Сравнительная характеристика системных антимикотиков в терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом

Медведева, Татьяна Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Сравнительная характеристика системных антимикотиков в терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом
ВАК РФ 03.00.24, Микология

Автореферат диссертации по теме "Сравнительная характеристика системных антимикотиков в терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом"

На правахрукописи

МЕДВЕДЕВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМНЫХ АНТИМИКОТИКОВ В ТЕРАПИИ МИКОЗОВ КИСТЕЙ И СТОП С

онихомикозом

03.00.24 - микология

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ Российской Федерации»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Виталий Борисович Антонов доктор медицинских наук профессор София Алексеевна Бурова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Елена Владимировна Пронина доктор медицинских наук профессор Сергей Иванович Данилов

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»

Защита состоится

декабря 2004 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ Российской Федерации» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «СПб МАПО» , Г) ару- ¿> Л? Автореферат разослан » £^-^>-£-2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., с.н.с.

А.В. Соболев

/въсв

309

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В настоящее время отмечается значительный рост заболеваний микотической этиологии, что связано и с улучшением их диагностики, и с количественным увеличением факторов, способствующих их развитию. Онихомикозы относятся к наиболее часто, встречающимся микотическим заболеваниям человека. Проблема адекватной терапии онихомикозов является значимой, учитывая их широкую распространенность: такие больные составляют 2-5% всего населения (Evans E.G., 1990). Этиологическими факторами, вызывающими онихомикоз, являются преимущественно грибы-дерматомицеты (к наиболее часто встречающимся возбудителям относится гриб Trichophyton rubrum), выделяются также дрожжеподобные грибы рода Candida, некоторые представители плесневой биоты.

В патогенезе онихомикозов важную роль играет предшествующая травматизация ногтевых пластинок, нарушение венозного или артериального кровообращения конечностей, иммунодефицитные состояния различного генеза, обменные нарушения.

В течение последнего десятилетия произошли качественные изменения в подходе к терапии онихомикозов благодаря появлению новых антифунгальных препаратов общего действия - тербинафина из класса аллиламинов, итраконазола и флуконазола из класса триазолов (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998; Рукавишникова В.М., 1999; Скрипкин Ю.К. с соавт. 2001).

Однако, несмотря на появление таких эффективных лекарственных средств, у части больных результат лечения остается неудовлетворительным. В ряде случаев неэффективность проводимой терапии может быть связана с отсутствием воздействия на патогенетические факторы, способствующие развитию онихомикоза (нарушение кровообращения, иннервации, эндокринного статуса, иммунной системы), в других случаях это обусловлено развитием побочных эффектов при применении данных медикаментозных средств и отказом от проводимой антимикотической терапии, иногда - наличием резистентности культуры патогена, вызвавшего онихомикоз, к антифунгальному препарату, которым проводится лечение.

В современной литературе недостаточно ясно сформулированы обоснования выбора адекватного способа лечения онихомикоза: отдавать ли предпочтение традиционным, наружным методам лечения (в частности, удалению ногтевых пластинок хирургическим путем), либо выбирать системные антифунгальные препараты с учетом противопоказаний к их использованию. На сегодняшний день также не разработан общеклинический минимум исследований, необходимых для решения вопроса о возможном назначении противогрибкового препарата системного действия.

Таким образом, актуальность исследования определяется как широким распространением онихомикозов, так и отсутствием алгоритма выбора метода адекватной терапии данного

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Разработка оптимальных по эффективности и

безопасности приемов этиотропной и патогенетически обоснованной терапии

микозов кистей и стоп с онихомикозом с использованием системных

антифунгальных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнение динамики изменений клинической картины и результатов микроскопического и культурального микологического исследования у больных, получавших различные системные антифунгальные средства.

2. Изучение и сравнение безопасности новых антифунгальных препаратов -итраконазола и тербинафина, а также побочных явлений, развивающихся в процессе терапии онихомикозов данными средствами.

3. Изучение и сравнение характера изменений результатов общеклинических исследований (клинический анализ крови), биохимических показателей сыворотки крови (билирубин, АЛТ, ACT), данных сонографического исследования гепатопанкреатической зоны у пациентов с микозами кистей и стоп с онихомикозом в процессе терапии различными системными антимикотическими препаратами и по окончании терапии ими.

4. Сопоставление показателей клеточного иммунитета в процессе терапии и по окончании лечения системными антимикотиками.

5. Оптимизация подбора системного антифунгального средства путем определения индивидуальной антимикотикограммы с целью усовершенствования методов лечения пациентов с микозом кистей и стоп с онихомикозом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

• Впервые предложен необходимый минимум исследования перед назначением терапии антифунгальными препаратами общего действия и определен перечень клинико-лабораторных данных, используемых при мониторировании в ходе лечения системным антимикотиком с учетом фоновой патологии у конкретного больного.

• Впервые показана целесообразность использования индивидуальной антимикотикограммы с целью рационального выбора антифунгального препарата общего действия.

• На основании сопоставления данных исследования состояния печени, системы крови, иммунной системы в процессе лечения различными антифунгальными препаратами общего действия сформулированы клинические основания для выбора антимикотика в зависимости от этиологии, особенностей клинического течения онихомикоза и фоновой патологии у данной группы больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Определен перечень необходимых клинико-лабораторных исследований перед назначением терапии антифунгальным препаратом общего действия и в процессе лечения данным лекарственным средством. Внедрение необходимого минимума обследования в практическую работу позволяет максимально предупреждать развитие возможных неблагоприятных побочных реакций в процессе лечения системным антимикотиком.

Использование в процессе выбора того или иного антифунгального препарата системного действия индивидуальной антимикотикограммы позволяет наиболее рационально подобрать системный препарат антимикотического действия.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Автор лично участвовал в составлении плана, программы и задач исследования, осуществил подбор литературы по теме диссертации, составил библиографический список, провел анализ полученных результатов, оформил их в виде таблиц и рисунков, обследовал и осуществил лечение всех пациентов, принимавших участие в исследовании (562 человека).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Онихомикозы возникают и существуют, как правило, на фоне сопутствующих заболеваний (преимущественно - желудочно-кишечного тракта и печени, сосудистых и эндокринных заболеваний).

2. Тербинафин и итраконазол относятся к системным антифунгальным препаратам, позволяющим достичь высокой клинико-лабораторной излеченности онихомикозов.

3. Сочетание высокой лечебной эффективности с безопасностью тербинафина и итраконазола позволяют без вреда для больного получать положительный результат у преобладающего большинства больных. Лишь у отдельных больных функциональные нарушения органов или явления индивидуальной непереносимости служат основанием для отмены препаратов.

4. Способом достижения максимальной безопасности антифунгальных препаратов общего действия является мониторирование в процессе терапии ими показателей уровня лейкоцитов периферической крови, активности аминотрансфераз и уровня билирубина сыворотки крови.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической микологии, иммунологии и аллергологии СПбМАПО и кафедры кожных и венерических болезней СПбМАПО, а также в клиническую деятельность консультативно-диагностического отделения НИИ медицинской микологии СПбМАПО, Гатчинской клинической больницы и кожно-венерологического отделения Гатчинской поликлиники, медицинского центра ООО «Медэкспресс».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы представлены на III и IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1996,1997 гг.), на городской научно-практической конференции дерматологов и акушер-гинекологов Санкт-Петербурга (1998), на I Конгрессе дерматовенерологов России (2003 г.), на III,IV,V,VI, VII Кашкинских чтениях (2000, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.), по теме диссертации опубликована 21 работа (в том числе в журналах «Проблемы медицинской микологии», «Вестник дерматологии и венерологии», «Аллергология»).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 172 страницах, состоит из введения, трех глав собственных исследований (обзор литературы, методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 рисунками, 11 таблицами. Список литературы включает 103 работы отечественных и 266 иностранных авторов.

Диссертация выполнена на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии СПбМАПО Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Н.Н. Климко), в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО (директор - к.б.н. Н.В. Васильева).

Результаты получены в 1994-2002 гг. при динамическом наблюдении за 562 больными микозами кистей и стоп с онихомикозами. Микологические, общеклинические и иммунологические исследования осуществлялись сотрудниками НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Характеристика групп обследованных больных и методы исследования.

Для решения поставленных задач обследовано 562 больных микозами кистей и стоп с онихомикозами. Из них женщин - 342, мужчин - 220. Возраст больных составил от 9 до 80 лет. Структура заболеваемости была представлена следующим образом: у 31,14% пациентов был микоз кистей и стоп с онихомикозом, у большинства - микоз стоп с онихомикозом (67,08%). Выявление и отбор больных проводили в консультативно-диагностическом отделении и стационаре клиники НИИ медицинской микологии СПбМАПО. Всем больным проводилось комплексное обследование, состоящее из общеклинических и микологических исследований. Общеклинические исследования включали: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование сыворотки крови. При проведении биохимического исследования сыворотки крови особое внимание уделялось определению уровня билирубина, аминотрансфераз. Микологическое обследование включало: микроскопическое исследование пораженных ногтевых чешуек (после предварительной обработки 10-30% раствором едкого калия) - КОН-тест и культуральное исследование (посев на

стандартную среду Сабуро). При определении чувствительности выделенных культур грибов к системным антифунгальным средствам использовалась методика серийных разведений по Т.М. Кокушиной.

Показатели клеточного иммунитета оценивали по способности лимфоцитов к розеткообразованию с эритроцитами. Определение активных Т-лимфоцитов (Е-РОК): смесь мононуклеаров и эритроцитов барана после центрифугирования (5 мин. при 100 об/мин.) использовали для приготовления мазков-отпечатков. Субпопуляционный состав изучали по их чувствительности к теофиллину и к температурному воздействию.

По клиническим показаниям больным проводились фиброгастродуоденоскопия гибким фиброэндоскопом ГДБВО - 4 - ЛОМО и ультрасонографическое исследование гепатопанкреатической зоны с использованием компьютерного ультразвукового диагностического комплекса ЭТКС-ДМ-04.

Полученные результаты обработаны с помощью параметрических и непараметрических статистических методов. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента. Различия средних величин считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В обследованной группе преобладали лица от 40 лет и старше (62,6%), что подтверждает наибольшую распространенность онихомикозов среди лиц старшей возрастной группы.

У 393 (70 %) из 562 обследованных пациентов имелась сопутствующая патология. В ее структуре преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (207 обследованных), что может свидетельствовать о вероятном влиянии функционального состояния органов желудочно-кишечного тракта на формирование патологических процессов в коже и ее придатках.

У 21,92 % женщин с онихомикозом имелись сопутствующие заболевания генитальной сферы. У 21,37 % больных в качестве фоновой патологии были отмечены заболевания мочевыделительной системы, в 13,74% наблюдений - сердечно-сосудистые заболевания, что в значительной степени было обусловлено преобладанием среди обследованных лиц старше 40 лет. У 11,45 % пациентов встречались другие кожные заболевания (атопический дерматит, псориаз, протекающие с поражением ногтевых пластинок; ониходистрофии), что в определенной мере облегчало проникновение возбудителя онихомикоза в ногтевую пластинку. Также к часто встречающимся фоновым заболеваниям у данной группы больных можно было отнести эндокринные заболевания (12,47%) и варикозную болезнь.

У 73 человек (12,9 %) из 562 обследованных были выявлены другие заболевания микотической этиологии (распространенный микоз гладкой кожи, кандидозное интертриго, кандидоз пищевода, микогенная сенсибилизация, отрубевидный лишай, кандидозный вульвовагинит), что

может свидетельствовать о наличии общих патогенетических механизмов в развитии данных заболеваний, в том числе и о возможных иммунных дефектах.

В этиологической структуре онихомикозов доминирующим возбудителем являлся Trichophyton rubrum (81,14% от общего количества позитивных культуральных исследований). На втором месте по частоте встречаемости среди дерматомицетов был возбудитель Trichophyton mentagrophytes (var. interdigitale) (4,41 %), на третьем месте - Trichophyton tonsurans.

У 6,17% больных в качестве возбудителя были выделены дрожжеподобные грибы рода Candida, в 1,76 % случаев Scopulariopsis brevicaulis. Результаты микологического культурального исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение культур - возбудителей онихомикозов (п=227)

Количество % от общего

Возбудители полученных количества

культур положительных

культуральных

исследований

Trichophyton rubrum 191 84,14%

Trichophyton mentagrophytes var. 10 4,41%

interdigitale

Trichophyton tonsurans (стар, flavum) 5 2,2%

Candida sp. 14 6,17%

Scopulariopsis brevicaulis 9 1,76%

Миксты (всего) 3 1,32%

В т.ч.: Trichophyton rubrum + Candida 2

albicans

Trichophyton rubrum + Scopulariopsis 1

brevicaulis

Преимущественное выделение при культуральных исследованиях Trichophyton rubrum, уменьшение удельного веса Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale и некоторое возрастание в этиологической структуре Trichophyton tonsurans полностью соответствует спектру выделяемых возбудителей онихомикозов в развитых странах Европы и США.

Проведены сравнительные исследования эффективности двух современных антифунгальных препаратов общего действия - тербинафина и итраконазола.

Тербинафин (48 человек) назначали по 250 мг в сутки, средняя продолжительность лечения им составила 3 месяца. В группе, получавшей

итраконазол (22 человека), препарат назначался по 400 мг в сутки в течение семи дней каждого месяца на протяжении трех месяцев.

У 38 человек в группе, получавшей тербинафин, результаты микроскопического исследования ногтевых чешуек были отрицательными (79,17%). Культуральные исследования, проведенные у данных больных, были отрицательными в 95,8% случаев и положительными в 4,17% случаев (у 2 человек). Из двух случаев с положительным результатом культуральных исследований в одном случае была выделена культура Trichophyton rubrum, в другом - культура плесневого гриба Scopulariopsis brevicaulis.

По окончании трехмесячной терапии итраконазолом результаты микроскопического исследования ногтевых чешуек были отрицательными у 11 человек (50 %), культуральные исследования - у 20 человек (90,9 %).У 2 пациентов (9,09%) были получены культуры Trichophyton rubrum, которые являлись возбудителями онихомикоза у данных больных.

По окончании трехмесячного курса лечения как тербинафином, так и итраконазолом клинически отмечалась полная санация ногтевых пластинок кистей (они отросли полностью неизмененными, розового цвета, без явлений подногтевого гиперкератоза); практически во всех случаях отрастали неизмененными и ногтевые пластинки II, III, IV,V пальцев стоп, тогда как у ногтевых пластинок I пальцев стоп сохранялся подногтевой гиперкератоз дистального участка ногтя (длиной ~1,5-2 мм) даже при отрицательных, микологических исследованиях.

Сравнительные данные результатов микологических исследований по окончании терапии тербинафином и итраконазолом приведены в таблице 2.

При статистической обработке полученных данных о микологической излеченности непараметрическим методом для сравнения вероятностей различных выборок при биномиальном распределении событий в каждой выборке получено с достоверностью 0,95, что тербинафин в данном исследовании более эффективен, чем итраконазол.

Проблема определения чувствительности патогенных грибов по отношению к различным антифунгальным препаратам становится особенно актуальной при отсутствии эффекта от проводимой антимикотической терапии. У 35 пациентов, возбудителем онихомикоза у которых явился Trichophyton rubrum, наиболее часто выделяемый из ногтевых пластин возбудитель, было проведено определение индивидуальной чувствительности патогенов к различным антифунгальным средствам. Наиболее высокая чувствительность in vitro в данной группе оказалась к кетоконазолу (96,88 %). Резистентной была культура только от одного больного (3,13%). Полученные данные свидетельствуют о том, что результаты исследования эффективности различных лекарственных средств in vitro и in vivo не всегда совпадают. Кетоконазол в настоящее время не может считаться препаратом выбора для лечения онихомикозов в связи с его высокой токсичностью (гепатотоксический эффект, угнете-

Таблица 2

Сравнительные данные результатов микологических исследований по окончании курса терапии тербинафином и

итраконазолом

Группы Количество Отрицательны Положительные Отрицательные Положительные Выделение

больных пациентов, е результаты результаты результаты результаты условно-

прошедших микроскопии микроскопии культуральных культуральных патогенной

контрольные исследований (по исследований (по биоты

микологические отношению к патогену, отношению к (дрожже-

исследования вызвавшему онихомикоз) патогену, подобные

вызвавшему грибы родов

онихомикоз) Candida,

Rodotorula

I группа 48 чел. 38 чел. 10 чел. 46 чел. 2 чел. 9 чел.

(ТБФ) (79,17%) (20,83%) (95,8%) (4,17%) (18,75%)

II группа 22 чел. 11 чел. 11 чел. 20 чел. 2 чел. 5 чел.

(ИТК) (50%) (50%) (90,9%) (9,09%) (22,7%)

ние синтеза андрогенов и т.п.) и недостаточной клинической эффективностью (высокий процент рецидивов). К гризеофульвину определялась чувствительность всех 35 культур Trichophyton rubrum. Чувствительными к этому препарату оказались культуры возбудителей у 82,86% больных (29 человек), резистентными - 17,14% (6 человек). У 33 человек определялась чувствительность к тербинафину. Чувствительными к тербинафину оказались культуры Trichophyton rubrum, выделенные от 28 пациентов (84,9%), резистентными - от 5 больных (15,1%). К итраконазолу чувствительность была определена у 35 человек, причем у 28 - культуры Trichophyton rubrum были чувствительны к данному антимикотику (80%), в 20% случаев (7 пациентов) - резистентны. У 27 человек была определена чувствительность культур Trichophyton rubrum к флуконазолу. Культур дерматомицетов, чувствительность которых была достаточно высокой в данной подгруппе оказалось наименьшее количество (по сравнению с чувствительностью к другим антифунгальным препаратам) и составила 44,44% (12 изолятов патогена Trichophyton rubrum). Резистентными к флуконазолу оказалось 48,15% культур. Описанная методика определения чувствительности культур грибов к противогрибковым препаратам общего действия может являться решающей при выборе антифунгального препарата для лечения онихомикоза только при сохраненной биодоступности лекарственного средства (нормальные показатели кислотности желудочного сока; отсутствие причин, мешающих процессу всасывания лекарственного препарата в кишечнике; отсутствие взаимодействия с лекарственными средствами других групп), однако более широкое использование данной методики для решения практических задач позволит оптимизировать выбор антифунгального средства в терапии онихомикозов. Создание индивидуальной антимикотикограммы - определение чувствительности культуры гриба, выделенного из ногтевых чешуек конкретного пациента к различным противогрибковым препаратам - позволит облегчить подбор антифунгального средства путем отказа от применения лекарственных препаратов, чувствительность к которым in vitro отсутствует или является низкой.

Изучение проблемы безопасности применения системных антифунгальных препаратов в исследовании проводилось, учитывая большую актуальность этого вопроса, так как ежегодно увеличивается количество высоко активных фармакологических препаратов в медицинской практике, нередко пациент принимает несколько медикаментозных средств одномоментно, возрастает сенсибилизация населения к биологическим и химическим веществам. При лечении онихомикозов наибольший интерес представляет изучение реакций иммуно-аллергической природы и возникновение у пациентов в процессе терапии новых дополнительных заболеваний (например, гепатита), что связано с длительностью терапии поражения ногтевых пластинок (не менее 3-х месяцев).

Побочные реакции в группе пациентов, получавших тербинафин, были изучены у 500 человек. Условно они были разделены на две группы: 1)

реакции, повлекшие за собой отмену препарата, и 2) легкие побочные реакции, развитие которых не препятствовало продолжению приема лекарственного средства. Среди легких побочных реакций, которые не повлекли за собой отмену препарата, отмечалось: обратимое нарушение вкуса у 2 пациентов (0,4%); у 5 человек (1%) - развитие симптомокоплекса в виде чувства дискомфорта в области правого подреберья, легкого подташнивания при сохранении нормального уровня всех лабораторных показателей функции печени; у 1 пациентки - обострение псориаза (до начала терапии тербинафином данное заболевание находилось в стадии ремиссии). К серьезным побочным реакциям, повлекшим за собой отмену тербинафина, относили повышение активности энзимов печени в 2,5-3 раза (по сравнению с нормативными показателями). Тербинафин по этой причине был отменен у 5 человек (1%). Случаев развития острого токсического гепатита не наблюдалось, во всех случаях повышение уровня ферментов было асимптомным и выявлено в процессе мониторирования этих показателей через 3-4 недели от начала лечения тербинафином. У 3 человек (0,6%) наблюдалась лейкопения, также выявленная в процессе мониторирования гемограмм через 3-4 недели от начала лечения. Кожные реакции (развитие медикаментозной токсикодермии) - наблюдали у 6 человек (1,2%), в том числе у 1 человека - редкая и тяжелая форма медикаментозной токсикодермии - синдром Стивенса-Джонсона. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме тербинафина, представлены в таблице 3.

Из 39 пациентов, получавших итраконазол, у троих наблюдались серьезные неблагоприятные побочные эффекты, повлекшие за собой отмену препарата: у одного больного развился острый токсический гепатит, у второго - повысился уровень печеночных энзимов (в 2,5-3 раза), в третьем случае - отек лица и шеи.

В процессе лечения такими системными антифунгальными препаратами как тербинафин и итраконазол требуется тщательный сбор аллергологического анамнеза (получение информации о непереносимости медикаментозных средств в прошлом) и его учет при назначении терапии, тщательное мониторирование в процессе лечения данными препаратами уровня лейкоцитов в периферической крови, активности энзимов печени (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) - в особенности у лиц с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта; динамическая оценка состояния кожных покровов (появление высыпаний). Залогом успеха лечения системными противогрибковыми средствами является достижение взаимопонимания между пациентом и врачом, а также подробное информирование пациента о возможном развитии неблагоприятных побочных эффектов при лечении данными лекарственными препаратами.

Таблица 3.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме тербинафина

Количество неблагоприятных побочных реакций, повлекших за собой отмену препарата: Количество побочных реакций, не повлекших за собой отмену препарата:

Повышение активности печеночных энзимов в 2,5-3 раза Лейкопения <3,0х109/л Медикаментозная токсико-дермия Нарушение вкуса Синдром «правого подреберья» Обострение псориаза

5 чел. (1%от общего количества, получавших тербинафин) 3 чел. (0,6%) 6 чел. (1,2%) 2 чел. (0,4%) 5 чел. (1%) 1 чел. (0,2%)

Примечание: у 1 пациентки 35 лет отмечалось сочетанное повышение активности печеночных энзимов и лейкопения

Динамика ряда биохимических показателей до начала, в процессе лечения и по окончании лечения системным антифунгальным препаратом изучена у 92 человек. Особый интерес представляла оценка динамики показателей печеночных проб (билирубина, печеночных энзимов). В группе, получавшей тербинафин (46 человек), у 3 пациентов (4,16%) в процессе лечения было отмечено повышение уровня билирубина в 1,1 -1,5 раза, что соответствует первой степени гепатотоксичности (согласно Международным критериям токсичности антимикотиков). У всех данных пациентов был диагностирован хронический холецистит, в том числе у 1 человека - в сочетании с дискинезией желчевыводящих путей. Повышение активности АЛТ было у 9 человек, в том числе у 6 -незначительным, у 3 -соответствовало первой степени гепатотоксичности (по Международным критериям токсичности - повышение уровня аминотрансфераз в 1,25-2,5 раза). Повышение уровня аспартатаминотрансферазы во время лечения тербинафином было у 2 пациентов: в 1 случае незначительное, у другого -соответствовало первой степени гепатотоксичности.

В группе, получавшей итраконазол (29 человек), у троих (10,35%) было зафиксировано повышение уровня билирубина, причем в одном случае оно соответствовало первой степени гепатотоксичности, в двух случаях - второй степени. У одной пациентки повышение активности АЛТ соответствовало второй степени гепатотоксичности, что послужило причиной отмены данного препарата.

В процессе терапии гризеофульвином (17 человек) не было зарегистрировано изменений показателей гепатограммы, только по окончании терапии им у одного пациента отмечалось повышение уровня билирубина в 1,77 раз, у 1 - незначительное повышение уровня АЛТ.

У пациентов с повышенным содержанием билирубина и энзимов печени было проведено лечение желчегонными и гепатопротективными средствами, рекомендовано соблюдать диету с ограничением жирной, жареной, пряной, копченой пищи, включением в рацион соответствующих минеральных вод.

Полученный опыт свидетельствует о необходимости активного мониторирования таких показателей работы печени, как билирубин, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза с целью предупреждения возможного гепатотоксического действия системных антифунгальных препаратов (например, с помощью присоединения к проводимой терапии гепатопротективного средства) и, таким образом, для повышения безопасности применения данных лекарственных средств.

Проанализировав статистически обработанные показатели гепатограммы (табл. 4), можно сделать вывод о том, что тербинафин, итраконазол и гризеофульвин не имеют существенных различий по влиянию на работу гепатобилиарной системы (то есть не различаются по гепатотоксичности).

Были проанализированы изменения в клиническом анализе крови до начала терапии антифунгальными препаратами общего действия, в процессе терапии и по окончании курса лечения. В группе, получавшей тербинафин, насчитывалось 34 человека, итраконазол - 32 человека, гризеофульвин - 18 человек. В процессе терапии тербинафином существенных изменений в таких показателях гемограммы, как уровень гемоглобина, содержание эритроцитов, скорость оседания эритроцитов отмечено не было; у 4 человек отмечалось незначительное снижение уровня лейкоцитов, в 1 случае препарат был отменен в связи с развитием лейкопенического состояния. При анализе более многочисленной группы, получавшей тербинафин (п=500), у 3 человек развилась лейкопения (уровень лейкоцитов менее Зх109/л), что повлекло за собой отмену препарата. В группах, получавших итраконазол и гризеофульвин, существенного влияния на показатели гемограммы отмечено не было. Динамика изменений ряда показателей гемограммы в процессе терапии тербинафином, гризеофульвином и итраконазолом представлены в таблице 5.

Таблица 4

Динамика изменений биохимических показателей крови в процессе терапии различными системными антимикотиками

^^Биохимические ^^\шжазатели Группы больных \ Билирубин, мкмоль/л АЛТ, ммоль/(гл) ACT, ммоль/(г л)

Iip. (ТБФ) п=46 До лечения 12,04±1,59 0,30±0,07 016±0,01

В процессе лечения 11,96±1,7б 0,27±0,07 0,19±0,03

По окончании лечения 12,35±1,70 0,38±0,08 0,21±0,07

II гр. (НТК) п=29 До лечения 13,38±2,52 0,27±0,05 0,17±0,05

В процессе лечения 15,78±2,43 0,23±0,06 0,20±0,07

По окончании лечения 13,34,1*2,83 0,30±0,12 0,15±0,02

III гр. (ГЗФ) п=17 До лечения 11,25±3,06 0,30±0,12 0,16±0,02

В процессе лечения 12,63±3,72 0,37±0,19 0,15±0,04

По окончании лечения 13,13±2,55 0,36±0,12 0,16±0,04

Проанализировав данные гемограмм в этих группах пациентов можно сделать следующие выводы: такие системные антифунгальные препараты, как тербинафин, итраконазол и гризеофульвин не оказывают действия на показатели уровня гемоглобина, количества эритроцитов в периферической крови, скорость оседания эритроцитов, тогда как содержание лейкоцитов требует активного мониторирования в процессе лечения тербинафином и итраконазолом. В процессе терапии данными антифунгальными средствами целесообразно использовать препараты, оказывающие стимулирующее лейкопоэз действие.

Сонографические исследования проводились пациентам, имевшим указания в анамнезе на наличие различных заболеваний гепатопанкреатической зоны (хронический холецистит, дискинезия желчного пузыря, хронический панкреатит), а также при наличии жалоб на чувство дискомфорта в области правого подреберья, плохую переносимость острой, жирной, жареной, пряной, копченой пищи, ощущение неприятного привкуса во рту. Всего сонографические исследования были проведены у 95 пациентов до начала приема системных антимикотиков, в том числе - у 52 человек 1 группы (получавшей тербинафин); во II группе (принимавшей итраконазол) -у 26 человек и в III группе (получавших гризеофульвин) - у 17 человек.

Таблица 5

Динамика изменений гемограммы в процессе терапии различными системными антимикотиками

^ч. Показатели гегцограммы Группы больных Гемоглобин г/л Эритроциты х10к/л Лейкоциты хЮ'/л соэ мм/час

1гр. (ТБФ) п=34 До лечения 126,7±5,8 4,27±0,16 5,34±0,45 7,5±1,6

В процессе лечения 128,5±4,5 4,29±0,16 4,84±0,44 7,9±1,6

По окончании лечения 128,4±4,5 4,33±0,12 4,66±0,37 6,8±1,4

Игр. (НТК) п=32 До лечения 130,4±4,7 4,41 ±0,14 5,04±0,53 9,1±1,4

В процессе лечения 124,5±4,6 4,24±0,15 5,42±0,54 9,8±2,6

По окончании лечения 130,1±5,8 4,32±0,22 4,84±0,42 7,2±2,3

III гр (ГЗФ) п=18 До лечения 133,0±6,4 4,45±0,18 5,34±0,64 7,8±2,6

В процессе лечения 133,8±8,1 4,42±0,25 4,96±0,99 5,2±1,3

По окончании лечения 131,1±0,30 4,42±0,30 5,45±0,67 9,4±4,5

Тем пациентам, у которых были выявлены сонографические изменения гепатопанкреатической зоны (хронический холецистит, дискинезия желчного пузыря, желчевыводящих ходов, умеренно выраженное увеличение размеров и эхогенности печени, аномалии развития желчного пузыря - перегородки, полуперегородки, перегибы тела и шейки) до начала терапии антифунгальными препаратами общего действия предписывалось соблюдение диеты со значительным ограничением острой, жирной, жареной, копченой пищи, шоколада, кофе (традиционная диета для больных, имеющих заболевания гепатобилиарной системы). Число лиц с выявленной сонографической патологией гепатопанкреатической зоны в данном исследовании составило 68 человек от общего количества пациентов, прошедших сонографическое исследование (71,57%). Это объясняется тем, что данный вид исследования назначался больным, имеющим в анамнезе указания на заболевания желудочно-кишечного тракта, либо предъявлявших жалобы, которые могли бы свидетельствовать о подобной патологии. Прием системных антифунгальных препаратов пациентам с выявленной при

помощи ультразвукового исследования патологией помимо диеты, указанной выше, было рекомендовано сочетать со средствами, обладающими гепатопротективными свойствами («Эссенциале-Н», «Карсил», «Гептрал», «Гепабене»), желчегонными травами, минеральными водами, рекомендованными при перечисленной выше патологии желудочно-кишечного тракта.

В первой группе обследованных (получавших тербинафин) сонографическая патология не была выявлена у 14 человек. По окончании приема тербинафина контрольные сонографические исследования были выполнены у 23 человек. У 15 пациентов из 23 эхографическая картина по окончании приема тербинафина оставалась без динамики, а у 8 были отмечены сонографические отклонения. Под изменением сонографической картины понималось увеличение размеров печени, усиление ее эхогенности, появление отсутствовавших ранее признаков дискинезии желчевыводящих путей либо желчного пузыря.

Во второй группе, получавших итраконазол, сонографические изменения до начала лечения были выявлены у 17 человек из 26 обследованных, то есть количество лиц с заболеваниями гепатобилиарной системы было также высоким, как и в 1 группе. Эхографическая патология не была выявлена у 9 человек из данной группы. По окончании приема итраконазола контрольные ультразвуковые исследования были проведены у 8 лиц: у 3 из них сонографическая картина была без изменений, а у 5 человек появились отсутствовавшие ранее сонографические изменения.

В третьей группе (получавшей гризеофульвин) сонографическое исследование прошли 17 человек. У 13 из них была выявлена эхографическая патология и только у 4 изменения при ультразвуковом исследовании не были обнаружены. По окончании курса лечения контрольное ультразвуковое исследование было проведено у 4 человек: у троих сонографических изменений выявлено не было, и только у 1 пациента имелись сонографические изменения. Обобщенные результаты проведенных сонографических исследований приведены в таблице 6.

При статистической оценке непараметрическим методом возможного влияния различных антифунгальных препаратов общего действия (тербинафина, итраконазола, гризеофульвина) на динамику сонографической картины гепатопанкреатической зоны достоверных различий у перечисленных выше препаратов не получено.

Таблица 6

Эхографические изменения в процессе терапии различными антифунгальными препаратами общего действия

Характеристики Препараты Проведенное общее количество УЗ- исследований до начала лечения Выявленная эхографическая патология Количество лиц без эхографических признаков патологии Проведенные контрольные УЗ-исследования (по окончании лечения сист. антимикотиками) Эхографическая картина без изменений Отмечены сонографические отклонения

Тербинафин 52 38 14 23 15 8

Итраконазол 26 17 9 8 3 5

Гризеофульвин 17 13 4 4 3 1

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных онихомикозами стоп и кистей обнаруживаются хронические заболевания органов пищеварения, печени, эндокринных желез и других органов. Это позволяет относить онихомикозы к вторичным заболеваниям, возникающим на фоне нарушения обменных и защитных функций, вызванных общесоматическими хроническими заболеваниями.

2. Применение современных антифунгальных препаратов - тербинафина и итраконазола - позволяет получить принципиально новый стойкий положительный результат (микологическое и клиническое излечение) у подавляющего большинства больных.

3. Использование индивидуальной антимикотикограммы способствует оптимальному подбору антимикотического средства для каждого больного.

4. Безопасность лечения онихомикозов тербинафином и итраконазолом определяется их селективным влиянием на ферментативные системы грибковой клетки, отсутствием действия на аналогичные структуры человека, что доказывается проведением лабораторно-инструментального контроля состояния органов и систем.

5. Сочетание высокой лечебной эффективности тербинафина и итраконазола с безопасностью для больных, возможность мониторного наблюдения за состоянием органов и систем практически возможно в условиях лечебно-профилактических учреждений всех уровней, что позволяет постоянно расширять показания к их назначению и совершенствовать методы их применения в соответствии с индивидуальными клиническими особенностями заболевания и состоянием больного.

6. У большинства больных побочных влияний системных антифунгальных препаратов на показатели работы печени и состав периферической крови не выявлено. У отдельных больных отмечается повышение активности аминотрансфераз и снижение уровня лейкоцитов периферической крови.

7. При сравнении гризеофульвина, итраконазола и тербинафина по воздействию на состав периферической крови, активность аминотрансфераз и уровень билирубина сыворотки крови статистически достоверных отличий не установлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед назначением антифунгального препарата общего действия рекомендуется клиническое исследование крови (уровень лейкоцитов) и биохимический анализ сыворотки крови (уровень билирубина, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы).

2. В процессе терапии системным антимикотиком необходимо мониторное лабораторное наблюдение за больным. Это позволяет предупреждать развитие неблагоприятных побочных реакций путем регулирования дозы и назначения органопротективных средств.

3. Для оптимизации подбора системного антифунгального препарата рекомендуется определение индивидуальной антимикотикограммы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Антонов В.Б. «Ламизил» в терапии микотической инфекции / В.Б. Антонов, Т.В. Медведева // Тез. докл. III Международного микологического симпозиума «Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии». - СП6.-1995.- С. 9.

2. Соколова ГА. Некоторые показатели иммунной и эндокринной систем у больных микозов стоп и кистей с онихомикозов / Г.А.Соколова, В.Г. Корнишева, СА. Нерсесян, Т.В. Медведева, А.В.Соболев, Т.Н.Лебедева // Научно-практический сборник «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Днепропетровск. -Хмельницкий. - 1996 - С. 195.

3. Антонов В.Б. «Ламизил» в терапии микозов/ В.Б. Антонов, Т.В. Медведева // Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М. -1996 - С. 196.

4. Нерсесян СА Методы коррекции нарушения монооксигеназной системы у больных микозами / СА Нерсесян, Г.А. Соколова, Т.В. Медведева // Тез. Докл. VII Рос. съезда дерматол. и венерол., ч. II.- Казань-1996 - С. 92.

5. Нерсесян С.А. Микозы при диффузно-узловом нетоксическом зобе / С.А. Нерсесян, Т.В. Медведева // Материалы XXXI научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и урологов Санкт-Петербурга.- СПб - 1996.- С. 43-44.

6. Антонов В.Б. Микотические осложнения у больных первичной хронической недостаточностью надпочечников / В.Б. Антонов, СА. Нерсесян, Т.В. Медведева // Актуальные вопросы медицины и биологии», выпуск 9.-Днепропетровск - 1997.- С. 21.

7. Антонов В.Б. Клинический опыт применения «Ламизила» / В.Б.Антонов, Т.В. Медведева, С.А Нерсесян // Вестник дерматологии и венерологии.-1997.- №4.- С. 61.

8. Нерсесян С.А Микозы у больных аутоиммунным тиреоидитом / С.А. Нерсесян, Т.В. Медведева // Дерматология, венерология и косметология.-1997.-№1.-С. 39-41.

9. Медведева Т.В. Комплексный подход к терапии онихомикозов / Т.В. Медведева // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.- 1998-С.137.

Ю.Антонов В.Б. Заболевания органов пищеварительной системы у пациентов с онихомикозом/ В БАнтонов, М.А Шевяков, Т.В. Медведева //Материалы XXXIV научно-практической конференции дерматологов, акушеров-гинекологов, урологов и врачей-лаборантов Санкт-Петербурга.-СП6-1999.-С.36.

И.Антонов В.Б. Микогенные аллергия/ В.Б.Антонов, А.В.Соболев, Т.В. Медведева //Аллергология.-1998.-№2.- С.23-26.

12. Антонов В.Б. Опыт применения тербинафина и итраконазола в лечении онихомикозов/ В.Б.Антонов, З.К. Колб, Т.В. Медведева // Тез. докл. VI Российского нац. конгресса «Человек и лекарство».- М.-1999.- С. 272.

13. Медведева Т.В. Этиологическая структура онихомикозов в Санкт-Петербурге/ Т.В. Медведева //Проблемы медицинской микологии.- 2001.-т.З,№2.-С.70-71.

14. Антонов В.Б. Применение лака циклопирокса («Батрафена») в лечении онихомикозов/ В.Б. Антонов, Т.В. Медведева // Проблемы медицинской микологии.- 2002. - т.4,№2.- С. 84-85.

15. Медведева Т.В. Этиологическая структура онихомикозов в Санкт-Петербурге/ Т.В. Медведева, Т.С. Богомолова, B.C. Митрофанов // Сборник Актуальные вопросы дерматовенерологии».- Томск.- 2002.- С. 74-75.

16. Антонов В.Б. Безопасность применения системных антифунгальных препаратов в лечении онихомикозов/ В.Б. Антонов, Т.В. Медведева, B.C. Митрофанов //Тез. докл. 1-го съезда микологов России.- М.- 2002.-С. 385.

17. Богомолова Т.С. Эффективность применения изоконазола нитрата в лечении дерматомикозов / Т.С. Богомолова, Т.В. Медведева, М.А. Михайлова /Л'ез. докл. 1-го съезда микологов России.- М.- 2002.-С. 389.

18. Медведева Т.В. Возможности комбинированный терапии онихомикозов/ Т.В. Медведева, B.C. Митрофанов, В.Б. Антонов, Т.С. Богомолова // Тез. докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.-2003.-С. 521.

19. Медведева Т.В. Подходы к терапии онихомикозов у детей / Т.В. Медведева, Е.Г. Малеева, B.C. Митрофанов, В.Б. Антонов, Т.С. Богомолова // Проблемы медицинской микологии.- 2004.- т.6,№2.-С. 100-101.

20. Медведева Т.В. К вопросу об этиологии онихомикозов / Т.В.Медведева, Т.С. Богомолова, B.C. Митрофанов // Материалы II Всероссийского конгресса по медицинской микологии.- М.- 2004., т. IV, С. 68-69.

21. Медведева Т.В. Безопасность тербинафина при лечении онихомикозов/ Т.В.Медведева, Митрофанов B.C., Антонов В.Б. // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2004 - С. 249.

Тип. «Издательский дом СПбМАПО». Зак.120Тираж 100 экз. Подписано в печать 25.10.04 г.

Í21962

РНБ Русский фонд

2005-4 19309

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Медведева, Татьяна Владимировна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы микозов кистей и стоп с онихомикозом.

1.1. Распространенность и этиология онихомикозов.

1.2. Патогенетические факторы, способствующие возникновению и развитию онихомикозов. Клинические формы онихомикозов.

1.3. Современные подходы к лечению онихомикозов.

1.4. Характеристика современных системных антифунгальных препаратов, используемых в терапии онихомикозов.

1.4.1. Гризеофульвин.

1.4.2. Кетоконазол.

1.4.3. Итраконазол.

1.4.4. Флуконазол.

1.4.5. Тербинафин.

1.5. Сравнительная эффективность различных системных антифунгальных препаратов.

1.6. Проблемы безопасности применения лекарственных средств.

Глава 2. Методы исследования и характеристика больных.

2.1. Характеристика обследованной группы.

2.2. Методы исследования.

2.3. Микологические исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты клинического обследования больных.

3.2. Результаты микологических исследований.

3.3. Результаты определения чувствительности грибов Candida albicans и Trichophyton rubrum к различным системным антифунгальным препаратам.

3.4. Результаты контрольных микологических исследований по окончании терапии тербинафином и итраконазолом.

3.5. Результаты изучения нежелательных побочных эффектов применения тербинафина и итраконазола.

3.6. Результаты исследования динамики ряда биохимических показателей сыворотки крови в процессе лечения тербинафином, итраконазолом, гризеофульвином.

3.7. Результаты исследования динамики изменения гемограммы в процессе терапии тербинафином, итраконазолом, гризеофульвином.

3.8. Сонографические изменения в процессе лечения различными системными антифунгальными препаратами.

3.9. Динамика изменений клеточного иммунитета в процессе терапии тербинафином и итраконазолом.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Сравнительная характеристика системных антимикотиков в терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом"

В настоящее время отмечается значительный рост заболеваний микотической этиологии, что связано и с улучшением их диагностики, и с количественным увеличением факторов, способствующих их развитию. Онихомикозы относятся к наиболее часто встречающимся микотическим заболеваниям человека. По образному выражению Roberts D.T., "Онихомикозы являются заболеваниями развитого мира" [280]. Проблема адекватной терапии онихомикозов является достаточно значимой, учитывая их широкую распространенность: такие больные составляют 2-5% всего населения [166]. Значимость этой проблемы была замечена крупнейшими фармацевтическими фирмами, которыми были предложены многочисленные лекарственные антифунгальные препараты для лечения онихомикозов. К сожалению, многие публикации последних лет, посвященные современным антифунгальным препаратам, как в зарубежной, так и в отечественной литературе, носят преимущественно рекламный характер, в то время как проблема лечения онихомикозов не всегда решается эффективно.

Лечение больного с онихомикозами в ряде случаев представляет собой сложную задачу и требует применения не только традиционных наружных средств терапии, но и антифунгальных препаратов, обладающих системным действием, а также средств, коррегирующих состояние иммунной, нервной, сосудистой систем. К сожалению, в современной литературе недостаточно ясно сформулированы обоснования выбора адекватного способа лечения онихомикоза: отдавать ли предпочтение традиционным, наружным методам лечения (в частности, удалению ногтевых пластин хирургическим путем), либо выбирать системные антифунгальные препараты, с учетом противопоказаний к их использованию.

На сегодняшний день не разработан также общеклинический минимум исследований, необходимых для решения вопроса о возможности назначения противогрибкового препарата системного действия.

В ряде иностранных публикаций прослеживается динамика изменений гемограммы и некоторых биохимических показателей сыворотки крови в процессе лечения системными антимикотиками; к сожалению, в отечественной литературе подобных публикаций обнаружить не удалось. Отсутствуют также данные о динамике изменений иммунного статуса в процессе лечения антифунгальными препаратами общего действия и по окончании терапии.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования явилась разработка оптимальных схем этиотропной и патогенетически обоснованной терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом с использованием системных антифунгальных препаратов (тербинафин, итраконазол, гризеофульвин).

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

2. Изучение и сравнение безопасности новых антифунгальных препаратов — итраконазола и тербинафина, а также побочных явлений, развивающихся в процессе терапии данными средствами.

3. Изучение и сравнение характера изменений результатов общеклинических исследований (клинический анализ крови, общий анализ мочи), биохимических показателей сыворотки крови (билирубин, AJIT, ACT), данных сонографического исследования гепатопанкреатической зоны у пациентов с микозами кистей и стоп с онихомикозом в процессе терапии различными системными антимикотическими препаратами и по окончании терапии ими.

Научная новизна исследования.

1. Впервые путем сравнения результатов лечения онихомикоза системными антимикотиками - тербинафином и итраконазолом - показаны возможности безопасного применения данных препаратов с высокой степенью эффективности.

2. Впервые на основании сопоставления данных исследования состояния печени, системы крови, иммунной системы в процессе лечения различными антифунгальными препаратами общего действия сформулированы клинические основания для выбора антимикотика в зависимости от этиологии, особенностей клинического течения онихомикоза и фоновой патологии у данной группы больных.

3. Предложен необходимый минимум исследования перед назначением терапии антифунгальным препаратом общего действия и определен перечень клинико-лабораторных данных, используемых при мониторировании в ходе лечения системным антимикотиком с учетом фоновой патологии у конкретного больного.

4. Впервые показана целесообразность использования индивидуальной антимикотикограммы с целью рационального выбора антифунгального препарата общего действия.

Практическая значимость работы.

Определен перечень необходимых клинико-лабораторных исследований перед назначением терапии антифунгальным препаратом общего действия и в процессе лечения данным лекарственным средством. Внедрение необходимого минимума исследования в практическую работу позволяет максимально предупреждать развитие возможных неблагоприятных побочных реакций в процессе лечения системным антимикотиком.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация и реализация результатов исследования.

Основные положения работы доложены на III и IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1996, 1997 гг.), на городской научно-практической конференции дерматологов, акушер-гинекологов и урологов Санкт-Петербурга в 1998 году, на I конгрессе дерматовенерологов

России в 2003 году, III, IV, V, VI и VII Кашкинских чтениях (2001, 2002, 2003, 2004 г.г.).

По теме диссертации опубликована 21 научная работа.

Результаты исследования нашли применение в практической работе клиники и консультативно-диагностического отделения НИИ медицинской микологии СПб МАЛО, Гатчинской клинической больницы и кожно-венерологического отделения Гатчинской поликлиники, медицинского центра ООО «Медэкспресс». Материалы работы используются в педагогическом процессе кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедры кожных и венерических болезней СПб МАЛО.

Заключение Диссертация по теме "Микология", Медведева, Татьяна Владимировна

Выводы.

2. Применение современных антифунгальных препаратов — тербинафина и итраконазола — позволяет получить принципиально новый стойкий положительный результат (микологическое и клиническое излечение) у подавляющего большинства больных.

Практические рекомендации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Медведева, Татьяна Владимировна, Санкт-Петербург

1. Айзятулов Р.Ф., Бухарович М.Н., Шлонов В.Г., Шевченко Т.И., Лещенко

2. B.М. Морфофункциональные изменения кожи при микозе стоп // Вестн. дерматол. и венерол. 1990. - № 4. - С. 55 - 59.

3. Андреева Р. Эпидемиология и профилактика микоза стоп на крупномметаллургическом комбинате Болгарии // Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.,- 1988.-22 с.

4. Антонов В.Б. Микозы болезни прогресса медицины. Вопросыфармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее. Материалы симпозиума 29 ноября 1997г. СПб, 1997, С. 11-18.

5. Антоньев А.А., Цыганок С.С. Состояние магистрального кровотока игемостаза у больных микозом стоп и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей // Вестн.дерматол. и венерол. 1999. - № 7. 1. C. 16-21.

6. Астафьева Л.Т., Кочетов С.Ю. Применение итраконазола-орунгала втерапии онихомикозов // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - № 2. - С. 67-68.

7. Афанасьев Д.Б. Комплексное лечение онихомикозов // Вестн. дерматол. ивенерол. 1996. - № 1. - С.64.

8. Афанасьев Д.Б. Комплексное амбулаторное лечение онихомикоза сиспользованием биологически активных перевязочных средств // Автореферат дисс. . канд. мед. наук / М., 1996. 23 с.

9. Афанасьев Д.Б. Опыт применения ламизила в лечении онихомикоза // Вестн.дерматол. и венерол. -1997. № 4. - С.35-36.

10. Афанасьев Д.Б., Добыш С.В., Кузнецова В.А. Новое в амбулаторномлечении онихомикозов. Тезисы III Межд. микологич. симпозиума. -СПб., 24 - 26 октября 1995, С. 15.

11. Бабаянц Р.С. Кожные и венерические болезни жарких стран. М.,1. Медицина», 1984. 383 с.

12. П.Балабанов В.А., Данев П., Радев С. Свойства дерматофитов в эволюционном аспекте // Вестн. дерматол. и венерол. 1989. - № 2. - С. 20 -23.

13. Белых О.А., Будумян Т.М., Базарный В.В., Потапов JI.B. Клиникоиммунологические особенности микозов стоп у больных, работающих в условиях виброопасного производства // Вестн. дерматол. и венерол. —1999.-№ 1.-С. 32-34.

14. Буслаева Г.Н. Лечение различных форм кандидоза новорожденных и детейраннего возраста. М., 1997.- С.58-60.

15. Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., Мордовцев В.Н. Принципы терапиионихомикозов системным антимикотиком орунгалом // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - № 1. - С. 46-49.

16. Волкова Е.Н. Лечение онихомикозов препаратом ламизил. Тезисы докладов

17. VII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». М.,2000, С.296.

18. Гудфилд М.Ж.Д., Эндрю Л., Эванс Э.Д. Краткосрочное лечение онихомикоза, вызываемого дерматофитами, с помощью тербинафина // Вестн. дерматол. и венерол. 1994. - №. - С. 34-37.

19. Зуев А.В., Салихова А.Р. Опыт применения ламизила при сочетаниионихомикоза стоп с псориазом ногтей // Вестн. дерматол. и венерол. — 1998. № 4. - С.59.

20. Елецкая JI.B. Нарушение кровообращения в патогенезе микозов стоп //

21. Автореф. дис. . канд. мед .наук / Л. 1974. - 24 с.

22. Иванов O.JL, Ломоносов К.М. Орунгал: итоги и перспективы примененияпри дерматомикозах. // Вестн. дерматол. и венерол. -1997. № 3. - С. 54 -59.

23. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинскоймикологии. Л., Медицина, 1983. 235 с.

24. Коваленко Ю.Б., Михасик С.В., Федотов В.П. Эпидемиология иособенности микозов стоп у металлургов // Вестн. дерматол. и венерол. -1988.-№7.-С.53-57.

25. Королева Л.П. Лечение орунгалом детей, больных микроспорией // Вестн.дерматол. и венерол. 1997. - № 4. - С. 69-71.

26. Короткий Н.Г., Таганов А.В. Опыт применения ламизила в детскойдерматологической практике. Тезисы докладов VII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2000, С.299.

27. Кулагин В.Н., Хамаганова Н.В., Войнич З.В., Калибрина A.M., Каухов А.А.

28. Применение ламизила в лечении зоонозной микроспории // Вестн. дерматол. и венерол. 1996. - № 2. - С.61 - 62 .

29. Курчева О.П., Молочков В.А. Опыт лечения орунгалом онихомикозов в

30. Московской области // Вестн. дерматол. и венерол. 1998. - № 3. — С.47 -49.

31. Курчева О.П., Молочков В.А. Ламизил эффективное средство лечения онихомикозов // Российский журн. кожн. и венер. бол. - 1998. - № 1.- С. 47 -49.

32. Лещенко В.М., Лещенко Г.М. Эффективность терапии дерматомикозовламизилом // Проблемы медицинской микологии.- Том 1. № 2. - 1999. -С.31.

33. Лещенко В.М., Куколева Л.И., Ширшикова Ю.И., Рукавишникова В.М.,

34. Дадиомова В.Г., Ройтбурд М.Ф. Опыт лечения больных руброфитией низоралом // Вестн. дерматол. и венерол. 1989. - № 1. - С. 75 - 78.

35. Лещенко В.М., Лещенко Г.М. Лечение микроспории ламизилом. Тезисыдокладов VII Российского научного конгресса «Человек и лекарство». М., 2000, С.301.

36. Лещенко В.М., Лещенко Г.М. Опыт лечения онихомикозов орунгаломметодом пульс-терапии // Вестн. дерматол. и венерол. 1998. - № 3. -С.61- 62.

37. Лещенко В.М., Рукавишникова В.М., Лапина И.З. Венгеро-советскийсимпозиум, посвященный применению препарата низорала в микологии // Вестн. дерматол. и венерол. 1986. - № 6. - С. 76 -78.

38. Лещенко В.М., Лещенко Г.М. Лечение онихомикозов ламизилом // Вестн.дерматол. и венерол. 1998. - № 2. - С.61 - 64.

39. Лещенко В.М. Опыт лечения больных руброфитией низоралом // Вестн.дерматол. и венерол. 1989. - № 1. - С. 75 - 78.

40. Лещенко В.М., Курилкина В.Н., Афанасьев Д.Б., Миринова Л.Г., Белкина

41. К.Б., Смирнов Ю.И. Лечение онихомикозов итраконазолом (орунгалом) методом пульс-терапии // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. - № 1. - С. 41-43.

42. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. часть II. -685 с.

43. Микешина А.В., Галимзянова P.M. Клинический опыт применения орунгалаитраконазола) // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. - № 2. - С.44 - 45.

44. Михасик С.В., Федотов В.П., Лещенко Г.М. Особенности клинических проявлений и патогенез микозов стоп, осложненных кандидозом у рабочих-металлургов // Вестн. дерматол. и венерол. -1990. № 7. - С.45-47.

45. Мокроусов М.С., Мирзоян С.С. Динамика возбудителей дерматофитий в Армянской ССР в 1972 1989 г.г. // Вестн.дерматол. и венерол. - 1999. -№1.- С. 31-34.

46. Молочков В.А., Бурова С.А., Гостева И.В. Итраконазол (орунгал) в комплексной терапии больных онихомикозами в сочетании с аллергодерматозами // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - № 4. - С.62 -65.

47. Молочков В.А., Курчева O.K. Опыт применения ламизила в лечениионихомикозов // Вестн. дерматол. и венерол.- 1998. № 3. - С.63.

48. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982. - 495 с.

49. Некрасова Т.С. Микозы стоп у рабочих сельскохозяйственногопроизводства (этиология, эпидемиология, терапия и профилактика) // Автореф. дис. . .канд. мед. наук / М.,1989.

50. Немкаева P.M. Микозы стоп у детей и подростков // Авторефер. дис. . канд. мед. наук/М., 1989.

51. Нерсесян С.А. Дерматофитии при эндокринной патологии // Автореф. дис.докт. мед. наук / СПб. 1997.- 39 с.

52. Новик Ф.К., Пономарев Б.А., Кулагин В. Лечение онихомикозов стоп //

53. Вестн. дерматол. и венерол.- 1999. № 3. - С. 46 — 47.

54. Новицки Р. Совеременные методы терапии грибковых дерматозов // Новости фармации и медицины. 1996. - т.ЗО. - С. 34 - 40.

55. Пестерев П.Н., Лабзовская Н.П. Ламизил в терапии онихомикозов. Тезисы III Междунар. микологич. симпозиума. СПб., 24 26 октября, 1995, С. 98

56. Пирятинская В.А., Данилов С.И., Шарова М.А., Пирятинская А.Б., Лаврова

57. М.А. Ламизил и ламизил-спрей в лечении дерматомикозов. Материалы XXXIV научно-практической конференции дерматовенерологов, акушер-гинекологов и врачей лаборантов Санкт-Петербурга. СПб. - 1999. - С. 37.

58. Пирятинская В.А., Данилов С.И.,Лалаева A.M. Ламизил (тербинафинагидрохлорид) препарат выбора в лечении онихомикозов // Вестн.дерматол. и венерол. - 2000. - № 2.- С. 46-48.

59. Потапов Л.В. Микозы стоп у рабочих виброопасных профессий // Автореф.дисс. . канд. мед. наук / Екатеринбург. 1999. - 22 с.

60. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Курдина М.И., Семенова В.Б., Савин П.Ф. Дерматофитии в геронтологии: критерии распознавания и принципы лечения // Вестн.дерматол. и венерол. 1999. - № 5. - С.12-15.

61. Потекаев Н.С., Курдина М.И., Потекаев Н.Н. Ламизил при микроспории //

62. Вестн.дерматол. и венерол. 1997. - № 5. - С. 69 - 70.

63. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. Оптимальная терапевтическая программа прионихомикозах. Тезисы докладов VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». М., 2000. С.304.

64. Потекаев Н.С., Сенькова Н.В., Потекаев Н.Н., Агарунова М.А. Опыттерапии онихомикоза ламизилом по прерывистой схеме. Тезисы докладов VII Росс.нац.конгресса «Человек и лекарство». М., 2000, С.305.

65. Потекаев Н.С., Шугинина Е.А. Низорал. Перспективы применения ипобочное действие // Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - № 8. - С. 20 -25.

66. Пронина Е.В., Балева Л.С., Караев З.О., Богомолова Т.С. Системныйкандидоз у детей раннего возраста (проблемы диагностики, лечения и профилактики) // Педиатрия. 1994. - № 5. — С. 48 - 51.

67. Пронина Е.В., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М. Кандидабактериальнаяинфекция у детей до 1 года // Вестн. дерматол. и венерол. 1994. - № 2. -С. 12-14.

68. Пшеничникова С.Б. Современные подходы к диагностике и лечениюонихомикозов стоп у больных с висцеральной грибковой патологией // Автореф. дисс. . канд. мед. наук / М. 2000. - 17 с.

69. Рейимкулиев Б.Р. Лечение рубромикоза в пожилом возрасте с учетомрезультатов функционального и иммунологического обследования больных // Автореф. дисс. . канд. мед. наук / М.,1987.

70. Романюк Ф.П., Сорокина М.Н., Власюк В.В., Ильина В .Я., Богомолова Т.С.

71. Системный кандидоз у детей раннего возраста // Вестн. дерматол. и венерол. 1994. - № 2. -С. 9-12.

72. Романенко В.Н., Бухарович М.Н., Айзятулов Р.Ф., Шевченко Т.И.

73. Гистоморфологические и гистохимические изменения кожи у горнорабочих глубоких угольных шахт, больных микозом стоп. Тезисы III Междунар. микол. симп. СПб., 24 - 26 октября, 1995. - С. 111.

74. Рукавишникова В.М., Платонова М.П., Яцуха М.В. Некоторые вопросыэпидемиологии микозов стоп // Вестн. дерматол. и венерол. 1991. - № 3 -С. 18-23.

75. Рукавишникова В.М. Современные проблемы микозов стоп. 2-е изд.

76. НПО «Союзмединформ», 1989. 82 с.

77. Рукавишникова В.М. Сравнительная характеристика современныхсистемных антимикотиков орунгала и ламизила // Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - № 6. - С.49 - 54.

78. Рукавишникова В.М., Федоров С.М. О терапевтической эффективности

79. Ламизила» у больных дерматофитиями и некоторыми недерматофитными микозами // Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - № 2. - С. 19 - 24.

80. Рукавишникова В.М., Мордовцев В.Н. Системные антимикотики в терапиибольных микозами стоп // Вестн. дерматол. и венерол. 1990. - № 6. - С. 24 -28.

81. Рукавишникова В.М. Клинические проявления и принципы лечения микозовстоп // Русский медицинский журнал. 1997. - том. 5. - № 18. - С. 1182 -1196.

82. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. М.: «МСД», 1999. - 317 с.

83. Селисский Г.Д., Суколин Г.И., Алчангян Л.В., Федоров С.М.

84. Профессионально-зависимые микозы стоп и их профилактика // Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - № 4. - С. 33 - 34.

85. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, Механизмыагрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М., «Триада - X», 2001.- 472 с.

86. Сергеев Ю.В. Орунгал: рациональная терапия онихомикозов // Вестн.дерматол. и венерол. 1997. - № 1. - С.56.

87. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечениюонихомикозов // Вестн.дерматол. и венерол. 1998. - № 2. - С.68-71.

88. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей.

89. М.: «ГЭОТАР МЕДИЦИНА», 1998.-126 с.

90. Сергеев Ю.В., Потекаев Н.С., Лещенко В.М., Ларионова В.Н. Ламизил:совершенствование терапии онихомикозов, вызванных дерматофитами // Вестн. дерматол. и венерол. 1995. - № 1. - С. 54-56.

91. Силин В.А., Лещенко В.М., Шеклаков Н.Д. Синтетическиепротивогрибковые средства // Вестн. дерматол. и венерол. 1988. - № 10. -С. 26-32.

92. Скрипкин Ю.К., Степанова Ж.В. Тербинафин (ламизил) в терапии онихомикоза// Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - № 6. - С.73-74.

93. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Итраконазол (орунгал) в лечениионихомикозов // Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - № 5. - С.46.

94. Скрипкин Ю.К., Степанова Ж.В., Воробьева И.А. Результаты клиническогоизучения дифлюкана у больных онихомикозом // Вестн. дерматол. и венерол. 2001. - № 2. - С.63-65.

95. Скурихина М.Е., Будумян Т.М., Ермолаев В.Л. Комплексная терапиябольных микозами. Тезисы докладов VI Росс, нац.конгресса «Человек и лекарство». М., 1999, С.331.

96. Степанова Ж.В., Скрипкин Ю.К. Терапевтическая эффективность орунгалапри дерматофитиях и кандидозе // Вестн.дерматол. и венерол. 1998. - № 4. - С.56.

97. Степанова Ж.В., Климова И.Я., Шаповалова Ф.С. Онихомикоз,обусловленный пушистым микроспорумом // Вестн. дерматол. и венерол. -1997. №4.- С.37-39.

98. Степанова Ж.В. Современное лечение онихомикоза // Русский медицинскийжурнал. 1998.-том. 6. -№20.-С. 1324- 1326.

99. Степанова Ж.В., Рукавишникова В.М. Ламизил в терапии больныхонихомикозом (грибковыми поражениями ногтей). Пособие для врачей. М., 1999. 8 с.

100. Степанова Ж.В. Пульс-терапия орунгалом в лечении грибковых заболеванийногтей. Пособие для врачей. М. - 1999. - 4 с.

101. Степанова Ж.В. Отдаленные результаты пульс-терапии итраконазоломорунгалом) больных онихомикозом // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. -№ 3. - С. 58-59.

102. Степанова Ж.В.,Новоселов А.Ю., Рукавишникова В.М., Воробьева И.А.,

103. Ремнев В.К. Результаты клинического изучения ламизила спрея при поверхностных микозах // Вестн. дерматол. и венерол. 2000. - № 1. - С. 46 -47.

104. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.,1997, 1504 с.

105. Суколин Г.И., Рукавишникова В.М. Плесневые микозы стоп // Вестн. дерматол. и венерол.- 1997. № 4. - С. 10-12.

106. Тихонова О.В., Перламутров Ю.Н., Ющук Н.Д., Брагина Е.Е.

107. Ультраструктурные изменения Trichophyton rubrum под воздействием итраконазола (орунгала)// Вестн.дерматол. и венерол. 1999.-№ 5. - С. 16-18.

108. Тихонова О.В. Обоснование рациональной терапии микоза стоп у больныхрецидивирующей рожей нижних конечностей // Авторефер. дисс. . канд. мед. наук/М., 1999.

109. Шапаренко Н.В., Потапова И.В., Мичасова Ю.Ю., Кравченко Т.В. Наш опытприменения пульс-терапии орунгалом при онихомикозе стоп и кистей // Вестн. дерматол. и венерол. 1999. - № 1. - С. 57 - 58.

110. Шахтмейстер И .Я., Негиевич Н.Б. Итоги Всероссийского мультицентровогоисследования эффективности и безопасности новой формы ламизила (тербинафина гидрохлорида) спрей // Вестн.дерматол. и венерол. - 2000. -№ 2. - С. 24-25.

111. Шеклаков Н.Д. Болезни ногтей. М., Медицина, 1975.- 215 с.

112. Шеклаков Н.Д., Рукавишникова В.М. Имидазольные препараты в микологии // Вестн.дерматол. и венерол. 1984. - № 6. - С. 51 - 58.

113. Эльберг Э.К. Лечение онихомикоза тербинафином (ламизилом) // Вестн.дерматол. и венерол. 1999. - № 3. - С. 60 - 61.

114. Ястребов В.В. Результаты лечения ламизилом дерматомикозов. В сб.: Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. СПб. 1994, С.66.

115. Aditia К., Gupta M.D. et al. Terbinafine therapy may be associated with development of psoriasis de novo or its exacerbation: four case reports and a review of drug-induced psoriasis // J. Amer. Acad. Dermatol. 1997. - Vol. 36(5) p.II. - P. 858-862.

116. Aguilar C., Mueller K.K. Reversible agranulocytosis associated with oral terbinafine in a pediatric patient // J. Amer. Acad. Dermatol. 2001. - Oct., Vol. 45(4)- P. 632 - 634.

117. Ahmad A., Khan A.K., Sultana S., Siddiqi S.A., Haroon T.S. In vitro antifungal studies of terbinafine // Pakistan J. Sci. Ind. Res. 1989. - Vol. 32- P.737-739.

118. Ahonen J., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Effect of itraconazole and terbinafine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam in healthy volunteers //Br. J. Clin. Pharmacol.- 1995. -Vol. 40- P.270-272.

119. Alpsoy E., Yilmaz E., Basaran E. Intermittent therapy with terbinafine for dermatophyte toe-onychomycosis: a new approach // J. Dermatol. 1996. - Vol. 23(4)- P. 259-262.

120. Andre J., Havu V. European experience with itraconazole pulse therapy in the treatment of toenail onychomycosis. Proceedings of the 2nd International Symposium on onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy, P.22-25.

121. Anon. Reports from CARM // Reactions, 1 July 1995- P.3.

122. Anon. Terbinafine- haematological disorders // Can. Med. Assoc. J. -1994b. -Vol. 151-P. 64-68.

123. Anon. Terbinafine. First report of hepatitis?: case report // Reactions Annual. -1993.-P. 321.

124. Arenas R., Dominquez- Cherit J., Fernandez L.M. Open randomized comparison of itraconazol versus terbinafine in onychomycosis // Int. J. Dermatol. 1995. -Vol. 34.-P. 138-143.

125. Arikian S.R., Einarson T.R., Kobelt-Nguyen G. et al. A multination pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis // Br. J. Dermatol. 1994. - 130 (suppl. 43).- P. 35 - 44.

126. Aste N., Pau M., Pinna A.L., Colombo M.D., Biggio P. Clinical efficacy and tolerability of terbinafine in patients with pityriasis versicolor // Mycoses. -1991.- Vol. 34. P.353-357.

127. Baudraz- Rosselet F., Rakosi J., Wili P.B., Kenzelmann R. Treatment of onychomycosis with terbinafine // Br. J. Dermatol. 1992. - Vol. 126 (suppl. 39).-P. 40-46.

128. Berger T. Treatment strategies for onychomycosis in AIDS patients. Proceedingsjof the 2 International Symposium on onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.-P. 31-32.

129. Beutler M., Hartmann K., Kuhn M., Gartmann J. Taste disorders and terbinafine // Brit. Med. J. 1993. - Vol. 307.- P.26.

130. Bickers D.R. Antifungal therapy: potential interactions with other classes of drugs // J. Am. Acad.Derm. 1994. - Vol. 31.-P. 587-590.

131. Birnbaum J. E. Concluding remarks // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1).- P. 48-49.

132. Bradsher R.W., Rice D.C., Abernathy R.S. Ketoconazole therapy for endemic blastomycosis // Ann. Int. Med. 1985. - Vol. 103,- P. 872-879.

133. Brass C., Galgiani Y.N., Blaschke T.F., De Felice R., O'Reilly R.A., Stevens D.A. Disposition of ketoconazole an oral antifungal, in humans // Antimicrob. Agents Chemother. 1982.- Vol. 27.- P. 151-158.

134. Brautigam M., Nolting S., Schopf R.E. et al. Randomized double blind comparison of terbinafine and itraconazole in the treatment of toenail tinea infection // Br. Med. J. 1995 - Vol. 311.- P. 919 - 922.

135. Britton H., Shebab Z., Lightner E., New M., Chow D. Adrenal response in children receiving high doses of ketoconazole for systemic coccidioidomycosis // J. Pediatrics. 1988. - 112: 488-492.

136. Brodell R.T., Elewski B.E. Systemic antifungal drugs and drug interactions // J. Am. Acad. Dermatol. 1995.-Vol. 33.-P. 259-260.

137. Bryan C.S., Smith C.W., Berg D.E., Karp R.B. Curvularia lunata endocarditis treated with terbinafine case report // Clin. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 16.- P. 30-32.

138. Budimulja U., Kuswadji K., Bramono S. et al. A double-blind, randomized, stratified controlled study of the treatment of tinea imbricata with oral terbinafine and itrakonazole // Br J. Dermatol. 1994. - Vol. 130, (suppl.43).- P. 29-31.

139. Carstens J., Wendelboe P., Sogaard H., Thestrup-Pedersen K. Toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme following therapy with terbinafine // Acta Derm. Venereol. 1994.- Vol. 74.-P.391-392.

140. Carvalho M.T., Fischman O., Alchorne M.M. et al. Fungi on healthy nails of immunosuppressed patients with AIDS // An. Bras. Dermatol. 1991. - Vol. 66.-P.111- 112.

141. Cauwenbergh G., Degreef H., Heykants J. et al. Pharmacokinetic profile of orally administered itraconazole in human skin // J. Am. Acad. Dermatol. -1988. Vol. 18 (suppl.2).- P. 263-268.

142. Cauwenbergh.G., Stoffels P., De Beule K., De Doncker P., Dhondt A. Focus on itraconazole // Indian J. Derm.Vener. Leprol. 1991. - Vol. 57.- P. 4-16.

143. Chemotherapy of Fungal Diseases. Editor: Yohn F.Ryley. ICI Pharmaceuticals, England, 1990.- 558 p.

144. Cirioni O., Giacometti A., Balducci M., Burzacchini F., Scalise G. In vitro activity of terbinafine, atovaquone and co-trimoxazole against Pneumocystis carinii // J. Antimicrob. Chemother. 1995. - Vol. 36,- P. 740-742.

145. Clayton Y.M. Clinical and mycological diagnostic aspects of onychomycoses and dermatomycoses // Clin. Exp. Dermatol. 1992. - Vol. 17 (suppl.l).- P. 3740.

146. Clayton Y.M. Relevance of broadspectrum and fungicidal activity of antifungals in the treatment of dermatomycoses // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 130 (suppl. 43).-P.7-10.

147. Contini C., Manganaro M., Romani R. et al. Activity of terbinafine against Pneumocystis carinii in vitro and its efficacy in the treatment of experimental pneumonia // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - Vol. 34.-P. 727-735.

148. Cox N.H., Irving B. Cutaneous "ringworn" lesions of Scopulariopsis brevicaulis // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol. 129.-P. 726-728.

149. Cribier В., Grosshans E. Efficacite et tolerance de la terbinafine (Lamizil) dans une serie de 50 onychomycoses a dermatophytes // Ann. Dermatol. Venereol. -1994.-Vol. 121.- P.15-20.

150. De Cuyper С. Long-term evaluation of terbinafine 250 and 500 mg daily in a 167week oral treatment for toenail onyhomycosis //Br. J. Dermatol.- 1996. Vol. 135.- P.156-157.

151. De Doncker P. Pharmacokinetics: Basis for research in fungal nail disease //Clin. Courier. 1994. - Vol. 12 (3).- P. 6-7.

152. De Doncker P. Rationale for pulse therapy with oral antifungal drugs. Proceedings of the 2nd International Symposium on Onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.- P. 19-21.

153. De Felice R., Galgiani Y.N., Campbell S.C. et al. Ketoconazole treatment of nonprimary coccidioidomycosis // Am. J. Med. 1982. - Vol. 72.- P. 681-687.

154. De Hoog G.S., Matsumoto Т., Matsuda Т., Uijthof J.M.J. Exophiala jeanselmei var., lecanii-corni, an etiologic agent of human phaeohyphomycosis, with report of a case // J. Med. Vet. Mycol. 1994. - Vol. 32.- P. 373-380.

155. Desgarennes M.D., Rios Berumen P. Onychomycosis due to dermatophytes (tinea unguium) in children. Treatment with terbinafine. Abstract. Presented at the International Summit on Cutaneons Antifungal Therapy, Vancouver, Canada, May 26-28, 1996.- P. 41.

156. Dieperink H., Moller Y. Ketoconazole and cyclosporine // Lancet. 1982. -P.1217.

157. Dinotta F., Puccia N., Mangano R., Nicotra A., Cilli P. L'itracjnazolo nel trattamento delle onicomicosi (Itraconazole in the treatment of onycomycosis) // Micologin Dermatol. 1991.- Vol.5(l).-P.25-29.

158. Duarte P.A., Chow C.C., Simmons F., Ruskin Y. Fatal hepatitis associated with ketoconazole therapy // Arch. Int. Med. 1984. - Vol. 144.- P. 1069-1070.

159. Dupin N., Gorin I., Djen V. et al. Acute generalized exanthematous pustolosis induced by terbinafine // Arch. Dermatol. 1996. - Vol. 132,- P. 1253-1254.

160. Dykes P. J., Thomas R., Finlay A.Y. Determination of terbinafine in nail samples during systemic therapy for onychomycosis // Br. J. Derm. 1990. -Vol. 123.-P. 481-486.

161. Einarson T.R., Gupta A.K., Shear N.H., Arikian S. Clinical and economic factors in the treatment of onychomycosis // Pharmacoeconomics. 1996. -Vol. 9.-P. 307-320.

162. Elewski B. Itraconazole pulse therapy for the treatment of fingernailnd •onychomycosis. Proceedings of the 2 International Symposium on Onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.- P.28-30.

163. Elewski B.E. Large-Scale epidemiological study of the causal agents of onychomycosis: mycological findings from the multicenter onychomycosis study of terbinafine //Arch. Dermatol. Vol. 133. - Oct. 1997.- P. 1317-1318.

164. Elewski B.E. Diagnostic techniques for confirming onychomycosis // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. - Vol. 35 (suppl. 1).- P. 6-9.

165. Elewski B.E., Charif M.A. Prevalence of onychomycosis in patients attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions // Arch. Dermatol. -Vol. 133. Sept. 1997. - P. 1172-1173.

166. Engelhard D., Stutman H.R., Marks M.I. Interactions of ketoconazole with rifampin and isoniazid//N.Engl. J. Med. 1984.-Vol. 311.-P. 1681-1683.

167. Engelkens H.J.H., Naafs B. Mycetoma // Br. J. Dermatol. 1990. - Vol. 131P. 722-723.

168. Esterre P., Inzan C.K., Ramarcel E.R. et al. Treatment of chromomycosis with terbinafine: preliminary results of an open pilot study // Br. J. Dermatol. 1996. - Vol. 134 (suppl. 46).- P. 33-36.

169. Evans E.G.V. Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. //Br. Med. J. 1999. - Vol. 318.- P. 1031- 1035.

170. Evans E.G.V. Nail dermatophyte sis: the nature and scale of the problem // J. Dermatol. Treat. 1990. - Vol. 1 (suppl. 2).- P. 47-48.

171. Evans E.G.V. Onychomycosis: challenges for diagnosis. Proceedings of the 2 nd International Symposium on Onychomycosis. 28-28 September, 1995, Florence, Italy.- P.7-9.

172. Faergemann J. Pharmacokinetics of Terbinafine. In: Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. - Vol. 8. - P. 289-297.

173. Faergemann J., Hersle K., Nordin P. Pityriasis versicolor: clinical experience with Lamizil cream and Lamizil Derm Gel // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1).- P. 19-21.

174. Faergemann J., Anderson C., Hersle K. et al. Double blind, parallen group comparison of terbinafine and griseofulvine in the treatment of toenail, onycomycosis //J. Am. 1995. - Vol. 32.- P. 750 - 753.

175. Farwell A.P., Devlin Y.T., Stewart Y.A. Total suppression of Cortisol excretion by ketoconazole in the therapy of the ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome// Am. J. Med. 1988. - Vol.84.- P. 1063-1066.

176. Fazio R.A., Wickremeshinghe P.C., Arsura E.L. Ketoconazole treatment of Candida esophagitis: a prospective study of 12 cases // Am. J. Gastroenterol. -1983.- Vol. 78.-P. 261-264.

177. Ferguson R.M., Sutherland D.E.R., Simmons R.L., Najarian Y.S. Ketoconazole, cyclosporin metabolism and renal transplantation // Lancet 1982. - P. 882883.

178. Frangouli E., Koumadaki E., Panylotidou D. et al. Terbinafine in the treatment of tinea pedis. Abstract. Presented at the International Summit on Cutaneous Antifungal Therapy, Vancouver, Canada, May, 26-28, 1996.- P.59.

179. Galgiani Y.N., Stevens D.A., Graybill Y. R., Dismukes W.E., Cloud G.A. Ketoconazole therapy of progressive coccidioidomycosis. Comparison of 400-and 800 mg doses and observations at higher doses // Am. J. Med. - 1988. -Vol.84.-P. 603-610.

180. Galimberti R., Kowalczyk A., Flores V., Squiquera L. Onychomycosis treated with a short course of oral terbinafine // Int. J. Dermatol. 1996. - Vol. 35. - P. 374-375.

181. Georgii A., Korting H.G. Antifungal susceptibility testing with dermatophytes // Mycoses. 1991. - Vol. 34.- P.193-199.

182. Ghannoum M. A., Elewski В. Successful treatment of fluconazole-resistant oropharyngeal candidiasis by a combination of fluconazole and terbinafine // Clin. Diagn. Lab. Immunol. Vol. 6. - P. 921 - 923.

183. Ginter G. Antifungal pulse therapy in toenail onychomycosis: Austrian experience. Proceedings of the 2nd Internetional Symposium on Onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.- P.26-27.

184. Gnamusch E., Ryder N.S., Paltauf F. Effect of squalene on the structure and functions of fungal membranes // J. Dermatol. Treat. 1992. - Vol. 3 (suppl. 1).-P. 9-13.

185. Goad L.J. The effects of antifungal compounds on growth and sterol metabolism in plants and Protozoa// Biochem. Soc. Trans.- 1994. Vol.22.-P. 629-635.

186. Goad L.J., Holz Ir.G.G., Beach D.H. Effect of the allylamine antifungal drug SF 86-327 on the growth and sterol synthesis of Leishmania mexicana mexicana promastigotes //Biochem. Pharmacol. 1985. - Vol. 34.- P.3785-3788.

187. Goodfield M.J.D., Andrew L., Evans E.G.V. Short term treatment of dermatophyte onychomycosis with terbinafine // Brit. Med. J. 1992. -Vol.304.-P. 1151-1154.

188. Goodfield M.J.D. Clinical results with terbinafine in onychomycosis // J. Dermatol. Treat. 1990.- Vol.1 (suppl 2).- P. 55-57.

189. Goudard M., Cordier C., Regli P. Sensibilite des Fusarium aux antifongiques: essais in vitro//Bull. Soc. Fr.Mycol. Med.- 1988a.- Vol.17.-P. 199-202.

190. Goudard M., Regli P., Buffard J., Gabriel B. Sensibilite in vitro des Aspergillus a la terbinafine: etude comparative avec l'amphotericine B, la 5-fluorocytosine et le ketoconazole // Pathol. Biol. (Paris). 1988 b. - Vol. 36. -P.129-143.

191. Goulden V., Goodfield M.J.D. Treatment of childhood dermatophyte infections with oral terbinafine // Peadiatr. Dermatol. 1995. - Vol. 12.- P.53-54.

192. Graybill I.R., Lundberg D., Donovan W., Levine H.B., Rodriguez M.D., Drutz D.Y. Treatment of coccidioidomycosis with ketoconazole: clinical and laboratory studies of 18 patients // Rev. Inf. Dis.-1980. Vol. 2.- P. 661-673.

193. Grip L. Black piedra: The first case treated with terbinafine (Lamisil) // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 130 (suppl. 43).- P. 26-28.

194. Gupta A.K., Gonder J.R., Shear N.H., Dilworth G.R. The development of green vision in association with terbinafine therapy // Arch. Dermatol.- 1996. Vol. 132.- P. 845-846.

195. Gupta A.K., Ross G.S. Interaction between Terbinafine and Warfarin // Dermatology. 1998. - Vol. 196.- P. 266-267.

196. Gupta A.K., Sauder D.N., Shear N.H. Antifungal agents: an overview. Part II // J. Am. Acad. Dermatol.- 1994. Vol. 30.- P. 911-933.

197. Hall M., Monka C., Krupp P., O'Sullivan D. Safety of oral terbinafine. Rezults of a postmarketing surveillance study in 25884 patients // Arch. Dermatol. Vol. 133., Oct.1997. - P. 1213-1219.

198. Haneke E., Tajerbashi M., De Doncker P., Heremans A. Itraconazole in the treatment of onychomycosis: a double-blind comparison with miconazole // Dermatology. 1998. - 196: 323-329.

199. Haneke E., Tausch I., Brautigam M., Weidinger G., Welzel D. Short-duration treatment of fingernail dermatophytosis: a randomized, double-blind study with terbinafine and griseofulvin // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - 32:72-77.

200. Haroon T.S., Hussain I., Aman S. et al. A randomized, double-blind comparative study of terbinafine vs. griseofulvin in tinea capitis // J.Dermatol. Treat. 1992a. - Vol. 3 (suppl. 1).-P. 25-27.

201. Haroon T.S., Hussain I., Mahmood A., Nagi A.H., Ahmad I., Zahid M. An open clinical pilot study of the efficacy and safety of oral terbinafine in dry noninflammatory tinea capitis // Br. J. Dermatol. 1992b. - Vol. 126 (suppl.39).- P. 47-50.

202. Hay R.J, Safety of antifungal pulse therapy // Clin.courier. 1995. - Vol. 13.-P.12-11.

203. Hay R.J., Mc Gregor J.M., Wuite J., Ryatt K.S., Ziegler C., Clayton Y.M. A comparizon of 2 weeks of terbinafine 250 mg/day with 4 weeks of itraconazole100 mg/day in plantar-type tinea pedis // Br. J. Dermatol. 1995. - Vol. 132. -P. 604-608.

204. Hay R.Y. Safety of antifungal pulse therapy. Proceedings of the 2nd International Symposium on Onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.- P.35-37.

205. Havu V., Heikkila H., Kuokkanen K. et al. A double-blind, randomized study to compare the efficacy and safety of terbinafine (Lamisil) with fluconazole (Diflucan) in the treatment of onychomycosis // Br. J. Derm. 2000. - Vol. 142.-P. 97- 102.

206. Hary A., Jarnow E. Fluconazole in the Treatment of Tinea corporis and Tinea cruris // Dermatol. 1998. - Vol. 196.- P. 237-241.

207. Heikkila H., Stubb S. The prevalence of onychomycosis in Finland // Br. J. Dermatol. 1995. - Vol. 133.- P. 699-703.

208. Hiratani Т., Asagi Y., Yamaguchi H. Evaluation of in vitro antimycotic activity of terbinafine, a new allylamine agent // Jpn. J. Med. Mycol. -1991. Vol. 32. -P. 323-332.

209. Hoffmann H., Brautigam M., Weidinger G. et al. Treatment of toenail onychomycosis. A ramdomized, doouble-blind stude with terbinafine and griseofulvin//Arch. Dermatol. 1995. - Vol. 131.-P. 919 - 922.

210. Horig C. Pharmacological rationale of antimycotic therapy with azole derivatives. Abstract of III International Mycological Symposium "Pathogenesis, diagnostics and therapy of mycoses and mycogenic allergy". St.-Petersburg, 2426 Oct., 1995.-P. 139.

211. Hughes J.R., Pembroke A.C. Microsporum canis infection of the thumb-nail // Clin. Exp. Dermatol. 1994. - Vol. 19.- P. 281 - 282.

212. Hull P.R., Vismer H.F. Treatment of cutaneous sporotrichosis with terbinafine 11 Br. J. Dermatol. 1992. - Vol. 126 (suppl.39).- P.51-55.

213. Inmann W.H.W. Postmarketing surveillance of adverse drug reactions in general practice // Br. Med. J. 1981. - Vol. 282.- P. 1131-2.

214. Jones T.C. Overview of the use of terbinafine (Lamizil) in children // Br. J. Dermatol. 1995. - Vol. 132,- P. 683-689.

215. Jones T.C. Treatment of dermatomycoses with topically applied allylamines naftifine and terbinafine // J. Dermatol. Treat. 1990. - (suppl. 2)- P. 29-32.

216. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug related morbidity and mortality. A cost - of- illness model // J. Arch. Intern. Med. 1995. - Oct. 9. - Vol.155 (18).- P. 1949- 1956.

217. Kagava S. Clinical efficacy of terbinafine in 629 Japanese patients with dermatomycosis // Clin. Exp. Dermatol. 1989. - Vol. 14.- P. 114-115.

218. Kagawa S. A clinical evaluation of itraconazole, a new oral antifungal agent in the treatment of tinea unguium, Candida onychomycosis and Candida onychia/paronychia // Clin. Rep. 1991. - Vol. 25.- P. 433-448.

219. Kalkoff K.W., Yanke D. Mycosen der Haut. In: Gottron G., W. Schenfeld (eds). Dermatologie und Venerologie. Thieme, Stuttgart. 1958. - P. 991 - 1153.

220. Kovacs M.J., Alshammari S., Guenther L., Bourcier M. Neutropenia and pancytopenia associated with oral terbinafine // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. -Vol. 3.-P.806.

221. Kratchik В., J. Pelletier. The use of oral terbinafine (Lamizil) in children // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1).- P. 43-44.

222. Kudoh К., Kamei E., Terunama A., Nakagawa S., Tagami H. Successful treatment of cutaneous sporotrichosis with terbinafine // J. Dermatol. Treat. -1996.- Vol. 7.-P.33-35.

223. Kuokkanen K., Alava J. Fluconazole in the treatment of onychomycosis caused by dermatophytes // J. Dermatol. Treat. 1992. - Vol. 3. P. 115-117.

224. Lazaros G.A., Papatheodoridis G.V., Delladetsima J.K., Tassapoulos N.C. Terbinafine-induced cholestatic liver disease // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24.- P. 753-756.

225. Lazarou Y., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta analysis of prospective studies // YAMA . - 1998. -Vol.279 (15).-P. 1200-1205.

226. Lee M.S., Lau A.K., Crosland G., Carerson R. Renal impairment associated with oral terbinafine // Br. J. Dermatol. 1996b. - Vol. 134. - P. 374-375.

227. Leitner I., Meingassner J.G., Ryder N.S. Potential of terbinafine for combination with other antimycotics against Candida and Aspergillus. Clinical Dermatology 2000, Vancouver, 28-31 May, 1996. Abstract N 472, Abstracts book, 1996a. -P.87.

228. Leitner I., Ryder N.S., Wagner S. In vitro activity of terbinafine against normal and azole-resistant Candida strains. Fourth International Summit of Cutuneous Antifungal Therapy, Vancouver, May 26-27, 1996. Abstract, 1996b. P.88.

229. Lewis Y.H., Zimmerman H.Y., Benson G.D., Ishak K.G. Hepatic injury associated with ketoconazole therapy: analysis of 33 cases // Gastroenterology. -1984. Vol. 86.- P. 503-513.

230. Ling M.R. et al. Once-weekly fluconazole (450 mg) for 4,6 or 9 months of treatment for distal subungual onychomycosis of the toenail // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. - Vol. 38- P. 87-94.

231. Long C.C., Hill S.A., Thomas R.C. et al. Effect of terbinafine on the pharmacokinetics of cyclosporin in humans // J. Invest. Dermatol. 1994. -Vol. 102.-P. 740-743.

232. Lopez-Gomez S., Del Palacio A., Van Custem Y. et al. Itraconazole versus griseofiilvin in treatment of tines capitis: a double-blind randomized study in children // Int. J. Derm. 1994. - Vol. 33. - P. 10.

233. Lowe G., Green C., Jenninds P. Hepatitis associated with terbinafine treatment // Br. Med. J. 1993. - Vol. 306.- P. 248.

234. Marchetti A., Piech C.T., Mc Ghan W.F., Neugut A.I., Smith B.I. Pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis: a use model // Clin. Ther. 1996. - Vol. 18. -P. 757 - 777.

235. Matsumoto Т., Tanuma H., Kaneko S., Takasu H., Nishiyama S. Clinical and pharmacokinetic investigations of oral terbinafine in patients with tinea unguium // Mycoses. 1995. - Vol. 38.- P.135-144.

236. Matthieu L., De Doncker P., Cauwenbergh G. et al. Itraconazole penetrates the nail via the nail matrix and the nail bed: an investigation in onychomycosis // Clin. Exp. Dermatol. 1992. - Vol. 16.- P. 374-376.

237. Mc Gregor J.M., Rustin M.H. Terbinafine and erythema multiforme // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 131. - P. 587-588.

238. Memisoglu H., Erboz S., Akkaya S. et al. Comparison of efficacy and tolerability of 4 weeks of terbinafine with 8 weeks of griseofiilvin therapy in children with tinea capitis //Pediatr. Derm. Vol. 17, iss.2, - P. 161 - 166.

239. Meyer D., Hartmann K., Kuhn M. Medicamentos verursachte Geschmacks-storungen // Schw. Rundschau Medizin. 1996. - Vol. 85.- P. 1468-1472.

240. Midgley G., Moore M.K., Cook J.C., Phan O.G. Mycology of nail disorders // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. - Vol. 31 (suppl. 1) - P. 68-74.

241. Moore N.D., Lecaintre D., Nobet C. Serious A.D.R. in a department of internal medicine // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 1995. - Vol. 4. - P.574.

242. Morgenstern G.R., Powels R., Robinson B, Mc Elwain T.Y. Cyclosporin interaction with ketoconazole and melphalan // Lancet. 1982.- P. 1342.

243. Munn S.E., Russell-Jones R. Terbinafine and fixed drug eruption // Br.J.Dermatol.- 1995. Vol. 133. - P. 815-816.

244. Nedelman J.R., Gibiansky E., Robbins B.A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple-dose terbinafine // J.Clin. Pharmacol.- 1996. -Vol. 36.-P. 452-461.

245. Negroni R., Robles A.M., Arechavala A., Tuculet M.A., Galimberti R. Ketoconazole in the treatment of paracoccidioidomycosis and histoplasmosis // Rev. Inf. Dis. -1980.-Vol. 2.-P. 643-649.

246. Nejjam F., Zagula M., Cabiac M.D., Guessous N., Humbert H., Lakhdar H. Pilot study of terbinafine in children suffering from tinea capitis: evaluation of efficacy, safety and pharmacokinetics // Br. J. Dermatol.- 1995. Vol. 132. - P. 98-105.

247. Neuvonen P.Y., Suhonen R. Itraconazole interacts with felodipine // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol. 33. - P. 134-135.

248. Neuvonen P.J., Jalava K.-M. Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin and lovastatin acid // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. -Vol. 60-P.54-61.

249. Nishikawa Т., Naka W. Evaluation of antifungal effects of terbinafine and itraconazole using neutral red staining // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 130 (suppl.43) - P. 4-6.

250. Nolting S., Brautigam M. Clinical relevance of the antibacterial activity of terbinafine: a contralateral comparizon between 1%. terbinafine cream and 0,1% gentamycin sulphate cream in pyoderma // Br J. Dermatol. 1992. - Vol. 126 (suppl.39): 56-60.

251. Nolting S., Brautigam M., Weidinger G. Terbinafine in onychomycosis with involvement by non-dermatophytic fungi // Br. J. Dermatol. 1994. - Vol. 130, (suppl.43) - P. 16-21.

252. Notice from the Side Effects Council. Skin side effects from terbinafine (Lamizil) // Ugeskr. Laeger. 1994. - Vol. 156 - P. 14.

253. Olkkola K.T., Backman J.T., Neuvonen P.J. Midazolam should be avoided in patients receiving the systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 55- P. 481-485.

254. Ottervanger J.P., Strieker B.H. Loss of taste and terbinafine // Lancet. 1992. -Vol. 340- P.728.

255. Partanen J., Jalava K. -M., Neuvonen P.J. Itraconazole increases serum digoxin concentration// Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 79 - P. 274-276.

256. Petranyi G., Meingassner J.G., Mieth H. Antifungal activity of the allylamine derivative terbinafine in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 1987. - Vol. 31-P. 1365-1368.

257. Pierard G.E. Itraconazole in the treatment of onychomycosis caused by non-dermatophytes. Proceedings of the 2nd International Symposium on Onychomycosis. 28-29 September, 1995, Florence, Italy.- P.33-34.

258. Pillans P.I., Cowan P., White law D. Hyponatremia and confusion in a patient taking ketoconazole // Lancet. -1985. P. 821-822.

259. Piraccini B.M., Morelli R., Stinchi C., Tosti A., Proximal subungual onychomycosis due to Microsporum canis // Br. J. Derrmatol. 1996. - Vol. 134.- P. 175- 177.

260. Polak A.: Mode of action studies. In: Handbook of experimental, pharmacology, chemotherapy of fungal diseases. Ryley Y.F. Sprimger Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barselona, 1990. -Vol. 96.-P.153.

261. Pont A., Graybill Y.R., Craven P.C., Galgiani Y.N., Dismukes W.E., Reitz R.E., Stevens D.A. High-dose ketoconazole therapy and adrenal and testicular function in humans // Arch. Intern. Med. 1984. - Vol. 144.- P. 2150-2153.

262. Prevalence, morbidity and cost of dermatological diseases // J. Invest. Dermatol. -1979,- Vol. 75.-P. 395-401.

263. Queener S.F. New drug developments for opportunistic infections in immunosuppressed patients: Pneumocystis carinii // J. Med. Chem. 1995. -Vol. 38.-P. 4739-4759.

264. Rashid A., Edward M., Richardson M.D. Activity of terbinafine on Trichophyton mentagrophytes in a human living skin equivalent model // J. Med. Vet. Mycol. 1995. - Vol. 33.- P.229-233.

265. Restrepo A., Gomez I., Canio L.E., Arango M.D., Gutierrez F., Sanin A., Robledo M.A. Treatment of paracoccidioidomycosis with ketoconazole: a three year experience // Am. J. Med. 1983. - Vol. 74(1B) .- P. 48-52.

266. Retanda G., Chiarolini F., Fabbri P. Treatment of tinea capitis with a new triazolic antimycotic drug itraconazole // J. Ital.Derm. Venerol. - 1991. - Vol. 15-17.-P.126.

267. Rex J. Itraconazole-digoxin interaction // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116.-P. 525.

268. Richardson M.D. Effect of Lamizil and azole antifungals in experimental nail infection // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1) .- P. 27-31.

269. Rinaldi M.G. (San Antonio, Texas). Controversies in Medical Mycology // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl 1) .- P. 45 - 47.

270. Rippon J.W. Medical Mycology. The pathogenies fungi and pathogenic actinomycetes, 3rd ed Philadelphia: W.B. Saunders Company.- 1988- P. 325-352.

271. Roberts D.T. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of nails. In: Reviews in contemporary pharmacotherapy. 1997. -Vol. 8., №5.-P. 299-312.

272. Roberts D.T. Oral terbinafine (Lamizil) in the treatment of fungal infections of the skin and nails // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1) .- P. 37-39

273. Roberts D.T. Oral therapeutic agents in fungal nail disease // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. - Vol. 31 (suppl.) .- P. 78-81.

274. Roberts D.T. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the United Kingdom: results of an omnibus survey // Br. J. Dermatol. 1992. - Vol. 126 (suppl. 1) .- P. 23-27.

275. Roberts D.T., Richardson M.D., Dwyer P.K., Donegan R. Terbinafine in chronic paronychia and Candida onychomycosis // J. Dermatol. Treat. 1992. - Vol. 3 (suppl. 1).- P. 39-42.

276. Rongioletti F., Robert E., Tripodi S., Persi A. Treatment of onychomycosis with itraconazole // J. Dermatol. Treat. 1992. - Vol. 2.- P. 145-146.

277. Roseeuw D., De Doncker P. New therapeutic concepts for the treatment of onychomycosis // J. Eur. Acad. Dermatol. 1993. - Vol. 2 (1) .- P. 34-38.

278. Ryder N.S. Mechanism of action and biochemical selectivity of allylamine antimycotic agents // Ann. NY Acad. Sci. 1988. - Vol. 544.- P. 208-220.

279. Ryder N.S. Squalene epoxidase: enzymology and inhibition. In:Kuhn P.Y., Trinci A.P.Y., Yung M.Y., Goosey M.W., Copping L.G., eds. Biochemistry of cell walls and membranes in fungi. Berlin: Springer- Verlag. 1990.- P. 189203.

280. Ryder N.S. Terbinafine: mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition // Br.J. Dermatol. 1992. - Vol. 126 (suppl.39) .- P. 2-7.

281. Ryder N.S. The mechanism of action of terbinafine // Clin. Exp. Dermatol. -1989. Vol. 14-P. 98-100.

282. Ryder N.S., Stuetz A., Nussbaumer P. Inhibitors of squalene epoxidase. In: Sandler M., Smith H.J., eds. Design of enzyme inhibitors as drugs. Vol.2. Oxford: Oxford University Press. 1994.- P. 378-395.

283. Ryder N.S., Favre B. Antifungal activity and mechanism of action of terbinafine // Contemp. Pharmacother. 1997. - Vol. 8.- P. 275-287.

284. Rzany В., Mockenhaupt Gehring W., Schopf E. Stevens-Johnson syndrome after terbinafine therapy // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. - Vol. 30.- P.509.

285. Sais G., Juggla A., Peyri J. Prevalence of dermatophyte onychomycosis in Spain: a cross-sectional study // Br. J. Dermatol. 1995. - Vol. 132.- P. 758-761.

286. Savin R.C., Zaias N. Treatment of moccasin-type tinea pedis with terbinafine: a double-blind, placebo-controlled trial // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol. 23.- P. 804-807.

287. Schatz F., Brautigam M., Dobrowolski E. et al. Nail incorporation kinetics of terbinafine in onychomycosis patients // Clin. Exp. Dermatol. 1995. - Vol. 20.-P. 377-383.

288. Schaude M., Ackerbauer H., Mieth H. Inhibitory effect of antifungal agents on germ tube formation in Candida albicans // Mykosen. 1987. - Vol. 30.- P. 281287.

289. Schiraldi G.F., Lo Cicero S., Colombo M.D., Rossato D., Ferrarese M., Soresi E. Refractory pulmonary aspergillosis: comparsionate trial with terbinafine // Br. J. Dermatol. 1996. - Vol. 134 (suppl. 46) .- P. 25-29.

290. Schmitt H.J., Bernard E.M., Andrade J., Edvards F., Schmitt В., Armstrong D. MIC and fungicidal activity of terbinafine against clinical isolates of Aspergillus spp. // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. - Vol. 32,- P. 780781.

291. Segaert M.F., De Soete C., Vandewiele I., Verbanck J. Drug-interaction induced rhabdomyolysis //Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11.- P. 1846-1847.

292. Segal R., Guadelli L., Kritzmann A., David M. Treatment of Candida nail infection with terbinafine. Presented at 2— Annual Internetional Summit on Cutaneons Antifungal Therapy. Boston Massachusetts, November, 10-13, 1994. -P. 121.

293. Seyffer R., Eichelbaum M., Jensen J.C., Klotz U. Antipyrine metabolism is not affected by terbinafine, a new antifungal agent // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1989.-Vol. 37.-P. 231-233.

294. Shadomy S., Espinell-Ingroff A., Gebhart R.J. In vitro studies with SF 86-327, a new orally active allylamine derivative // J. Med. Vet. Micol. 1985. - Vol. 23.-P. 125-132.

295. Shapiro M., Li L.J, Miller J. Terbinafme-induced neutropenia // Br. J. Derm. -1999. Vol. 140 (6). - P. 1196 - 1197.

296. Smith Y.M., Hows Y.M., Gordon-Smith E.C., Baughan A., Goldman Y.M. Interaction of Cy A and ketoconazole // Clin. Sci. 1983. - Vol. 64.- P. 67-68.

297. Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production // N. Engl J. Med. 1987. - Vol. 317.- P. 812-818.

298. Speeleveld E., Gordts В., Van Landuyt H.W., De Broey C., Raes Wuytack S. Susceptibility of clinical isolates of Fusarium to antifungal drugs // Mycoses. -1996.- Vol. 39.-P. 37-40.

299. Stevens D.A., Stiller R.L., Williams P.L., Sugar A.M. Experience with ketoconazole in three major manifestations of progressive coccidiomycosis // Am. J. Med. 1983. - Vol. 74 (suppl.lB).- P. 58-63.

300. Stockley R.Y., Daneshmend Т.К., Bredow M.T., Warnock D.W., Richardson M.D., Slade R.R. Ketoconazole pharmacokinetics during chronic dosing in adults with hematological malignancy // Eur. J. Clin. Microbiol. 1983. - Vol. 5.- P. 513-517.

301. Strieker B.H.C., van Riemsdijk M.M., Sturkenboom M.J.C.M., Ottervanger J.P. Taste loss to terbinafine: a case-control study of potential risk factors // Br J.Clin. Pharmacol. 1996. - Vol. 42.- P. 313-318.

302. Stringer J.R. The identity of Pneumocystis carinii, not a single protozoan, but a diverse group of exotic fungi // Infect. Agents Dis. 1993. - Vol. 2.- P. 109-117.

303. Sugar A.M., Alsip S., Galgiani Y.N., Graybill Y.R., Dismukes W.E., Cloud G.A., Craven P.C., Stevens D.A. Pharmacology and toxicity of high dose ketoconazole // Antimicrob. Agents. Chemother. 1987. - Vol. 31.- P. 18741878.

304. Summerbell R.C., Kane J., Krajden S. Onychomycosis, tinea pedis and tinea manuum caused by non-dermatophyte filamentous fungi // Mycoses. -1989.-Vol. 32.-P. 609-619.

305. Summerbell R.C. (Etobicoke). Epidemiology and ecology of onychomycosis // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1).- P. 32-36.

306. Svejgaard E.I., et al. Oral terbinafine in toenail dermatophytosis. A double-blind, placebo-controlled multicenter study with 12 months' follow-up // Acta. Derm. Venereol. 1997. - gan.77. - Vol. 1.- P. 66-69.

307. Svejgard E., Avnstorp C., Wanscher В., Nilsson Y., Heremans A. Efficacy and safety of short-term itraconazole in Tinea pedis: a double-blind,randomized, placebo-controlled trial // Dermatology. 1998. - Vol. 197.-P. 368-372.

308. Swith A.G. Potentiation of oral anticoagulants by ketoconazole // Br. Med. J. -1984.-Vol. 288.-P. 188-189.

309. Tailor S.A., Gupta A.K., Walker S.E., Shear N.H. Peripheral edema due to nifedipine-itraconazole interaction: a case report // Arch. Dermatol. 1996. -Vol. 132.-P. 350-352.

310. Todd P., Halpern S., Munro D.D. Oral terbinafine and erythema multiforme // Clin. Exp. Dermatol. 1995. - Vol. 20. - P. 247-248.

311. Torssander Y., Karlson A., Morfeldt Manson L et al. Dermatophytosis and HIV infection. A study in homosexual men // Acta derm. - venereol. (Stockh.) -1988. - Vol. 68, № 1- P.53-56.

312. Tosti A., Piraccini B.M., Stinchi C., Colombo M.D. Relapses of onychomycosis after successful treatment with systemic antifungals: a three-year follow-up // Dermatology. 1998. - Vol. 197.- P. 162-166.

313. Tramaloni S., Castanet J., Chichmanian R.M. Severe erythema multiforme during terbinafine therapy // Therapy. 1995. - Vol. 50.- P. 594-595.

314. Tucker W.S., Snell B.B., Island D.P., Gregg C.R. Reversible adrenal insufficiency induced by ketoconazole//YAMA. 1985. - 253,-P. 2413-2414.

315. Tuzun Y., Kotogyan A., Oguz O. Terbinafine: efficacy and safety in the treatment of dermatophytosis // Int. J. Dermatol. 1992. - Vol. 31.- P.720-721.

316. Uchida K., Yamaguchi H. In vitro anti- Malassezia activity of terbinafine // Jpn. J. Med. Mycol. 1991. - Vol. 32.- P. 343-346.

317. Van Cutsem Y. The antifungal activity of ketoconazole // Am. J. Med.- 1983. -Vol. 74 (suppl.IB) P. 9-15.

318. Van der Schroeff J.G., Cirkel P.K.S., Crijns M.B. at al. A randomised treatment duration finding study of terbinafine in onychomycosis // Br. J. Dermatol.-1992. - Vol. 126 (suppl. 39) - P. 36-39.

319. Van't Wout J.5 Herrman W.A., de Vries R.A., Strieker B.H.C. Terbinafine-associated hepatic injury // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21- P. 115-117.

320. Vannier Santos M.A., Urbina J.A., Martiny A., Neves A., De Souza W. Alterations induced by the antifungal compounds ketokonazole and terbinafine in Leishmania // J. Eukaryot. Microbiol. - 1995. - Vol. 42 - P. 337-346.

321. Van Doorslaer E. K. A., Tormans G., Gupta A.K. et al. Economic evaluation of antifungal agents in the treatment of toenail onychomycosis in Germany // Dermatology. 1996. - Vol. 193 - P. 239 - 244.

322. Vantaux P., Grasset D., Nougue J., Lagier D., Seigneurric C. Acute hepatitis related to ingestion of terbinafine // Gastroenterol. Clin.Biol. 1996. - Vol. 20 -P. 402-403.

323. Varhe A., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole // Clin. Pharmacol. Ther.- 1994. Vol. 56. - P. 601-607.

324. Varhe A., Olkkola K.T., Neuvonen P.J. Fluconazole, but not terbinafine enhances the effects of triazolam by inhibiting its metabolism // Br.J. Clin. Pharmacol. 1996. - Vol. 41- P.319-323.

325. Velthuis P.J., Nijenhuis M. Treatment of onychomycosis with terbinafine in patients with Down's syndrome // Br. J. Dermatol.- 1995. Vol. 133- P. 144145.

326. Venugopal P.V., Venugopal T.V. Antifungal activity of allylamine derivatives // Indian J. Med. Res. 1994c. - Vol. 99 - P. 71-73.

327. Venugopal P.V., Venugopal T.V., Ramakrishna E.S., Ilavarasin S. Antifungal activity of allylamines against agents of eumycetoma // Indian J. Dermatol. Venerol. Leprol. 1993. - Vol. 59- P. 239-242.

328. Vermeer B.J., Staats C.C., van Houwelingen J.C. The efficacy of a topical application of terbinafine 1% solution in subjects with pityriasis versicolor: a placebocontrolled study // Dermatology. 1997. - Vol. 194 (suppl. 1) - P. 22-24.

329. Verweij P.E., Cox N.J.M., Meis J.F.G. Oral terbinafine for treatment of pulmonary Pseudallescheria boydii infection refractory to itraconazole therapy //Eur. J.Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997. - Vol. 16 - P. 26-28.

330. Villars V., Jones T.C. Clinical efficacy and tolerability of terbinafine (Lamizil) -a new topical and systemic fungicidal drug for treatment of dermatomycoses // Clin. Exp. Dermatol. 1989. - Vol. 14 - P. 124-127.

331. Villars V., Jones T.C. Present status of the efficacy and tolerability of terbinafine (Lamizil) used systemically in the treatment of dermatomycoses of skin and nails // J. Dermatol. Treat. 1990. - Vol. 1 (suppl.2) - P. 33-38.

332. Villars V., Jones T.C. Special features of the clinical use of oral terbinafine in the treatment of fungal diseases // Br. J. Dermatol. -1992. Vol. 126 (suppl.39) -P. 61-69.

333. Warnock D.W.: New phrmacological concepts in antimycotic treatment // Y.E.A. D.V. 1993. - Vol. 2 (suppl. 1) - P. 19.

334. Watson A., Marley J., Ellis D., Williams T. Terbinafine in onychomycosis of the toenail: a novel treatment protocol // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol. 33 -P. 775-779.

335. White M.C., Kendall Taylor P. Adrenal hypofunction in patients taking ketoconazole//Lancet. - 1985. - P. 44-45.

336. White S.I., Bowen-Jones D. Toxic epidermal necrolysis induced by terbinafine in a patient on long-term antiepileptics // Br. J. Dermatol. 1996. - Vol. 134- P. 188-189.

337. Willemsen M. Changing patterns in superficial infections: focus on onychomycosis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 1993. Vol. 2 (suppl. 1) -P. 6-11.

338. Willemsen M., De Doncker P., Willems J. et al. Post-treatment itraconazole levels in the nail // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. - Vol. 26- P. 731-735.

339. Wong C.-K., Cho Y.-L. Very short duration therapy with oral terbinafine for fingernail onychomycosis // Br. J. Dermatol. 1995. - Vol. 133- P. 329-347.

340. Wong P.K., Ching W.T.W., Kwon-Chung K.G., Meyer R.D. Disseminated Phialophara parasitica infection in humans: case report and review // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11- P. 770-775.

341. Yalava K.M., Olkkola K.T., Neuvonen P.Y. Itraconazole greatly increases plasma concentrations and effects of felodipine // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. -Vol. 61-P. 410-415.

342. Yanssen P.A.Y., Symoens Y.E. Hepatic reactions during lcetoconazole treatment // Am J.Med.- 1983.- Vol. 74 (suppl.lB) P. 80-85.

343. Ycher R.K. Onychomycosis is more than a cosmetic problem // J.Dermatol. -1994.-Vol.130.- P.15.

344. Yensen P., Lehne G., Fauchald P., Simonsen S. Effect of oral terbinafine treatment on cyclosporin pharmacokinetics in organ transplant recipients with dermatophyte nail infection // Acta Derm.- Venereol. 1996. - Vol. 76- P. 280281.

345. Yensen Y.C. Pharmacokinetics of lamizil in humans // J. Dermatol. Treat.-1990.-Vol. 1 (suppl.2) P. 15-18.

346. Yones H.E., Reingardt Y.H., Rinaldi M.G. A Clinical, mycological and immunological survey for dermatophytosis // Arch. Dermatol. 1973. - 108, 61.

347. Yuhlin L. Loss of taste and terbinafine // Lancet 1992. - Vol. 339- P. 1483.

348. Yung E.G., Haas P.Y., Brautigam M., Weidinger G. Systemic treatment of skin candidosis: a randomized comparison of terbinafine and ketolconazole // Mycoses. 1994. - Vol. 37. - P. 361-365.

349. Zaias N. Management of onychomycosis with oral terbinafine // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol. 23. - P.810-812.

350. Zaias N., Tosti A., Rebell G., Morelli R., Bardazzi F. et al: Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum. // J. Am.Acad. Dermatol. 1996. - Vol. 34. - P. 302-304.

351. Zaias N., Serrano L. The successful treatment of finger Trichophyton rubrum onychomycosis with oral terbinafine // Clin. Exp. Dermatol. 1989. - Vol. 14 -P. 120-123.

Информация о работе

Медведева, Татьяна Владимировна
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург, 2004
ВАК 03.00.24

Диссертация

Сравнительная характеристика системных антимикотиков в терапии микозов кистей и стоп с онихомикозом - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы