vol.44, p. 117-125.

108. R. A Johnson Diseases and disoders of the aogenitalia of males-Fitzpatrick's dermatology in general medicine -5th ed. Ed.I.M.Freedberg et al.-Vol. 1.-1999.-P.1348-1376

109. Kaloterakis A., Papasteriades C., Filiotou A. et al. HLA in familial and nonfamilial Mediterranean Kaposi's sarcoma in Greece. // Tissue Antigens 1995, vol.45, p. 117-119.

110. Kaposi M. Idiopatic multiples Pigmentsarcom der Haut.// Arch. Dermatol. Syph. 1872, vol.4, p.265-273.

111. Karp J., Pluda J., Yarchoan R. AIDS-related Kaposi;s sarcoma:A template for the transketion of molecular pathogenesis into targetid therapeutic approaches //Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1996, vol.10, p. 1031.

112. Klauke S., Schoefer H., Althoff P.H. et al. Sex hormones as a cofactor in the pathogenesis of epidemic Kaposi's sarcoma//AIDS 1995, vol.9, p. 1295-1296.

113. Klein E., Schwartz R.A., Laor Y et al. // Cancer 1980, vol. 45, p.427-431.

114. Kolios G, Kaloterakis A, Filiotou A, Gastroscopic findings in Mediterranean Kaposi's sarcoma (non-ATOS). // Gastrointest Endosc 1995, vol.42(4), p.336-339.

115. Krown S. Kaposi;s sarcoma: Whot's human gonadotropin got to do with it? //N. Engl. J. Med. 1996, vol.335, p.1309.

116. Kyalwaz S.K., Bhana D., Master S.P. Actinomycin D in malignant Kaposi's sapcoma // East Afr. Med. J. 1971, vol.48, p.16-26.

117. Lacoste V., Kadyrova E., Chistiakova I., et al. A. Molecular characterization of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus-8 strain from // Russia. J. of Virology. 2000, vol.81, p.1217-1222.

118. Laubenstein I.J., Krigel R.L., Odajnyk C.M., et al Treatment of epidemic Kaposi's sarcoma with etoposide or a combination of doxorubicin, bleomycin and vinblastine//J. Clin. Oncol. 1984, vol.2, p.1115-1120.

119. Lennette E.T., Blackbourn D.J., Levy J.A. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the general population and in Kaposi's sarcoma patients. // Lancet. 1996, vol.348, p.858-861.

120. Lever W.F., Scamburg-Lever G. ffistopatology of the skin 6 ed. Philadelphia: J.B.Lippincott 1983, p.636-640.

121. Levin H.L. Kaposi's sarcoma of the hard and soft palate. // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology. -1957. -V. 10. -P. 522-531.

122. Lin S.C., Lin G.S., Mar E.G., et al. Is Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus detectable in semen of HIV-infected homosexual men? // Lancet 1995, vol.346, p.1601-1602.

123. Livy J.A. The transmittion of AIDS: the case of the infected cell //J.Am.Med.Assoc.-1988.-Vol.259.-P.3337-3338

124. Luger T.A., Schwarz Т., Krutmabb J., et al. Cytokines and the skin // Curr Prob Dermatol 1990 vol. 19 - p.35-49.

125. MacKie R.M. Soft Tissue Tumors / Textbook of Dermatology / Ed. RHChamion, J.L.Burton, F.J.G.Ebling, Oxford, Blackwell Scientific Publications 1992, vol.3, p.2073-2107

126. MacKiney B. Kaposi's sarcoma and Burkitt's lymphoma // Bact. Afi\ Med. 1967, vol44, p.417-422.

127. Markopoulos A.K., Papanayotou P., Trigonidis G. Kaposi's sarcoma of the oral cavity: case reports. // Quintessence Int. -1994. V. 25. - P. 415-418.

128. Monini P., de Lellis L., Cassai E. Absence HHV-8 sequences in prostate and semen. //NewEngl. J. Med. 1996, vol.335, p.1238-1239.

129. Monini P., de Lellis L., Fabris M., Rigolin F., Cassai E. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus DNA sequences in prostate tissue and human semen. // New Engl. J. Med. 1996, vol.334, p. 1168-1172.

130. Moore P.S., Boshoff C., Weiss R.A., Chang Y. Molecular mimicry of human cytokine and cytokine response patway genes by KSHV. // Science 1996, vol.274, p. 1739-1744.

131. Moore P.S., Gao S.-J., Dominguez G., et al. Primary characterization of a herpesvirus agent associated with Kaposi's sarcoma. // J. Virol. 1996, vol.70, p.549-558.

132. Moore P.S., Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequence in Kaposi's sarcoma in patients with and without HIV infection. // New Engl. J. Med. 1995, vol.332, p.1181-1185.

133. Moschella S.L., Hurley H.J. Dermatology W.B.Sanders company. Harcourt Brace Jovanovich, Inc. Philadelphia, Pennsylvania 3 ed. 1992, p. 1784-1787.

134. NickloffB.J., Foreman K.E. //Amer. J. Pathol. 1996, vol.148, p.1323-1329.

135. O'Brien P.H., Brasfield R.D. Kaposi's sarcoma. // Cancer. 1966. - V. 19. -P. 1497-1502.

136. Oettle A.G. Geographical and racial differents in the friquency of Kaposi's sarcoma as evidence of enviromental or genetic causes //Acta Un. Int. Cancer 1962, vol.18, p.330-363.

137. Oliwce P.T., Friedman R.M. //Lab. Invest. 1983, vol.49, p.4-18.

138. Pandollei F., Capobianchi M., Matricardi P. // Scand. J. Immunol. 1985, vol.21, p.310-315.

139. Pearce C.T., Valker L.E. Multiple hemorrhagic sarcoma of the skin (Kaposi). // The Ohio State Medical Journal. -1936. V. 32. - P. 137-139.

140. Pereira F.A. Herpes simplex: evolving concepts. J. Am Acad Dermatol 1996; 35: 503-520.

141. Pisanty S., Garfunkel A. Kaposi's sarkoma. // J. Oral Medicine. 1970. - V. 25.-P. 89-92.

142. Rath W.K., TGF beta and FGF-like growth factors involed in the patogenesis of AIDS-associatedKaposi's sarcoma. //Res. Virol., 1993, v.144, p.105-109.

143. Rendon M.I., Roberts L.J., Tharp M.D. Linear cutaneous lesions of Kaposi's sarcoma: a clinical clue to the diagnosis of AIDS // J. Am. Acad. Dermatol. 1988, vol. 19, p.327-329.

144. Renne R., Zhong W., Hemdier В., et al. Lytic growth of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) in culture // Nature Med. 1996,vol.2, p.342-346.

145. Roszkiewicz A., Roszkiewicz J., Lange M., Tukag C. Kaposi's sarcoma following lomg-term immunosuppressive trherapy //Cutis -1998.-Vol.61.-P.137-141

146. Roth W.K. TGF beta and FGF-like growth factors involved in the pathogenesis of ATOS-associated Kaposi's sarcoma//Res. Virol. 1993, vol.144, p.105-109.

147. Ruszczak Z., Studler R., Schwartz R.A. /Kaposi's sarcoma limited to penis treated with cobalt-60 radiotherapy //J.Med.-1996.-Vol.27.-P.211-220

148. Schiefer H.G. Prostatic Infection by Unconventional Fastidious Pathogens -//Prostatitis, etiology, Diagnosids and therapy/Ed.W.Weidner et al.-Springer-Verlag-Berlin-1994-P.229-2344

149. Schwartz R.A., Burgess G.H., Hosh R.A. // J. Am. Acad. Dermatol. 1980, vol.2, p.509-512.

150. Schwartz R.A., Cohen J.B., Watson R.A. et al. Penile Kaposi's sarcoma preceded by chronic penile lymphoedema // Br. J. Dermatol. 2000, vol.142, p.153-156.

151. Searles G.E., Markman S., Yazdi H.D. Primary oral Kaposi's sarcoma of the hard palate. // J. Amer. Academy of Dermatology. 1990. - V. 23. - P. 518519.

152. Simmons A., Tscharke D., Speck p. The role of immune mechanisms in control of herpes simplex virus infection of the peripheral nervons system. Curr Top Microbiol Immunol 1992; 179: 31-56.

153. Staskus K.A., Zhong W., Gebhard K., Herndier В., Wang H., et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus gene expression in endothelial (spindle) tumor cells // J. Virol. 1997, vol.71, p.715-719.

154. Summers J.L., Wilkerson J.I., Wegryn J.I. Conservative therapy for Kaposi'ssarcoma //J.Urol.-1972.-Vol. 108.-P.2879

155. Torres F., Azevedo Bemarda R. Tumores maligues nos africanos de Mozambique. Sua frequensia relativa de J. De Maio de 1966a 30 de Aril de 1970. //Rev. Cienc. Med., LourencoMarques. 1970, vol.3, p.45-52.

156. Trattner A., Hodak E., David M., Sandbank M. The appearance of Kaposi sarcoma during corticosteroid therapy // Cancer 1993, vol.72, p.1779-1783.

157. Tur E., Brenner S.W. Classic Kaposi's sarcoma: Low dose Interferon alfa treatment //Austral. J. Dermatol. 1997, vol.38(Suppl.), Abstr.2374.

158. Ulbright J.M., Santa Cruz D.J.Kaposi's sarcoma: Relationship with hematologic, limphoid and thymic neoplasia // Cancer 1981, vol.47, p.963.

159. Vanina R.C. Kaposi's sarcoma of the palate. // Archives of Dermatology. -1964.-V. 90.-P. 108.

160. Weidner Ed.W.et al.-Springer-Verlag-Berlin-1994-P.229-2344

161. Wolff H., Anderson D.J., Male genital tract inflammation is associated with increased numbers of potential human immunodificiency virus host cells in semen//Andrologia-1988.-Vol.20.-P.404-405

162. Yang J., Hagan M.K., Offermann M.K. Induction of IL-6 gene expression in Kaposi's sarcoma cells // J. Immunol. 1994, vol.152, p.943-955.

163. Zachariades N., Hatjiolou E. Kaposi's sarcoma: then and now: nodular lesion of the palate as the only manifestation of the disease in a 70 year old heterosexual woman. // Revue de Stomatologic et de Chirurgie Maxillofaciale. -1988.-V. 89.-P. 106-108.

164. Ziegler J.L., Katongole-Mbidde E., Wabinga H., Dollbaum C.M. Absence of sex-hormone receptors in Kaposi's sarcoma // Lancet 1995, vol.345, p.925.

165. Zunida S., Agresti R. Juvenile classic Kaposi's sarcoma: a report of two cases, one with family history // Pediatr. Hematol.Oncol. 1994,vol. 1 l,p.409-416.

Информация о работе

Карташова, Мария Геннадиевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2004
ВАК 03.00.07

Диссертация

Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы