Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Характеристика патохимических процессов в организме при онихомикозах

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Характеристика патохимических процессов в организме при онихомикозах"

На правах рукописи

ДУКОВИЧ ЕЛЕНА ВАДИМОВНА

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНИЗМЕ ПРИ ОНИХОМИКОЗАХ

03.00.04. - биохимия 14.00.11 — кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа 2007

003173970

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Фрида Насыровна

доктор медицинских наук, профессор Орлов Евгений Владимирович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Шараев Петр Низамиевич

доктор медицинских наук, профессор Кунгуров Николай Васильевич

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » _ 2007 г в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г Уфа, ул Ленина, 3)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г X

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В современной дерматологической практике грибковые поражения кожи продолжают занимать одно из ведущих мест За последние десятилетия в России отмечается неуклонный рост заболеваемости онихомикозом В Европе рост распространенности онихомикозов принял такие масштабы, что некоторые специалисты говорят об эпидемии онихомикоза (Jle-щенко Г M, Богуш П Г, 2001, Бутов Ю С, 2002, Потекаев H С с соавт, 2006, Dorko Е et al, 2002, Lacroix С et al, 2002, Lestrmgant G et al, 2002, Sergeev A Y et al, 2002, Satimano В et al, 2004, Hilmioglu-Polat S et al, 2005, Tosti A et al, 2005) По данным A Ю Сергеева (2001 г ), онихомикозы в структуре дерматологической патологии составляют 24%, другие микозы - 7%, опухоли - 16% Актуальность проблемы также во многом связана с высоким уровнем заболеваемости, несмотря на наличие в арсенале микологов обилия различных противогрибковых препаратов Для эффективной санации больного онихомикозом необходима правильная диагностика данного заболевания К сожалению, при микроскопии даже заведомо инфицированного ногтя получают отрицательный результат в 30-40% случаев Современные зарубежные авторы говорят о характерном для нашего времени 50-70% успехе культурального исследования (Сергеев А Ю с соавт, 2006) Таким образом, ни одна из методик в отдельности не может претендовать на название «золотого стандарта» в диагностике онихомикозов В настоящее время в лечении и диагностике онихомикозов основным и единственным является оценка изменений, происходящих непосредственно в ногтях (Ляшко А К , Разнатовский К И, 2005, Farkas В et al, 2002, Sommer S et al, 2003, Pavlotsky F et al, 2004, Zisova L G, 2004, Gupta A К et al, 2005, Marty J P et al, 2005) В современной литературе не встречаются сведения о процессах, протекающих в организме в целом. Все это приводит к необходимости изучения метаболических процессов, происходящих в организме больного онихомикозом, для более точного выбора патогенетической терапии, выработки целостного, организменного подхода в оценке дерматомикозов Представляется интересным и актуальным использование ротовой жидкости для оценки метаболических нарушений при онихомикозах, так как методы саливодиагаостики являются неинвазивными, доступными для получения биоматериала для исследований в физиологических условиях и полной безопасности для пациента и медицинского персонала

Цель настоящего исследования заключается в выработке организменного подхода в оценке онихомикозов и обосновании метаболических критериев мониторинга эффективности терапии

1 Проанализировать заболеваемость онихомикозами населения Самарской области

2 Провести сравнительную оценку информативности общепринятых методов диагностики онихомикозов микроскопии и культурального исслед вания

Задачи:

3 Проанализировать физико-химические (рН, окислительно-восстановительный потенциал, удельная электропроводимость, структурированность) и метаболические (общий белок, альбумин, тимоловая проба, мочевина, мочевая кислота, активность лактатдегидрогеназы, амилазы) показатели ротовой жидкости у больных с онихомикозом на фоне проводимого лечения

4 Изучить характер распределения больных онихомикозами по групповой принадлежности крови в системе ABO Охарактеризовать физико-химические и метаболические показатели ротовой жидкости и динамику их изменения под влиянием комбинированной противогрибковой терапии

5 Оценить кристадлоскопическую картину ротовой жидкости у пациентов с онихомикозами до лечения и в процессе проводимой терапии с помощью компьютерной программы

Научная новизна. Впервые применен организменный подход к рассмотрению вопросов патогенеза, диагностики и лечения онихомикозов У пациентов троекратно в процессе лечения изучались физико-химические и метаболические параметры ротовой жидкости, что позволило судить о процессах, происходящих не только непосредственно в местах поражения, но и в организме в целом Впервые были установлены патохимические сдвиги, характерные для пациентов с онихомикозами отчетливое снижение электропроводимости, повышение структурированности ротовой жидкости, повышение показателя тимоловой пробы, уменьшение активности лактатдегидрогеназы О гепатоток-сичности системного антимикотика свидетельствует уменьшение содержания альбумина, что в свою очередь указывает на снижение белок-синтетической функции печени Установлено, что отклонения физико - химических и метаболических показателей ротовой жидкости наблюдаются у 99-100% пациентов с онихомикозами, в го время как общепринятые методы диагностики онихомико-за, такие как микроскопия и культуральная диагностика положительны в 81% и 51,6% соответственно Впервые при онихомикозах применили метод кристал-лоскопического изучения ротовой жидкости для мониторинга эффективности лечения, а также гепатотоксичности противогрибковых препаратов

Научно-практическая значимость Получена новая база данных для расширения стандартных вариантов диагностики онихомикозов, информативность которых не является абсолютной и не всегда позволяет вовремя назначить и провести системную антимикотическую терапию Получены новые данные, раскрывающие информативность изучения содержания альбумина и определения тимоловой пробы в ротовой жидкости для оценки выраженности метаболических нарушений при онихомикозах Неинвазивность определения этих показателей, а также оценка кристаллоскопической картины ротовой жидкости определяют экономическую доступность и возможность использования в амбулаторных условиях Полученные данные аргументируют возможность определения удельной электропроводимости, прозрачности кристаллограммы ротовой

жидкости в качестве новых диагностических критериев эффективности комбинированной противогрибковой терапии

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Спектр возбудителей онихомикозов стоп в Самарской области Диагностические возможности микроскопического и культурального исследования в выявлении грибковой инфекции ногтей

2 Информативность определения в ротовой жидкости содержания альбумина, показателя тимоловой пробы, электропроводимости, структурированности и прозрачности кристаллограммы для оценки метаболического ответа на уровне целостного организма на грибковую инфекцию ногтей Возможность контроля эффективности и гепатотоксичности противогрибковой терапии по кристаллоскопической картине ротовой жидкости

3 Группоспецифические особенности метаболизма ротовой жидкости в норме и при онихомикозах Предрасположенность к грибковой инфекции ногтей лиц с А(П) группой крови

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Первом Российском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2003), Научно-практической конференции, посвященной 60-яетию кожно-венерологического диспансера №1 г Самары «Современные аспекты дерматовенерологии» (Самара, 2003), научно-практической конференции «Акгуальные проблемы дерматовенерологии», посвященной 80-летию дерматовенерологической службы Самарской области (Самара, 2004), Третьем Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2005), Всероссийской конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков» (Сочи, 2006), VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), X Международной научной конференции «Здоровье семьи - 21 век» (Бангкок-Паттайя, 2006), совместном заседании кафедр фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой, дерматовенерологии, общей, бионеорганической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Самара, 2007)

Внедрение результатов в практику. Результаты исследований используются в работе Самарского областного кожно-венерологического диспансера, клинико-диагностической лаборатории Клиник Самарского государственного медицинского университета, в учебном процессе на кафедрах фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой и дерматовенерологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» Патенты

- «Антигрибковый препарат» Патент № 2291692 от 06 08 2004

- «Способ диагностики инфицированности организма вирусами и возбудителями инфекций, передаваемых половым путем» Положительное решение, заявка № 2006125294

- «Способ лечения онихомикоза» Положительное решение 2006104186/14 (004542)

- «Программа для анализа кристаллоскопической картины ротовой жидкости», положительное решение №2007613406 от 17 08 2007

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы, в том числе 2 публикации в изданиях, реферируемых ВАК, 4 патента

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию объема и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы

Диссертация изложена на 185 страницах, иллюстрирована 28 рисунками, содержит 38 таблиц В работе использовано 327 источников, из них 159 отечественных и 168 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Обследовано 626 человек, их них 326 пациентов с диагнозом онихоми-коз в возрасте от 27 до 60 лет - группа наблюдения, у 50 из которых изучены показатели обмена в ротовой жидкости в динамике лечения, 300 практически здоровых людей - группа сравнения Диагноз онихомикоз стоп подтвержден типичной клинической картиной, положительными результатами микроскопического и культурального исследований Все больные получали комбинированную антигрибковую терапию с учетом тяжести и распространенности патологического процесса в течение трех месяцев Она включала механическое удаление пораженных участков ногтей аппаратным способом, противогрибковые препараты местного и системного действия Приоритентность предложенной схемы лечения защищена двумя патентами

Микроскопические и микробиологические методы. В качестве материала для культурального исследования грибковой инфекции ногтей служили фрагменты ногтевой пластинки, соскобы из-под ногтевых пластинок на границе здоровой и пораженной ткани Исследовалась также ногтевая пыль, собранная прибором для аппаратного педикюра Podolog-Maxi (Hellmut Ruck GmbH, Германия) Микроскопировали при увеличении 280 на микроскопе биологическом «Биолам Р-15» (Россия) Культивирование грибов выполняли на мальтозо - и глюкозопептонном агаре Сабуро, производства микологической лаборатории ЦНИКВИ, Москва Появление роста отмечали с 4-го по 12-й день инкубации в точках посева по краям внесенного материала При отсутствии роста в течение 30 дней результаты культивирования считали отрицательными Микроскопия и посев исследуемого материала проводились трехкратно в начале исследования, через 8 недель и через 12 недель от начала лечения

Биохимические и физико-химические методы исследования. Ротовую жидкость для исследования получали естественным путем без стимуляции через полчаса после полоскания полости рта кипяченой водой в утренние часы

Определение окислительно-восстановительного потенциала (ОВП) и рН проводились на рН-метре рН Meter MP 220 фирмы "Mettler То1ес1о"(Швейцария)

Определение электропроводимости проводили на кондуктометре Conductivity Meter,typo ОК-102/1 (Россия) Структурированность ротовой жидкости определялась при длине волны 425 нм на спектрометр Larabda20 (Perkim Emer, Швейцария) Биохимическое исследование ротовой жидкости выполнено на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi - 902» фирмы «Roch-Diagnostics», производства Японии с помощью коммерческого набора реактивов фирмы «Roch-Diagnostics» (Швейцария) Определяли концентрацию общего белка, альбумина, мочевой кислоты, мочевины, активность лактатдегид-рогеназ), альфа-амилазы, значение тимоловой пробы Для оценки кристал-лоскопической картины ротовой жидкости, полученной методом клиновидной дегидратации (Шабалин В Н, Шатохина С Н, 2001) при естественном высыхании капли ротовой жидкости, применяли стереомикроскопию в отраженном свете при малом увеличении Обработка результатов исследования проводилась при помощи специальной компьютерной программы, разработанной в лаборатории лазерных измерений Института систем обработки изображений РАН с использованием геометрического подхода к анализу структуры кристаллизации ротовой жидкости Оценивали прозрачность кристаллограммы (Программа для анализа кристаллоскопической картины ротовой жидкости пациентов с онихомикозами /ЕВ Дукович, Ф Н Гильмиярова, В М Радомская и др // Положительное решение №2007613406 от 17 08 2007)

При определении группы крови по системе ABO выявление антигенов проводилось цоликлонами методом прямой агглютинации на плоскости

Статистическая обработка результатов исследования включала

- оценку формы распределений метаболических и физико-химических показателей ротовой жидкости и детальные описательные статистики,

-ранговый корреляционный анализ Спирмена и сравнение зависимых коэффициентов корреляции по критерию Хотелинга-Вильямса,

- сравнение биохимических показателей ротовой жидкости у пациентов с онихомикозом и у здоровых лиц по критерию Манна-Уитни-Вилкоксона,

- изучение динамики метаболических сдвигов в ротовой жидкости у пациентов с онихомикозом в процессе лечения с помощью рантовою дисперсионного анализа Фридмана для повторных измерений и последующих сравнений по парному критерию Вилкоксона,

- изучение особенностей биохимических показателей ротовой жидкости в зависимости от группы крови с помощью непараметрического дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса,

- анализ долей и пропорций для качественных признаков (микробиологические показагели) по критерию '/2

Расчеты проводили с помощью статистического пакета SPSS 11 5 и в редакторе электронных таблиц Excell

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди 326 пациентов, с онихомикозом, которые обследовались и лечились в СОКВД в «Центре по лечению заболеваний кожи стоп и ногтей», было 143 человек мужчин, 183 женщин Среди обследованных больных грибковыми инфекциями ногтей наибольшую группу составили лица с длительностью заболевания от 10 до 15 лет-53,7% Продолжительность заболевания от 2 до 5 лет отмечена у 23,3% Такое же количество пациентов имели продолжительность заболевания более 16 лет Из сопутствующих заболеваний у обследованных больных с онихомикозом встречались варикозная болезнь (20%), облитери-рующий атеросклероз нижних конечностей (3,3%), сахарный диабет (3,3%) и различные виды деформации стоп (16,6%) У всех больных поражение ногтей носило множественный характер - от 4 и более ногтей У 70% пациентов поражение ногтей сочеталось с поражением подошв, причем у 60% отмечался выраженный гиперкератоз стоп, а у 10% умеренный Наличие трещин и шелушение на стопах отмечалось у 70%) обследуемых пациентов Лишь у 6,6% человек отмечалось шелушение ладоней Пациенты получали комбинированную терапию в течение 3-6 месяцев с учетом индекса КИОТОС - клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева (Сергеев А Ю, 1999) У большинства обследованных пациентов с онихомикозом (74,6%) был поражен первый палец стопы Все десять ногтей пальцев стоп были поражены у 48% осмотренных пациентов У 60,1% отмечался умеренный подногтевой гиперкератоз и лишь у 23,7% пациентов гиперкератоз была более 2 мм У подавляющего большинства (99,3%) имел место дистально-латеральный подногтевый онихо-микоз При этом поражение ногтевой пластинки не более чем на 1/3 наблюдалось у 15,9 % обследованных пациентов Поражение ногтевой пластинки не более чем на 2/3 ее части наблюдалось у 56,7% обследованных пациентов Тотальный онихомикоз, которому соответствует поражение более 2/3 частей ногтя включая проксимальный участок, был обнаружен у 26,7 % обследованных

Из клинических разновидностей микозов стоп сквамозно - гиперкерато-тическая форма встречалась у 65,2 %, интертригинозная форма у 62,8 %, дисгидротическая форма - у 11,8 %, стертая форма стоп была выявлена у 21 человека и составила 7 % Следует отметить, что у некоторых пациентов были выявлены несколько разновидностей микоза стоп КИОТОС в 23% случаев был 9-12, в 26,3% - 12 - 16, в 42,5 % - более 16

Всем больным в момент постановки диагноза проводили прямую микроскопию с последующей культуральной диагностикой (рис 1) У 87,5% больных при постановке прямой микроскопии был обнаружен мицелий патогенного гриба Положительные результаты культуральной диагностики отмечались у 57,2% обследованных пациентов Основными возбудителями онихомикоза у обследованных пациентов были дерматомицеты (39,4%) На долю недермато-мицетных возбудителей онихомикоза пришлось 17,8 % патогенных грибов Среди них 12,4% составили дрожжевые грибы рода Candida Плесневые грибы обнаружены у 5,4% пациентов У 28% больных встречались различные возбудители

100% 80%

0%

Метод прямой Культуральный

микроскопии метод

■ Отрицательный результат Я Положительный результат микроскопии в Плесневые грибы Я Дрожжевые грибы рода Candida Я Дерматомицеты

Рис. 1. Результаты микроскопии и культурального исследования у больных онихомикозом

У 5 пациентов при наличии выраженной клиники онихомикоза результаты микроскопии были отрицательными. При повторном исследовании микроскопия стала положительной еще у 3 пациентов. У оставшихся 2 пациентов результаты микроскопии стали положительными лишь после нанесения окклюзи-онной повязки с гидрокортизоновой мазью на 3 дня с последующим микроскопическим исследованием.

При повторных культуральных исследованиях через 2 и 4 месяца от начала проведения противогрибковой терапии культура патогенного грибка не выделялась ни у одного пациента. При повторном микроскопическом обследовании пациентов через 2 месяца от начала лечения результаты микроскопиче-скии были положительными у 60%, и отрицательными у 40%. При повторной микроскопии через 4 месяца от начала лечения результаты исследования были отрицательны у всех пролеченных пациентов. У всех пациентов помимо микроскопии пораженных ногтей, проводили микроскопическое исследование чешуек подошв. Положительные результаты наблюдались у 67% человек, тогда как клиническая картина микоза стоп наблюдалась у всех пациентов. При повторной микроскопии чешуек подошв результаты были отрицательными у всех пациентов.

В данной работе была изучена взаимосвязь онихомикоза и групповой принадлежности крови по системе ABO. Распределение обследованных по группам крови представлена в таблице 1. Выявлено, что среди здоровых лиц доля людей с группой крови 1(0) составляет 33,7%, а среди пациентов с онихомикозом — только 19,2% (р<0,001). Группа крови П(А), наоборот, преобладает у пациентов с онихомикозом — 43,8% против 34,2% в группе здоровых (р=0,014 ). Распространённость третьей и четвёртой групп крови среди здоро-

вых и больных онихомикозом практически не отличалась С помощью %2 мы рассчитали относительный риск заболевания онихомикозом у людей со второй группой крови по сравнению с первой Относительный риск равен 2,24, доверительный интервал 1,40-3,59

Таблица 1 - Распределение по группам крови

здоровых лиц и пациентов с онихомикозом

Группы 1(0) П(А) Ш(В) IV(AB) Итого

Пациенты с онихомикозом 19,2% 43,8% 29,3% 7,7% 100%

Здоровые лица 33,7% 34,2% 23,0% 9,1% 100%

Нами выявлены определенные особенности метаболизма, состава и свойств ротовой жидкости, ассоциированные с групповой принадлежностью крови по системе ABO Как известно, ротовая жидкость может служить альтернативой крови при оценке состояния организма в целом Ротовая жидкость представляет собой суммарный секрет слюнных желез, Десневую жидкость, содержащую компоненты плазмы, бронхиальных желез, слущенный эпителий слизистых оболочек полости рта, продукты жизнедеятельности микрофлоры В отличие от других биологических сред она обеспечивает связь организма с внешней средой через поток макро- и микронутриентов, воды, вдыхаемого воздуха Из внутренней среды в нее поступают интермедиа™, биорегуляторы и конечные продукты обмена Это обеспечивает интегративную функцию ротовой жидкости и роль в поддержании динамического постоянства внутренней среды организма

В таблице 2 представлены физико-химические показатели ротовой жидкости здоровых лиц и пациентов с онихомикозом с учетом группы крови Установлено, что показатели рН ротовой жидкости у пациентов с онихомикозом не различаются с показателем контрольной группы (рН 6,93±0,08 и 6,89±0.07, р»0,05) Снижается окислительно-восстановительный потенциал, свидетельствуя об изменении баланса окислителей и восстановителей Являясь, в основном, промежуточными продуктами обмена, они в группе клинически здоровых лиц обуславливают окислительно-восстановительный потенциал, равный 13,74±3,89 mv, а у больных онихомикозом - 8,37+4,65 mv Просматривается специфика, ассоциированная с групповой принадлежностью крови Наибольшее снижение окислительно-восстановительного потенциала отмечено у бочь-ных онихомикозом с 0(1) и А(И) группой крови Достоверно снижен и другой интегральный показатель - удельная электропроводимость, особенно значительно - у больных с В(Ш) группой крови, свидетельствуя об обеднении при онихомикозах фонда анионов и катионов в ротовой жидкости При этом электропроводимость ротовой жидкости у пациентов с онихомикозом на 66% меньше, чем в группе здоровых лиц (1,55±0,06 mS и 2,57±0,17 mS, соответст-

венно, р<0,001) Показатель структурированности ротовой жидкости имеет более высокое значение у пациентов с онихомикозом по сравнению с группой здоровых лиц 0,10±0,02 ед и 0,09±0,01, ( р<0,001)

Таблица 2 - Физико-химические показатели ротовой жидкости больных _ оиихомикозом с разными группами крови _^____

Показатель Группа здоровых лиц (М±м) Пациенты с онихомикозом (М±м) 0(1) (Ме) А(П) (Ме) В(Ш) (Ме) АВ(1 V) (Ме)

рН 6,89±0,07 6,93±0,08 7,12 6,93 6,79 6,50

Окислительно-восстановительный потенциал, тУ 13,74±3,9 8,37±4,65 -1,00 0,50 16,50 33,00

Электропроводимость, тБ 2,57±0,17 1,55±0,06* 1,60 1,75 1,25 1,65

Структурированность, ед 0,09±0,01 0,10±0,02* 0,10 0,10 0,09 0,10

Примечание достоверность различий при р < 0,001

При анализе данных биохимического исследования ротовой жидкости использованы непараметрические методы анализа, либо данные преобразовывали логарифмированием с целью симметризации Анализ показателей по группам крови позволяет получить информацию, адресно характеризующую метаболические особенности, возможно имеющие конституционный характер Нами выявлены особенности метаболизма у лиц с разной групповой принадлежностью крови, прослеживаемые в показателях ротовой жидкости В ротовой жидкости здоровых лиц с 1(0) группой крови отмечается наибольшая активность лактатдегидрогеназы, наименьшее содержание мочевой кислоты Для Н(А) группы крови в ротовой жидкости характерен наиболее высокий уровень активности амилазы, наибольшее содержание общего белка Метаболическая характеристика III(B) группы крови по показа гелям ротовой жидкости наиболее высокий уровень альбумина, наименьшее содержание мочевины, самая низкая активность лактатдегидрогеназы Ротовая жидкость обследованных с AB(IV) группой крови характеризуется более высоким уровнем мочевины и наименьшим значением альбумина

Присущие каждой группе крови особенности метаболизма проявились при развитии грибковой инфекции ногтей Показатели метаболизма ротовой жидкости пациентов с онихомикозом при разных группах крови представлены в таблице 3

Таблица 3 - Показатели метаболизма ротовой жидкости здоровых лиц (1) и пациентов с онихомикозом (2) с различными группами крови

Показатель 0(1) А(П) В(П1) АВ(1у)

1 2 1 2 1 2 1 2

Общий белок, г/л М±т 2,1± 0,14 1,77± 0,28* 1,7± 0,26 2,11± 0,27 2,0± 0,15 1,93± 0,15 2,4± 0,39 2,10± 0,40

Ме 1,9 1,60 2,4 2,00 1,9 2,00 2,0 1,80

Альбумин, г/л М±т 0,41± 0,06 0,35± 0,07 0,30± 0,04 0,34± 0,09 0,43± 0,07 0,35± 0,10 0,3 7± 0,12 0,3 9± 0,33

Ме 0,32 0,33 0,16 0,23 0,44 0,30 0,13 0,36

Тимоловая проба, ед М±т 0,48± 0,041 0,78± 0,10* 0,46± 0,042 0,89± 0,12* 0,43± 0,054 1,05± 0,39* 0,44± 0,083 0,98± 0,08*

0,45 0,72 0,45 0,72 0,45 0,71 0,50 0,83

Мочевина, ммоль/л М±т 5,71± 0,39 6,07± 1,25 6,59± 0,56 5,99± 0,39 4,94± 0,49 5,93± 0,28 6,32± 0,76 4,45± 0,35

Ме 5,4 5,55 5,0 5,55 4,4 5,90 5,9 3 95

Мочевая кислота, мкмоль/л М±т 166,2± 22,37 176,00± 23 34 188,4± 19,58 159,16± 20,31 185,9± 27,16 118,05± 26,23 161,9± 15,39 139,28± 16 15

Ме 120,3 162 00 160,0 168,00 175,5 132,20 168,6 143,25

ЛДГ, Е/л М±т 503,5± 66,0 231,10± 70,21* 530,3± 58,73 180,01± 42,09* 364,8± 53,44 152,75± 52,30* 448,8± 108,85 444,36± 170,50

Ме 446 132,00 438,0 123,50 299,0 126,50 370,0 315,50

а-амилаза, Е/л М±т 71911± 8669,7 87618± 8487* 94745± 9289,7 78936± 12648 73798± 13278,2 91100± 24833 81150± 17285,2 101755± 33425*

Ме 57500 94825 86700 68900 53200 79200 79200 131325

* р < 0,05 по сравнению с показателем здоровых лиц

Как известно, ротовая жидкость характеризуется достаточно низким содержанием белка по сравнению с кровью, ликвором Он гетерогенен, существенную долю составляют гликопротеины муцины, связывающие минеральные компоненты этой высокоминерализованной среды В соответствии с полученными нами результатами уровень общего белка у больных онихомикозом снижен по сравнению с содержанием у здоровых лиц за исключением больных с В(Ш) группой крови По нашим данным у здоровых обследованных в ротовой жидкости содержится 2,1 г/л, у больных с 0(1) группой крови - 1,6 г/л Онихо-микоз сопровождается отчетливой тенденцией к увеличению содержания альбумина У пациентов с АВ(ГУ) и 0(1) группами отмечен самый высокий уровень этого белка, обладающего значительным защитным потенциалом Высокую информативность при онихомикозах несет тимоловая проба, показатель тимо-волой пробы достоверно повышен у больных - 0,72 ед и у здоровых - 0,45 ед (р<0,01) Как известно, тимоловая проба является осадочной реакцией на белок, и ее увеличение свидетельствует об изменении соотношения белковых фракций

в исследуемой жидкости в сторону повышения содержания грубодиспесных белков фракции глобулинов Действительно, грибковая инвазия сопровождается резким изменением иммунного статуса пациентов За счет действия антибиотических и пигментных соединений, токсинов грибковой клетки, продуктов протеолиза белков клеток и межклеточного матрикса кожи развивается воспалительный процесс, который реализуется с участием комплекса биорегуляторов, клеточного и гуморального звеньев иммунитета

Оценивая содержание конечных продуктов азотистого обмена в ротовой жидкости больных онихомикозом, можно отметить, что концентрация мочевины у пациентов 0(1), A(II), B(III) групп соответствует уровню у здоровых, а у носителей АВ (IV) группы ниже Наиболее низкое содержание мочевой кислоты, конечного продукта пуринового обмена, установлено у больных В(Ш) группы При онихомикозах отчетливо активизируется амилолитическое расщепление углеводов в ротовой полости Учитывая, что около двух третей амилазной активности ротовой жидкости обусловлено ее слюнным изоферментом, наблюдаемая тенденция активации амилазы, возможно, связана с локальным процессом в слюнных железах, обуславливающим либо усиление биосинтеза, либо активацию фермента при инфицировании грибами Возможно, это один из механизмов обеспечения их энергопластическими субстратами У больных с А(И) группой крови активации а-амилазы не отмечено У больных онихомикозами достоверно снижена активность лактатдегидрогеназы в ротовой жидкости Наиболее низкие величины характерны для пациентов А(Н) и B(III) групп, самые высокие - у носителей AB(IV) группы крови Учитывая, что в ротовой жидкости определяется суммарная лактатдегидрогеназная активность, включающая фермент слюнных желез, тканей полости рта, лейкоцитов и минимально-бактериальных клеток, установленное снижение, вероятно, обусловлено измененными условиями для протекания гликолитических процессов в тканях пародонта, слизистой оболочке полости рта, обусловленных нарушением го-

меостаза при онихомикозе, сочетанием с соматической патологией. Индуцированный грибной инвазией, этот признак можно также рассматривать как механизм сохранения глюкозы для обеспечения потребности грибкового мицелия

С помощью метода логистической регрессии выявлено, что диагностическую информативность имеет сочетанное определение нескольких лабораторных показателей - тимоловой пробы, суммарно характеризующей физико-химические свойства белков, а также электропроводимости, интегральной физико-химической характеристики, отражающей насыщенность ионным материалом ротовой жидкости Информативным показателем глубины метаболических нарушений в организме является повышение в ротовой жидкости показателя тимоловой пробы выше 0,67 ед и снижение показателя электропроводимости ниже 1,83 mS

Охарактеризовав метаболический статус при онихомикозах, мы оценили эффективность комбинированного лечения микозов на основании изучения интегральных физико-химических параметров и показателей обмена в ротовой жидкости Кислотность ротовой жидкости колебалась в диапазоне нейтральных

значений (рис. 2), рН составил в первые два месяца лечения 7,03 и 7.15, а к концу наблюдения снизился до 6,88 (р=0,008). Как известно, рН определяется соотношением кисло- и основнореагирующих компонентов минеральной и органической природы, величиной буферной емкости биологической жидкости. Показатель рН 7,03-6,88 - это физиологиченский оптимум, определяющий возможность выполнения ротовой жидкостью ее локальных функций и на уровне целостного организма. Обращает внимание, что у ряда пациентов по завершению трехмесячного курса противогрибкового лечения рН снизился до 6,41, что свидетельствует о накоплении неметаболизированных кислот и способствует развитию кариеса.

120 100 80 60 40 20 0 -20 -40

♦ ОВП —!рН--Уд. электропродимость

Рис. 2. Изменение физико-химических показателей ротовой жидкости больных онихомикозом на фоне антибактериальной терапии (100% - показатели здоровых) Схожую динамику изменения мы наблюдали по удельной электропроводимости ротовой жидкости: до лечения —1,60 те , через два месяца - 1,70 шб, в конце наблюдения - 1.48 те. Хотя анализ Фридмана не выявил статистически значимых различий для всех трёх исследований, отмечена тенденция к снижению удельной электропроводимости между вторым и третьим исследованиями (Р:.з = 0,045). Снижение величины электропроводимости является показателем изменения ионно-молекулярного состава ротовой жидкости, служит основанием для внимательного отношения к оценке здоровья у этих пациентов. Структурированность ротовой жидкости снизилась на первом этапе лечения с 0,10 ед. до 0,08 ед. (р<0,001) и сохранилась практически на таком уровне до конца наблюдения: 0,09 ед. Следует подчеркнуть, что структурированность ротовой

До лечения-Че^рз 2-Через 4

месяца месяца

жидкости является достаточно стабильным показателем во всех исследуемых группах, характеризуясь очень незначительными индивидуальными колебаниями. Тенденция к снижению этой величины, характеризующей мицеллярное строение слюны, обуславливающей вязкость, высокую минерализацию ротовой жидкости при низком уровне общего белка в норме, I? сочетании с резкими перепадами окислительно-восстановительного потенциала, изменениями электропроводимости характеризует нарушение гомеопатических характеристик ротовой жидкости, происходящие в организме на фоне проводимого лечения, 1 Указатели метаболизма в ротовой жидкости на фоне противогрибковой 'терапии изменялись следующим образом (рис. 3). Концентрация общего белка в ротовой жидкости была равной 1,95 г/л до лечения, 1,6 г/л в середине лечения и 1,6 г/л после окончания лечения. Если до проводимой терапии содержание белка у больных онихомикозом находилось в нижней границе показателей в группе здоровых лиц, то антигрибковая терапия привела к отчетливому снижению его уровня ниже нормы. Как известно, белки в ротовой жидкости син тезируется в ацинусах слюнных желез, а также рекретируется из крови. Очевидно, уменьшение содержания общего белка может отражать подавляющее воздейс твие проводимой терапии на белоксинтетическую функцию в печени.

500 400 300 200 100 0

\)ш

До лечения

Через 2 месяца

Через 4 месяца

■ Тимоловая проба □ Общий белок й! Альбумин 0 Мочевина

Рис. 3. Изменение показателей белкового обмена в роговой жидкости у больных онихомикозом на фоне антигрибковой терапии (100% - показатели здоровых) Определение содержания альбумина в ротовой жидкости, который синтезируется в печени, позволило выявить убедительное снижение его содержания в процессе терапии: 0,24 т/л - до лечения, 0,08 т/л - в середине лечения и 0,07 г/л - после окончания лечения (р- 0,001). Наиболее выраженные различия между значениями в начале лечения и в середине (р-0,001) и вначале и в конце

(р<0,001) Снижение концентрации альбумина на 66 % (р=0,001) в процессе лечения наблюдали у 97% обследованных Полученные статистически достоверные данные служат убедительным доказательством подавления пластической функции печени На наш взгляд, определение содержания альбумина в ротовой жидкости может служить биохимическим тестом для мониторинга функционального состояния печени, оценки общего состояния организма, его неспецифической защиты Накоплен большой материал, свидетельствующий о связывании альбумином не только нутриентов, двухвалентных катионов, эндогенных гидрофобных ксенобиотиков Их связывание экранирует ткани от повреждения, обеспечивая их защиту Резкое снижение концентрации альбумина свидетельствует об уменьшении защитного потенциала организма на фоне противогрибковой терапии

Обращает внимание повышение значений тимоловой пробы через два месяца после начала лечения с 0,72 ед до 1,95 уд - на 170% (р<0,001) от исходного значения и осталась повышенной до конца периода наблюдения - 1,8 ед (р<0,001) по сравнению со значением до лечения Увеличение значения тимоловой пробы наблюдали у 93% пациентов Прирост тимоловой пробы в середине курса лечения в 2,7 раза отражает грубые изменения в белковом спектре

Характер изменения продуктов азотистого обмена рассматривали на примере мочевины и мочевой кислоты Установлена следующая динамика содержания мочевины в ротовой жидкости 5,55 ммоль/л до лечения, 5,25 ммоль/л в середине курса лечения и 6,1 ммоль/л после окончания лечения (р=0,035) В конце лечения обнаружено возрастание концентрации мочевины на 16% (р=0,021) по сравнению со вторым исследованием Повышение концентрации мочевины наблюдали у 76% пациентов Содержание мочевой кислоты в ротовой жидкости существенных колебаний в динамике лечения не претерпевало и составило 159,80 мкмоль/л в начале лечения, 151,05 мкмоль/л — в середине и 165,55 мкмоль/л — в конце Отмечена и высокая внутрииндивиду-альная устойчивость содержания мочевой кислоты в ротовой жидкости, проявившаяся в статистически значимых коэффициентах корреляции между всеми тремя исследованиями Гп = 0,45 (р=0,01), г2з = 0,66 (р < 0,001), ¡в = 0,50 (р = 0,005) Такие изменения азотистого обмена свидетельствуют о преобладании катаболических процессов, активном распаде белков, нукиеотидов с образованием низкомолекулярных азотсодержащих продуктов распада, в частности, мочевины

Исследование активности лактатдегидрогеназы (рис 4) не выявило различий между исходным уровнем (141,50 Е/л) и спустя два месяца после начала лечения (130,50 Е/л) По окончании лечения отмечено небольшое повышение ее активности (189,50 Е/мл), в среднем на 34% от исходной (р=0,039) Следовательно, использование глюкозы по анаэробному пути усилилось Это можно, на наш взгляд, оценить как позитивный процесс, отражающий снижение метаболической конкурентоспособности грибной инфекции В последующем происходит стабилизация ферментативной активности, характерная для каждого индивидуума Это проявляется положительными средними и сильными взаимо-

связями между вторым и третьим исследованием и между первым и третьим исследованием. Для активности лактатдегидрогеназы г2з = 0,42 (р<0,021) и rJ3 = 0,42 (р<0,020). Для активности а-амилазы г23 = 0,70 (р<0,001) и г]3 = 0,47 (р<0,009).

г

До лечения

Через 2 месяца

Через 4 месяца

■ ЛДГ П Альфа-амилаза

Рис. 4. Изменение активности ферментов в ротовой жидкости у больных онихомикозом на фоне антигрибковой терапии (100% - показатели здоровых) Амилолитический распад углеводов в полости рта после противогрибковой терапии резко снижается. Возможно, оценку амилолитической активности в ротовой жидкости можно использовать в качестве показателя, характеризующего динамическое постоянство ключевых биохимических констант в организме. В данном случае ингибирование активности амилазы не столько вносит диссонанс в пищеварение углеводов, учитывая возможность гидролиза в двенадцатиперстной кишке, сколько является индикатором метаболического неблагополучия в организме.

Полученные результаты исследования ротовой жидкости дополняют специфику изменений в организме больных онихомикозом при антигрибковой терапии. Установленное нами падение содержания альбумина происходит наряду с увеличением глобулиновой, более грубодисперсной фракции белков. Возможно, это свидетельствует об иммунном ответе, реализующемся вследствие образования новых антигенов, которыми могут быть продукты деструкции грибковых клеток, структурных элементов и биомолекул организма больного. Есть основания полагать, что трехмесячный период достаточно агрессивного лечения, вызывая гибель возбудителя в области пораженных ногтей и видимое восстановление структур ногтей, что подтверждено данными микроскопии и культуральными исследованиями, создает реальные проблемы для здоровья пациентов, в частности, подавляя функциональную способность печени, нарушая специфические и неспецифические механизмы защиты. Складывается впечат-

ление, что и три месяца антигрибковой терапии исчезает поражение ноггей, но выздоровление не наступает, т.к. появляются новые проблемы иа молекулярном уровне, характеризующее новые признаки нездоровья.

Одним из используемых нами методов исследования ротовой жидкости является метод клиновидной дегидратации, основанный на способности бело-ксодержащих жидкостей при высыхании капли давать определенную кристал-лоскопическую картину. В центре фации сосредотачиваются соли, оттесняющие белки на периферию (рис. 5) Обработка результатов исследования по оценке прозрачности кристаллооптической системы фаций ротовой жидкости проводилась с помощью специальной компьютерной программы, разработанной в лаборатории лазерных измерений Института систем обработки изображений РАИ.

'Здоровые Онихомикозы до лечения

*

■И*"'

■ £

Через 1 месяц лечения Через 2 месяца лечения

Рис. 5. Кристаллограммы ротовой жидкости здоровых лиц и больных

оннхомикозом в процессе лечения У практически здоровых лиц I! 90% случаях в центральной зоне отмечали кристаллы древовидной формы с частыми ответвлениями под углом около 70°, в 10% случаях наблюдались кристаллы нитевидной формы, которые располагались в виде сеточки, напоминающие папоротник. Центральная (солевая) зона

занимает около 85% поверхности кристаллограммы В периферической зоне (белковой, аморфной) могут быть немногочисленные кристаллы пластинчатого характера и единичные трещины радиальной направленности, располагающиеся через приблизительно равные промежутки Фации ротовой жидкости пациентов с онихомикозом до начала лечения, через один и два месяц от начала терапии, а также здоровых лиц представлены на рисунке 5

При онихомикозе на кристаллограммах ротовой жидкости отмечены деструктивные признаки разделение на краевую и центральную зоны отсутствует, часто наблюдается хаотическое смешение типов микрокристаллизации, кристаллы непрозрачны В результате противогрибковой терапии наблюдается улучшение структуры и прозрачности кристаллограммы ротовой жидкости При этом обращает внимание изменение соотношения солевой и белковой зон по площади Через два месяца от начала противогрибковой терапии размер белковой зоны существенно уменьшился, что, очевидно, связано с изменением состава белков ротовой жидкости на фоне лечения, нарушением белосинтетиче-ских процессов Информативность, простота и удобство проведения кристалло-скопического исследования ротовой жидкости, отсутствие дорогостоящего оборудования и реактивов, неинвазивный способ получения позволяет рекомендовать применение этого метода в условиях кожно-венерологического диспансера в практике врача-миколога для оценки выраженности и мониторинга метаболических изменений на организменном уровне, контроля эффективности проводимой комбинированной терапии онихомикозов

Таким образом, клинические наблюдения больных онихомикозом показали, что развитию заболевания способствуют нарушения кровообращения в нижних конечностях, связанные с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, варикозной болезнью и сахарным диабетом Очевидно, при данной сопутствующей патологии лечение онихомикозов надо дополнять средствами, улучшающими кровообращение и микроциркуляцию

При грибковой инфекции ногтей в организме больного наблюдаются нарушения метаболизма, проявляющиеся изменением состава и свойств белков, о чем свидетельствует увеличение показателя тимоловой пробы, снижение активности лактатдегидрогеназы, деструктивные изменения на кристаллограммах ротовой жидкости Это может служить метаболической предпосылкой развития соматической и инфекционной патологии Известно, что микозы ассоциируются с паранеопластическими процессами, сахарным диабетом, аллер1ическими и аутоиммунными заболеваниями (Зуев А В , 2001, ТобЦ А е! а!, 2000) Вероятно, процесс сенсибилизации вызывает сама грибковая клетка, агрессивные продукты ее жизнедеятельности щелочные сериновые протеиназы, ферменты, расщепляющие дисульфидные связи кератина, протеиназы, деполяризующие коллаген, эластин, эстеразы, щелочная фосфатаза, лейциновая ариламидаза, частично обусловливающие вирулентность грибов, и токсины, подавляющие жизнеспособность организма Далее образуются иммунные комплексы, которые откладываются в коже и ее придатках Аутосенсибилизацию усиливает пролиферация генетически измененных под влиянием токсинов клеток (ВгаэсЬ

J, Zaldua M, 1994) Возбудители микозов оказывают активирующее влияние на ДНК- и РНК-геномные вирусы (папиллома-вирусы, вирусы герпеса), вызывающие опухолевидные образования кожи Нами предложена комплексная терапия онихомикоза с аппаратным удалением пораженных участков ногтя, использованием местных и системных противогрибковых препаратов Обращает внимание возможность контроля гепатотоксического эффекта этого лечения по нарушению белок-синтетических процессов, о чем свидетельствует уменьшение белковой зоны на кристаллограммах ротовой жидкости и снижению содержания в ней альбумина При формировании групп риска развития микозов стоп необходимо учитывать генетическую предрасположенность в развитию этого заболеваний, которое наследуются по аутосомно-доминантному типу (Zaias N, Rebell G ,1996, Bradley MC et al, 1999) Наибольшее распространение микозов у лиц со А (II) группой крови по системе ABO

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что в обследуемом регионе основными возбудителями они-хомикозов являются дерматомицеты (39,4%), грибы рода кандида (12,4%), плесневые грибы (5,4%), сочетание патогенных грибов встречается в 28% случаев, у 42,8% пациентов результаты культурального исследования отрицательные Выявляемость грибковой инфекции ногтей методом прямой микроскопии составляет 87,5%

2 В ротовой жидкости при онихомикозах стоп типичным является повышение структурированности, отражающей ее мицеллярную структуру, а также нарушение белкового спектра, увеличение доли грубодисперсных белков, выявляемое приростом тимоловой пробы и тенденция к снижению содержания общего белка Информативным показателем глубины метаболических нарушений в организме является сочетанное определение в ротовой жидкости тимоловой пробы (показатель выше 0,67 ед) и электропроводимости (показатель ниже 1,83 mS)

3 Выявлено, что у людей со А(П) группой крови выше риск заболевания онихомикозом Их доля среди всех больных с грибковой инфекцией ногтей — 43,8%, среда здоровых лиц - 34,2% У больных онихомикозом с А(Н) группой крови характерно более высокое содержание мочевой кислоты, показателя интенсивного катаболизма пуриновых нуклеотидов, самая низкая активность амилазы и лактатдегидрогеназы, что свидетельствует о системной реакции организма на грибковую инфекцию ногтей Типично для пациентов А(И) группы отсутствие увеличения содержания альбумина в отличие от других групп крови, что раскрывает низкий потенциал неспецифических защитных механизмов

4 Выявлено, что четырехмесячный курс комбинированной противогрибковой терапии приводит к исчезновению грибов в очагах поражения, что подтверждено повторными отрицательными микроскопическими и куль-туральными методами в 100% случаев При этом установлены специфические метаболические нарушения, свидетельствующие о нарушении

пластических процессов в организме достоверно снижен уровень альбумина, отмечена тенденция к снижению содержания общего белка в ротовой жидкости, усилен распад азотсодержащих соединений, увеличено содержание мочевины, на фоне лечения установлен прирост тимоловой пробы в 2-4 раза Проведенное лечение не приводит к нормализации такого интегрального физико-химического показателя ротовой жидкости, как удельная электропроводимость

5 Кристаллоскопическая картина ротовой жидкости при онихомикозах стоп характеризуется выраженными деструктивными процессами нарушается структурированность солевой зоны, изменяется прозрачность, появляются патологические элементы На фоне комбинированного противогрибкового лечения происходит восстановление структур солевого центра, но исчезает белковая зона, что является интегральным показателем нарушения состава и свойств ротовой жидкости, отражающих проявление пато-химических нарушений в организме в целом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с грибковыми инфекциями ногтей целесообразно назначать комбинированную терапию с обязательным удалением пораженных частей ногтя, применением местных противогрибковых препаратов, системных антимикотических средств широкого спектра действия в течение четырех месяцев При наличии сопутствующих заболеваний сосудов (обли-терирующий атеросклероз, варикозная болезнь нижних конечностей, сахарный диабет) для улучшения поступления лекарств в очаги поражения необходимо назначать лекарственные средства, улучшающие кровообращение и микроциркуляцию

2 Лабораторную диагностику и контроль излеченности онихомикозов необходимо проводить культуральными и микроскопическими методами При отрицательных результатах исследование повторить после наложения окклюзионной повязки с гидрокортизоновой мазью на область пораженного ногтя на трое суток

3 Для оценки выраженности метаболических нарушений при онихомикозах целесообразно проводить в динамике лечения исследование ротовой жидкости, изменение состава и свойств которой адекватно отражают нарушения на организменном уровне Типичным для онихомикоза являются уменьшение электропроводимости (менее 1,83 т8), деструктивные изменения кристаллограмм, увеличение показателя тимоловой пробы (выше 0,67 ед), что может служить предиктором аллергических, аутоиммунных и иных воспалительных патологических состояний

4 Своевременное обнаружение гепатотоксического эффекта противогрибковой терапии возможно неинвазивным путем, о нем свидетельствует уменьшение содержания альбумина в ротовой жидкости и исчезновение белковой зоны на кристаллограммах ротовой жидкости

5 Целесообразно усилить первичную профилактику грибковых заболеваний в группах риска, в которые необходимо включить лиц со А (II) группой крови

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ламикан в терапии микозов гладкой кожи, волосистой части головы и онихомикозов /ЕВ Дукович, Р X Хабирова, С С Аветикян и др // Журн. клин, дерматол. и венерол. -2006 - №2 -С 87-88

2 Внедрение новых технологий в лечение онихомикозов /ЕВ Дукович // Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - М Вестник РУДН, 2006 - С 654

3 Эффективность использования аппаратного удаления ногтевых пластин в комбинированной терапии онихомикозов /ЕВ Дукович, Е В Орлов, И Г Шакуров, Т А Захарова // Проблемы медицинской микологии - 2002 -Том 4, №2 - С.79

4 Дукович, Е В Комбинированная терапия подошвенных бородавок /ЕВ Дукович, Е В Орлов, И Г Шакуров // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии»посвященной 110-летию со дня рождения АС Зенина и 70-летию кафедры дерматовенерологии Самарского государственного медицинского университета -Самара, 2002 - С 51-52

5 Дифлюкан при лечении онихомикоза кистей рук кандидозной этиологии / Е В Дукович, Е Н Марьясова, Л Н Житенева, А Р Алеветдинова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дер-матовенерологии»посвященной 110-летию со дня рождения А С Зенина и 70-летию кафедры дерматовенерологии Самарского государственного медицинского университета - Самара, 2002 - С 50-51

6 Дукович, Е В Комбинированная терапия онихомикозов /ЕВ Дукович, Е В Орлов, И Г Шакуров // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию кожно-венерологического диспансера №1 г Самары «Современные аспекты дерматовенерологии»- Самара, 2003 -С 54-56

7 Дукович, ЕВ Комбинированная терапия микозов стоп с применением крема Фунготербин /ЕВ Дукович, И Г Шакуров // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию кожно-венерологического диспансера №1 г Самары «Современные аспекты дерматовенерологии» - Самара, 2003 - С 74-75

8 Дукович, Е В Комбинированная терапия микозов стоп /ЕВ Дукович, Л Н Житенева // Материалы Первого Российского конгресса дерматовенерологов. Тезисы научных работ - Москва, 2003 - Том I - С 273-274

9 Комбинированная терапия онихомикозов /ЕВ Дукович, Е В Орлов, И Г Шакуров, А Ю Титугина // Проблемы медицинской микологии - 2004 -Том 6, №2 - С 74

10 Дукович, Е В Комбинированная терапия микозов стоп / ЕВ Дукович // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы

дерматовенерологии», посвященной 80-летию дерматовенерологической службы Самарской области - Самара, 2004 - С 45-47

11 Дукович, Е В Комбинированная терапия осложненного вросшего ногтя // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии», посвященной 80-летию дерматовенерологической службы области - Самара, 2004 - С 43-45

12 Дукович, ЕВ Комбинированная терапия микозов стоп / ЕВ Дукович, Е К Мсоева // Медицинские науки - 2005 - №1(7) - С 27

13 Оптимизация комбинированной терапии онихомикозов кистей и стоп путем использования аппаратной чистки ногтевого ложа / ЕВ Дукович, И Г Шакуров, Е В Орлов, А И Шакурова // Материалы Третьего Всероссийского конгресса по медицинской микологии - Москва, Национальная академия микологии, 2005 - том VI - С 204-205

14 Новые перспективы в организации помощи больным с онихомикозами / Е В Дукович, Р X Хабирова, В А Гурьянова и др // Проблемы медицинской микологии -2006 - Том 8 , №2 - С 37

15 Комбинированная терапия микозов стоп у больных с сосудистой патологией /ЕВ Дукович, Р X Хабирова, Е А Гусарова и др // Проблемы медицинской микологии -2006 - Том 8 , №2 - С 93-94

16 Влияние комбинированной терапии онихомикозов у детей с аллергическими заболеваниями кожи и бронхиальной астмой /ЕВ Дукович, Р X Хабирова, Е А Гусарова и др // Материалы Всероссийской конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков - Сочи, 2006-С 149-150.

17 Продуктивные подходы к неинвазивной диагностике исследование ротовой жидкости /ЕВ Дукович, Ф Н Гильмиярова, В М Радомская и др // Материалы 10 Международной научной конференции «Здоровье семьи -21 век» - Бангкок-Патайя, Тайланд, 2006 - С 86-92

18 Опыт комплексной терапии онихомикоза у детей младшего возраста / Е В Дукович, Р X Хабирова, А Ю Титугина и др // Материалы Второго Всероссийского конгресса дерматовенерологов Тезисы научных работ -Санкт-Петербург, 2007 - С 117

19 Антигрибковый препарат Патент № 2291692 от 06 08 2004

20 Способ диагностики инфицированности организма вирусами и возбудителями инфекций, передаваемых половым путем / ФН Гильмиярова, В М Радомская, Е В Дукович и др // Положительное решение о формальной экспертизе, заявка №2006125294

21 Способ лечения онихомикоза // Положительное решение о выдаче патента №2006104186/14(004542)

22 Программа для анализа кристаллоскопической картины ротовой жидкости пациентов с онихомикозами /ЕВ Дукович, Ф Н Гильмиярова, В М Радомскаяидр //Положительноерешение№2007613406 от 1708 2007

ДУКОВИЧ ЕЛЕНА ВАДИМОВНА

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ОРГАНИЗМЕ ПРИ ОНИХОМИКОЗАХ

03.00.04. - биохимия 14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 08 10 2007 г Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Уел п л 0,84 Уч-издл 1,17 Тираж 120 экз Заказ № 1744 Отпечатано с готового оригинал-макета Центр Оперативной Полиграфии ООО «Стройкомплект» Лицензия ПЛД №67-67 от 11 10 1999г г Самара, 443010 уч Молодогвардейская, д 104 тел (846) 333-33-32, 332-39-05