Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Создание рекомбинантного аденовируса CELO, экспрессирующего интерлейкин 2, и анализ его биологической активности

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Черенова, Любовь Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Вирусные системы доставки генов в клетки эукариот.

1.2. Общая характеристика аденовирусов, использование аденовирусов в качестве векторов для переноса генетической информации.

1.2.1. Общая характеристика и классификация аденовирусов.

1.2.2. Аденовирусы как векторы для переноса генетической информации.

1.2.2.1. Векторы на основе аденовирусов человека.

1.2.2.2. Векторы на основе аденовирусов животных и птиц.

1.2.3. Аденовирус птиц CELO, его особенности, использование в качестве вектора.

1.2.3.1. Особенности структурно-функциональной организации генома аденовируса птиц FAV-1 (CELO).

1.2.3.2. Векторы на основе аденовируса птиц FAV-1 (CELO).

1.3. Цитокины как регуляторы иммунной системы организма, их практическое применение.

1.3.1. Цитокины, их классификация.

1.3.2. Интерлейкин 2 и его функции.

1.3.3. Интерферон гамма и его функции.

1.3.4. Практическое применение цитокинов (интерлейкина 2 и интерферона у).

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Вирусы и бактериальные штаммы.

2.1.2. Клеточные линии.

2.1.3. Плазмидные векторы.

2.1.4. Ферменты и другие реактивы.

2.1.5. Лабораторные животные.

2.2. Методы.

2.2.1. Выделение и очистка плазмидной ДНК.

2.2.2. Выделение аналитических количеств плазмидной ДНК.

2.2.3. Гидролиз ДНК специфическими эндодезоксирибонуклеазами.

2.2.4. Фракционирование фрагментов ДНК методом электрофореза в агарозном геле.

2.2.5. Препаративное разделение фрагментов ДНК и элюция их из геля.!.

2.2.6. Лигирование фрагментов ДНК.

2.2.7. Трансформация клеток E.coli.

2.2.8. Определение нуклеотидной последовательности ДНК.

2.2.9. Синтез дезоксиолигонуклеотидов.

2.2.10. Полимеразная цепная реакция.

2.2.11. Трансфекция клеток линии LMH для получения рекомбинантных аденовирусов.

2.2.12. Накопление вирусов.

2.2.13. Очистка и концентрирование аденовирусов.

2.2.14. Выделение вирионной ДНК.

2.2.15. Титрование вирусов.

2.2.16. Выделение ДНК из клеток, зараженных аденовирусом.

2.2.17. Электрофорез белков в ПААГ-ДСН.

2.2.18. Иммуноблотинг.

2.2.19. Определение биологической активности интерлейкина 2 с использованием МТТ-теста.

2.2.20. Иммуноферментнфый анализ.

2.2.21. Определение ферментативной активности SEAP в образцах сыворотки крови мышей.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Конструирование рекомбинантного аденовируса птиц CELO, несущего ген интерлейкина 2.

3.1.1. Создание плазмидной конструкции, содержащей ген интерлейкина 2 человека в составе экспрессирующей кассеты под контролем HCMV-промотора.

3.1.2. Создание плазмидной конструкции, несущей ген интерлейкина 2 в составе фрагмента генома аденовируса птиц CELO.

3.1.3. Получение аденовируса CELO-IL2 методом гомологичной рекомбинации в культуре клеток LMH.

3.1.4. Наращивание рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 в куриных эмбиронах.

3.2. Экспрессия гена интерлейкина 2 в составе аденовируса CELO-IL2 и накопление рекомбинантного белка интерлейкина 2 в аллантоисной жидкости зараженных куриных эмбрионов.

3.3. Трансдукция различных линий клеток млекопитающих рекомбинантным аденовирусом CELO-IL2.

3.4. Возможность использования рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 для эффективного переноса терапевтических генов, которые используются в генной терапии опухолей ex vivo.

3.5. Возможность использования рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 для эффективного переноса терапевтических генов, которые используются в генной терапии сформированных опухолей in vivo.

3.5.1. Замедление роста подкожных трансплантатов В16 меланомы и увеличение продолжительности жизни животных при трехкратных инъекциях рекомбинантного вируса CELO-IL2.

3.5.2. Замедление роста подкожных трансплантатов В16 меланомы и увеличение продолжительности жизни животных при многократных инъекциях рекомбинантного вируса

CELO-IL2.

3.6. Конструирование рекомбинантного аденовируса птиц CELO, несущего ген интерферона гамма птиц.

3.6.1. Создание плазмидной конструкции, содержащей ген интерферона у птиц в составе экспрессирующей кассеты под контролем HCMV-промотора.

3.6.2. Создание плазмидной конструкции, несущей ген интерферона у птиц в составе фрагмента генома аденовируса птиц CELO.

3.6.3. Получение аденовируса CELO-alFNy методом гомологичной рекомбинации в культуре клеток LMH.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Создание рекомбинантного аденовируса CELO, экспрессирующего интерлейкин 2, и анализ его биологической активности"

1. Актуальность проблемы.

Аденовирусы широко применяются в качестве векторов для доставки и экспрессии генов в клетках млекопитающих in vitro и in vivo. Тем не менее, в настоящее время использование векторов на основе геномов аденовирусов человека имеет ряд ограничений, в том числе ограниченный спектр клеток, в которые аденовирусы человека эффективно проникают, размер вставки чужеродного генетического материала для аденовирусных векторов первого поколения составляет не более 7,5 т.н.п. Также серьезным ограничением является предсуществующий гуморальный и клеточный иммунный ответ в организме человека и экономический фактор, так как наращивание препаративных количеств аденовирусов человека в культуре клеток является трудоемким и дорогостоящим процессом. В связи с этим большой интерес вызывает возможность создания новых векторных систем на основе геномов аденовирусов животных и птиц.

В последнее время была продемонстрирована возможность создания векторов на основе генома аденовируса птиц CELO (FAV-1). Преимуществами векторов на основе генома аденовируса птиц CELO являются: большая пакующая емкость и более высокая физическая стабильность вирионов аденовируса CELO, чем вирионов аденовирусов млекопитающих; непермиссивность клеток человека и животных для данного вируса; отсутствие первичного иммунного ответа в организме человека и животных (кроме кур); возможность наращивания вируса в куриных эмбрионах, что значительно снижает стоимость получения препаративных количеств аденовируса CELO по сравнению с аденовирусами человека. Куриные SPF эмбрионы являются хорошо изученным и безопасным объектом биотехнологии, что обеспечивает чистоту получаемых продуктов от примесей различных патогенов и аллергенов, а сам процесс получения препаративных количеств рекомбинантных вирусов CELO становится более высокотехнологичным и менее трудоемким.

Существуют все предпосылки по использованию вектора на основе аденовируса птиц CELO для создания живых маркированных вакцин для птицеводства, для производства секретируемых белковых продуктов в куриных эмбрионах и генно-инженерных субъединичных вакцин для применения в ветеринарии и медицине, а также в генной терапии рака.

2. Цели и задачи исследования.

Целью настоящей работы являлось получение рекомбинантных аденовирусов птиц CELO для доставки в клетки млекопитающих целевых генов цитокинов и исследование возможности использования данной векторной системы в биотехнологии, ветеринарии и медицине.

В связи с этим, в процессе работы предстояло решить следующие задачи:

1. Получить рекомбинантные аденовирусы птиц CELO, несущие гены интерлейкина 2 человека и интерферона у птиц, используя метод гомологичной рекомбинации фрагментов вирусного генома в культуре клеток LMH.

2. Исследовать возможность использования аденовирусного вектора CELO для получения биологически активных секретируемых белков и антигенов in ovo в куриных эмбрионах.

3. Исследовать возможность использования аденовирусного вектора CELO для эффективного переноса терапевтических генов, которые используются в генной терапии опухолей ex vivo.

4. Исследовать возможность использования аденовирусного вектора CELO для эффективного переноса терапевтических генов, которые используются в генной терапии сформированных опухолей in vivo.

3. Научная новизна и практическая значимость.

Нами впервые был получен рекомбинантный аденовирус птиц CELO, несущий и экспрессирующий ген интерлейкина 2 человека, методом гомологичной рекомбинации в культуре клеток LMH, который ранее использовался для создания векторов первого поколения на основе генома аденовирусов человека.

Была продемонстрирована экспрессия гена интерлейкина 2 в составе рекомбинантного аденовируса CELO-IL2, накопление рекомбинантного белка интерлейкина 2 в аллантоисной жидкости зараженных куриных эмбрионов и его биологическая активность. Для количественного определения интерлейкина 2 в аллантоисной жидкости куриных эмбрионов нами была разработана тест-система на основе сэндвич-варианта ИФА, с ее помощью был количественно определен уровень экспрессии гена интерлейкина 2 в составе рекомбинантного аденовируса CELO в аллантоисной жидкости куриных эмбрионов.

Была показана трансдукция рекомбинантным аденовирусом птиц CELO-IL2 культур клеток человека и животных линий 293, А549, HI299, В16, экспрессия в них гена интерлейкина 2, а для линий клеток 293 и LMH кинетика накопления биологически активного рекомбинантного белка интерлейкина 2 в культуральной среде.

Впервые была продемонстрирована возможность использования рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 в стратегии генной терапии опухолей ex vivo. Впервые показана возможность использования рекомбинантного аденовируса птиц CELO-IL2 для генной терапии сформированных опухолей В16 меланомы in vivo.

Работа представляет не только научный, но и практический интерес. В нашей работе была продемонстрирована возможность практического использования векторной системы на основе генома аденовируса птиц CELO в биотехнологии. При наращивании рекомбинантных аденовирусов CELO в куриных эмбрионах происходит накопление в аллантоисной жидкости секретируемых продуктов экспрессии целевых генов, в связи с чем нами была показана возможность получения препаратов биологически активных рекомбинантных белков (а также возможность получения препаратов антигенов), которые после соответствующей очистки могут быть использованы для создания диагностикумов, а также для вакцинации. Рекомбинантные аденовирусы CELO имеют хорошие перспективы использования в качестве живых или субъединичных рекомбинантных вакцин для ветеринарии, особенно для птицеводства, и медицины. Преимуществом данной векторной системы может быть возможность ее использования для вакцинации птицы как in vivo, так и iv ovo, а также возможность применения в виде аэрозоля.

Нами была показана принципиальная возможность использования вектора на основе аденовируса птиц CELO для эффективного переноса терапевтических генов в клетки опухоли ех vivo. Весьма перспективным может оказаться применение этого вектора в генной терапии рака in vivo, что также было продемонстрировано в нашей работе.

В настоящее время нами проводится работа по анализу рекомбинантного аденовируса птиц CELO, несущего ген интерферона у птиц, который будет особенно эффективен в качестве живой рекомбинантной вакцины для птиц. Также данные векторы, несущие гены цитокинов, несомненно, найдут свое практическое применение в качестве адьювантов при вакцинации.

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Черенова, Любовь Викторовна

выводы.

1. Впервые получен n охарактеризован рекомбинантный аденовирус птиц CELO, содержащий ген интерлейкина 2. Продемонстрирована экспрессия гена интерлейкина 2 в составе рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 в линиях клеток LMH, 293, А549, HI299, В16, для линий клеток LMH и 293 продемонстрирована кинетика накопления биологически активного рекомбинантного интерлейкина 2 в культуральной среде.

2. Продемонстрирована экспрессия гена интерлейкина 2 в составе рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 в зараженных куриных эмбрионах (in ovo) и накопление рекомбинантного белка интерлейкина 2 в аллантоисной жидкости. Биологическая активность рекомбинантного интерлейкина 2 составила 56,5 Е на 1 мл аллантоисной жидкости. Количественно определен уровень экспрессии гена интерлейкина 2, который составил 2 мкг белка на 1 мл аллантоисной жидкости.

3. Впервые показано у мышей линии C57BL/6 замедление роста в 1,9 раза подкожных трансплантатов опухоли В16 меланомы, предварительно трансдуцированных ex vivo рекомбинантным аденовирусом CELO-IL2, по сравнению с контрольными группами животных.

4. Впервые показано у мышей линии C57BL/6 замедление роста в 3,27 раза сформированных подкожных трансплантатов опухоли В16 меланомы при множественных внутриопухолевых инъекциях рекомбинантного аденовируса CELO-IL2 in vivo и увеличение продолжительности жизни животных в данной группе, по сравнению с контрольными группами животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Черенова, Любовь Викторовна, Москва

1. Грин М. Трансформация и онкогенез, ДНК-содержащие вирусы. // "Вирусология" под ред.Филдс, "Мир", 1989

2. Григорьев В.П., Хилько С.Н., Тихоненко Т.И. Условия стабильности четвертичной структуры и антигенная активность гексона аденовирусов. // Биохимия 1985 т.50, стр.258-263

3. Кругляк В.А., Акопиан Т.А., Народицкий Б.С., Карташова И.М., Шевлягин В.Я., Тихоненко Т.И. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1988 v.- 5, pp.- 27-30

4. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование.// Москва, "Мир", 1982

5. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. //Москва "Мир" 2000

6. Хорвиц М.С. Аденовирусы и их репликация. // "Вирусология" под ред.Филдс, "Мир", 1989

7. ЯрилинА.А. Основы иммунологии. //Москва "Медицина" 1999

8. Akiyama Y, Watanabe M, Maruyama K, Ruscetti FW, Wiltrout RH, Yamaguchi K. Enhancement of antitumor immunity against В16 melanoma tumor using genetically modified dendritic cells to produce cytokines. // Gene Ther 2000 v.-7(24), pp.2113-21

9. Amalfitano A, Hauser MA, Ни H, Serra D, Begy CR, Chamberlain JS. Production and characterization of improved adenovirus vectors with the El, E2b, and E3 genes deleted. // J. Virol. 1998 v.- 72, pp. 926-933

10. Barnett BG., Crews CJ., Douglas JT. Targeted adenovirus vectors. // 2002 Bioch. et Bioph. Acta v.-1575, pp. 1-14

11. Babiuk LA, Tikoo SK. Adenoviruses as vectors for delivering vaccines to mucosal surfaces. // J Biotechnol 2000 v.-83(l-2), pp. 105-13

12. Baxi MK, Robertson J, Babiuk LA, Tikoo SK. Mutational analysis of early region 4 of bovine adenovirus type 3. // Virology 2001 v.-290(1), pp. 153-63

13. Baxi MK, Deregt D, Robertson J, Babiuk LA, Schlapp T, Tikoo SK. Recombinant bovine adenovirus type 3 expressing bovine viral diarrhea vims glycoprotein E2 induces an immune response in cotton rats. // Virology 2000 v.- 278(1), pp.234-243

14. Bergelson JM, Cunningham JA, Droguett G, Kurt-Jones EA, Krithivas A, Hong JS, Horwitz MS, Crowell RL, Finberg RW. Isolation of a common receptor for Coxsackie В viruses and adenoviruses 2 and 5. // Science 1997 v.- 275(5304), pp.1320-1323

15. Bergelson JM, Krithivas A, Celi L, Droguett G, Horwitz MS, Wickham T, Crowell RL, Finberg RW. The murine CAR homolog is a receptor for coxsackie В viruses and adenoviruses. // J. Virol. 1998 v.- 72(1), pp.415-419

16. Benihoud K, Yeh P, Perricaudet M. Adenovirus vectors for gene delivery. // Curr Opin Biotechnol 1999 v.- 10(5), pp.440-447

17. Blomer U, Naldini L, Kafri T, Trono D, Verma IM, Gage FH. Highly efficient and sustained gene transfer in adult neurons with a lentivirus vector. // J Virol 1997 v.-71(9), pp.6641-9

18. Bruder JT, Jie T, McVey DL, Kovesdi I. Expression of gpl9K increases the persistence of transgene expression from an adenovirus vector in the mouse lung and liver. // J Virol 1997 v.- 71(10), pp.- 7623-7628

19. Buchschacher GL., Jr, Wong-Staal F. Development of lentiviral vectors for gene therapy for human diseases. // Blood 2000 v.-95(8), pp.2499-2504

20. Buller RM, Chakrabarti S, Cooper JA, Twardzik DR, Moss B. Deletion of the vaccinia virus growth factor gene reduces virus virulence. // J Virol 1988 v.-62, pp.866-874

21. Cao JX, Krell PJ, Nagy E. Sequence and transcriptional analysis of terminal regions of the fowl adenovirus type 8 genome. // J Gen Virol 1998 v.-79, pp.2507-16

22. Chu G., Hayakawa H., Berg P. Electroporation for the efficient transfection of mammalian cell with DNA. // Nucleic Acids Res 1987 v.-15, pp.1311-1326

23. Chen C., Okayama H. High-efficiency transformation of mammalian cells by plasmid DNA. // Mol. Cell. Biol 1991 v.- 7, pp.2745-2752

24. Chiocca S., Kurtev V., Colombo R., Boggio R., Sciurpi MT., Brosch G., Seiser C., Draetta GF., Cotten M. Hystone Deacetylase 1 inactivation by an adenovirus early gene product. // Curr. Biol 2002 v.-12, pp.594-98

25. Chiocca S., Kurzbauer R., Schaffner J., Baker A., Maunter V., Cotten M. The complete DNA sequence and genomic organization of the avian adenovirus CELO. // J Virol 1996 v.- 70, pp.2939-2949

26. Chiocca, S., A. Baker, M. Cotten. Identification of a novel antiapoptotic protein, GAM-1, encoded by the CELO adenovirus. // J Virol 1997 v.-71, pp.3168-3177

27. Child SJ, Palumbo GJ, Buller RM, Hruby DE. Insertional inactivation of the large subunit of ribonucleotide reductase encoded by vaccinia virus is associated with reduced virulence in vivo. // Virol 1990 V.-174, pp.625-29

28. Chirmule N, Hughes JV, Gao GP, Raper SE, Wilson JM. Role of E4 in eliciting CD4 T-cell and B-cell responses to adenovirus vectorsdelivered to murine and nonhuman primate lungs. // J Virol 1998 v.-72(7), pp.6138-6145

29. Chen HH, Mack LM, Kelly R, Ontell M, Kochanek S, Clemens PR. Persistence in muscle of an adenoviral vector that lacks all viral genes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1997 v.- 94(5), pp. 1645-1650

30. Cheshenko N, Krougliak N, Eisensmith RC, Krougliak VA. A novel system for the production of fully deleted adenovirus vectors that does not require helper adenovirus. // Gene Ther 2001 v.- 8(11), pp.846-854

31. Chillon M., Kremer E.J. Trafficking and propagation of canine adenovirus vectors lacking a known integrin-interacting motif. // Hum Gene Ther 2001 v.- 12(14), pp.1815-1823

32. Clemens PR, Kochanek S, Sunada Y, Chan S, Chen HH, Campbell KP, Caskey CT. In vivo muscle gene transfer of full-length dystrophin with an adenoviral vector that lacks all viral genes. // Gene Ther 1996 v.- 3(11), pp.965-972

33. Connor J., Bannerji R, Saito S, Heston W, Fair W, Gilboa E. Regression of bladder tumors in mice treated with interleukin 2 gene-modified tumor cells. // J Exp Med 1993 v.-177 (4), pp.1127-1134

34. Cowen B, Calnek BW, Menendez NA, Ball RF. Avian adenoviruses: effect on egg production, shell quality, and feed consumption. // Avian Dis 1978 v.- 22(3), pp.459-470

35. Cotten M, Wagner E, Zatloukal K, Birnstiel ML. Chicken adenovirus (CELO virus) particles augment receptor-mediated DNA delivery tomammalian cells and yield exceptional levels of stable transformants. // J Virol 1993 v.- 67(7), pp.3777-3785

36. Cummins JM., Rosenquist BD. Protection of calves against rhinovirus infection by nasal secretion of interferon induced by infectious bovine rhinotracheitis virus. // Am.J Vet Med 1978 v.-41, pp. 161-165

37. Curiel DT, Agarwal S, Wagner E, Cotten M. Adenovirus enhancement of transferrin-polylysine-mediated gene delivery. // Proc Natl Acad Sci USA 1991 v.- 88(19), pp.8850-8854

38. Curiel DT. High-efficiency gene transfer employing adenovirus-polylysine-DNA complexes. //Nat Immun 1994 v.-13(2-3), pp. 141-164

39. Danthinne X., MJ. Imperiale. Production of first generation adenovirus vectors: a review. // Gene Ther 2000 v.-7, pp.1707-1714.

40. Desaknai S, Lumniczky K, Hidvegi EJ, Hamada H, Safrany G. Brain tumor treatment with IL-2 and IL-12 producing autologous cancer cell vaccines. // Adv Exp Med Biol 2001 v.-495, pp.369-72

41. Douglas JT, Miller CR, Kim M, Dmitriev I, Mikheeva G, Krasnykh V, Curiel DT. A system for the propagation of adenoviral vectors with genetically modified receptor specificities. // Nat Biotechnol 1999 v.-17(5), pp.470-4

42. Duisit G., Salvetti A., Moullier P., Cosset F.L. Functional characterization of adenoviral/retroviral chimeric vectors and their use for efficient screening of retroviral producer cell lines. // Hum Gene Ther 1999 v.-10, pp. 189-200

43. Evans PS, Benko M, Harrach B, Letchworth GJ. Sequence, transcriptional analysis, and deletion of the bovine adenovirus type 1 E3 region. // Virology 1998 v.-244(l), pp.173-85

44. Fearon ER, Pardoll DM, Itaya T, Golumbek P, Levitsky HI, Simons JW, Karasuyama H, Vogelstein B, Frost P. Interleukin-2 production by tumor cells bypasses T helper function in the generation of an antitumor response. // Cell 1990 v.-60, pp.397-403

45. Feigner PL. Improvements in cationic liposomes for in vivo gene transfer. // Hum Gene Ther 1996 v.-7, pp. 1791 -1793

46. Feng M., Jackson WH Jr, Goldman CK, Rancourt C, Wang M, Dusing SK, Siegal G, Curiel DT. Stable in vivo transduction via a noveladenoviral/retroviral chimeric vector. // Nat Biotechnol 1997 v.-15, pp.866-870

47. Ferrari FK., Samulski T, Shenk T, Samulski RJ. Second-strand synthesis is a rate-limiting step for efficient transduction by recombinant adeno-associated virus vectors. // J Virol 1996 v.-70(5), pp.3227-3234

48. Flotte TR., Carter В J. Adeno-associated virus vectors for gene therapy. // Gene Ther 1995 v.-2, pp.357-362

49. Francois A., Eterradossi N., Delmas В., Payet V., Langlois P. Construction of avian adenovirus CELO recombinants in cosmids. // J Virol 2001 v.- 75, pp.5288-5301

50. Freund CT, Sutton MA, Dang T, Contant CF, Rowley D, Lerner SP. Adenovirus-mediated combination suicide and cytokine gene therapy for bladder cancer. // Anticancer Res 2000 v.-20(3A), pp. 1359-65

51. Gall J, Kass-Eisler A, Leinwand L, Falck-Pedersen E. Adenovirus type 5 and 7 capsid chimera: fiber replacement alters receptor tropism without affecting primary immune neutralization epitopes. // J Virol 1996 v.- 70(4), pp.2116-2123

52. Gao GP, Yang Y, Wilson JM. Biology of adenovirus vectors with El and E4 deletions for liver-directed gene therapy. // J Virol 1996 v.-70(12), pp.8934-8943

53. Glotzer JB, Saltik M, Chiocca S, Michou AI, Moseley P, Cotten M. Activation of heat-shock response by an adenovirus is essential for vims replication. // Nature 2000 v.- 407(6801), pp.207-211

54. Golumbek PT, Lazenby AJ, Levitsky Ш, Jaffee LM, Karasuyama H, Baker M, Pardoll DM. Treatment of established renal cancer by tumor cells engineered to secrete interleukin-4. // Science 1991 v.-254,pp.713-6

55. Graham F.L. Transformation by and oncogenicity of human adenoviruses. //The Adenoviruses. ed.H.S.Ginsberg, 1984

56. Graham FL, Smiley J, Russell WC, Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5. // J Gen Virol 1977 v.- 36(1), pp.59-74

57. Graham F.L. and van der Eb A.J. A new technique for the assay of infectivity of human adenovirus 5 DNA.//Virology 1973 v.- 52, pp.456467

58. Graham F.L. and Prevec L. Manipulation of adenovirus vectors. // Methods in Mol.Biol 1994 v.-7, pp.-109-127. (Ed.), The Humana Press Inc., Clifton, NJ.

59. Green K.Y., Wold W.S.M. Human adenoviruses: growth, purification and transfection assay. // Methods Enzymology 1980 v.-80, pp.425-431

60. Guirguis LM, Yang JC, White DE, Steinberg SM, Liewehr DJ, Rosenberg SA, Schwartzentruber DJ. Safety and efficacy of high-dose interleukin-2 therapy in patients with brain metastases. // J Immunother2002 v.-25(l), pp.82-7

61. Guo H, Chen G, Lu F, Chen H, Zheng H. Immunity induced by DNA vaccine of plasmid encoding the rhoptry protein 1 gene combined withthe genetic adjuvant of pcIFN-gamma against Toxoplasma gondii in mice. // Chin Med J (Engl) 2001 v.-l 14(3), pp.317-20

62. Hanahan D. Studies of transformation of Escherichia coli with plasmids. // J Mol Biol 1983 v. 166, pp.557-580

63. Herman JR, Adler HL, Aguilar-Cordova E, Rojas-Martinez A, Woo S, Timme TL, Wheeler TM, Thompson TC, Scardino PT. In situ gene therapy for adenocarcinoma of the prostate: a phase I clinical trial. // Hum Gene Ther 1999 v.-10(7), pp. 1239-1249

64. Hess M., Cuzange A., Ruigrok R.W.H., Chroboczek J., Jacrot B. The avian adenovirus penton: two fibres and one base. // J Mol Biol 1995 v.-252, pp.379-385

65. Higgins PC., Phillpotts RJ., Scott GM., Wallace J., Bernhardt LL., Tyrell DAJ. Intranasal interferon as protection against experimental respiratory coronavirus infection in volunteers. // Antimicrob.Agents Chemother 1983 v.-24, pp.713-715

66. Hillgenberg M, Schnieders F, Loser P, Strauss M. System for efficient helper-dependent minimal adenovirus construction and rescue. // Hum Gene Ther 2001 v.-12(6), pp.643-657

67. Hillerman M.R., Werner J.H. Recovery of new agents from patientes with acute respiratory illness. // Proc Soc Exp Biol Med 1954 v.- 85, pp.183-188

68. Hofmann C, Loser P, Cichon G, Arnold W, Both GW, Strauss M. Ovine adenovirus vectors overcome preexisting humoral immunity against human adenoviruses in vivo. // J Virol 1999 v.-73(8), pp.6930-6

69. Holland GP, Holland N, Steward MW. Interferon-gamma potentiates antibody affinity in mice with a genetically controlled defect in affinity maturation. // Clin Exp Immunol 1990 v.-82(2), pp.221-6

70. Holmes D., Quigley M. A rapid boiling method for the preparation of bacterial plasmids. // Anal Biochem 1981 v.-l 14, p. 193

71. Horiguchi Y., Larchian WA., Kaplinsky R., Fair WR., Heston WDW. Intravesical liposome-mediated interleukin-2 gene terapy in orthotopic murine bladder cancer model. // Gene Ther 2000 v.-l, pp.844-851

72. Hornef MW, Noll A, Schirmbeck R, Reimann J, Autenrieth IB. DNA vaccination using coexpression of cytokine genes with a bacterial gene encoding a 60-kDa heat shock protein. // Med Microbiol Immunol (Berl) 2000 v.-189(2), pp.97-104

73. Ни H, Serra D, Amalfitano A. Persistence of an E1-, polymerase-. adenovirus vector despite transduction of a neoantigen into immune-competent mice. // Hum Gene Ther 1999 v.- 10(3), pp.355-364

74. Huang W., Flint SJ. The tripartite leader sequence of subgroup С adenovirus major late mRNAs can increase the efficiency of mRNA export. // J Virol 1998 v.-72(l), pp.225-235

75. Iwadate Y, Yamaura A, Sato Y, Sakiyama S, Tagawa M. Induction of immunity in peripheral tissues combined with intracerebral transplantation of interleukin-2-producing cells eliminates established brain tumors. // Cancer Res 2001 v.-61(24), pp.8769-74

76. Jacobs A, Breakefield XO, Fraefel C. HSV-1 -based vectors for gene therapy of neurological diseases and brain tumors: part I. HSV-1 structure, replication and pathogenesis.//Neoplasia 1999 v.-1,pp.3 87-401

77. Jacobs A, Breakefield XO, Fraefel C. HSV-1-based vectors for gene therapy of neurological diseases and brain tumors: part II. Vector systems and applications. // Neoplasia 1999 v.-l, pp.402-416

78. Johnson MA, Pooley C, Lowenthal JW. Delivery of avian cytokines by adenovirus vectors. // DevCompImmunol 2000 v.-24(2-3), pp.343-54

79. Ju DW, Cao X, Tao Q, Wang B, Chen G, Yu Y. Augmentation of antitumor effect of adenovirus-mediated CD suicide gene therapy by cotransfer of interleukin 2 gene in melanoma-bearing mice. // Chin Med J (Engl) 1999 v.-l 12(2), pp. 162-5

80. Ju DW, Wang BM, Cao X. Adenovirus-mediated combined suicide gene and interleukin-2 gene therapy for the treatment of established tumor and induction of antitumor immunity. // J Cancer Res Clin Oncol 1998 v.-124(12), pp.683-9

81. Kaplan JM, Armentano D, Scaria A, Woodworth LA, Pennington SE, Wadsworth SC, Smith AE, Gregory RJ. Novel role for E4 region genes in protection of adenovirus vectors from lysis by cytotoxic T lymphocytes. // J Virol 1999 v.- 73(5), pp.4489-4492

82. Karlsson S, Van Doren K, Schweiger SG, Nienhuis AW, Gluzman Y. Stable gene transfer and tissue-specific expression of a human globin gene using adenoviral vectors. // EMBO J 1986 v.- 5(9), pp.2377-2385

83. Kawaguchi T, Nomura K, Hirayama Y, Kitagawa T. Establishment and characterization of a chicken hepatocellular carcinoma cell line, LMH. // Cancer Res 1987 v.- 47(16), pp.4460-4464

84. Kim JJ, Yang JS, Dang K, Manson KH, Weiner DB. Engineering enhancement of immune responses to DNA-based vaccines in a prostate cancer model in rhesus macaques through the use of cytokine gene adjuvants. // Clin Cancer Res 2001 v.-7(3), pp.882s-889s

85. Kim JJ, Yang JS, Manson KH, Weiner DB. Modulation of antigen-specific cellular immune responses to DNA vaccination in rhesus macaques through the use of IL-2, IFN-gamma, or IL-4 gene adjuvants. // Vaccine 2001 v.-19(17-19), pp.2496-505

86. Kircheis R, Kupcu Z, Wallner G, Wagner E. Cytokine gene-modified tumor cells for prophylactic and therapeutic vaccination: IL-2, IFN-gamma, or combination IL-2 + IFN-gamma. // Cytokines Cell Mol Ther 1998 v.-4(2), pp.95-103

87. Korst RJ., Ailawadi M., Lee JM., Lee S., Yamada R, Mahtabifard A., Crystal RG. Adenovirus gene transfer vectors inhibit growth of lymphatic tumor metastases independent of a therapeutic transgene. // Human Gene Ther 2001 v.-12, pp. 1639-1649

88. Kovesdi I, Brough DE, Bruder JT, Wickham TJ. Adenoviral vectors for gene transfer. // Curr Opin Biotechnol 1997 v.- 8(5), pp.583-589

89. Krasnykh VN, Mikheeva GV, Douglas JT, Curiel DT. Generation of recombinant adenovirus vectors with modified fibers for altering viral tropism. // J Virol 1996 v.- 70(10), pp.6839-6846

90. Kremer E.J., Boutin S., Chillon M., Danos O. Canine adenovirus vectors: an alternative for adenovirus-mediated gene transfer. // J Virol 2000 v.- 74(1), pp.505-512

91. Krup ОС, Kroll I, Bose G, Falkenberg FW. Cytokine depot formulations as adjuvants for tumor vaccines. I. Liposome-encapsulated IL-2 as a depot formulation. // J Immunother 1999 v.-22(6), pp.525-38

92. Kundig TM, Kalberer CP, Hengartner H, Zinkernagel RM. Vaccination with two different vaccinia recombinant viruses: long-term inhibition of secondary vaccination. // Vaccine 1993 v.-l 1, pp.1154-8

93. Kwong YL, Chen SH, Kosai K, Finegold M, Woo SL. Combination therapy with suicide and cytokine genes for hepatic metastases of lung cancer. // Chest 1997 v.-l 12(5), pp. 1332-7

94. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. // Nature 1970 v.-221, pp.680-685

95. Laver WG, Younghusband HB, Wrigley NG. Purification and properties of chick embryo lethal orphan virus (an avian adenovirus). // Virology 1971 v.- 45(3), pp.598-614

96. Leblois H., Roche C., Di Falco N., Orsini C., Yeh P., Perricaudet M. Stable transduction of actively dividing cells via a novel adenoviral/episomal vector. //Mol Ther 2000 v.-l, pp.314-22

97. Lee R.J., Low P.S. Delivery of liposomes into cultured KB cells via folate receptor-mediated endocytosis. // J Biol Chem 1994 V.-269, pp.3198-3204

98. Legerski R., Robberson D. Analysis and optimization of recombinant DNA joining reactions. // J of Mol Biol 1985 v.- 181, pp.297-312

99. Lehrmann, H., and M. Cotten. Characterization of CELO virus proteins that modulate the pRb/E2F pathway. // J Virol 1999 v.- 73, pp.6517-6525

100. Lewis PF, Emerman M. Passage through mitosis is required for oncoretroviruses but not for the human immunodeficiency virus. // J Virol 1994 v.-68(l), pp.510-6

101. Li P., Bellett A.J.D., Parish C.R. The structural proteins of chick embryo lethal orphan virus (fowl adenovirus type 1). // J Gen Virol 1984 v.- 65, pp.1803-1815

102. Lichtenberg D. Liposomes: preparation, characterization, and preservation. // Methods Biochem Anal 1988 v.- 33, pp.337-468

103. Lieber A, He CY, Polyak SJ, Gretch DR, Barr D, Kay MA. Elimination of hepatitis С vims RNA in infected human hepatocytes by adenovirus-mediated expression of ribozymes. //J Virol 1996 v.- 70(12), pp.8782-8791

104. Lieber A, Steinwaerder DS, Carlson CA, Kay MA. Integrating adenovirus-adeno-associated virus hybrid vectors devoid of all viral genes. // J Virol 1999 v.- 73(11), pp.9314-9324

105. Litzinger D.C., Huang L. Phosphatidylethanolamine liposomes: drug delivery, gene transfer and immunodiagnostic applications. // Biochim Biophys Acta 1992 v.- 1113, pp.201-227

106. Lockett LJ, Both GW. Complementation of a defective human adenovirus by an otherwise incompatible ovine adenovirus recombinant carrying a functional El A gene. // Virology 2002 v.-294(2), pp.333-41

107. Loser P, Kumin D, Hillgenberg M, Both GW, Hofmann C. Preparation of ovine adenovirus vectors. // Methods Mol Med 2002 v.-69, pp.415-26

108. Mathias P, Wickham T, Moore M, Nemerow G. Multiple adenovirus serotypes use alpha v integrins for infection. // J Virol 1994 v.- 68(10), pp.6811-6814

109. Mayr GA, O'Donnell V, Chinsangaram J, Mason PW, Grubman MJ. Immune responses and protection against foot-and-mouth disease virus (FMDV) challenge in swine vaccinated with adenovirus-FMDV constructs. // Vaccine 2001 v.- 19(15-16), pp.2152-2162

110. Medin JA, Fowler DH. Post-transduction events in retro virus-mediated gene therapy involving hematopoietic stem cells: beyond efficiency issues. // Cell Biochem Suppl 2002 v.-38, pp.46-54

111. Merigan TC., Hall TS., Reed SE., Tyrell DAJ. Inhibition of respiratory virus infection by locally applied interferon. // Lancet 1972 v.-l, pp.563-67

112. Michael SI, Hong JS, Curiel DT, Engler JA. Addition of a short peptide ligand to the adenovirus fiber protein. // Gene Ther 1995 v.-2(9), pp.660-8

113. Michou A., Lehrmann H., Saltik M., Cotten M . Mutational analysis of the avian adenovirus CELO, which provides a basis for gene delivery vectors. // J Virol 1999 v.- 73, pp.1399-1410

114. Min W, Lillehoj HS, Burnside J, Weining КС, Staeheli P, Zhu JJ. Adjuvant effects of IL-lbeta, IL-2, IL-8, IL-15, IFN-alpha, IFN-gamma TGF-beta4 and lymphotactin on DNA vaccination against Eimeria acervulina. //Vaccine 2001 v.-20(l-2), pp.267-74

115. Mitani К., Kubo S. Adenovirus as an integrating vector. // Curr Gene Ther 2002 v.-2, pp. 1-10

116. Mittal SK., L. Prevec, F. Graham, L.A. Babiuk. Development of a bovine adenovirus type 3-based expression vector. // J Gen Virol 1995 v-76, pp.93-102

117. Miyazawa N, Leopold PL, Hackett NR, Ferris B, Worgall S, Falck-Pedersen E, Crystal RG. Fiber swap between adenovirus subgroups В and С alters intracellular trafficking of adenovirus gene transfer vectors. // J Virol 1999 v.- 73(7), pp.6056-6065

118. Moore M, Horikoshi N, Shenk T Oncogenic potential of the adenovirus E4orf6 protein // Proc Natl Acad Sci USA 1996 v.- 93(21), pp.11295-11301

119. Moorhead JW, Clayton GH, Smith RL, Schaack J. A replication-incompetent adenovirus vector with the preterminal protein gene deleted efficiently transduces mouse ears. // J Virol 1999 v.- 73(2), pp.10461053

120. Morgan DA., Ruscetti FW., Gallo R. Selective in vitro growth of T limphocytes from normal human bone marrows. // Science 1976 v.-193, pp. 1007-1008

121. Morrison MD, Reid D, Onions D, Spibey N, Nicolson L. Generation of E3-deleted canine adenoviruses expressing canine parvovirus capsid by homologous recombination in bacteria. //Virology 2002 v.-293(1),pp.26-30

122. Mosmann T. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay. // J of Immunol Methods 1983 v-65, pp.55-63

123. S.Nagata, H.Taira, A.Hall, L.Johnsmd, M.Streuli, J.Ecsodi, W.Boll, K.Cantell, C.Weissmann. Sinthesis in E.coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity. // Nature 1980 V.-284, pp. 316-320

124. Nakane PK., Kawaio A.S. Peroxidase-labeled antibody. A new method of conjugation. // J Histochem Cytochem 1974 v.-22, pp. 10841091

125. Naldini L, Blomer U, Gallay P, Ory D, Mulligan R, Gage FH, Verma IM, Trono D. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector. // Science 1996 v.-272(5259), pp.263-7

126. Nash AD., Lofthouse Sa., Barcham GJ., Jacobs HJ., Ashman K., Meeusen ENT., Brandon MR., Andrews AE. Recombinant cytokines as immunological adjuvants. // Immun. Cell Biol 1993 v.-71, pp.367-379

127. Nemerow GR, Stewart PL. Role of alpha(v) integrins in adenovirus cell entry and gene delivery. // Microbiol Mol Biol Rev 1999 v.- 63(3), pp.725-734

128. Nermut M.V. The architecture of adenoviruses. // The Adenoviruses, ed. By H.S. Ginsberg, 1984

129. Neville ME, Robb RJ, Popescu MC. In situ vaccination against a non-immunogenic tumour using intratumoural injections of liposomal interleukin 2. // Cytokine 2001 v.-16(6), pp.239-50ill

130. Nickoloff BJ, Foreman KE. Etiology and pathogenesis of Kaposi's sarcoma. // Recent Results Cancer Res 2002 V.-160, pp.332-42

131. Nguyen JT., Wu P, Clouse ME, Hlatky L, Terwilliger EF. Adenoassociated virus-mediated delivery of antiangiogenic factors as an antitumor strategy.// Cancer Res 1998 v.-58, pp.5673-5677

132. Nygren PA, Stahl S, Uhlen M. Engineering proteins to facilitate bioprocessing. // Trends Biotechnol 1994 v.-12(5), pp. 184-8

133. Okuda Y, Ono M, Yazawa S, Shibata I, Sato S. Experimental infection of specific-pathogen-free chickens with serotype-1 fowl adenovirus isolated from a broiler chicken with gizzard erosions. // Avian Dis 2001 v.- 45(1), pp. 19-25

134. Olsen JC. Gene transfer vectors derived from equine infectious anemia virus. // Gene Ther 1998 v.-5, pp. 1481-1487

135. Ono M, Okuda Y, Yazawa S, Shibata I, Tanimura N, Kimura K, Haritani M, Mase M, Sato S Epizootic outbreaks of gizzard erosion associated with adenovirus infection in chickens. // Avian Dis 2001 v.-45(1), pp.268-275

136. O'Shea JJ, Ma A, Lipsky P. Cytokines and autoimmunity. // Nature Rev Immunol 2002 v.-2(l), pp.37-45

137. Paoletti E, Taylor J, Meignier B, Meric C, Tartaglia J. Highly attenuated poxvirus vectors: NYVAC, ALVAC and TROVAC. // Dev Biol Stand 1995 v.-84, pp. 159-63

138. Paredes R, Lopez Benaldo de Quiros JC, Fernandez-Cruz E, Clotet B, Lane HC. The potential role of interleukin-2 in patients with HIV infection. // AIDS Rev 2002 v.-4(l), pp.36-40

139. Payet, V., C. Arnauld, J. P. Picault, A. Jestin, and P. Langlois. Transcriptional organization of the avian adenovirus CELO. // J Virol 1998 v.- 72, pp.9278-9285

140. Poeschla EM, Wong-Staal F, Looney DJ. Efficient transduction of nondividing human cells by feline immunodeficiency vims lentiviral vectors. // Nat Med 1998 v.-4(3), pp.354-7

141. Rasmussen UB, Benchaibi M, Meyer V, Schlesinger Y, Schughart K. Novel human gene transfer vectors: evaluation of wild-type and recombinant animal adenoviruses in human-derived cells. // Hum Gene Ther 1999 v.-10(16), pp.2587-99

142. Reddy PS, Idamakanti N, Zakhartchouk LN, Babiuk LA, Mehtali M, Tikoo SK. Optimization of bovine coronavirus hemagglutinin-estraseglycoprotein expression in E3 deleted bovine adenovirus-3. // Virus Res 2000 v.-70(l-2), pp.65-73

143. Reddy PS, Idamakanti N, Chen Y, Whale T, Babiuk LA, Mehtali M, Tikoo SK. Replication-defective bovine adenovirus type 3 as an expression vector. // J Virol 1999 v.- 73(11), pp.9137-9144

144. Reddy PS, Idamakanti N, Hyun BH, Tikoo SK, Babiuk LA. Development of porcine adenovirus-3 as an expression vector. // J Gen Virol 1999 v.- 80(3), pp.563-570

145. Reddy PS, Idamakanti N, Babiuk LA, Mehtali M, Tikoo SK. Porcine adenovirus-3 as a helper-dependent expression vector. // J Gen Virol 1999 v.- 80(11), pp.2909-2916

146. Roberts M.L., Athanasopoulos Т., Pohlschmidt M., Duisit G., Cosset F.L., Dickson G. Post-mitotic, differentiated myotubes efficiently produce retroviral vector from hybrid adeno-retrovirus templates. // Gene Ther 2001 v.-8, pp. 1580-1586

147. Rochlitz C, Dreno B, Jantscheff P, Cavalli F, Squiban P, Acres B, Baudin M, Escudier B, Heinzerling L, Morant R, Herrmann R, Dietrich

148. PY, Dummer R. Immunotherapy of metastatic melanoma by intratumoral injections of Vera cells producing human IL-2: phase II randomized study comparing two dose levels. // Cancer Gene Ther 2002 v.-9(3), pp.289-95

149. Roelvink PW, Mi Lee G, Einfeld DA, Kovesdi I, Wickham TJ. Identification of a conserved receptor-binding site on the fiber proteins of CAR-recognizing adenoviridae. // Science 1999 v.- 286(5444), pp.1568-71

150. Romanczuk H, Galer CE, Zabner J, Barsomian G, Wadsworth SC, O'Riordan CR. Modification of an adenoviral vector with biologically selected peptides: a novel strategy for gene delivery to cells of choice. // Hum Gene Ther 1999 v.- 10(16), pp.2615-2626

151. Romano, G., Pacilio, C., Giordano, A. Gene transfer technology in therapy: current applications and future goals. // Stem Cells 1999 v.-17, pp.191-202

152. Rottenberg M, Kristensson K. Effects of interferon-gamma on neuronal infections. // Viral Immunol 2002 v.-15(2), pp.247-60

153. Rowe W.P., Huebner R.J., Gilmor L.K., Parrott R.H., Ward T.G. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoigs spontaneous degeneration in tissue culture. // Proc Soc Exp Biol Med 1953 v.- 84, pp.570-573

154. Sandalon Z., Gnatenko D.V., Bahou W.F., Hearing P. Adeno-associated vims (AAV) Rep protein enhances the generation of a recombinant mini-adenovirus (Ad) utilizing an Ad/AAV hybrid virus. // J Virol 2000 v.-74, pp. 10381-10389

155. Sanger F., Nicklen S., Coulson A. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. // Proc Natl Acad Sci USA 1977 v.74, pp.546367

156. Schaack J., Langer S., Guo X. Efficient selection of recombinant adenoviruses by vector that express |3-galactosidase. // J Virol 1995 v-69, pp.3920-3923

157. Schiaffmo MV, Dellambra E, Cortese K, Baschirotto C, Bondanza S, Clementi M, Nucci P, Ballabio A, Tacchetti C, De Luca M. Effective retrovirus-mediated gene transfer in normal and mutant human melanocytes. // Hum Gene Ther 2002 v.-13(8), pp.947-57

158. Schrayer DP, Kouttab N, Hearing VJ, Wanebo HJ. Synergistic effect of interleukin-2 and a vaccine of irradiated melanoma cells transfected to secrete staphylococcal enterotoxin A. // Clin Exp Metastasis 2002 v.-19(1), pp.43-53

159. Seliger B, Wollscheid U, Momburg F, Blankenstein T, Huber C. Characterization of the major histocompatibility complex class I deficiencies in В16 melanoma cells. // Cancer Res 2001 v.-61(3),pp. 1095-9

160. Siegel JP., Puri RK. Interleukin-2 toxicity. // JClinOncol 1991 v.-9, pp.694-704

161. Shenk T. Adenoviridae: the viruses and their replication. // Fields virology. / Eds Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. Fhiladelfhia: 3rd ed. Lippincott-Raven Publishers, 1996, pp.- 2111-2148

162. Sheppard M, Werner W, McCoy RJ, Johnson MA. The major late promoter and bipartite leader sequence of fowl adenovirus. // Arch Virol 1998 v.-143(3), pp.537-48

163. Sheppard M, Werner W, Tsatas E, McCoy R, Prowse S, Johnson M. Fowl adenovirus recombinant expressing VP2 of infectious bursal disease virus induces protective immunity against bursal disease. // Arch Virol. 1998 v.- 143(5), pp.915-930

164. Shiau AL, Lin CY, Tzai TS, Wu CL. Postoperative immuno-gene therapy of murine bladder tumor by in vivo administration of retroviruses expressing mouse interferon-gamma. // Cancer Gene Ther 2001 v.-8(l), pp.73-81

165. Shurin MR, Kirkwood JM, Esche C. Cytokine-based therapy for melanoma: pre-clinical studies. // Forum (Genova) 2000 v.-10(3), pp.204-26

166. Smith GL., Moss B. Infectious poxvirus vectors have capacity for at least 25 000 base pairs of foreign DNA. // Gene 1983 v.-25, pp.21-28

167. Soifer H., Higo C., Logg CR., Ja-Lu Jih L., Shichinohe Т., Harboe-Schmidt E., Mitani K., Kasahara N. A novel, helper-dependent, adenovirus-retrovirus hybrid vector: stable transduction by a two-stage mechanism. // Mol Ther 2002 v.-5, pp.599-608

168. Soifer H., Higo C., Kazazian H.H., Jr. Moran J.V., Mitani K., Kasahara N. Stable integration of transgenes delivered by a retrotransposon-adenovirus hybrid vector. // Hum Gene Ther 2001 v.-12, pp.1417-1428

169. Stevenson SC, Rollence M, Marshall-Neff J, McClelland A. Selective targeting of human cells by a chimeric adenovirus vector containing a modified fiber protein. // J Virol 1997 v.- 71(6), pp.47824790

170. Stratford-Perricaudet LD, Makeh I, Perricaudet M, Briand P. Widespread long-term gene transfer to mouse skeletal muscles and heart. // J Clin Invest 1992 v.- 90(2), pp.626-630

171. Straus S.E. Adenovirus infection in humans. // The Adenoviruses, ed. by H.S.Ginsberg, 1984

172. Sule NS, Nerurkar RP, Kamath S. Interleukin-2 as a therapeutic agent. // J Assoc Physicians India 2001 v.-49, pp.897-900

173. Tan ВТ., Wu L., Berk AJ. An adenovirus-Epstein Barr virus hibrid vector that stably transforms cultured cells with high efficiency. // J Virol 1999 v.-6, pp.7582-7589

174. Tan P.K., Michou A., Bergelson J.M., Cotten M. Defining CAR as a cellular receptor for the avian adenovirus CELO using a genetic analysis of the two viral fibre proteins. // J Gen Virol 2001 v.- 82, pp. 1465-1472

175. Tanaka M, Saijo Y, Sato G, Suzuki T, Tazawa R, Satoh K, Nukiwa T. Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in low antigenic Lewis lung carcinoma. // Cancer Gene Ther 2000 v.-7(l 1), pp.1481-90

176. Tartaglia J, Bonnet MC, Berinstein N, Barber B, Klein M, Moingeon P. Therapeutic vaccines against melanoma and colorectal cancer. // Vaccine 2001 v.-19, pp. 2571-2575

177. Tartaglia J, Perkus ME, Taylor J, Norton EK, Audonnet JC, Cox WI, Davis SW, van der Hoeven J, Meignier B, Riviere M. NYVAC: a highly attenuated strain of vaccinia virus. // Virology 1992 v.-188, pp.217-232

178. Toloza EM, Hunt K, Swisher S, McBride W, Lau R, Pang S, Rhoades K, Drake T, Belldegrun A, Glaspy J, Economou JS. In vivo cancer gene therapy with a recombinant interleukin-2 adenovirus vector. // Cancer Gene Ther 1996 v.-3(l), pp.11-17

179. Tomko RP, Xu R, Philipson L. HCAR and MCAR: the human and mouse cellular receptors for subgroup С adenoviruses and group В coxsackieviruses. // Proc Natl Acad Sci USA 1997 v.- 94(7), pp.33523356

180. Tuboly T, Nagy E. Sequence analysis and deletion of porcine adenovirus serotype 5 E3 region. // Virus Res 2000 v.-68(2), pp. 109-17

181. Tuboly T, Nagy E. Construction and characterization of recombinant porcine adenovirus serotype 5 expressing the transmissible gastroenteritis virus spike gene. // J Gen Virol 2001 v.-82(l), pp. 183-90

182. Van der Eb A.J., van Kesteren J.W., van Bruggen E.FJ. Structural properties of adenovirus DNAs. // Biochem Biophys Acta 1969 v.- 182, pp.- 530-541

183. Vile R.G. A marriage of viral vectors. // Nature Biotech 1997 v.- 15, pp.840-841

184. Vile RG., Russell Sj., Lemoine NR. Cancer gene therapy: hard lesson and new courses. // Gene Ther 2000 v.-7, pp.2-8

185. Walling HW, Swarthout JT, Culver KW. Bystander-mediated regression of osteosarcoma via retroviral transfer of the herpes simplex vims thymidine kinase and human interleukin-2 genes. // Cancer Gene Ther 2000 v.-7(2), pp. 187-96

186. Wang G, Williams G, Xia H, Hickey M, Shao J, Davidson BL, McCray PB. Apical barriers to airway epithelial cell gene transfer with amphotropic retroviral vectors. // Gene Ther 2002 v.-9(14), pp.922-31

187. Wang Q, Greenburg G, Bunch D, Farson D, Finer MH Persistent transgene expression in mouse liver following in vivo gene transfer with a delta El/delta E4 adenovims vector. // Gene Ther 1997 v.- 4(5), pp.393-400

188. Wedlock DN, Vesosky B, Skinner MA, de Lisle GW, Orme IM, Buddie BM. Vaccination of cattle with Mycobacterium bovis culture filtrate proteins and interleukin-2 for protection against bovine tuberculosis. // Infect Immun 2000 v.-68(10), pp.5809-15

189. Wickham TJ. Targeting adenovims. // Gene Ther 2000 v.- 7(2), pp.110-4

190. Wickham TJ, Mathias P, Cheresh DA, Nemerow GR. Integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 promote adenovims internalization but not vims attachment. // Cell 1993 v.- 73(2), pp.309-319

191. Wickham TJ, Segal DM, Roelvink PW, Carrion ME, Lizonova A, Lee GM, Kovesdi I. Targeted adenovirus gene transfer to endothelial and smooth muscle cells by using bispecific antibodies. // J Virol 1996 v.- 70(10), pp.6831-6838

192. Wightman L, Patzelt E, Wagner E, Kircheis R. Development of transferrin-polycation/DNA based vectors for gene delivery to melanoma cells. // J Drug Target 1999 v.-7(4), pp.293-303

193. Wilson DR. Viral-mediated gene transfer for cancer treatment. // Current Pharm Biotechnol 2002 v.-3, pp. 151-164

194. Wu SC, Huang GY, Liu JH. Production of retrovirus and adenovirus vectors for gene therapy: a comparative study using microcarrier and stationary cell culture. // Biotechnol Prog 2002 v.-18(3), pp.617-22

195. Xu ZZ, Hyatt A, Boyle DB, Both GW. Construction of ovine adenovirus recombinants by gene insertion or deletion of related terminal region sequences. // Virology 1997 v.-230(1), pp.62-71

196. Xu J, Whitman L, Lori F, Lisziewicz J. Methods of using interleukin 2 to enhance HIV-specific immune responses. // AIDS Res Hum Retroviruses 2002 v.-18(4), pp.289-93

197. Xu ZZ, Hyatt A, Boyle DB, Both GW. Construction of ovine adenovirus recombinants by gene insertion or deletion of related terminal region sequences. // Virology 199, v.- 230(1), pp.62-71

198. Yang Y, Nunes FA, Berencsi K, Furth EE, Gonczol E, Wilson JM. Cellular immunity to viral antigens limits El-deleted adenoviruses for gene therapy. // Proc Natl Acad Sci USA 1994 v.-91, pp.4407-4411

199. Yang Y, Nunes FA, Berencsi K, Furth EE, Gonczol E, Wilson JM. Cellular immunity to viral antigens limits El-deleted adenoviruses for gene therapy. // Proc Natl Acad Sci. USA 1994 v.-91, pp.4407-4411

200. Yates V.J., Fry D.E. Observations on a chicken embryo lethal orphan (CELO) virus. // Am J Vet Res 1957 v.-18, pp.657-660

201. Zabner J, Chillon M, Grunst T, Moninger TO, Davidson BL, Gregory R, Armentano D. A chimeric type 2 adenovirus vector with a type 17 fiber enhances gene transfer to human airway epithelia. // J Virol 1999 v.- 73(10), pp.8689-8695

202. Zhang G, Li W, Holle L, Chen N, Chen WY. A novel design of targeted endocrine and cytokine therapy for breast cancer. // Clin Cancer Res 2002 v.-8(4), pp. 1196-205

203. Zhang L., Sankar U., Lampe D.J., Robertson H.M., Graham F.L. The Himarl mariner transposase cloned in a recombinant adenovirus vector is functional in mammalian cells. // Nucleic Acids Res 1998 v.-26, pp.3687-3693

204. Zhou Y, Tikoo SK. Analysis of early region 1 of porcine adenovirus type 3. // Virology 2001 v.-291(l), pp.68-76

205. Zhou H, Zhao T, Pastore L, Nageh M, Zheng W, Rao XM, Beaudet AL. A Cre-expressing cell line and an El/E2a double-deleted virus for preparation of helper-dependent adenovirus vector. // Mol Ther 2001 v.-3(4), pp.613-622