Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений"

На правах рукописи

Хлыбова Светлана Вячеславовна

Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений

03 00 13 - физиология 14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□0307165В

Москва - 2007

003071656

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии и на кафедре нормальной физиологии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в лаборатории физиологии мышц и биологически активных веществ кафедры анатомии, физиологии человека и валеологии Вятского государственного гуманитарного университета

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор Циркин Виктор Иванович доктор медицинских наук, профессор Дворянский Сергей Афанасьевич

Официальные оппоненты*

доктор медицинских наук, профессор Урываев Юрий Викторович доктор медицинских наук, профессор Радыш Иван Васильевич доктор медицинских наук Подтетенев Андрей Дмитриевич

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «30» мая 2007 года в 13 00 ч на заседании диссертационного совета Д 212 203 10 при Российском государственном Университете дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, Д 8

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6

Автореферат разослан «28» апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Ермакова Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

А1сгуальность темы. Несмотря на большое число исследований, посвященных физиологическим изменениям в организме женщины при беременности, в том числе гиперволемии (Серов В H , Маркин С А , 2003, Ayuk Р , 2006), формированию гиперкинетического типа кровообращения (Ayuk Р , 2006), гормональной (Lacroix M et al, 2002, Сидельникова В M, 2002) и метаболической (Prentice А , Goldberg G , 2000, Lacroix M et al, 2002, Серов В H , Маркин С A , 2003, Kaaja R, Greer 1, 2005) перестройке, адаптации маточно-плацентарного кровотока (Милованов АП, 1999, Сидорова ИС, Макаров И О , 2000, Sebire N , Talbert D , 2002, Sullivan J et al, 2006), изменениям в системе гемостаза (Rosenblatt J et al, 1998, Kametas N et al, 2001, Макацария A Д и соавт , 2002, Сидельникова В M , Шмаков Р Г , 2004, Kaaja R, Greer 1, 2005), развитию иммунологической толерантности (Milasinovic L et al, 2002, Сидельникова В M, 2002, Aluvihare V , Betz A , 2006), до настоящего времени отсутствует общепризнанная теория, объясняющая многообразие адаптационных изменений при беременности С этой точки зрения, представления о (3-адренергическом механизме (Urban J , 1969, Циркин В И , 1987, Братухина С В , 1997, Циркин В И , Дворянский С А , 1997, Подтетенев АД и соавт, 2003, Абрамченко В В , 2004, Адамян JI В и соавт , 2006, Сизова Е H , Циркин В И , 2006) можно рассматривать как одну из попыток трактовки изменений, направленных на поддержание гомеостаза у матери и достижение оптимальных усчовий для роста и развития плода Считается (Циркин В И , Дворянский С А , 1997, Сизова Е H , Циркин В И , 2006), что при беременности повышается эффективность Р-адренергических воздействий на миометрий и одновременно усиливается их влияние на другие органы и системы, в том числе, на миокард и форменные элементы крови Однако это направление получило развитие лишь в последнее время (Гусева Е В и соавт, 1998, Трухин А H , 2003, Яговкина H В , 2006, Трошкина H А и соавт, 2007) В рамках концепции о p-адренергическом ингибирующем механизме ф-АРИМ) считается, что при беременности возрастает популяция Рг-адренорецепторов (АР) в миометрии и одновременно в крови повышается содержание эндогенного сенсибилизатора р-АР (ЭСБАР) Предполагается (Туманова Т В , 1998, Ноздрачев А Д и соавт , 1998, Сизова Е H , Циркин В И , 2006), что компонентами ЭСБАР являются три аминокислоты - гистидин, триптофан и тирозин Однако данных, подтверждающих эту гипотезу, пока недостаточно, а имеющиеся - получены в экспериментах с изолированными органами При разработке концепции о Р-АРИМ было также постулировано (Братухина СВ, 1997, Осокина А А, 1998, Сазанова МЛ, 2003), что нарушения этого механизма могут иметь прямое отношение к формированию гестоза, угрозы преждевременных родов (УПР), плацентарной недостаточности (ПН) и слабости родовой деятельности (СРД) Но эти предположения не получили до настоящего времени достаточно убедительных доказательств

В целом, учитывая актуальность разработки вопросов физиологии беременности, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики основных акушерских осложнений (Сидорова И С , Макаров И О , 2000, Серов В H , 2003,

Мурашко Л Е и соавт, 2006, Сидельникова В М , Антонов А Г , 2006, Ayuk Р , Matijevic R , 2006, Mahajan S et al, 2006, Myatt L, 2006), считали целесообразным исследовать состояние Р-АРИМ при физиологическом течении беременности и его роль в развитии ряда акушерских осложнений При разработке вопроса о роли гистидина, триптофана и тирозина при беременности нами отмечено, что в литературе до настоящего времени вопрос

0 содержании свободных аминокислот (АК) в крови беременных, в том числе при развитии акушерских осложнений, изучен недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы (Исаам Альдали, 1987, Ribarova F et al, 1996, Васильева О В , Иванов В П , 1999, Goodrum L et al, 2003, Gluckman P et al, 2005, McArdle H et al, 2006, Myatt L , 2006) Мало данных об изменении при беременности адренореактивности кардиомиоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов (Гусева ЕВ, 1999, Адамян J1B и соавт, 2006) Противоречивы данные в отношении активности симпатического отдела (СО) как компонента адренергического механизма (Медведев Б И и соавт, 1989, Blake М et al, 2000, Kuo С et al, 2000, Antonazzo P et al, 2004, Curione M et al, 2005) Так, по мнению Медведева Б И и соавт (1989) и Гудкова Г В и соавт (2001), беременность представляет собой стрессовую ситуацию, поэтому она, судя по динамике вариабельности сердечного ритма (ВСР), протекает на фоне повышенной активности СО ВНС Однако результаты исследований Трухина А Н (2003), Циркина В И и соавт (2004) позволяют трактовать эти данные как следствие повышения эффективности р-адренергических воздействий в результате увеличения популяции р2-АР в кардиомиоцитах и повышения уровня ЭСБАР в крови

Учитывая все сказанное, а также данные литературы о высокой частоте таких акушерских осложнений, как гестоз, плацентарная недостаточность, невынашивание беременности и аномалии родовой деятельности, цель и задачи исследования были сформулированы следующим образом

Цель исследования - изучить состояние p-адренергического механизма и содержание свободных аминокислот у женщин при физиологическом течении беременности и родов, а также при ряде акушерских осложнений Задачи исследования.

1 Исследовать содержание свободных аминокислот в сыворотке венозной крови матери, пуповинной крови новорожденных и околоплодных водах в динамике физиологически протекающей беременности и при неосложненных родах

2 Изучить содержание свободных аминокислот в сыворотке венозной крови матери при беременности, ассоциированной с артериальной гипертензией, при гестозе, угрозе преждевременных родов, плацентарной недостаточности и в родах, осложненных слабостью родовой деятельности

3 Изучить Р-адреномодулирующие свойства сыворотки венозной крови, сыворотки пуповинной крови и околоплодных вод женщин при физиологическом и осложненном течении гестационного процесса с учетом содержания в указанных биожидкостях гистидина, триптофана и тирозина, обладающих p-адреносенсибилизирующим действием

4 Изучить адренореактивность тромбоцитов женщин с физиологическим и осложненным течением беременности по изменению спонтанной и адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов в присутствии а-, р-адреноблокаторов (ницерголин, обзидан, атенолол) и сенсибилизатора Р-адренорецепторов (триптофан)

5 Оценить адренореактивность нейтрофилов периферической крови женщин с физиологическим и осложненным гестозом течением беременности по изменению их фагоцитарной и бактерицидной активности в присутствии Р-адреноблокатора(обзидан)

6 Изучить состояние Р-адренергического механизма по вариабельности сердечного ритма в динамике физиологически протекающей беременности, а также при ряде акушерских осложнений

Положения, выносимые на защиту

1 Содержание 17 свободных АК в сыворотке крови матери изменяется при беременности и в родах Характер этих изменений, а также содержание свободных АК в сыворотке пуповинной крови и околоплодных водах свидетельствуют о том, что АК являются не только важнейшими компонентами питания плода, но и участвуют в регуляции физиологических процессов, способствуя эффективной адаптации организма матери к беременности

2 Развитие акушерских осложнений сопровождается изменениями в содержании АК, направленность которых определяется видом патологии Часть изменений в содержании АК при акушерской патологии отражают компенсаторные механизмы с участием АК, а часть - являются отражением дизадаптации

3 В организме женщин важную роль играет р-АРИМ, представленный р2-АР, их эндогенными агонистами (катехоламинами) и модуляторами, в том числе ЭСБАР, в состав которого входят гистидин, триптофан и тирозин При неосложненной беременности повышается сила р-АРИМ (в том числе за счет роста содержания ЭСБАР), что способствует ингибированию СДМ, повышению иммунологической толерантности, улучшению реологических свойств крови и обеспечению адекватной гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» Снижение силы р-АРИМ в конце беременности способствует индукции родов Дисфункия р-АРИМ приводит к развитию ряда акушерских осложнений, в том числе гестоза, УПР и СРД

Научная новизна В рамках развития концепции о Р-АРИМ изучена Р-адреномодулирующая активность сыворотки венозной крови матери, пуповинной крови новорожденных и околоплодных вод (ОВ), содержание 17 свободных АК, адренореактивность тромбоцитов и нейтрофилов и ВСР при физиологическом течении беременности и родов, при наличии у женщин экстрагенитальных заболеваний (гипертоническая болезнь, или ГБ, синдром вегетативной дисфункции по гипертоническому типу, или СВД) и ряда основных акушерских осложнений (УПР, гестоз, ПН, СРД) Такой подход позволил получить новые доказательства положения о ключевой роли Р-АРИМ в процессах адаптации к беременности и о значении свободных АК в регуляции физиологических функций у женщин во время беременности Впервые

получены данные, подтверждающие роль нарушений состояния р-АРИМ и содержания свободных АК в развитии акушерских осложнений В частности, показано, что динамика содержания АК при физиологическом течении беременности и родов неоднозначна (например, содержание аспарагина снижено на протяжении всей беременности и в родах, содержание гистидина снижено только в I триместре, а содержание аргинина повышено лишь во II триместре) Уточнено содержание свободных АК в системе мать-плод во время родового процесса При этом показано, что не для всех АК существует равномерное распределение между матерью и плодом - например, в крови плода выше содержание цистина, метионина и лизина, но ниже - содержание аспарагина, лейцина, гистидина и аргинина Выявлено относительно высокое содержание в ОВ цистина по сравнению с кровью матери и плода Получены данные об особенностях содержания свободных АК при акушерских осложнениях в зависимости от клинических особенностей их течения Так, содержание аргинина не изменено при ГБ, водянке, ПН с нарушением созревания плаценты и СРД, но снижено при СВД, УПР, гестационной гипертензии, гестозе, ПН с синдромом задержки развития плода (СЗРП) и гипоксией плода, ПН на фоне хронической урогенитапьной инфекции (ХУГИ) Выявлена корреляционная зависимость между содержанием ряда АК и клиническими показателями

Подтвердив данные о способности сыворотки крови женщин оказывать Р-адреносенсибилизирующую активность, которая объясняется наличием ЭСБАР, впервые показано, что изменения ЭСБАР-активности при физиологическом течении беременности и родов, а также при акушерских осложнениях коррелируют с изменением содержание в сыворотке крови гистидина, триптофана и тирозина Это служит доказательством положения о том, что указанные АК являются компонентами ЭСБАР

Установлено, что снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов (адреналин-ИАТ) во II триместре неосложненной беременности и ее повышение в III триместре, а также рост адреналин-ИАТ при гестозе обусловлены изменением Р-адренореактивности тромбоцитов Впервые выявлены изменения фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов здоровых беременных женщин и женщин с гестозом в ответ на воздействие обзидана, используемого в высоких концентрациях Это демонстрирует динамику Р-адренореактивности нейтрофилов при беременности, в том числе осложненной гестозом

Анализ данных интервалокардиографии показал, что при физиологическом течении беременности ВСР снижается, начиная с I триместра, а накануне родов - восстанавливается Это свидетельствует о повышении при беременности эффективности Р-адренергических воздействий на сердце С учетом данных об изменении ЭСБАР-активности сыворотки крови и содержания в ней гистидина, триптофана и тирозина, повышение Р-адренореактивности миокарда трактуется как следствие усиления влияния р-АРИМ на кардиомиоциты Выявлены особенности изменения ВСР у женщин в зависимости от вида акушерской патологии

Клинический анализ течения беременности и родов в совокупности с оценкой состояния р-АРИМ и содержания свободных АК позволил получить новые сведения об особенностях течения ГБ, СВД, гестоза, УПР, ПН и СРД, что имеет значение в определении акушерской тактики при указанной патологии В частности, такой подход позволяет рассматривать гестоз как результат избыточного влияния р-АРИМ (вследствие преобладания РгАР в кардиомиоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах и повышения содержания в крови ЭСБАР) и дефицита аргинина, метионина и цистина, а СРД - как следствие недостаточного предродового снижения силы Р-АРИМ и сниженного синтеза активаторов СДМ (катехоламинов, серотонина и гистамина) из их предшественников - тирозина, триптофана и гистидина

Теоретическая н практическая значимость работы Результаты исследования вносят существенный вклад в разработку проблемы регуляции физиологических функций при беременности, в том числе сократительной деятельности матки (СДМ), деятельности сердца, функции тромбоцитов и нейтрофилов В частности, расширены представления о роли в этом процессе Р-АРИМ и его составляющих, включая ЭСБАР Получила развитие концепция о роли свободных АК в регуляции деятельности висцеральных систем организма матери и плода В этом аспекте сформулировано положение о гистидине, триптофане, тирозине как о факторах, повышающих эффективность р-адренергических воздействий Тем самым, внесены новые элементы в учение о механизмах функционирования сигнальных систем клеток, сопряженных с в-белком Дана новая трактовка природы ВСР Показано значение эффективности активации различных популяций Р-АР в реализации функций тромбоцитов и нейтрофилов Показана роль р-АРИМ в поддержании оптимального уровня гемостаза и иммунологической толерантности при беременности Предложено рассматривать форменные элементы крови в качестве модели для изучения Р-адренореактивности органов и тканей (миокард, матка) при физиологическом течении беременности и акушерских осложнениях

Расширены представления о патогенезе таких акушерских осложнений, как УПР, гестоз, ПН и СРД, а также об особенностях течения ГБ и СВД по гипертоническому типу при беременности В частности, показано значение нарушений Р-АРИМ и роль изменений в содержании АК в развитии гестоза, УПР, ПН и СРД Особое внимание в этом плане заслуживают гистидин, триптофан и тирозин (как сенсибилизаторы Р-АР и предшественники моноаминов и гистамина), аргинин (как источник синтеза N0), метионин и цистеин (как антиоксиданты и предшественники окситоцина) Углублены представления о процессах адаптации и дизадаптации при беременности, в частности о ведущей роли Р-АРИМ в этих процессах

На основании результатов исследования предложены нормативы для оценки содержания свободных АК, агрегации тромбоцитов, ВСР и ЭСБАР-активности сыворотки крови при мониторинге физиологического течения беременности и в диагностике акушерских осложнений

Обосновано проведение исследований по изучению эффективности применения свободных АК, в частности, гистидина, триптофана, тирозина и

аргинина ггри профилактике и лечении акушерских осложнений Результаты работы указывают на необходимость разработки вопросов профилактики и коррекции нутриентной недостаточности во время беременности Разработаны рекомендации для составления рационов питания беременных с учетом индивидуального профиля АК

Внедрение. Результаты исследования используются в научной и учебной работе кафедры-нормальной физиологии и кафедры акушерства и гинекологии Кировской ГМА, кафедры анатомии, физиологии человека и валеологии Вятского государственного гуманитарного университета, а также в клинической практике учреждений родовспоможения г Кирова, Кировской области и республики Коми

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на УШ, IX, X, XI международных симпозиумах «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 1998, 2000, 2001, 2003), ХУП и ХУШ съездах физиологического общества им И П Павлова (Ростов-на-Дону, 1998, Казань, 2001), 1 международной конференции «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000), научно-практической конференции «100 лет акушерско-гинекологической клинике им проф ВС Груздева итоги и перспективы» (Казань, 2000), Всероссийской конференции с международным участием «Перинатальная психология и медицина» (Иваново, 2001), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Российские регионы проблемы, суждения, поиск путей развития» (Киров, 2001), II съезде акушеров-гинекологов Пермской области (Пермь, 2001), международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004), конференции «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям севера» (Сыктывкар, 2004), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), V Молодежной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2006), международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (СПб, 2006), научно-практической конференции акушеров-гинекологов Кировской области (Киров, 2006) и на заседании Кировского отделения физиологического общества имени академика И П Павлова и областного общества акушеров-гинекологов (Киров, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 72 работы, из них 18 -в рецензируемых журналах

Объем и структура Работа изложена на 297 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 425 источников, 237 из них - на иностранных язьгках, иллюстрирована 64 рисунками Приложение содержит 55 таблиц

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все обследованные беременные, роженицы и родильницы находились в Кировском областном клиническом перинатальном центре, проходили комплексное обследование с использованием общеклинических и дополнительных методов исследования по стандартным методикам Формирование клинических групп осуществляли по общепринятым критериям Здоровые беременные обследованы в условиях женской консультации Забор венозной крови в количестве 5-10 мл производили с личного добровольного информированного согласия обследуемой

С целью оценки адреномодулирующей активности биожидкостей была исследована сыворотка венозной крови 50 небеременных и 286 беременных женщин с физиологическим и осложненным течением беременности и родов, сыворотка пуповинной крови (СПК) 27 новорожденных от здоровых рожениц и 63, рожденных женщинами с акушерской патологией, а также ОВ, взятые у 58 женщин в различные фазы срочных родов Всего обследовано 394 женщины и 90 новорожденных, при этом протестировано более 3000 образцов биожидкостей

Р-Адреномодулирующую активность 10-, 50-, 100-, 500-, 103- и 104 кратных разведений биожидкостей определяли в соответствие с методикой Циркина В И и др (1997) по способности изменять ингибирующий эффект адреналина (109-10"7 г/мл) в опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс, взятых в опыт в фазу метаэструса или диэструса Регистрацию сократительной активности (СА) полосок проводили на 6-каналыюм «Миоцитографе», собранном на базе механотрона типа 6МХ1С, самопишущего прибора Н-3020, а также шприцевого дозатора и термостата Опыты вели при 37°С и скорости перфузии раствора Кребса, равной 0,7 мл/мин Эксперименты проводили по схеме раствор Кребса (РК)—»адреналин (Адр, 1-е тестирование) —+ РК —* исследуемое разведение биожидкости -—►Адр + исследуемое разведение биожидкости (2-е тестирование) —> РК —► Адр (3-е тестирование) —► РК Адреналин использовали в концентрации, вызывающей лишь частичное (до 50-90% от исходного уровня) угнетение суммарной СА, т е суммы амплитуд фазных сокращений за 10 минут Достоверное усиление или уменьшение эффекта адреналина при 2-м тестировании указывало на проявление соответственно р-адреносенсибилизирующей или р-адреноблокирующей активности О достоверном наличии р-адреносенсибилизирующей активности судили также по проценту опытов, в которых тестируемое разведение биожидкости проявляло ее, используя критерий знаков (Гублер Е В , Генкин А А, 1973)

С целью изучения адренорелктивности тромбоцитов в лаборатории Кировского НИИ ГиПК исследована кровь 258 женщин Изучали спонтанную, АДФ-ИАТ (2,5х10~5 г/мл) и адреналин-ИАТ (2,5х10"6 г/мл), используя модифицированную методику Борна (Габбасов ЗА и др 1989), которую дополнили изучением влияния адреноблокаторов — обзидана (в конечной концентрации 109 г/мл), ницерголина (107 г/мл), атенолола (106 г/мл) и их комбинаций, а также триптофана (107 г/мл), применяя одноканальный

анализатор агреыции тромбоцитов (агрегометр) АР2110, (НТЦ «Солар», Республика Беларусь) или двухканальный лазерный анализатор агрегации тромбоцитов/счетчик 230LA НПФ Биола (Россия), регистрирующий изменение оптической плотности плазмы крови при AT При исследовании на агрегометре AP21I0 «Солар» оценку AT проводили по степени агрегации (%), времени агрегации (с), скорости агрегации (%/с) и углу наклона (а) кривой изменения оптической плотности (град) на начальном этапе агрегации При исследовании на агрегометре 230LA «Биола» оценку AT проводили по 1) максимальному светопропусканию (МС), в %, 2) времени достижения максимального светопропускания, 3) максимальному наклону кривой светопропускания, в % в I мин, 4) времени достижения максимального наклона кривой светопропускания в с, 5) максимальному среднему радиусу агрегатов (Ra), в отн ед, 6) времени достижения максимального среднего радиуса, в с, 7) максимальному наклону кривой среднего радиуса агрегатов, в отн ед в 1 мин и 8) времени достижения максимального наклона кривой среднего радиуса агрегатов, в с Общее количество проведенных тестирований составило 760

Изучение адренорсактивности нейтрофилов по изменению функциональной активности (ФАН) на фоне преинкубации обзиданом (10 7, 106 г/мл) проводилось у 45 женщин ФАН определяли по методике Потаповой С Г и соавт (1977) в модификации Шардакова В И и соавт (1993) Оценку ФАН проводили по проценту фагоцитирующих нейтрофилов и фагоцитарному индексу (ФИ) Определение бактерицидной активности нейтрофилов проводили по методике Виксмана ME и Маянского АН (1977) Показатель активации оценивали по числу формазанположительных клеток на 100 нейтрофилов, а также вычисляли индекс стимуляции (ИС, в %) как отношение показателя стимулированной НСТ к спонтанной Всего проведено 180 тестирований

Для определения содержания свободных АК в лаборатории 48 ЦНИИ микробиологии МО РФ (г Киров) исследована сыворотка венозной крови 90 здоровых женщин и 151 женщины с экстрагенитальной и акушерской патологией, а также сыворотка крови 15 новорожденных и ОВ 10 рожениц Всего изучено 266 образцов биожидкостей Их хранили до момента исследования от 10 до 90 дней при -43-45°С в морозильной камере DERBY D-LT Содержание свободных АК определяли по стандартной методике (Бенсон Дж, Патерсон Дж, 1974) на анализаторе аминокислот LC5001 фирмы «Биотроник» (Германия) Элюирование АК, нанесенных на катионообменную смолу с помощью инжектора, осуществляли по программе разделения гидролизатов белков, задаваемой процессором анализатора Расчет площадей пиков, определение концентраций и идентификацию АК осуществляли с помощью системы обработки данных C-R3A, программирование которой проводили по результатам анализа стандартной смеси аминокислот (фирма «Сигма-олдрич») для калибровки анализаторов AA-S-18 и A-2S08

Анализ вариабельности сердечного ритма проводили у 176 женщин (40 небеременных, 65 женщин с физиологическим и 71 - с осложненным течением беременности) Беременные с акушерскими осложнениями находились на

стационарном лечении, которое включало прием лекарственных средств, в том числе блокаторов кальциевых каналов, p-адреномиметиков, р-адреноблокаторов и стимуляторов центральных а2-алренорецепторов (АР) Регистрацию ЭКГ во II стандартном отведении (500 кардиоциклов) проводили в положении исследуемых лежа на спине (небеременные) или на правом боку (беременные) с помощью медицинской диагностической системы «Валента» (ПО «НЕО», С-Петербург) по общепринятой методике (Березный Е А, Рубин AM, 1997) Система предусматривала автоматический расчет основных 23 показателей, которые соответствуют международным рекомендациям

Количественную обработку результатов исследований проводили, используя метод вариационной статистики (пакет прикладных программ "Primer of Biostatistics Version 4 03 by Stanton A Glantz") с вычислением среднего арифметического (M), стандартной ошибки среднего (m) и коэффициента Стьюдента (t) с поправкой Бонферрони Различия оценивали по критерию Стьюдента, считая их достоверными при р<0,05 (Гланц С , 1999)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Содержание свободных АК в биожидкостях при физиологическом и осложненном течении беременности Анализ содержания 17 АК в сыворотке венозной крови матери показал (табл 1), что при беременности и родах их содержание меняется, но не однотипно Так, содержание большинства АК (15 из 17) снижалось при беременности, что наблюдалось во всех триместрах (цистин, тирозин, аспарагин, серин, глутамин, глицин, вапин, метионин) или в первых двух триместрах (аланин, фенилаланин, лизин), или в одном триместре, в частности в 1 (гистидин, треонин) или во II (изолейцин и лейцин) Содержание двух АК возрастало при беременности, но этот рост носил транзиторный характер (для триптофана - в I триместре, для аргинина — во II триместре) В родах содержание 13 АК из 17 достигало значений, характерных для небеременных женщин, содержание 4 АК (аспарагина, цистина, тирозина и триптофана) было более низким Полагаем, что выявленные изменения в содержании АК в крови отражают не только их утилизацию плодом, но и роль каждой из них в регуляции физиологических функций организма матери Показано (табл 1), что содержание 10 АК в СПК здоровых доношенных новорожденных такое же, как и в сыворотке венозной крови роженицы (треонин, серин, глутамин, глицин, аланин, валин, изолейцин, тирозин, фенилаланин и триптофан), содержание 3 АК - выше (цистин, метионин, лизин), а содержание 4 АК - ниже (аспарагин, лейцин, гистидин и аргинин)

В ОВ, полученных в активную фазу неосложненных срочных родов, содержание большинства АК было ниже (табл 1), чем в сыворотке крови матери, содержание тирозина и триптофана было таким же, в то время как содержание цистина и метионина было выше

Установлено (табл 2,3), что содержание свободных АК при развитии акушерских осложнений претерпевает изменения, направленность которых определяется видом патологии Так, при ГБ у беременных было повышено

содержание изолейцина, лейцина и тирозина, но снижено содержание

триптофана

laGjiiiua 1 Содержание аминокислот (М±т, мг/л) в сыворотке венозной крови женщин, СПК новорожденных и околоплодных водах_

Амннокисло! л Группы

Сыворотка крови Воды

1 2 3 4 5 6 7

Число наблюдений 15 30 15 15 15 15 10

Срок i ее i ации. - 8,1 28,2 38,3 38,8 38,3 38,0

пел ±0,3 ±0,7 ±0,2 ±0,4 ±0,5 ±0,5

Аспарагин 19,37 7,44 9,85 10,11 14,15 7,20 4,60

±2,25 ±0,69' ±0,9512 ±1,39' ±1,19'2 34 ±1,33' ±0,95'

1рсонин 24,31 18,14 22,46 30,10 31,09 28,94 14,16

±2,08 ±1,29' ±1,88 ±2 46" ±3,2423 ±3,31 ±2,5056

Серии 23,05 14,87 14,32 17,43 20,38 21,19 6,03

±1,42 ±0,85' ±1,35' ±1,78' ±1,7423 ±2,79 ±0,76'6

Iлутамин 63,05 37,05 37,37 39,37 68,65 72,05 16,41

±3,97 ±1,86' ±1,57' ±4,41' ±7,76234 ±8,64 ±2,72"6

Глицин 17,19 11,92 11,73 12,32 19,18 20,92 10,81

±0,98 ±0,56' ±1,24' ±1,33' ±1,742j" ±2,00 ±1,38'6

Алании 26,54 18,70 20,40 25,85 31,50 34,09 10,07

±1,63 ±1 35' ±1,67'5 ±2 732 ±2,662 ±5,17 ±1,4Г6

Цистин 6,75 3,03 5,71 2,51 1,33 3,07 6,06

±0,42 ±0,36' ±0,67 ±0,38'3 ±0,39'234 ±0,55' ±0,80'6

Валин 20,95 13,84 14,71 15,44 24,39 18,62 9,22

±1,54 ±1,08' ±1,38' ±1 39' ±3 85234 ±2,21 ±1,25"

Метионин 8,32 4,08 4,99 5,43 9,78 17,41 13,15

±1,22 ±0,40' ±0,60' ±0,46'2 ±1,282 34 ±1,245 ±0,8856

Изолейцин 7,76 7,67 5,44 7,59 10,61 9,63 6 68

±0,74 ±0,66 ±0,76'24 ±0,72 ±1,19234 ±2,06 ±0,98'

Лейцин 17,50 16,21 12,03 16,95 18,98 11,69 12,10

±1,38 ±1,13 ±0,77' ±1,36' ±1,973 ±1,36' ±2,615

Гирозин 15,34 11,30 13,24 10,01 ±0,60'3 12,26 12,50 10,00

±0,79 ±0,81' ±1,18 ±1,21' ±1,80 ±1,21

Фенил аланин 19,05 15,00 14,99 18,59 21,18 17,41 12,47

±0,97 ±0,72' ±0,96' ±1,64 ±1,5023 ±2,45 ±1,16''

Гистидин 27,91 23,80 25,28 25,33 26,41 17,41 13,15

±1,60 ±0,88' ±1,32 ±1,67 ±2,37 ±1,24' ±0,88'6

Триптофан 9,71 ±0,99 16,54 ±1,03' 9,07 ±0,992 10,24 ±0,852 6,17 ±0,3112 3 4 8,33 ±1,07 4,72 ±0,4 Г6

Лизин 26,36 20,85 20,34 26,04 23,31 31,03 14,33

±1,83 ±0,94' ±1,15' ±2,403 ±1,49 ±3,39' ±1,55'6

Api инин 24,08 23,06 51,93 29,76 24,95 12,70 5,42

±1,38 ±2,29 ±5,25'241 ±3,53 ±1,94 ±1,20" ±0,96'6

Примечание I - небеременные женщины, 2,3,4 - женщины соответственно в I, II и III триместрах беременности 5 - роженицы в I периоде родов, 6 - новорожденные (п>повинная кцгавь) 7 - околоплодные воды рожениц

'- достоверные (р<0 05 по Стьюденту) различия с соответствующей гр>ппой

При СВД снижено содержание треонина и аргинина При водянке беременных повышено содержание триптофана и снижено содержание 12 АК

(аспарагин, треонин, серин, глицин, апанин, валин, метионин, изолейцин, лейцин, тирозин, фенилаланин, гистидин) При гестационной гипертензии было повышено содержание аспарагина, глутамина, тирозина, триптофана и снижено содержание цистина, лизина и аргинина При УПР увеличивалось содержание глутамина, валина, лейцина и триптофана, но уменьшалось содержание цистина, тирозина и аргинина При отдельных формах гестоза повышалось содержание аспарагина, глутамина, лейцина, тирозина, триптофана и снижалось содержание треонина, серина, аланина, цистина, валина, метионина, фенилаланина, лизина и аргинина, а содержание глицина, изолейцина и гистидина не менялось При отдельных формах ПН повышалось содержание аспарагина, глутамина и триптофана и снижалось содержание треонина, серина, аланина, валина, метионина, изолейцина, фенилаланина, лизина и аргинина, содержание цистина, тирозина и гистидина при одних формах ПН могло повышаться, а при других — снижаться, содержание глицина и лейцина не изменялось При СРД было повышено содержание аспарагина, тирозина, гистидина, триптофана и снижено содержание метионина, содержание остальных 12 АК не изменялось В целом, при трех акушерских осложнения -водянке беременных, ПН с нарушением созревания плаценты и ПН на фоне ХУГИ наблюдается снижение большинства АК в крови матери (соответственно 12, 9 и 10 АК), что объясняется выходом АК в ткани (водянка), усиленным поступлением АК к плоду (ПН с нарушением созревания плаценты по УЗИ) или утилизацией микроорганизмами (ПН на фоне ХУГИ) Полагаем, что часть изменений в содержании АК при акушерской патологии отражает компенсаторные механизмы адаптации с участием АК (например, повышение гистидина при ПН, сопровождающейся гипоксией плода), а часть изменений является одной из причин развития патологии, т е проявлением дизадаптации (например, снижение аргинина при гестозе и ПН и повышение тирозина, гистидина, триптофана при СРД)

2 Р-Адреномодулирующие свойства биожидкостей. Установлено (табл 4, рис 1,2), что сыворотка крови небеременных женщин в разведениях 1 10 и 1 50 препятствует проявлению ингибирующего действия адреналина в опытах с миометрием крысы, т е оказывает р-адреноблокирующую активность, а в разведениях 1 100 и 1 500, наоборот, повышает его, те проявляет Р-адреносенсибилизирующую активность (ЭСБАР-активность) В разведениях 1 1000 и 1 10000 сыворотка крови небеременных женщин не проявляла Р-адреномодулирующую активность Все это позволяет говорить о наличии в сыворотке крови небеременных женщин двух эндогенных модуляторов р-адренореактивности - эндогенного блокатора Р-АР (ЭББАР) и эндогенного сенсибилизатора Р-АР (ЭСБАР), действие которых проявляется соответственно при исследовании разведений 1 10 и 1 50 и разведений 1 100 и 1 500

Установлено (рис 1, 2 и 3, табл 4), что сыворотка крови беременных (I, 11 и III триместры), рожениц (I период) и родильниц (1-е сутки), а также СПК новорожденных и ОВ также проявляют р-адреномодулирующую активность, но преимущественно, ЭСБАР-активность

Тябиша 2 Содержание AK (M±m, мг/л) в сыворотке венозной крови женщин при физиологической и осложненной гестозом беременности_

' Аминокислота Здоровые беременные Водянка беременных Беременные с гестозом

Гестяционная гнпертензня Группа в целом Гестоз легкой степени Гестоз средней стспенм «Чистая» Гестоз на форма | фоне ГБ гестоза | Гестоз ил фоне ЭГП без А Г

Группы 1 2 3 4 5 6 7 1 8 9

Число женщин 15 12 12 38 20 18 15 | 10 13

Срок гестации, недели 38,3±0,2 34,5±1,2 Зб,8±0,9 35,7±0,5 36,7±0,6 36,1 ±0,7 35,9±1 1 35 5±1,6 36,4±0,5

Аспарагин 10,11±1,39 6,24±0,97* 14,23±1,05* 12,46±0,79 12,14±1,06 12,91±1 21 12,46±1,20 10,50± 1,29 14,30±1 46*

Треонин 30,10±2,46 19,64±1,23* 26,05±2,35 21,63±1,25* 19,15±1 65* 23,38±2,16* 24,27±2,23 18 33±1 56* 22,90± 1 49*

Серии 17,43±1,78 11,12±1,03* 14,63±0,68 14,66±0,74 16,18±1,20 13,38±0,84* 13,51±I, J 9 12 23±1,08* 17 38± 1,61

Гпуга \шн 39,37±4,41 30,08±4,83 53,32±4,70* 51,64±3,44* 52,99±4,78* 50,11±5,09 51,33±5,31 40,64±2 48 50,23±5,15

Глшшн 12,32±1,33 8,84±0,73* 12,79±0,90 12,11±0,54 11,69±0,73 12,58±0,79 12,19±0,90 11,04±1,08 13,26±1,09

Алании 25,85±2,73 18,51± 1,39* 20,48±1,60 20,51±1,07 18,80±1,12* 22,75±1,66 19,82*1,40* 19,18±1 69* 20,97±1,73

Цистин 2,51 ±0,3 8 2,81 ±0,55 1,21 ±0,25* 1 80±0,34 1,27±0,21* 2,01 ±0,45 2,14±0,52 3,04±0,58 1 36±0 24*

Валин 15,44±1,39 П,64±0,86* 13,46±0,69 13,06±0,84 12,48±1 29 13,67±1 08 12 66±1,08 11,24± 1 01* 15,38±1 33

Метиопин 5,43±0,46 3,52±0,25* 4,35±0,40 4,28±0,36 3,99±0,53* 4,61±0,47 3,99±0,31* 5,00±0,40 3,93±0,42*

Изопейцин 7,59±0,72 4,84±0,22* б,67±0,42 6,76±0,37 5,99±0,41 7,62±0 59 6,78±0,74 6,88±0,69 6,09±0,44

Лейцин 16,95±1,36 12,33± 1,08 * 20,38±1,53 18,84±1,35 17,74±1,47 20,01±2,30 16 06±1,28 21 22±1,23* 19,90±2,08

Тирозин 10,01±0,60 7,24±0,47* 12,13±0,82* 10,18±0,68 9,02±0,78 12,52±0,96* 10,60±0,91 12,53±1,39 9,80±0,78

Фенилалании 18,59±1,64 12,89±0,74* 15,13±0,78 14,13±0,73* 13,19±0,98* 15,12±1,08 13,78±0,89* 14,36±1,38* 15,73±1,08

Гистидин 25,33±1,67 18,98±1,02* 27,81±1,56 25,21±1,24 25,70±1,74 24,72±1 82 26,83±1,39 24,94±2 26 27,12±2,07

Триптофан 10,24±0,85 13,91 ±0,63* 14,01±0,72* 13,74±0,89* 15,79±1,20* 10,87±0,86 14,38±1,56* 10 45±0,94 15 19±1,37*

Лизин 26,04±2,40 22,81 ±2,38 19,66±0,98* 20,41± 1,18* 21,49±2 04 19,26±1,17* 22,46±2,19 17,31±1,12* 21,07±1,06

Аргинин 29,76±3,53 25,81±3,74 20,47±1,56* 21,08±1,13* 25,08±2,97 17,68±0,98* 25,76±3,41 16,15±1,72* 22,36±1 19

Пролин* 20,99±3 07 18,55±8,09 53,55±14,01* 31,07±4,86 19,36±4,32 43,29±7,13* 35 54± 14,63 34 38±11,90 19,94±6,67

Примечание * - различие со здоровыми беременными в III триместре достоверно (р<0,05)

Таблица 3 Содержание АК (Mini, мг/л) в сыворотке крови матери при физиологической и осложненной ПН беременности

Аминокнсюта Здоровые беременные Беременные с плацентарной недостаточностью

Группа с ПН в целом ПН по УЗИ IUI сСЗРП Гипоксия плода IIa фоне инфекцнн Без инфекции На фоне гестоза Без гестоза

Группы 1 2 3 4 5 б 7 8 9

Число женщин 15 39 12 17 10 14 25 12 27

Срок гестации, недели 38,3 ±0,2 33,9±0,6 34,2±0,8 32,7±1,1 34,5±0,8 33,4±1,1 34,2±0,7 35,5±0,7 33,2±0,8

Аспарагин 10,11±1,39 12,3 6±0,77 10,94±1,16 12,93±1,27 12,76± 1,06 10,84±1,67 !1,78±0,9б 14,09± 1,30* 11 64±0,92

Греонин 30,10±2,46 22,72±1,10* 22,63±1,50* 21,91±2,13* 25,24±1,44 17,56±1,38* 23,89±1,14* 25,63±1,46 21,32±1,4 1*

Серии 17,43±1,78 I4,4J±I,05 12,16±1,26* 16,22±1,85 12,99±1,25* 12,69±1,28* 14,73±1,30 17,90±! 48 13 38±1 29

Глутамин 39,37±4,41 48,60±3,06 38,14±2,93 54,52±4,69* 56,82±4,97* 53,62±3,96* 44,91±3,92 52,49±5,38 49,38±3,64

Глицин 12,32±1,33 11,73±0,68 10,63±1,13 12,07±1,17 11,81±0,93 10,29±0,91 11,89±0,89 14,43±0,84 11,01±0,80

Алании 25,85±2,73 21,26±1,23 18,52±1,42* 22,79±2,16 21,43±1,57 24,30±2,12 21,55±1,46 27,31±2,43 20,80±1,51

Цистин 2,51±0,38 2,18±0,30 1,87±0,34 2,39±0,58 1,69±0,38 1,24±0,26* 2,33±0,33 3,99±0,55* 2,06±0,36

Валин 15,44±1,39 13,42±0,82 11,23±0,81* 14,74±1,35 12,64±1,52 13,11±1,57 13,34±1,02 18,61±1,53 12,91±0,97

Метионин 5,43±0,4б 3,88±0,27* 3,84±0,37* 4,13±0,48 3,24±0,44* 3,73±0,32* 4,14±0,48 4,60±0,46 3,66±0,30*

Изолейпин 7,59±0,72 б,06±0,33 5,09±0,19* 6,74±0,65 5,92±0,55 5,36±0,39* 6,29±0,44 6,05±0,58 6,25±0,46

Лейиин 16,95±1,36 17,50±1,06 16,18±1,55 17,92±1,92 18,30±1,82 17,84±1,65 16,50±1,01 16,84±1,61 18,66±1,43

Тирозин 10,01±0,60 10,83±0,62 8,50±0,40* 11,9/±1,05 11,36±1,01 7,12±0,72* 11,50±0,82 13,17±0,51* 10,18±0,69

Фенил аланин 18,59±1,64 15,22±0,63 14,13±0,70* 15,13±1,04 !5,91±1,29 13,69±1,10* 15,65±0,88 16,70±0,87 14,64±0,81*

Гистидин 25,33±1,67 24,5 7± 1,04 22,65±1,38 23,65±1,85 28,18± 1,49* 19,54±1,41 * 26,77±1 26 30,51 ± 1,23* 23,22±1,22

Триптофан Ю,24±0,85 14,28±0,57* 14,98±0,80* 14,26±1,08* 13,49±0,85* 10,98±0,64 15,38±0,69* 15,50±1,03* 13,7±0,59*

Лизин 26,04±2,40 23,33±1,23 23,95±2,32 23,65±1,85 21,50±1,80 19,24± 1,69* 25,15± 1,60 23,29±0,67 22,53±1,56

Аргинин 29,76±3,53 22,10± 1,24* 28,24±2,95 18,43±1,16* 21,33±0,89* 19,14±1,12* 25,28±1,37 21,52± 1,72* 26,48±1,95

Пролин* 20,99±3 07 25,07±5,60 2!,62±8,61 31,54±9,66 16,58±5,79 1б,70±7 54 26 74±6,88 30 42±| 3,50 21 86±5,41

Примечание * - различие со здоровыми беременными в III триместре достоверно (р<0,05)

100 ' 5rt) 1 1(W l lOOfifl

% (JO

ioj sc со

40 li

t 3 3« St W]4Sb

Рис. I. Процент опытов (M±m$ n которых наблюдается ii-адрен осйнриб ил из н-руюшая активность 10-, 50-, 100-, 500-, [ООО- и 10000-кратиых разведеннй сыворотки крови небеременных (I), беременных в I, li и ill триместрах (2,3,4), рожениц в

I периоде родов (5) и родильниц в I сутки послеродового периода (6).

Судя по кратности предельного разведения, при котором достоверно проявляется ЭСБ Af-активность (табл. 4), можно утверждать, что она возрастает в I и, особенно, во !1 триместре, а перед родами и в родах -снижается, bhobi, возрастая в 1-е сутки после родов. Повышение ЭСБАР-активности сыворотки крови при беременности можно объяснить увеличением содержания в нем ЭСБАР и/или уменьшением содержания ЭББАР, а ее снижение накануне и во время родов - повышением, главным образом, содержания ЭББАР, который рассматривается в литературе (Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997) в качестве одного из инициаторов родов. Полагаем, что рост содержания в крови ЭСБАР при беременности усиливает эффект взаимодействия катехоламинов с р-АР и тем самым способствует формированию оптимальной СДМ,

С1:100 "

Рис. 2. Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, Ймлйистркрукичая р-адреиосеисибияадм^киц^ю активность 100-кратното разведения сыворотки яенотой крови (С 1 100) беременной женщины. Горизонтальные линии под механограммой отражают момент воздействия сыворотки и адреналина (10 , АДР-8). Калибровка - 10 мН, 10 «ин

Показано (табл. 5), что ЭСБАР-активность СГ1К ниже (в 10 раз) ЭСБАР-активности сыворотки крови матери. Это объясняется более низким содержанием в иуповинной крови ЭСБАР и/или более высоким содержанием в ней ЭББАР. При исследовании ОВ установлено, что их р-алреномодулирующая активность определяется этапом гсстацио иного процесса, на котором они подучены. Так, воды, взятые до начала срочных родов, проявляли более высокую ЭСБАР-активность, чем воды, полученные в латентную и, особенно, в активную фазу родов, В тоже время ЭСБАР-активность ОВ была в 20-100 раз ниже (особенно, если они подучены в родах), чем у сыворотки крови матери, что, по нашему мнению, обусловлено более низким содержанием в водах ЭСБАР. Однако, несмотря на низкое содержание, ЭСБАР, вероятно, принимает

Таблица 4 Суммарная сократительная активность (в % к фоновому уровню) продольных полосок рога матки небеременных крыс при трех тестированиях (Т) адреналином, те до (1), на фоне (2) и после (3) воздействия сыворотки венозной крови женщин и процент опытов (%), в который наблюдается Р-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови соответствующих групп женщин________

т Кратность разведения сыворотки крови

___ 10 50 100 500 1000 10000

Небеременные1 (п=50)

1 70,1 ±9,2* 93,5±19,8 90,6±8,0 89,2±10,7 71,1 + 10,4* 78,5±9,3*

2 179±60,2 212+35,9*а 71,3±14,5*а 71,6±14,5* 78,1 + 16,3 74,1±10,6*

3 100±8,4а 103± 12,1Ь 110±14,1 Ь 135±18,1 Ь 98,6±14,3 89,6±9,0

% г 18,0±5,4 87,0+4,8 45,0+7,0 24,0±6,0 11,0+4,4

В ЭББАРх ЭББАРх ЭСБАРху ЭСБАРх -

Беременные в I триместре (4-11 нед, п= =10)

1 г 80,1+10,7 104,0±4,8 99,1±10,9 93,0±8,7 65,0+11,1*

2 г 11,0±6,02*а 37,4±9,8*а 38,8±11,2*а 35,0±12,9*а 94,3+11,5

3 ъ 95,8+13,7Ь 98,8+6,9 Ь 88,8+5,29* Ь 114+12,1 Ь 94,8±7,2Ь

% 10,0+9,5 100,0 100,0 90,0+9,5 80,0+12,6 20,0+12,6

В Ъ ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху -

Беременные во 11 триместре (27-33 нед , п=10)

1 85,3±10,1 70,7±13,5* 73,4+14,4 103+9,5 59,8+10,9* 75,1+12,0*

2 62,3±13,2* 39,7+12,3* 29,7+9,4* а 28,8+8,7* а 14,8±5,1*а 52,9±12,8*

3 ЮО±ОЬ 82,7± 11,2 Ь 62,8±14,5* 100±7,9 Ь 71,9+12,0* Ь 82,9±10,9

% 33,0±14,8 90,0±9,5 100,0 100,0 100,0 70,0±14,5

В ЭСБАРх ЭСБАРху ЭСБАРу ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРу

Беременные в Ш триместре (38-40 нед, п=11)

1 69,0+19,8 49,4±8,9* 83,6+14,7 96,8+19,3 88,4±8,3 90,3+4,5*

2 166+61,3 36,3+13,3* 70,3+26,7 43,7±20,7* 49,7±12,9*а 65,1 + 12,2*

3 136±35,6 77,4±11,5 Ь 83,4+7,0* 79,4±18,6 92,2±12,3 Ь 70,3+12,5*

% 29,0+13,7 80,0+12,1 91,0+8,6 91,0±8,6 100,0 27,0±13,4

В - ЭСБАРу ЭСБАРу ЭСБАРху ЭСБАРху -

Роженицы в I периоде срочных родов (п=18)

1 87,8±7,4 87,2±11,5 81,2+10,5 82,7±11,5 96,0±12,8 82,4±15,6

2 239+99,0 97,6+41,8 80,8+20,1 54,7±13,2* 60,0±9,9*а 57,8+12,1*

3 138+31,0 134+29,9 94,8+11 6 65,4±10,2* 84,2+9,8 81,7±8,9

% 12,0+9,8 61,0+11,5 72,0+10,6 70,0+10,0 65,0+11,2 35,0+11,2

В ЭББАРх - ЭСБАРу ЭСБАРху ЭСБАРх ЭСБАРх

Родильницы, 1 сутки после родов (п=26)

1 г 94,1±12,3 95,9±6,6 80,1±9,7* 89,6±10,7 93,8±18,1

2 г 60,2±18,5*а 60,6+13,1*а 52,5+10,5*а 65,0+9,70*а 62,9+7,9*а

3 г 106±13,1Ь 112+9,1Ь 117+20,4 Ь 99,5+12,1 Ь 86,8+17,3

% г 73,0±8 7 90,0±5,9 84,0+7,2 81,0±7,7 76,0±8,4

В г ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху

Примечания - для разведения I 10 число наблюдений - 10, *- отличие с фоновой суммарной СА достоверно р <0,05 а и Ь - соответственно отличие от 1-го (а) и 2-го (Ь) тестирования адреналином достоверно, р <0 05 Ъ - не исследовано, В - вывод о наличии в данном разведении сыворотки эндогенного модулятора Р-адренореактивности на основании выраженности эффекта (х) и/или вероятности его наблюдения (у)

Iабинцз Ч Суммарная сократительная активность (в % к фоновому уровню) продольных полосок рога матки небеременных крыс при тестировании (Т) адреналином до (1), на фоне (2) и после (3) воздействия СПК новорожденных здоровых женщин, женщин с гестозом, ПН или СРД, и процент опытов (%), в которых наблюдается Р-адреносенсибилизирующая активность сыворотки

1 Кратность разведения сыворотки крови

10 | 50 | 100 | 500 | 1000 | 10000

Здоровые доношенные новоролсденные (п=27)

1 46 3±9 90* 81 6+9 17 1 59 0111,8* 81,715,3* 58,1117 6* 65,315 6*

2 30 3+5 98* 21 517,08*д 18 412,8*а 24,415,6*а 40,419,1* 87,9118,2

3 % 86,7±24 7 Ь 53 8±9 б" 121 ±19,8 Ь 84,617,0 52,5117,1* 63,614,3 *аЬ 88,218,3 Ь 68 2±11,9*

92,315,1 92,315,1 84,6+7,0 46,219 6

В - ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРу -

Гестоз легкой степени тяжести (п=21)

1 43,9±10,4* 65 9±6 99* 64,45112,9* 82,118,4* 93,215,9 65,819,9*

2 3 23 7±2 75* 33,3±3,93*а 35,9+3,28*а 41,319 26*а 69,1112,6* 49,3110,6*

70 2±11 9*с 95 7±8,79 Ь 81,4115,2 Ь 88,4+5,3* Ь 84,6112,6 76,8112,4

% 50,0110 9 60,0110,7 70,0110,0 60,0110,7 60,0110,7 50 0110 9

В - ЭСБАРх ЭСБАРху ЭСБАРх ЭСБАРх -

Плацентарная недостаточность (п=20)

1 57,1+9 20* 90,2116,3 63,8119,3 65,319,57* 64,9+12,5* 50,87110,1*

2 41,2+14,1* 15,5±2 61*а 17,512,94* а 39,2+6,80*а 45,2+19 7* 66,7111,2*

3 37 8+16 1* 48,3114,2* Ь 57,5121,2* 88,9110,3 Ь 55,6114,3* 51,1119,3*

% 40 0±11,0 70,0110,3 60,0111,0 50,0111,2 40,0111,0 40,0111,1

В - ЭСБАРху ЭСБАРх ЭСБАРх - -

Слабость родовой деятельности (п=22)

1 57,5+12,2* 70,4110,9* 81,4115,9 65,418,2* 73,9111,9* 64,9112,3*

2 3 41 7+126* " 63 0+24 7 28 5111,9*а 13,812,93*а 10,116,19*а 24,5117,2*а 68,9+11,7*

75 8111,1* 90,1+22,9 Ь 50,4123,8 74,5113,5 Ь 69,0113,6*

% 70,0±9 8 70,019 8 90,016 4 100,0 70,019,8 40,0110,4

В ЭСБАРу ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху ЭСБАРху -

Примечания - для разведения 1 10 число наблюдений - 10, *- огличие с фоновой суммарной СЛ достоверно, р <0,05, а и Ь - соответственно отличие от 1-го (а) и 2-го (Ь) тестирования адреналином достоверно, р <0,05 Ъ - не исследовано, В - вывод о наличии в данном разведении сыворотки эндогенного модулятора р-адренореактивности на основании выраженности эффекта (х) и/или вероятности его наблюдения (у)

активное участие в ингибировании СДМ, диффундируя из ОВ к миометрию и повышая эффективность взаимодействия катехоламинов с р-АР миоцитов матки

3. Сопоставление динамики ЭСБАР-активности биожидкостей и содержания в них АК, обладающих р-адреносенсибилизмрующим действием Сопоставление динамики ЭСБАР-активности сыворотки крови женщин при беременности и в родах с изменением содержания в ней гистидина, триптофана и тирозина частично подтвердило наше предположение о том, что эти АК являются компонентами ЭСБАР Так (табл 1, 4 и 5, рис 3), рост ЭСБАР-активности сыворотки крови в I триместре беременности совпадал

с повышением содержания триптофана. Однако, дальнейшее увеличение ЭСБАР - активности сыворотки крови во И триместре не сопровождалось повышением содержания триптофана, гистидина и Тирозина. Снижение ЭСБАР-активности в III триместре (по сравнению с II триместром) совпадало с уменьшением содержания тирозина, а снижение ЗСБАР-активности в родах - с уменьшением содержания триптофана. Все это позволяет предположить, что изменение ЭСБАР-актнвиости сыворотки крови при беременности и в родах обусловлено не только изменением содержания в ней гистидина, триптофана и тирозина, но и других веществ, часть из которых проявляет р-адреноеенеибилизирующую активность (т.е. ЭСБАР-подобные вещества), а часть - (5-адреноблокиру ющу ю активность (ЭББАР-подобные вещества).

Более низкая ЭСБАР-активность СПК новорожденных согласуется с данными о более низком содержании в СПК гистидина. По нашим данным, ЭСБАР-активность ОВ значительно ниже, чем у сыворотки крови роженицы. Это соотносится и с данными о более низком содержании в ОВ гистидина и триптофана.

L

12 3*56 7 | 2 ?- Е s i

Панель А Панель 5

Рис. 3. Бета-адреносенеибилнзирующая активность сыворотки крови и околоплодных вод (Панель А) и содержание (мг/л, М±ш) гистидина. триптофана и тирозина в биожидкостях (Панель Б). На панели Л но оси ординат - логарифм кратности разведений сыворотки, при которых наблюдается оста - адрс носе ценен ткт круга тая активность.

1-5 - сыворотка крови женщин: 1 -небеременные, 2-4- беременные к I. II и III триместрах. 5 - роженицы (1 период); 6 — сыворотка п у повинной крови новорожденных, 7 - околоплодные поды (активная фата I периода родов)

Снижение ЭСБАР-активности вод по мерс п регрессирования родовой деятельности мы объясняем накоплением в них ЭББАР-подобпых веществ, в том числе, лизофосфатидилхолина и ЛГЕ^^.

4. ЭСБАР-активноеть сыворотки крови матери н содержание в ней гистидина, триптофана и тирозина при акушерской патологии. При исследовании сыворотки венозной крови беременных женщин с акушерскими осложнениями нами получен еще ряд доказательств гипотезы о том, что гистидин, триптофан и тирозин являются компонентами ЭСБАР.

УПР. Установлено (табл. 6), что у беременных с УПР ЭСБА Р-акти в ность сыворотки крови не меньше, чем у женщин контрольной группы. Это, в определенной степени, согласуется с тем (табл. 7), что при УПР на фоне отсутствия изменений л содержании гисгадкйа и снижения содержания

1 а блина 6 Процент опытов (М+т), в которых наблюдается (3-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови женщин с неосложненным течением беременности и родов (контроль) и при наличии

Разве- yipoja преждевременных Слабость родовой Гестоз

дения родов деятельности

Контроль УПР Контроль СРД Контроль Гестоз

п 10 51 18 21 21 31

Срок 27-33 нед 25-33 нед 38-41 нед 38-41 нед 27-40 нед 30-39 нед

1естации

1 10 33,0+14,8 84,0±5,1 д 12,0±9,8 42,0±10,8* 33,0±10,3 71,0±9,3 д*

1 50 90,0±9,5 д 88,0±4,5Д 61,0±11,5 68,0±10,2 86,0±7,6Д 72,0+9,2 д

1 100 1000д 86,0±4,9Д 72,0+10,6Д 62,0±10,6 95,0±4,8Д 70,0+9,4 д*

1 500 100,0 л 88,0±4,5Л 70,0±10,0Д 76,0±9,3Д 95,0±4,8 д 76 0+8,7 д

1 1000 1000л 92,0+3,8 д 65,0± 11,2 71,0±9,9Д 100,0 д 70,0+9,4 д*

1 10000 70,0+14, 5 л 67 0+6,6 д 35,0+11,2 52,0±10,9 48,0±10,9 37,0±9,9

* - различие с контрольной группой достоверно, р <0,05 л- наличие ЭСБАР достоверно (при критерию знаков

тирозина происходит выраженный рост содержания триптофана Это расценивается нами как проявление механизма компенсации, направленного на торможение СДМ посредством усиления эффективности взаимодействия катехоламинов с ß-AP миоцитов матки

(аблнца 7 Содержание в сыворотке крови матери аминокислот (мг/л, М±т),

№ п/п Группы женщин Недели гестации п Гистидин Триптофан Тирозин

1 Здоровые беременные (11 триместр) 28,2±0,7 15 25,28±1,32 9,07±0,99 13,24± 1,18

2 Здоровые беременные (III триместр) 38,3±0,2 15 25,33±1,67 10,24±0 85 10,01+0,60

3 4 Роженицы (1 период) 38,8±0,4 15 26,41 ±2,3 7 6,17+0 31 12,26±1,21

Гипертоническая болезнь 38,1±0,5 10 24,53+1,20 8,18±0,37'2 13,59+0,55"'

5 евд 37,2+0,8 12 26,10±2,14 9,56±0,86 12,26+0,96

6 7А УПР 29,8+1,3 13 24,28±1,82 15,74+0,99"' 9,62+0,82"'

Гестоз легкой степени 36,7+0,6 20 25,21 ±1,24 15,79+1,20'" 10,18+0,68

7Б 1 естоз средней степени 36,1+0,7 18 24,72+1,82 10,87+0,86 12,52+0,9б"2

8 9 1111 33,9±0,6 39 24,57+1,04 14,28+0,57"2 10,83+0,62

СРД 38,9+0,2 15 32,80+1,56м 13,60+1,0 l'J 17,07±0,99'J

Примечание * - различие с контрольной (1,2 или 3) группой достоверно, р<0,05

СРД Показано (табл 6), что при СРД у женщин ЭСБАР-активность сыворотки крови выше, чем у женщин с неосложненным течением родов Аналогичные данные получены при исследовании СПК новорожденных от матерей с СРД (табл 5) Более высокая ЭСБАР-активность сыворотки крови женщин с СРД соотносится и с более высоким содержанием у них в сыворотке крови (табл 7) гистидина, триптофана и тирозина

Данные, полученные при исследовании сыворотки крови женщин с СРД, подтвердили нашу гипотезу (Братухина С В , 1997, Циркин В И , Дворянский С А , 1997) о том, что одной из причин развития СРД является недостаточное предродовое снижение силы Р-АРИМ С учетом содержания АК в сыворотке крови полагаем, что этому способствует сохранение в родах относительно высокого уровня гистидина, триптофана и тирозина вследствие неэффективного использования этих АК в синтезе гистамина, серотонина и катехоламинов, являющихся, как известно (Циркин В И , Дворянский С А , 1997, Абрамченко В В , Бойко И Н , 2004, Bytautiene Е et al, 2004, Garfield R et al, 2006), активаторами СДМ в родах

ГБ у беременных женщин. Установлено, что у беременных с ГБ ЭСБАР-активность сыворотки крови снижена, при этом (табл 7) содержание гистидина было таким же, как у здоровых беременных, содержание триптофана - ниже, а содержание тирозина - выше, что, вероятно, отражает повышенную продукцию катехоламинов у этих женщин Более низкая ЭСБАР-активность сыворотки крови у беременных женщин с ГБ расценивается нами как проявление дизадаптации

СВД по гипертоническому типу у беременных женщин Показано, что у женщин с СВД содержание гистидина, триптофана и тирозина (табл 7), а также ЭСБАР-активность сыворотки крови были такими же, как у здоровых беременных

Гестоз. Исследования выявили, что при гестозе легкой степени тяжести повышена и ЭСБАР-активность сыворотки крови (табл 5), и содержание в ней триптофана (табл 7) Эти изменения трактуются нами как проявление адаптационного процесса, направленного на улучшение реологических свойств крови и повышение насосной функции сердца

Плацентарная недостаточность. Судя по ЭСБАР-активности СПК новорожденных, при ПН ЭСБАР-активность снижена (табл 5) В то же время, содержание гистидина и тирозина в сыворотке крови беременных женщин с ПН было таким же, как у здоровых, а содержание триптофана выше (табл 7) Полагаем, что во время беременности у женщин с ПН ЭСБАР-активность повышена (судя по более высокому содержанию триптофана), а в родах она снижается, причем более интенсивно, чем у здоровых женщин, обеспечивая тем самым ускорение течения родов в интересах плода

5 Адренорсактивность тромбоцитов. Установлено (рис 4), что у женщин во И триместре беременности адреналин-ИАТ ниже, чем у небеременных В III триместре она частично восстанавливается У женщин с гестозом легкой степени адреналин-ИАТ такая же, как у здоровых беременных (111 триместр), а у женщин с гестозом средней степени она выше, чем у здоровых (II триместр) и не отличается от небеременных женщин

Показано (рис 5), что неселективный блокатор Р-АР обзидан (10 9 г/мл) повышает адреналин-ИАТ у здоровых беременных женщин во II триместре и снижает ее в III триместре У женщин с гестозом легкой степени обзидан не влияет, а у женщин с гестозом средней степени - существенно снижает адреналин-ИАТ

Рис. 4. Адреиалин-ИАТ у небеременных женщин (I), здоровых беременных во II триместре (2) и ill триместре (3) и у беременных с гестозом легкой (4) и средней (5) степени тяжести По оси ординат степень агрегации,%; '-различие с указанной группой достоверно, р<0,05

* А *

щ

щ ш

/А - ш

. -V. . , ш VI I ■ г ■ 8

Рис. 5. Адреналин-ИАТ до и после п ре инкубации обзиданом (10 г/мл) у здоровых беременных ао II (1) и [II (2) триместре, у беременных с гестозом легкой (3) и средней (4) степени тяжести, а также у беременных с У ПР (5). По оси ординат - степень агрегации, %; * - различие с исходным уровнем достоверно р< 0,05.

Селективный блокатор prAP-атснолол (Ю6 г/мл, рис. 6) не менял адреналин-ИАТ у небеременных женщин и у здоровых беременных (II! триместр), но снижал ее у женщин с гестозом средней степени тяжести.

К

I/:

щ г~ ш Vf.

II

V

Щ

Рис. 6. Адреналин-ИАТ до и после преинкубации атенололом (Ю-4) у непеременных женщин (1), здоровых беременных в Ш триместре (2) и беременных с гестозом средней степени (3). По оси ординат - максимальное евстопро пускание, %; * - различие с исходным уровнем достоверно р< 0,05.

Неселективный блокатор а-АР ницерголин (10" г/мл, рис. 7), а также иицерголин совместно с атенололом (рис. 8) снижали адреналин-ИАТ у небеременных женщин, у здоровых беременных (Ш триместр) и у женщин с гестозом средней степени тяжести.

Установлено (рис. 9), что триптофан (10"' г/мл) как сенсибилизатор ß-AP снижает адреналин-ИАТ у здоровых беременных (Ш триместр}, но не влияет на АДФ-ИАТ.

Адр АДФ

Рис. 7. Адреналин-ИАТ до н после преннкубации ни пер гол ином (10'') у небе реме ндш же шли« (1), здоровых беременных к ¡11 триместре (2) и беременных с геетозом средней степени (3). По оси ординат - максимальное светопропускание, %; * - различие с исходным уровнем достоверно р-:: 0,05.

Рис. 8. Адреналии-ИАТ до и после последовательной прей и к у бани и с ницерголином {10' г/мл) и атенололом (10"1' г/мл) у н¿беременных женщин (1), здоровых беременных и Ш триместре (2) и беременных с геетозом средней степени (3). По оси ординат - максимальное светопропускание, %; * - различие с исходным уровнем достоверно р< 0,05.

1'ие, 9. Адреналин- и АДФ-

ипдуиированная агрегация тромбоцитов (максимальное светопропускание, %) до и после преннкубации триптофаном £10 г/мл). По оси ординат - максимальное светопропускание, %, * - различие с исходным уровнем достоверно р< 0,05.

результаты исследования позволяют утверждать, что тромбоциты женщин содержат «[-АР, РгАР и ргЛР Активация а,-АР и (3,-АР приводит к росту агрегации тромбоцитов, в то время как активация |ь-АР вызывает ее снижение. Наиболее вероятно, что мри неосложненном течении беременности в тромбоцитах повышается эффективность активации (32-ЛР, что приводит к снижению адренадин-ИЛТ Перед родами эффективность активации р2-АР уменьшается, а эффективность активации Р,-АР возрастает. Это значительно увеличивает адреналнн-ИАТ. В целом, изменения Р-аирено реактивности тромбоцитов можно расценивать как проявления механизма адаптации организма женщины к беременности (с участием Р-АРИМ), направленного на обеспечение адекпатного реологического состояния крови па всех этапах гестационного процесса. При раннем и избыточном снижении эффективности активации р;-АР (во !! триместре) и увеличении эффективности активации рг АР формируется гестоз средней степени тяжести. Полагаем, что изменения адренореактивности тромбоцитов при физиологическом течении беременности, а также при акушерской патологии Могут отражать адренореактивностъ других органов, в том числе миометрия и миокарда, С этих позииий, повышение р,-адренореактивкости при гестозе можно рассматривать как основу патогенеза нарушений реологии, гемодинамики и микроциркуляции при гестозе средней степени тяжести.

6. Адренореактнвностъ нейтрофилов. Установлено (рис. 10), что у небеременных женщин спонтанная ФАН составляет 71,3%. У здоровых беременных в [1! триместре она возрастает до 82,!%. У женщин с гестозом спонтанная ФАН была ниже, чем у здоровых беременных (70,2% против 82,1%), но не отличалась от величины ФАН у небеременных. На фоне п ре инкубации обзиданом (10 г/мл) у небеременных величина ФАН не менялась (75,2% и 72,5% соответственно), в то время как у здоровых беременных - снижалась (с 82,1% до 72,7%). У женщин с гестозом на фоне преинкубации обзиданом ФАН не менялась.

тн i till ÍM с

tí Ы Í м к

, Р^Ы frh h frlP

С d* ИОЧ

Рис 10. Фагоцитарная активность нейтрофилов (%) небеременнйх, здоровых беременных и беременных с гестозом до ¡ I) и после (2} преинкубации обзиданом (Щ' г/мл)

Бактерицидная активность нейтрофилов, судя по НСТ-тесту, у здоровых беременных женщин и у женщин с гестозом (III триместр) была такой же, как у небеременных, Обзидан f 10"® г/мл) у небеременных и у женщин с гестозом повышал бактерицидную активность нейтрофилов (26,6 против 16,4 и 21,7 против 15,7 усл.ед. соответственно), а у здоровых беременных - не влиял на нее (17,8 и 15,6 усл.ед.).

Все это говорит о том, что при неосложненной беременности в нейтрофилах повышается эффективность активации Р;-АР, что способствует торможению фагоцитарной активности нейтрофилов. За счет этого р-АРИМ увеличивает иммунологическую толерантность организма матери и уменьшает риск оксидативного стресса, который, как известно (Сотникова Н.Ю. и соавт., 1998; Barden A. et al., 2000; Tsukimori К. et al,, 2000; Luppi P. et al., 2006), приводит к повреждению эндотелия. Снижение эффективности активации рг-АР, наблюдаемое при гестозе, уменьшает способность fí-АРИМ тормозить иммунологическую реактивность нейтрофилов матери,

7. Вариабельность сердечною ритма. Показано (рис, 11, табл. 8), что у беременных женщин уже в ! тримсстрс наблюдается рост ЧСС и снижение ВСР, о чем свидетельствуют изменения 14 показателей из 23, например, снижение вариационного размаха, pRR50. а также повышение коэффициента монотонности и индекса напряжения. При прогрессировать беременности наблюдается дальнейшее увеличение ЧСС и снижение ВСР, которое достигает минимума к концу II триместра беременности. Накануне родов но сравнению с ill триместром ВСР частично возрастает, хотя и остается более низкой, чем у небеременных женщин. Эти данные коррелируют с изменением ЭСБАР-активности сыворотки крови и позволяют заключить, что при беременности, помимо повышения активности высших центров СО ВИС, возрастает

эффективность р-адренергических воздействий на сердце вследствие повышения в кардиомиоцитах активности Р-АР (преимущественно Р:-АР) и роста содержания в крови ЭСБАР

Рис. II Показатели ВСР - вариационный размах, мс (A), pRRso, % (Б), коэффициент монотонности, уел ед (В), индекс напряжения, уел ед (Г) у небеременных женщин (1), у женщин с неосложненныч течением беременности в I (2), II (3), III (4) триместрах и накануне срочных родов (5)

Изменение ЧСС и ВСР при акушерских осложнениях (гестоз, УПР, гипертоническая болезнь и СВД по гипертоническому типу) зависят от их вида и отражают, с нашей точки зрения, состояние Р-АРИМ

Действительно, женщины с гестозом легкой степени (табл 8) отличались от здоровых беременных более низким значением мощности HF-волн Все остальные различия носили недостоверный характер У женщин с гестозом средней степени тяжесги были ниже значения дисперсии, вариационного размаха, коэффициента вариации, мощности HF-волн и VLF-волн, триангулярного индекса и pRR50, но выше значения амплитуды моды, коэффициента монотонности и отношения LF/HF Эти данные позволяют заключить, что при гестозе средней степени тяжести ВСР ниже, чем у здоровых беременных Это указывает, с нашей точки зрения, на более выраженное влияние Р-АРИМ на сердце, хотя не исключено, что при гестозе повышается и активность высших вегетативных центров, как это предполагается в литературе (Медведев Б И и соавт , 1989, Гудков Г В и др , 2001)

I лО мпы 8 Показатели вариабельности сердечного ритма (М±т) у беременных с

угрозой преждевременных родов и гестозом

Группы обследованных беременных

11оказа|ели Здоровые, III триместр п=15 С угрозой преждевременных родов, п=15 С гестозом легкой степени, п=13 С гестозом средней степени, п=10

Возраст обследованных лет 23,2±0,9 25,9±1,4 25 1=Ы,0 27,6±1,7

Срок беременности нед 34,4±0,5 33,0±0,4 33,9±0,5 33,0±1,3

Магматическое ожидание, мс 661 ±14,2 675±18,5 695±21,2 632±20,7

Средне-квадратичное отклонение мс 38,1±3,2 47,2±2,8* 41,8±2,5 44,9±1,6

Дисперсия, мс2 1601±171 1854±175 1838±220 723±64*

Вариационный размах, мс 164±13 4 167±14,8 160±13,3 121±13,7*

Коэффициент вариации, % 5,2±0,4 5,5±0,5 6 0±0,3 4,0±0,4»

Мода, мс 633±13,4 683±18,6* 652±21,7 635±20,6

Амплитуда моды, % 59,7±3,5 56,5±2,1 61,5±2,7 70,7±3,2*

Минимальное значение ЯЯ, мс 591±12,0 593±14,1 593± 17,5 577±18,2

Максимальное значение ЯЯ, мс 730±22,4 760±23,0 753±23,3 700±25,6

Мощность бысгрых волн (НР), мс2 157±147 226±24,1 * 102±13,5* 85±14,3*

Нормированная мощность быстрых волн (НБ) % 65,2±3,3 64,0±4,6 63,1±4,5 54,6±4,8

Мощность медленных войн (1 Р) мс2 66±4,8 87±8,8* 50±6,4 77±i 1,0

Нормированная мощность медленных волн (ЬР), % 33,9±3,3 35,0±3,7 38,1±4,2 44,6±4,7

Мощность очень медленных волн (УЬИ), мс2 458±53,9 442±54,0 345±45,5 134±18,2*

Коэффициент монотонности 195±21,7 187±20,1 1818,3 274±26,3*

Индекс напряжения 288±32,9 274±27,4 240±13,8 234±33,5

1 Г/НГ 0,53±0,07 0,69±0,06 0 73±0,09 0,93±0,09*

УЫ/ИБ 3 00±0,38 4,13±0,59 2,91±0,68 2,64±0,52

(УЧ+Щ/НГ 3,54±0,42 4,82±0,33* 4,55±0 87 3,52±0,90

Триангулярный индекс 7,3±0,4 8,0±0,9 7,0±0,6 5,4±0,6*

Дифференциальный индекс ритма, % 17,9±0,9 17,3± 1,6 21,2±2,9 24,3 ±4,3

р1Ж,и % 1,4±0 4 2,7±0,5* 1,4±0,3 0,5±0,1 *

Коэффициент корреляции НР-волн и дыхательных волн, % 6,9±0,8 7,3 ±0,9 9,2±0,9 7,5±0,7

Примечание * - различия со здоровыми беременными в III триместре достоверны (р<0,05)

Считаем, что повышение эффективности влияния Р-АРИМ на сердце при гестозе представляет собой механизм адаптации, направленный на компенсацию нарушений перфузии жизненно важных органов матери и плода, так как при этом создаются условия для формирования гиперкинетического типа кровообращения, прогностически более благоприятного для течения гестоза

Таблица 9 Показатели вариабельности сердечною ритма (М±т) у женщин с неосложненным течением беременности, ГБ или СВД по гипертоническому типу___

Показатели Группы беременных

III триместр п=15 Накануне родов, п=26 Беременные с ГБ, п=18 Беременные с СВД, п=15

Возраст обследованных, лет 23,2±0,9 21,4±0,8 26,4±0,9 26,7±1,3

Срок беременности, нед 34,4±0,5 38,2±0,1 34,9±0,9 31,9± 1,2

Математическое ожидание, мс 661± 14,2 682±19,7 706±20,3 686±24,1

Средне-квадратичное отклонение, мс 38,1±3,2 40,7±4,6 53,8±3,0* 38,9±2,2

Дисперсия, мс' 1601±171 1770*155* 3445±305* 1659±160

Вариационный размах, мс 164±13,4* 193±16,7» 255±16,8* 174± 11,2

Коэффициент вариации, % 5,2±0,4* 5,6±0,5* 6,9±0,6* 5,1±0,3

Мода, мс 633±13,4* 661±19,0- 694±19,1* 679±24,0

Амплитуда моды, % 59,7±3,5« 54,9±3,5* 44,7±2,9* 55,7±3,2

Минимальное значение ЯЯ, мс 591±12,0* 592±13,6* 597±16,5 612*21,8

Максимальное значение ЯЯ, мс 730±22,4* 785±32,7* 852±38,8* 787±28,1

Мощность быстрых волн (НР), мс2 157±14,7* 264±32,7*« 608±55,9* 296±24,4*

Нормированная мощность быстрых волн (НР), % 65,2±3,3* 65,3±2,8» 63,6±3,7 64,7±4,3

Мощность медленных волн (ЬР), мс2 66,4±4,8* 101±8,3*« 200±18,3* 104±8,4*

Нормированная мощность медленных волн (ЬР), % 33,9±3,3* 33,8±2,8 35,4±3,7 34,3±3,5

Мощность очень медленных волн (УГР), мс2 458±53,9 298±18,7** 910±83,7* 308±20,2*

Коэффициент монотонности 195±21,7* 189±19,7« 123±10,5* |57±14,3

Индекс напряжения 288±32,9* 288±31,0* 167±10,4* 217±10,8*

ЬР/НР 0,53±0,07» 0,61±0,04* 0,71±0,05* 0,52±0,06

УЬР/НР 3,00±0,38« 2,29±0,24* 3,66±0,41 2,58±0,28

(УЬР+ЬРУНЬ 3,54±0,42» 2,90±0,26* 4,33±0,52 3,22±0,33

Триангулярный индекс 7,3±0,4* 8,0±0,6* 10,3±1,1* 7,8±0,6

Дифференциальный индекс ритма, % 17 9±0,9* 24,5±1,9* 19,3±1,6 21,6±1,5*

рЯ^о, % 1,4±0,4* 6,3±0,5** 11,7±2,2* 6,6±0,8*

Коэффициент корреляции НР-волн и дыхательных волн, % 6,9±0,8» 9,0±0,7* 8,5±0,7 9,6±1,1

Примечание * - различия со здоровыми беременными в III триместре достоверны (р<0,05), ♦ - различия с небеременными достоверны (р<0,05)

У беременных с ГБ направленность изменений большинства показателей ВСР (табл 9) говорит о снижении эффективности влияния Р-АРИМ на сердце Это может быть результатом приема гипотензивных средств, которые согласно данным литературы (Березный Е А , Рубин А М 1997, Явелов И С и др , 1997,

Михайлов В М , 2000), повышают ВСР, в том числе за счет блокады р-АР и/или снижения их числа в миокарде В тоже время мы не исключаем, что снижение эффективности влияния Р-АРИМ на сердце у беременных с ГБ может носить компенсаторный характер, что согласуется с данными Трухина А Н , (2003) об уменьшении содержания эндогенного блокатора М-холинорецепторов в крови у беременных с ГБ У беременных с СВД по гипертоническому типу (табл 9) и у беременных с УПР (табл 8) ВСР повышена Это говорит о снижении эффективности p-адренергических воздействий на миокард при данных состояниях

В целом, результаты исследования ВСР у беременных женщин, в том числе с акушерской патологией, позволяют считать, что вариабельность

сердечного ритма может служить индикатором состояния Р-АРИМ

***

Обобщение данных, ксающихся состояния Р-адренергического механизма и содержания свободных аминокислот при осложненном течении беременности, представленных в выводах работы, позволяют заключить, что предлагаемый нами подход к рассмотрению вопросов физиологии и патологии гестационного процесса позволяет наметить новые пути изучения патогенеза ведущих акушерских осложнений и разработки методов их лечения и профилактики

Выводы

1 Физиологическое течение беременности и родов у женщин сопровождается изменением содержания в сыворотке крови свободных аминокислот (АК) Содержание аспарагина, цистина и тирозина снижено в I, II и III триместрах и в родах Содержание серина, глутамина, глицина, валина и метионина снижено в I, II и III триместрах, аланина, фенилапанина и лизина - в I и II триместрах, гистидина и треонина - в I триместре, изолейцина и лейцина -во II триместре Содержание аргинина повышено во II триместре, а содержание триптофана повышено в I триместре и снижено в родах Эти изменения отражают участие АК как регуляторов физиологических процессов в адаптации организма матери к беременности

2 В сыворотке пуповинной крови (СПК) новорожденных содержание треонина, серина, глутамина, глицина, аланина, валина, изолейцина, тирозина, фенилапанина и триптофана такое же, как в сыворотке венозной крови матери, содержание цистина, метионина и лизина - выше, а содержание аспарагина, лейцина, гистидина и аргинина - ниже Это указывает на различную интенсивность транспорта и утилизации АК В околоплодных водах (срочные роды) содержание аспарагина, изолейцина, лейцина, тирозина и фенилапанина такое же, как и в СПК новорожденных, цистина - выше, а остальных 11 АК -значительно ниже Это указывает на различную степень утилизации АК плодом в родах

3 При физиологической беременности возрастает р~ адреносенсибилизирующая активность сыворотки венозной крови матери, т е способность усиливать эффективность Р-адренергического воздействия за счет

наличия ЭСБАР, в родах она снижается до исходного уровня Эти изменения частично коррелируют с динамикой содержания в крови триптофана (рост в 1 триместре и снижение в родах) и тирозина (снижение перед родами) ЭСБАР-активность СГЖ новорожденных и околоплодных вод ниже, чем у сыворотки крови роженицы, что коррелирует с более низким содержанием гистидина в СПК и гистидина и триптофана в водах В целом, это позволяет рассматривать гистидин, триптофан и тирозин в качестве основных компонентов ЭСБАР, повышающего при беременности эффективность ß-АРИМ, те ß-адренергических воздействий на матку и другие органы

4 При экстрагенитальных заболеваниях (ГБ, СВД) и акушерских осложнениях (гестоз, ПН, УПР и СРД) происходят изменения в содержании АК сыворотки крови и ее ЭСБAP-активности (это коррелирует с изменением содержания в крови гистидина, триптофана и тирозина) Характер и значение этих изменений зависит от вида патологии часть из них способствует развитию патологии (например, снижение содержания аргинина при гестозе и ПН, повышение гистидина, триптофана и тирозина при СРД), а часть - направлена на ее компенсацию (например, рост содержания гистидина при гипоксии плода у женщин с ПН)

5 Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов (адреналин-ИАТ) небеременных и беременных женщин, судя по блокирующему влиянию на нее обзидана (1С)"9 г/мл), атенолола (10"6 г/мл) и ницерголина (107 г/мл), обусловлена активацией ос-AP и ßpAP При неосложненной беременности она снижается во II и частично восстанавливается в III триместре Это объясняется соответственно увеличением и снижением эффективности активации ß2-AP тромбоцитов, так как триптофан (107 г/мл) как сенсибилизатор ß2-AP уменьшал адреналин-ИАТ у беременных женщин (II триместр) При гестозе адреналин-ИАТ повышается, что объясняется снижением эффективности активации ß2-AP Все это доказывает участие ß-АРИМ в создании оптимального уровня агрегации тромбоцитов у беременных и рожениц и значение нарушения этого механизма в развитии гестоза

6 Спонтанная фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН) у здоровых беременных (III триместр) выше, а у женщин с гестозом такая же, как у небеременных Обзидан в концентрации 10"6 г/мл, при которой он проявляет ß-адреномиметическую активность, не влиял на ФАН у небеременных и беременных с гестозом, но снижал ее у здоровых беременных Бактерицидная активность нейтрофилов, судя по НСТ-тесту, у здоровых беременных и у женщин с гестозом (III триместр) такая же, как у небеременных Обзидан (10 6 г/мл) у небеременных и у женщин с гестозом повышал ее, а у здоровых беременных - не влиял Все это говорит о том, что при неосложненной беременности в нейтрофилах повышается эффективность активации ß2-AP, благодаря чему ингибируется их фагоцитарная активность Это указывает на роль ß-АРИМ в повышении иммунологической толерантности организма матери Снижение эффективности активации ß2-AP, наблюдаемое при гестозе, препятствует способности ß-АРИМ тормозить активацию нейтрофилов

7 При физиологическом течении беременности вариабельность сердечного ритма (ВСР) снижается в I триместре, достигает минимума во П триместре и частично восстанавливается перед родами Изменения ЧСС имеют противоположную направленность Все это коррелирует с увеличением ЭСБАР-активности сыворотки крови при беременности и свидетельствует о повышении эффективности Р-адренергических воздействий, те Р-АРИМ, на сердце, что способствует адекватной гемодинамике При акушерских осложнениях (ГБ, СВД, гестоз и УПР) меняются ЧСС и ВСР, а характер изменений зависит от вида патологии

8 При гестозе повышается ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней триптофана, снижается р2-адренореактивность тромбоцитов и нейтрофилов, возрастет ЧСС и снижается ВСР При отдельных формах гестоза уменьшается содержание аргинина, метионина, цистина, треонина, серина, аланина, валина, фенилаланина, лизина и возрастает содержание аспарагина, глутамина, лейцина, тирозина Все это позволяет рассматривать гестоз как результат избыточного влияния Р-АРИМ (вследствие повышения эффективности активации РгАР в кардиомиоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах и повышения содержания в крови ЭСБАР) и дефицита аргинина (предшественника синтеза N0), метионина и цистина (компонентов антиоксидантной и детоксикационной систем)

9 При УПР возрастает ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней триптофана, глутамина, валина и лейцина, снижается содержание цистина, тирозина и аргинина, уменьшается ЧСС, повышается ВСР Эти данные позволяют считать УПР состоянием, сопровождающимся снижением силы Р-АРИМ вследствие уменьшения эффективности активации р2-АР, в том числе в миоцитах матки и кардиомиоцитах Развитию УПР способствует также повышение продукции окситоцина (судя по снижению содержания цистина, входящего в его состав) и снижение продукции ингибитора СДМ оксида азота (судя по снижению уровня аргинина), а препятствует развитию УПР рост содержания триптофана как сенсибилизатора р2-АР

10 При СРД повышена ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина, триптофана, тирозина и аспарагина и снижено содержание метионина Это означает, что СРД является результатом недостаточного предродового снижения силы Р-АРИМ и сниженного синтеза активаторов СДМ (катехоламинов, серотонина и гистамина) из их предшественников, а коррекции СРД способствует повышение продукции окситоцина, судя по снижению содержания метионина

11 При ГБ у беременных снижена ЭСБАР-активность сыворотки крови и уровень в ней триптофана, повышено содержание изолейцина, лейцина и тирозина, снижена ЧСС и повышена ВСР Отсутствие у этих женщин признаков УПР свидетельствует о том, что р-АРИМ эффективно ингибирует СДМ, в том числе на фоне базисной гипотензивной терапии Р-блокаторами При СВД по гипертоническому типу ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина, триптофана и тирозина такие же, как у здоровых

беременных, ниже содержание аргинина и треонина, ниже ЧСС и выше ВСР Это означает, что Р-АРИМ не причастен к развитию СВД, а в основе этой патологии лежит снижение продукции N0 (судя по уменьшению содержания аргинина) Это приводит к вазоконстрикции и, как следствие, к повышению влияний вагуса на сердце

12 При плацентарной недостаточности (ПН), как правило, повышено содержание глутамина и триптофана Изменение содержания других АК зависит от клинического течения ПН При ПН с нарушением созревания плаценты или ПН на фоне ХУГИ снижается соответственно 10 и 9 из 17 АК, в том числе треонин, серии, метионин, изолейцин, тирозин, фенилаланин и аргинин При ПН с СЗРП снижено содержание треонина и аргинина, при ПН с гипоксией плода - содержание серина, метионина и аргинина и повышено (помимо глутамина и триптофана) содержание гистидина Рост содержания триптофана способствует повышению эффективности воздействия р-АРИМ, что препятствует активации СДМ и нарушению маточно-плацентарного кровообращения Изменения в содержании других АК отражает их участие в патогенезе ПН, в том числе вследствие нарушения транспорта Роды у женщин с ПН проходят на фоне более выраженного снижения силы Р-АРИМ (судя по ЭСБАР-активности сыворотки крови), что препятствует пролонгированию родового акта в интересах матери и плода

Практические рекомендации

1 Рекомендуется оценивать содержание свободных АК и состояние р-АРИМ (по ЭСБАР-активности сыворотки крови, адренореактивности эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, вариабельности сердечного ритма) в динамике физиологической и осложненной беременности для прогнозирования течения гестационного процесса и контроля за эффективностью лечения акушерских осложнений, используя предлагаемые нормативные данные

2 При разработке вопросов патогенеза, профилактики и лечения гестоза, УПР, ПН, СРД и других акушерских осложнений предлагается учитывать представления о р-АРИМ и о физиологической роли свободных аминокислот

3 Целесообразно проведение экспериментальных и клинических исследований по влиянию свободных аминокислот на СДМ, функциональную активность форменных элементов крови, гемостаз, гемодинамику с целью создания новых лечебных и профилактических технологий в акушерстве, основанных на использовании свободных АК, в том числе аргинина, триптофана, гистидина и метионина

4 Рекомендуется при составлении рационов питания для беременных с целью профилактики и лечения нутритивной недостаточности учитывать данные индивидуального профиля АК

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Циркин В И , Дворянский С А , Заугольников В С , Братухина C.B. (Хлыбова С.В ) и др Лекарственная терапия и эндогенные адреномодуляторы //Лекарственное обозрение -1996 -№2 - С 3-10

2 Циркин В И , Дворянский С А , Джергения С Л , Братухина С В и др (5-Адреномиметические и p-адреномодулирующие свойства мочи человека //Физиология человека - 1997 - Т 23, № 5 С 85-92

3 Дворянский С А , Циркин В И , Джергения С Л Неганова M А , Братухина С В и др p-адреномиметический эффект сыворотки крови человека и животных //Физиология человека -1997 -Т 23, №3 -С 88-96

4 Циркин В И , Дворянский С А , Братухина С.В и др Эндогенный блокатор Р-адренорецепторов//Бюлл эксп биол и мед -1997 -Т 123, N3-C 248-252

5 Циркин В И , Дворянский С А , Ноздрачев А Д , Братухина С В. и др Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека //Доклады РАН-1997-Т 352, №1 -С 124-126

6 Циркин В И , Ноздрачев А Д, Дворянский С А , Братухина C.B., и др Эндогенный сенсибилизатор Р-адренорецепторов //Вестник Санкт-Петербургского университета Серия 3 Биология-1997, выпуск 1-С 74-84

7 Хлыбова C.B., Дворянский С А , Циркин В И Метод прогнозирования слабости родовой деятельности при индуцированных родах //Индукция сократительной деятельности матки Сб научных трудов - Саратов, изд-во СГМУ, 2000-С 96-99

8 Циркин В И , Ноздрачев А Д , Сазанова M Л , Дворянский С А , Хлыбова С.В Утероактивные, p-адреномодулирующие и М-холиномодулирующие свойства сыворотки пуповинной крови человека //Доклады РАН -2003 - Т 388, №5 -С 704-707

9 Хлыбова C.B., Дворянский С А , Циркин В И Адренергический механизм при беременности и в родах, его роль в патогенезе слабости родовой деятельности //Сборник научных трудов, посвященных 10-летию кафедры акушерства и гинекологии КГМА - Киров, 2001 - С -24-28

10 Циркин В И , Сазанова M Л , Дворянский С А , Хлыбова С В Выявление гистаминосенсибилизирующей активности сыворотки пуповинной крови в экспериментах с кольцевыми сегментами артерий и вены пуповины и полосками миометрия беременных женщин //Журнал акушерства и женских болезней-2002 - Т LI, выпуск4-С 55-60

11 Циркин В И , Ноздрачев А Д , Сазанова M Л , Дворянский С А , Хлыбова С.В. Утероактивные, p-адреномодулирующие и М-холиномодулирующие свойства сыворотки пуповинной крови человека //Доклады РАН -2003- Т 388, №5 -С 704-707

12 Циркин ВИ, Сазанова МЛ, Сизова ЕН, Хлыбова С.В, Дворянский С А Сократительная активность гладких мышц артерий и вены пуповины человека и способность сыворотки пуповинной крови повышать их а-адренореактивность //Современные наукоемкие технологии -2004 -№4 -С 9-12

13 Сазанова M Л , Циркин В И , Хлыбова C.B., Дворянский С А Влияние сыворотки пуповинной крови на хемореактивность человека //Рос физиологический журнал им И M Сеченова - Т 90, №8 - 2004 - С 495-496

14 Циркин ВИ, Хлыбова С.В , Дворянский С А Физиология миометрия как основа разработки проблемы регуляции сократительной деятельности матки //Сборник научных трудов, посвященный 15-летию кафедры акушерства и гинекологии КГМА - Киров, 2005 - С 110-122

15 Циркин ВН, Сизова ЕН, Хлыбова C.B. и др Роль эндогенных модуляторов Р-адрено- и М-холино реактивности в регуляции деятельности возбудимых структур //Научные труды I съезда физиологов СНГ -Т 2 — M Медицина - Здоровье, 2005 - С 54-55

16 Хлыбова С.В, Яговкина H В Сравнительная характеристика адренореактивности тромбоцитов беременных женщин с нормальным и осложненным течением беременности //Научные труды I съезда физиологов СНГ -Т 1 -М Медицина - Здоровье, 2005 -С 136-137

17 Сазанова M JI, Циркин В И , Дворянский С А , Хлыбова С В., Березина Г П Влияние сыворотки пуповинной крови новорожденных на сократительную активность и а-адренореактивность гладких мышц артерий и вены пуповины человека //Вятский медицинский вестник -2005 -№3-4 -С 59-65

18 Хлыбова СВ., Макарова И А, Трухин АН, Циркин В И Вариабельность сердечного ритма у беременных с гипертонической болезнью, кардиоваскулярной гипертензией и гестозом //Артериальная гипертензия -2006 -Т 12 Приложение - С 88

19 Циркин В И , Сизова ЕН , Туманова ТВ , Хлыбова С.В. Эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия - настоящее и будущее //Артериальная гипертензия - 2006 -Т 12 Приложение - С 89-90

20 Хлыбова C.B., Циркин В И , Дворянский С А Содержание свободного L-аргинина в крови женщин с плацентарной недостаточностью //Журнал акушерства и женских болезней - 2006 - Том LY, № 2 -С 20-24

21 Яговкина НВ, Хлыбова С.В, Циркин ВИ, Дворянский С А Модификация методики Борна-Габбасова по определению агрегации тромбоцитов при изучении их адренореактивности у беременных //Клиническая лабораторная диагностика - 2006 - № 9 - С 42

22 Хлыбова C.B., Циркин В И , Дворянский С А , Ежов А В , Роман В В Содержание аргинина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности //Вятский медицинский вестник -2006 - № 1 - С 47-53

23 Яговкина H В , Хлыбова C.B., Циркин В И , Дворянский С А Влияние триптофана на агрегацию тромбоцитов беременных женщин //Успехи современного естествознания - 2006 - №8 - С 68-69

24 Хлыбова С.В , Циркин В И , Дворянский С А , Ежов А В , Роман В В Содержание свободного аргинина в сыворотке крови у женщин с нарушением сократительной деятельности матки при беременности и в родах // Вестник Поморского университета Серия «Физиологические и психолого-педагогические науки» - 2006 - № 2 (10) - С 38 -45

25 Хлыбова С В., Циркин В И , Дворянский С А Макарова И А , Ежов А В , Роман В В Содержание аргинина в сыворотке крови при акушерских осложнениях, ассоциированных с артериальной гипертензией // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 6 - С 17-24

26 Яговкина НВ, Хлыбова С.В, Циркин ВИ, Дворянский С А, Ивашкина Е П Спонтанная агрегация тромбоцитов при физиологической и осложненной гестозом беременности//Нижегородский мед журнал-2006 -№6 - С 116-118

27 Хлыбова C.B., Циркин В И , Дворянский С А , Макарова И А , Трухин А H Состояние вегетативной нервной системы у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности (по данным кардиоритмографии) //Нижегородский медицинский журнал Спец выпуск «Здравоохранение Приволжского Федерального округа» -2006 - № 1 - С 97-103

28 Хлыбова С В , Циркин В И , Дворянский С А Содержание гистидина в сыворотке крови у женщин при физиологическом течении гестаиионного процесса и ряде акушерских осложнений //Журнал акушерства и женских болезней - 2006 - Том LY, № 4 - С 50-54

29 Хлыбова С.В, Циркин В И Свободный L-гистидин как один из регуляторов физиологических процессов (обзор литературы) //Вятский медицинский вестник -2006 -№3-4 -С 43-49

30 Циркин В И , Хлыбова С.В. Роль гистамина в репродукции (обзор литературы)//Вятский медицинский вестник -2006 -№3-4 - С 62-68

31 Хлыбова С В., Циркин В И Содержание гистидина в сыворотке крови у женщин при беременности и в родах //Фундаментальные исследования - 2006 -№ 12 - С 100-101

32 Хлыбова С.В, Циркин В И Симпатическая активность (по данным кардиоинтервапографии) у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности //Российский вестник акушера-гинеколога - 2007 - №1 -С 7-9

33 Хлыбова С В, Циркин В И , Дворянский С А , Ежов А В , Роман В В Содержание аргинина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности //Российский вестник акушера-гинеколога - 2007 - № 2 - С 4-7

Список сокращений

Адреналин-ИАТ - адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов АР - адренорецетор

Р-АРИМ - p-адренергический ингибирующий механизм

А К - аминокислоты

ВНС - Bel етативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГЬ - гипертоническая болезнь

Г1Н - плацентарная недостаточность

ОВ - околоплодные воды

СА - сократительная активность

СВД- синдром вегетативной дисфункции

СДМ - сократительная деятельность матки

C3PI1 - синдром задержки развития плода

С О - симпатический отдел

СПК - сыворотка пуповинной крови

С'РД - слабость родовой деятельности

У1IP VI рожающие преждевременные роды

ФАН - фаюцитарпая активность неитрофилов

ХУГИ хроническая урогенитальная инфекция

'X КАР ждотшый сенсибилизатор Р-адренорецепторов

Хлыбова Светлана Вячеславовна (Россия) Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений

Результаты исследования указывают на важную роль р-адренергического механизма и свободных аминокислот в адаптации организма женщин к беременности и родам Показано, что нарушение состояния р-адренергического механизма и изменения в содержании свободных аминокислот могут иметь отношение к развитию таких акушерских осложнений, как гестоз, угроза преждевременных родов, плацентарная недостаточность и слабость родовой деятельности

Hlybova Svetlana V (Russia) Condition of adrenergic mechanism and the contents of free amino acids at physiological pregnancy and labor and obstetrics complications

Results of research specify the important role p-adrenergic mechanism and free ammo acids in adaptation to pregnancy and labor It is shown, that infringements of a condition p-adrenergic mechanism and change of free ammo acids contents are the courses of preeclampsia, premature labor, placental insufficiency and uterine inertia

Бумага офсетная Печать ризографическая Подписано в печать 22 03 2007 Уел печ л 2 1 Тираж 100 экз Заказ 395 Отпечатано в типографии Кировской ГМА г Киров, ул К Маркса, 112

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Хлыбова, Светлана Вячеславовна

03.ae.i3- фн11к>.101 им "UMtuiL'Kii i4.00.0i- акушерство к i ншюлиш

Дисссртаииа ид coikkiiiihc j'iC'jiuii crciiemi юкшр» медицински* и пук

Научны? консулы ангы: доктор медицинских наук, профессор В Н. Цирки»! доктор ucflHivucun наук, профессор С А Дворянский

Кирои

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГЛАВА 1. ОСЛОЖНЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ Н РОДОВ КАК

ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОГО АКУШЕРСТВА ПУТИ РЕШЕНИЯ.IJ

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методика изучении клинических сведений.

2.2 Исследование адреиомодулируюиюх свойст» Аиожиджостей

2,3- Исследование здренорслетииности тромбоцитов, m—— . ■

2.4. №учетв мренореактнвноеги н сйтроф ил№ .„„.—„—

2.5. Определение содержания с вободиыя аминокислот в бножндкосткх.

2.6. Оценка вариабельности сердечного ритма.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3» 3.1 Содержание свободных аыгоюкйслот„

3.1.1 Аеяярагнв.—.-.—■■—.—

3.1.2. TptaMcii.-------------------.

3.13 Серии.-.S

Э Л .4 Глутаыин. ,.

ЗЛ.5 Пролин.—

1Л 0 Иэолейш

1.13 Тирозин,

1Л4 Феннлалаиин, ——.|Э

IЛ5 Гнетидин. ——.—. ,,,.

J.MS Аргинин..

3 119. Свободные Л К - км роль в физиологическом течении беременности к формировании рада акушерских осложнении (обобщение)—.

3.2 Содержание эндогенных модуляторов ^адренореактивиости и сыиоротке кропи женщин на различных этапах гестаиии и их роль в роли гтич акуикрекнх осложнений—.—-——-—

3.2,1 Общие предстаметм о Р-АРИМ н эндогенных модуляторах яемореактивности (обзор литературы).-.,.

32-2 Мноцнт С1 ы ыулнрующвя н адреномоду лируюшие свойства бножндкостей.—-.

323 Р^Чдрсносенснбкпищруюцщ* активность Сиожнл костей.—

3.3 НССЛЕДОВА][ИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ2S

3-3.1 Адреиореактивность тромбоцитов и тромбонитпрный «моста» ори беременности (обзор литературы).—■—.■.——-——

3.3-2 Клиническая характеристика обсдсловдиных женщин -,,.,„,.„.,„.„ 304 3-3.3 Исследование агрегации тромбошетов и влияние на нее алрсжргических средств и трнпюфаиа. Результаты н их обсуждсние.

3,3.32 АДФ-шшуиировиимш! arpemtuw тромбоцита*—.

33.3.3 Адренапин-инлуцнроиаиная пгрегашиг тромбоцитов-,

3.4. ВСР кик отражение адренергнческих влияний на сердце.

3.4,1 ВСР у женщин е физиологи'иоиш и осложненным течением беременности (обзор литера гуры).——

3.42 Результаты изучения 8СР при физиологическом н осложненном течении гестииионного ripoii-cccu и ил обсуждение-.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений"

Актуального шы. Несмотря на большое число иссждоминй. посвященных физиологическим тмснеиням в организме женщины при беременности, в том числе развитию шперволемни (Серов В.Н., Маркин С А., 2003; Ayuk р. 2006), формированию пшеркинетнчеекого типа кровообращения (Ayuk Р-, 2006), горочаиалъноЛ (Lacroi\ М- et а1, 2002; СндЦМнкоп В.М-, 2002) н метаболической (Lacroix М et al, 2002; Серо» ВН., Маркин С.А-, 2003; Kaaja R, Greer I. 2005) перестройке, адаптации ыеточно-лмиентярнего кровотоки (Сидоров* И-С-. Макарон И.О. 2000, Sebire К,, Talbcrt D.( 2002; Sutlivan J el ol. 2006), изменениям в системе гемостазе (Мжжшрпк АД н еолвг., 2002; Скделыпшооа ВМ, Шмоток Р.Г., 2004; Haaja R, Greer |„ 2005), paiBstrnio иммунологической толерантности (Силелъникова ВМ, 2002; AJuvihare V., 8е<* А., 2006), до настоящего времени отсутствует общепризнанная теория, объясняющая многообразие адаптационных изменений при беременности. С этой точки зрения, представления об р-аорснерпшеском механизме (Urban J., 196Ф, Цирклн ВН. J 987; Братухииз С В , 1997; Цнркнн ВН., Дворянский СЛ. 1997; Абромченко В В . Каялеико О-В. 2000; Подтстенев АД. и «авт., 2003; Адвюн ЛВ, н соавт, 2006; Сизом Е.Н , Циркнн В И, 2006) можно рассматривать кап одну из попыток трактовки изменений, направленных ня поддержание гомсосгаза у матери и достижение оптималыщх условий для роста и рошпм ШК№ Считаете* {Цлрмм Э.И, ДюршоВ С Л., 1997. Сизова ЕИМ Цкрки1Г ВЦ, 2006), ЧТО при беременности повышается кффектнштсть ^-алренерппескнх воздействий на миоыетрнВ и одновременно усиливаются их мганне на другие органы и системы, и том числе, ita мнокирл и форменные элементы кроил Однако эта направление получило раэвнтзие лишь в последнее время (Гусева Е.В„ 199S; Трухни АН. 2003; Яго ахи на Н.В. и «авт., 2006: Трошюсна НА. и соадгг, 2007), В рамках концепции о |)-адрснсргичееком иигибкрунмцем механизме (fl-АРИМ) считается, что при беременное* и возрастет популяция fhадрен орецеято ров (АР) » миометрии и одновременно в кропи повышается содержите эндогенного сеисибилтатора р-ЛР (ЭС6АР) Предполагается (Туманова TJ, 1998; Ноздрачев АД и соавт, 199В; Сизова Е.Н., Циркнн ВН., 2006), что компонентам» ЭСБАР являются три аминокислоты -га стадии. 1рмптофан и тирозин. Однако данных, подтверждающих :«ту гипотезу, newt недостаточно, ii все они получены в экспериментах с изолированными органами. При разработке концепции о fl-ЛРИМ было также постулировано (Ьрагухнна СВ. 1997; Оеокнна А Л- 1998; Сазонова MJ1-, 2003}. что иорушенм этого механизма могут иметь прямое отношение к формированию itatiw, угрозы преждевременных родов (УПР). плацентарной недостаточности (ПН) н слабости родо|*ой деятедыюстн (СРД). Но эти предположения не иолучклн до настоящего времени достаточно убедительных до*«атслъств,

В целом, учитывая актуальность разработки вопросов физиологии беременное-] и. патогенез, диагностики, лечения и профилактики основных акушерских осложнении (Силором Н-С-. Макаров И.О. 2000; Серов В Н. н соавт, 2001, Сидельникюва В.М„ Антонов А.Г., 200б; Ayufe Р., Mai цел ю R. 2006; My all L., 1006). считали целесообразным исследовать состояние р~АРИМ при фвгнюпогическоы течении беременности н «о роль it развитии ряда акушерских осложнении, При разработке вопроса о роли гнегкдияа, трнггтофша и тирозина при беременности намн отмечено, что в литерату ре до настоящего времени вопрос о содержании свободных аминокислот (АК) и крови беременных, в том числе при развитии акушерских осложнений, изучен недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы (Ислам Адидали, 1987, Ribajova F. et tl , 1996; Васильева О.В , Иванов В.П. 1999. GoaJrum Lei at., 3003; Gluclunon P, et al, 2005; Mymt L,. 2006). He исследован noiipoc об изменении при беременности вдренореактнвности кардночноиитоа, нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов Противоречивы данные в отношении активности еимпаткчссквго отдела (СО) как отражения состояли* ддреиергнческого механизма (Медведев Б.И. и соавт., 1989, Кш> С. et al, 2000, Anionazzo Р ct л!,. 2004; Curione М, el til. 2005) Так, по мнению Медведева Б.И, п соа&т. (19Я9) н Гудков» Г В. и соавт. (2001), беременность представляет собой стрессовую аггуащио. поэтому, судя по динамике вариабельности сердечною ритм* (8СР). протекает на фоне повышенной активности СО кгштямюб нервной системы (ВИС). Однако, результаты исследований Трухти А.Н. (2003). Цнркнла В.Н н «мет, (2004) ЮДОЛЮТ требовать эти данные как следствие повышении эффективности р-адренергически* жтеДстоцл п результате увеличения популяции Рз-АР в кардиоыиочитах и повышения уровня ЭСБАР в крови,

Учитывая все сказанное, а также данные литературы о высокой частоте таких акушерских осложнений, как гестоз, ПН, невынашивание беременности и аномалии родовой деятельности, цель и ЩШ исследования были сформулированы следующим образом:

Цель исследовании ■ изучить состояние р-адрснергкческого механизма и содержание свободных АК у женшнн при физиологическом течении беременности н родов, а также при ряде акушерских осложнений.

Задачи исследования. I Исследовать содержание свободных АК в сыворотке веноиюй крови матери, пуповинной крон» новорожденных и околоплодных водах (ОВ) в динамике физиологически протекающей беременности н при неосложнсиных родах.

2. Изучить содержание свободных АК в сыворотке венояюй крови матери при беременности, ассоциированной с йрКрЖЫШНЯ гнГКртеЮИей, при геегозе. УПР, ПН н в ролях, осложненных СРД.

3, Изучить р-адреиомодулируюшие свойства сыворотки венозной крови, сыворотки пуповинной крови н ОВ женшнн при физиологическом и осложненной течении гестационного процесса с учетом содержания в указанных биожидкоетцх гиствдииа. триптофана к пгршина, обладающих Р'влреносенеибклганруюыим действием

4. Изучит» Шфеноре&хпиность тромбаиито» жсншин с физиологическим и осложненным течением беременности по изменению спонтанной и алрсиалнн-нидуцировашюй агрегации тромбоцит» а присутствии а-, р-лдреноблоклторов (шщерголии, обзнллн. отеналол) и сенсибилизатора р-плренореисторов (триптофан)

5. Оцекить адремореокгивностъ нейтрофшвдв периферической крови женщин с фенологическим и осложненным гсстозои течением беремен нос ги по 1пменснн№ их фагоцитарной и бактерицидной активности в присутствии Р-адрсноб.юкатора (об)идан).

6. Изучить состояние р-мрсиергического immiinut no ВСР п динамике физиологически протекающей беременности. а также при ряде акушерских осложнений.

Положений, выносимые на защиту. Содержание 37 свободны* АК п сыворотке крови матери изменяется при беременности Я в рздпх Характер ттих ШМОкинИ. а также содержание свободных АК а сыворотке рулашмюй хровн н ОН свидетельствуют о том. что АК являются не только кажнейшнмн компонентами питания плода, но и участвуют в регуляции физиологических процессов способствуя ^ффекпкиюй шшпаиин организма матери к беременности.

2- Раяиитие акушерских осложнений сопровождаете* тиснениями в содержании АК. йМрШЯСШЮСТЬ которых определяется вилом патологии. Чаеть изменений в содержании АК при вкушсрсмой патологии отражают компенсаторные механизмы с участием АК, а часть ■ являются отражением двдадантпцни

3. В орпиппмс женщин важную роль играет р-АРИМ, представленный fc-AP, их эндогенными агоинстпмн (катечоламинами) к модуляторами, в том числе ЭСБАР. в состав которого входят гистпдин. триптофан и тирозин. При нсосложнениой беременное ш попытается ciwa Р-АРИМ (в том числе за счет роста содержания ЭСБАР), что способствует кнгибнромиюо сократительной деятельности матки» пОМОПвЯЮО иммунологической толерантности, улучшенню реологических свойств крови н обеспечению адекватной гемодинамики в системе «мзт-шнщента-плод». Снижение силы р-АРИМ в конце беременности способствует индукции родов. Дисфуикия р-АРИМ приводит к развитию ряда акушерских осложнений, и том числе геспиа. УПР и СРД. lluy чип к новизна» в рамках развития концепции о р-АРИМ изучена р-адрсномодулнруюшля активность сыворотки венозной крови матери, пупсшниноП кроин новорожденных н ОВ. содержание 17 свободных АК. адреиореактивность тромбоцитов и иеЛтрофклов и ВСР при физиологическом течении беременности и родов, при наличии у женщин -жеграгеннтальных заболеваний (гипертоническая болезнь, или ГБ, синдром вегетативной дисфункции но гипертоническому тзгпу, или СВД) и ряда основных акушерских осложнений (УПР, гестот ПН, СРД) Такой подход позволил получить новые доказательства положения о ключевой роди р-АРИМ в процессах адаптации к беременности и о значении свободных АК в регуляции физиологических функций у женщин по иремя беременности. Впервые полуиены лшнгыс, подтверждающие роль нарушений состояния Р-АРИМ и содержания свободных АК в развитии акушерских осложнений. В частности, показано, что динамика содержания АК при физиологическом пшш беремешкктл и ролов неоднозначна (например, содержание аспарагина снижено на протяжении всей беременности и в родах, содержание гнетидниа снижено только в I триместре, а содержание аргинина ПвПМКНО .тишь во Н трнАЮСтре). Уточнено содержа»^ свободных АК в системе мать-плод во время родового процесса При этом показано, что не для веек АК существует pa in дам ер нос распределен!» между адтерио н плодом например, в кропи плода выше содержание цнетипа, мегноннна п лтниа. но ниже -содержание аспарагина. лейцина, гнстилина я аргниииа Выявлено относительно высокое содержание d OB нистина по сравнению с кровью матери н плода Получены данные об особенностях содержания свободных АК при акушерских осложнениях а швнсныости от клинических особенностей их -течения Так. содержание вргинииа lit изменено при ГБ. полянке, Г1Н с нарушением сотрсынич плаценты и СТД. ио снижено при СЕЗД, УПР, гсстаиионной пшсргенэин, гестозс, ПН с синдромом задержки развития плода (С1РП) и гипоксией плода, ПН на фоне хронической урогеннтадыюй инфекции (ХУГН). Выявлена корреляционная зависимость между содержанием АК и клиническими показателями.

Подтвердив данные о способности сыворотки крови женщин оказывать ^адрмюсенснбшнпнрующую активность, которая обменяется наличием ЭСБАР, впервые показано, что изменения ЭСБАР-актнвности при фи июлогнчсском течении бсреиснностн н родов, а также при акушерских осложнениях коррелируют с изменением содержания к сыворотке крови гистадина. триптофшм и тирспниа, Это служит доказательством положения о том. что укатанные АК являются компонентами ЭСБАР

Установлено, что снижение адрсналнм'нндуннрованмой лгрегттцнн тромбоцитов (адреиалнн-ИАТ) во В триместре неосложнениоЛ беременное тн н ее повышение в Ш триместре, а также рост алреналнн-ИАТ при I ecTose обусловлены изменением р-*лреиорсактавности тромбошетм Впервые выявлены особенности изменения фагошггврноЛ и бактерицидной активности нейтрофнлов здоровых беременных женщин и жеишни с гестозом в ответ на воздействие обкидана, иетюдьзуемого в высоких концентрациях. Это демонстрирует характер динамики радреыорсактивноеги нейтрофидов при беременности, к том числе осложненной геста» М

Анализ данных иитервалокврдиографин показал, что при физиологическом течении беременности ВСР снижается, начиная с t триместра, а накануне родов она восстанавливается, что, в Целом, еннлештьспует о существенном повышении при беременности эффективности р-адренсргнческнх воздействий на сердце С учетом данных об изменении ЭСБАР-эктняносгн сыворотки кропи и содержания в ней гнетндина, триптофана и тнрошна, повышен не (^адрсиорсактивностн миокарда трактуется как следствие усиления влияния J5-APHM на кардномиощиты Выявлены особенности изменения ВСР у женщин в зависимости от айда акушерской патологии

Клинический анализ течения беременности и родов в совокупности с оценкой состояния fl-АРИМ и содержания свободных АК позволил получить новые сведения об особенностях течения ГБ, СВД. гестозо, УПР. ПН н СРД что имеет зшжщю в определении акушерской тактики при уканшгой ЛПШНЛ». В частности, такой подмел позволит рассматривать гестоз как результат избыточного влияния fl-АРИМ (веледстпне преобладания fh-AP в кардиомиощетах. тромбоцитах, иейтрофм.тах и повышения содержания в крови ЭСБАР) и дефицита аргинина, мстиоиина н цп стана, а СРД ■ как следствие недостаточного предродового снижения силы р-АРИМ и сниженного синтеза активаторов С ДМ (катехолимннов, серотоннна и гнетамнна) из их предшественников

I'cuptni'iKoi и практическим значимость работы- Результаты исследования вносят существенный вклад в pHfftiiiy проблемы регуляции физиологических функций при беременное»!, в том числе сократительной деятельности матки (СДМХ деятельности сердца, функции тромбоцитов и неЛтрофилоь В частности, расширены предсташкння о роли в атом процессе (5-АРИМ, о его сосшилякицих, в том числе ЭСБАР.

J lo.'ivMit.'ui развитие представления о роли свободных АК в регуляции деятельности висцеральных систем органкша матери и плода, В этом аспекте сформулировано положение о гистндине. тритофане, тирозине как о факторах, повышающих эффективность р-алреиергнч*еких воздействий. Тем самым, расширено представление о механизмах функционировании сигнальных систем клеток, сопряженных с G-бслком. Ддио новое представление о природе ВСР и о роли различных популяций Р-АР в функционировании тромбоцитов и ксДтрофштая Показана роль р-АРКМ в поддержании оптичалыюго уровня гемостаза н иммунологической толератностн при беременности, Предложено рассматривать форменные элементы крови в качестве модели для изучения р^адренореахтнвности органов и тканей (миокард, матка) прн физиологическом течении беремеи»юсти и акушерских осложнениях.

Расширены представления о патогенезе таких акушерских осложнения, как УПР. iters)'!, ПН и СРД, а также об особенностях течения при беременности ГБ и СВД по гнпертоякчеосому типу. В частности, показано значение нарушений р-АРИМ н роль изменении в содержании АК а развитии геетота. УПР. fill. СРД, а также в течении СВД и ГБ. Особое внимание в этом плане заслуживают такие АК. к»к гистилнн. триптофан, тирозин (сенсибилизаторы р-АР и предшественники шишаминов и гистампнп), аргиини (как источник для синтеза N0). мелкими и Ш1СТСНН (как шшнжеидаиты и предшественники окептоцнна) Углублены представления о процессах адаптации и дезадаптации при беременности, в частности о ведущей роди р-АРИМ в этих nposieccax

На осноманин результатов исследования предложены нормативы для опенки содержания свободных АК, агрегации тромбоцитов. ВСР н ЭСБАР-актнвности сыворотки крови при мониторинге физиологического течения беременное™ н в диагностике акушерских осложнений

Обосновано проведение исследований по изучению эффективности применения свободных ЛК. в частности, гнетнднна, тришофани. тнрозннз и аргннннп при профилактике и лечении акушерских осложнений. Результаты работы укатывают нв необходимость разработки вопросов профилактики и коррекции нутриентной недостаточности во время беременности Разработаны рекомендации для составления рационов питали* беременных (с учеты индивидуальною профиля АК) с целью профилактики и лечения нутритивной недостаточности

Внедрение. Результаты исследования используются в научной и учебной роботе кафедры нормальной физиологии н кафедры акушерство и гинекологии Кировской ГМА, кафедры анатомии, физиологии человека и валсологнн Вятского государс! венного гуманитарного университета, а также в клинической практике учреждений родовспоможения г. Кирова, Кировской области и республики Коми

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на Y1II, IX, X, XI международных симпозиумах «Эколопъ физиологические проблемы адаптации* (Москва, 1998, 2000, 2001, 2003), XVII н XVIII съездах физиологического общества им. И.П Павлова (р.-на-Дону, 1993: Казань, 2001), I международной конференции «Хроноструктуря н хротюэкатогчя реттродукт/ 1Шft фукпцын» (Москва, 2000), научно-практической конференции «100 лет акущерско-гииекологической клинике им. проф. В С- Груздева; итоги н перспеюнвы» (Казань, 2000), Всероссийской конференции с международным участием «Перинатальная психология и медицина» (Иваново. 2001), IV Межрегиональной каучно-прагпгкскоЯ юкффйном «Российские pel ноны проблемы, суждения, поиск путей развития» (Киров, 2001), 11 съезде акушероя-пшекодогов Пермской области (Пермь, 2001). международном конгрессе •Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний* (Москва, 2003), 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознанию» (Москва, 2004), конференции «Проблемы адаптации человека к -экологическим и социальным условиям севера» (Сыктывкар. 2004), t съезде фшмоаогов СИГ (Сочи, 2005), V Молодежной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных- от экс перимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2006), международном симпозиуме аЦмпрЫЫШ нервная система и патология органов кровообращения» (СПб, 2006), научно-нрактическвЛ конференции акушеров-гинекологов Кировской об,1встн (Киров, 2006) и ка заседании Кировского отделения физиологического общества имени академика И-П, Павлова и областного общества акушеров-гинекологов (Киров, 2007),

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Хлыбова, Светлана Вячеславовна

1. Физиологическое течение беременности и родов у женщин сопровождается изменением содержания в сыворотке крови свободных аминокислот (АК). Содержание аспарагина. цистина и тирозина снижено в I. IT и III триместрах и в родах. Содержание серина. глутамина. глицина, валина и метионина снижено в I. II и III триместрах, аланина.фенилаланина и лизина - в I и II триместрах, гистиднна и треонина - в I триместре, изолейцина и лейцина - во II триместре. Содержание аргинина повышено во И триместре, а содержание триптофана повышено в I триместре и снижено в родах. Эти изменения отражают участие АК как регуляторов физиологических процессов в адаптации организма матери к беременности.2. В сыворотке пуповинной кропи (СПК) новорожденных содержание треонина, серина. глутамина. глицина, аланина. валина. изолейцина, тирозина, фенилаланина и триптофана такое же. как в сыворотке венозной крови матери; содержание цистина. метионина и лизина - выше, а содержание аспарагина, лейцина, гистидина и аргинина - ниже. Это указывает на различную интенсивность транспорта и утилизации АК. В околоплодных водах (срочные роды) содержание аспарагина. изолейцина.лейцина, тирозина и феяшшлаштаа такое же как и в СПК новорожденных, цистина - выше, а остальных 11 АК - значительно ниже. Это указывает на различную степень утилизации АК плодом в родах.3. При физиологической беременности возрастает р адреносенсибилизирующая активность сыворотки венозной крови матери, т.е. способность усиливать эффективность р-адренергического иочдействня за счет наличия ЭСБАР: в родах она снижается до исходного уровня. Эти изменения частично коррелируют с динамикой содержания в крови триптофана (рост в I триместре и снижение в родах) и тирозина (снижение перед родами). ЭСБАР-активность СПК новорожденных и околоплодных вод ниже, чем у сыворотки крови роженицы, что коррелирует с более низким содержанием гистидина в СПК и гистидина и триптофана в водах.В целом, это позволяет рассматривать гистидин. триптофан и тирозин в качестве основных компонентов ЭСБАР. повышающего при беременности эффективность В-АРИМ. т.е. р-адренергических воздействии на матку и другие органы.4. При экстрагеиитальиых заболеваниях (ГБ. СВД) и акушерских осложнениях (гестоз, ПН. УПР и СРД) происходят изменения в содержании АК сыворотки крози и ее ЭСБАР-активности (это коррелирует с изменением содержания в крови гистидина. триптофана и тирозина).Характер и значение этих изменений зависит от вида патологии: часть из них способствует развитию патологии (например, снижение содержания аргинина при гестозе и ПН; повышение гистидина. триптофана и тирозина при СРД). а часть - направлена на ее компенсацию (например, рост содержания гистидина при гипоксии плода у женщин с ПН).5. Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов (адреналин ИАТ) небеременных и беременных женщин, судя по блокирующему влиянию на нее обзидана (10ч г/мл), атенолола (10"" г/мл) и ницерголина (10"7 г/мл), обусловлена активацией а-АР и РгАР. При иеосложненной беременности она снижается во II и частично восстанавливается в Ш триместре. Это объясняется соответственно увеличением и снижением эффективности активации pVAP тромбоцитов, так как триптофан (К)"7

г/мл) как сенсибилизатор р

-АР уменьшал адрсналин-ИЛТ у беременных женщин (II триместр). При гестозе адреналин-ИАТ повышается, что объясняется снижением эффективности активации Рз-АР. Все это доказывает участие р-АРИМ в создании оптимального уровня агрегации тромбоцитов у беременных и рожениц и значение нарушения этого механизма в развитии гестоза.6. Спонтанная фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН) у здоровых беременных (Ш триместр) выше, а у женщин с гестозом такая же. как у небеременных Обзидан в концентрации 10"6 г/мл. при которой он проявляет р-адреномиметическую активность, не влиял на ФАН у небеременных и беременных с гестозом, но снижал ее у здоровых беременных. Бактерицидная активность нейтрофилов, судя по НСТ-тесту.у здоровых беременных и у женщин с гестозом (III триместр) такая же. как у небеременных. Обзидан (К)"6 г/мл) у небеременных и у женщин с гестозом повышал ее. а у здоровых беременных - не влиял. Все это говорит о том, что при неосложненной беременности в нейтрофилах повышается эффективность активации р2-АР. благодаря чему ингибируется их фагоцитарная активность,. Это указывает на роль Р-АРИМ в повышении иммунологической толерантности организма матери. Снижение эффективности активации PJ-AP. наблюдаемое при гестозе. препятствует способности р-АРИМ тормозить активацию нейтрофилов.7. При физиологическом течении беременности вариабельность сердечного ритма (ВСР) снижается в I триместре, достигает минимума во II триместре и частично восстанавливается перед родами Изменения ЧСС имеют противоположную направленность. Все это коррелирует с увеличением ЭСБАР-активности сыворотки крови при беременности и свидетельствует о повышении эффективности р-адренергических воздействий, т.е. Р-АРИМ. на сердце, что способствует адекватной гемодинамике. При акушерских осложнениях (ГБ. СВД, гестоэ и УПР) меняются ЧСС и ВСР. а характер изменений зависит от вида патологии.8. При гестозе повышается ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней триптофана, снижается рУадренореактивность тромбоцитов и нейтрофилов. возрастет ЧСС и снижается ВСР. При отдельных формах гестоза уменьшается содержание аргинина, метионина, цистина, треонина, серина. аланина, валина. фенилаланина, лизина и возрастает содержание аспарагина. i лутамина. лейцина, тирозина. Все это позволяет рассматривать гестоз как результат избыточного влияния р АРИМ (вследствие повышения эффективности активации pi-АР в кардиомиоцитах. тромбоцитах, нейтрофилах и повышения содержания в крови ЭСБАР) и дефицита аргинина (предшественника синтеза N0), метионина и цистина (компонентов антиоксидантной и детоксикационной

систем).9. При УПР возрастает ЭСБЛР-актнвность сыворотки крови и содержание в ней триптофана, глутамина. валина и лейцина, снижается содержание цистина. тирозина и аргинина уменьшается ЧСС повышается ВСЯ. Эти данные позволяют считать УПР состоянием, сопровождающимся снижением силы Р-АРИМ вследствие уменьшения эффективности активации Рг-АР, в том числе в миоцитах матки и кардиомиоцитах.Развитию УПР способствует также повышение продукции окситоцина (судя по снижению содержания цистина. входящего в его состав) и снижение продукции ингибитора СДМ оксида азота (судя по снижению уровня аргинина), а препятствует развитию УПР рост содержания триптофана как сенсибилизатора pVAP.10. При СРД повышена ЭСБАР-активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина, триптофана, тирозина а аспарагина и снижено содержание метионина. Это означает, что СРД является результатом недостаточного предродового снижения силы Р-АРИМ и сниженного синтеза активаторов СДМ (катехоламинов. серотонина и

гистамина) из их предшественников, а коррекции СРД способствует повышение продукции окситоцина. судя по снижению содержания метионина.11. При ГБ у беременных снижена ЭСЕАР-активность сыворотки крови и уровень в ней триптофана, повышено содержание изолейцина.лейцина и тирозина, снижена ЧСС и повышена ВСР. Отсутствие у этих женщин признаков УПР свидетельствует о том. что р-АРИМ эффективно ингибирует СДМ. в том числе на фоне терапии р-блокаторами. При СВД по гипертоническому типу ЭС Б АР- активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина. триптофана и тирозина такие же. как у здоровых беременных, ниже содержание аргинина и треонина, ниже ЧСС и выше ВСР. Это означает, что Р-АРИМ не причасген к развитию СВД. а в основе этой патологии лежит снижение продукции N0 (судя по уменьшению содержания аргинина). Это приводит к вазоконстрикции и.как следствие, к повышению влиянии вагуса на сердце.12. При плацентарной недостаточности (ПН), как правило, повышено содержание глутамина и триптофана. Изменение содержания других АК зависит от клинического течения ПН. При ПН с нарушением созревания плаценты или ПН на фоне ХУГИ снижается соответственно 10 и 9 из 17 АК, в том числе треонин, серии, метионин. изолейцин. тирозин, фенилаланин и аргинин При ПН с СЗРП снижено содержание треонина и аргинина, при ПН с гипоксией плода - серина. метионина и аргинина и повышено (помимо глутамина и триптофана) содержание гистидина. Рост содержания триптофана способствует повышению эффективности воздействия р-АРИМ. что препятствует активации СДМ и нарушению маточно-плацентармого кровообращения. Изменения в содержании других АК отражает их участие в патогенезе ПН. в том числе вследствие нарушения транспорта. Роды у женщин с ПН проходят на фоне более выраженного снижения силы р-АРИМ (судя по ЭСБАР-активности сыворотки крови), что препятствует пролонгированию родового акта в интересах матери и плода.Практические ре ко мен да и и и

1. Рекомендуется оценивать содержание свободных АК и состояние Р-АРИМ (по ЭСБАР-активности сыворотки крови, адренореактивности эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. вариабельности сердечного

ритма) в динамике фтио.-шшческоп и осложненной ооремсиности для прогнозирования течения гестационного процесса н контроля за эффективностью лечения акушерских осложнений, используя предлагаемые нормативные данные.2. При разработке вопросов патогенеза, профилактики и лечения гестоза. УПР. ПН, СРД и других акушерских осложнений предлагается учитывать представления о р-АРИМ и о физиологической роли свободных аминокислот.3. Целесообразно проведение экспериментальных и клинических исследований по влиянию свободных аминокислот на СДМ, функциональную активность форменных элементов крови, гемостаз, гемодинамику с целью создания новых лечебных и профилактических технологий в акушерстве, основанных на использовании свободных АК, в том числе аргинина, триптофана, гистидина и метионина.4. Рекомендуется при составлении рационов питания для беременных с целью профилактики и лечения нутритивной недостаточности учитывать данные индивидуального профиля АК. Автор выражает глубокую благодарность научным консультантам -

доктору медицинских наук, профессору Виктору Ивановичу Циркину и доктору медицинских наук, профессору Сергею Афанасьевичу Дворянскому за консультативную помощь и поддержку на всех этапах выполнения работы, а также коллегам - сотрудникам кафедры акушерства и гинекологии Кировской ГМА - Яговкиной Н.В., Овчинникову В.В..Иутинскому Э.М; главному врачу Кировского областного клинического перинатального центра Семеновскому НИ. и сотрудникам КОКПЦ; к.б.н.Ивашкиной Е.П., к.м.н. Трофимовой Н.П.. д.м.н. Ежову А.В., к.м.н. Роману В.В., д.б.н. Сизовой Е.Н.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Хлыбова, Светлана Вячеславовна, Москва

1. Агаджанян Н.А., Телль Л.З., Циркин В.И. . Чеснокова А. Физиология человека.- С-Пб: Сотис. 2001,- 526 с.

2. Авакян А.Э., Ткачук В.А. Структурная и функциональная организация систем передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с G-белками // Рос. физиол. жури-- 2003.- Т.89, №2.- C.2I9-239.

3. Адамян Л.В., Смольнова Т.В., Ддузская И.Г. и соавт. Метод оценки адренореактивности организма (бета-AMP) у беременных для прогнозирования течения родов //Репрдукция.- 2006-№ 1.-С. 91-97.

4. Азимова Н.Н, Салихов В Н, Абдуляаева И Н Оценка влияния небилета на некоторые метаболические факторы у больных гипертонической болезнью //Кардиология основанная на доказательствах: Тез. докл. I Рос. Нац. Конгресса кардиологов. - М . - 2000. - 7.

5. Алиев З.Н. Содержание нейромедиморных аминокислот в крови больных с алкогольным делирием // Ж. неврол. и психиатрии,- 2000.-№6.-С.62-63.

6. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине // Физиология человека.- 2002.- Т.28, №2.- 70-82.

7. Баскаков М.Б., Медведев М.А. Механизмы межклеточной и внутриклеточной сигнализации в гладких мышцах // Мат. симпозиума посвящ. ! 15-летию каф. физиологии ТГУ и СГМУ.- 2004.- 7-25. * - литература до 2000 г. приведена в щшложешл

8. Буштырева И.О., Курочка М.П., Хоменко Ю.Б. и соавт. Эффективность применение L-аргинина в комплексной терапии ФПН // Материалы VI! РоссиЙСК форума «Мать и дитя». - 2005. - 38-39.

9. Быков В.Л. Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека). - СП6.:СОТИС, 2000. - 520 с.

10. Власова И.Г., Циркон В.И. Изучение антигипоксических свойств некоторых аминокислот-модуляторов адренергических Структур //Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции: Мат. I межд. конф. • М, РУДН, 2000. - 49-51

11. Власова М.А., Ванин А.Ф., Мюллер Б., Смирин Б.В.. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Выявление и характеристика разных пулов депо оксида азота в стенке сосуда.// Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2003. - Т. 136, № 9. -С. 260-264.

12. Волокитина Т. В. Вегетативный гомеостаз и ортостатическая реактивность детского организма в условиях Европейского Севера России /Автореф. дис... д.. б. н.- Архангельск, 2002,- 39 с.

13. Воробьев А.И. и соавт. Руководство по гематологии: в 3 т. 3-е изд., перераб. и дополн. М.: Ньюдиамсд. 2005. - Т. 3.-416 с.

14. Вышковский Л.Г.. редактор. Энциклопедия лекарств: регистр лекарственных средств России: ежегодный сборник,- М.: ООО «РЛС-2004», 2004.-1503 с.

15. Гудков Г.В., Поморцев А.В., Федорович O.K. Комплексное исследование функционального состояния вегетативной нервной системы у беременных с гестозом // Акуш. и гинекол.- 2001.- №3.- 45-50.

16. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г. Эффективность глицина при заболеваниях круга шизофрении //Психологические и психиатрические проблемы клинической медицины - СПб, 2000 - 54-55

17. Дашкевич BE., Янюта СМ., Татенко И.О., Колом1ченко ТВ. Нов: тдходи до профьпактики затримки розвитку плода.// Перинатол. та пед1атр!я. - 2001. - № 1. - 30-33

18. Дерягина Л.Е., Рувинова Л.Г., Сидоров П.И., Соловьев А.Г. Адаптивные перестройки регуляции сердечного ритма и структуры поведенческого акта на фоне приема глицина //Физнол. человека -20О1.-Т.27,№5.С. 111-114

19. Жабченко I.A.. Л1сяна Т.О., Коломшцева А.Г., Буткова О.1. Стан м1кроеколоп1 статевих шляхш у практично здоровше ваптних та при завмерлш ваптност! // Пед1атр1я, акушерство та ппекол. 2000.- № 2. 90-92

20. Заварзина О.О., Зражевская Г. Изменение показателей коагуляционного гемостаза при тяжелых формах гестоза //Пробл. беременности. - 2001. - N 3. - C.6I-62.

21. Задионченко B.C., Адашева Т.В.. Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности //Русский ыедитшеш! ж\р1!;:. • 21102,- Том 10, № 1,- 11-15.

22. Зефиров А.Л., Халиуллина P.P., Анучин А.А.. Яковлев А.В. Влияние эндогенного оксида азота на функцию нерв но-мышечного синапса //Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2001. Т.87, №4,- 499-506.

23. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислороде вязы вающих свойств гемоглобина //Успехи физиологических наук. - 2003. - Т.34, №2. - 33-45.

24. Зубаиров ДМ. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000.- 364 с.

26. Казаченко А.С, Леглер Е.В.. Перьянова О.Вю и соавт. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений серебра с гистидином и триптофаном //Хим.-фармац. ж-2000.- № 5. - С . 34-35.

27. Капущак О.В., Макаров Л.М., Школъникова М.А. Возрастная динамика спектральных показателей вариабельности ритма сердца у здоровых детей 7-16 лет// Вестник аритмологии.- 2000.-№ 18.- C.88-S9.

28. Карпищенко А.И. (ред.) Медицинские лабораторные технологии. Справочник (в 2-х томах). - СПб: «Интермедика», 2002. - 600 с.

29. Кветная ТВ., Князькин И.В., Кветной И. М. Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. - СПб.: Издательство ДЕАН., 2005.- 144с

30. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз СПб. ООО " Нева-Люкс", 2001.- 364с

31. Киричук В.Ф., Арефьев Ф.Г. Роль паратиреоидного гормона в регуляции функциональной активности тромбоцитов //Цитология. -2001. - № 6. -Т.43. - С . 583-589.

32. Кобрин В.И., Порман ЕЕ. Механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую системы // Вести, аритмол.- 2000.- №19 - 72-83.

33. Коваль СБ., Коваленко Т.Н.. Середенко М.М. Интратромбоцитаные изменения при беременности, осложненной ОПГ-гестозом. // Журнал акушерства и женских болезней- - 2003. - Том LI1. - № 1. - С- 33 - 39.

34. KoMicapOB IB Про ма;ют;0М1 lieiipoipnnm нластнвооп глщину //Лпси 2000 - № 1-2.-С. 3-5

35. Кононова Т.Н. Роль -эндогенных (З-адрено и М-холиномодуляторов в регуляции деятельности систем организма человека /Дис. канд. биолог, наук,- Киров, 2004.-173 с.

36. Котельников А., Ноздрачев А.Д., Одинак М.М. и др. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах // Физиология человека.- 2002,- Т.28, № 1.- 130-143.

37. Красникова Т.Л., Габрусенко А. Р-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиологических наук. - 2000. - Т. 31, №2. - 35-50.

38. Кузнецова О.В., Цхай В.Б., Цирельников Н.И Прогнозирование аномалий родовой деятельности методом спектрального анализа кардиоритма // Рос. вести. ак)шера-гннеколога. -2002. -№ 1.-С. 51-53.

39. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - ГЭОТАР. Медицина. - 2004. - 944 с

40. Кулаков В.И., Серов В.Н.(ред.J Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: учебное пособие для врачей- М.: Литтерра, 2005.- 1152 с.

41. Куншин А. А. Влияние сыворотки крови человека на М-холино- и а-, р- адренореактивность гладких мышц желудка крысы // Дисс.к.б.н. — Киров, 2006.- 198 с. /Авторе, дисс.к.б.н. -Киров. 2006- 23 с.

42. Куцарев И.П. Показатели жидкостных систем человека в норме: Справочник для врачей и клинических лаборантов. - Ростов-на- Дону: «Феникс», 2003. - 110 с.

43. Левшин Н. Ю. Влияние пульс-терапии г.пококорпиакчероидами и цитостатиками на состояние тромбоцитарпо-сосудистого Гемостаза у больных системной красной волчанкой. Автореф. лисе. ... канд. мед. наук. - Ярославль., 2005. - 25 с.

44. Лейдерман Н.Н. Иммунное питание {immune-nutrition) //Вестн. интенсивной терапии. - 2002,- № 1 -С. 57-61.

46. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н.. Райе К. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов ониоидных рецепторов // Эксперим. и клин, фармакол- 2002,- Т.65, №4,- 71-77.

47. Лукашева Е.В., Березов Т.Т. L-лизин-альфа-оксидаза: физико- химические и биологические свойства // Биохимия.- 2002.- Т.67.-ВЫП.10.-С.1394-1402.

48. Лукьянцева Г.В., Сергеев И.Ю., Копылова ГЛ. и соавт. Влияние амилина на тонус изолированного кольцевого препарата аорты крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 20О1.-Т.131, №10.- 375-377.

49. Макацария А.Д., Мищенко АЛ., Бицадзе В.О., Маров СВ. Синдром диссемениро ванн ого свертывания крови в акушерской практике.- М.: Триада-X, 2002.-495 с.

50. Мальцева Л.И., Замалеева Р.С, Полетаев А.Б. и др. Клиническое значение регуляторных аутоантител в развитии плацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом // Гинекология. - 2005. - Т. 11. - №5. - С 338 - 340.

51. Мальчикова СВ. Характеристика адаптационных процессов у больных ИБС на диспансерн'о-поликлиническом этапе реабилитации с использованием физических тренировок /Автореф. лис... канд. мед. наук-Киров, 2002-- 17 с.

52. Марков X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система// Успехи физиол. наук. - 2001. - Т.32, № 3. - 49-65.

53. Машкова В.М. Влияние глицина на показатели ЭЭГ и сенсомоторной активности у человека в норме и при алкоголизме // Физиол. человека -2000.-Т. 26, №4--С. 13-17

54. Михайлов В.Н. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. - Иваново, 2000. - 182 с.

55. Морозова М.А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции р-адренореактивности миометрия человека и животных / Автореф. дис... канд. биол. на) к- М.-2000.- 18с.

56. Муляр А.Г., Гасанов М.Т., Ющук Е.Н. и др. Рецепторная регуляция активности тромбоцитов. // Эксперим. и клин, фармакология. - 2004. -Т.б7,№1.-С. 61-68.

57. Насырова А.Г., Сагдеев Н.Р., Нигматуллина P.P. Модуляция оксидом азота адренергических влияний на насосную функцию сердца крыс//Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004.- Т.90, №8.- 444.

58. Ноздрачев А. Д., Котельников А., Мажара Ю. П. и др. Один из взглядов на управление сердечным ритмом: интракардиальная регуляция//Физиология человека.-2005.-Т. 31, № 2 . - С . 116-129.

59. Носарев А.В., Капнлсвич Л.В , Дьякова Е.Ю. и соавт. Регуляция механического напряжения легочных артерий а- и (3-адреномиметиками //Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 2004.- Т.90, №8.- 508-509.

60. Ослина В.П. Сезонные изменения показателей системы гемостаза у больных инфарктом миокарда после тромболитической терапии //Уральский кардиологический журнал. - 2000. - №3-4. - 26-31.

61. Остроумова О. Д.. Мамаев В.И.. Нестерова М.В. и соавт. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией //Российский мед. журнал- 2001.-№ 2.- 45-47.

62. Ощепкова О.М., Семинскии И.Ж., Малышев В.В. Протекторный эффект производных глицина при иммобилизациониом стрессе // Паллиатив, мед. и реабил. - 2000. № 1-2,-С. 141

63. Подтетеиев А.Д., Братчикова Т.В., Койташ Г.А. Регуляция родовой деятельности. - М.: Изд-во РУДН. 2003. - 54 с.

64. Рогов В.А., Шилов Е.М., Козловская Н.Л. и соавт. Состояние эндотелия и тромбоцитов беременных женщин при глом еру л о нефрите, терапевтический эффект от ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола //Тер. архив. - 2004 Т 76 - № 12. - С 58 - 64

65. Рясик Ю. В., Циркин В. И., Трухина СИ. Зависимость состояния вегетативной нервной системы (ВНС) от вида межполу ш яр ной асимметрии //Артериальная гипертензия,- 2006 -Т.12. Прилож. - 70.

66. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога.- 2001.- Т.1, №3.- 66-72.

67. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки. -СПб.: ЭЛБИ, 2003.

68. Садыков В.М.; Стреляева А.В.; Чебышев Н.В. и соавт. Совершенствование нового способа хирургического лечения эхинококкоза //Мед. паразнтол и паразитар. болезни - 2000. № 3.- 40-

69. Сазанов А.В. Изучение механизмов долгосрочной модуляции Р- адренореактивности миометрня человека и животных /Автореф. дис. ... к. б. н., Челябинск, 2000.- 18 с.

70. Сазанова МЛ. Влияние сыворотки пуповинкой крови человека на гладкие мышцы матки и сосудов пуповины /Автореф. дис к. б. н,-Киров,2002.-17с.

71. Сандене Сарр, Розанов А.Я. Защитный эффект и катаболизм L- аланина и L-глутамата у крыс в ус.чоииях замкт'того пространства // Соврем, пробл. токсикол. - 2000.- № 4,- 53-56

72. Северин Е.С. ( ред) Биохимия: Учебник.- М: ГОЭТАР-МЕД,2003.- 784 с

73. Серов В.Н., Маркин А Критические состояния в акушерстве. Руководство для врачей. - М. : Медиздат, 2003. - 704 с.

74. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин Ю.К., Бурухина А.Н. Гестоз - болезнь адаптации. -Новосибирск; РИПЭЛплюс. 2001.-208 с

75. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода. //Русский Медицинский Журнал.-2005.-Т. 13. № 1.

76. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок - ГЭОТАР Медиа. - 2006. - 448 с

77. Сидельникова В.М Привычная потеря беременности. - М.: Триада X, 2002.-304 с.

78. Сидельникова В.М.. Шмаков Р.Г. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности. М.: Трнада-Х. 2004.- 192 с.

79. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности. - М.: МЕДпресс, 2000. - 320 с.

80. Сидорова И.С, Макаров И.О феховяацешарн&я недостаточность. КЛИНИКО-диагностические аспекты -М.: Знание-М, 2000. - 127 с.

81. Сидорова И.С. Гестоз.- М.: Медицина, 2003.- 415 с.

82. Сизова Е.Н. Физиологическая характеристика Эндогенных модуляторов |3-адрено- и М-холинореактивиости и их участие в регуляиии деятельности различных систем организма человека и животных//Дис....докт. биол. наук,- Киров, 2005. -267 с.

83. Сизова Е.Н., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов р^адренорецешоров и М-холинорецепторов. -Киров: Изд-во ВСЭИ, 2006. - 183 с

84. Созыкин А.В., Ноева Е.А.. Балахонова Т.В. и соавт. Влияние L- аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения // Терапевт. Арх. - 2000. - №8. - 24-27

85. Старченко ДА. Способ коррекции нарушения синтеза коллагена //Пат.№ 2146137 Пат.Дата: 10.03.00, Заявка 15.03.99 Бюл. № 7.

86. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской парктике (Обзор литературы) •'•'Журн. АМН Укращи- 2004. - Т. 10, №2. -С.339- 351.

87. Стрижаков АН., Баев О.Р.. Мусаев З.М., Рыбин MB. Профилактика гестоза и фетоплацентарной недостаточности в современном акушерстве. II сообщ. // Рос. веста акушера-гинеколога - 2001.- Т.1, № 3.- 32-37.

88. Терентьева Е.А., Баканов М И . Кукса В.П. Сиало- и аминокислоты в моче при сахарном диабете у детей и подростков // Медицинский научный и учебно - методический журнал- 2002. - № 11. - 92-94

89. Трухин А. Н. Влияние эндогенных модуляторов В-адрено - и М- холинорецепторов на хемореактивность миометрия. миокарда и вариабельность сердечного ритма / Дис. ...к.б.н. Киров, 2003. - 287с.

90. Туев А.В., Некрутенко Л.А. /Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. - Пермь: «Здравствуй».. 2001. - 255

91. Хугашвили Р., Кинтрая Н- Мамамтавришвили И.. Саникидзе Т. Окись азота и про- и антиоксидантная система при физиологических родах //Изв. АН Грузии. Сер. биол. - 2000. • Т.26, №• 4-6.- 539-544

92. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Практическое руководство. СПб: Элби СПб, 2002.-352 с.

93. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сазанова М.Л., Дворянский А., Хлыбова СВ. Утероактивиые, р-адреномодулирующие и М-холиномодулирующие свойства сыворотки пуповинной крови человека. //Доклады РАН- 2003.- Т. 388, №5.- 704-707.

94. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Кайсина И.Г. и др. Вариабельность сердечного ритма в период полового созревания и при беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога.- 2004.- №2.- 4-9.

95. Чазов Е.И., Меньшиков М.Ю., Ткачук В.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии //Успехи физиологических наук. - 2000. -Т31.№1.-С. 3-17.

96. Чалисова Н.И., ПеннияЙнен В.А. Модулирующее действие аминокислот на развитие тканей в органотипической культуре //Рос. физиол. журн,- 2004 - Л\90,№6 - .С.801-810.

97. Черкасова К.А., Ляпина Л.А., Ашмарин И.П. Сравнительное исследование действия препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2001 - Т. 127, № 7. - 20-22

98. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.- М.: изд-ий дом «Русский врач», 2001.- 144с.

99. Шехтман М.М. Варламова Т.М., Бурдули Г.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. - М.: "Триада-Х",2001 Ю9.Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. - М. - СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 448 с.

100. О.Шмаков Р.Г., Савушкин А.В., Сидельникова В.М. и др. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности. //Акуш. и гин.-2003. - №3.-С. 17-21.

101. Шпаков А.О., Плеснева А., Кузнецова Л.А. Роль сульфгидрильных групп цистеина в активации аденилатннклазной сигнальной системы биогенными аминами в тканях моллюсков и крыс //Ж. эволюц. биохимии и физиол.- 2000.- Т.Зб. -№ 2,.- С .92-96

102. Abdulrazzaq Y., Ibrahim A., Al-Khayat A., Dawson K. Beta-thabssemia major and its effect on amino acid metabolism and growth in patients in the United Arab Emirates //Clin. Chim. Acta. - 2005. -V.352, № 1-2. - P. 183-190.

103. Abe S., Toyoda M., Yamaguchi 1. el al. Autonomic nervous function during normal pregnancy and postpartum // Hypertens. Pregnancy. - 2000. -V. 19.-P.121.

104. Adachi N. Cerebral ischemia and brain histamine // Brain Res. Brain. Res. Rev.-2005. - V. 50, № 2. - P. 275-286.

105. Alibardi L., Maurizii M., Toni M. et al. Putative histidin-rich proteins in the epidermis of lizards // J. Exp. Zoolog. А Сотр. Exp. Biol. • 2003. - V. 296,Xal.-P. 1-17.

106. Aluvihare V., Betz A. The role of regulatory T cells in alloaniigen tolerance // Immunol. Rev. -2006 . - V. 212. - P. 330-343.

108. Ariza A., Bobadilla R , Fernandez C. el al. Effects of magnesium sulfate on lipid peroxidation and blood pressure regulators in preeclampsia // Clin. Biochem.-2005.-V.38,№2.-P. 128-133.

109. Attia E., Wolk S., Cooper T. et al. Plasma tryptophan during weight restoration in patients with anorexia nervosa // Biol Psychiatry. - 2005. - V. 57, № 6. - P. 674-678.

110. Avery R , Wolfe L., Amara C, Davies G. et al- Effects of human pregnancy on cardiac autonomic function above and below the ventilatory threshold //J. Appl- Physiol. -2001. - V. 90, № 1. - P.321 -328.

111. AyukP. Hypertensive disorders of pregnancy are an evolutionary adaptation to mitigate the reproductive consequences of the human physique //Med. Hypotheses. - 2006. - V., № 4. - P. 796-801.

112. Badawy A., Morgan C, Llewelyn M. et al. Heterogeneity of serum tryptophan concentration and availability to the brain in patients with the chronic fatigue syndrome ill. Psychopharmacol.-2005. -V. 19,№ 4. - P. 385-391.

113. Bagaev V., RoshalV L., Ostreikov I. et al. The enteral feeding during the treatment of appendicular peritonitis in children. //Anestezioi. Reanimatol. -2003.-№3.-P.57-60.

114. Baier V., Baumert M, Caminal P et al. Hidden Markov models based on symbolic dynamics for statistical modeling of cardiovascular control in hypertensive pregnancy disorders /ЯЕЕЕ Trans Biomed ling. - 2006. - V. 53, № l .-P. 140.

115. Bailara K.., Henry С Lestage J. et al. Decreased brain tryptophan availability as a partial determinant of post-partum blues //Psychoneuroendocrinology. 2006-V. 31 №3.-P407-413.

116. Baker D. Animal models of human amino acid responses // J. Nutr. - 3H4 2004.-V. 134,№6.-1646S-!650S.

117. Bar J, Ben-Haroush A, Feldberg D. Hod M. The pharmacologic approach to the prevention of preeclampsia: from antiplatelet, antithrombosis and antioxidant therapy to anticonvulsants /Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. - 2005 - 3(3). - P. 181-185

118. Basu S. Isoprostanes: novel bioactive products of lipid peroxidation //Free Radic. Res. - 2004. - V. 38, № 2. - P. 105-122.

119. Baumert M., Walther Т., Baier V. et al. Heart rale and blood pressure interaction in normotensive and chronic hypertensive pregnancy //Biomed Tech (Berl). - 2002. - V. 47, Suppl 1., Pi 2. - P.554-556.

120. Battaglia F., Regnaull T. Placental transport and metabolism of amino acids //Placenta. - 2001. - V- 22. № 2-3. - P. 145-161

121. Belayet H., Kanayama N.. Khatun S. et al. Eclamptic serum stimulates альфа1 adrenoreceptor mediated contraction in human uterine and vascular smooth muscles //Hypertens. Pregnancy - 2000. - V. 19, № !. - P.7S.

122. Berlin I., Vorspan F., Warot D. et al. Effect of glucose on tobacco craving. Is it mediated by tryptophan and serotonin? //Psyehopbarmacology (Berl). -2005.-V. 178,№ L - P . 27-34,

123. Berney A., Sookman D., Leyton M. et a!. Lack of effects on core obsessive-compulsive symptoms of tryptophan depletion during symptom provocation in remitted obsessive-compulsive disorder patients. //Biol Psychiatry. -2006.- V. 59, № 9 - P.853-857.

124. Bessems M., Doorschodt В., Albers P. et al. Wash-out of the non-heart- beating donor liver: a matter of Hush solution and temperature? //Liver Int. — 2006. - V. 26, Jfa 7. - P.880-888.

125. Biolo G., Zorat F., Antonione R., Ciocchi B. Muscle glutamine depletion in the intensive care unit /Ant. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - V. 37, № 10. - P . 2169-2179.

126. Biondi C, Pavan В.. Lunghi L. el al. The role and modulation of the oxidative balance in pregnancy //Curr Pharm Des- 2005.- V. 11, № 16. -P.2075-2089.

127. Bisits A., Madsen G., Knox M. et al. The Randomized Nitric Oxide Tocolysis Trial (RNOTT) for the treatment of preterm labor //Am J Obstet Gynecol. - 2004. - V. 191, № 3. - P. 683-690.

128. Bistrian B. Praciical recommendations for immune-enhancing diets Hi. Nutr. - 2004. - V. 134, 10 Suppl.-2868S-2872S.

129. Blomstrand E. A role for branched-chain amino acids in reducing central fatigue //J. Nutr. - 2006. - V. 136, № 2. -S44S-547S.

130. Boehlen F., Epiney M.. Boulvain M. et al. Changes in D-dimer levels during pregnancy and the postpartum period: results of two studies. //Rev. Med. Suisse. - 2005. - V. 1, № 4. - P. 296-298.

131. Bonkobara M., Thongsong В.. Ohmori T. et al. Effects of epidermal growth factor on placental amino acids uptake in pregnant rats //J. Vet. Med. Sci. - 2002. -V. 64, Да 8. - P. 689-692.

132. Booth P., Humpherson P., Watson Т.. Leese H. Amino acid depletion and appearance during porcine pre implantation embryo development in vitro //Reproduction. - 2005. - V. 130, № 5. - P. 655-668.

133. Braer S. Adaptation of plasma membrane amino acid transport mechanisms to physiological demands // Pflugers Arch. - 2002. - V. 444, № 4.-P. 457-466.

134. Brawley L, Torrens C, Anthony P, et al. Glycine rectifies vascular dysfunction induced by dietary protein imbalance during pregnancy //. Physiol. -2004. - V. 554. № 2. - P.497-504.

135. Brew O., Sullivan M. The links between maternal histamine levels and complications of human pregnancy НУ Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 21.

136. Brodszki J, Ley D. Impaired vascular growth in late adolescence after intrauterine growth restriction //Circulation. 2005.-V. I l l , №20 -P.2623-2628.

137. Brunini Т., Yaqoob M, Novaes Malagris L. et al. Increased nitric oxide synthesis in uraemic platelets is dependent on L.-arginine transport via system y(+)L //Pflugers Arch. -2003. - V. 445. № 5. - P. 547-50.

138. Bulleiti C. de Ziegler D. Uterine contractility and embryo implantation //Curr Opin Obstet Gynecol. -2005.-V. 17,№ 3. - P. 265-276.

139. Bursztyn M., Podjamy E., Dahan R. et al. Insulin-induced hypertension, 1.-arginine, and endothelial nilric oxide synthase in pregnant rats //Hypertens Pregnancy. - 2003. - V. 22. № 3. - P. 267-274.

140. Buxton I. Regulation of uterine function: a biochemical conundrum in the regulation of smooth muscle relaxation//Mo 1 Pharmacol. - 2004. - V. 65, Xs»5.-P.1051-1059.

141. Bytautiene E., Vedernikov Y.. Saade G. et al. Degranulation of uterine mast cell modifies contractility of isolated myometrium from pregnant women//Am. J. Obstet. Gynecol.- 2004. - V. 191, № 5. - P . 1705-1710.

142. Cai G., Yan J., Yu Y. et al. Influence of glutamine and growth hormone intensified nutrition support on immunomodulation in critically ill elderly patients. //Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2006. - V. 18. № 10. - P . 595-598.

143. J., Jorge S., Martinez F. Amino acid composition of parturient plasma, the intervillous space of the placenta and (he umbilical vein of term newborn infants //Braz. J. Med. Biol. Res. - 2004. - V. 37, № 5. - P. 711-717.

144. Canelo R., Hakim N., Ringe B. Experience with hyslidine tryptophan ketoglutarate versus University Wisconsin preservation solutions in transplantation / Int. Surg. - 2003. - V. 88, № 3. - P. 145-151.

145. Capuron L., Ravaud A., Neveu P. et al. Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy //Mol. Psychiatry .-2002.-V.7, № 5. - P. 468-473.

146. Carbillon L., Seince N., Uzan M. Myometrial maturation and labour //Ann. Med., 2001.- V. 33, № 9.- P.571-578.

147. Caritis S. Adverse effects of tocolytic therapy // BJOG. - 2005. - Vol. 112, Suppll.-P.74-78

148. Carreras A.L., de Mattos-Dutra A., MeireUes R. et al. Phenylalanine inhibition of the phosphorylation of cytoskeletal proteins from cerebral cortex of young rats is prevented by alanine //Eur. J. Clin. Invest. - 2000, V.30,№6-P. 36-542

149. Carretti N.. Bertazzo A.. Comai S. et al. Serum tryptophan and 5- hydroxytryptophan at birth and during posl-partum days // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - V. 527. - P. 757-760.

150. Cetinl.. de Santis M. Taricco E. et al. Maternal and fetal amino acid concentrations in nonnal pregnancies and in pregnancies wiih gestational diabetes mellitus //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005.-V. 192, № 2. - P. 610-617.

151. Chennaoui M.. Gomez-Marino D.. Drogou С et al. Hormonal and metabolic adaptation in professional cyclists during naming // Can. J. Appl. Physiol. -2004. - V. 29. № 6. - P. 714-730.

152. Cherla G. Jaimes E. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease //J Nutr.- 2004. - V. 134. № 10 {Supp 1). - P. 2801S-2806S.

153. Cheuvront S.. Carter R.. Kolka M. et al. Bran с bed-chain amino acid supplementation and human performance when hypohydrated in the heat // J. Appl. Physiol.-2004. - V. 97, №4. - P. 1275-1282.

154. Chowdhary S.. Nuttall S.. Coote J.. Townend J. L-arginine augments cardiac vagal control in healthy human subjects //Hypertension. - 2002. -V.39,№l.-P.51-56.

155. Clyne J.. LaPointe L.. Hume R. The role of hisiidine residues in modulation of the rat P2Xi purinoceptor by zinc and // J. Physiol. Proc. -2002. - V. 539, № 2. - P. 347-359.

156. Conceicao 1., Costa В., Poli de Figueiredo C. L-arginine uptake in preeclampsia and normal pregnancy: Systems y+ and y*L // Hypertension. -2001. -V.37,№3.-P. 997.

157. Conrad K. Mechanisms of renal vasodilation and try perforation during pregnancy //J Soc Gynecol lnvestig. - 2004. - V. 11, Ks 7. - P.438-448.

158. Cooperman J., Lopez R. The role of histidine in the anemia of folate deficiency //Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2002. - V. 227,№ 11.-P.998-1000.

159. Courtar D., Spaanderman M.. Aardenburg R. et al. Low plasma volume coincides with sympathetic hyperactivity and reduced baroreflex sensitivity in formerly preeclamptic patients // i. Soc. Gynecol, lnvestig. - 2006. - V. 13, № 1.- P. 48.

160. Crowe M., Weaiherson J.. Bowden B. Effects of dietary leucine supplementation on exercise performance // Eur. J. Appl. Physiol. - 2006. -V.97,№6.-P. 664-672.

161. Devreker F., Hardy K„ Van den Bergh M. et al. Amino acids promote human blastocyst development in vitro // Hum. Reprod. -2001. - V. 16, № 4.-P. 749-756.

162. Di Giulio A., Carelli S.. Castoldi R. et al. Plasma amino acid concentrations throughout normal pregnancy and early stages of intrauterine growth restricted pregnancy //J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2004. • V. 15,№6.-P.356-362

163. DiPietro I , Costigan K., Gurewitsch E. Maternal psychophysiological change during the second half of gestation // Biol Psychol. - 2005. - V- 69, № I.-P.23-38.

164. Dixon J., Cady E., Priest A. et al. Growth restriction and the cerebral metabolic response to acute hypoxia of chick embryos in-ovo: a proton magnetic resonance specimscopN studv 'Brain Res Dev Brain Res. — 2005. -V. 160,№2.-P. 203-210.

165. Dye J., Vause S, Johnston T. et al. Functional characterization of arginine transporters in human placental microvascular endothelial cells. // J. Physiol. Proc.-2000.-V.528.-P.25.

166. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy // Semm Vase Med. -2005. -V. 5, № 4 . - P . 375-378.

167. El Hafidi M., Perez 1., Bagos G is glycine effective against elevated blood pressure? //Curr Opin Clin Nutr Metab С a re.-2 006 .-V. 9, № l.-P. 26-31.

168. EnglesL. Review and application oi serine protease inhibition in coronary artery bypass graft surgery // Am J. Health Syst. Pharm. - 2005. - V. 62, № 18(Supp!4).-S9-S14.

169. Epiney M., Boehlen F., Boulvain M. el ai. D-dimer levels during delivery and the postpartum // J. Thromb. Haemost. - 2005. - V. 3, № 2. - P. 268-271.

170. Erikson К., Dobson A., Dorman D.. Aschner M Manganese exposure and induced oxidative stress in the rat brain //Sci. Total. Environ. - 2004. - V. 334-335.-P. 409-416.

171. Evans RW, Powers RW, Ness RB, Cropcho LJ, Daftary AR, Harger GF, Vergona R, Finegold DN Maternal and fetal amino acid concentrations and fetal outcomes during pre-eclampsia // Reproduction. - 2003. - V.125, № 6. - P . 785-90.

172. Evers E.. Tillie D., van der Veen F. et al. Effects of a novel method of acute tryptophan depletion on plasma tryptophan and cognitive performance in healthy volunteers // Psychopharmacology. - 2005. - V. 178, Jfe 1- - P. 92-99.

173. Faber R., Baumert M.. Stepan II ct al Baroreflex sensitivity, heart rate, and blood pressure variability m hypertensive pregnancy disorders // J. Hum. Hypertens. - 2004. - V. 18, № 10. - P. 707.

174. Farina M., Ribeiro M., Franchi A. Nitric oxide synthases in pregnant rat uterus.// Reproduction. -2001. - V.121, № 3. - P.403-407.

175. Finch A., Yang L., Nwagwu M. et al Placental transport of leucine in a porcine model of low birth weight //Reproduction.-2004.- V. 128, № 2. - P. 229-235.

176. Forrest C, Mackay G., Stoy N. et al. Tryptophan loading induces oxidative stress // Free Radic. Res. - 2004. - V. 38, № 11. - P. 1167-1171.

177. Franconi F, Loizzo A. Ghirlanda G, Seghieri G Taurine supplementation and diabetes mellitus //Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2006. - V. 9, № 1.-P. 32-36.

178. Freeman E. Luteal phase administration of agents for the treatment of premenstrual dysphoric disorder. //CNS Drugs. - 2004; 18. № 7.- P 453-468.

179. Freeman M., Helgason С, Hill R. Selected integrative medicine treatments for depression: consideralions for women // J. Am. Med. Womens Assoc. -2004. - V. 59, № 3. - P. 216-224.

180. French D., Seligsohn U. Platelet glycoprotein ilb/IIIa receptors and Glanzmann's thrombasthenia // Artcrioscler Thromb Vase Biol. - 2000. -V.20. -ЖЭ.-Р607-610

181. Furukawa S., Saito H.. Matsuda T. et al. Relative effects of glucose and glutamine on reactive oxygen intermediate production by neutrophils //Shock. - 2000. - V. 13, № 4. - P. 274-278.

182. Gagnon R. Placental insufficiency and its consequences // Eur J Obstet Gynecol Reprad Biol,-2003.-V. 110, S. 1.-P.99-107.

183. Gamzu R., Barshtein G., Tsipis F, et al. Pregnancy-induced hypertension is associated with elevation of aggregability of red blood cells // Clin Hemorheol Microcirc. -2002.- V. 27, № 3-4.-P. 163-169.

184. Garcia S., Costales В., Jimeno J.M. Fisiopatologia у factores etiopatogenicos de la hipertension arterial en el embarazo Revision de la literature. // Toko-ginecol. pract. 2000.- V.59, №645. - P.194-212.

185. Garfield R., Irani A., Schwartz L. et al. Structural and functional comparison of mast cells in the pregnant versus nonpregnant human uterus //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - V. 194, № i. -P. 261-267.

186. Goodrum L.. Saade G., Belfort M. el al. Arginine flux and nitric oxide production during human pregnancy and postpartum Hi. Soc. Gynecol. Investig. -2003. - V.10, № 7. -P.400-405.

187. Goto S., Tamura N., Handa S. Effects of adenosine 5V-diphosphate (ADP) receptor blockade on platelet aggregation under flow // Blood. - 2002. -V.99.-№12. P4644-4646.

188. Granger J., Alexander В.. l.linas M. et al. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction //Hypertension - 2001 - V. 38, № 3.- P. 718-722

189. Gruppuso P., Boylan J., Anand P., Bienieki T. Effects of maternal starvation on hepatocyte proliferation m the late gestation fetal rat // Pediatr. Res. -2005. - V. 57, № 2. - P . 185-191.

190. Gu S., Villegas C, Jiang J. Differential regulation of amino acid transporter SNAT3 by insulin in hepatocytes // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280, № 28. - P.2605 5-26062.

191. Guerra-Shinohara E., Morita O., Peres S. et al. Low ratio of S- adenosylmethionine to S-adenosylhomocysteioe is associated with vitamin deficiency in Brazilian pregnant women and newborns // Am. J. Clin. Nutr. -2004.-V. 80, № 5 . - P . 1312-1321.

192. Gurekian C, Koski K. Amniotic fluid amino acid concentrations are modified by maternal dietary glucose, gestational age, and fetal growth in rats // J. Nutr. - 2005. - V. 135, № 9. - P. 2219-2224.

193. Haberle J., Gorg В., Toutain A. et al. Inborn error of amino acid synthesis: human glutamine synthetase deficiency // J Inherit Metab. Dis. -2006. - V. 29, № 2-3. - P. 352-358.

194. Hammer M., Baltz J. Beta-alanine but not taurine can function as an organic osmolyte in preimplantation mouse embryos cultured from fertilized eggs //Mol. Reprod. Dev. - 2003. - V. 66, № 2. - P. 153-161.

195. Harlow F.H., Brown M.A., Brighton T.A. et al. Platelet activation in the hypertensive disorders of pregnancy llvpenens Pregnane) 2000.-№19 — P. 122.

196. Hawkins R., OVKane R.. Simpson ... Vina J. Structure of the blood-brain barrier and its role in the transport of amino acids III. Nutr. - 2006. - V. 136, № 1.-218S-226S.

197. Hayakawa S., Yamamoto T. Pre-clampsia is caused by both excessive Thl andTh2 activation. // Rev. int. pediat. 2000. - V.31, № 306. - P. 15.

198. Hayashi K., Kawamura T, Endo S., Hata T. Serum group II phospholipase A(2) levels during menstrual cycle and pregnancy // Gynecol. Obstet. Invest. - 2000. - V. 50, № 2. - P. 123-126.

199. Heikkinen J., Mottonen M. Komi J. el al. Phenol) pic characterization of human decidual macrophages//Clin, Exp. Immunol.-2003. - V. 131, № 3 . - P . 498-505.

200. Hermanussen M., Tresguerres J. Does high gluiamale intake cause obesity? //J Pediatr Endocrinol Metab. - 2003. - V. 16. № 7. - P. 965-968.

201. Hermida R., Ayala D. Prognostic value of ambulatory blood pressure measurements for the diagnosis of hypertension in pregnane) // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther.- 2004. - V. 2, № 3. - P.375-391.

202. Herrera E., Ortega H.. Alvino G. el al. Relationship between plasma fatty acid profile and antioxidant vitamins during normal pregnancy // Eur. J. Clin. Nutr. - 2004. - V. 58, № 9. - P. 1231-1238.

203. Hertelendy F., Zakar T. Prostaglandins and the myometrium and cervix // Prostaglandins Leukot Essenl Fatty Acids. - 2004.-V. 70 Да 2.-P.207-222.

204. Hobbs C, Cleves M., Melnyk S. et al. Congeniial heart defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism //Am. J. Clin. Nutr.-2005,-V. 81,№ l . - P . 147-153.

205. Hoekstra R., Fekkes D., Loonen A. et al. Bipolar mania and plasma amino acids: increased levels of glycine // bur. Neuropsychopharmacol. - 2006. -V. 16.J61.-P. 71-77.

206. Homuth V., Wallukat G.. Horstkamp B. et al. Patients v.ith preeclampsia develop agonistic autoantibodies against tlie angiotensin AT1. receptor // Hypertens. Pregnancy -2000 - V. 19, № 1.-P.76

207. Hool L., Arthur P. Decreasing cellular hydrogen peroxide with catalase mimics the effects of hypoxia on the sensitivity of the L-type Ca2* channel to p-adrenergic receptor stimulation in cardiac myocytes // Circ. Res.- 2002.-V.91,№7.-P.601-609.

208. Hoppe C, Molgaard C. Vaag A. el al. High intakes of milk, but not meat, increase s-insulin and insulin resistance in 8-year-old boys // Eur. J. Clin. Nutr. - 2005. - V. 59, № 3. - P. 393-398.

209. Hoppe-T., Nguyen Т., Hentze B. et a!. Manufacturing and stability of соррег-hisiidine solution for treatment of MenkesV Kinky Hair Syndrome //Pharmazie.- 2005.-V. 60, № 3. - P. 205-207.

210. Hoshi Т., Heinemann S. Regulation of cell function by methionine oxidation and reduction Hi. Physio!. -2001 - V. 531, № 1.- P. M l

211. Hsu C, Chou S., Liang S. et al. Effect of gluiamine on cell adhesion molecule expression and leukocyte transmigration in endothelial cells stimulated by preeclamptic plasma //Nutrition. - 2005. - V. 21, № 11-12. -P. 1134-1140.

212. Huang A., Fuchs D.. Widner B. et al. Tryptophan and quality of life in colorectal cancer// Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - V. 527. - P. 353-358.

213. Hulsewe K... van der Hulst R.. van Acker B. el al. Inflammation rather than nutritional depletion determines glutamine concenlrations and intestinal permeability //Clin Nutr. - 2004. - V. 23, № 5. - P. 1209-1216. 3 %

214. Hung Т., Burton G. Hypoxia and reoxygenation: a possible mechanism for placental oxidative stress in preeclampsia // Taiwan J. Obsiet. Gynecol. -2006. - V. 45, № 3. - P. 189-200.

215. Ilhan R, Uhan N.. Simsek M. The changes of trace elements, malondialdehyde levels and superoxide dismumse activities in pregnancy with or without preeclampsia // Clin. Biochem. - 2002- - V. 35. Лё 5. - P, 393-397.

216. Ivanov V., Roomi M., Kalinovsky T. et al. Natural nutrient mixture effectively reduces collagen matrix conlraction driven by human uterine smooth muscle cells //J. Obstel. Gynaecol. Res. - 2006.-V. 32,№ 1. - P. 23-31.

217. Jackson A., Dunn R., Marchand M-. Langley-Evans S. Increased systolic blood pressure in rats induced by a maternal low-protein diet is reversed by dietary supplementation with glycine //Clin. Sci. (Lond). - 2002. - V. 103, № 6.-P. 633-639.

218. Jakubowski H. Pathophysiological consequences of homocysteine excess //J.Nutr.2006.-V. l36,6Suppl.- 174IS-1749S.

219. Jansson Т., Ekstrand Y., Bjorn С et al. Alterations in the activity of placental amino acid iransporters in pregnancies complicated by diabetes //Diabetes. - 2002. - V. 51. № 7. - P. 2214-2219.

220. Jantzie L., Rauw G, Todd K. The effects of doxycycline administration on amino acid neurotransmitters in an animal model of neonatal hypoxia-ischemia //Neurochem Int. - 2006. - V. 49, № 8. - P. 717-728.

221. Jauniaux E., Biemaux V.. Gerlo E., Gulbis B. Chronic maiemal smoking and cord blood amino acid and enzyme levels at term //Obstet. Gynecol. -2001.-V.97,№ 1.-P. 57-61.

222. Jolly M., Bertie J., Gray R. et al. Increased leucine turnover in women during the third inmoster i> uncompl icucd pregnane • \ leubolism. - 2004. - V. 53, № 5. - p. 545-549.

223. Jones H., Johnson R., Bigelow G. et al. Safety and efficacy of L- tryptophan and behavioral incentives for treatment of cocaine dependence: a randomized clinical trial //Am. J. Addict. - 2004. - V. 13, № 5. - P. 421-437

224. Jorm A., Allen N., OVDonnell C. et al. Effectiveness of complementary and seif-help treatments for depression in children and adolescents // Med. J. Aust. - 2006. - V. 185, № 7. - P. 368-372.

225. Jozwik M., Teng С , Wilkening R et al. Effects of branehed-chain amino acids on placental amino acid transfer and insulin and glucagon release in the ovine fetus // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - V. 185, № 2. - P. 487-495.

226. Jozwik M., Teng C., Wilkening R. et al. Reciprocal inhibition of umbilical uptake within groups of amino acids //Am. .1 Physiol Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 286, № 3. - E376- E383.

227. Kaaja R., Greer I. Manifestations of chronic disease during pregnancy // JAMA. -2005. - V. 294, № 21. - 2751-2757.

228. Kale A., Kale E., Akdeniz N.. Canonic N. Ele\ated amniotic fluid amino acid levels in fetuses with gastroschisis //Braz. J. Med. Biol. Res. - 2006. - V. 39,№8.-P. 1021-1025.

229. Kalhan S., Gruca L.. Parimi P. et al. Serine metabolism in human pregnancy // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - V. 284, № 4. _ E733-740.

230. Kalhan S , Parimi P. Transamination of leucine and nitrogen accretion in human pregnancy and the newborn infant // J. Nutr. - 2006. - V. 136, 1 Suppl.-P.281S-287S.

231. Kaminski R., Zolkowska D.. Ko/icka M. et al. L-histidine is a beneficial adjuvant for antiepileptic drugs against maximal electros hock-induced seizures in mice //Amino Acids. - 2004. - V.26, № 1. - P.85-S9.

232. Karinch A., Pan M., Lin C. el al. Glutamine metabolism in sepsis and infection //J. Nutr. - 2001. - V. 131. As 9 Suppl. -2535S-8S.

233. Karowicz-Bilinska A.. Kowalska-Koprek U., Suzin J. el al. Nitric oxide activity in women with intrauterine growth restriction bested by L-arginine // Ginekol Pol. -2003,- V. 74, № 8. -P. 612-617.

234. Karowicz-Bilinska A. Lipid peroxidation in women with gestational hypertension complicated by asymetric intrauterine growih retardation. // Ginekol. Pol. - 2006. - V. 77, № 6. - P. 435-440.

235. Kasaoka S., Kawahara Y., Inoue S. et al. Gender effects in dietary histidine-induced anorexia //Nutrition. - 2005. - V. 21, № 7-8. - P. 855-858.

236. Khaliq S., Haider S.. Ahmed S. el al Relationship ol brain tryptophan and serotonin in improving cognitive performance in rats. //Рак J. Pharm. Sci. -2006.-Voi. 19, № 1.-P.M-15.

237. Kline J., Williams G., Hernandez-Nino I, D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed // Clin. Chem. -2005.-V.5l ,№5.-P. 825-829.

238. Kobe H., Nakai A.. Koshino Г. et al. Effect of regular maternal exercise on lipid peroxidation levels and antioxidant enzymatic aclivities before and after delivery // J. Nippon. Med. Sch. - 2002. - V. 69, № 6. - P. 542-548.

239. Kohl C, Walch Т., Huber R. et al. Measurement of tryptophan, kynurenine and neopterin in women with and without postpartum blues // J. Affect. Disord. - 2005. - V. 86, № 2-3. - P. 135-142.

240. Koike K., Li Y., Seo M. et al. Tree 4-hydroxyproline content in serum of bedridden aged people is clevaied due to fracture // Biol, and Pharm. Bull. -2000.-V.23,№ 1.- P. 101-103

241. Komatsu H., Doi H., Sato K. et al. The usefiilness of L-valine for liver failure //Clin. Nutr. - 2000.- P. 40-41

242. Koyama M„ Ho S.. Nakajima A. et al. Elevations of group II phospholipase A2 concentrations in serum and amniotic fluid in association with preterm labor //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - VI83, № 6. - p. 1537-1543.

243. Kreis R., Hofmann L.. Kuhimann B. et al. Brain metabolite composition during early human brain development as measured by quantitative in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy .VMagn. Reson. Med. - 2002. - V. 48, № 6 . - P . 949-958.

244. Kudo Y., Boyd C, Spyropoulou 1 et al. indoleamine 2.3-dioxygenase: distribution and function in the developing human placenta //J. Reprod. Immunol. - 2004. - V. 61, № 2. - P. 87-98.

245. Kuhler C, Schleussner В., Muller A. el al. Nitric oxide donors: effects on fetoplacental blood flow//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol-2004.-V. 15, № 1.-P.10-14.

246. Kuo C, Chen G., Yang M. et al. Biphasic changes in autonomic nervous activity during pregnancy //Br. J. Anaesth. • 2000. - Vol. 84, № 3. - P. 323.

247. Kwon H., Spencer Т.. Bazer F., Wu G. Developmental changes of amino acids in ovine fetal fluids //Biol. Reprod. - 2003.- V. 68. № 5. - P. 1813-1820.

248. Labinjoh C., Newby D, Wilkinson 1. et al. Effects of acute methionine loading and vitamin С on endogenous fibrinolysis, endothelium-dependent vasomotion and platelet aggregation //Clin. Sci.-2001-V. 100, № 2.-P. 127-

249. Lacroix M., Guibourdenche J.. Prendo J.. Muller P.. Evain-Brion D. Human placental growth hormone—a review // Placenta. - 2002. - Vol. 23, Suppl A. - P. S87-94.

250. Landen M, Wennerblom B, Tygesen H el al. Heart rate variability in premenstrual dysphoric disorder //Psychoneuroendocrinology 2004. - V. 29, № 6.- P. 733-740.

251. Lappas M., Rice G. Phospholipase A2 isozymes in pregnancy and parturition//Prostaglandins l.eukol Essent Fauy Acids. -2004. - V. 70, № 2. - P . 87-100.

252. Layman D. Role of leucine in protein metabolism during exercise and recovery // Can. J. Appl. Physiol. - 2002. - V. 27. № 6. - P. 646-663.

253. Lee J., Kim Y., Na W. et al. the sera from preeclamptic women were not cytotoxic to endothelial cells but induce the endothelial dysfunction // Hypertens. Pregnancy.-2000,-V 19.№ L-P. 60

254. Lee Y., Hsu C, Lin M. et al. Histidine and carnosinc delay diabetic deterioration in mice and protect human low density lipoprotein against oxidation and glycatkm //Eur. J. Pharmacol.-2005.-V.513, № 1-2. - P.145-150.

255. Leicht A., Hirning D.. Allen G. Heart rate variability anil endogenous sex hormones during the menstrual eyele in young women // Exp Physiol. 2003 -V.88,№.3.-P.441-446.

256. Lenard N., Dunn A. Potential role for nonesterified fauy acids in beta- adrenoceptor-induced increases in brain tiyptophan // Neurochem. Int. — 2005.-V. 46, № 2 . - P . 179-187.

257. Leoncini G., Pascale R, Signorello MG Effects of homocysteine on L- arginine transport and nitric oxide formation in human platelets// Eur. J. Clin. Invest.-2003. - V.33. № 8. - P.713-719

258. Levy H., Yu J., Waisbren S. Maternal hislidinaemia: pregnancies and offspring outcomes // J. Inherit. Metab. Dis. - 2004. - V. 27, № 2. - P. 197-204.

259. Li H., Han L.. Zhao D. Effect of rinc L-lysine and taurine against teratogenesis caused by hyperthermia. ••'. Xhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2002. -V. 82, № 1 0 . - P . 682-684.

260. Li Q.. Jin С Xu L. et al. Hislidine enhances carbamazepine action against seizures and improves spatial memory deficits induced by chronic transauricular kindling in rats //Acta Pharmacol. Sin.- 2005. - V.26, № И. -P. 1297-1302.

261. Liu Q.. Hofmann P. AntJadrenergic effects of adenosine A(l) receptor- mediated protein phosphatase 2a activation in the heart // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - V. 283. № 4. - H1314-H1321.

262. Ljubic A.. Sulovic V.. Svelkovic M et al. Metabolism of amino acids in fetuses with cytomegalovirus infeclion and growth retardation| // Gla.s Srp. Akad. Nauka Med.. - 2002. -V. 47. - P. 83-88.

263. Lombardi G.. Miglio G.. Varsaldi F.. Fantozzi R.. Canonico P.. Role of glutamate on T lymphocyte proli feral ion //Funct. Neurol. - 2001,- V 16. № 2.- P 199

264. Longini M.. Perrone S.. Kenanidis A el al. Isoprostanes in amniotic fluid: a predictive marker for fetal growth restriction in pregnancy // Free Radic. Biol. Med.-2005.-V. 38. № 11. -P. 1537-1541.

265. Lounds J.. Borkowski J.. Whitman T. The potential for child neglect: the case of adolescent mothers and their children //Child Maltreat. - 2006. - V. 11. 3*3 .-P. 281-294.

266. Manten G., Franx A.. Sikkema J. el al. Fibrinogen and high molecular weight fibrinogen during and after nonnal pregnancy // Thromb. Res. -2004.-V. 114, № l . - P . 19-23.

267. Manucci P. The molecular basis of inherited thrombophilia // Vox Sang. - 2000. - V. 78, Suppl. 2. - P. 39-45.

268. Manuelpillai U., Ligam P., Smyfhe G et al, Identification of kynurenine pathway enzyme mRNAs and metabolites in human placenta: up-regulation by inflammatory stimuli and with clinical infection // Am. J. Obstet. Gynecol. -2005.-V. 192,№ l.-P.280-288.

269. Marsh A., Lumbers E.. Gibson K. Renal, cardiovascular and endocrine responses of fetal sheep at 0 8 of gestation to an infusion of amino acids //J Physiol. -2002. - V. 540, (Pt 2). - P. 717-728.

270. Martin P., Sutherland A.. Van Winkle L. Amino acid transport regulates blastocyst implantation // Biol. Reprod. - 2003. - V. 69. № 4. - P. 1101-1108.

271. Matalon R., Michals-Matalon K.., Bhatia G. et al. Large neutral amino acids in the treatment of phenylketonuria (PKXJ) // J. Inherit. Metab. Dis. -2006. - V. 29, № 6. - P. 732-738.

272. Maul H., Longo M., Saade G., Garfield R. Nitric oxide and its role during pregnancy: from ovulation to delivery // Curr Pharm Des. - 2003. - V. 9, № 5.-P.359-380.

273. Mawatari K.. Katsumata Г., Uematsu M. et al, Prolonged oral treatment with an essential amino acid L-leucine does not affect female reproductive function and embryo-fetal development in rats // Food Chem. Toxicol. -2004.-V. 42, № 9 . - P . 1505-1511.

274. McClave S., Chang W., Dhaliwai R„ Heyland D. Nutrition support in acute pancreatitis: a systematic review of the literature // J Parenter. Enteral. Nutr. - 2006. - V. 30, № 2. - P. 143-156.

275. McKinney E., Shonri R.. Hum R. el al. Plasma, urinary, and salivary 8- epi-proslaglandin Galpha levels in normotensive and preeclamptic pregnancies //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - V. 183, № 4. - P. 874-877.

276. McVeigh G., Allen P.. Morgan D. el al. Nitric oxide modulation of blood vessel tone identified by arterial waveform analysis // Clin. ScL- 2001.-V.100,№4.- P.387-393

277. Medelli J., Lounana J., Hill D. Variation in plasma amino acid concentrations during a cycling competition //J. Sports. Med. Phys. Fitness. -2003. - V. 43, № 2. - P. 236-242.

278. Mellor A., Sivakumar J., Chandler P. et al. Prevention of T cell-driven complement activation and inflammation by tryptophan calubolism during pregnancy //Nat. Immunol. - 2001. - V. 2, № 1. - P. 64-68.

279. Mellor N., Themis M.. Selden C, Jones M., Hodgson H Characteristics of murine histidmaeinia and ils potential lor genetic manipulation // Liver Int. - 2004. - V. 24, № 4. - P. 354-360

280. Merezak S., Hardikar A., Yajnik С et al. Intrauterine low protein diet increases fetal beta-cell sensitivity to NO and 1L-1 beta: die protective role of taurine //Endocrinol. - 2001. - V. 171, № 2. - P. 299-308.

281. Minatogawa Y.. Suzuki S.. Ando Y. et al. Tryptophan pyrrole ring cleavage enzymes in placenla //Adv. Exp. Med. Biol.- 2003. - V. 527. - P. 425^34.

282. Monnaga Y. Effect of branched-chain amino acids on albumin production in liver of rats // Ketsugo soshiki - 2001.- № 2.- P. 90

283. Moskowitz D., Pinard G., Zuroff D. et al. Tryptophan, serotonin and human social behavior//Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - V. 527. - P. 215-224.

284. Myatt L. Placental adaptive responses and fetal programming // J. Physioi. - 2006. - V. 572, № Pt I. - P. 25-30.

285. Myshkin A., Khromova V. Histidin as a mercurial poisoning inhibitor // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 2000. - V. 3. - P. 816-819.

286. Nakai A., Oya A., Kobe H. et al. Changes in maternal lipid peroxidation levels and antioxidant enzymatic activities before and after delivery // J. Nippon Med. Sch. - 2000. - V. 67, № 6. - P. 434-439.

287. Nandakumaran M , Al-Shammari M . Al-Saleh E. Maternal-fetal transport kinetics of L-Leucine in vitro in gestational dialx'tie pregnancies // Diabetes Metab. - 2004. - V. 30, № 4. - P. 367-374

288. Nathan P., Hughes J., Mclncrney В et al. Simultaneous depletion of tryptophan, tyrosine and phenylalanine as experimental method to probe brain monoamine function in humans //Int. J. Neuropsvchopharmacol. -2004.-V. 7, № 2 . - P . 171-176.

289. Nemeth H., Toldi J., Vecsei L. Role of kynurenines in the central and peripheral nervous systems //Curr Neutovasc Res. -2005-V.2.№3. P.249-260.

290. Neri J., Piccinini F., Marietta M., et al. Platelet responsiveness to a- arginine in hupertensive disorders of pregnancy //Hypertens. Pregnancy. -2000. - 19, N 3 . - P . 323-330.

291. Ned I., Blasi ., Facchinetti F. Effects of acute L-arginine infusion on non-stress test in hypertensive pregnant women // Matern Fetal Neonatal Med. - 2004. - V. 16, № 1. - P.23-26.

292. Neu J. Glutamine in the fetus and critically ill low birth weight neonate: metabolism and mechanism of action // J. Nutr. - 2001. - V. 131, № 9. -2585S-2589S

293. Newsholme E., Blomslrand B, Branched-chain amino acids and central fatigue // J Nutr. - 2006. - V. 136. (1 Suppl). - P. 274S-276S.

294. Noris M., Todeschini M. Cassis P. el al. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species //Hypertension. - 2004. - V.43, № 3. - P. 614-622.

295. Nonvitz E., Wilson T. Secretory component: a potential regulator of endometrial-decidual prostaglandin production in early human pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000.-V. 183.№ .-P. 108-117.

296. Obrigkeit D., Oepen Т., Jugert F. et al Xenobioties in vitro: the influence of L-cystine, pantotlienat, and miliacin on metabolic and proliferative capacity of keratinocytes //Cutan Ocul Toxicol.-2006.-V. 25. № 1. - P.13-22.

297. Ockenga J., Borchert K., Rifai K. et al. Effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition in patients with acute pancreatitis //Clin. Nutr. - 2002. -V. 21, №5. - P . 409-416.

298. Oehler R., Roth E. Regulative capacity of glutamine // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2003. - V. 6. № 3. - P. 277-282.

299. Ohlmann P, Eckly A, Freund M. et ai. ADP induces partial platelet aggregation without shape change and potentiates collagen-induced aggregation in the absence of Galphaq.// Blood - 2000. - V15 - №6. - P 2134-2139.

300. Orsi N. Embryotoxicity of the nitric oxide donor sodium nitroprusside in preimplantation bovine embryos in vitro // Anim. Reprod. Sci. - 2006. - V. 91,№3-4. - P . 225-236.

301. Osada К, Seki К. Amino acid changes during successful pregnancy in a case of lysinuric protein insufficiency //Gynecol. Obstet. Invest. - 2006. — Vol. 61,№3.-P. 139-141.

302. Okawa Т., Vedemikov Y., Saade G., Garfield R. Effect of nitric oxide on contractions of uterine and cervical tissues from pregnant rats // Gynecol. Endocrinol. - 2004. - V. 18. № 4. - P. 186-193.

303. Padmanabhan R. Ibrahim A. Bener A Effect of maternal methionine pre- treatment on alcohol-induced (_'x en сер ha I у and axial skeletal dysmorphogenesis in mouse fetuses //Drug Alcohol Depend. 2002. - V. 65, № 3 . - P . 263-281.

304. Padovese R., Lima M. Ga/7ola J. el al. Aplicacoes clinicas da glutamina //RBCF: Rev. bras, cienc. farm. - 2000 - № l..p. 23 -35.

305. Pa!mio J., Huuhka M.. Saransaan P. el al. Changes in plasma amino acids after electroconvulsive therapy of depressed patients //Psychiatry Res. — 2005.-V. 137.X2 3.-P. 183-190.

306. Paniagua-Castro N., iTscalona-Cardoso G., Chamorro-Cevallos G. Glycine reduces cadmium-induced teratogenic damage in mice //Reprod Toxicol. -2007.-V. 23, № 1 - P. 92-97.

307. Paolini C, Meschia G., Fennessey P. et al. An in vivo study of ovine placental transport of essentia! amino acids // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001. - V. 280, № l . . E31-E39.

308. Paolini C, Teng C, Jozwik M., Meschia G., Wilkening R_, Battaglia F. Umbilical threonine uptake during maternal threonine infusion in sheep // Placenta. - 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 354-360.

309. Papes F., Surpili M., Langone F., Trigo J., Arruda P. The essential amino acid lysine acts as precursor of glulamatc in the mammalian central nervous system //FEBS Lett. - 2000- V.488, № 1-2. - P 34-38.

310. Parra M., Lees С Mann G., Pearson J.. Nicolaides K. Vasoactive mediator release by fetal endothelial cells in intrauterine growth restriction and preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. - 2001. -V. 184. № 3. -P.497-502.

311. Pastrakuljic A., Derewlany L., Knie B. et al. The effects of cocaine and nicotine on amino acid transport across the human placental cotyledon perfused in vitro //J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2000.-V. 294. № 1. - P. 141-146.

312. Pellett PL, Ghosh S. Lysine foitiIIcation: past, present, and future // Food Nutr Bull. - 2004 - V.25, № 2. - P. 107-113.

313. Piguet P., Vests С Da LaperousazC. et al. Role of plasminogen activators and urokinase receptor in platelet kinetics. //Hemalol J. -2000. - VI. - № 3 . -P199-205

314. Piquet M., Gloro R., Justum A., Reimund J. Nutritional therapy in inflammatory bowel disease. //Gastroenterol. Clin. Biol. - 2006. - V. 30, № 2.-P.262-271.

315. Pitkanen H., Mero A., Oja S. et al. Effects of training on the exercise- induced changes in serum amino acids and hormones // J. Strength. Cond. Res. - 2002. - V. 16, № 3. - P. 390-398.

316. Platten M., Ho P.. Youssef S.. et al/ Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite // Science. - 2005. - V. 310, № 5749. - P. 850-855.

317. Podjarny E., Bursztyn M.. Rashed G. el al. Chronic exogenous hyperinsulinaemia-induced hypertension in pregnant rats: Effect of chronic treatment with L-arginine// Clin. Sei. - 2001. - V.100.№ 6. - P.667-671

318. Porto P., Garcia S., Dieuzeide G. et al. Clinical features of the metabolic syndrome in adolescents: minor role of the Trp64Arg be la 3-adrenergic receptor gene variant // Pediatr Res. - 2004. - V. 55, № 5. - P. 836-841

319. Poston L., Raijmakers M. Trophoblast oxidative stress, antioxidants and pregnancy outcome-a review //Placenta. - 2004. - V. 25. Suppl A. - P. S72-78.

320. Powers R., Majors A., Schmidt В.. Roberts J.Evidence of endothelial dysfunction m response м increased homoejsieine Possible mediator of injury in preeclampsia'' /, I iypertens. Pregnancy,- 2000.- V. 19. - P.93

321. Praschak-Rieder N.. Wilson A.. Hussey D. et al. Effects of tryptophan depletion on the serotonin transporter in healthy humans // Biol. Psychiatry. -2005. - V. 58. № 10. - P. 825-830.

322. Prommanart N.. Phatharayuitawat S., Boriboonhirunsarn D. et ai. Maternal grief alter abortion and related factors //J Med Assoc. Thai. — 2004. - V. 87, № 11. - P 1275-1280.

323. Quan Z., Yang C, Li N., Li J. Effect of glulamine on change in early postoperative intestinal permeability and its relation to systemic inflammatory response //World J. Gastroenterol. - 2004. - V. 10, № 13. - P. 1992-1994.

324. Radaelli Т., Cetin I., Aynk P. et al. Cationic amino acid transporter activity in the syncytiolrophoblasi microvillous plasma membrane and oxygenation of the uteroplacental unit //Placenta. -2002.-V.23, (A) -S. 69-74.

325. Rang S., Wolf H.. Montfrans G.. Kavemaker J. Non-invasive assessment of autonomic cardio\ascu!ar control in normal human pregnancy and pregnancy- associated hypertensive disorders: a review. // J. Hypertens. -2002 V.20,№I1.-P.2111-2119

326. Rang S., Wolf H., van Monlirans G., Karemaker J. Serial assessment of cardiovascular conlrol shows early signs of developing pre-eclampsia // J. Hypertens. - 2004. - V. 22, № 2. - P.369-376.

327. Reeds P., Burrin D„ Sloll 13. Jahoor F. Intestinal ghilamate metabolism //J. Nutr. - 2000. - V. 130, № 4. -978S-982S.

328. Rees S, Harding R. Brain development during fetal life: influences of the intra-uterine environment. // Neurosci Lett. 2004. - V.361. №1-3. - Р.И1-114.

329. Rees W., Hay S., Antipatis C. The effect ot'dieuin protein on the amino acid supply and threonine metabolism in the pregnant rat // Reprod. Nutr. Dev. - 2006. - V. 46, № 3. - P. 227-239.

330. Rees W„ Wilson F., Maloney C. Sulfiir amino acid metabolism in pregnancy: the impact of methionine in the maternal diet // J. Nutr. - 2006. -V. 136,6Suppi.-1701S-l705S.

331. Regnault Т., Friedman j . Wilkening R el al 1 eloplaccnta! transport and utilization of amino acids in IUGR // Placenta. -2005-V.26. Suppl A - P. 52-62.

332. Rezk Y., Huff C, Rizk B. effect of glutamine on preimplantation mouse embryo development in vitro //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - V. 190, № 5.-P. 1450-1454.

333. Riedel E., Nundel M.. Wendel G.. Hampl II. Amino acid and a-keto acid metabolism depends on oxygen availability in chronic hemodialysis patients // Clin. Nephrol. - 2000. V. 53, Suppi 1, S56-S60.

334. Ritchie J., Gibbs D, Taylor P. Expression and subcellular localization of the system L amino acid transporter m the human phcenLal el н>п oca re mum а cell line BeWo //J. Physiol. Proc- 2000. - V.528 - P.28P-29P •110

335. Ronzoni S., Marconi A., Paolini С et al. The effect of a maternal infusion of amino acids on umbilical uptake in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - V. 187, № 3.-P. 741-746.

336. Roux M., Supplisson S. Neuronal and glial glycine Iranspoters have different stoichiometrics // Neuron. -2000, V.25, № 2, - P..373-383

337. Rozance P., Limesand S.. Hay W. Decreased nutrient-stimulated insulin secretion in chronically hypoglycemic Unc-gcstaiuin fetal sheep is due to an intrinsic islet defect //Am- J. Physiol. Endocrinol- Metab. 2006. - V. 291, № 2. - E404-E411.

338. Rudolph M., McManaman J.. Phang T. et al Mcubolic regulation in the lactating mammary gland: a lipid synthesizing machine // Physiol Genomics. - 2007- - V- 28, № 3- - P. 323-336.

339. Rupprecht H.-J. Adenosine diphosphate receptor antagonists: from pharmacology to clinical practice// Europ Heart J. -2000. -V. 2(Suppl. E). - P . 1-5.

340. Russo S.. Kema ., 1'okkema M. et al. Tryptophan as a link between psychopathology and somatic states //Psychosom Med. 2003 - V. 65, № 4.-P. 665-671.

341. Rytlewski K., Olszanecki R., Korbut R. et al. Effects of prolonged oral supplementation with l-arginine on blood pressure and nunc oxide synthesis in preeclampsia // Eur J Clin Invest. - 2005. - V. 35, № I. - P.32-37.

342. Schrocksnadel K., Wirleilner В., Winkler C, Fuchs D. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation // Ciin. Chim. Acta.-2006. - V. 364, № 1-2. - P. 82-90.

343. Schwarcz R. The kynurenme pathway of tryptophan degradation as a drug target. //Curr Opin Pharmacol - 2004 - V. 4, № 1.- P. 12-17.

344. Sebire N.. Talben D. The role of intraplacemal vascular smooth muscle in the dynamic placenta: a conceptual framework for understanding uteroplacental disease //Med. Hypotheses.-2002. - Vol. 58. № 4. - P. 347-351.

345. Self J., Spencer Т., Johnson G. et al. Glutamine synthesis in the developing porcine placenta //Biol. Re prod.-2 004 .-V. 70, № 5. - P. 1444-1451

346. Sethuraman R.. Lee Т., Chui J., 1 achibana S Changes in amino acids and nitric oxide concentration in cerebrospinal fluid during labor pain // NeurochemRes.-2006.- V. 31.№9. - P . 1127-1133.

347. Shadyro O. Kisel R.. Vysotskii V. et al. Effects of vitamins, coenzymes and amino acids on reactions of liomolylic cleavage of the O-glycoside bond in carbohydrates //Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006.-V.l6.№ 18- P. 4763 -4766.

348. Sharma S., Dietz K. The significance of amino acids and amino acid- derived molecules in plant responses and adaptation to hea\ у metal stress // J. Exp. Bot. -2006. - V. 57, № 4. - P. 711-726.

349. She Z., Sun Z., Wu .. et al. Rapid method for the determination of amino acids in serum by capillary electrophoresis // J. Chromalogr. A. - 2002. - V, 979, № 1-2.-P. 227-232.

350. Sherman D., Frenkel E„ Kurzweil Y. et al. Characteristics of maternal heart rate patterns during labor and delivery // Obstet Gynecol. - 2002- V. 99,№4.-P.542-547.

351. Sherman H., Chapnik H, Froy O. Albumin and amino acids upregulate the expression of human beta-deiensin I // Mol. Immunol. - 2006. - V. 43, №10.-P. 1617-1623.

352. Sheu J, Hsiao G., Shen M. et al. The hyperaggregabiluy of platelets from normal pregnancy is mediated through thromboxane A2 and cyclic AMP pathways //Clin Lab Haematol. - 2002 - V. 24. - №2 - PI 21 -129.

353. Shibata K., Fukuwatari Т., Murakami M. et al. Increase in conversion of tryptophan to niacin in pregnant rats // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - V. 527.-P. 435-441.

354. Sido В., Seel C. Hochlehnert A. et al. Low intestinal gliitamine level and low glutaminase activity in CrohnVs disease: a rational for glutamine supplementation?//Dig. Dis. Sci. - 2006. - V. 51. № 12. - P. 2170-2179.

355. Sieroszewski P., Suzin J., Karowicz-Bilinska A. Ultrasound evaluation of intrauterine growth restriction iherapy by a nitric oxide donor (L-arginine) // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2004. - V.15. № 6. -P.363-366.

356. Simko M., Blazicek P . Holoman K. et al. Changes in serum levels of lipid peroxidation products during labor and in the puerperium. // Ceska-Gynekol. - 2002. - V. 67, № I - - P. 15-19.

357. Slater D., Astle S., Bennett P., Thornton S. Labour is associated with increased expression of type-ПЛ secretory phospholipa.se Л2 but not type-IV cytosolic phospholipase A2 in human myometrium // Mol. Hum. Reprod. -2004. - V. 10, № 11. - P. 799-805.

358. Snyder S., Kim P. D-amino acids as putative neurotransmitters Focus on D-serine //Neurochem. Res. 2000.- V.25, № 5.- P. .553-560

359. Son D., Satsu R. Shimizu M- Histidine inhibits oxidative stress- and TNF-atpha-induced interleukin-8 secretion in intestinal epithelial cells // FEBS Lett.- 2005. - V. 579, №21.-P. 4671-4677.

360. Sooranna S., Grigsby P.. Engineer N. et al Mvomeiruil prostaglandin E2 synthetic enzyme mRNA expression: spatial and temporal variations with pregnancy and labour //Mol. Hum. Reprod.-2006. - V. 12. № Ю. - P. 625-631.

361. Staff A., Ranheim Т.. Halvorsen B. Augmented PLA2 activity in preeclamptic decidual tissue—a key player in the pathophysiology of Vacute atherosisV in pre-eclampsia? // Placenta. - 2003. - V. 24. № 10. - P. 965-973.

362. Steegers-Theunissen R.. Van lersel C. Peer P. et al. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and ihe timing of investigation //Obstet. Gynecol. - 2004. - V. 104, № 2. - P.336-343.

363. Suarez E., Krishnan K. The relation of free plasma tryptophan to anger, hostility, and aggression in a nonpatient sample of adult men and women // Ann. Behav. Med. - 2006. - V. 31. № 3. - P. 254-260.

364. Sunehag A., Haymond M Maternal protein homeostasis and milk protein synthesis during feeding and tasiiny in humans // Am. J Physiol. Endocrinol. Metab. -2003. - V. 285. № 2. - P. E420-E426.

365. Suzuki Y., Matsushita Y.. Kojima K. et al Preeclampsia causes a loss of function of endothelium-derived relaxing factor in omental resistance artery. //Hypertens. Pregnancy. 2000. - V- 19, Ni\. - P. 145.

366. Swansburg M., Brown C, Hains S. et al. Maternal cardiac autonomic function and fetal heart rate in preeclamptic compared to normolensive pregnancies//Can. J.Cardiovasc. Nurs. -2005. - V. 15,№3.-P.42.

367. Takeuchi Т., Yoneyama Y.. Suzuki S. et al. Regulation of platelet aggregation in vitro by plasma adenosine in preeclampsia / Gynecol Obstet Invest. -2001 -; V.5, №1(1). - P 36-39.

368. Takikawa О Biochemical and medical aspects of the indolcamine 2.3- dioxygenase-initiated .-tryptophan metabolism //Biochem Utophys Res Commun.-2005.-V.-338.-№l.-P12-19.

369. Tanner L., Nanto-Salonen K., Niinikoski H. et al. Ha/ards associated with pregnancies and deliveries in lysinuric protein intolerance // Metabolism. -2006. - V. 55, № 2. - P. 224-231.

370. Tatsumi K., Higiichi Т., Pujiwara H. et al. Induction of tryptophan 2,3- dioxygenase in the mouse endometrium during implantation // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. - V. 274. № l . - P . 166-170.

371. Tauson A., Fink R.. Hansen N. el al. Utilization of milk amino acids for body gain in suckling mink (Mustela vison) kits //Arch. Anim. Nutr. - 2005. -V.59,№2.-P.99-109.

372. Templier I., Reymond J., Nguyen M. et al. Acrodermatitis enteropalhica- like syndrome secondary to branched-chain amino acid deficiency during treatment of maple syrup urine disease. // Ann. Dermatol. Venereol - 2006. -V. 133,№4.-P. 375-379.

373. Thongsong В . Bonkobara M . Matsumoto M. ei al. Effects of isulin-like growth factor-I on maternal and fetal plasma amino acid levels in pregnant rats // J. Vet. Med. Sci. - 2002. - V. 64, № 9. - P. 859-861.

374. Thongsong В., Subramanian R. Ganapaihy V., Prasad P. inhibition of amino acid transport system a by inlerleukin-lbeta in troplioblasts //J. Soc. Gynecol. Investig. -2005. - V. 12. № 7. - P. 495-503.

375. Ttmmerman M. Teng C, Wilkening R. el al. Nei amino acid flux across the fetal liver and placenta during spontaneous ovine parturition // Biol. Neonate. -2001. - V. 79. № !. - P. 54-60.

376. Ticconi C, Zicari A . Realacci M. el al. Oxytocin modulates nitric oxide generation by human fetal membranes al term pregnancy // Am J Reprod Immunol.-2004.-V. 52, №3. -P. 185-191.

377. Tsukimori K., Fukushima K... Tsushima A., Nakano H. Generation of reactive oxygen species by neutrophils and endothelial cell injury in normal and preeclamptic pregnancies //Hypertension,- 2005. - V 46, № 4.-P 696-700.

378. Uchikova E.. Ledjev I. Changes in haemoslasis during normal pregnancy //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod..Bio.. - 2005.- V. I19,№2.-P. 185-188.

379. Ustan Y., Engin-Ustan Y.. Kamaci M. Association of fibrinogen and C- reactive protein with severity of preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2005.-V. 121,№2.-P. 154-158.

380. Ventrucci G., Mello M„ Gomes-Marcondes M. Proteasome activity is altered in skeletal muscle tissue of tumour-bearing rats a Icucine-rich diet // Endocr. Relet Cancer. - 2004. - V. 11, № 4. - P. 887-895.

381. Voss A., Baumert M., Baier V. et al. Autonomic cardiovascular control in pregnancies with abnormal uterine perfusion // Am. J.Hyperions. - 2006. -V.19,№3.-P.306.

382. Wajner M, Coelho D.. Barschak A. et al. Reduction of large neutral amino acid concentrations in plasma and CSF of patients with maple syrup urine disease during crises //J. Inherit. Mctab. Disease - 2000,- V. 23, № 5.-P. 505-512

383. Walker V., Gentry A.. Green L. et al. Effects of hypoxia on plasma amino acids of fetal sheep //Amino Acids. -2000.- V. 18,№2.-P 147-156.

384. Wallaschofski H.. Kobsar A.. Sokolova O. et al. Differences in platelet activation by prolactin and leptin /Horm Metab Res. - 2004 - V. 36 - №7 - P 453-457

385. Walsh S.W. Eicosanoids in preeclampsia / Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2004 - V.70. - №2 - P 223-232

386. Walter R., Mark M.. Reinhari W. Pharmacological concentrations of arginine influence human whole blood viscosity independent of nitrix ocide synthase activity in vitro // Biochem and Biophys. Res. Commun,- 2000. - № 3.-P.687-691

387. Walther Т., Wessel К, Baumert M. et al. Longitudinal analysis of heart rate variability in chronic hypertensive pregnancy /. 1К pencils Res. - 2005. -V.28,№2.-P.U3-118.

388. Wang X., Li W.. Li N.. Li J. Effect of glutamine depletion on immunity and other organ function in critically ill patients. ///hoiiggiio Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2006. - V. 18, № 3- - P . 143-145.

389. Wetzka В.. Schafer W , Stehmans A. et al. Effects of nitric oxide donors on the contractility and prostaglandin synthesis of myometrial strips from pregnant and non-pregnant women // Gynecol Endocrinol. - 2001. - V. 15, J6 1.-P.34-42.

390. Wiktor H., Kankoier M Assessment ol lipid peroxidation intensification in normal and preeclamptic pkieenus. •'/ Cjmekol. Pol. - 2001. - V. 72, № 12. - P . 1217-1221.

391. Wilkes P., Meschia G., Teng C. et al. The effect of an elevated maternal lysine concentration on placental lysine transport in pregnant sheep // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.- V. 189,№5.-P. 1494-1500.

392. Windle И. Glutamine supplementation in critical illness: evidence, recommendations, and implications for clinical practice in burn care III. Burn Care Res. - 2006. - V. 27, № 6. - P. 764-772.

393. Wischmeyer P. Glutamine: the first clinically relevant pharmacological regulator of heat shock protein expression? //Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.-2006. - V. 9, № 3. - P. 201-206.

394. Wray S., Kupittayanant S., Shmygol A. et al. The physiological basis of uterine contractility: A short review // Exp. Physiol- 2001.- V.86, №2.-P.239-246

395. Wu G., Jaeger L., Bazer F. el al. Arginine deficiency in preterm infants: biochemical mechanisms and nutritional implications III. Nutr Biochem. -2004. - V. 15, № 8. - P.442-451.

396. Wu Q., Sidoryk M, Mutkus L. et al.Acrylamide stimulates glutamine uptake in Fischer 344 rat astrocytes by a mechanism involving upreg illation of the amino acid transport system N. //Ann N Y Acad Sci. - 2005.- V. 1053. -P.435-43.

397. Xiao X., Li L. L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction //Int J Gynaecol Obstet. -2005. - V.88, № .. -P.15-18.

398. Yang C, Chao Т.. Kuo T. et al. Preeclamptic pregnancy is associated with increased sympathetic and decreased parasympathetic control of HR // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - V. 278, № 4. -1269H -1273H.

399. Yatzidis H. Oral supplement of six selective amino acids arrest progression renal failure in uremic patients //Int. Urol. Nephrol. - 2004. - V. 36,№4.-P.591-598.

400. Yildirir A., Kabakci G.. Akgul E. et al. Effects of menstrual cycle on cardiac autonomic innervation as assessed by heart rate variability // Ann Noninvasive Electrocardiol. - 2002. - V. 7, № 1. - P. 60-63.

401. Yildirmak Y., Kemahli S.. Dincer N. et al. Hyper/incuria and selective aminoaciduria in thalassemia //J. Trace Elem. Exp. Med. - 2000. -V. 2. — P. 199-204.

402. Yoneyama Y„, Kiyokawa Y.. Suzuki S. el al. Elevation of plasma adenosine inhibits platelet aggregation in preeclampsia. // Hypertens. Pregnancy. - 2000. - №19. - P.123.

403. Young M., Allen W., Deulz N. Free amino-acid concentrations in the equine placenta: relationship to maternal and fetal plasma concentrations //Res. Vet. Sci. -2003. - V. 74, № 3. - P. 279-281.

404. Yu J., Yin X., Shen J. et al. Protective effects of bendazac lysine on diabetic peripheral neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats // Clin Exp Pharmacol Physiol.-2006.-Vol. 33, № 12.-P. 1231-1238.

405. Zeisel S., Niculescu M. Perinatal choline influences brain structure and function // Nutr. Rev. - 2006. - V. 64, № 4. - P. 197-203.

406. Zendejas С , Romero R_, Lechuga M. el al. Preeclampsia-eclampsia: a change in utero-placenta I microcirculation. Immunologic, histologic, and biochemical features // Rev Alerg Мех. - 2002. - V 49. - №3. - P80-86

407. Zhang H., Facemire C, Banes A., Faber J. Different a-adrenoceptors mediate migration of vascular smooth muscle cells and ad\cnlitial fibroblasts in vitro // J. Physiol.- 2002.- V.282. №6.- P.H2364-H2370.

408. Zhang P., McGrath В.. Reinert J. et al. The GCN2 eIF2alpha kinase is required for adaptation to amino acid deprivation in mice // Mol. Cell. Biol. -2002. - V. 22, № 19. - P. 6681-6688.

409. Zhou J., Wang X., Shangguan X. et al. Increased oxidative stress in women with pregnancy-induced hypertension // Biomed linviron Sci. - 2005. -V. 18,№6.-P.4l9-426.

410. Ziegler Т., Ogden L., Singleton K. et al. Parenteral glutamine increases serum heat shock protein 70 in critically ill patients //Intensive Care Med. -2005. -V. 31, № 8. - P . 1079-1086.

411. Zusterzeel P., Mulder Т., Peters W. et al. Plasma protein carbonyls in nonpregnant, healthy pregnant and preeclamptic women // Free Radic. Res. -2000. - V. 33, № 5. - P. 471-476.