Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний.

Дрынов, Георгий Игоревич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний.
ВАК РФ 03.02.11, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний."

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

004Ьиеоот

ДРЫНОВ ГЕОРГИЙ ИГОРЕВИЧ

Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний.

03.02.11 - ПАРАЗИТОЛОГИЯ

14.03.09 - КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ, АЛЛЕРГОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 ИЮЛ ?0Ю

Москва - 2010

004608864

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

МАЛЫШЕВ Николай Александрович

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук

ПАК Сергей Григорьевич КУРБАЧЕВА Оксана Михайловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

Защита диссертации состоится « » сентября 2010 г. на заседании диссертационного совета Д. 208.040.12 в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Адрес: 119992 Москва, ул. Трубецкая дом 8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова (117998 Москва, Нахимовский проспект, дом 49) Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Фролова Александра Александровна.

Общая характеристика работы

Актуальность.

За последние десятилетия аллергическая патология приняла масштаб глобальной медико-социальной проблемы. Это определяется широким распространением аллергических болезней и значительным социально-экономическим ущербом от аллергических проявлений.

Согласно статистическим данным во многих экономически развитых странах мира со сложившейся инфраструктурой здравоохранения (Германия, Англия, Франция и др.) от 10 до 30% населения страдает аллергическими заболеваниями. По данным эпидемиологических исследований в различных регионах России распространенность аллергических заболеваний колеблется от 15 до 35% [Ильина Н.И., Гущин И.С.2005]

Экономический ущерб от аллергических заболеваний определяется не только непосредственно затратами на лечение пациентов с собственно аллергопатологией, но и теми затратами, которые требуются для лечения осложненных аллергией инфекций и инвазий. По данным ВОЗ паразитарными болезнями в мире поражено более 4,5 миллиарда человек. В России ежегодно регистрируется около одного миллиона больных паразитарными болезнями, хотя по экспертным оценкам их число превышает 20 миллионов [Онищенко Г.Г. 2005].

Высокая социально-экономическая значимость аллергических болезней и существенная доля аллергии в общей структуре болезней человека, определяет необходимость разработки оптимальной методологии диагностики и терапии аллергических заболеваний.

Согласно современным представлениям оптимальным методологическим подходом к решению сложных медико-социальных и медико-биологических проблем является системный анализ. Системный подход к исследованию определяет важную тенденцию нынешнего этапа развития науки - повышение значения методологии, а в медицинском плане современного технологического подхода к оптимизации диагностики и

терапии различных болезней с учетом требований доказательной медицины и фармакоэкономики.

Автор выражает признательность:

Заведующей лабораторией анатомии микроорганизмов НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи доктору медицинских наук JI. В. Диденко за ее консультативную и методическую помощь в совместной экспериментальной работе;

Профессору кафедры тропических и паразитарных болезней, доктору биологических наук Черниковой Е.А. за ее консультативную и методическую помощь в совместной работе;

Академику РАМН, профессору В.П.Сергиеву за конструктивные обсуждения общетеоретических и методологических аспектов наших исследований и поддержку данной работы.

Цель исследования Оптимизировать диагностику и терапию аллергических и аллергопаразитарных заболеваний в соответствии с достижениями современной медицины и фармакоэкономики.

Для достижения намеченной цели определены следующие задачи:

• Исследовать патогенез аллергических проявлений при массовой паразитарной и инфекционной патологии на основе изучения иммунологических и молекулярно-биологических механизмов, включая развертывание ответа иммунной системы организма на внедрение антигенов (аллергенов), сопровождающееся развитием аллергии.

• Выяснить наличие IgE-связывающих эпитопов у бактерий представителей микробиоты человека: нормофлоры {Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Escherichia coli), патогенной и условно-патогенной микрофлоры {Staphylococcus aureus, St.haemolytica, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Candida albicans, клебсиеллы, энтерококков,

стрептококков и грибов рода Candida и Pneumocystis carinii), патогенных простейших (Lamblia intestinalis, Toxoplasma gondii).

• Оптимизировать диагностику и терапию аллергических заболеваний в целях повышения эффективности применения этиотропного противопаразитарного лечения и неспецифических симптоматических препаратов при аллергических и аллегопаразитарных заболеваниях.

• Провести фармакоэкономическую оценку средств и курсов противоаллергической терапии для целей оптимизации затратных аспектов лечения аллергических заболеваний.

Научная новизна работы

Определены ранее неизвестные механизмы патогенеза аллергических проявлений паразитарных и инфекционных болезней даже при отсутствии клинических проявлений основной патологии.

Показана связь аллергизации организма больного с наличием специфических эпитопов на мембране паразита, вызывающих фиксацию IgE-антител на мембране патогена.

Доказана возможность длительной (более года) ремиссии аллергических проявлений после этиотропной противопаразитарной терапии больных с аллергией, вызванной лямблиями.

Разработаны новые подходы к лечению аллергических проявлений у разных категорий больных: пациенты с паразитарными и инфекционными болезнями, сопровождающимися аллергической симптоматикой, беременные, дети, часто болеющие острыми респираторными заболеваниями, больные аллергическими и аллергопаразитарными заболеваниями.

Выполнена фармакоэкономическая оценка средств и курсов противоаллергической терапии с целью оптимизации экономических аспектов лечения аллергических и аллергопаразитарных заболеваний.

Практическая значимость работы.

Обоснована возможность селекции патогенов и сапрофитов по наличию на мембране микроорганизмов специфических эпитопов, связывающих ^Е-антитела, выявляемых с помощью коммерческих диагностикумов.

Показано, что помимо известных паразитов-патогенов, вызывающих сенсибилизацию организма (гельминты, лямблии), аллергизирующим потенциалом обладают токсоплазмы.

Разработаны и научно-обоснованы практические рекомендации по осуществлению оптимальных вариантов медикаментозной терапии больных инфекционными (паразитарными) и соматическими заболеваниями с целью предупреждения развития аллергических реакций, уменьшения или прекращения аллергических проявлений и нормализации картины крови.

На основании системного анализа результатов клинико-лабораторного обследования и лечения пациентов с аллергическими реакциями на лекарственные средства обоснованы практические рекомендации по проведению мер медикаментозной профилактики (премедикации), направленные на снижение частоты развития лекарственной аллергии на медикаменты, используемые при лечении заболеваний различной этиологии.

Обоснованы принципы применения медикаментозной терапии беременных при развитии острых респираторных и аллергических заболеваний.

Предложены на основе проведенной фармакоэкономической оценки предлагаемых средств и курсов противоаллергической терапии оптимизированные подходы к лечению аллергических заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в педагогической работе на сертификационных циклах для врачей паразитологов, эпидемиологов и других специалистов санэпиднадзора; терапевтов, педиатров, инфекционистов и других специалистов лечебно-профилактических учреждений на тематических циклах усовершенствования на кафедре

паразитологии, паразитарных и тропических болезней МПФ ППО ММА им. И. М. Сеченова (2009 - 2010 гг.); в курсе «Тропические паразитарные болезни» для иностранных студентов 6 курса лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова (2009 - 2010 гг.).

Методики лечения больных аллергическими болезнями внедрены в работу аллергологического кабинета Поликлиники ММА им. И.М.Сеченова.

Методы диагностики и лечения, больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями, внедрены в работу Городской клинической больницы № 1 г. Москвы.

Апробация работы.

Основные результаты исследования были доложены и обсуждены: на Международной научно-практической конференции по респираторным инфекциям (Минск 2-4 марта 2008г.), VII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва 1-2 октября 2009г.), П Всероссийском ежегодном конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта 2010).

Диссертация апробирована на совместном заседании специализированной комиссии по предварительной экспертизе диссертаций в ИМПиТМ им. Е. И. Марциновского и кафедры паразитологии и тропических болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова (протокол № 1 от 05 февраля 2010 г.).

Публикации по теме работы. Результаты диссертации отражены в 20 печатных работах (из них: 17 в журналах, включенных в перечень ВАК; 1 в зарубежных изданиях, 2 монографии).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа проиллюстрирована 58 таблицами и 30 рисунками. Список литературы включает 194 отечественных

и 237 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Объем выполненных исследований и наблюдений в связи с анализом подходов к диагностике и терапии различных аллергических заболеваний представлен в таблице 1.

Пораженность паразитарными болезнями (кишечные гельминтозы и лямблиоз) оценивали путем обследования более 15.000 сотрудников и студентов ММА им. И.М.Сеченова за период 1995-2005гг. в сопоставлении с распространенностью бронхиальной астмы и другой аллергической патологией в тех же контингентах.

Обследование на кишечные паразитозы проводили согласно Методическим указаниям МУК 4.2.735-99 «Паразитологические методы лабораторной диагностики гельминтозов и протозоозов».

Серологические обследование на токсоплазмоз выполняли с использованием коммерческих диагностикумов в соответствии с прилагаемыми инструкциями и Методическими указаниями МУ 3.2.1173-02 «Серологические методы лабораторной диагностики паразитарных заболеваний».

Для выявления наличия у паразитов-патогенов (лямблии, пневмоцисты, стафилококки, токсоплазмы, хламидии) специфических эпитопов, связывающих IgE-антитела, использовали метод прямой иммунофлуоресценции и электронную микроскопию.

Принцип метода (рис.1) заключался в том, IgE антитела (Allergopharma Германия) помечаются флуорохромом (Fitz), затем исследуемые препараты микроорганизмов обрабатывались мечеными антителами и фиксировались. Происходило образование комплекса: антиген на поверхности микроорганизма +специфический IgE + флуоресцентная метка.

Таблица 1.

Сводные данные о контингентах больных

Всего наблюдений за период с 1996 по 2008г.г. 22505

Обследовано пациентов на лямблиоз 8573

Обследовано пациентов на токсокароз и токсоплазмоз 4873

Обследовано беременных на токсоплазмоз 870

Обследовано пациентов с бронхиальной астмой на микрофлору верхних и нижних дыхательных путей 2772

Обследовано пациентов с бронхиальной астмой на хламидии 709

Обследовано пациентов с бронхиальной астмой на микоплазму 456

Обследовано беременных с бронхиальной астмой и респираторной инфекцией 364

Обследовано пациентов с атопическим дерматитом гистохимически и иммунохимически 255

Биопсия кожи и ее электронномикроскопическое исследование у пациентов с атопическим дерматитом 80

Фармакоэкономическое исследование проведено у пациентов с бронхиальной астмой 2657

Аллергическим ринитом 3011

Крапивницей 1670

Атопическим дерматитом 1801

ПОВЕРХНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМА

Рис. 1. Схема определения фиксации специфических IgE-антител на наружной мембране паразита-патогена.

Уровни специфического IgE-связывания определялись по интенсивности свечения. В нашем исследовании IgE, меченый Fitz (иммунофлуоресцентная метка) связывался иммунным комплексом IgE-паразитарный или бактериальный антиген, что вызывало специфическое свечение в люминесцентном микроскопе, а также видимую метку при электронной микроскопии.

С атопическим дерматитом под наблюдением в аллергологическом Центре ММА им. И.М.Сеченова находилось 255 больных в возрасте от 2 до 35 лет. Диагностику атопического дерматита (АД) проводили в соответствии с критериями Hanifin. Тяжесть состояния оценивали в баллах с определением индекса SCORAD (Severity scoring of atopic dermatitis) до лечения и по окончании курса терапии. При величине индекса SCORAD от 0 до 20 баллов состояние АД расценивалось как легкое, от 20 до 40 баллов - как средне тяжелое, более 40 баллов - как тяжелое. Оценку Индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ) проводили через 1,2 и 4 недели после лечения по проценту снижения тяжести АД, выраженной в баллах - по формуле ИТЭ = [А2/А1]х100%, где ИТЭ - индивидуальный терапевтический эффект, Al - исходная степень тяжести АД, А2 - степень тяжести АД после

лечения. Снижение тяжести АД на 40% и более расценивали как высокий ИТЭ, на 20-30% - как средний, на 10-20% как низкий, ниже 10% - отсутствие ИТЭ. Общий терапевтический эффект (ОТЭ) от применяемых для лечения препаратов оценивали по суммарному проценту больных, у которых получен положительный ИТЭ среди всех пролеченных пациентов.

Изучение эффективности и безопасности сочетанного применения препаратов Элоком и лечебных шампуней было проведено на группе в 40 больных с атопическим дерматитом (АД). Все больные были обследованы по общеклинической программе, которая включала - общеклинический анализ крови, анализ мочи, бактериологическое исследование фекалий, УЗИ органов брюшной полости, по показаниям гастроскопия, рентгенологическое исследование, аллергологическое обследование с использованием стандартного набора аллергенов.

Характер морфологических изменений кожи при АД и после лечения изучался у 80 больных АД со средней продолжительностью заболевания 12,6 лет - гистологическими, гистохимическими, иммуногистохимическими и электронномикроскопическими методами в период обострения и по достижении ремиссии. Участки кожи для исследования забирали под местной анестезией при помощи специального цилиндрического трепана фирмы «STIEFEL» диаметром 0,5 см. контролем выступала кожа 16 здоровых лиц с отсутствием атопии в анамнезе.

Для разработки методов оптимальной и безопасной терапии и профилактики ОРВИ у аллергиков обследовано и пролечено 148 пациентов, страдающих аллергическими риносинуситами, бронхиальной астмой с частыми ОРВИ (более 3 раз в год).

Под нашим наблюдением находилось 76 беременных, страдающих хроническим обструктивными бронхитом легкой и средней тяжести.

Лечение препаратом Синупрет проводили у 116 беременных женщин -больных хроническим обструктивным бронхитом и частыми ОРВИ на фоне хронического ринита и синусита в возрасте от 23 до 45 лет (из них по картам

обследования отобрали 76 человек). Диагноз хронического обструктивного бронхита у всех пациентов поставлен на основании данных анамнеза, клинических проявлений заболевания, результатов специфического ЛОР и общеклинического обследования. Лечение препаратом Синупрет проводился в течение 3 месяцев. Пациентки обследованы по общеклинической программе - общий и биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мазка с поверхности небных дужек и задней стенки глотки, мокроты, ЛОР исследование, оценка функции внешнего дыхания.

Для оценки эффективности применения Синупрета была определена корреляционная зависимость между степенью проявлений различных симптомов респираторной инфекции по данным врача и пациента во вводный период и в период приема Синупрета.

Для определения статистической значимости уровня эффективности использования Синупрета для лечения применялся регрессионный анализ полученных данных.

Определение эффективности Тонзилгона как средства профилактики ОРВИ и лечения обострений хронического тонзиллита у детей с отягощенным аллергическим анамнезом проводилось среди 32 детей в возрасте от 3 до 15 лет. Диагноз хронического тонзиллита у всех пациентов был поставлен на основании данных анамнеза, клинических проявлений заболевания, результатов специфического ЛОР и общеклинического обследования. Пациенты были обследованы по общеклинической программе, которая включала - общий и биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мазка с поверхности небных дужек и задней стенки глотки, анализ мокроты, рентгенологического исследования, оценку функции внешнего дыхания. Дополнительно оценивался иммунный статус. Лечение препаратом Толзилгон проводили в течение 6 месяцев.

Терапевтический эффект от использования спектра препаратов при лечении аллергического ринита, связанного с бытовой аллергией, вызываемой аэроаллергенами домашней пыли, клещей домашней пыли и

сезонной пыльцевой аллергией оценивался у 220 пациентов с аллергическим ринитом. Диагноз аллергических ринитов основывался на клинических проявлениях - заложенность носа, носового зуда, риноррея. Аллергологическое обследование проводилось со следующими аллергенами - домашняя и библиотечная пыль, клещи домашней пыли, плесневых грибов и пыльцы растений.

Поскольку бронхиальная астма часто связана с развитием инфекционно-индуцированного варианта течения заболевания нами обследовано 344 больных атонической бронхиальной астмой (АБА) и 365 больных смешанной бронхиальной астмой (СБА) и 21 практически здоровых лиц с целью изучения частоты инфицирования обследуемых хламидиями и микоплазмой. Все больные были обследованы в период затухающего обострения или ремиссии заболевания на фоне постоянной базисной противоастматической терапии. Определение в крови IgA u IgG антител к C.pneumoniae и С.trachomatis проводили методом иммуноферментного анализа с антигенами C.pneumoniae и С. trachomatis с помощью наборов «Chlamydia Bivalent Immuno Comb» фирмы «Orgenics» (Израиль). Определение в крови IgA, IgM u IgG, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), титра комплемента, фагоцитарной активности нейтрофилов, спонтанной миграции и индекса торможения миграции гранулоцитов и моноцитов проводили по общепринятым методикам.

Изучение клинической эффективности и безопасности применения ципрофлоксацина проводили у 60 пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, страдающих бронхиальной астмой. Пациенты были обследованы по общеклинической программе, которая включала - общий и биохимический анализ крови, бактериологическое исследование мокроты, анализ мокроты, рентгенологическое исследование, оценка функции внешнего дыхания (ФВД).

Изучение эффективности комплексного применения специфической иммунотерапии (СИТ) совместно с Тонзилгоном больным с бронхиальной

астмой проводилось у 64 больных детей в возрасте от 3 до 15 лет. Диагноз бронхиальной астмы и аллергического ринита у всех пациентов поставлен на основании данных аллергологического анамнеза, клинических проявлений заболевания, результатов специфического аллергологического и общеклинического обследования. Дополнительно оценивался иммунный статус до лечения и через год после лечения.

Общее число обследованных и пролеченных нами пациентов на предмет наличия аллергии, инфекций и паразитозов заболеваний превышает 22.000 человек.

Все пациенты, участвовавшие в изучении лекарственных препаратов, были проинформированы о проводимом лечении и дали информированное согласие.

С помощью фармакоэкономического исследования было осуществлено изучение и сравнение разных методик диагностики и лечения аллергических больных. Все исследования выполнялись на базе Аллергологического центра ММА им. И.М.Сеченова. При проведении фармакоэкономической оценки процесса диагностики учитывались следующие параметры:

• объекты исследования — метод диагностики при конкретном заболевании, используемый практически;

• метод исследования — экспертная оценка методов диагностики относительно их эффективности — простота проведения, временной интервал (экспресс-методы);

• метод исследования — экспертная оценка методов диагностики относительно их информативности для врача и больного: степень использования результатов диагностики для определения схем лечения;

• метод исследования — экономическая оценка стоимости методов диагностики.

• результат фармакоэкономической методики — определение более эффективного и экономного метода диагностики.

Фармакоэкономическая оценка способов лечения, а также изучение и создание эффективных алгоритмов лечения больных с аллергией,

получавшими курсы специфической иммунотерапии (СИТ), проводилась по следующему алгоритму:

• объекты исследования — схемы использования антибиотиков (дозы, курс и т. п.) при инфекционно-воспалительных осложнениях бронхиальной астмы, аллергического ринита; схемы использования двух различных препаратов;

• метод исследования — экспертная оценка эффективности схем лечения при этих заболеваниях;

• параметры исследования — сравнительный анализ объективных показателей состояния больного — изменение количества мокроты, функциональной работы легких и носа; субъективных показателей — изменение физического, психологического, эмоционального здоровья пациента — уменьшение кашля, болевых симптомов, улучшение носового дыхания, пребывание вне стационара — изменение качества жизни;

• метод сравнения — экономическая оценка стоимости схем лечения;

• результат фармакоэкономической методики — анализ соотношения между экономическими затратами и качеством жизни пациента, которое оценивается по показателю «качество лет жизни к стандартному качеству жизни» (индекс QALY — Quality Adjusted Life Years).

• выбор и стандартизация схемы лечения, обеспечивающей лучшее качество жизни.

Статистическую обработку данных, полученных в результате исследований, проводили с использованием пакета программ Statistica u XL-2000. Достоверность различий данных, полученных в результате исследований, оценивали с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и критерия Стьюдента.

Результаты завершенного цикла исследований позволили выдвинуть три основных положения диссертационной работы, представляемых к защите.

Положение первое. Возбудители паразитарных (Lamblia intestinalis, Toxoplasma gondii) и инфекционных (Chlamydia pneumoniae, Pneumocystis carinii, Staphylococcus aureus) болезней обладают антигенами, вызывающими

аллергизацию организма человека, сопровождающуюся адгезией IgE-антител на мембране патогенного простейшего или микробной клетки. Выявление указанного феномена оказалось возможным за счет образования специфического комплекса: антиген на поверхностной мембране патогена + IgE-антитела + флуоресцентная метка. Фиксированные на специфических эпитопах мембраны патогена IgE-антитела определялись в световой (люминесцентной) и электронной микроскопии.

Этот механизм определяет способность паразитарной природы даже в стадии носительства инициировать формирование аллергии и длительной эозинофилии. Применение этиотропного противопаразитарного лечения позволяет обеспечить уменьшение или прекращение аллергических проявлений и нормализацию картины крови.

Аллергические заболевания являются полиэтиологичной и мультифакторной патологией. Наряду с такими предрасполагающими факторами, как атопия, наследственность и гиперреактивность бронхов, важную роль в развитии аллергических проявлений играют сенсибилизирующие факторы, в частности, паразитозы [Сергиев В.П. 2001] распространенность которых, особенно в детском возрасте, чрезвычайно велика. В настоящее время известно, что паразитарные инвазии способствуют более частому возникновению соматических и обострению хронических заболеваний в том числе и аллергических. [Сергиев В.П., Лебедева М.П., Фролова A.A. 1997, Токмалаев А.К. 2001, Чебышев, Пак, 2008; Bell R.G. 1996, Мао X.Q., Sun D.J., Miyoshi А. 2000].

В наших исследованиях была подтверждена роль лямблий как мощного фактора, вызывающего сенсибилизацию организма заболевшего. При этом аллергические проявления у таких лиц выявлялись даже при отсутствии клинических проявлений, свойственных лямблиозу. Продемонстрировано, что выраженным аллергизирующим воздействием на организм человека обладают также токсоплазмы, инициирующие аллергические реакции даже в

хронической бессимптомной стадии.

Лямблиоз в сочетании с основными аллергическими заболеваниями. Для выяснения распространенности паразитозов среди обслуживаемого контингента и среди больных с аллергией проводили поименную сверку и подсчет всех больных с выявленным в течение учетного года лямблиозом по спискам Поликлиники ММА им. Сеченова и путем прямого опроса об аллергических проявлениях (таблица 2).

Таблица 2.

Доля лиц с выявленной целевой патологией среди прикрепленного контингента.

Пациенты 2001г. 2002г. 2003г. 2004г. 2005г.

Пациенты с бронхиальной астмой 8.26% 9.28% 9.69% 10.67 11.57%

Пациенты с крапивницей 3.17% 3.27% 3.50% 3.60% 3.92%

Пациенты с атоническим дерматитом 3.86% 3.94% 3.96% 4.10% 4.53%

Пациенты с лямблиозом 5.14% 5.78% 6.96% 7.56% 8.21%

За пятилетний период доля больных с бронхиальной астмой возросла более чем на 40% с 3370 человек в 2000 г. до 4893 в 2005 г. (р < 0,001). В тоже время общее среднегодовое число прикрепленных пациентов достоверно не изменилось. Следует учесть, что полученные данные отражают не истинные изменения распространенности заболевания среди прикрепленного контингента, а улучшение диагностики бронхиальной астмы.

Среди того же контингента изучена динамика распространенности лямблиоза. В целом выявляемость лямблий у обследованных в 2005 г. (8.21%) была выше, чем в 2001 г. (5.14%). Распространенность лямблиоза также увеличивалась (1,44 % в 2001 г., 2,63% в 2005 г.), что отражает улучшение качества лабораторной диагностики.

Аллергические проявления на коже, а также со стороны респираторного, желудочно-кишечного тракта и крови могут проявляться при любой форме лямблиоза вне зависимости от тяжести и остроты процесса. В ответ на внедрение паразита повышается уровень IgE и уровень эозинофилов в

периферической крови. Гиперпродукция ^Е и эозинофилия являются древнейшими филогенетическими способами антипаразитарной защиты организма человека. Именно этим можно объяснить тот факт, что паразитозы усиливают аллергические проявления у пациентов с атопией и другими формами аллергических проявлений.

Таблица 3.

Ближайшие и отдаленные результаты этиотропной терапии лямблиоза у больных с аллергическими проявлениями.

Нозоформа Число пациентов с выявленным лямблиозом Число и доля пациентов без симптомов аллергии Число и доля пациентов с уменьшением симптомов аллергии Число и доля пациентов с отсутствием симптомов аллергии через год после излечения лямблиоза

Бронхиальная 425 80 227 28

астма 18.82% 53.41% 6.59%

Хроническая 312 94 118 38

рецидивирующая 30.13% 37.82% 12.18%

крапивница

Атолический 280 78 80 27

дерматиг 27.86% 28.57% 9.64%

Длительная 204 56 114 55

эозинофилия 27.45% 55.88% 26.96%

Пациентам с выявленным лямблиозом было проведено соответствующее лечение. Больным назначались препараты метронидазола или тинидазола перорально по стандартной схеме [Сергиев В.П., Лобзин Ю.В., Козлов С.С. 2008]. После проведения терапии пациенты находились под наблюдением в аллергологическом центре ММА им. И.М.Сеченова. Дальнейшие контрольные исследования кала через 1, 2 и 3 месяца не выявляли цист лямблий. Проведенное наблюдение в течение года после успешной этиотропной терапии показало у значительной части больных уменьшение, а у некоторых полное исчезновение симптомов аллергии (Табл. 3).

Анализируя полученные данные можно с высокой достоверностью отметить, что проведенное этиотропное лечение лямблиоза привело к исчезновению или снижению аллергических симптомов при всех основных аллергических заболеваниях. Наиболее значимые результаты были достигнуты у пациентов с крапивницей и длительной эозинофилией. У пациентов с крапивницей более половины отметили ослабление или исчезновение проявлений аллергии, а при эозинофилии это число превышало 80%. Важно учитывать и долгосрочные результаты лечения: в диапазоне от 7% до 27% аллергические признаки не проявлялись и через год после проведенного лечения. Это позволяет сделать вывод о том, во многих случаях аллергия была проявлением текущего паразитарного заболевания -лямблиоза.

Токсоплазмоз в сочетании с основными аллергическими заболеваниями. За период с 1998 по 2005 год в результате совместной работы с клиникой акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова обследовано 870 пациенток с различными аллергическими заболеваниями. Данные пациентки наблюдались в клинике акушерства и гинекологии по поводу бесплодия или невынашивания беременности.

Помимо общеклиничсского и аллергологического обследования пациенткам было проведено серологическое исследование на токсоплазмоз.

Аллергические заболевания встречаются у беременных по разным данным с частотой от 5 до 12% [Greenberger Р.А., Patterson R. 1998]. Иногда начало аллергических проявлений совпадает с началом беременности, но чаще врачам приходится иметь дело с пациентками, страдающими аллергией в течение ряда лет [Tenholder M.F., South-Paul J.E. 1989, Дрынов Г.И., Ульянова 2004]. Наиболее серьезными для состояния беременной и развития плода являются бронхиальная астма, крапивница с отеком Квинке и анафилактические реакции.

Совокупные данные результатов анализа на токсо-IgG и токсо-IgM позволили в ряде случаев (31 пациентка - 3.6%) диагностировать острую

инфекцию. Диагноз был поставлен на основании исследования двух образцов сыворотки крови одной и той же пациентки, взятых с интервалом 2-3 недели. На ранней стадии заболевания концентрация специфических в крови за это время увеличивалась в 3 и более раз. Наличие токсо-^М также характерно для первичной инфекции, однако они могут не выявляться в ИФА в присутствии токсо-^О из-за ограничений используемого метода анализа. Антитела класса М могут также отсутствовать у больных с иммуносупрессией и в случае рецидивирующей инфекции. Вследствие этого выявление иммуноглобулинов класса М реже используется для подтверждения диагноза у взрослых. Определение ^М играет решающую роль при постановке диагноза токсоплазмоза у новорожденных, поскольку специфические в отличие от ^М, могут передаваться плоду от матери.

31 пациентка получали терапию спирамицином под контролем специфических антител через 1-3-6 месяцев. В результате терапии имевшаяся симптоматика у всех пациенток - субфебрилитет, лимфаденопатия исчезли. Концентрация ^М антител снизилась ниже диагностической.

У значительно большего числа пациенток (97 - 11.2%) выявлено достоверное повышение уровня специфических ^О в крови, не изменявшихся на протяжении двух и более месяцев, что говорит об имевшем место ранее инфицировании. Интересен факт того, что все пациентки с положительными результатами тестов на токсоплазмоз содержали кошек, либо постоянно контактировали с ними.

Роль токсоплазмоза и токсокароза в развитии аллергических реакций. Концентрируясь на патологии плода при токсоплазмозе, акушеры практически не уделяли внимания этой патологии как причине аллергических проявлений. Поэтому при обследовании больных с аллергией мы проводили серологические тесты на токсоплазмоз и на наличие антител к токсокарам. Последние служат одним из важных паразитарных факторов в развитии аллергии.

За период с 1996 по 2006 годы было проведено обследование 6420 пациентам с бронхиальной астмой, хронической рецидивирующей крапивницей, атопическим дерматитом. Помимо этого были обследованы пациенты без явных аллергических проявлений, но с длительной эозинофилией (абсолютное значение не менее 400 клеток), направленные в Аллергологический центр ММА им. И.М.Сеченова для уточнения диагноза. Результаты обследования представлены в таблице 4, а роль паразитозов в развитии аллергической патологии - на рисунке 2.

Таблица 4.

Результаты обследования пациентов с аллергозами на токсоплазмоз и токсокароз.

Нозоформа Число обследованных Из них с токсокарозом Из них с токсоплазмазом Из больных с выявленными паразитозами владельцы животных Из больных с выявленными паразитозами имели сенсибилизацию к шерсти животных

Бронхиальная 2230 311 209 487 520

астма 13.9% 9.4% 93.6% 100%

Хроническая 1670 199 245 420 218

рецидивирующая крапивница 12.1% 14.7% 94.5% 51.9%

Атопический 1980 201 143 298 78

дерматит 10.6% 7.2% 86.6% 22.7%

Длительная 540 181 23 154 28

эозинофилия 33.5% 4.3% 75.5% 5.2%

Как следует из таблицы 4 и рисунка 2 наибольшая доля лиц с паразитозами выявлена среди пациентов с эозинофилией. Почти 38% этой категории больных страдают паразитарным заболеванием, преимущественно токсокарозом. Токсокароз также преобладал в группе больных с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом. Токсоплазмоз чаще выявлялся при хронической рецидивирующей крапивнице.

Как показали результаты нашего исследования, у значительного числа пациентов с основными аллергическими заболеваниями и эозинофилией одновременно выявляется наличие паразитарной инвазии, которая в свою очередь может быть причиной симптомов аллергии. Недооценка этого факта практическими врачами и аллергологами приводит к неполной, а то и к неправильной постановке диагноза и как следствие неправильному лечению.

Пациентам с выявленным токсокарозом проведено лечение курсом албендазола. После проведения терапии пациенты находились под наблюдением в Аллергологическом центре ММА им. И.М.Сеченова. Проведенное в течение года после этиотропной терапии показало, у значительной части больных уменьшение, а у некоторых и полное исчезновение симптомов аллергии. Полученные данные приведены в таблице 5.

И Доля больных с аллергозами и эозинофилией, инфицированных токсоплазмами или токсокарами.

40ЛЮ 35,00 30,00 25,00 20,00 ¡5,00 10,00 5,00 0,00

Рис. 2. Этиологическая роль паразитозов в развитии аллергических заболеваний и эозинофилии.

Из таблицы 5 видно, что излечение «сопутствующей» паразитарной патологии (токсокароз) оказало выраженное положительное воздействие на течение основного аллергического заболевания и длительную эозинофилиго.

[

Депмачт Астма Крапивница Эа'кнофилмя

Необходимо обратить внимание на то, что нередко (до 10% случаев от общего числа обследованных) токсокароз был единственной причиной заболевания, которое проявлялось как аллергия или бессимптомная эозинофилия. Паразитарное заболевание скрывалось под маской аллергии, а во многих случаях успешно сочеталось с ним. Это указывает на важнейшую роль необходимой диагностики аллергических заболеваний, включающую паразитологическую. Отсутствие необходимой информации о частоте распространения и риске паразитарных инвазий среди медицинских работников и в частности аллергологов заставляет их расценивать характерные жалобы владельцев животных только как аллергические.

Таблица 5.

Ближайшие и отдаленные результаты воздействия специфической терапии токсокароза на симптомы аллергии и эозинофилию.

Нозоформа Число пациентов с токсокарозом Число пациентов без симптомов аллергии Число пациентов с уменьшением симптомов аллергии Число пациентов с отсутствием симптомов аллергии через год после лечения

Бронхиальная 311 180 214 161

астлла 34,6% 41.2% 30.9%

Хроническая 199 90 110 29

рецидивирующая крапивница 17.3% 21.2% 5.6%

Атолический 201 198 80 141

дерматит 38.1% 15.4% 27.1%

Длительная 181 140 64 135

эозинофилия 66.2%

Недооценка, а порой и игнорирование роли паразитарной инвазии в развитии аллергических и общесоматических заболеваний приводит, в конечном счете, к неправильному и потому неуспешному лечению.

Патогенез аллергических проявлений на фоне инфекций и паразитозов. В процессе эволюции ^Е-реагирование, играющее важную роль в развертывании аллергических реакций, сформировалось как механизм

противопаразитарной защиты. Аналогичную функцию выполняют эозинофилы (Воробьева Е.И. 2008). Образующиеся в ответ на аллергены патогенов (микроорганизмы и патогенные простейшие) IgE-антитела фиксируются своим Fab-фрагментом на мембране возбудителей, а с Бс-фрагментами через Fc-рецепторы соединяются эозинофилы. Они, а также активированные тучные клетки выделяют медиаторы, вызывающие повреждение паразитов и одновременно вызывающие аллергические проявления [Сергиев В.П., Пальцев М.А.2008; Пальцев М.А., Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 2009]. При этом патогены микробной или паразитарной природы способны стимулировать продукцию гистамина лимфоцитами посредством HRL (histamine releasing factor) у больных неатопической астмой, но не у здоровых лиц.

В серии экспериментов с микробными патогенами Staphylococcus aureus, St.haemolytica, Chlamydia pneumoniae, Pneumocystis carinii, Haemophilus influenzae, Candida albicans, и патогенными простейшими Lamblia intestinalis, Toxoplasma gondii был обнаружен факт фиксации IgE антител на специфических эпитопах мембраны патогена. У сапрофитной микрофлоры (Bifidobacterium bifidiim, Lactobacillus acidophilus) подобный феномен обнаружен не был (табл. 6).

Как показали наши исследования IgE связывающие эпитопы обнаружены у патогенных микроорганизмов и простейших, но не у представителей нормофлоры. Очевидно, что патогены инициируют и поддерживают необходимый и достаточный уровень синтеза этих иммуноглобулинов в организме, обеспечивая готовность последнего к реализации аллергических реакций. Впервые обнаружение нами эпитопов связывания IgE у патогенных простейших объясняет патогенез аллергических реакций в организме человека даже на фоне бессимптомного течения протозоозов.

Таблица 6.

Результаты выявления фиксированных на эпитопах мембраны патогена

^Е антител.

Микроорганизм Всего исследовано Получено

препаратов специфическое свечение

в УФ лучах

Lamblia intestinalis 21 19

Toxoplasma gondii 5 5

Staphylococcus aureus 36 36

Haemophilus influenzae 28 28

Pneumocystis carinii 5 5

Bifidobacterium bifidum 17 -

Lactobacillus acidophilus 24 -

Chlamydia pneumoniae 11 7

Candida albicans 14 13

У микроорганизмов представителей облигатной нормофлоры отсутствие ^Е-связывающих эпитопов свидетельствует об их иммунологической и аллергической толерантности в отношении организма хозяина.

Полученные данные являются фундаментальной основой для разработки адекватной лечебной тактики при лечении аллергических заболеваний: в отношении паразитозов - однозначная и безусловная эрадикация паразита, а в отношении условно-патогенной микрофлоры -достижение оптимального баланса в количественном соотношении микроорганизмов, представителей микробиоты.

Положение второе. Беременность в настоящее время часто рассматривается больше как болезнь, чем нормальное физиологическое состояние. Такая точка зрения приводит к тому, что медикаментозное вмешательство при беременности становится неоправданно частым способом преодоления возникающих проблем.

Развитие респираторных инфекций у беременных делает неизбежным

применение комплексной медикаментозной терапии, что диктует необходимость использования препаратов, обладающих не только секретолитическим и противобактериальным эффектом, но и безопасных в период беременности. Широкий поиск и испытание препаратов, обладающих таким спектром терапевтических воздействий, позволил обосновать безопасность и эффективность применения для беременных Синупрета.

Полученные доказательства эффективности и безвредности данного препарата для лечения беременных послужили основой для расширения спектра применения этого лекарственного средства.

Под наблюдением находились беременные с различными аллергическими проявлениями - бронхиальная астма, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, ринит. Основными задачами при лечении данной категории являются: эффективный контроль состояния пациентки, исключение приема препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на организм беременной и развитие плода, мероприятия по предотвращению неотложных аллергических состояний, таких как астматический статус и анафилактический шок, а также подготовка к успешному родоразрешению.

Зачастую легко протекавшие до беременности аллергические реакции становятся более выраженными, что вызывается физиологическими изменениями, происходящими в женском организме во время беременности. Наиболее серьезными для состояния беременной и развития плода являются бронхиальная астма и анафилактические реакции.

В период беременности потребность в кислороде матери за счет плода увеличивается на треть. В ответ на эту возрастающую потребность происходит увеличение дыхательных объемов. При неизменной частоте дыхания это увеличивает вентиляцию легких до 50%. Это вызвано повышением содержания прогестерона и приводит к развитию компенсированного респираторного алкалоза с РН в пределах 7,40-7,47,

рС02-25-32мм.рт.ст. и р02-91-Ю6мм.рт.ст. Общая емкость легких снижается, прежде всего за счет уплощения диафрагмы вследствие увеличения матки в размерах. Бронхиальная астма, аллергический ринит и респираторные инфекции значительно по данным наших исследований (до 25-30%) снижают оксигенацию плацентарной крови и таким образом снабжение плода кислородом.

Эффективность и безопасность лечения респираторных инфекций у беременных. Респираторные инфекции встречаются у беременных по разным данным с частотой от 55 до 82%. Иногда заболевание развивается в период беременности, но чаще врачам приходится иметь дело с пациентками, страдающими частыми респираторными инфекциями в течение ряда лет. Зачастую легко протекавшие до беременности инфекции верхних и нижних дыхательных путей становятся более тяжелыми, что вызывается физиологическими изменениями, происходящими в женском организме во время беременности. Наиболее серьезными для состояния беременной и развития плода являются респираторные вирусные инфекции с последующим развитием бронхита и пневмонии.

Необходимость терапии респираторных инфекций у беременных обусловлена их неблагоприятным воздействием на организм плода и матери (Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И. и др. 2003). Вместе с тем эта терапия должна быть адекватной по ряду принципов лечения этих заболеваний, таких как - восстановления вентиляции и оттока из придаточных пазух, секретолитического действия, противовоспалительного и противоинфекционного действия, а также иммуномодулирующего эффекта. Серьезную проблему составляют инфекции нижних дыхательных путей, вызываемые преимущественно бактериальной флорой, в отличие от инфекций верхних дыхательных путей, чаще всего вирусной этиологии. Выбор медикаментозной терапии инфекций нижних дыхательных путей ставит вопрос о назначении антибиотиков, применение большинства которых нежелательно у беременных. Поэтому поиск препарата, обладающего не

только секретолитическим эффектом, но и противомикробными свойствами, и при этом применимым во время беременности является актуальной задачей.

Одним из возможных препаратов, объединяющих в себе все эти качества, является Синупрет - растительный препарат, для которого подобрана оптимальная комбинация растений, сочетание которых позволяет применять его для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей различной этиологии. Обладая выраженным секретолитическим и противовоспалительным действием, Синупрет также имеет противоинфекционные и иммуномодулирующие свойства, что соответствует вышеперечисленным задачам при лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей. В процессе регистрации риск применения Синупрета оценивался на всех стадиях беременности в ретроспективном исследовании с участием более 800 пациенток. Никаких признаков отрицательного действия на организм беременной или плода зарегистрировано не было. (Becker М. et al. 1997, Ismail Ch. Et al. 1998).

По разработанной нами анкете с учетом балльных показателей была проведена оценка эффективности применения препарата Синупрет у беременных в острой стадии респираторной инфекции. Результат лечения оценивался как "высоко эффективный" в случае полного купирования симптомов, связанных с инфекцией на фоне применения Синупрета, как "эффективный" при сохранении у больной слабых и редких респираторных проявлений, как "умеренно эффективный" - в случае уменьшения симптомов заболевания, как "неэффективный" при отсутствии динамики симптомов. Полученные результаты суммированы в зависимости от тяжести течения респираторной инфекции (Табл. 7). Суммарная эффективность лечения острой респираторной патологии у беременных представлена в таблице 8.

Было выявлено, что у всех беременных на фоне терапии Синупретом был достигнут положительный клинический результат. При этом у 58.3%

пациенток с легким течением заболевания результат лечения был охарактеризован как высоко эффективный. У всех пациенток со среднетяжелым течением заболевания терапия также была эффективной в той или иной степени. Однако лечение было оценено на 3 балла у меньшего количества больных (19%) по сравнению с пациентками с более легким течением заболевания. При общей оценке результата лечения высокая эффективность препарата была выявлена у 22.% больных, а "средняя оценка" составила 2,36+0,08 балла (табл. 8).

Таблица 7.

Оценка эффективности препарата "СИНУПРЕТ'у беременных в зависимости от тяжести течения заболевания

По пациенткам с легким течением

оценка Врач = пациент %

0 - неэффективный 0 0%

1 - умеренно эффективный 6 6.12%

2 - эффективный 64 65.31%

3 - высоко эффективный 28 28.57%

средняя оценка' 2.46 ±0.19

По пациенткам со среднетяжелым течением

оценка Врач = пациент %

0 - неэффективный 0 0%

1 - умеренно эффективный 16 20.51%

2 - эффективный 47 60.26%

3 - высоко эффективный 15 19.23%

средняя оценка" 2.21 ±0.11

* приведены 95% доверительные интервалы для усредненного показателя

Была исследована корреляционная зависимость между различными симптомами по данным пациента во вводный период и в период приема синупрета. Определение коэффициентов корреляции средних значений симптомов заболевания за эти два периода позволило выявить следующие закономерности: - Высокая корреляция соответствующих симптомов свидетельствует об объективности указанных пациентами данных.

Выявлено, что корреляция первых двух симптомов (блокада носового дыхания и кашель) ниже, чем у трех других симптомов (выделения из носа, чихание, отделение мокроты). Это может указывать на то, что именно данные симптомы доставляют основные неприятности пациенту, и поэтому он оценивает свое общее состояние, ориентируясь на них.

Таблица 8.

Суммарная оценка эффективности препарата Синупрет.

оценка Врач = пациент %

0 - неэффективный 0 0

1 - умеренно эффективный 12 6.81%

2 - эффективный 124 70.45%

3 - высоко эффективный 40 22.72%

средняя оценка* 2.36 + 0.08 |

* приведены 95% доверительные интервалы для среднего показателя

Были рассчитаны коэффициенты корреляции показателей выраженности симптомов респираторной инфекции по данным врача и оценке пациента во вводный период и в период приема синупрета. Были выявлены следующие закономерности: - Достаточно высокая корреляция соответствующих симптомов из второй группы (выделения из носа, чихание, отделение мокроты) и по регистрации врача, и по оценке самим пациентом. Это обстоятельство указывает на объективность (достоверность) заполнения карт.

Прием препарата Синупрет приводил к стабильному снижению уровня выраженности симптомов респираторной инфекции рис. 3, 4, 5, 6). Для исследования статистической значимости этого вывода использовался регрессионный анализ. Для анализа мы использовали как суммарные данные по всем пациенткам, так и усредненные данные.

Рис. 3. Динамика среднего значения симптомов по дням легкое/ среднетяжелое течение.

Результаты анализа указывают, что в начальный период (Г=1-10 дней) средний суммарный показатель симптомов убывает с темпом 12-10% в день -легкое и 16-13% в день среднетяжелое течение, т.е. темп уменьшения симптомов в начальный период статистически достоверно выше при среднетяжелом течении, что наглядно видно на рис. 3. После двух недель от начала приема препарата динамика примерно одинакова (при 7=20 около 10% в день). За две недели приема "СИНУПРЕТ" средний суммарный симптом снижается до уровня выраженности < 0.4.

Побочные явления при применении Синупрет наблюдались у одной пациентки, носили местный характер, купировались самостоятельно и не требовали отмены терапии, что дает основание говорить о хорошей переносимости препарата. Длительное применение Синупрета показало

отсутствие привыкания, присущее многим препаратам, и сохранение высокой эффективности на протяжении всего периода терапии.

ч 1

0.0 -

- Блокада носа

- Кашель

- Выделения из носа

- Чихание

- Отделение мокроты

Дни

лечения СИНУПРЕТОМ

Рис. 4. Динамика симптомов по дням (средняя тяжесть).

—Чихание —Мокрота

Бл.носа —Кашель.

■—Выд. излос

Сумма

0.0

-6

15 22 29

Дни приема

Рис. 6. Динамика выраженности суммарного симптома легкого/среднетяжелого (приведены 95% доверительные границы среднего значения).

Положение третье. Системная диагностика и лечение аллергических и аллергопаразитарных заболеваний требует длительной комбинированной и комплексной терапии. Использование методик фармакоэкономики позволяет выбрать среди широкого спектра имеющихся препаратов и методик оптимальные с точки зрения эффективности и стоимости. При этом нередко короткие дорогостоящие курсы лечения оказываются предпочтительнее длительных дешевых по параметрам «затраты-эффект».

Нами проведена апробация фармакоэкономических методик на примере аллергологической практики; разработана фармакоэкономическая методика диагностики на основе подходов анализа стоимость-эффективность. Цель методики - выявление наиболее эффективных и информативных методов диагностирования и их экономическая оценка.

Исследования проводились на базе Аллергологического центра ММА им. Сеченова.

Объекты исследования: методы диагностики, проводимые центральной клинической лабораторией при определении бактериальной флоры мокроты (при инфекционно-воспалительных осложнениях бронхиальной астмы, аллергического ринита), а также методы определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам — антибиотикограммы.

Установлено, что определение бактериальной флоры мокроты и отделяемого из носа проводят в соответствии с унифицированными методами, утвержденными Министерством здравоохранения, которые занимают до 3-5 дней (продолжительный временной интервал), что не позволяет обеспечить больному соответствующую схему лечения в первые дни пребывания в стационаре, т. е. выбор антибиотиков проводится эмпирическим путем. Исследование чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам занимает до 7 дней, причем проводится определение чувствительности к «старым» антибиотикам (ряда пенициллина) или к препаратам, редко используемым в аллергологической практике (стрептомицин, эритромицин). Опрошенные эксперты отметили низкую эффективность и информативность таких методов диагностики. 95% врачей указали на отсутствие определения чувствительности к цефалоспоринам, фторхинолонам, широко применяемыми в аллерголологической практике. Следует отметить, что экспресс-методы диагностики флоры мокроты и чувствительности к антибиотикам не проводят, поскольку они не регламентированы ведомственными инструктивно-методическими документами.

Данная практика приводит к смене антибиотиков вследствие их частой неэффективности, затягиванию сроков лечения и как следствие увеличению срока пребывания на койке в стационаре. Все это, в конечном счете, вызывает неоправданный рост расходов на диагностику и лечение инфекционных осложнений аллергических заболеваний.

Таким образом, для аллергологических больных необходимо проводить диагностирование флоры мокроты и отделяемого из носа и определение

чувствительности экспресс-методами (ускоренный ТТХ-тест) с помощью стандартных дисков (содержащих 5 мг антибиотика или химиопрепарата). При этом стоимость экспресс-методов значительно ниже, чем применяемого классического метода.

Антибактериальная терапия у больных бронхиальной астмой осложненной инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) носит, как правило, эмпирический характер в силу необходимости принятия быстрого решения и растянутости во времени идентификации возбудителя. В настоящее время выбор антибактериального препарата для терапии ИНДП у больных бронхиальной астмой затрудняется не только наличием возрастающего уровня антибиотикорезистентности, но и значительной склонности у этой категории больных к аллергическим реакциям на антибиотики.

Результаты проведенного нами исследования указывают на высокую эффективность препарата ципрофлоксацин у больных бронхиальной астмой и инфекциями нижних дыхательных путей. Положительный клинический результат был достигнут у всех пациентов с гнойно-обструктивным бронхитом и пневмонией: отмечалось выраженная динамика симптомов -исчезновение лихорадки в среднем на 3-4 день, мокрота приобрела на седьмой день полностью слизистый характер, на восьмой день прекратился кашель, умеренное покашливание закончилось на 10-11 день.

В нашу задачу входило не только изучение эффективных антибактериальных препаратов применяемых при ИНДП, но и поиск среди них лекарственных средств с оптимальным соотношением эффективность-минимум побочных действий и аллергических реакций, а также доступная цена. Как известно многие антибиотики у больных бронхиальной астмой могут оказаться не только не эффективными, но и вызвать, в следствие аллергической реакции, тяжелые осложнения в виде усиления бронхоспазма, уртикарных высыпаний, ангионевротического отека и другие. Таким

образом, терапия инфекций нижних дыхательных путей требует применения препаратов соответствующим требованиям к сочетанию их высокой клинической эффективности и низкой реактогенности.

Анализируя полученные данные можно отметить, что примененный антибактериальный препарат ципрофлоксацин, отвечает предъявляемым требованиям. Полученные в этом исследовании данные о высокой эффективности и безопасности ципрофлоксацина согласуются с результатами других авторов и могут быть рекомендацией для использования препарата в терапии инфекций нижних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.

Нами разработана фармакоэкономическая оценка эффективности и экономичности схем лечения по методу стоимость-полезность. Указанная фармакоэкономическая методика также была применена для изучения и создания эффективных алгоритмов лечения у больных с аллергическими заболеваниями, получающих курсы специфической иммунотерапии (СИТ).

Исследования показали, что больным 3-5 лет по одному разу в год проводят курсы СИТ. Установлены статистические закономерности соотношения числа курсов СИТ за последние 5 лет, потребности в лекарственных препаратах и числа дней нетрудоспособности. Полученные данные говорят о снижении потребности в лекарствах почти в 3 раза (период времени без лекарств увеличился за год в среднем с 40 до 119 дней). Помимо этого значительно снизилось число госпитализаций и число дней проведенных в стационаре за год (с 42 до7).

Экономическая оценка затрат на СИТ (учитывали стоимость курса лечения) показала, что стоимость 1 курса СИТ составляет 10000 рублей., а стоимость лекарств используемых при бронхиальной астме за год около 24000 рублей. К этой сумме необходимо добавить стоимость одного дня госпитализации ~500 рублей (за год 21000 рублей). Анализ соотношения стоимости к качеству жизни свидетельствует, что индекс (ЗАЬУ равняется 5-

7 при использовании СИТ, а в нашей практике при стандартном лечении — 0,25-0,5.

Исследование показало эффективность метода специфической иммунотерапии у больных бронхиальной астмой. Помимо этого анализ клинических и иммунологических изменений произошедших в группе сочетавшей СИТ и препарата Тонзилгон показывает, что эти изменения более выражены. Это отмечено как в уменьшении частоты ОРВИ и обострений хронического тонзиллита, так и уменьшении клинических проявлений бронхиальной астмы, непосредственно связанные с инфекциями верхних дыхательных путей.

Следовательно, использование препарата Тонзилгон в сочетании с СИТ экономически выгодно, так как позволяет добиться значительного клинического результата и длительной ремиссии заболевания, а также служить препаратом выбора при непереносимости антибиотиков. (Табл.9).

Таблица 9.

Сравнительная стоимость СИТ и других методов лечения аллергических

заболеваний.

Нозология Число наблюдаемых Стоимость СИТ (руб. в год-2008] Стоимость СИТ+ Тонзилгон (руб.в год-2008) Стоимость фармакотерапии (руб. год-2008) Средняя Стоимость одной госпитализации (2008г.)

Бронхиальная Астма 2657 10000 10900 24000 21000

Аллергический ринит 3011 10000 18000 14000

Крапивница 1670 10000 17000 28000

Атопический дерматит 1801 10000 23000 22000

Таким образом, использование подходов фармакоэкономики к определению стратегии и тактики лечения больных аллергическими заболеваниями позволяет снизить суммарные расходы государства или пациента в расчете на одного больного. Например, применение курса СИТ у больных с бронхиальной астмой снижает расходы на лечение более чем вдвое.

Результаты фармакоэкономического исследования показали, что необходимо внедрить в терапевтическую практику использование СИТ (следует подчеркнуть, что эта методика не включена в существующий Список Медикоэкономических Стандартов ОМС), что позволит улучшить качество жизни больных с аллергическими заболеваниями, и сэкономит средства.

Было проведено исследование по изучению эффективности, безопасности и фармакоэкономической целесообразности сочетания препарата элоком (мометазона фуроат) и лечебных шампуней с дегтем, цинком и шампуня РН-баланс в терапии атопического дерматита.

Результаты проведенного нами исследования указывают на высокую эффективность лечения атопического дерматита препаратом элоком и лечебными шампунями у соответствующих больных. Положительный клинический результат был достигнут у всех пациентов, отмечалась выраженная положительная динамика симптомов - исчезновение зуда в среднем на 3-4 день, инфильтрации на седьмой день, на восьмой день исчезновение гиперемии кожи, умеренное шелушение закончилось на 10-11 день.

В нашу задачу входило не только изучение эффективности препаратов, применяемых при атопическом дерматите, но и поиск среди них лекарственных средств с оптимальным соотношением эффективности и доступности для пациентов. Использованная схема оказалась оптимальной в соотношении цена-качество. Продолжительность ремиссии атопического дерматита была также наибольшей. Полученные в этом исследовании данные

говорят о высокой эффективности и безопасности мази элоком и лечебных шампуней могут служить рекомендацией для лечения больных атопическим дерматитом с поражением кожи волосистой части головы.

Следует отметить, что параллельно с разработкой теоретических основ фармакоэкономики происходит внедрение ее элементов в учебный процесс. Для курсантов циклов повышения квалификации, врачей-интернов в лекционном курсе кафедры паразитологии ММА им. Сеченова преподаются основы фармакоэкономики (терминология, место среди других фармацевтических дисциплин, предмет исследования и результаты для здравоохранения), для чего подготовлено соответствующее учебное пособие. Поскольку эта тематика актуальна для практических специалистов имеются публикации, подготовлено информационное письмо, проведен научно-практический семинар по фармакоэкономике.

Таким образом, результаты наших исследований в области фармакоэкономики будут использованы в развитии теоретических и практических подходов к диагностике и лечению аллергических заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. IgE связывающие эпитопы обнаружены у бактерий представителей патогенной и условно-патогенной микрофлоры Staphylococcus aureus, St.haemolytica, Candida и Pneumocystis carinii и одноклеточных паразитов Lamblia intestinalis, Toxoplasma gondii. Эти микроорганизмы поддерживают необходимый и достаточный уровень синтеза этих иммуноглобулинов в организме, обеспечивая готовность последнего к реализации аллергических реакций. В случае персистенции микроорганизмов или паразитарной инвазии возможна реализация аллергических процессов с возникновением клинической картины заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница).

2. У микроорганизмов представителей облигатной нормофлоры отсутствие ^Есвязывающих эпитопов свидетельствует об их полной иммунологической и аллергической толерантности в отношении организма хозяина.

3. Обнаружен неизвестный механизм патогенеза аллергии, индуцируемой патогенами, являющийся фундаментальной основой для разработки адекватной лечебной тактики при лечении аллергических заболеваний: в отношении паразитозов -однозначная и безусловная эрадикация паразита, в отношении условно-патогенной микрофлоры - достижение оптимального баланса в количественном соотношении микроорганизмов, представителей микробиоты.

4. Показано, что проведение этиотропного противопаразитарного лечения у аллергических больных с лямблиозом, обеспечивает у значительной части пациентов уменьшение клинических проявлений аллергии, а у некоторых больных даже полное исчезновение симптомов.

5. Препаратом, обладающим не только секретолитическим, но и противобактериальным эффектом, назначение которого возможно при беременности является Синупрет. Этот препарат обладает выраженным секретолитическим, противовоспалительным и противоинфекционным действием, также оказывает иммуномодулирующее воздействие на организм больного. Применение Синупрета показано для лечения острой стадии респираторной инфекции у беременных.

долей ухудшения состояния (10% против 19% в контроле). Преимущества антибиотикотерапии были наиболее значимы у больных с I и II типами обострения (у 80% всех пациентов).

7. На основании использования фармакоэкономических методов исследования показано, что часто применение более дорогих высокоэффективных препаратов приводит к достоверному снижению общей курсовой стоимости лечения аллергического заболевания.

8. Результаты фармакоэкономического исследования показали эффективность и целесообразность использования курсов специфической иммунотерапии (СИТ), применение которых в комплексе с Тонзилгоном позволяет улучшить качество жизни больных с аллергическими заболеваниями, и сэкономит средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Результаты нашей работы позволяют сформулировать следующие рекомендации для работников практического здравоохранения, оптимизирующие оказание медицинской помощи больным аллергическими и аллергопаразитарными заболеваниями.

1. Проведение этиотропного противопаразитарного лечения показало у значительной части больных аллергическими заболеваниями уменьшение клинических проявлений аллергического заболевания, а у некоторых больных даже полное исчезновение симптомов аллергии. В связи с этим необходимо копроскопическое и серологическое обследование больных с аллергией для определения адекватного этиотропного противопаразитарного лечения.

2. Синупрет является высокоэффективным и безопасным средством для лечения респираторных инфекций у беременных. Курсовое лечение приводит к обратному развитию симптомов респираторной инфекции - блокады носового дыхания, чихания, кашля, выделения из носа, отделения мокроты. Эффект проявляется с первых дней лечения и продолжает нарастать в последующие недели, что свидетельствует о целесообразности длительного применения препарата в течение всего периода беременности. Побочные явления при применении Синупрета наблюдались у одной пациентки, носили местный характер, купировались самостоятельно и не требовали отмены терапии, что дает основание говорить о хорошей переносимости препарата. Применение Синупрета длительное время показало отсутствие привыкания, присущее многим препаратам, и сохранение эффективности весь лечебный период на высоком уровне.

3. Сочетание эффективного и безопасного препарата элоком с лечебными шампунями обеспечивает высокий терапевтический эффект при назначении больным с атопическим дерматитом. Указанная комбинация показана для лечения больных атопическим дерматитом с поражением кожи волосистой части головы.

4. Использование препарата Тонзилгон в сочетании с СИТ позволяет добиться значительного и продолжительного клинического результата и длительной ремиссии заболевания, а также служить препаратом выбора при непереносимости антибиотиков.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации.

Наиболее полно результаты диссертационной работы отражены

в следующих изданиях:

1. I.I. Balabolkin, I.V. Ryleeva, Drynov G.I.Specific immunotherapy with allergens of Dermathophagoides ptcronyssinus in asthmatic children. //European Journal of allergy and clinical immunology, N16, V 48, p. 67., 1993

2. И.В. Рылеева, И.И. Балаболкин, Г.И. Дрынов Значение сенсибилизации к аэроаллергенам жилищ в развитии бронхиальной астмы у детей. //Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1994 г., N 4,с.18-21.

3. Дрынов Г.И., Балаболкин И.И.. Геппе Н.А Эффективность применения ннтраназального аэрозоля Фликсоназе у больных сезонным аллергическим ринитом. // Ж. Российская ринология, 1997г., N 2, с. 15-18.

4. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K. Фармакологическая терапия аллергических заболеваний на современном этапе. // Ж. Медицинская помощь №5, 1999 г. с.36-39.

5. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Ульянова Н.Ф. «Эффективность и безопасность лечения аллергических заболеваний у беременных».// «Медицинская помощь» №3 2001., с. 30-33

6. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Пискун A.M. Лечение респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями. // Ж. Медицинская помощь №6 ст 19-23. 2002 г.

7. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Бочкарникова О.В., Пискун А.М.Метод специфической иммунотерапии у пациентов с В12-дефицитной анемией и непереносимостью цианокобаламина. // Ж. Медицинская помощь, № 2 ст. 23-26. 2002г.

8. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Пискун A.M., Дьякова Ф.Н.Место фототерапии в лечении аллергических ринитов. //Ж. Аллергология 2002, №4., с.41-43.

9. Дрынов Г.И. Монография «Актуальные проблемы современной аллергологии» // Москва, изд. «Пробел-2000»2003. 207с.

10. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Ульянова Н.Ф., Пискун A.M. // «Место фитотерапии в лечении респираторных инфекций у беременных» Российская оториноларингология №2(5) 2003 г. с 231-235.

11. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Пискун A.M. с соавт. «Опыт лечения пациентов с тяжелыми аллергическими реакциями на ужаления перепончатокрылыми насекомыми» // «Медицинская помощь» №1 2003 с. 16-18.

12. Дрынов Г.И. Монография «Терапия аллергических заболеваний» //Москва., 2004, изд. Боргес, 398 с.

13. Дрынов Г.И. «Современные подходы к терапии атопического дерматита» // Российский аллергологический журнал, 2004, №4, с. 84-91.

14. Дрынов Г. И., Стремоухов А. А., Иванюшина О. К., Пискун А. М. «Фармакоэкономика терапии аллергических заболеваний современными антигистаминными препаратами» // «Медицинская помощь» №2 2004 с. 45-49.

15. Дрынов Г. И. «Псевдоаллергология» //«Медицинская помощь» №6 2005 с. 7-11.

16. Дрынов Г. И. «Проблема непереносимости антибиотиков в аллергологии» //«Медицинская помощь» №1 2006 с. 7-11.

17. Дрынов Г.И. «Диетотерапия при пищевой аллергии», //«Медицинская помощь» №6 2007 с. 3-7

18. Дрынов Г.И., Ульянова Н.Ф., Тювина H.A. «Особенности фармакотерапии у женщин» //«Медицинская помощь» №4 2008 с. 38-41.

19. Дрынов Г.И., Ульянова Н.Ф., Тювина H.A. «Место врача в системном подходе к рациональной фармакотерапии». //«Медицинская помощь» №3 2008 с. 3-6.

20. Дрынов Г.И., Ульянова Н.Ф., Тювина H.A. «Аллергия - спутник современной цивилизации?» //«Медицинская помощь» №1 2008 с. 11-14

Подписано в печать 25 июня 2010 г. Объем 1,0 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 524 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Дрынов, Георгий Игоревич

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы аллергических заболеваний.

1.1. Патогенез аллергических заболеваний.

1.1.1. Биологически активные компоненты формирования аллергической реактивности.

1.2. Формирование подходов к оптимальной терапии аллергических 39 заболеваний.

1.2.1. Патогенетическая терапия аллергического дерматита.

1.2.2. Респираторная аллергия.

1.3. Основы оптимизации терапии аллергических заболеваний.

1.3.1. Патогенетическое лечение.

1.3.2. Антагонисты Н]-рецепторов.

1.3.3. Контроль глюкокортикостероидами клеточных функций в 58 аллергическом ответе.

1.3.4. Аллерген-специфическая иммунотерапия (СИТ).

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Методы диагностики аллергических заболеваний.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Основы системной методологии оптимизации диагностики 76 и терапии аллергических заболеваний.

3.1.1. Истоки общесистемных подходов в науке.

3.1 ^.Формирование вероятностно-статистического оценивания признаков болезни.

3.2. Разработка системного подхода к оптимизации терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний.

3.3.Разработка оптимальной терапии инфекции St.aureus при 90 атопическом дерматите.

3.3.2. Морфологический контроль изменений кожи при атопическом 102 дерматите.

3.4. Оптимальная терапия бронхиальной астмы при респираторных 117 инфекциях.

3.4.1 .Бронхиальная астма и микоплазменная инфекция.

3.4.2.Бронхиальная астма и хламидийная инфекция.

3.4.3. Оптимизация антибиотикотерапии бактериальных инфекций при 133 осложнении бронхиальной астмы.

3.4.4.Классификация больных бронхиальной астмой и выбор 141 антибиотикотерапии.

3.4.5.0птимальная стратегия антибактериальной терапии при 144 осложнении бронхиальной астмы.

3.5. Лечение аллергических заболеваний при беременности.

3.5.1. Чрезмерное использование лекарств.

3.5.2. Эффективность и безопасность лечения аллергических 153 заболеваний у беременных.

3.5.3. Эффективность и безопасность лечения респираторных 160 инфекций у беременных.

3.6. Фармакоэкономика противоаллергической терапии.

3.6.1. Фармакоэкономика: теоретические направления исследований.

3.6.2. Современная фармакоэкономика терапии аллергических 181 заболеваний.

3.7. Патогенез аллергии при паразитарных и инфекционных болезнях.

3.8. Аллергия и паразитозы.

3.8.1. Лямблиоз в сочетании с основными аллергическими заболеваниями.

3.8.2. Частота выявления токсоплазмоза у пациенток с аллергическими 201 заболеваниями.

3.8.3. Роль токсоплазмоза и токсокароза в развитии аллергических 207 реакций.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний."

Контактный дерматит

Туберкулиновая реакция

Реакции немедленного типа, опосредованные ^антителами

Реакции замедленного типа клеточные

Ск Ф И

12 24 48

Время, часы

Рисунок 2. Аллергические реакции немедленного и замедленного характера.

Неинфекционные, инфекционные и паразитарные аллергены обусловливают развитие аллергических заболеваний по вышеперечисленным типам аллергических реакций как изолированно, так и в различных сочетаниях, что вместе с особенностями формирования повышенной реактивности организма вызывает возникновение клинических проявлений аллергии уже после прекращения воздействия аллергена, определяя тем самым многообразие вариантов клинических проявлений болезни.

Патогенез аллергического заболевания, сопряженный с одновременным или последовательным участием аллергических реакций разных типов усложняет клиническое течение, его диагностику и лечение. Для

Патогенез аллергических реакций

Рисунок 3. Патогенез аллергических реакций. патогенетически обоснованной терапии всегда важно установить основной, ведущий механизм развития аллергического заболевания.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Дрынов, Георгий Игоревич

ВЫВОДЫ

5. Препаратом, обладающим не только секретолитическим, но и противобактериальным эффектом, при этом назначение которого возможно при беременности является Синупрет. Этот препарат обладает выраженным секретолитическим, противовоспалительным и противоинфекционным действием, также оказывает иммуномодулирующее воздействие на организм I больного. Применение синупрета показано для лечения острой стадии респираторной инфекции у беременных.

6. В группе больных с обострением бронхиальной астмы оптимальная антибиотикотерапия ципрофлоксацином по сравнению с контрольной группой обеспечивало более быстрое разрешение симптомов обострения, улучшение клинической картины (у 68% по сравнению с 55% в контроле) и меньшей долей ухудшения состояния (10% против 19% в контроле). Преимущества антибиотикотерапии были наиболее значимы у больных с I и II типами обострения (у 80% всех пациентов).

8. Результаты фармакоэкономического исследования показали эффективность и целесообразность использования курсов специфической иммунотерапии (СИТ), применение которых в комплексе с тонзилготом позволяет улучшить качество жизни больных с аллергическими заболеваниями, и сэкономит средства. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты нашей работы позволяют сформулировать следующие рекомендации для работников практического здравоохранения, оптимизирующие оказание медицинской помощи больным аллергическими и аллергопаразитарными заболеваниями.

Проведение этиотропного противопаразитарного лечения показало у значительной части больных аллергическими заболеваниями уменьшение клинических проявлений аллергического заболевания, а у некоторых больных даже полное исчезновение симптомов аллергии. В связи с этим необходимо копрскопическое и серологическое обследование больных с аллергией для определения адекватного этиотропного противопаразитарного лечения.

2. Синупрет является высокоэффективным и безопасным средством для лечения респираторных инфекций у беременных. Курсовое лечение приводит к обратному развитию симптомов респираторной инфекции - блокады носового дыхания, чихания, кашля, выделения из носа, отделения мокроты. Эффект проявляется с первых дней лечения и продолжает нарастать в последующие недели, что свидетельствует о целесообразности длительного применения препарата в течение всего периода беременности. Побочные явления при применении Синупрет наблюдались у одной пациентки, носили местный характер, купировались самостоятельно и не требовали отмены терапии, что дает основание говорить о хорошей переносимости препарата. Применение Синупрет длительное время показало отсутствие привыкания, присущее многим препаратам, и сохранение эффективности весь лечебный период на высоком уровне.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Дрынов, Георгий Игоревич, Москва

1. Андрианова Н.В//Бронхиальная астма.- В кн.: Аллергические заболевания.- М.: Медицина, 1984, с. 114-129.

2. Андрианова Н.В., Федосеева В.Н., Алексеева В.И.//Сравнительная оценка биологической активности некоторых бактериальных аллергенов // Сов. Мед. 1975.- №1. - С. 105-108.

3. Андреева В.М., Федосеева В.Н., Немировская Т.И.//Непатогенные нейссерии на слизистых дыхательного тракта больных инфекционно-аллергической астмой и здоровых лиц // Журна. Микробиол. — 1987. -№1,- С. 91-95.

4. Агиевский А.Д., Раушенбах Г.В .//Автоматизированная обработка экспертной информации в решении задач прогнозирования и планирования медицинских исследований. В кн. Теория, методология и практика системных исследований. М.Наука.1984

5. Адо А.Д.,//ред. Частная аллергология. М., Медицина, 1976, 512 с.

6. Адо А.Д./Юбщая аллергология. М.1978.-463стр

7. Адо А.Д. //Вопросы общей нозологии.М.Медицина.1985

8. Адо А.Д.//Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма. //Клин.мед. — 1988.—С. 7-12.

9. Адо А.Д. Андрианова Н.В., Алексеева В.И.//Специфическая терапия инфекционно-аллергических заболеваний дыхательных путей // Сов. Мед.- 1976.-№11.- С. 112-116.

10. Адо А. Д., Червинская Т. А., Бондарева Г.П.//Эффективность специфической иммунотерапии вакцинами // Сб.: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и ммунологии,- Каунас, 1986.-С. 49-50.

11. Ахматова Н.К., Кисилевский М.В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный.М., Практическая Медицина, 2008, 256с.

12. Быков В. Л. Развитие и гетерогенность тучных клеток // Морфология. 2000.—Т. 117.-С. 86-92.

13. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Идеи И.И. Мечникова и современная микроэкология кишечника человека., Ж. «Микробиология» М. 2008 №5с.23-29

14. Бухарин О.В.,Лобакова Е.С.,Немцева Н.В., Черкасов Г.Г. Ассоциативный симбиоз Екатеринбург Ур.О. РАН 2007., 264с.

15. П.Бухарин О.В., Гинцбург А.Л., Романова О.М., Эль-Регистан Г.И. Механизм выживания бактерии. М., Медицина, 2005,366с.

16. Давыдовский И. В.//Учение об инфекции. М., 1956.

17. Арьев М. Я.// Бронхиальная астма. Ленинград. 1926.120 стр.

18. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение, профилактика. Аллергология, 2000, приложение № 1, 54 с.

19. Воробьев А.А.//Статистические методы в биологических исследованиях. М.Медицина.2002, 278с.

20. Бабахин А.А., Дубуске Л.М., Вилер А.У. // (Babakhin 3. Гущин И.С, Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патол. физиол. 1979, № 4, с. 3-11.

21. Баевский P.M.// Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.Медицина.1979

22. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н.// Атопический дерматит у детей. М., Медицина, 1999, 240 с.

23. Беклемишев Н.Д.//Иммунопатология и иммунорегуляция. — М.: Медицина, 1986.— 156с.

24. Беклемишев Н.Д.//Микробная аллергия. Алма-Ата. 1980

25. Белозеров Е. С., Мошкевич B.C., Шортанбаев А.А.//Клиническая иммунология и аллергология. — Алма-ата: Кайнар, 1992. — 408 с

26. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В.//Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М. Универсум Паблишинг. 1996.176 стр.

27. Беляков В.Д., Колесов А.П.//Госпитальные инфекции. Л.Медицина.1976

28. Белых Л.Н., Асадченков А.Л.//Математическое моделирование заболеваний. В кн: Вычислительные процессы и системы. М. Наука. 1985

29. Берталанфи Л.//История и статус общей теории систем. В кн: Системные исследования. М.Наука. 1973

30. Блауберг И.В., Садовский В.Н., Юдин Э.Г.//Системный подход -предпосылки, проблемы, трудности. М.Наука. 1969

31. Бондарева Н.С.//Международный контроль за возбудителями инфекций нижних дыхательных путей (The Alexander project). Антибиотики и химиотерапия, №10,с.46-48,М.1997.

32. Бондаренко В.М., Лихо дед В.Г. Идеи И.И. Мечникова и современная микроэкология кишечника человека. Ж. микробиол.(Москва),2008,№5, с.23-29.

33. Бухарин О.В., Гинцбург А.Л., Романова О.М., Эль-Регистан Г.И. Механизмы выживания бактерии. М. Медицина,2005, 366с.

34. Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Немцева Н.В., Черкасов Г.Г. Ассоциативный симбиоз. Екатеринбург, Ур. О. РАН,2007 264с.

35. Бородин Ю.П., Иванюшина О.К.//Клиника диагностика и лечение лекарственной аллергии. Метод, рекомендации, М.1986.

36. Брагина Е.Е., Орлова O.E., Дмитриев Г.Л.//Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. Атипичные формы существования (обзор литературы). Забол., перед, пол. путем 1998; 1: 3-9.

37. Браверманн Э.М., Мучник И.Б.//Структурные методы обработки эмпирических данных. М.Наука. 1983

38. Бронхиальная астма. Под ред. М.Э.Гершвина: Пер.с англ. — М., 1984.

39. Бурцева Е.И., Власова Л.Н., Слепушкин А.Н. // Нейраминидазная активность инактивированных гриппозных вакцин у лиц пожилого возраста. Вопр. вирусол. 2002; 5: 2—25.

40. Бурцева Е.И., Заплатников А.Л., Власова Л.Н. // Оценка эффективности вакцины Ваксигрип у школьников в период одного прививочного сезона. Вакцинация 2002; 5: 8-10.

41. Винер Н.//Динамические системы в физике и биологии. Вест.АН СССР №7.1964

42. Волегов А.И.//К вопросу о взаимоотношениях аллергии и иммунитета/ТМедицинская консультация. 1997.-№4.С.8-13

43. Волков А.Г., Трофименко С.Л. //Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов.// Ростов н/Д 208с. 2008.

44. Вотчал Б.Е.//Очерки клинической фармакологии. М. Медицина. 1966.492 стр.

45. Глазкова Л.К., Акилов О.Е.//Практические аспекты персисти-рующей хламидийной инфекции. Инфекции, перед, пол. путем 1999; 4: 29-34.

46. Горина Л.Г., Романова Р.Ю., Гончарова С.А.//Микробные ассоциации при хронических заболеваниях респираторного тракта. Жур, микробиол. 1986; 4: 18-21.

47. Горячкина Л.А., Передкова Е.В.//Антигистаминные препараты Москва, 2004, 32с.

48. Гранитов В.М.//Хламидиозы. М.: Мед. книга; 2000.

49. Грачева Н.М., Щетинина И.Н.//Клиническая химиотерапия инфекционных болезней. М., 1991, 3-е изд.

50. Гудкова Е.И.//Роль бактериальной аллергии при некоторых очаговых инфекциях: Дис. д-ра биол. Наук.- М., 1962.-456 с.

51. Гушин И.С., Дерюгин И.Л., Каминка М.Э.//Гистаминвысвобождающее действие антигистаминных препаратов на изолированные тучные клетки крыс. Бюлл. экспер.биол. 1978, № 3, с. 329-332.

52. Гушин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г. // Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие антигистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов. Хим.-фарм.журнал. 1987, №11, с. 1313-1318.

53. Гущин И.С.//06 элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патол. физиол. 1979, № 4, с. 3-11.

54. Гущин И.С.//Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва, Фарма-рус принт. 250стр. 1998г.

55. Гущин И.С.//Антигистаминные препараты (пособие для врачей). М. «Алмаз-пресс». 2000.

56. Гущин И.С.//Немедленная аллергия клетки. М., Медицина, 1976, 176 с.

57. Гущин И. С.//Немедленная гиперчувствительность (Аллергические реакции I типа),Патол. Физиол. 1993 № 1, с. 51-60.63 .ГущинИ.С.//Аллерген-специфическая иммунотерапия. Immunorehabilit. 1997.-№7.-С. 68-77.

58. Гущин И.С.//06 элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патол.физиол. 1979, № 4, с. 3-11.

59. Гущин И.С., Бабахин А.А., Андреев С.М., Вилер А.У. // (Gushchin I.S., Babakhin A.A., Andreev S.M., Wheeler A.W.) Modulation of immunological properties of allergen by chemical modification, of its epitopes. Allergy. 1997, v. 52, Suppl. 37, p. 105.

60. Гущин И.С., Курбачева O.M. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний (Пособие для врачей). Москва. 2002 г. 32 с.

61. Гущин И.С., Курбачева О.М. Лечение круглогодичного аллергического ринита антигистаминными препаратами. Леч. врач, № 8,2004, с. 20-23.

62. Гущин И.С. Спонтанная (конститутивная) активность и обратный агонизм на Hl-рецепторах. Рос. Аллершл. Жур.,2006, №2, с. 3-14.

63. Гущин И.С., Феденко Е.С. Действие дезлоратадина на утренние симптомы сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Рос. Аллершл. Жур., 2006, № 3,с. 53-62.

64. Гущин ИД, Ильина Н.И, Польнер С.А. Аллергический ринит (Пособие для врачей). М., 2002,72 с.71 .Давыдовский И.В.// Проблема причинности в медицине. М. 1962, гл. VI.

65. Дрынов Г.И.//Актуальные проблемы современной аллергологии. Москва., «Пробел2000». 2003. 208 с.

66. Дрынов Г.И. Иванюшина О.К.//Фармакотерапия аллергических заболеваний на современном этапе. Ж. Медицинская помощь №5, 1999 г

67. Дрынов Г.И. Иванюшина O.K. Пискун А.М.//Лечение острых аллергических заболеваний и их осложнений. Методические рекомендации. Издание ММА им. Сеченова Збст. 2001г.

68. Дрынов Г.И. Иванюшина O.K., Ульянова Н.Ф.//Эффективность и безопасность лечения респираторных инфекций у беременных. Ж. Гинекология т.4 №1, 2002 г.

69. Дрынов Г.И., Иванюшина О.К.//Комбинированное применение препарата Элоком и лечебных шампуней в терапии атопическогодерматита. / Ж. Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики, 1999 г.

70. Дрынов Г.И., Балаболкин И.И., Хаитов Р.М.//Иммунотерапия при бронхиальной астме». /Ж. Иммунология. №6 ст4-7. 1993.

71. Дрынов Г.И., Иванюшина О.К.//Фармакологическая терапия аллергических заболеваний на современном этапе. / Ж. Медицинская помощь №5, 1999 г.

72. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Жукова A.B.//Эффективность и безопасность ципрофлоксацина при лечении инфекций нижних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. / Ж. Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики, 1999 г.

73. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Пискун А.М.//Лечение респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями. / Ж. Медицинская помощь №6 ст19-23. 2002 г.

74. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K., Ульянова Н.Ф.Юффективность и безопасность лечения аллергических заболеваний у беременных. «Медицинская помощь» №3 2001., с. 30-33

75. Дрынов Г.И., Иванюшина O.K. Жукова А.В.//Эффективность и безопасность антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. / Ж. Медицинская помощь ММА им. И.М. Сеченова, 2000 г.

76. Дрынов Г.И., Иванюшина О.К.//Медикаментозная терапия аллергических заболеваний на современном этапе. / Ж. Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики, 1999 г.

77. Дрынов Г.И., Ульянова Н.Ф., Иванюшина О.К.//Аллергические заболевания у беременных. Гинекология №3 2001 г. с 19-24

78. Ильина Н.И., Михеева Г.Н., Червинская Т.А.//Специфическая терапия в лечении бронхиальной астмы, осложненной сопутствующими заболеваниями // J.Immunorehabilit.- 1997. №7.- С. 79.

79. Ирвинг Л. Вейсман, Лерой Е. Худ, Уильям Б. Вуд.//Введение в иммунологию.— М.: Высшая школа, 1983. — 159 с.

80. Каганов С.Ю.//Педиатрические проблемы астмолоши. — В кн. Бронхиальная астма. —под ред. А.Г.Чучалина. — М. "Агар". 1997. С. 160-181.

81. Кант В.И.//Методология системного подхода и ее применение в практике здравоохранения. М.Медицина. 1978

82. Керопян Г.А.//Роль нейссериальной флоры в этиопатогенезе инфекционно-аллергической бронхиальной астмы: Автореф. Дис. . канд.мед.наук.- М.,1998.- 19с.

83. Кирпичникова Г.И., Неверов В. А., Ремезов А.П.//Иммунитет, иммунодефицита, иммуноориентированная терапия. СПб; 1997.

84. Климанская Е.В., Выренкова Н.Ю., Андрющенко Е.В., Капур Р.Н. Мукоцилиарный транспорт при хронической пневмонии у детей. Педиатрия 1994; 2: 21-25.

85. Крылов В.П.//Новый вариант классификации дисбактериоза // ЖМЭИ. 1997. №3. С. 103.

86. ЮО.Куммер Ф.//Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. // Тер. арх. — 1995. — 12. —С. 66-73.

87. ЮиСурбачева О.М., Ильина Н.И. Современная фармакотерапия поллинозов: безопасность и эффективносяъ.СошШит Medicum, т. 5, № 4,2003 г, с. 226-231.

88. Коростовнев Д.С, Иптраназальные глюкокортикостероиды клинические аспекты применения при аллергических ринитах. Аллергология, 2002, с. 39-42.

89. Латышева Т.В.//Тактика иммунокоррекции в интенсивной терапии аллергических и иммунопатологических состояний. Дисс. докт. мед. наук, М., 1996.

90. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням. СПБ., Фолиант,2003, 1040с.

91. Ю5.Либерман Р.Н., Кроуфорд Л.//Лечение больных аллергией.- Пер. с англ.-М.:Медицина, 1996.-392-398с.

92. Лопатин A.C. Персистирующий аллергический ринит.СошПНит Medicum. 2002, т. 4, №9, с. 455-461.

93. Лусс Л.В.//Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Дисс. докт. мед. наук. М., 1993.

94. Мари Д. Инфекционные болезни у детей. М. Практика., 2006,928с.

95. Меныников В.В.(ред.) Методики клинических лабораторных исследований. Т.З. Клиническая микробиология. М. Лабора, 2009, 880с.

96. ПЗ.Мнушко 3., Грекова И. Потребительский выбор лекарственных средств, применяемых при аллергических заболеваниях // Провизор.— 2006.— № 2.— С. 23-26.

97. Мокроносова М.А.//Влияние St. aureus и дрожжеподобных грибов на течение атопического дерматита. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1999, 33 с.

98. Мокроносова М.А., Максимова А.Е., Батуро А.П.//Значение колонизации кожи Staphylococcus aureus для дифференциальной диагностики атопического и себорейного дерматитов. Вестн. венерол. и дерматол., 1997, № 5, с. 37-40.

99. Пб.Молочков В.А. Романенко Г.Ф.//Лечебные шампуни в терапии себореи и псориаза волосистой части головы. Вест. дерм, и венерологии №2 1996

100. Никитин А.Ф. Биолошя. Современный курс. СПб, СпецЛит.,2006,408.

101. Нугманова Д.С.//Специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы //пульмонология, 1994.- Т.4. №4.-с.77-81.

102. Павлова К.С., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных препаратов первого и последнего поколения для лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита. Аллергология, 2004, № 1, с. 19-22.

103. Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е. Межклеточные взаимодействия. М.— Медицина.- 2003.- 287 с.

104. Пальцев М, А. (ред.). Введение в молекулярную медицину. М.: Медицина.— 2004.- 496 с.

105. Пальцев М.А. (ред) Биология стволовых клеток и клеточные технологии. М., Медицина, 2009, 1 и 2 том, 738 с.

106. Пальцев М.А., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Иммуногенетика человека и биобезопасность. М. Медицина, 2007, 144с.

107. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М. Медицина, 2008, 512с.

108. Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль дендритных клеток в регуляции иммунитета // Иммунология.- 2002.- №5.- С. 313-320.

109. Патгерсон Р., Греммер Л., Гринбергер П.// Аллергические болезни. Геотар Медицина, Москва.-2000.-стр. 639.

110. Петров Р.В., Хаитов Р.М.//Искусственные антигены и вакцины. М., 1988.

111. Петров Р.В., Хаитов Р.М.//Новая тривалентная конъюгированная полимерсубъединичная вакцина. Вакцинация 1999; 5: 6-7.

112. Подколозина М. В., Немченко А. С. Фармакоэкономический анализ: проблемы доступности противоаллергическихх лекарственных средств //

113. Провизор.— 2000 — № 6 — С. 20-22.

114. Покровский В.И., Малышев H.A., Дрынов Г.И. Дрынов И.Д., Сергиев В.П. // Общесистемные и эпидемиологические основы диагностики инфекционных болезней. Москва.П-Центр.2001.

115. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико H.H., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М., ГЕОТАР-МЕД, 2003,811 с.

116. Покровский В.И., Прозоровский C.B., Малеев В.В.//Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. М.Медицина. 1995

117. Положение об аллергологическом кабинете и аллергологическом отделении больницы. Минздрав СССР, М., 1991, 28 с.

118. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. // Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии.-М.: РГМУ. 1996.-120с.

119. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. // Аллергические заболевания. М.: Триада-X.-1999. 470с.

120. Раушенбах Г.В., Филиппов О.В. // Экспертные оценки в медицине. М.ВНИИМИ.1983

121. Ревякина В.А. // Атопический дерматит у детей. Автореф. на соиск. ст. доктора мед. наук М.1993.

122. Ревякина В.А., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И. и соавт.Эффективность комбинированного применения назонекса и кларитина у детей с аллергическим ринитом. Аллергология, 2001, № 2, с. 34-37.

123. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств: Ежегодный сборник. М.; 2002; вып. 9: 179.

124. Решетникова И.Д. // Острые аллергические реакции среди населения крупного промышленного города (эпидемиология, клиника, организационно-управленческие аспекты. Дисс. канд. мед. наук, Казань, 2003, с. 122.

125. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Пальцев М.А., Перспективы создания вакцин для быстрой защиты от патогенов разных таксономических групп. Рос.мед.форум., 2007,№3,с.14-19.

126. Сергиев В.П., Полетаева О.Г. с соавт. Серологические методы лабораторной диагностики паразитарных заболеваний. Методические указания. МУ 3.2.173-02 МЗ РФ Москва 2003 36 стр.

127. МЗ.Сергиев В.П., Лобзин Ю.В., Козлов С.С. Паразитарные болезни человека СПб, Фолиант, 2008, 592 с.

128. Сергиев В.П. 2008, Чебышев Н.В., Пак С.Г. Инфекционные и паразитарные болезни. М., Геотар, 2008, 496 с.

129. Сергиев В.П., Пальцев М.А. Физиология паразитизма и проблема биологической безопасности. М., Медицина, 2008,144с.

130. Сергиев В.П., Филатов H.H. Инфекционные болезни на рубеже веков: осознание биологической угрозы. М., Наука., 2006,572с.

131. Сергиев В.П., Лебедева М.Н., Фролова A.A., Морозов E.H., Продеус Т.В. и др. Паразитологические исследования. В кн. Методики клинических лабораторных исследований. Т.З. Клиническая микробиология. М. Лабора,2009, с 477-514

132. Середенин С.Б. // Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии. Труды VII Российского национального конгрессса «Человек и лекарство». М., 2000, с. 96-123.

133. Синопальников А.И., Тартаковский И.С. // Внебольнично приобретенная пневмония: этиологический диагноз. Антибиотики и химиотерапия,№ 10,с 3 8-42,М. 1997.

134. Смирнов В.В., Широбоков В.П., Сельников О.П. // Социально-экономическое обоснование специфической иммунопрофилактики гриппа в Украине. Наукова думка. Киев.1999.11-118

135. Солопов В. // Современные подходы к терапии бронхиальной астмы. //Врач. —1993. — 9. —С. 13-16.

136. Сумароков А.Б., Лякишев A.A. // Хламидийная инфекция, вы званная C.pneumonia, и атеросклероз. Клин. мед. 1999; 77 (7); 4-10.

137. Тимофеев-Ресовский Н.Д., Воронцов H.H. // Краткий очерк теории эволюции. М.Наука. 1969

138. Тиц Н.У. // Клиническая оценка лабораторных тестов. М.Медицина. 1986

139. Тювина H.A. // Депрессия у женщин. М. 2001г. 32с.

140. Федоров С.М. // О профилактике и лечении аллергодерматозов. Вест, дерм, и венерологии №4 1995 стр.11.

141. Федосеев Г.Б. // Механизмы обструкции бронхов. СПБ. Инф. агентст. 1995. 334 стр.

142. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. // Бронхиальная астма. Ленинград, Медицина. 1988. 269 стр.

143. Фрадкин В.А. // Диагностические и лечебные аллергены. М., "Медицина" 1990, 256 с.

144. Фрейдлин И, С., Тотолян А, А. Лимфоциты. Клетки иммунной системы. Т.З.—спб.- Наука.-2001.- 197 с.

145. Фрейдлин И, С., Тотолян А. А. Базофилы и тучные клетки. Клетки иммунной системы. Т.4.- спб.- Наука.- 2001,- 11 1 с.

146. Чебышев Н.В. Атлас по генетике. М:, ИД «Русь-Олимп», 2008,318с

147. Хавинсон В. X., Кветной И. М., Южаков В. В., Попучиев В. В., Пептидергическая регуляция гомеостаза.— спб.— Наука.— 2003,— 196 с.

148. Хаитов P.M., Балаболкин И.И., Дрынов Г.И. // Иммунотерапия при бронхиальной астме. Иммунология, 1993, № 6, с. 4-7.

149. Хаитов P.M., Полсачева О.В., Порошина Ю.А. // Специфическая иммунотерапия поллино-зов новым отечественным конъюгированным аллергеном. Пульмонология, 1994, № 4, с. 31-33.

150. Хаитов P.M. // Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей, МЕДпресс-информ, М., 2002, с. 423.

151. Хапилова В.И. // Применение кортикостероидных гормонов в дерматологии. Вест. дерм, и венерологии №4 1996 стр.58:

152. Харди P. // Гомеостаз. М.Мир. 1986

153. Хейс Д. // Причинный анализ в статистических исследованиях. М.Финансы и статистика. 1981

154. Цветкова Л.Н., Щербаков П. Л., Салмова B.C. // Результаты биокоррекционной поддержки у детей, получавших антигеликобактерную терапию.// Детская гастроэнтерология 2002 — С.482—484.

155. Цой А.Н., Шор O.A. // Новое в лечении бронхиальной астмы; ингибиторы лейкотринов. / /Тер. арх. — 1996. — 3. — С. 83-88.

156. Цыпкин Я.З. II Основых теории обучющихся систем. М.Наука.1970 173.Чеботкевич В.Н. // Иммунологические механизмы патогенеза микоплазмы пневмонии инфекции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л.; 1989.

157. Чебышев Н.В. Атлас по генетике. М:, ИД «Русь-0лимп»,2008,318с. 175.Читаева В.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А. // Динамика иммунологических показателей при специфической иммунотерапии поллинозов. Иммунология 1988, № 5, с. 54-58.

158. Чучалин А.Г. // Бронхиальная астма. М.Медицина. 1985.

159. Чучалин А.Г. // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Москва, Изд. Литера, 2004, 40с.

160. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., "Агар". 1997. Т 1-2

161. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. //Тер. арх. —1995. —3. —С. 3-8.

162. Чучалин А.Г. // Современные подходы к лечению бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия.1993. N 1. с 17-22. 185.Чучалин А.Г. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия.1993. N 1. с 17-22.

163. Шварцман Я.С. // Особенности противогриппозного иммунитета и перспективы совершенствования специфической профилактики гриппа. Успехи соврем, биол. 1982; 6: 446—460.

164. Шептулин А.П. // Динамика общего, особенного и отдельного. М. Высшая школа. 1991

165. Шмальгаузен И.И. // Факторы эволюции. Теория стабилизирующего отбора. М.Наука. 1968

166. Шрейдер Ю.А., Шаров A.A. // Системы и модели. М.Радио исвязь. 1982

167. Эйделыитейн И.А. // Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Chlamydiales. Клин, микробиол. и антимикроб, тер. 1999; 1 (1): 5-11.

168. Яковлева Н.В. // Персистенция вирусов у больных бронхиальной астмой. // В сборн. Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении бронхиальной астмы. Ленинград, 1989. С. 22-26.

169. Яковлева Н.В., Стельмах Л.В. // О вирусных антигенах небных миндалин у детей с поражением лимфоидного кольца глотки. В кн.: Сборник материалов 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.; 1998. 302.1.

170. Ялкут С.И. // Бронхиальная астма. Киев 1998. 251с.

171. Ярилин А. А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление.— 2003.— Т.2, (№2).—С. 3—11.

172. Aalberts R, Kaufmann HF, Groen H. // The effect of nedocromil sodium. //J.AIIergy Cin. Immunol.—1995.—V.87. — P. 993-1001.

173. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pober J.S. // Cellular and molecular immunology. 2nd ed. W.B.Saunders Co.Philadelphia. 1994.

174. Abeck D., Ruzicka T. // Bacteria and atopic eczema: asso-ciation or etiologic factor? In: Ruzicka T. et al. Handbook of atopic eczema. Springer., 1991, p. 212-220.

175. Aberer W., Bircher A., Romano A. // Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy, 2003, v. 58, p. 854-863.

176. Abramson J.S. // Anti-staphylococcal IgE in patients with atopic dermatitis. J. Am. Acad. Derm., 1982, v. 7, p. 105-107.

177. Abramson M.J., Pearson L., Kutin J. // Allergies, upper respiratory tract infections and asthma // J.Asthma.-1994.-Vol.31. №5.-P.367-374/

178. Adamo S.A. Modulating the modulators. Brain Behaw.Evol., 2002, v.60,p370-377.

179. Akiyama H., Toi Y., Kanzaki H. et al. // Prevalence of Producers of Enterotoxins and Toxic Shock Syndrome Toxin-1 Among Staphylococcus Aureus Strains Isolated from Atopic Dermatitis Lesions. Arch. Dermat. Research, 1996, v. 288, № 7, p. 418-420.

180. Akoum П., Tsicopoulos A., Vorng H. et al. // Venom immunotherapy modulates interleukin-4 and inter-feren-gamma messenger RNA expression of peripheral T lymphocytes Immunology. 1996, v. 87, p. 593-598.

181. Allegra L, Grass. C., Grossi E., et al. // Ruolo degli antibiotici neltratta-mento delle riacutiza della bronchite cronica. Ital. J. Chest. Dis. 1991; 45: 138— 48.

182. Allegra L., Blast F., Centanni S. et al. // Acute exacerbations of asthma in adults: role of Chlamydia pneumoniae infection. Eur.

183. Respir. J. 1994; 7 (12): 165-168.

184. Altouyan R.E. C. (1967) // Inhibition of experimental asthma by a new compound disodium cromoglycate Intal'. Acta Allergol. 22, 487.

185. Alvarez Cuesta E., Cuesta-Herranz J. // Indications for immunotherapy with inhalant allergens. In: Post graduate course of the EAACI. Ed. J.G.R.de Monchy. EAACI, Rotterdam 1993, p. 37-42.

186. Alvarez Cuesta E., Cuesta-Herranz J., Puyana J. et al. // Monoclonal antibody-standartized cat extract immunotherapy: Risk-benefit effects from a double-blind placebo study. J Allergy Clin.Immunol., 1994, v. 93, p. 556-566.

187. Aly R. // Microflora of atopic dermatitis. Arch. Dermatol., 1977, v. 113, № 6, p. 780-782.

188. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W., et al. // Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 1987; 106: 196-204.

189. Anthonisen N.R., Wright E.C., Hodgkin J.E., et al. // Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 133: 14—20.

190. Aparicio S., Granel C., Randazzo L. et al. Studies of nonsedative antihistamines. II. Assesment of its antihistaminic potency. Allergol. Immunopathol. 1992, v. 20, p. 207-210

191. Ashwelt J. D., Lu F. W. M., Vacchio M. S. Glucocorticoids in T cell development and function // Ann. Rev. Immunol.- 2000.- Vol. 18.- P. 309-345.

192. Astarita C., Scala G., Sproviero, Franzese A. // Effects of enzymepotentiated desensitization in the treatment of pollinosis: a double-blind placebo-controlled trial J Inv Allergol. Clin.Immunol. 1996, v. 6, p. 248-255.

193. Atanaskov M., Markov M. // Type-I hypersensitivity to ceftriaxone and cross-reactivity with cefalexin and ampicillin. Allergy, 2003, v. 58, p. 537.

194. Baldo B.A., Pham N.H. // Immunoglobulin E binding determinants on b-lactam drugs. Current opinion in Allergy and Clin. Immunol., 2002, v. 2, p. 297300.

195. Ball P., Harris J.M., Lowson D., et al. // Acute infective exacerbations of chronic bronchitis. Q. J. Med. 1995; 88: 61-8.

196. Beltrani V. S. // Clinical features of atopic dermatitis // Imm. and Allergy Clinics of North America. 2002. V. 22. № 1.

197. Barbaud A., Reichert-Penetrat S., Trechot P. // The use of skin testing in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Br. J. Dermatol., 1998, v. 139, p. 49-58.

198. Barnes P.J. // Cytocines as mediators of chronic asthma. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — V. 150. — P. S42 — S49.

199. Barnes P.J. // Is immunotherapy for asthma worthwile? New Engl.J.Med.-1996.-Vol.334. №8.-P.531-532.

200. Behrendt H., Ring J. // Histamine, antihistamine and atopic eczema. Clin. Exp. Allergy. 1990, v. 20. Suppl 4, p. 25-30.

201. Bell R.G. // IgE, allergies and helminth parasites: a new perspective on an old conundrum. Immunol. Cell. Biol. —1996. — Vol. 74. — P. 337-345.

202. Bende M. et al.// Nasal congestion during pregnancy// Clin. Otolarigol.-1989.-Vol.14.-P.385

203. Bender B.G., McCormick D.R., Milgrom H. // Children's school performance is not impaired by short-term administration of diphenhydramine or loratadine. J. Pediatr. 2001, v. 138, p. 656-660.

204. Barnes P.J. // New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;83:1013-26.

205. Benno Y, Sawada K, Mitsuoka T. // The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants.// Microbiol.Immunol- 2004.- Vol.28.- N9.- P.975-986.

206. Beonich H., Ishizaka K., Johansson S.G.A. et al. // Immunoglobulin E. Bull.WLD.Hlth.Org. 1968, v. 38, p. 151.

207. Berger H., Charles H., Kirkpatrick N. et al. // IgE-antibodies to Staphylococcus aureus and Candida albicans in patients with syndrome of hyper IgE andreccurent infections. J. of Immunol., 1980, v. 125, № 6, p. 2437-2443.

208. Black J.W., Duncan W.A.M., Durant G.J. et al. // Definition and antagonism of histamine H2 receptors. Nature, 1972, v. 236, p. 385-390.

209. Black P.N., Scicchitano R., Jenkins C.R. et al. // Serological evi dence of infection with Chlamydia pneumoniae is related to the severity of asthma. Ibid. 2000; 15 (2): 254-259.

210. Blast F. // Chlamydia pneumoniae in respiratory infections. In: Pekka Saikki, ed. Proceedings 4th Meeting of the European soci ety for Chlamydia research. Helsinki; 2000. 231-234.

211. Bonnefoy J.Y., Gauchat J.F., Life P. et al. // Pairs of surface molecules involved in human IgE regulation: CD23-CD21 and CD40-CD40L. Eur. Resp.J. 1996, Suppl. 22, p. 6 3S-66S.

212. Boros D.I., Warren K.S., // The bentonite granuloma: characterization of a model system for infection and foreign body granulomatous inflammation, using soluble mycobacterial, histoplasma and schiztosoma antigens.-Immunology, 1973, 24,511

213. Bousquet J., Heijaoni A., Michel F.B. // Specific immunotherapy in asthma. —1990. —V. 86.

214. Bousquet J., Michel F. // Immunotherapy in rhinitis. In: Allergic and non- .allergic rhinitis. Clinical aspects. Ed. Mygind N., Naclerio R. Copenhagen, Munksgaard, 1992, p. 136-148.

215. Bousquet J., Michel F.B. / / S afety considerations in assessing the role of immunotherapy in allergic disorders. Drug. Saf., 1994, v. 10, p. 5-17.

216. Bousquet J., Michel F.B. // Sub-cutaneous and local specific immunotherapy in perspective. In: Proceedings of XVIECACF95. Ed.dy A.Basomba, J.Sastre. Madrid,Monduzzi Editore, 1995, p. 717-722.

217. Bousquet J., Van Cauvenberge P.,Khaltacv N.,WHO. Allergic rhinitis and its Impact on Asthma ARIA) in collaboration with the World Health Organisation. Allergy, 2002,v. 57, p. 841-855.

218. Breuer K., Wittmann M., Bosche B. et al. // Severe atopic dermatitis is associated with sensitization to staphylococcal enterotoxin B (SEB). Allergy, 2000, v. 55, p. 551-555.

219. Briner T.J., Kuo M.C., Keating K.M. et al. // Peripheral T-cell tolerance induced in naive mice and primed mice by subcutaneous injection of peptides from the cat major allergen Pel d 1. Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1993, v. 90, p. 7608-7612.

220. Brogden R.N., McTavish D. // A review of pharmacological properties and therapeutic efficacy in allergic rhinitis, urticaria and related disorders. Drugs. 1991, v. 41, p. 927-940.

221. Brook I., Frazier E.H., Yeager J.K. et al. // Microbiology of Infected Atopic Dermatitis. Intern. J. Dermatology, 1996, v. 35, № 11, p. 791-793.

222. Bunikowski R., Mielke M., Skarabis H. et al. // Prevalence and» role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v. 103, p. 119-124.

223. Burrows B., Earle R.H. // Course and prognosis of chronic obstructive lung diseases. N. Engl. J. Med. 1969; 280: 397-404.

224. Burtin C. // Mast cells and tumour growth. Arm.Inst.Pasteur Immunol. 1986, v. 2, p. 289-294.

225. Busse W.W., Sedgwick LB, Jaijour N.N., Calhoun W.J. // Eosinophils and basophils in allergic airway inflammation. //J. Allergy Clin. Immunol.— 1994. —V. 94. —P. 1250-1254.

226. Busse WW, Godard P, Howarth P, et al. // Role and contribution of viral respiratory infections to asthma. Eur J Allergy Clin Immunol 1993;48(Suppl. 17):57-61.

227. Busse W.W. // The role of respiratory infections in airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:S77-S79:

228. Busse W .W. / / M echanisms o f p ersistent airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:388-93.

229. Busse W.W. // Viral infections in humans. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1675-77.

230. Caiman Prussin M.D., Dean D., Metcalfe M.D. IgE, Mast cells, basophilsand eosinophils. Journal of Allergy and Clin.Immunoi., 2003, v. Ill, p. 486-494.

231. Call RS, Ward G, Jacson S, Platss-Mills A .E. // Investigating severe and fatal asthma. // J. Alergy Clin.Immunoi. — 1994. —V. 94. — P. 1065-1072.

232. Capcar D, Busse W.W. // Role of viral infections in ashtma. Immunol. Allergy Clin North Am 1993;13(4):745-67.

233. Carilli A.D., Gold R.S., Gordon W. // A virologic study of chronic bronchitis. N. Engl. J. Med. 1964; 270: 123-7.

234. Casale T.B., Blaiss M.S., Gelfand E. ctal. The antihistamine impairment roundtable. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, v.Ill, p. 835-842.

235. Cengizlier R., Saraclar Y., Adalioglu C., Tuncer A. // Changes in nasal metachromatic cells during allergen immunotherapy in children. Allergol. Immunopathol. 1995, v. 23, p 111-116.

236. Chapman C. R., Tuc/celt R. P., Song C, W. Pain and stress in a systems perspective: reciprocal neural, endocrine, and immune interactions // .1. Pain.—2008.—Vol. 9(N2).-P. 122-145.

237. Charlesworth E.N. // The skin as a model to study the pathogenesis of IgE mediated acute and late-phase responses//J.Allergy & Clin. Invest.-1994.-V.94.-P.240-250

238. Charlesworth E.N., Kagey-Sobotka A., Norman P.S. et al. // Effect of cetirizine on mast cell mediator release and cellular traffic during the cutaneous late phase reaction. J.Allergy Clin.Immunoi. 1989, v. 83, p. 905-912

239. Chen R.T. // Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).2000.

240. Chernov V.M., Chernova O.A. // The phenomenon of Mycoplazma infections and anthropogenic overloads. Biomed. Lett. 1994; 50: 275-277.

241. Ciprandi G., Buscaglia S., Catrullo A. et al. // Loratadine in the treatment of cough associated with allergic rhinoconjunctivitis. Ann.Allergy Asthma Immunol. 1995, v. 74, p. 1-6.

242. Cockroft A. // Therapy for airway inflammation in asthma.//J.AIIergy Clin.Immunoi. —1991.

243. Coleman J. W. Nitric o xide; a r egulator of mast c ell a ctivation and mast cell-mediated inflammation //Clin. Exp. Immunol.- 2002.- Vol. 129 (N1).- P. 410.

244. Condemi JJ et al. // Fluticasone propionate powder administred through Dischaler versus triamcinolone acetonide aerosol administred through metered dose inhaler in patients with persistent asth-ma.//J.AIIergyClin.lmmunol.-1997.-V.100.-P.467-474.

245. Cook P.O., Honeybourne D. // Clinical aspects of Chlamydia pneu monia infection. Presse Med. 1995; 24 (5): 278-282.

246. Cook P.I., Davies P., Tunnicliffe W. et al. // Chlamydia pneumoniae and asthma. Thorax 1998; 53 (4): 254-259.

247. Cookson W. The genetics of atopy. // J.Allergy Clin. Immunol. — 1994.— V. 94. —P. 643 — 644.

248. Correa S. G., Maccioni M., Rivero V. E., Iribarren P., Solomayor C. E., Riera C. M. Cytokines and the immune network: what did we (earn from infection and auloimmunily?//Cytokine Growth Factor Rev.— 2007.— Vol. 18 (N1-2).- P./25-134.

249. Craig T.G. // Drugs to be used with caution in patients with asthma. //Amer.Fam.Phys. — 1996. — V. 54.— P. 947-953.

250. Cumberbatch M., Dearman R., Kimber I. // Langerhans cells require signals from both tumour necrosis-alpha and interleukin-1 beta for migration. Immunology, 1997, v. 92, p. 388-395.

251. Cunningham A.F., Johnston S.L., Julious S.A. et al. // Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur. Respir. J. 1998; 11 (2): 345-349.

252. Cypcar D, Busse W.N. // Steroid resistant asthma. //J.Ailergy Clin.Immunol. — 1993. — V. 92.—P. 362-372.

253. Daian CM., Wolff A.N., Bielori L. // The role of atypical organisms in asthma. Allergy Asthma Proc. 2000; 21 (2): 107-111.

254. D'Amato G., Lobefalo G., Liccardi G. et al. // A double-blind, placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria poUen. Clin. Exp. Allergy. 1995, v. 25, p. 141-148.

255. De Almeida M.M., Arede C., Marta C.S. et al. // Atopy and enteroparasites//Allergy Immunol. —1998. — Vol. 30, № 9. — P. 291-294.1

256. De Vries J.E., Yssel H. // Modulation of IgE response. Eur.Respir.J. 1996, Suppl. 22, p. 58S-68S.

257. DeAbate C .A., Henry D., Bensch G., Jubran A., et al. // Sparfloxacin vs ofloxacin in the treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized, comparative study. Chest., 1998; 114: 120-30.

258. Demoly P., Bousquet J. // Epidemiology of drug allergy. Current opinion in Allergy and Clin. Immunol., 2001, v. 1, p. 305-310.

259. Denburg KA et al. // Basophil and eosinophil differentiation in allergic raction. //J.Ailergy Clin. Immunoi. — 1994. —V. 94. — P. 1135-1141.

260. Desager J.P., Dab L, Horsmans Y. et al. // Pharmacokinetic evaluation of the second-generation Hl-receptor antagonist cetirizine in very young children. Clin.Pharmacol.Therap., 1993, v. 53, p. 431-435.

261. Dukor P. // Expressions and mechanisms of pseudo-allergic reactivity: an introduction. In.: Pseudo-allergic reactions. Involvement of drugs and chemicals. 1997. V.3.-H.87-93.

262. Durham S.R. // New concepts of the mechanism of allergen specific immunotherapy. In- Proceedings of XVI ЕСАСГ95. Ed.by A.Bosomba, J.Sastre. Madrid, Monduzzi Editore,1995. p. 701-707.

263. Durham S.R. // New insight into the mechanisms of immunotherapy. Eur. Arch. OtoRhinoLaringol. 1995, Suppl. 1, p. S64-S67.

264. Durham S.R., Kay A.B., Hamid Q. // Changes in allergic inflammation associated with successful immunotherapy. Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, v. 107, p. 282-284.

265. Dvorak A.M. // Similirities in the ultra structural morphology and development and secretory mechanisms of human basophils and eosinophils. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1994. — V. 94.— P. 1103 — 1134.

266. Edlund C., Nord C.E. // Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection.// J.Antimicrob.Chemoter-2000.- Vol.46 Suppl. SI- P.41-41.

267. Einarsson O, et al. // Asthma- associated viruses specifically induce lung stromal cells to produce interleukin-11, a mediator of airway hyperreactivity. Chest 1995;107( Suppl.3): S132-S133.

268. Einarsson O, et al. // Interleukin-11: stimulation in vivo and in vitro by respiratory viruses and induction of airways hyperresponsiveness. J Clin Invest 1996;97(4): 915-24.

269. Espersen Т., Jarlov J.O. // Staphylococcus aureus peptidoglican induced histamine release from basophil human leukocytes in vitro. Infect. Immun., 1984, v. 46, p. 710-714.

270. Evsyukova H.V. // The role of melatonin in pathogenesis of aspirinsensitive asthma. Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29 (6): 563-567.

271. Fanaro S, Chierici R, Guerrini P, Vigi V. // Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr- 2003 Vol.91. Suppl-P.48-55.

272. Fineman S.M. // Urticaria and Angioedema. Diagnosis and therapy.//In. :Manual of allergy & immunology. 1994. P.205-214.

273. Fujimaki H., Saneyoshi K., Shiraiski F. et al. // Inhalation of diesel exhaust enhances antigen-specific IgE antibody production in mice. Toxicology. 1997, v. 116, p. 227-233.

274. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V. A. Neuro-immunc interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway // Life Sci.- 2007,- Vol. 30;- P. 23252329:

275. Garcia N.M., Lynch N.R., DiPrisco M.C., Lopez R.I. // Nonspecific changes in immunotherapy with house dust extract. J. Inv. Allergol. Clin. Immunol. 1995, v. 5, p. 18-24.

276. Garraud O., Nkenfou C.5 Bradley J.E., Nutman T.B. // Differential regulation of antigen-specific IgG4 and IgE antibodies in response to recombinant filarial proteins. Int.Immunol. 1996, v. 8, p. 1841-1848.

277. Genovese A., Spadaro G. // Highlights in cardiovascular effects of histamin and HI-receptor antagonists // Allergy. 1997. S. 34. P. 67-78.

278. Giovane A.L., Bardare M., Passalacqua G. et al. // A three-year doubleblind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in pediatric patients. Clin.Exp.Allergy, 1994, v. 24, p. 53-59.

279. Graft D.F. // Stinging insect hypersensitivity in children. Cerrent Opinion in Pediatrics. 1996. v. 8, p. 599-600.

280. Grant C.C., Ingram R. // Outpatient treatment of pneumonia. N. Z. Med. J. 2000; 113 (1104): 58-62.

281. O.Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S.R. et al. // Cetirizine in patients with seasonal rhinitis and concomitant asthma: prospective, randomized, placebo-controlled trial. J.Allergy Clin.Immunol. 1995, v. 95, p. 923-932.

282. Grant S.M., Goa K.L.,Fitton A. et al. Ketotifen. // A review of its pharmacodynamic and pharmacokinet-ic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs. 1999, v. 40, p. 412-448.

283. Gravanis A., Margioris A. /V. The corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in inflammation: potential therapeutic applications // Curr. Med. Chem,—2005.-Vol. 12.-P. 1503-1512.

284. Greenberger P. A., Patterson R. // The outcome of pregnancy complicated by severe asthma// Allergy Proc.-1988.-Vol.9.-P.-539

285. Grushalla R. // Drug metabolism, danger signals and drug-induced hypersensitivity. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, v. 108, p. 475-488.

286. Hahn D.L. // Chlamydia pneumoniae, asthma, and COPD: what is the evidence? Ibid. 1999; 83 (4): 271-288.

287. Hahn D.L. // Infectious asthma: a reemerging clinical entity? Ibid. 1995; 41 (2): 153-157.

288. Hahn D.L., Anttila T., Saikku P. // Association of Chlamydia pneumoniae IgA antibodies with recently symptomatic asthma. Epidemiol. Infect. 1996; 117 (3): 513-517.

289. Hahn D.L., Bukstein D., Luskin A., Zeitz H. // Evidence for Chlamydia pneumonie infection in steroid-dependent asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998; 80 (1): 45-49.

290. Hahn D.L., Golubjatnikov R. // Asthma and chlamydial infection: a case series. J. Fam. Pract. 1994; 38 (6): 589-595.

291. Hall W.J, Hall C.B. // Bacteria, parasitosis and viruses in etiology and treatment. Epidemiol. Infect. 2007 564-73.

292. Hanifin J.M., ChanS.C. // Diagnosis and treatment of atopic dermatitis//

293. Dermatol. Therapy.-1996.-V.I.-P.9-18.

294. Hanifin J. M., Cooper K. D. // Atopy and atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. 15. 703-6.

295. Hedlin G., Heilbom H., Lilja G. et al. // Long-term follow-up immunotherapy (IT). Abstract. JAllergy Clin.Immunol. 1992, v. 89, 1, part 2, p. 320.

296. Heinonen O .P. e t a 1. // B irth D efects and Drugs in Pregnancy.- Littleton: PSG Publishing.-1997.

297. Hennessy S. Postmarketing drug surveillance: an epidemiologic approach // Clinical Therapeutics.— 2008.— Suppl, № 20.— P. 32-39.

298. Herman A., Kappler J.W., Marrack P. et al. // Superantigens: mechanism of T-cell stimulation and their role in immune responses. Ann. Rev. Immunol., 2001, v. 9, p. 745-772.

299. Hoch C., Anderson P. // Studies on hypersensitivity to bacterial antigen in intrinic asthma // Allergy.- 1982.-Vol.37.№3.- P.191-201.

300. Hogg J.C. // Persistent and latent viral infections in the pathology of asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:S7.

301. Howarth P. // Hl-receptor antagonists in rhinoconjunctivitis. Histamine and Hi-receptor antagonists in allergic desease. Ed:F.E.R. Simons. Clinical Allergy and Immunology. Ed: M.A.Kaliner. Marcel Dekker, Inc. New York, 1996, v. 7, p. 215-249.

302. Huittinen I., Harju T., Paldanlus M. et al. // Chlamydia pneumo niae Hsp60 antibodies in adults with stable asthma. In: Pekka Saikki, ed. Proceedings 4th Meeting of the European society for Chlamydia research. Helsinki; 2000. 185.

303. Johnson H.M., Russell J.K. // Staphylococcal enterotoxins microbial superantigens. FASEB J., 1991, v. 5, p. 2706-2712.

304. Kamesaki S., Suehiro Y., Shinomiya K. et al. // Chlamydia pneu moniae infection in children with asthma exacerbation. J. Fam. Pract. 1998; 47 (7): 667-673.

305. Kawamoto M., Oshita Y., Yoshida H. et al. // Two cases of hypoxemic acute bronchiolitis due to Mycoplasma pneumoniae. Kansenshogaku Zasshi 2000; 74 (3): 259-263.

306. Kawashinia M., Nakagawa H., Tango T. // Fexofenadine is effective at reducing pruritus associated with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2002, v. 109. Suppl to № 1,P. SI60.

307. Kay A.B. (ed.) // Allergy and Allergic Diseases. London: Blackwell Sei. Publ.,1996

308. Kemp J.P. et al. // Salmeterol improves quality of life in patients with asthma requiring inhaled corticos-teroids.//J. Allergy Clin.lmmun.-1998.-V.101 .-P.188-195.

309. Klein P.A., Clark R.A. // An evidence-based review of the efficacy of antihi-stamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch. Dermatol. 1999, v. 135, p. 1522-1525.

310. Kotsimbos T.C., Ernst P., Homid Q.A. // Interleukin-13 and interleukin-4 are coexpressed in atopic asthma. Proc.Ass.Am.Physicians. 1996, v. 108, p. 368373.

311. Kurz X. Dresse A. Introduction to the theory of pharmaco-economics// Revue Medicale de Liege — 2004.— Supll. 53, № 5.— P. 230-235.

312. Lam I. P., Siu I'. K., Chu J. Y., Chow B. K. Multiple actions of secretin in the human body // Int. Rev. Cytol.- 2008.- Vol. 265.- P. 159-190.

313. Lang D.M., Alpern M.B., Visintainer P.F., Smith S.T. // Gender risk for anaphylactoid reaction to radiographic contrast media. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, v. 95, p. 813-817.

314. Langeland T., Fagertun H.E., Larsen S., // Therapeutic effect of loratadine on pruritis in patient with atopic dermatitis. Allergy, 1994, v. 49, p. 22-26.

315. Leung D.Y.M., Travers J.B., Norris D.A. // The Role of Superantigens in Skin Disease. J. Invest. Dermatology, 1995, v. 105, № 1, p. S37-S42.

316. Lever R., Hadley K., Downey D. et al. // Staphylococcal colonisation in atopic dermatitis and effect of topical therapy. Br. J. Dermatol., 1999, v. 119, p. 189-198.

317. Levy F., Kristofic C., Heusser C., Brinkmann V. // Role of IL-13 in CD4 Tcell-dependent IgE production in atopy. Int.Arch.Allergy Immunol. 1997, v. 112, p. 49-58.

318. Leung D. Y. M., Greaves M., editors. // Allergic skin diseases: causes and treatment. New York: Marcel Dekker, 2000.

319. Lock S.H, Kay A.B, Barnes N.C. // Double-blind placebo controlled study of Cyclosporine A as a corti-costeroid sparing agent in corticosteroid dependent asthma. Am.J.Respir.Crit. Care Med. —1996. — V. 153. — P. 909-914.

320. Lowenstein H. // Molecules for specific.cause tresment of type 1 allergy-today and tomorrow // Int.Rev.All.clin.Immunol.- 1995.-Vol.1.№2.-P. 1

321. Lyczak J.B., Zhang K., Saxon A., Morrison S.L. Expression of novel secreted isoforms of human immunoglobulin E proteins. J.Biol.Chemistry. 1996, v.271, p. 3428-3436.

322. Lynch N.R., Palenque M., Hagel I., Di Prisco M.C. // Clinical improvement of asthma after antihelminthic treatment in a tropical situation //Am.J.Respir.Crit. Care Med.—1997. — Vol. 156, № 1. —P. 50-54.

323. MacDonald S.M., Lichtenstein L.M. // Histamine releasing factors and heterogeneity of IgE. Springer Sem.Immunopathol. 1990, v. 12, p. 415-428.

324. Mao X.Q., Sun D.J., Miyoshi A.et al. // The link between helminthic infection and atopy // Parasitol. Today. — 2000. — Vol. 16, № 5. — P. 186-188.

325. Martin RJ. //Nocturnal asthma. An.Allergy. —1994. —V. 72. — P. 5-10.

326. McFarland L.V. // Risk factor for antibiotic-associated diarrhea.// Ann.Med.Intern. (Paris).- 1998.- Vol.149.- N.5.- P.261-266.

327. Middletone E., Reed S.E., Ellis E.F. et al. // Allergy: principles and practice. St. Louis: CVMosby, 1993; 1726.

328. Miyashita N., Kubota Y., Nakajima M. et al. // Chlamydia pneumoniae and exacerbations of asthma in adults. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998; 80 (5): 405-409.

329. Moll IRoessler M., В randner J. M., Eispert A. С., H oudek PM oil R. Human Merkel cells — aspects of cell biology, distribution and functions // Eur. J. Cell Bio.—2005.-Vol. 84.-P. 259-271.

330. Morren M.A., Przybilla В., Bamelis M., et al. // Atopic Dermatitis -Triggering Factors. J. Am. Acad. Derm., 1994, v. 31, № 3, p. 467-473.

331. Moseley E.K., Sullivan T.J. // Allergic reactions to antimicrobial drugs in patients with a history of prior drug allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 1991, v. 87, p. 226.о

332. Muller V., Jaeger L. (Мюллер В., Иегер JI). // Т-клетки как мишенииммуномодуляции: новая стратегия в терапии аллергии // Пат. Физиол.1999.-№ 1.С. 14-17.

333. Mullins CD. Ogilvie S. Emerging standardization in pharmacoeconomics comment. // Clinical Therapeutics.— 2005.— № 6.— P. 194-202.

334. Nakahata Т., Torn H. Cytokines regulate development of human mast cells from hematopoietic progenitors // Int. J. Hematol,— 2002.- Vol. 75 (N4).- P. 350-356.

335. Neuber K., Konig W., Ring J. // Staphylococcus aureus and atopisches Ekzem. Hautarzt, 1999, № 44, p. 135-142.

336. Noh G., Lee K. // Pilot study of IFN-gamma-induced specific hyposensitization for house dust mites in atopic dermatitis: IFN-gamma-induced immune deviation as a new therapeutic concept for atopic dermatitis // Cytokine.2000. 12: 472-476.

337. Pardo J., Carranza C., Muro A., Angel-Moreno A.-M., Helminth-related eosinophilia in African immigrants, Gran-Canaria. Emerg. Infect.Dis., 2006, v2,12p 1587-1589.

338. Park В., Kitteringham N., Powell H., Pirmohamed M. // Advances in molecular toxicology—towards understanding idiosyncratic drug' toxicity. Toxicology, 2000, v. 153, p. 39-60.

339. Pepys J. // Skin tests in diagnosis, In: Clinical aspects of immunology . Oxford: Blackwell Scientific Publications. 1975, p.55-80

340. Perin P.J, Weldon D, McGready S.K. // Objective indicators of severity of asthma. //J.Allergy Clin.lmmunol. — 1994. — V. 94. — P. 517 — 522.

341. Philpot E.E. Safety and second generation antihistamines. Allergy Asthma Proc., 2000, v. 21, p. 15-20.

342. Schachter J. // Epidemiology of human Chlamydial infections. Ibid. 307-310.2000

343. Pichler W.J.//Pharmacological interaction of drugs with antigen-specific immune receptors: the p-i concept. Current opinion in Allergy and Clin. Immunol., 2002, v. 2, p. 301-305.

344. Pratt C., Mason J., Russel T. et al. // Effect of fexofenadine HC1 on corrected QT interval (Qtc). Am.Heart J. 1996, v. 131, p. 472-480

345. Rafferti P. // Antihistamines in the treatment of clinical asthma. J.Allergy Clin, Immunol. 1990, v. 88, p. 647-650.

346. Renz H. // The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regulation. Exp.Dermatol. 1995, v. 4, p. 173-182.393 .Research for health. Principles, perspectives and strategies. Geneva.WHO.1993

347. Ring J., Abeck D. // Atopic Eczema-Role of Microorganisms on the Skin Surface Source. Allergy, 1992, v. 47, № 4, p. 265-269.

348. Roden D.M. // Torsade de pointes. Clin.Cardiol. 1993, v. 16, p. 683-686.

349. Roman I. // Diagnosis of Chlamydia pneumoniae infections. Ibid. 65. 397.Sabeti P.C., Varilly P., Fry B., Johmueller J., Hostetter e. Genome-vide detection and characterization of positive selection in human populations. Nature, 2007,v.449, p. 913-918.

350. S.Abbas A.K., Lichtman A.H., Pober J.S. // Cellular and molecular immunology. 2nd ed. W.B.Saunders Co.Philadelphia. 1994. 399.Schatz M., Zeiger R.S. // Treatment of asthma.and allergic rhinitis during pregnancy// Ann. Allergy.-1999.- Vol.65.- P.427

351. Schulman KA. Ohishi A. Park J. Glick HA. Eisenberg JM.Clinical economics in clinical trials: the measurement of cost and outcomes in the assessment of clinical services through clinical trials // Keio Journal of Medicine.— 2004.— № 1.— P. 1-11.

352. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. // Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur. Respir. J. 1995; 8: 1398-420.

353. Sidbury R., Hanifln J. M. // Systemic therapy of atopic dermatitis. Clin. Exp. Dermatol. 2000, v. 25, p. 559-566.

354. Simons F.E.R. // A new classification of Hl-receptor antagonists. Allergy. 1995, v. 50, p. 7-11.

355. Simons F.E.R., // Histamine and Hl-receptor antagonists in allergic desease. Clinical Allergy and Immunology. Ed. M.A.Kaliner. Marcel Dekker,lnc. New York, 1996, v. 7,425 p.

356. Slominski A., Pisarchik A., Zbytek B. Functional activity of serotoninergic systems expressed in the skin // J. Cell. Physiol.— 2003 — Vol. 196 (N1).—P. 144-153.

357. Stalder J.F., Fleury M., Sourisse M. et al. // Local Steroid Therapy and

358. Bacterial Skin Flora in Atopic Dermatitis. Brit. J. Dermatology, 1994, v. 131, №4, p. 536-540.

359. Stewart G.A. // Molecular biology of allergens. In: Busse W.W., Holgate

360. Succhari MF. // Asthma: diagnosis and management. Amer. Fam. Phys. — 1995. — V.52.— P. 2225-2235.

361. Sullivan A., Edlund C., Nord C.E. // Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora.// Lancet Infect.Dis- 2001- Vol.l-N2,- P. 101-114.

362. Trinchieri G., Shez A. Cooperation of Toll-like receptors signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol., 2007,v 7, p. 179-190.

363. Troisi RJ, Speizer FE, Willett WC et al. // Menopause, menopausal estrogene preparation and risk of adult onset astma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.—V. 152. —P. 1183 — 1188.

364. Van der Pouw-Kraan C.T., Rensik H.J., Rappuoli R. // Co-stimulation of T cells via CD28 inhibits human IgE production; reversal by pertussis toxin. Clin.Exp.Immunol. 1995, v. 99, p. 473-478.

365. Venarske D., deShazo R.D. Molecular mechanisms of allergic disease. South MedJ., 2003, v. 96 (11), p. 1049-1054.

366. Vercelli D. // Regulation of IgE synthesis in humans. J.Biol.Regulators and Homeostatic Agents. 1995, v. 9, p. 1-6.

367. Vercelli D., Geha R.S. // Regulation of IgE synthesis in humans: a tale of two signals. J.Allergy Clin.Immunol. 1991, v. 88, p. 285-299.

368. Vervloet D., Pradal M., Castelain M. // Drug allergy. Pharmacia and Upjohn. Marseille/Uppsala, 1999, p. 6.

369. Volante M., Bozzalla-Cassione F., Papotti M. Somatostatin receptors and their interest in diagnostic pathology// Endocr. Pathol.—2004.—Vol. 15, P. 275—291.

370. Von Hertzen L, Isoaho R., Leinonen M., Koskinen R., Laippala P., Toyryla M., Kivela S.L. // Chlamydia pneumoniae antibodies in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Epidemiol. 1996; 25 (3): 658-64.

371. Wagner H. // Phytopraparate zur Immunprophylaxe und Immuntherapie. Biol.Med.13 (1984), 3-11

372. Webster J. I., Tonelli L., Sternberg E. M. Neuroendocrine regulation of immunity//Ann. Rev. Immunol.-2002.-Vol. 20.-P. 125-163.

373. Weiss S.T. // Parasites and asthma/allergy: what is the relationship? J. AllergyClin. Immunol. — 2000. — Vol. 105, № 2, pt. 1. — P. 205-210.

374. Werfel T., Kapp A. // Environmental and other major provocation factors in atopic dermatitis. Allergy, 1998, v. 53, p. 731-739.

375. Wheeler A. // New routes and formulations for allergen-specific immunotherapy Allerge.- 1997.-Vol.52.№6.-P602-612.

376. White M.V. // The role of histamine in allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. — 1990.— V. 86. — P. 599 — 606.

377. Woodhead M., Gialdroni Grassi G., Huchon G.J., et al. // Use of investigations in lower respiratory tract infection in the community: a European survey. Eur. Respir. Dis. 1996; 9: 1596-600.

378. Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune system // J. Neuroimmunol.— 2006 —Vol. 172 (Nl-2).-P. 38-58.

379. Zanni M.P., von Greyerz S., Schnyder В. // T cell reactions in patients showing adverse immune reactions to drugs. Inflam. Res., 1996, v. 45 (Suppl. 2), p. 79.

380. Zinkernagel R.M. Что недостает иммунологии для понимания иммунитета? Аллергология и иммунология, 2001, т.2, №1, с.7-15.

381. Zoubolis С, С. Human skin: an independent peripheral endocrine organ // Horm. Res.- 2000.- Vol. 54 (N5—6).— P. 230-242.

Информация о работе

Дрынов, Георгий Игоревич
доктора медицинских наук
Москва, 2010
ВАК 03.02.11

Диссертация

Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний. - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы