Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина

Шайхуллина, Лиана Робертовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина"

На правах рукописи

ШАЙХУЛЛИНА ЛИАНА РОБЕРТОВНА

СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРОКСИДАЦИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЙОДАНТИПИРИНА

03.00.04 - биохимия 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации».

Научные руководители - доктор медицинских наук,

профессор Феликс Хусаинович Камилов доктор медицинских наук, профессор Дина Халимовна Хунафина Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Александр Жанович Гильманов доктор медицинских наук, Искандер Мухаметович Загидуллин Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Минздрава Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «_/_» ¿¿^Уё^_2004 года

в_часов на заседании диссертационного Совета Д 208.006.03 при Государ-

ственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Автореферат разослан 3 у> ^¿^С&ьМ' 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Гульчагра Ханифовна Мирсаева

^^-

2004-4 JZ^/J^

20305

-ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) одно из наиболее распространенных природно-очаговых вирусных заболеваний на территории Российской Федерации, характеризующееся полиморфизмом, клинических проявлений с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем и развитием опасных для жизни осложнений (Б.З. Сиротин, 1987; А.Д. Кравец, 2000, И.М. Загидуллин, 2002). На территории Республики Башкортостан (РБ) расположен самый крупный.и активный очаг ГЛПС. Заболеваемость регистрируется ежегодно с 1957 года и составляет 40-60% заболеваемости Российской Федерации.

Актуальность изучения патогенеза, методов специфической профилактики, патогенетической- терапии обуславливает высокий социально-экономический ущерб наносимый данным заболеванием, вследствие поражения лиц преимущественно трудоспособного возраста, развития тяжелых осложнений, длительного восстановления нарушенных функций систем организма.

Исследования состояния клеточных и гуморальных факторов иммунного ответа свидетельствуют о важной роли в патогенезе ГЛПС иммунопатологических механизмов: содержания лимфоцитов и их субпопуляций (Б.Ш. Янбаев, 1999; Д.А. Валишин, 2000; В.А. Иванис, 2003); иммуноглобулинов А, М, G, Е (Д.Х. Хунафина, 1995; О.А. Алексеев, 1998), циркулирующих иммунных комплексов (Р.М. Фазлыева, 1987; А.А. Суздальцев, 1992; Д.Х. Хунафина, 1995), показателей комплемента (А.А. Суздальцев, 1992; Г.Ф. Амирова, 1994; О.А. Алексеев, 1998), а также ряда интерлейкинов: 1 - (3, 2, 4, 6, 10, 13 (О.А. Алексеев, 1999; Д.А. Валишин, 2000; М. Linderholm, 1996), интерфероны а и у (Г.Р. Абдулова, 2000; Р.Т. Мурзабаева, 2003).

Поражение вирусом клеток эндотелия, моноцитов / макрофагов и цепь метаболических реакций, возникающих в клетках вследствие данных реакций, ведет к усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дестабилизации биологических мембран. Об активации процессов пероксидации при ГЛПС свидетельствуют работы Ковальского Ю.Г. (1988), Авзалетдиновой А.Р. (1995), Исламовой А.А. (1999), Ибрагимовой Л.А. (1999), Мирсаевой Г.Х. (2000), доказавших необходимость и эффективность применения антиокси-дантных препаратов в терапии ГЛПС.

В свете данных, характеризующих взаимодействие иммунной, проокси-дантной и антиоксидантной систем в физиологических условиях и при вирусных поражениях, нами было проведено настоящее исследование по изучению состояния процессов ПОЛ и активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы у больных ГЛПС в различные периоды заболевания, а также влиянию включения индуктора интерферона — йодантипирина в базовую терапию больных ГЛПС на выраженность процессов пероксидации, состояние антиоксидантной защиты и на некоторые параметры системы иммунитета. Выбор данного препарата связан с наличием у него помимо иммуномо-дулирующих, интерферониндуцирующих свойств также и мембраностабили-зирующего эффекта (А.С. Саратиков, 199(7;''ВШ«<Я?ор<^.£5$м1998). В то же

время, химическая структура препарата (наличие фенольного кольца) предполагает наличие у него неисследованных антиоксидантных свойств.

Цель исследования. Установить характер изменений процессов в про-оксидантной и антиоксидантной системах и системе иммунитета у больных ГЛПС на фоне терапии индуктором интерферона - йодантипирином.

Задачи:

1. Изучить у больных ГЛПС состояние процессов перекисного окисления липидов по содержанию в плазме крови продуктов липопероксидации -диеновых конъюгатов, сопряженных триенов и кетодиенов, малонового диаль-дегида и шиффовых оснований в зависимости от тяжести течения и периода заболевания.

2. Установить характер изменений антиоксидантной защиты при ГЛПС по уровню активности ферментативного (каталазы, супероксиддисмута-зы) и неферментативного (общая антиокислительная активность сыворотки) звеньев антиоксидантной системы.

3. Исследовать субпопуляционный состав лимфоцитов у больных ГЛПС в различные периоды заболевания.

4. Выявить изменения интенсивности спонтанной, индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови и индекса индукции в различные периоды заболевания.

5. Оценить влияние комплексной терапии с применением йодантипи-рина на основные клинико-биохимические и иммунологические показатели, на уровень тироксина и трийодтиронина в плазме крови у больных ГЛПС.

Научная новизна работы. Получены новые данные, характеризующие состояние про- и антиоксидантной системы при ГЛПС. Впервые выявлена активация каталазы эритроцитов в олигоурический период у больных среднетя-желой формой и ее депрессия при тяжелом течении заболевания. Определено статистически значимое различие активности супероксиддисмутазы сыворотки и эритроцитов в отдельные периоды заболевания у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС. Показано, что у больных ГЛПС наблюдается снижение индекса индукции люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, наиболее выраженное в олигоурический период заболевания.

Установлено, что комплексная терапия больных ГЛПС с включением йодантипирина оказывает корригирующее влияние на процессы пероксидации, генерации кровью активных форм кислорода, увеличивает активность ферментативного звена антиокислительной системы, повышает индекс индукции лю-минолзависимой хемилюминесценции цельной крови и экспрессию рецепторов CD 95 и не оказывает статистически значимого эффекта на уровень тироксина и трийодтиронина в плазме крови.

Практическая значимость работы. Установление молекулярных механизмов действия йодантипирина позволяет рекомендовать более широкое использование данного препарата в комплексной терапии ГЛПС. Применение препарата оказывает выраженный клинический, антиоксидантный, иммунокор-ригирующий эффекты. В план клинико-лабораторного исследования может быть рекомендовано исследование активности супероксиддисмутазы и катала-

зы эритроцитов как дополнительный диагностический тест, определяющий тяжесть течения ГЛПС и эффективность лечения больных.

Внедрение результатов исследования. Основные положения и выводы исследования внедрены в работу диагностических отделений муниципального учреждения г. Уфы «Инфекционная клиническая больница №4», в учебный процесс кафедр инфекционных болезней с эпидемиологией, биологической и биоорганической химии, лабораторной диагностики Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации».

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ГЛПС наблюдается интенсификация процессов пероксидации с увеличением количества продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов, сопряженных триенов и кетодиенов, малонового диальдегида и шиффовых оснований, максимально выраженная в олигоурический период заболевания.

2. При ГЛПС развивается напряжение антиоксидантной защиты, проявляющиеся увеличением активности каталазы и общей антиокислительной активности сыворотки, снижением активности супероксиддисмутазы эритроцитов. Изменения активности каталазы эритроцитов характеризуется повышением в олигоурический период заболевания у пациентов со среднетяже-лой формой и снижением у пациентов с тяжелой формой, повышением ее активности в последующие периоды.

3. Течение ГЛПС сопровождается повышением интенсивности спонтанной и индуцированной пирогеналом люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, наиболее выраженным в олигоурический период заболевания. При этом выявляется снижение индекса индукции, имеющее минимальное значение в олигоурический период у пациентов с тяжелой формой ГЛПС.

4. Включение йодантипирина в комплексную терапию больных ГЛПС способствует снижению интенсивности процессов липопероксидации, увеличивает активность ферментативного звена антиоксидантной системы, оказывает нормализующее влияние на иммунологические показатели. Препарат на влияет на общее содержание тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови.

конференции с международным участием, посвященной 70-летию изучения проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом на Дальнем Востоке России «Хантавирусы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом» (Владивосток, 2003), на региональной научной конференции с международным участием «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, современное состояние проблемы» (Хабаровск, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2003), на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, лабораторной диагностики Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации», инфекционных болезней с эпидемиологией (г. Уфа, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста и включает обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 178 наименований, из них 74 зарубежных. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 24 таблицами.

Материалы и методы исследования

В основу настоящей работы положены результаты обследования 108 больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом со среднетяже-лой и тяжелой формами заболевания, находившихся на стационарном лечении в 8 и 10 отделениях муниципального учреждения г. Уфы «Инфекционная клиническая больница №4» в 2001-2003гг.

По степени тяжести больные распределились следующим образом: 42,6 % составили больные тяжелой формой и 57,4 % - среднетяжелой формой. Среди больных преобладали мужчины - 96 человек (88,9 %). Возраст обследованных лиц колебался от 16 до 57 лет (средний возраст 33,2 лет).

У всех больных диагноз был подтвержден серологически, выражающийся в 4-х кратном повышении титра антител к вирусу ГЛПС во второй парной сыворотке, определенный с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ).

В своей работе мы придерживались классификации, предложенной Б.З. Сиротиным, согласно которой выделяют 4 периода; начальный, олигоуриче-ский, полиурический и период реконвалесценции.

Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Для оценки, эффективности комплексной терапии с включением йодантипирина больные были разделены на две группы. Первая группа больных из 50 больных (30 - со среднетяжелой, 20-е тяжелой формами заболевания) получала общепринятую комплексную терапию, которая включала дезинтоксикационные средства, препараты для восстановления водно-электролитного баланса, анальгетики, препараты, улучшающие микроциркуляцию и укрепляющие сосудистую стенку, симптоматические средства. Во вто-

рой группе, состоящей из 25 человек (15 - со среднетяжелой, 10 - тяжелой формами заболевания), помимо общепринятого лечения проводилась терапия с использованием препарата, обладающего иммуномодулирующим эффектом -йодантипирина. Препарат назначали перорально по схеме: по 0,2 (2 таблетки) 3 раза в день 5 дней, затем по 0,1 (1 таблетка) 3 раза в день в течение последующих 5 дней, курсовая доза составила 4,5 грамма (данная схема предложена и апробирована Г.Р. Абдуловой, 2000).

Лабораторные исследования, помимо общеклинических методов, включали изучение состояния перекисного окисления липидов путем определения концентрации в плазме крови первичных (диеновые конъюгаты), вторичных (сопряженные триены, кетодиены и малоновый диальдегид) и конечных (шиф-фовы основания) продуктов ПОЛ (И.А. Волчегорский и соавт., 1989; метод, описанный А.И. Карпишенко, 1999). О состоянии антиоксидантной системы судили по активности каталазы плазмы и эритроцитов (М.А. Королюк и др., 1988), супероксиддисмутазы плазмы и эритроцитов (Н.А. Терехина, Ю.А. Петрович, 1992) общей антиокислительной активности сыворотки (О А А) крови больных. Уровень экспрессии рецепторов на поверхности лейкоцитов оценивали методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональ-ных антител (МКА) серии LT (НИИ иммунологии МЗ РФ) и ICO (ВОНЦ РАМН). Использовали МКА LT3, ICO - 90 (CD 3), LT4, ICO - 86 (CD 4), LT8, ICO - 31 (CD 8), LT20, ICO - 180 (CD 20), LT95, ICO - 160 (CD 95). Функциональную активность фагоцитов определяли методом исследования спонтанной и индуцированной пирогеналом люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови. Содержание тиреоидных гормонов (общих - тироксина и трийодтиронина) в сыворотке крови оценивали радиоиммунологически с использованием стандартных наборов RIA-gnost ТЗ и RIA-gnost T4 (CIS bio international, France).

Полученные результаты исследований, имеющие числовые значения, были подвергнуты статистической обработке с помощью профессионального пакета для обработки статистической информации Statistica 6.0. с помощью параметрических и непараметрических методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как у больных с общепринятым лечением, так и у больных с применением наряду с общепринятой терапией йодантипирина наблюдались все клинические симптомы и показатели, характерные для среднетяжелой и тяжелой форм ГЛПС, но их выраженность в опытной и контрольной группе была различной. Как показали наблюдения, согласующиеся с предыдущими исследованиями (Г.Р. Абдулова, 2000; Р.Т. Мурзабаева, 2003), использование йодантипирина оказывает положительное влияние на клиническое течение ГЛПС, снижая длительность лихорадки, болей в пояснице, олигоанурии, пиковые показатели мочевины и креатинина (табл. 1).

Наличие выраженного терапевтического эффекта данного индуктора в фазе развития клинической картины заболевания, которая следует за периодом выраженной вирусемии, ставит вопрос о необходимости дальнейшего изучения

биохимических механизмов его действия, в частности, антиоксидантного влияния. Антиоксидантные свойства йодантипирина были изучены вначале на модельной системе, содержащей желточные липопротеиды куриного яйца. Степень изменения хемилюминесценции в присутствии йодантипирина снижалась на 31% (рис.1), что указывает на наличие у препарата антиоксидантных свойств, обусловленных его химической структурой - наличием гетероциклического ядра пирозолона и ароматического ядра фенола..

В дальнейшем исследовали влияние препарата на образование активных радикалов в цельной гепаринизированной крови. Индекс индукции в присутствии пирогенала составил 2,7, а в присутствии йодантипирина 1,58. Выявленные изменения свидетельствуют о том, что йодантипирин, с одной стороны, подавляет свободнорадикальные процессы в липидах, с другой - индуцирует образование активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.

Проведенные нами исследования позволили установить зависимость состояния процессов пероксидации и характера изменений активности антиокси-дантной системы, субпопуляционного состава лимфоцитов у больных ГЛПС, изменений интенсивности спонтанной и индуцированной пирогеналом люми-нолзависимой хемилюминесценции цельной крови и индекса индукции от тяжести течения ГЛПС и периода заболевания.

Таблица 1

Пиковые показатели мочевины и креатинина в крови больных ГЛПС при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС ( М ±т)

Показатели Среднетяжелая форма Тяжелая форма

А В А В

п=43 п=15 п=20 п=10

Мочевина, ммоль/л 13,5±1,2 9,6± 1,0* 27,9 ±1,2 25,3±2,8

Креатинин, мкмоль/мл 231,4±14,8 169,2±16,2 *. 641 ±24,2 564,9±18,6*

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию;

В - группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05.

Определение количества продуктов пероксидации свидетельствует об интенсификации данных реакций. Во все периоды, как у больных со среднетяжелой (табл. 2), так и у больных с тяжелой (табл. 3) формой заболевания, выявлено повышение уровня продуктов липопероксидации, максимально выраженное в олигоурический период (р<0,001). В последующие периоды полиурии и ре-конвалесценции отмечалось снижение количества продуктов ПОЛ у пациентов со среднетяжелой формой, не достигающее уровня значений группы здоровых лиц. У пациентов с тяжелой формой заболевания наблюдалось повышение продуктов ПОЛ и в период реконвалесценции.

28.88 25.68

22.40

Время, Нин

Рис. 1 Интенсивность хемшиоминесценции модельной системы, содержащей желточные липопротеиды в отсутствие и при наличии йодантипирина

1 — без йодантипирина, 2 — при наличии йодантипирина

При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая корреляционная зависимость между содержанием продуктов ПОЛ (первичных (г=0,668 и г=0,526, для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно), вторичных (г=0,528 и г=0,624, для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно) и конечных продуктов липопероксидации (г=0,537 и г=0,441, для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно) и уровнем креатинина. А также между уровнем креатинина и содержанием малонового диальдегида (г=0,635 и г=0,636, для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно) в олигоурический период заболевания. Это подтверждает связь интенсивности процессов липопероксидации с тяжестью заболевания.

Полученные данные согласуются с результатами и выводами предшествующих исследователей (Ю.Г. Ковальский, 1988; А.Р. Авзалетдинова, 1995; А.А. Исламова, 1999; Г.Х. Мирсаева, 2000). Сохранение повышенного уровня липопероксидации в фазе реконвалесценции у больных среднетяжелой и тяжелой формами свидетельствует о незавершенности течения репаративных процессов и наличии определенных патохимических изменений.

При изучении состояния антиоксидантной системы (табл. 4 и 5) выявлено повышение активности каталазы сыворотки, как у больных среднетяжелой,

так и у больных тяжелой формами заболевания (р<0,001), снижающееся в последующие периоды, но не достигающее значений группы здоровых лиц. Повышение активности каталазы сыворотки, по-видимому, обусловлены активацией процессов свободнорадикального окисления в мембранах эритроцитов (Л.А. Ибрагимова, 2000). В связи с чем, развивается дестабилизация их мембран, что способствует развитию «сладж» - феномена и интенсификации гемолиза эритроцитов. Так как каталаза является преимущественно внутриэритро-цитарным ферментом,.то усиленный гемолиз эритроцитов может приводить к повышению активности каталазы в сыворотке.

С целью уточнения активности внутриклеточной каталазы нами было проведено исследование каталазы эритроцитов. Выявленные изменения характеризуются повышением активности данного фермента у больных среднетяже-лой формой заболевания (р<0,05) и снижением активности у больных тяжелой формой (р<0,001) в олигоурический период.

Со стороны общей антиокислительной активности сыворотки наблюдался иной характер изменений, проявляющейся в повышении ОАА сыворотки у больных ГЛПС, более выраженной у пациентов со среднетяжелой формой в полиурический период (р<0,001) и снижающейся к периоду реконвалесценции. У больных с тяжелой формой заболевания максимальное повышение общей антиокислительной активности наблюдалось в полиурический период (р<0,001).

При определении активности супероксиддисмутазы эритроцитов выявлено снижение ее в олигоурический период заболевания, наиболее выраженное у пациентов с тяжелой формой (р<0,001). Статистически значимого изменения уровня СОД сыворотки у больных ГЛПС выявлено не было.

Корреляционный анализ показал наличие обратной связи между содержанием креатинина и активностью каталазы эритроцитов (г=0,666 и г=0,601 для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно), активностью супероксиддис-мутазы эритроцитов (г=0,806 и г=0,781 для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно), общей антиокислительной активностью сыворотки (г=0,652 и г=0,516 для среднетяжелой и тяжелой форм, соответственно) в олигоурический период заболевания. Выявлено наличие прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и активностью каталазы сыворотки (г=0,667 и г=0,625 для среднетяжелой и тяжелой форм соответственно) в олигоурический период заболевания. Изменение антиоксидантной системы связано с напряжением анти-оксидантной защиты, выраженной тем более, чем тяжелее протекает заболевание.

При исследовании интенсивности процессов пероксидации у 25 больных ГЛПС, принимавших в составе комплексной терапии йодантипирин, выявлено снижение процессов пероксидации, проявляющееся в статистически значимом (р<0,01) уменьшении уровня продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (в поли-урический период заболевания) и сопряженных триенов и кетодиенов (в период реконвалесценции) (р<0,05) у пациентов со среднетяжелой (табл.2) и тяжелой (табл. 3) формами и в снижении уровня малонового диальдегида (в период реконвалесценции) (р<0,05) у пациентов со среднетяжелой формой ГЛПС.

Таблица 2

Динамика содержания продуктов липопероксидации в сыворотке крови больных среднетяжелой формой ГЛПС (М±ш)

Показатели Группа здоровых Олигоурический Полиурический Реконвалесценции

А В А в А В

п=20 п=30 п=15 п=30 п=15 N=30 п=15

ДК 0,49± 0,04 1,03± 0,05 0,93± 0,02 0,98± 0,04 0,82± 0,04**1 0,87± 0,04 0,62± 0,05**

CT и кд 0,08± 0,02 0,21± 0,01 0,21± 0,01 0,19± 0,02 0,16± 0,03 0,13± 0,01 0,08± 0,02*

шо 0,05± 0,01 0,123± 0,03 0,11± 0,01 0,11± 0,01 0,08± 0,02 0,07± 0,01 0,05± 0,02

МДА, нмоль /мл 2,29± 0,20 3,40± 0,11 3,40± 0,10 ЗД1± 0,13 2,88± 0,11 3,13± 0,15 2,64± 0,09*

Таблица 3

Динамика содержания продуктов липопероксидации в сыворотке крови больных тяжелой формой ГЛПС (М±т)

Показатели- Группа здоровых Олигоурический Полиурический Реконвалесценции

А В А В А В

п=20 п=30 п=15 п=30 п=15 п=30 п=15

ДК 0,49± 0,04 1,07± 0,03 0,95± 0,05 0,98± 0,04 0,87± 0,03* 1,00± 0,06 0,72± 0,04**

CT и КД 0,08± 0,02 0,26± . 0,02 0,22± 0,03 0,22± 0,02 0,18± 0,02 0,23± 0,03 0,14± 0,02*

шо 0,05± 0,01 0,15± 0,01 0,15± 0,02 0,12± 0,01 0,11± 0,02 0,10± 0,01 0,09± 0,01

МДА, нмоль/ мл 2,29± 0,20 3,71± 0,24 3,45± 0,17 3,45± 0,15 3,05± 0,12 3,09± 0,19 2,72± * 0,10

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию;

В - группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05; ** - достоверность различий с группой А, р<0,01.

Изменения со стороны антиоксидантной системы характеризовались статистически значимым повышением активности СОД эритроцитов, относительно группы, получавшей базисную терапию без применения йодантипирина, в полиурический период заболевания как у пациентов со среднетяжелой (р<0,001) (табл. 4), так и у пациентов с тяжелой (р<0,05) (табл. 5) формой заболевания. На фоне терапии с применением йодантипирина также отмечалось повышение активности каталазы эритроцитов у пациентов со среднетяжелой (р<0,01) формой в полиурический период. Статистически значимых изменений активности СОД сыворотки, ОАА и каталазы сыворотки выявлено не было.

Наблюдаемые изменения свидетельствуют об антиоксидантном действии йодантипирина. Значимых сдвигов со стороны общей антиокислительной активности сыворотки (неферментативное звено) не наблюдается, и состояние ан-тиоксидантной системы характеризуются только изменением ферментативного звена (супероксиддисмутаза и каталаза эритроцитов), по-видимому, данный эффект йодантипирина обусловлен его опосредованным влиянием. Причиной повышения активности антиокислительного звена могут быть как снижение активности простагландинсинтазы, так и интерферониндуцирующий эффект йо-дантипирина (Н.Г. Перцева, 1995; F. Kageyama, 2000; М. Kondo, 2001).

Изучение состояния субпопуляционного состава лимфоцитов у больных ГЛПС в различные периоды заболевания показало депрессию Т-клеточного звена иммунитета со снижением количества CD 3+, CD 4+ экспрессирующих лимфоцитов наиболее выраженное в олигоурический период как у больных со среднетяжелой (р<0,01), так и у больных с тяжелой формой (р<0,001), и повышение относительного количества цитотоксических (CD 8+) лимфоцитов у пациентов со среднетяжелой формой (р<0,05).

Относительный коэффициент CD 4+/CD 8+ максимально снижался в оли-гоурический период у больных тяжелой формой ГЛПС. Отмечалось повышение уровня CD 20+ субпопуляции лимфоцитов максимально выраженное в период реконвалесценции (р<0,001). Также наблюдалось повышение уровня CD 95+, достигающее наибольших значений в полиурический период у пациентов со среднетяжелой формой (р<0,001) (табл. 6 и 7).

Обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнем CD 95 -экспрессирующих лимфоцитов и относительным содержанием первичных (г=0,625) и вторичных (г=0,811) продуктов липопероксидации в олигоуриче-ский период у больных со среднетяжелой формой заболевания. Увеличение процессов пероксидации в мембранах клеток является одним из факторов, усиливающих процессы клеточной гибели. Также наоборот, активация процессов апоптоза интерлейкинами - 1, ведет, в свою очередь, к увеличению

процессов свободнорадикального окисления в клетке (Л.В. Ковальчук, 1998).

Динамика активности антиокислительной системы больных среднетяжелой формой ГЛПС (Mini)

Показатели Здо- Олигоурический Полиурический Реконвалесцен-

ровые ции

А В А В А В

п=20 п=30 п=15 п=30 п=15 п=30 п=15

Катал аза 15,50 22,79± 21,43± 21,10± 18,72± 19,07± 18,52±

сыв., ±0,54 0,16 0,45 0,67 1,05 0,53 0,92

мкмоль/

(мл«мин)

Катал аза 60,2± 65,9± 66,1± 62,2± 73,8± 69,4± 62,3±

эр., мкмоль 1,7 2,1 1,3 1,8 3,1** 2,0 1,8*

/(мл'мин)» 103

СОД эр., 3953 1413± 1505± 1581± 2641± 3447± 3799±

Е/мл ±528 120 117 109 ]4j*** 196 273

ОАА, % 28,7± 61,9± 63,4± 61,3± 62,8± 54,1± 49,2±

торможе- 2,1 1,9 1,9 2,7 2,3 2,5 1,92

ния

Таблица 5

Динамика активности антиокислительной системы

больных тяжелой формой ГЛПС (М±т)_

Показатели Здоро- Олигоурический Полиурический Реконвалесцен-

вые ции

А В А В А В

п=20 п=30 п=15 п=30 п=15 п=30 п=15

Каталаза 15,50± 22,61± 21,41± 21,68± 20,27± 18,48± 18,34

сыв., 0,54 0,73 1,15 0,88 0,90 0,95 ±0,64

мкмоль/

(мл«мин)

Каталаза 60,2± 49,9± 53,3± 61,9± 68,7± 63,9± 64,8±

эр., мкмоль 1,7 1,1 1,7 2,8 2,2 1,8 1,4

/(мл'мин)» 103

СОД эр., 3953± 980± 986± 1225± 1974± 2259± •3134±

Е/мл 528 94 138 127 235* 168 224*

ОАА, % 28,7± 33,6± 39,1± 59,2± 55,5± 51,9± 48,0±

торможения 2,1 2,8 3,0 2,9 3,6 3,2 3,0

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию;

В — группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05; ** - достоверность различий с группой А, р<0,01.

Депрессия Т - клеточного звена была доказана методом розеткообразова-ния (Г.Ф. Амирова, 1994; Д.Х. Хунафина, 1995; ГА. Мавзютова, 1996; Б.Ш. Янбаев, 1997; Ю.Н. Сидельников, 2000). Снижение CD 3+, CD 4+, CD 16+ субпопуляций лимфоцитов и коэффициента CD 4+/CD 8+ при определении методом непрямой иммунофлюоресценции было показано в работах Валишина Д.А. (1999), Абдуловой Г.Р. (2000), Мурзабаевой Р.Т. (2003). Относительно уровня CD 8+ субпопуляции лимфоцитов имеются несколько противоречивые данные. В результате исследований Сомовой - Исачковой Л.М. (2003), Иваниса В.А. (2003) отмечено повышение относительного количества CD 8+ в разгар заболевания, что связывается с напряжением противовирусного иммунитета. Тогда как, по данным Валишина Д.А. (1999), Абдуловой Г.Р. (2000), Мурзабаевой Р.Т. (2003), отмечается снижение их количества. Депрессия уровня общих Т -лимфоцитов и Т - хелперов связана с миграцией этих клеток в очаги повреждения и воспаления, иммунодепрессивным действием вируса и продуктов клеточного распада, блокадой генеративной функции тимуса (Р.Т. Мурзабаева, 2003). Увеличение содержания В - лимфоцитов (CD 20+) не противоречит интенсификации антителообразования, о чем свидетельствует увеличение уровня иммуноглобулинов у пациентов в период реконвалесценции (Д.Х. Хунафина, 1995; О.А. Алексеев, 1998). Увеличение относительного количества экспресси-рующих Fas / CD95 / Аро-1 лимфоцитов вызвано, вероятно, усилением апопто-тических процессов в пораженных вирусами клетках (П.Г. Назаров, 2001).

Применение йодантипирина повышало количество CD 3+, CD 4+, CD 20+, CD 95+ субпопуляций лимфоцитов к полиурическому периоду заболевания в сравнении с группой больных, получавших только базовое лечение. Это свидетельствует о стимулирующем эффекте йодантипирина на клеточное звено иммунитета и апоптотические процессы.

При исследовании уровня генерации АФК методом хемилюминесценции в цельной крови выявлена интенсификация данных процессов у больных ГЛПС, наиболее выраженная у больных тяжелой формой в олигоурический период заболевания. Показатели индуцированной хемилюминесценции также были максимально увеличены в этот период. Однако индекс индукции имел обратное значение и характеризовался наибольшим снижением в олигоурический период у пациентов с тяжелой формой. У некоторых пациентов он был даже ниже 1. Выраженное снижение индекса индукции у больных ГЛПС может быть связано с «праймингом» фагоцитов, при котором введение любого индуктора может вызывать развитие ускоренного «респираторного взрыва», не регистрируемого при хемилюминесценции. Добавление индуктора может также вызывать перепродукцию АФК, что приводит к активации апоптотических процессов в клетках и их массовую гибель (на что указывает прямая корреляционная зависимость светосуммы спонтанной хемилюминесценции цельной крови с содержанием CD 95+, г=+0,724). Усиление генерации АФК фагоцитами является следствием интенсификации свободнорадикальных реакций внутри них.

Динамика субпопулиционного состава лимфоцитов у больных среднетяжслой формой ГЛПС (М±т)

Показатели Группа здоровых Олигоурический Полиурический Реконвалесценции

п=20 А В А В А В

п=11 п=10 п=10 п=10 п=11 п=10 -

СО 3+, % 59,9±0,7 48,2±3,2 47,6±1,7 50,1±2,1 55,9±1,2* 58,0±1,7 60,6±0,8

СО 4+, % • 41,8±1,1 29,2±2,5 31,2±0,8 34,7±0,9 38,6±0,9* 38,б±0,8 41,0±1,3

Ср 8+, % 23,7±0,7 26,2±0,8 27,3±1,2 27,8±1,1 29,0±0,9 23,0±0,71 24,6±1,2

СО 20+, % 6,9±0,6 7,8±0,7 7,7±0,5 10,7±1,0 15,2±0,6** 15,9±1,0 17,4±0,9

СО 95+, % 7,1 ±0,5 15,2±0,7 17,0±1,1 16,0±1,0 20,4±1,4* 5,9±0,6 12,5±1,5**

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию; В • * - достоверность различий с группой А, р<0,05; ** -

— группа с включением в терапию йодантипирина; ■ достоверность различий с группой А, р<0,01.

Динамика субионуляционного состава лимфоцитов у больных тяжелой формой ГЛПС (М±ш)

Показатели Группа здоровых Олигоурический Полиурический Реконвалесценции

• п=20 А В А В А В

п=11 п=10 п=10 п=10 п=10 п=10

CD 3+, % 59,9±0,7 45,3±1,5 45,2±1,5 45,8±1,5 50,9±1,6* 5 3,1 ±2,24 57,5±1,0

CD 4+, % 41,8±1,1 26,2±1,5 30,5±1,3 27,8±1,4 34,8±1,1** 38,Ü2,9 39,1 ±0,7

CD 8+, % 23,7±0,7 25,0±1,3 27,9±0,9 26,3±1,2 27,1±1,5 24,0±1,2 24,3±0,7

CD 20+, % 6,9±0,6 9,4±1,1 8,3±0,8 11,4±1,3 15,3±1,0* 19,3±1,2 17,3±0,7

CD 95+, % / 7,1 ±0,5 11,8±1,0 13,7±1,0 13,5±0,7 18,2±0,8** 9,3±1,0 12,8±1,1*

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию; В - группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05; **достоверность различий с группой А, р<0,01.

Динамика функциональной активности фагоцитов у больных среднетяжелой формой ГЛПС (М±ш)

Показатели Здоровые Олигоуриче-ский Полиурический Реконвалесцен-ции

п=15 А В А В' А В . .

п=10 п=10 п=10 п=10 п=9 п=10

Среднетяжелая форма ГЛПС

Спонтанная люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови

Светосумма, у.е.'мин 53,4± 12,1 317,1 ±50,2 308,5 ±38,5 171,1± 22,1 114,7± 12,8* 70,5± 31,7 59,8± 11,3

Индуцированная люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови

Светосумма, у.е.*мин 161,0 ±29,1 384,2 ±33,2 492,0 ±29,6 * 339,2± 34,5 277,1± 19,5 202,8 ±21,3 234,6± 32,7

Индекс индукции 5,37 ± 0,68 1,45 ± 0,21 1,75 ± 0,16 2,14 ± 0,18 2,55 ± 0,17 3,09 ± 0,39 4,22 ± 0,32*

Примечание: А - группа, получающая общепринятую терапию;

В — Группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05; ** - достоверность различий с группой А, р<0,01.

Применение йодантипирина снижало интенсивность хемилюминесцен-ции имеющее статистически значимое изменение в полиурический период (р<0,05). Отмечалось повышение индекса хемилюминесценции (р<0,05), что, по нашему мнению, свидетельствует о повышении функционального потенциала фагоцитов на фоне терапии с применением йодантипирина (табл. 6 и 7).

Исследование уровня общих йодированных гормонов щитовидной железы проводилось с целью изучения влияния препарата, содержащего йод на их генерацию, а так же с уточнением механизмов влияния препарата на процессы ПОЛ. Статистически значимых изменений уровня данных гормонов выявлено не было, таким образом, антиокислительная активность йодантипирина не связана с изменением продукции щитовидной железой тироксина и трийодтирони-на.

Проведенное исследование показало, что геморрагическая лихорадка с почечным синдромом протекает с активацией генерации активных форм кислорода, интенсификацией процессов свободнорадикального окисления липидов, значительными изменениями системы антиоксидантной защиты, депрессией клеточного звена иммунитета и снижением уровня тиреоидных гормонов. Эти изменения зависимы от тяжести заболевания.

Терапия с применением йодантипирина оказывает антиоксидантный эффект, снижая уровень продуктов липопероксидации, активируя

Таблица 7

Динамика функциональной активности фагоцитов-у больных тяжелой формой ГЛПС (М±т)

Показатели Здоровые Олигоуриче-ский Полиурический Реконвалесцен-ции

п=15 А (В А В А В

п=11 | п=10 п=10 п=10 п=11 п=10

Тяжелая форма ГЛПС

Спонтанная люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови

Светосумма, у.е.«мин 53,4± 12,1 412,3 ±35,3 369,8 ±52,9 296,1± 15,9 170,1 ± 25,О** 168,8± 31,7 109,8± 20,1

Индуцированная люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови

Светосумма, у.е.*мин 161,0 ±29,1 485,8 ±37,2 451,3 ±38,3 418,3± 27,6 393,6± 36,5 331,5± 49,8 300,5± 30,1

Индекс индукции 5,34± 0,68 1,22± 0,08 1,76± 0,43 1,44± 0,10 2,71± 0,31** 2,10± 0,15 3,31± 0,42*

Примечание: Л - группа, получающая общепринятую терапию;

В - группа с включением в терапию йодантипирина; * - достоверность различий с группой А, р<0,05; ** - достоверность различий с группой Л, р<0,01.

ферментативное звено антиоксидантной системы. Хотя йодантипирин в модельных системах обладал ингибирующим влиянием на процессы ПОЛ, его антиоксидантный эффект при лечении больных, вероятнее всего, обусловлен опосредованным влиянием на клетки организма, что может быть проявлением одного из установленных механизмов действия препарата. Так, основной причиной повышения активности антиокислительного звена могут быть как снижение активности простагландинсинтазы, так. и интерферониндуцирующий эффект йодантипирина. Важно, что при терапии йодантипирином наблюдается нормализующее влияние на параметры клеточного иммунитета и индуцирующее влияние на процессы апоптоза, о которых свидетельствует повышение содержания клона CD 95+. Изменения состояния продукции тиреоидных гормонов на фоне применения препарата, содержащего йод выявлено не было.

выводы

1. У больных ГЛПС наблюдается интенсификация процессов ПОЛ, характеризующаяся увеличением содержания продуктов липопероксидации в плазме крови - диеновых конъюгатов, сопряженных триенов и кетодиенов, малонового диальдегида и шиффовых оснований. Выраженность изменений проок-сидантного звена зависит от степени тяжести и периода заболевания.

2. ГЛПС характеризуется. нарушениями состояния антиоксидантной защиты, проявляющимися в увеличении активности каталазы и общей антиокислительной активности сыворотки, снижении активности супероксиддисмутазы эритроцитов. Активности каталазы эритроцитов повышается в олигоуриче-ский период заболевания у пациентов со среднетяжелой формой и снижается у больных с тяжелой формой. В последующие периоды ГЛПС активность фермента нарастает.

3. У больных ГЛПС наблюдается депрессия уровня общих Т - лимфоцитов (СБ 3+) и Т - хелперов (СБ 4+), наиболее выраженная в олигоурический период, повышение уровня цитотоксических (СБ 8+) лимфоцитов у пациентов со среднетяжелой формой в олигоурический и полиурический периоды. Установлено повышение относительного количества В - лимфоцитов (СБ 20+) в период реконвалесценции и СБ 95+ субпопуляции лимфоцитов, максимально определяемое в период полиурии как у пациентов со среднетяжелой, так и с тяжелой формами заболевания.

4. Установлено повышение интенсивности спонтанной и индуцированной пи-рогеналом люминолзависимой хемилюминесценции«цельной крови, наиболее выраженное в олигоурический период заболевания. При этом, выявляется снижение индекса индукции, имеющее минимальное значение в олиго-урический период у пациентов с тяжелой формой ГЛПС.

5. Включение йодантипирина в комплексную терапию больных ГЛПС способствует снижению интенсивности процессов липопероксидации, увеличивает активность ферментативного звена антиоксидантной системы, оказывает нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета, увеличивает экспрессию рецепторов СБ 95+ популяции лимфоцитов, уменьшает в крови генерацию активных форм кислорода и увеличивает индекс индукции фагоцитов, что сопровождается положительным клиническим эффектом. Препарат не оказывает влияния на общее содержание у больных тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план клинико-лабораторного исследования может быть рекомендовано исследование активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов как дополнительный диагностический тест.

2. В комплексную терапию больных ГЛПС рекомендуется включение йодан-типирина по схеме: по 0,2 (2 таблетки) 3 раза в день 5 дней, затем по 0,1 (1 таблетка) 3 раза в день в течение последующих 5 дней. Курсовая доза препа-

рата составляет 4,5 грамма. Препарат оказывает выраженный клинический, антиоксидантный, иммунокорригирующий эффекты.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хунафина Д.Х. Случай геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д.Х. Хунафина, Ф.Х. Камилов, А.Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина // Материалы III тер. форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень,

2002.-С. 103.

2. Оксид азота и продукты перекисного окисления липидов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, Л.Р. Шайхуллина и др. // Сб. статей юбилейной конф. «Актуальные проблемы инфекционной патологии». - М, 2002. - С.36-39.

3. Галиева А.Т. Активные формы кислорода при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина, И.Г. Кулагина // Здравоохранение Башкортостана. - Спец. выпуск «БГМУ - 70 лет», 2002. -№3. - С.53-56.

4. Камилов Ф.Х. Изменение уровня конечных метаболитов оксида азота (NO2/NO3), глюкокортикоидов и продуктов перекисного окисления липидов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, А.Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина // Материалы науч. -практ. конф. «Хантавирусы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом». - Владивосток, 2003. - С.21-24.

5. Камилов Ф.Х. Функциональное состояние иммунной системы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, Л.Р. Шайхуллина, А.Т. Галиева // Материалы науч. - практ. конф. «Хантави-русы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом». - Владивосток,

2003.-С.25-28.

6. Камилов Ф.Х. Состояние прооксидантной и антиоксидантной систем при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, Л.Р. Шайхуллина, В.Ф. Шайхмиева // Дальневосточный медицинский журнал (Хабаровск). - 2003. - №3. - С.89-90.

7. Камилов Ф.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: некоторые вопросы патогенеза / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, А.Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина // Материалы Всероссийской науч. - практ. конф. «Новые медицинские технологии в охране здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных». - Пенза, 2003. - С.39-41.

8. Камилов Ф.Х. Изменение уровня оксида азота, субпопуляционного состава лейкоцитов и провоспалительных цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, Л.Р. Шайхуллина, А.Т. Галиева // Материалы Всероссийской науч. - практ. конф. «Новые медицинские технологии в охране здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных». - Пенза, 2003. - С.41 -43,

9. Шайхуллина Л.Р. Свободнорадикальное окисление при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Л.Р. Шайхуллина // Материалы межрегиональной конф. биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство». - Оренбург, 2003. - С.479-483.

10.Камилов Ф.Х. СБ95 - субпопуляция лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, А.Т. Галие-ва, Л.Р. Шайхуллина // Сб. науч. тр. «Научный прорыв - 2003». - У., 2003. -С.26-27.

11.Камилов Ф.Х. Люминолзависимая хемилюминесценция цельной крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина, Л.Р. Шайхуллина, А.Т.Талиева // Сб. науч. тр. «Научный прорыв - 2003». - У., 2003. - С.27-28.

ШАЙХУЛЛИНА ЛИАНА РОБЕРТОВНА

03.00.04 - биохимия 14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано фирмой ООО «МДМ-АРК», г. Уфа, ул. Аксакова, 58, тел.: 51-73-55 тираж 100 шт. 2004 г.

Р - 24 11

РНБ Русский фонд

2004-4 20305

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Шайхуллина, Лиана Робертовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, некоторые вопросы патогенеза

1.2 Прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии

1.3 Роль процессов пероксидации в реализации иммунных реакций

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика обследованных 41 больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ИНТЕНСИВНОСТЬ ПЕРЕКИСНОГО

ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ БАЗОВОЙ ТЕРАПИИ

3.1 Содержание продуктов липопероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

3.2 Активность антиокислительной системы у больных ГЛПС

3.3 Субпопуляционный состав лимфоцитов у больных ГЛПС

3.4 Функциональная активность фагоцитов у больных

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЙОДАНТИПИРИНА НА СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРОКСИДАЦИИ, ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ И УРОВЕНЬ

ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ ГЛПС

4.1 Исследование антиокислительной активности йодантипирина и влияние данного препарата на генерацию АФК в модельных системах

4.2 Содержание продуктов липопероксидации и активность антиокислительной системы у больных ГЛПС на фоне терапии с применением йодантипирина

4.3 Функциональная активность фагоцитов у больных ГЛПС на фоне терапии с применением йодантипирина

4.4 Субпопуляционный состав лимфоцитов у больных

ГЛПС на фоне терапии с применением йодантипирина

4.5 Уровень гормонов щитовидной железы у больных ГЛПС на фоне базовой терапии и влияние включения йодантипирина

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина"

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) одно из наиболее распространенных природно-очаговых вирусных заболеваний на территории Российской Федерации, характеризующееся полиморфизмом клинических проявлений с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем и развитием опасных для жизни осложнений (Б.З. Сиротин, 1987; А.Д. Кравец, 2000; И.М. Заги-дуллин, 2002). На территории Республики Башкортостан (РБ) расположен самый крупный и активный очаг ГЛПС. Заболеваемость регистрируется ежегодно с 1957 года и составляет 40-60 % заболеваемости Российской Федерации.

Актуальность изучения патогенеза, методов специфической профилактики, патогенетической терапии обуславливает высокий социально-экономический ущерб наносимый данным заболеванием, вследствие поражения лиц преимущественно трудоспособного возраста, развития тяжелых осложнений, длительного восстановления нарушенных функций систем организма.

Исследования состояния клеточных и гуморальных факторов иммунного ответа свидетельствуют о важной роли в патогенезе ГЛПС иммунопатологических механизмов: содержания лимфоцитов и их субпопуляций (Б.Ш. Янбаев, 1999; Д.А. Валишин, 2000; В.А. Иванис, 2003); иммуноглобулинов А, М, G, Е (Д.Х. Хунафина, 1995; О.А. Алексеев, 1998), циркулирующих иммунных комплексов (P.M. Фазлыева, 1987; А.А. Суздальцев, 1992; Д.Х. Хунафина, 1995), показателей комплемента (А.А. Суздальцев, 1992; Г.Ф. Ами-рова, 1994; О.А. Алексеев, 1998), а также ряда интерлейкинов: 1 - |3, 2, 4, 6, 10, 13 (О.А. Алексеев, 1999; Д.А. Валишин, 2000; М. Linderholm, 1996), ин-терферонов а и у (Г.Р. Абдулова, 2000; Р.Т. Мурзабаева, 2003).

Поражение вирусом клеток эндотелия, моноцитов / макрофагов и цепь метаболических реакций, возникающих в клетках, ведет к усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дестабилизации биологических мембран. Об активации процессов пероксидации при ГЛПС свидетельствуют работы Ковальского Ю.Г. (1988), Авзалетдиновой А.Р. (1995), Исламовой А.А. (1999), Ибрагимовой Л.А. (1999), Мирсаевой Г.Х. (2000), доказавших необходимость и эффективность применения антиоксидантных препаратов в терапии ГЛПС.

В свете данных, характеризующих взаимодействие иммунной, проок-сидантной и антиоксидантной систем в физиологических условиях и при вирусных поражениях, нами было проведено настоящее исследование по изучению состояния процессов ПОЛ и активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы у больных ГЛПС в различные периоды заболевания, а также влиянию включения индуктора интерферона - йодантипирина в базовую терапию больных ГЛПС на выраженность процессов пероксидации, состояние антиоксидантной защиты и на некоторые параметры системы иммунитета. Выбор данного препарата связан с наличием у него помимо иммуномодулирующих, интерферониндуцирующих свойств также и мембраностабилизирующего эффекта (А.С. Саратиков, 1997; В.Е. Яворовская, 1998). В то же время, химическая структура препарата (наличие фенольного кольца) предполагает присутствие у него неисследованных антиоксидантных свойств.

Задачи:

1. изучить у больных ГЛПС состояние процессов перекисного окисления липидов по содержанию в плазме крови больных продуктов ли-попероксидации - диеновых конъюгатов, сопряженных триенов и кетодиенов, малонового диальдегида и шнффовых оснований в зависимости от тяжести течения и периода заболевания;

2. установить характер изменений антиоксидантной защиты при ГЛПС по уровню активности ферментативного (каталазы, супероксиддисму-тазы) и неферментативного (общая антиокислительная активность сыворотки) звеньев антиоксидантной системы;

3. исследовать субпопуляционный состав лимфоцитов у больных ГЛПС в различные периоды заболевания;

4. выявить изменения интенсивности спонтанной, индуцированной люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови и индекса индукции в различные периоды заболевания;

5. оценить влияние комплексной терапии с применением йоданти-пирина на основные клинико-биохимические и иммунологические показатели, на уровень тироксина и трийодтиронина в плазме крови у больных ГЛПС.

Научная новизна. Получены новые данные, характеризующие состояние про- и антиоксидантной системы при ГЛПС. Впервые выявлена активация каталазы эритроцитов в олигоурический период у больных сред-нетяжелой формой и ее депрессия при тяжелой форме заболевания. Определено статистически значимое различие активности супероксиддисмутазы плазмы и эритроцитов в отдельные периоды заболевания у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами в олигоурический период. Показано, что у больных ГЛПС наблюдается снижение индекса индукции люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, наиболее выраженное в олигоурический период заболевания.

Установлено, что комплексная терапия больных ГЛПС с включением йодантипирина оказывает корригирующее влияние на процессы пероксида-ции, генерацию активных форм кислорода, увеличивает активность ферментативного звена антиокислительной системы, повышает индекс индукции люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови и экспрессию рецепторов CD 95 и не оказывает статистически значимого эффекта на уровень тироксина и трийодтиронина в плазме крови.

Практическая значимость. Установление молекулярных механизмов действия йодантипирина позволяет рекомендовать более широкое использование данного препарата в комплексной терапии ГЛПС. Применение препарата оказывает выраженный клинический, антиоксидантный, иммунокорри-гирующий эффекты. В план клинико-лабораторного исследования может быть рекомендовано исследование активности супероксиддисмутазы и ката-лазы эритроцитов как дополнительный диагностический тест, определяющий тяжесть течения ГЛПС и эффективность лечения больных.

Внедрение результатов исследования. Разработанные нами методы исследования внедрены в работу диагностических отделений муниципального учреждения г. Уфы «Инфекционная клиническая больница №4», в учебный процесс кафедр инфекционных болезней с эпидемиологией, биологической и биоорганической химии, лабораторной диагностики Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации».

Апробация. Основные положения и материалы диссертации доложены на 68 Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2003), на III терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2002), на IV Международной конференции студентов и молодых ученых «МЕДИЦИНА - ЗДОРОВ'Я XXI СТОР1ЧЧЯ» (г. Днепропетровск, 2003), на межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), на научно - практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию изучения проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом на Дальнем Востоке России «Хантавирусы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом» (Владивосток, 2003), на региональной научной конференции с международным участием «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, современное состояние проблемы» (Хабаровск, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2003), на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, клинической лабораторной диагностики Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации», инфекционных болезней с эпидемиологией (г. Уфа, 2004).

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Шайхуллина, Лиана Робертовна

ВЫВОДЫ

1. У больных ГЛПС наблюдается интенсификация процессов ПОЛ, характеризующаяся увеличением содержания продуктов липопероксидации в плазме крови - диеновых конъюгатов, сопряженных триенов и кетодиенов, малонового диальдегида и шиффовых оснований. Выраженность изменений -,прооксидантного звена зависит от степени тяжести и периода заболевания.

2. ГЛПС характеризуется нарушениями состояния антиоксидантной защиты, проявляющимися в увеличении активности каталазы и общей антиокислительной активности сыворотки, снижении активности супероксиддисмутазы эритроцитов. Активности каталазы эритроцитов повышается в олигоурический период заболевания у пациентов со среднетяжелой формой и снижается у больных с тяжелой формой. В последующие периоды ГЛПС активность фермента нарастает.

3. У больных ГЛПС наблюдается депрессия уровня общих Т - лимфоцитов (CD 3+) и Т - хелперов (CD 4+), наиболее выраженная в олигоурический период, повышение уровня цитотоксических (CD 8+) лимфоцитов у пациентов со среднетяжелой формой в олигоурический и полиурический периоды. Установлено повышение относительного количества В - лимфоцитов (CD 20+) в период реконвалесценции и CD 95+ субпопуляции лимфоцитов, максимально определяемое в период полиурии как у пациентов со среднетяжелой, так и с тяжелой формами заболевания.

4. Установлено повышение интенсивности спонтанной и индуцированной пирогеналом люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, наиболее выраженное в олигоурический период заболевания. При этом, выявляется снижение индекса индукции, имеющее минимальное значение в олигоурический период у пациентов с тяжелой формой ГЛПС.

5. Включение йодантипирина в комплексную терапию больных ГЛПС способствует снижению интенсивности процессов липопероксидации, увеличивает активность ферментативного звена антиоксидантной системы, оказывает нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета, увеличивает экспрессию рецепторов CD 95+ популяции лимфоцитов, уменьшает в крови генерацию активных форм кислорода и увеличивает индекс индукции фагоцитов, что сопровождается положительным клиническим эффектом. Препарат не оказывает влияния на общее содержание у больных тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. В комплексную терапию больных ГЛПС рекомендуется включение йодантипирина по схеме: по 0,2 (2 таблетки) 3 раза в день 5 дней, затем по 0,1 (1 таблетка) 3 раза в день в течение последующих 5 дней. Курсовая доза препарата составляет 4,5 грамма. Препарат оказывает выраженный клинический, антиоксидантный, иммунокорригирующий эффекты.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Шайхуллина, Лиана Робертовна, Уфа

1. Абдулова Г.Р. Клинико-лабораторная эффективность применения йодантипирина в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.Р. Абдулова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2000. - 30 с.

2. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксигендлер // Л. : Наука, 1985. С. 23 - 32.

3. Авзалетдинова А.Р. Хемилюминесценция крови и мочи при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.Р. Авзалетдинова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1995. - 21 с.

4. Азизова О.А. Влияние свободнорадикальных процессов на гемокоагуля-цию и фибринолиз / О.А. Азизова, Е.В. Ройтман, И.И. Дементьева // Гематология и трансфузиология. 1997. - №6. - С. 3 - 6.

5. Алексеев О.А. Иммунные механизмы и патогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом / О.А. Алексеев, А.А. Суздальцев, Е.С. Еф-ратова // Терапевтический архив. 1998. - №11. - С. 39 - 41.

6. Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, С.В. Сибиряк // Уфа, 1993. 208 с.

7. Алсынбаев М.М. Церулоплазмин как средство профилактики инфекционных осложнений у больных с ожоговой травмой / М.М. Алсынбаев, С.Н. Хунафин, Л.Ф. Максютова // Уфа, 2002. 11 с.

8. Амирова Г.Ф. Особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом на фоне лечения плацентарным альбумином и специфическим иммуноглобулином / Г.Ф. Амирова // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

9. Андрианова О.Л. Гормональные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / О.Л. Андрианова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 24 с.

10. Ю.Антонова Т.В. Оценка течения инфекционного процесса по состоянию мембран лимфоцитов периферической крови / Т.В. Антонова, С.Н. Нико-лаенко, Д.А. Лиознов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№7. - С. 23 - 24.

11. П.Асельдерова А.Ш. Иммунопротекторный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза / А.Ш. Асельдерова // Анестезиология и реаниматология. 1992. -№2. - С.43 - 45.

12. Афонина Т.Б. Изучение антиоксидантной устойчивости иммунокомпе-тентных клеток / Т.Б. Афонина, Е.В. Русин, Т.С. Брюзгина // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №6. - С.35 - 37.

13. Барабой В.А. Перекисное окисление липидов и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин // СПб. : Наука, 1992. 148 с.

14. Бизюкин А.В. Эффекты ионов Са на вне- и внутриклеточные процессы генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови / А.В. Бизюкин, З.Ф. Хараева, С.К. Содаева // Бюл. экспер. биол. и мед. -1998.-№9.-С. 334-340.

15. Бурганова А.Н. Сравнительная оценка некоторых видов этиотропной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.Н. Бургано-ва // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2001. - 22 с.

16. Быстровский В.Ф. Функциональное состояние эндокринной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / В.Ф. Бы-стровский // Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1996. - 28 с.

17. Валишин Д.А. Состояние клеточных факторов иммунитета у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Д.А. Валишин, Г.В. Сахаутдинова, С.В. Сибиряк // Здравоохранение Башкортостана. 1996. -№6.-С. 37 -39.

18. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Вестник РАМН. 2000. - №6. - С.46 - 52.

19. Вехова Е.В. Клиническое значение миоглобина сыворотки крови и прогноз тяжелого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом на основе методов многомерной статистики / Е.В. Вехова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2000 - 26 с.

20. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксидантная активность / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С.43 - 51.

21. Гумерова О.Н. Состояние системы гемостаза у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом / О.Н. Гумерова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 28 с.

22. Давидович И.М. Морфология и агрегационные свойства эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / И.М. Давидович // Терапевтический архив. 1989. - №2. - С. 70 - 72.

23. Данилова Д.С. Межмембранный перенос и антиоксидантное действие а-токоферола в липосомах / Д.С. Данилова, Д. Желев, Р.А. Бакалова // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. - №1. - С.35 - 37.

24. Деконенко А.Е. Генетическая дифференциация хантавирусов с помощью полимеразной цепной реакции и секвенирования / А.Е. Деконенко, Е.А. Ткаченко, Г.Ю. Липская // Вопросы вирусологии. 1996. - №1. - С.24 - 27.

25. Добротина Н.А. Иммуномодулирующая активность и полифункциональность церулоплазмина / Н.А. Добротина, А.Ю. Рутницкий, Е.И. Кузьмина // Иммунология. 1998. - №5. - С.49 - 50.

26. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Косметика и медицина. 2002. - №6. - С. 4 - 14.

27. Евстропов А.Н. Синтез и противовирусная активность производных антипирина / А.Н. Евстропов, В.Е. Яворовская, Е.С. Воробьев // Химико -фармацевтический журнал. 1992. - №5. - С. 50 - 53.

28. Евстропов А.Н. Комбинация ремантадина и 4 йодантипирина для лечения и профилактики экспериментальной гриппозной инфекции / А.Н. Евстропов, В.Е. Яворовская, Г.А. Галегов // Вопросы вирусологии. - 1989. -№6. - С.734 - 737.

29. Ершов Ф.И. Индукторы интерферонов новое поколение иммуномодуляторов / Ф.И. Ершов, Э.Б. Тазулахова // Вестник РАМН. - 1999. - №4. -С.52 - 56.

30. ЗЗ.Загидуллин И.М. Эпидемиология, клиника, диагностика и лечение тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом, осложненной острой почечной недостаточностью / И.М. Загидуллин // Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 2002. 48 с.

31. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутко-вой // М.: Знание, 2000. С.9 - 83.

32. Ибрагимова JI.A. АТФ-азная активность, продукты перекисного окисления липидов и стабильность мембран эритроцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Л.А. Ибрагимова, P.M. Фазлыева // Терапевтический архив. 2000. - №11. - С. 21 - 24.

33. Иванис В.А. Клинико-патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае / В.А. Иванис // Ханта-вирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток, 2003. - С. 212 - 239.

34. Исламова А.А. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы и ее коррекция в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / А.А. Исламова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1999.- 22с.

35. Каган В.Е. Действие гомологичного ряда убихинонов на перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и синаптосом мозга / В.Е. Каган,

36. B.А. Тюрин, С.А. Китанова // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - №4. - С. 420 - 422.

37. Киричук В.Ф. Роль тироксина в освобождении тканевых активаторов плазминогена / В.Ф. Киричук // Проблемы эндокринологии. 1986. - №4. -С. 81-83.

38. Клебанов Г.И. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова // Вестник РАМН. 1999. - №2.1. C.15-22.

39. Ковальский Ю.Г. Основные показатели обмена липидов и их перекисное окисление у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ю.Г. Ковальский // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ленинград, 1988.-26 с.

40. Ковальчук Л.В. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / Л.В. Ковальчук, Л.В. Танковская, A.M. Борисова // Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. - №10. - С. 440 - 443.

41. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А.Х. Коган // Вестник РАМН. -1999. - №2. - С.З - 10.

42. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин // М. : Медицина, 1985. 256 с.

43. Лепехин А.В. Клиническая эффективность йодантипирина при лихорадочной форме клещевого энцефалита / А.В. Лепехин, Е.В. Портнягина, А.С. Саратиков // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №1. -С. 43.

44. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. - №9. - С.З - 12.

45. Мавзютова Г.А. Клинико-иммунологическое обоснование применения al-интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.А. Мавзютова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1996. 26 с.

46. Малинина Г.А. Функциональная активность нейтрофильных гранулоци-тов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Г.А. Мали-нина, В.И. Рябов, О.В. Малинин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. - №1. - С. 100-103.

47. Малкин А.Е. Ландшафтное районирование природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России / А.Е. Малкин, Ю.А. Мясников, Е.В. Рыльцева // Мед. паразитология и паразитарные болезни. -1996. №2. - С.27 - 31.

48. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник / под ред. А.И. Карпищенко // СПб. : Интермедика, 1999. - С. 100.

49. Мерингова Л.Ф. Влияние антиоксиданта ионола на гуморальное звено иммунитета при экспериментальном гриппе / Л.Ф. Мерингова, Т.А. Крамская, А.И. Духин // Вестник РАМН. 1996. - №3. - С. 24 - 32.

50. Мжельская Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа / Т.И. Мжель-ская // Бюл. экспер. биол. и мед. 2000. - №8. - С. 124.

51. Мирсаева Г.Х. Коэнзим Q10 в комплексной терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.Х. Мирсаева // Нефрология.- 1999. №2. - С. 67 - 72.

52. Мирсаева Г.Х. О роли перекисного окисления липидов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.Х. Мирсаева, P.M. Фазлыева, Ф.Х. Камилов // Нефрология. 1998. - №4. - С.32 - 36.

53. Мирсаева Г.Х. Патогенез и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.Х. Мирсаева, P.M. Фазлыева, Ф.Х. Камилов // Уфа, 2000. 234 с.

54. Мурзабаева Р.Т. Система интерферона и иммунный статус больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, разработка новых способов терапии / Р.Т. Мурзабаева // Автореферат дис. . докт. мед. наук. Москва, 2003. - 48 стр.

55. Муфазалова Н.А. Иммунофармокологические аспекты взаимодействия стимуляторов иммунитета и жирорастворимых витаминов / Н.А. Муфаза-лова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1993. - 28 с.

56. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров // СПб. : Наука, 2001.-С. 183 -187.

57. Низамова Э.Н. Гематологические, биохимические и структурные особенности эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечнымсиндромом в различные периоды болезни / Э.Н. Низамова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 24 с.

58. Новиков В.И. Влияние тимических пептидов на развитие стрептозоацин -индуцированного диабета / В.И. Новиков, О.В. Молотков, А.П. Подченко // Патол. физиол. и экспериментальная медицина. 1999. - №3. - С.25 -28.

59. Новоселова Е.Г. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммунитета / Е.Г. Новоселова, В.Р. Макар, Н.В. Семилетова // Иммунология. -1998. №4. - С.ЗЗ - 37.

60. Перцева Н.Г. Влияние реаферона и а токоферола на процессы перекис-ного окисления липидов при экспериментальной гриппозной инфекции / Н.Г. Пескина, А.А. Ананенко, В.В. Малиновская // Вопросы вирусологии. - 1995.-№2.-С. 59-62.

61. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А.В. Пескин // Биохимия. 1997. - №12. - С. 1571 - 1578.

62. Пирогов А.Б. Исследование обмена тиреоидных гормонов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.Б. Пирогов, В.А. Фигурнов // Терапевтический архив. 1977. - №5. - С.93 - 95.

63. Пичуньян Д.М. Механизмы антиагрегационного действия тироксина и инсулина / Д.М. Пичуньян // Проблемы эндокринологии. 1984. - №3. - С. 61 - 65.

64. Плехова Н.Г. Ультраструктурное изучение морфогенеза хантавируса в резидентных макрофагах / Н.Г. Плехова, JI.M. Сомова Исачкова, Г.Г. Ком-панец // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток, 2003. -С. 200-211.

65. Праскурничий Е.А. Свободнорадикальное окисление липидов и уровень R-белков при неспецифическом аортоартериите и гипертонической болезни / Е.А. Проскурничий, В.А. Шалеев, O.JI. Андреева // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №4. - С.50 -51.

66. Пучинина Е.В. Бимодальное действие экзогенной перекиси водорода на нейтрофилы человека: цитотоксический эффект и модуляция кислородного взрыва в ответ на агонист / Е.В. Пучинина, А.В. Леденев, В.Р. Музыу-антов // Биохимия. 1992. - №5. - С. 694 - 699.

67. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Ребро-ва // М. : Медиа сфера, 2002. 306 с.

68. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл // М. : Мир, 2000. -580 с.

69. Саратиков А.С. Йодантипирин новый противовирусный препарат / А.С. Саратиков, В.Е. Яворовская // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - №6. - С. 55 -56.

70. Сидельников Ю.Н. Клинико-патогенетическое значение регуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ю.Н. Сидельников // Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 26 с.

71. Сидельников Ю.Н. Гематологические изменения при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и их прогностическое значение / Ю.Н. Сидельников, А.Ю. Мартыненко // Гематология и трансфузиология. -2000.-№1.-С. 16-19.

72. Сидельников Ю.Н. Концентрация серотонина в крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ю.Н. Сидельников, Г.А. Сиворакша // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - №5. - С. 21 - 22.

73. Сиротин Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / Б.З. Сиротин // Хабаровск : Кн. изд-во, 1994. 302 с.

74. Скулачев В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций / В.П. Скулачев // Биохимия. 1998. - №12. - С. 1691 -1694.

75. Слонова Р.А. История изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом и современное состояние проблемы в Приморском крае / Р.А. Слонова // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток, 2003. -С. 5-20.

76. Смирнова Л.Д. Модуляция иммунного ответа антиоксидантами / Л.Д. Смирнова, B.C. Сускова // Химико-фармацевтический журнал. 1989. -№7.-С. 773 -783.

77. Сомова — Исачкова Л.М. Патоморфогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом от прошлого к будущему / Л.М. Сомова Исачкова, Н.Г. Плехова // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток, 2003.-С. 182-200.

78. Степаненко А.Г. Особенности эпидемического процесса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Республике Башкортостан / А.Г. Степаненко, Р.Г. Нургалеева, Н.М. Мустафин // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - №3. - С. 49 - 56.

79. Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза) / А.А. Суздальцев // Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1992.- 20 с.

80. Терещенко И.В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза / И.В. Терещенко // Клиническая медицина. 2000. - №9. - С. 8 -13.

81. Ткаченко Е.А. Хантавирусы и хантавирусные вакцины / Е.А. Ткаченко,

82. A.Е. Деконенко, Т.К. Дзагурова // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток, 2003. - С. 56 - 78.

83. Токмаков А.А. Исследование роли активных форм кислорода в индукции люминолзависимой хемилюминесценции макрофагов / А.А. Токмаков,

84. B.Ю. Васильев // Биохимия. 1991. - №2. - С. 250 - 257.

85. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдмен // СПб., 2000.-232 с.

86. Трошина Е.А. Синдром эутиреоидной патологии (euthyroid sicksyndrom) / Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова // Проблемы эндокринологии. 2001. - №6. - С. 34 - 36.

87. Фазлыева P.M. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Башкортостан / P.M. Фазлыева, Д.Х. Хунафина, Ф.Х. Камилов // Уфа, 1995.-24 с.

88. Фархутдинов Р.Р. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских // Уфа, 1995. С. 12 - 25.

89. Фархутдинов У.Р. Процессы свободнорадикального окисления при экспериментальной пневмонии / У.Р. Фархутдинов, P.P. Фархутдинов // Бюл. экспер. биол. и мед. 2000. - №3. - С. 260.

90. Хунафина Д.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (кли-нико патогенетические аспекты) / Д.Х. Хунафина / Автореф. дис. . докт. мед. наук. - СПб., 1995. - 26 с.

91. Хунафина Д.Х. Состояние кислотно-щелочного равновесия и электролитного обмена в условиях корригирующей терапии / Д.Х. Хунафина // Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1980. - 24 с.

92. Чекнев С.Б. Активность метаболического кислорода в обеспечении и контроле естественных цитотоксических реакций / С.Б. Чекнев // Вестник РАМН. 1999. - №2. - С. 10 - 15.

93. Чичук Т.В. Свободнорадикальные механизмы стимулирующего действия НИЛИ / Т.В. Чичук, И.А. Страшкевич, Г.И. Клебанов // Вестник РАМН. -1999. №2.- С. 28-31.

94. Шамсиева A.M. Клинико-патогенетическое значение микроциркуля-торных нарушений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в условиях Башкирии / A.M. Шамсиева // Автореф. дис. . канд. мед. наук.-СПб, 1992.-17 с.

95. Ющук Н.Д. Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Н.Д. Ющук, Д.А. Валишин, В.Б. Егоров // Терапевтический архив. 1996. - №2. - С.63 - 64.

96. Ющук Н.Д. Динамика цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Н.Д. Ющук, Д.А. Валишин, Г.В. Сахаутди-нова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - №4. - С.36 - 37.

97. Яворовская В.Е. Иодантипирин средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита / В.Е. Яворовская, А.С. Саратиков, Ю.В. Федоров // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - №1. - С. 51-53.

98. Янбаев Б.Ш. Комплексная клинико-иммунологическая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Б.Ш. Янбаев // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 25 с.

99. Bai X.F. Advances in research on pathogenesis of epidemic hemorrhagic fever / X.F. Bai, W.S. Yang // Chang Hua.- Nei. Ко. Tsa. Chin. 1993. - 32,11. -P. 773 -776.

100. Billheden J. Glomerular basement membrane antibodies in hantavirus disease (hemorrhagic fever with renal syndrome) / J. Billheden, J. Boman, B. Stegmayr // Clin. Nephrol. 1997. - 48, 3. - P. 137 - 140.

101. Calonghi N. Cytotoxic and cytostatic effects induced by 4-hydroxynonenal in human osteosarcoma cells / N. Calonghi, C. Boga, C. Cappadone // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - 293, 5. - P. 1502 - 1507.

102. Camandola S. The lipid peroxidation product 4-hydroxy 2,3 - nonenal inhibits constitutive and inducible activity of nuclear kappa В in neurons / S. Camandola, G. Poli, M.P. Mattson // Brain Res. Molecular brain research. -2000. - 85,1-2. - P. 53 - 60.

103. Carmody RJ. Signalling apoptosis: a radical approach / R.J. Carmody, T.J. Cotter // Redox report: communications in free radical research. 2001. - 6, 2. -P. 77 -90.

104. Choudnary S. Cellular lipid peroxidation end-products induce apoptosis in human lens epithelial cells / S. Choudnary, W. Zhang, F. Zhou // Free radical biology & medicine. 2002. - 32, 4. - P. 360 - 369.

105. Chu Y.K. A vaccinia virus- vectored Hantaan virus vaccine protects hamsters from challenge with Hantaan and Seoul viruses but not Puumala virus / Y.K. Chu, G.B. Jennings, C.S. Schmaljohn // J. Virol. 1995. - 69, 10. - P. 6417 - 6423.

106. Emerit I. Clastogenic factors as biomarkers of oxidative stress in chronic hepatitis С / I. Emerit, F. Serejo, P. Filipe // Digestion. 2000. - 62, 2-3. -P. 200-207.

107. Gogu S.R. Vitamin E increases interleukin 2 dependent cellular growth and glycoprotein glycosylation in murin cytotoxic T - cell line / S.R. Gogu, J.B. Blumberg // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - 193. - P. 872 - 877.

108. Groc L. Nitric oxide synthase inhibition during development: effect on apoptotic death of dopamine neurons / L. Groc, H.T. Jackson, H. Jiang, L. Be-zin // Brain Res. Developmental brain research. 2002. -138, 2. - P. 147 - 153.

109. Higueras V. Interferon decreases serum lipid peroxidation products of hepatitis С patients / V. Higueras, A. Raya, J.M. Rodrigo // Free Radic. Biol. Med. -1994.-16, 1-P. 131-133.

110. Hou J.C. Inhibitory effect of selenite and other antioxidants on complement mediated tissue injury inpatients with epidemic hemorrhagic fever / J.C. Hou // Biol. Trace Elem. Res. 1997. - 56, 1. - P. 125-130.

111. Hou J.C. Inhibitory effect of selenium on complement activation and its clinical significance / J.C. Hou, Z.Y. Jiang, Z.F. He // Chung Hua. -1. Hsueh. -Tsa. Chin. 1993. - 73, 11. - P. 645 - 646.

112. Howard H. Neuroprotective effects of Bcl-2 overexpression in hippocampal cultures: interactions with pathways of oxidative damage / H. Howard , C. Sarah, M. Bottino // J. Neurochem. 2002. - 83, 4. - P. 914.

113. Ho Y.S. Lipid peroxidation and cell death mechanisms in pulmonary epithelial cells induced by peroxynitrite and nitric oxide / Y.S. Ho, H.B. Liou, J.K. Lin // Archives of toxicology. 2002. - 76, 8. - P. 484 - 493.

114. Hyun Proteasomal dysfunction induced by 4-hydroxy 2,3 - trans-nonenal, an end-product of lipid peroxidation: a mechanism contributing to neurodegen-eration / Hyun, Dong-Hoon, Lee // J. Neurochem. - 2002. - 83, 2. - P. 360 -371.

115. Jajte J. Effect of 7mT static magnetic field and iron ions on rat lymphocytes: apoptosis, necrosis and free radical processes / J. Jajte, J. Grzegoczyk, M. Zmyslony // Bioelectrochem. 2002. - 57, 2. - P. 107 - 111.

116. Janssen L.J. Isoprostanes : generation, pharmacology, and roles in free -radical mediated effects in the lung / L.J. Janssen // Pulm. Pharmacol. Ther.2000.-13, 4.-P. 149- 155.

117. Ji C. 4 Hydroxynonenal induces apoptosis via caspase-3 activation and cytochrome с release / C. Ji, V. Amarna, J.A. Pietenpol // Chem. Res. in toxicology. - 2001.-14, 8.-P. 1090- 1096.

118. Kageyama F. Successful interferon therapy reverses enhanced hepatic iron accumulation and lipid peroxidation in chronic hepatitis С / F. Kageyama, Y. Kobayashi, T. Kawasaki // Am. J. Gastroenterol. 2000. - 95, 4. - P. 1041. -1050.

119. Kalinich J.F. 4-Hydroxynonenal, an end-product of lipid peroxidation induces apoptosis in human leukemic T and B-cell lines / J.F. Kalinich, R. Ram-kishnan, D.E. McClain // Free Rad. Res. 2000. - 33, 4. - P. 349 - 358.

120. Kasuga M. Molecular basis for the development of type 2 diabetes mellitus / M. Kasuga // Nippon rinsho. Japanese J. Clin. Med. 2002. - 7. - P. 468 - 476.

121. Kelso G.F. Selective targeting of a redox active ubiquinone and antiapop-totic properties / G.F. Kelso, C.M. Porteous, C.V. Coulter // J. Biol. Chem.2001. 276, 7. - P. 4588 - 4596.

122. Kelso G.F. Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants / G.F. Kelso, C.M. Porteous, G. Hughes // Annals N. Y. Acad. Science. 2002. - 959. - P. 263 - 274.

123. Kondo M. Cyclopentenone prostaglandins as potential inducers of intracellular oxidative stress / M. Kondo, T. Oya Ito, T. Kumagai // J. Biol. Chem. -2001.-276, 15.- P. 12076-12083.

124. Krakauer T. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin -1, and interleukin 6 in hemorrhagic fever with renal syndrome / T. Krakauer, J.W. Leduc, H. Krakauer // Viral. Immunol. - 1995. - 8, 2. - P. 75 - 79.

125. Kuo P.C. Oxidative stress increase hepatocyte NES gene transcription and promoter activity / P.C. Kuo, J. Abek, R.A. Sehroeder // Biochem. Biophys. Res. Communs. 1997. - 234, 2. - P. 289 - 292.

126. Kuperstein F. ERK activation and nuclear translocation in amyloid beta peptide and iron - stressed neuronal cell cultures / F. Kuperstein, E. Yavin // European J. Neuroscience. - 2002. -16, 10. - P. 44 - 54.

127. Lee H.W. Emergence and control of hantavirus diseases / H.W. Lee // Хан-тавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток, 2003. - С. 42 - 55.

128. Lee H.W. Isolation of the etiologic agent of korean hemorrhagic fever / H.W. Lee, P.W. Lee, К. Johnson // J. Infect. Dis. 1978. - 137. - P. 298-308.

129. Lee M. Effect of overexpression of BCL-2 on cellular oxidative damage, nitric oxide production, antioxidant defenses, and the proteasome / M. Lee, D.M. Mgun, K.A. Marshall // Free Rad. biology & medicine. 2001. - 31, 12. -P.1539-1543.

130. Li J. Mechanisms of the induction of apoptosis in human hepatoma cells by tumor necrosis factor alpha / J. Li, R. Zheng, J. Li // Cell Biol. Intern. - 2001. -25, 12.-P.1213-1219.

131. Liu H. Increased cytochrome P-450 2E1 expression sensitizes hepatocytes to c-Jun-mediated cell death from TNF-a (alpha) / H. Liu, B.E. Jones, C. Bragham // Am. J. Phys. Gastrointestinal and liver physiology. 2002. - 282, 2. - P. 257266.

132. Liversidge J. Nitric oxide mediates apoptosis through formation on per-oxynitrite and Fas / Fas-ligand interactions in experimental autoimmune uveites / J. Liversidge, A. Dick, C. Gordons // American J. Pathol. 2002. - 160, 3. -P. 905 - 916.

133. Lundwist A. The humoral response to Puumula virus infection (nephropathia epidemica) investigated by viral protein specific immunoassays / A. Lundwist, J. Horling, B. Niclasson // Archiv. Virol. 1993. -130, 1-2. - P. 121-130.

134. Lu Q. Immune responses to inactivated vaccine in people naturally infected with hantaviruses / Q. Lu, Z. Zhu, J. Weng // J. Med. Virol. 1996. - 49, 4. - P. 333 - 335.

135. Lysiak J.J. Peptide and nonpeptide reactive oxygen scavengers provide partial rescue of the testis after torsion / J.J. Lysiak, Q.A. Nguyen, T.T. Turner // J. of andrology. 2002. - 23, 3. - P. 400 - 409.

136. Maccarone M. Lipoxygenases and their involvement in programmed cell death / M. Maccarone, G. Mehno, A. Finarri-Agri // Cell death and differentiation. 2001. - 8, 8. - P.776 - 784.

137. Manna S.K. Luflunonide suppresses TNF-induced cellular responses: effects on NF-kappaB, activator protein 1, C-Jun N-terminal protein kinase and apoptosis / S.K. Manna, A. Mukhopodhyay, B.B. Aggarwal // J. Immunols. 2000. -165,10.-P. 5962-5969.

138. Minko Т. Selected contribution: lung hypoxia: antioxidant and antiapoptotic effects of liposomal alpha-tocopherol / T. Minko, A. Stepanov, V. Pozharov // J. Applied Phys. 2002. - 93, 4. - P. 1550 -1560.

139. Moriguch S. Cellular immunity and vitamins / S. Moriguch // Nippon Rin-sho.-1999.-57, 10.-P.2313-2318.

140. Nikawa T. Impaired vitamin A mediated mucosal Ig A response in IL 5 receptor - knochout mice / T. Nicawa, M. Ikemoto, M. Kanoll // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. - 2001. - 285. - P.546 - 549.

141. Peters C.J. Spectrum of hantavirus infection : Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / C.J. Peters, L.S. Gary, H. Levy // Airnu. Rev. Med. 1999. - 50. - P.531-545.

142. Plyusnin A. Hantaviruses : genome structure, expression and evolution / A. Plyusnin, O. Vapalahti, A. Vaheri // J. Gen. Virol. 1996. - 77. - P. 26772687.

143. Pottathil R. Interferon induced biochemical changes in cell membranes : possible role of cellular enzyme superoxide dismutase / R. Pottathil, D.J. Lang // Prog. Clin. Biol. Res. - 1983. - 135. - P. 275 - 297.

144. Rao A.V. N-acetylcysteine prevents MAA induced male germ cell apoptosis: role of glutathione and cytochrome с / A.V. Rao, C. Shaha // FEBS letters. -2002.-527,1-3.-P.133 -137.

145. Rao A.V. Role of glutathione-S-transferases in oxidative stress induced male germ cell apoptosis / Rao A.V., C. Shaha // Free radical biology & medicine . -2000. -29,10. -P.1015-1027.

146. Reiter R. J. Oxidative damage in the central nervous system: protection by melatonin / R. J. Reiter // Progr. Neurobiol. 1998. - 56. - P. 359-384.

147. Ruef J. 4-hydroxynonenal induces apoptosis, NF-kappaB activation and formation of 8-isoprostane in vascular smooth muscle cells / J. Ruef, M. Moser, C. Bode // Basic research in cardiology. - 2001. - 96, 2. - P.143-150.

148. Sastre J. Mitochondrial Oxidative Stress plays a key role in aging and apoptosis / J. Sastre, E. Pallardo, J. Vico // JUBMB Life. 2000. - 49, 5. - P. 21 - 33.

149. Settergren B. Pathogenetic and clinical aspect of the renal involvement in hemorrhagic fever with renal syndrome / B. Settergren, C. Ahlm, O. Alexeyev // Ren. Fail. 1997. -19,1. - P. 1-14.

150. Spiteller G. Are lipid peroxidation processes induced by changes in the cell wall structure and how are these processes connected with diseases? / G. Spiteller // Medical hypotheses. 2003. - 60, 1. - P. 69 - 83.

151. Tang P.G. Fatty acid oxidation and signality apoptosis / P.G. Tang, E. La, J. Kern // Biol. Chem. 2002. - 383, 3-4. - P. 425 - 442.

152. Tengerdy R.P. The role of vitamin E in immune response and disease resistance / R.P. Tengerdy // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. - 587. - P.24 -33.

153. Tuteja N. Molecular mechanisms of DNA damage and repair: progress in plants / N. Tuteja, M.B. Singh, M.K. Mistra // Critical reviews in biochemistry and molecular biology. 2001. - 36,4. - P. 337 - 397.

154. Tu W. IGF-1 Increases Interferon-gamma and IL-6 mRNA Expression and Protein Production in Neonatal Mononuclear Cells / W. Tu, P.-T. Cheung, Y.-L. Lau // Pediat. Res. 1999. - 46, 6. - P. 146 - 150.

155. Tyurina Y.Y. Phosphatidylserine peroxidation during apoptosis. A signaling pathway for phagocyte clearance / Y.Y. Tyurina, V.A. Tyurin, S.X. Liu // Subcellular biochemistry. 2002. - 36. - P. 79 - 96.

156. Vieira H.L. The adenine nucleotide translocator: a target of nitric oxide, per-oxynitrite, and 4-hydroxynonenal / H.L. Vieira, A.S. Belzacq, P. Haouzi // Oncogene. 2001. -19, 32. - P. 4305 - 4316.

157. Wang S. Immunomodulatory effects of high-dose alpha-tocopherol acetate on mice subjected to sidestream cigarette smoke / S. Wang, N.N. Sun, J. Zhang // Toxicology. 2002. -175, 1-3. - P. 235 - 245.

158. Yashina L.N. Genetic diversities of hantaviruses associated with hemorrhagic fever with renal syndrome in the far east of Russia / L.N.Yashina, N.P. Pastrshev, L.I. Ivanov // Vims Res. 2000. - 70. - P.31-44.

159. Zakharova E.T. Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin / E.T. Zakha-rova, M.M. Shavlovski, M.G. Bass // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - 374, 2.-P. 222-228.

160. Zhang W. Involvement of caspases in 4-hydroxy-alcenal induced apoptosis in human leukemic cells / W. Zhang, Q. He, L.L. Chan // Free Rad. biology & medicine. - 2001. - 30, 6. - P. 699 - 706.

Информация о работе

Шайхуллина, Лиана Робертовна
кандидата медицинских наук
Уфа, 2004
ВАК 03.00.04

Диссертация

Состояние процессов пероксидации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне терапии с применением йодантипирина - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы