Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Система малярийный паразит - эритроцит: биохимические основы и действие антималярийных препаратов

ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Гринберг, Леонид Наумович

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ.

ГЛАВА I. СИСТЕМА КРАСНОЙ КРОВИ ПРИ МАЛЯРИИ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ И ПРЕПАРАТИВНЫЕ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

I.I* Обзор литературы.

1.1.1. Краткая характеристика возбудителя

1.1.2. Некоторые гематологические аспекты малярии

1.1.3. Препаративные методы исследований эритро-цитарных форм малярийных паразитов

1.2. Экспериментальная часть.

1.2.1. Паразитешя и возрастные цопуляции эритроцитов у крыс, зараженных Plasmodium berghei

1.2.2. Паразитологическая и гематологическая характеристика мышей, зараженных p.berghei

1.2.3. Удаление лейкоцитов, отделение пораженных эритроцитов, возрастное фракционирование паразитов.

1.3. Резюме.

ГЛАВА П. КИСЛОРОДНЫЙ И КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОЙ БАЛАНС КРОВИ

ПРИ МАЛЯРИИ. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ГЕМОГЛОБИНА В ПОРАЖЕННОМ ЭРИТРОЦИТЕ.

2.1« Физико-химические параметры транспорта газов и буферной емкости крови

2.2. История изучения кислородного и кислотно-щелочного баланса крови при малярии.

2.3. Кислородный баланс крови при экспериментальной малярии, ВЫЗВаННОЙ P.berghei

2.4. Кислотно-щелочное равновесие крови при экспериментальной маЛЯрИИ, ВЫЗВаННОЙ P.berghei

2.5. Влияние внутриклеточного паразита на функцию гемоглобина.

2.6. Резюме.

ГЛАВА. Ш. МЕТАБОЛИЗМ В ЭРИТРОЦИТАХ, ПОРАЖЕННЫХ МАЛЯРИЙНЫМ ПАРАЗИТОМ. ОБМЕН УГЛЕВОДОВ, ЭНЕРГИИ И ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОШЕЛЬБЫЕ РЕАКЦИИ

3.1. Обзор литературы

3.1.1. Энергетика и гликолиз.

3.1.2. Система глутатиона и пентозо-фосфатный

3.1.3. Антиоксидантная система и другие реакции НО

3.2. Собственные исследования • •••••••••

3.2.1. Энергетическая характеристика эритроцитов при малярийной инфекции, вызванной

F.berghei.

3.2.2. Гликолиз в эритроцитах, пораженных

P.berghei.

3.2.3. Восстановленный глутатион в пораженных эритроцитах.

3.2.4. Гемоглобин и аспартатаминотрансфераза в пораженных эритроцитах

3.2.5. Ферменты пентозо-фосфатного пути в пораженных эритроцитах.

3.2.6. Ферментативная защита клетки от окисления

3.2.7. Ферментативное окисление пиридиннуклеотидов в метаболизме эритроцита и паразита

3.3. Интеграция и регуляция метаболизма в системе паразит-эритроцит.

3.4. Резюме.

ГЛАВА. 17. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИМАЛЯРИЙНЫХ ПРЕПАРАТОВ РЯДА. ХИНСЖИНА.

4.1. Обзор литературы •••••••.

4.1.1. Биохимические механизмы шизонтоцидного действия аминохинолинов.• . ♦

4.1.2. Биохимические механизмы гемолитического действия 8-аминохинолинов.

4.2. Экспериментальное изучение антималярийного действия соединений ряда хинолина.

4.2.1. Гликолиз в пораженных эритроцитах под действием антималярийных соединений

4.2.2. Взаимодействие аминохинолинов с феррите

4.2.3. Дополнительные исследования механизмов антималярийной активности производных хинолина

4.3. Экспериментальное изучение гемолитического действия примахина.

4.3.1. Модель для изучения гемолиза in vitro

4.3.2. Роль супероксида в окислительном повреждении эритроцитов примахином •••••••••••

4.3.3. Защитный эффект антиоксидантов в отношении гемолиза, индуцированного примахином

4.4. Резюме

Ш У. ФУНДШШМЬБЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

5.1. Биохимические основы взаимодействия малярийного паразита с эритроцитом хозяина.

5.2. Использование полученных результатов в научных исследованиях, диагностике и лечении малярии

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Система малярийный паразит - эритроцит: биохимические основы и действие антималярийных препаратов"

Актуальность проблемы. Ш1 съезд КПСС поставил перед советским здравоохранением ряд важных задач, одной из которых является снижение уровня заболеваемости инфекционными болезнями в стране. Паразитарные заболевания составляют значительную часть инфекционной патологии среди населения и являются превалирующими нозологическими формами в районах с жарким климатом. На современном этапе борьбы с паразитарными тропическими болезнями все большую роль играют фундаментальные исследования. В постановлении совместной сессии АН и АМН СССР от 20 ноября 1980 г. отмечено, что необходимо глубокое изучение молекулярной биологии возбудителя и создание фундаментальных представлений о механизмах его взаимодействия с организмом хозяина. Недавнее постановление АН СССР (Я 856 от 14 июня 1984 г.) призывает к активизации фундаментальных исследований по паразитологии в научно-исследовательских учреждениях и ВУЗ»ах страны.

Среди паразитарных болезней особое место занимает малярия. Учитывая эпидемический характер распространения, тяжесть клинических проявлений и трудности лечения, малярию причисляют к наиболее опасным болезням человека. По различным оценкам, около I миллиарда человек проживают на территориях с постоянным риском заражения, около 300 миллионов человек больны или являются паразитоносителями и примерно 1.300 тыс. человек (в основном, детей) ежегодно умирают от малярии (72, 168 , 487).

Современная маляриологическая ситуация в" мире характеризуется появлением лекарственно-устойчивых форм возбудителя. Это обстоятельство диктует необходимость совершенствовать средства и метода борьбы с малярией, доказавшие свою эффективность в предыдущие десятилетия. На это направлены международные программы Всемирной организации здравоохранения, финансирующие исследования, подготовку кадров и организационные мероприятия по малярии (14).

Учитывая широкое распространение комаров рода Anopheles на территории СССР и завоз малярии из-за рубежа, можно считать, что проблема малярии остается актуальной для нашей страны.

Среди фундаментальных проблем малярии одной из основных является взаимоотношение паразита с клеткой хозяина. В биохимическом аспекте проблема изучена недостаточно. В то же время изучение биохимического взаимодействия в системе паразит-эритроцит необходимо: а) для развития представлений о малярии как о биологической системе; б) для глубокого понимания природа патогенного воздействия паразита на организм хозяина; в) для разработки новых способов диагностики и лечения малярии на основе четких представлений о биохимических механизмах действия антималярийных препаратов.

Постановка проблемы, общие предпосылки работы. Среди советских маляриологов, много сделавших для создания и укрепления фундаментальных представлений о биологии малярийного паразита, его взаимоотношениях с хозяином, о путях химиотерапии малярии, следует упомянуть Е.И.Марциновского (46 , 47), Ш.Д.Мош-ковского (51-57), В.П.Сергиева (75-77), Н.А.Деиину (19, 20), А.Н«Лысенко (41-43), Н.Н.Духанину (23, 76), СЛ.Рабйнович (68-70), Н.Н.Озерецковскую (59, 60). Серьезные исследования были проведены за рубежом представителями европейских и американской шкод Тропической медицины: B.G.Maegraith (332-335), P.C.C.Garnham (238, 239), W.Trager (461-464),i.w.Sherman (425-431), P.Trigg (465-468), W.Peters (381-386).

Современный уровень наших знаний о биохимии и физиологии малярийного паразита отражен в ряде монографий и обзоров (2, $3, 95, 96, 118, 266, 270, 337, 427, 475). Установлены основные принципы метаболической организации паразита: потребность в субстратах, энергетика клетки, параметры синтеза нуклеиновых кислот, белка и липидов, характер конечных продуктов обмена. Анализ многочисленной литературы показал, что среди наименее изученных вопросов остаются взаимоотношения паразита с клеткой хозяина. В литературе имеются весьма скудные сведения о влиянии внутриэритроцитарного малярийного паразита на метаболизм клетки хозяина и в то же время мало известно о роли ферментных систем эритроцита в обеспечении внутриклеточного развития паразита. Выяснение этой взаимосвязи важно для понимания биохимических основ облигатности внутриклеточного паразитизма рода Plasmodium.

Эритроцит» пораженный малярийным паразитом, представляет собой уникальную форму кровяной клетки, содержащей развивающийся и размножающийся организм. Даже незначительное повреждение эритроцита ведет к гибели паразита. Изолированный паразит теряет большую часть той метаболической активности, которой он обладал внутри эритроцита (154 , 266).

Одной из важных предпосылок настоящей работы явилось то обстоятельство, что пораженный эритроцит является автономной клеточной системой, способной поддерживать метаболизм и основные биологические функции паразита in vitro.

Как известно, развитие и размножение бесполых форм малярийного паразита в эритроците (эритроцитарная шизогония) является ведущим патогенетическим механизмом малярийной инфекции в организме позвоночного хозяина и определяет клинические проявления болезни. Малярийные приступы у больного, а также нарастание паразитемии у зараженных животных сопровождаются значительным разрушением эритроцитов (196, 197 , 495 , 502) • Установлено, что анемия возникает не только за счет распада пораженных эритроцитов, освобождающих созревших мерозоитов или секвестрированных селезенкой.

Важным патогенетическим звеном малярийной инфекции является разрушение непораженных эритроцитов, происходящее при малярийных приступах или выявляющееся постепенно в случае несинхронной инфекции (304, 305, 485). Причины лизиса непораженных эритроцитов при малярии не достаточно ясны (366); предполагается, что пораженные эритроциты могут выделять в кровь гемолитические агенты (92, 143).

Можно было полагать, что снижение количества циркулирующих эритроцитов в сочетании с паразитемией сказывается определенным образом на функциональных свойствах красной крови, необходимых для поддержания рН и транспорта газов. Таким образом, биохимическое изучение функции эритроцитов при малярии оправдано особенностями патогенеза и весьма важно для характеристики взаимодействия внутриклеточного паразита с мембранами, гемоглобином и другими компонентами эритроцита хозяина.

Зрелый эритроцит является дифференцированной клеткой, специализированной для переноса газов в организме. В эритроцитах млекопитающих отсутствуют ядро, митохондрии, микросомы, эндо-плазматическая сеть и другие внутриклеточные органеллы (262). Вследствие этого основные ферментные системы зрелого эритроцита млекопитающих локализованы в растворимой части клетки.

Для поддержания метаболизма эритроцита на физиологическом уровне необходима глюкоза, ферментативное расщепление которой происходит в реакциях гликолиза и пентозофосфатного пути (ПФП). В результате гликолитического фосфорилирования образуется АТФ, необходимый для поддержания ионного равновесия и сократи тельной функции мембранных белков (282 , 344 , 361). ПФП начинается с окисления глюкозо-6-фосфата при участии НАДФ, в результате чего образуется ШМН, который, в свою очередь, восстанавливает окисленный глутатион (201, 322). Последний играет важную роль в антиоксидантной защите клетки вместе с каталазой и супероксиддисмутазой (180, 227, 397). Метаболиты, образующиеся в процессе гликолиза (2,3-дифосфогдицерат, лактат, НАДЮ» участвуют в регуляции кислоро^транспортной функции гемоглобина и в предохранении его от окисления (129, 155, 203, 277). Такова краткая схема внутриклеточного метаболизма зрелого эритроцита млекопитающих.

В литературе практически не освещен вопрос, в какой степени внедрение малярийного паразита затрагивает основные пути углеводно-энергетического обмена и антиоксидантной системы эритроцита. Какие качественные и количественные перестройки метаболизма происходят в эритроците по мере развития внутриклеточного паразита?

В связи с подобной постановкой проблемы следует подчеркнуть, что изучение метаболизма пораженных эритроцитов (как и вообще эритроцитов) можно проводить двумя принципиально различными путями. В первом случае определяют активности ферментов и концентрации метаболитов в бесклеточных экстрактах (ли-затах), полученных после быстрого разрушения клеток. Поскольку малярийный паразит питается компонентами цитоплазмы эритроцита, то таким способом можно выяснить, что происходит с гемоглобином и ферментами эритроцита по мере развития паразита.

Другой методический подход состоит в регистрации метаболической активности цельных клеток, поддерживаемых в физиологических условиях in vitro. Как упоминалось выше, эритроцит, содержащий малярийного паразита, может существовать определен

- 10 ное время в искусственной среде с сохранением метаболизма и биологических функций. Для биохимического анализа важно выбрать метаболическую реакцию, отражавшую биологическую активность клетки и применить метод быстрого измерения этой реакции. Одним из таких интегральных показателей метаболизма может служить скорость потребления клеткой необходимых субстратов (для эритроцита - глюкозы), либо скорость выделения конечных продуктов метаболизма (молочной кислоты или С02).

В соответствующей главе будут подробно изложены предпосылки и экспериментальные обоснования выбора биохимического критерия активности для эритроцитарных форм р.ъегеЬе!. Здесь важно указать, что такой критерий может быть использован для изучения действия антиметаболитов и соединений, обладавших антималярийной активностью.

Переходя к проблемам лекарственного воздействия на пораженный эритроцит, следует отметить, что биохимические реакции, лежащие в основе терапевтического действия многих современных антималярийных препаратов, остаются неизвестными. В первую очередь, это относится к многочисленным соединениям хинолино-вого ряда, обладающим шизонтоцидной активностью в отношении кровяных форм малярийных паразитов (120 , 214 , 275 , 303 , 496). Значение точных механизмов антималярийного действия хлорохина, мефлохина, дабехина и других препаратов необходимо для выяснения причин лекарственной устойчивости паразитов и для целенаг-правленного поиска новых форм применения антималярийных соединений. На сегодняшний день это основные проблемы химиотерапии малярии (275, 385, 386).

В соответствии с выбранной стратегией исследований мы стремились использовать опыт и информацию, накопленные в ходе исследований метаболизма пораженных эритроцитов, для изучения внутриклеточных механизмов действия аятималярийных препаратов. Наше внимание привлекли работы о связывании хлорохина со специфическими внутриклеточными рецепторами, обладающими высоким сродством к препарату (212 , 216 , 328) • В первое время среди возможных кандидатов на роль этих рецепторов рассматривали определенные участки ДНК, белков и мембран паразита (256 , 476, 481) • Однако эти предположения не получили достаточно убедительного экспериментального подтверждения. С другой стороны, в последние годы появились работы, в которых показана возможность связывания хлорохина с ферритемом, входящим в состав малярийного пигмента, гемозоина (119, 172, 215, 142, 283, 284). Нам представляется весьма аргументированной точка зрения авторов, предполагающих, что хдорохин и, возможно, другие производные хинолина связываются с гемозоином или его гем-содержа-щими предшественниками. Однако оставались неизученными химические реакции, лежащие в основе взаимодействия препаратов с различными формами гема; была неясна природа антималярийного эффекта препаратов, уже соединившихся с рецепторами в клетке.

В связи с этим мы сочли целесообразным провести экспериментальное изучение этих вопросов в модельных химических системах "гем-препарат", а также на уровне отдельных клеток и субклеточных компонентов системы паразит-эритроцит.

В ряде случаев эффективное применение антималярийных препаратов сдерживается высокой токсичностью принятых лекарственных форм. Довольно давно известно, что 8-аминохинолины (пама-хин, примахин, хиноцид), активные в отношение тканевых форм Plasmodium, могут вызывать ряд побочных явлений, из которых наиболее опасным является острый внутрисосудистый гемолиз (107, 138, 195 , 227). Гемолитическое действие примахина и его аналогов проявляется, как правило, у лиц с дефицитом Г-6-ФД или с аномальными генетическими вариантами этого фермента (3, 10, 137, 159), Предположительно, механизм фармакологической активности примахина связан с образованием метаболитов этого лекарства в процессе биотрансформации вещества в организме (125, 177, 144). Однако биохимическая природа антималярийной й гемолитической активности примахина и его метаболитов пока неясна.

В связи с этим мы включили в работу раздел исследований, посвященный изучению гемолитического действия 8-аминохинолинов на эритроциты в норме и при дефиците Г-6-ФД. Предполагалось выяснить основные биохимические реакции, возникающие в эритроците при взаимодействии с лекарством и приводящие в конечном итоге к лизису клетки. Исходя из полученных данных, была сделана попытка предотвратить разрушение клеток in vitro введением некоторых соединений - антиоксидантов. Развитие этих исследований представляется перспективным, т.к. снижение гемолитической активности примахина (токсического эффекта) позволит повысить эффективность действия препарата (терапевтический индекс) как антималярийного соединения.

Материал, включенный в диссертацию, получен в ходе выполнения плановых тем НИР Института медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского: "Экспериментальное исследование свойств эритроцитов, пораженных возбудителем малярии, и изучение врожденных аномалий красной крови у населения остаточных очагов малярии (1976-1979), "Изучение метаболизма эритроцитов при малярии ж действии антималярийных препаратов" (I980-I98I) и "Биохимические механизмы действия антималярийных препаратов" (1982-1983).

Часть исследований по метаболизму пораженных эритроцитов проводилась совместно с сотрудниками Института физиологической

- 13 и биологической химии Университета им. Гумбольдта в Берлине (Щ5) в рамках трехлетнего договора о международном научно-техническом сотрудничестве.

В исследованиях принимали участие сотрудники и аспиранты Д.А.Нуштаев, А.М.Аллахвердиев, Н.ЭЛукмаяова. Работа выполнена в отделении молекулярной биологии паразитов (бывший отдел биохимии) ИМШйМ им. Е.И.Марциновского. Основную организационную, методическую и научно-консультативную помощь в процессе всей работы оказывал руководитель отделения, директор Института член-корр. АМН СССР профессор Ф.Ф.Сопрунов.

Цель, задачи и основные направления исследований. На основании краткого обзора биологических и медицинских аспектов проблемы, исходя из теоретических, практических и организационных предпосылок, можно сформулировать цель настоящей работы:

- изучение биохимических аспектов взаимодействия в системе малярийный паразит-эритроцит и биохимических механизмов действия антималярийных соединений ряда хинолина.

Выбор цели определил два основных направления исследований:

- изучение метаболизма и функций эритроцитов, пораженных малярийным паразитом;

- изучение внутриклеточных механизмов действия антималярийных препаратов.

В ходе исследований предстояло решить ряд конкретных задач:

- выбрать методологию и разработать методические приемы для изучения биохимических механизмов взаимодействия в системе паразит-эритроцит;

- изучить кислородное и кислотно-щелочное равновесие крови при экспериментальной малярии;

- 14

- исследовать основные пути обмена углеводов и энергии, а также антиоксцдантную систему в пораженных эритроцитах;

- выбрать и обосновать биохимические критерии для оценки антималярийного действия соединений ряда хинолина;

- изучить взаимодействие антималярийных препаратов с цельными клетками, субклеточными компонентами и отдельными молекулами, входящими в систему паразит-эритроцит;

- исследовать биохимические реакции, лежащие в основе гемолитического действия 8-аминохинолинов, в частности,прима-хина.

Научная новизна. Результаты биохимического анализа свидетельствуют о сохранении активностей ряда ферментных систем и функции гемоглобина в цитоплазме эритроцитов, содержащих Р. ЪегеЬе1. Это позволяет пересмотреть ранние представления о деградации клетки хозяина под влиянием паразита.

Существование единой клеточной системы малярийный паразит-эритроцит обеспечивается интеграцией метаболизма паразита и клетки хозяина. Предложенная концепция позволяет глубже понять роль эритроцита в обеспечении цикла развития паразита и механизмы адаптации паразита к клетке хозяина.

Впервые проведен развернутый анализ дыхательной функции крови при малярии, вызванной р»Ъег£Ье:1- Установлено, что нарушения кислородного и кислотно-щелочного равновесия обусловлены анемией, а также накоплением молочной кислоты в результате метаболизма паразитов. Полученные результаты позволяют уточнить механизмы патогенеза малярийной инфекции.

Доказано, что основной вклад в выделение молочной кислоты пораженными эритроцитами вносит гликолиз внутриклеточных паразитов. Показана положительная корреляция между возрастом паразитов и скоростью гликолиза в пораженных эритроцитах. Опре

- 15 деление скорости гликолиза с помощью оригинального метода использовано для оценки антималярийного эффекта соединений ряда хинолина. По степени ингибирования гликолиза установлено, что чувствительность P.berghei к антималярийным препаратам зависит от возраста; наибольшей чувствительностью обладают пигментированные недифференцированные формы паразитов.

Проведен спектрофотоме трический и нефелометрический анализ комплексов; гемина с антималярийными препаратами - производными хинолина. Впервые показано, что в результате взаимодействия гемина с хлорохином или дабехином образуются крупные агрегаты гемина. Сумма полученных данных служит экспериментальным обоснованием положения о том, что ферригем является внутриклеточным рецептором соединений ряда хинолина.

Разработана экспериментальная модель для определения гемолиза in vitro. Впервые показано, что одним из первичных механизмов гемолитического эффекта примахина является накопление супероксида в клетках. Предложена схема реакций, ведущих к окислительному лизису эритроцитов на фоне примахина. Обнаружен защитный эффект антиоксидантов (формиата натрия, аскорбиновой кислоты) в отношении гемолиза, вызванного примахином in vitro.

Практическая значимость. Практическая значимость работы определяется возможностями использования оригинальных методов и фактических результатов в научных исследованиях, профилактике и терапии малярии. В научных исследованиях рекомендуем использовать следупцие методы:

- метод центрифугирования пораженных эритроцитов в капилляре для получения относительно гомогенных возрастных фракций паразитов;

-16

- определение скорости гликолиза методом быстрой регистрации для оценки индивидуального или экстенсивного развития паразитов в крови иди культуре, а также для скрининга потенциальных антималярийных соединений;

- нефелометрический тест с гемином для предварительной оценки механизма антималярийного эффекта соединений ряда хи-нолина;

- быстрый метод определения супероксида в эритроцитах для выявления прооксидантов среди лекарственных соединений;

- определение гемолиза in vitro для изучения биохимических механизмов действия гемолитиков и испытания средств защити от гемолиза.

Данные о нарушении кислородного и кислотно-щелочного равновесия при экспериментальной малярии сдедоет учитывать при патогенетическом лечении тяжелых форм малярии человека.

Целесообразно провести клинические испытания формиата натрия и аскорбиновой кислоты в качестве средств защиты от гемолиза, вызванного примахином. В дополнение к известным методам скрининга энзимопатий предложено определять гемолиз на фоне примахина in vitro (в экспресс-модификации) для прогнозирования лекарственного гемолиза.

Часть указанных предложений используется в исследованиях, проводимых в ШП-ТМ им. Е.Й.Марциновского, Институте по биологическим испытаниям химических соединений Минмедпрома СССР, Центральном Институте гематологии и переливания крови Минздрава СССР, ШПйТМ им. С.МЛСирова МЗ АзССР (Баку). Материалы диссертации включены в отраслевую комплексную программу "Малярия и борьба с ней", в план перспективных исследований Европейского центра по трехдневной малярии (на базе ИМПиТМ им. Е.Й.Марциновского), использованы в совместных исследова

- 17 ниях в рамках МНТС с ГДР, СРВ, Кубой, Ивдией.

Апробашя работы. По материалам диссертации опубликовано 22 работы в открытой печати, из них 5 - за рубежом. Результаты доложены на Ученом Совете ИМПиТМ им. Е.И.Марциновского (1981), на институтских конференциях (1980, 1982 и 1984) , на I Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Баку, 1979), на 3-м Всесоюзном съезде протозоологов (Вильнюс, 1982), на Международной школе по применению биохимических микрометодов для изучения возбудителей тропических болезней (Новосибирск, 1981), на УШ и X Международных симпозиумах по структуре и функции эритроцитов (Берлин, 1976 и 1983).

Структура диссертации. Диссертация состоит из 284 страниц машинописного текста, 25 таблиц, 46 рисунков и 5 Приложений. Основная часть содержит введение, общую характеристику работы, 5 глав, содержащих изложение и обсуждение собственного материала, выводы. Указатель литературы содержит 504 наименования.

Заключение Диссертация по теме "Паразитология", Гринберг, Леонид Наумович

выводы

1. В результате биохимического анализа эритроцитов, пораженных Plasmodium berghei, установлено сохранение активности ряда ферментных систем и функции гемоглобина в цитоплазме эритроцитов« Внутриклеточное развитие паразита обеспечивается интеграцией метаболизма в системе паразит-эритроцит.

2. Активности аспартатаминотрансферазы, супероксиддисму-тазы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, метгемоглобинредуктазы и скорость пентозо-фосфатного пути сохраняются в цитоплазме эритроцита в процессе развития паразита.

3. В пораженных эритроцитах не обнаружены признаки окислительного стресса: уровни метгемоглобина и супероксида остаются физиологическими. Сродство и связывающая способность гемоглобина по отношению к кислороду соответствуют норме.

4. Повышенный уровень восстановленного глутатиона в пораженных эритроцитах подтверждает наличие автономного синтеза глутатиона у p.berghei. Скорость гликолиза в системе паразит-эритроцит увеличивается в 20-50 раз в процессе развития паразита. Интенсивность гликолиза и характер его зависимости от рН указывают на существование у паразита специфичной системы гликолиза.

5. На примере изученных метаболических путей определены признаки интеграции метаболизма в системе малярийный паразит-эритроцит: а) наличие в паразите и клетке хозяина сходных метаболических путей; б) вовлечение компонентов эритроцита в метаболизм паразита; в) наличие в эритроците метаболических путей, отсутствующих в паразите, но необходимых для его развития.

- 307

6. В крови мышей, зараженных P.berghei, происходит резкое нарушение газового гомеостаза и истощение буферных систем. Обнаруженные сдвиги квалифицированы как циркуляторно-тканевая гипоксия и респираторно-метаболический ацидоз, вызванные анемией и накоплением молочной кислоты. Предварительная активация эритропоэза гипоксическим стимулом задерживает гибель зараженных животных.

7. Гликолиз внутриклеточных P.berghei юрмОЗИТСЯ В ПРИСУТСТВИИ хлорохина, примахина, хинина или дабехина. Степень торможения зависит от концентрации соединения и отражает степень подавления жизнеспособности паразитов. Наибольшей чувствительностью к препаратам обладают пигментированные недифференцированные формы паразитов.

8. Показано участие железа гемина в образовании комплексов гемина с антималярийными препаратами - производными хинолина. Хлорохин и дабехин соединяются с гемином в отношении 1:2 (препарат:гемин) и вызывают его агрегацию. Наиболее вероятным рецептором соединений хинолина является гем-содержащий компонент паразитов, существующий как переходная форма от гемоглобина к гемозоину.

Г. Разработана экспериментальная модель для изучения лекарственного гемолиза in vitro, установлена ключевая роль супероксидного радикала в механизме гемолитического действия примахина и хиноцида. Антиоксиданты - формиат натрия и аскорбиновая кислота - задерживают гемолиз in vitro z рекомендованы для клинических испытаний в качестве антигемолитиков.

10. Повышенный лизис эритроцитов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы воспроизводится на фоне примахина in vitro. На основании этого предложен метод выявления эритроцитов, чувствительных к примахину (лабораторный и полевой варианты).

- 308

11. Обоснованы и предложены схемы: интеграции метаболизма в системе паразит-эритроцит; основных этапов антималярийного действия производных хинолина; биохимических реакций, ответственных за гемолиз, вызванный примахином.

12. Разработанные методы позволяют проводить: быстрое разделение паразитов по возрасту; биохимическую оценку их жизнеспособности; первичный отбор соединений с антималярийной активностью и изучение механизмов их действия; выявление проок-сидантов среди лекарственных препаратов и других химических соединений.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Гринберг, Леонид Наумович, Москва

1. Агапов Ю.Я. Кислотно-щелочной баланс. М.: Медицина,

2. Айкава М. Вариации структуры и функции малярийных паразитов на протяжении жизненного цикла. Бюлл. ВОЗ, 1978,т. 55, if 2-3, с. I5I-I65•

3. Алексеев ГЛ., Берлинер Г.Б. Гемоглобинурии. М.: Медицина, 1972.

4. Баннистер Л., Батчер Дж., Митчелл Дж. Современные успехи В изучении внедрения мерозоитов Plasmodium knowlesi В эритроциты. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, 8 2-3, с. 172-178.

5. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы. М.-Л., Изд-во АН СССР, I960.

6. Бехли А.Ф., Козырева H.H., Мопзковский Ш.Д. и др. Синтез производных бензо^)хинолина. ХШ. Новые производные бензо (g)xHHO£HHa, обладающие антималярийной активностью. Мед.па-разитол., 1977, И, с. 71-72.

7. Бенедиктов И.И., Лачинова Р.И. Определение частоты дефицита и активности глюкозо-6-фосфатдешдрогеназы у коренного сельского населения Азербайджана. Пробл. гематол., 1974,jf 10, с. 55-56.

8. Богданов Н.Г., Виденская H.H., Гвоздова Л.Г. и др.

9. К механизму взаимодействия в организме витаминов антиоксидант- 310 вого действия, В кв.: Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии. - М. Наука, 1981, с . 23-27.

10. Бойтлер Э. Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия. М.: Медицина, 1981.

11. Бриллиант М.Д. Ретикулоцит. В кн.: Руководство по гематологии. - М.: Медицина, 1979, с. 95.

12. Быстрова И.М. Получение гемина и гем-белковых комплексов и изучение их физико-химических характеристик. Дисс. канд. хим. наук. Д., 1977.

13. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. М.: Медицина, 1967.

14. Вернсдорфер У. Значение научных исследований для разработки программы глобальной борьбы с малярией. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Л 2-3, с. 145-148.

15. Воронов АЛ., Красильников А.А. Популяционные исследования дефицита фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в Закавказье. Пробл. гемаюл., 1973, Я II, с. 21-23.

16. Воскресенский О.Н. Витамины-антиоксиданты и системность биологического ингибирования перекисного окисления ли-пидов и биополимеров. В сб.: Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии. - М.: Наука, 1981, с. 6-9.

17. Гелядов Н.Б. Кислотно-щелочное равновесие при малярии (Электролитическое определение рН крови). Баку, 1935.

18. Гительзон И.И., Терсков И.А. 0 механизме гемолиза. -В кн.: Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов. -Красноярск, 1961, вып. 2, с. 3-10.

19. Демина ИЛ. Взаимоотношения позвоночного хозяина и паразитов при малярии. Мед. паразитол., 1951, т. 20, Л 5, с. 390-400.

20. Демина Н.А. Зависимость суточной периодичности размножения Р.ге1з.с"Ьит от суточного ритма организма хозяина.- 311

21. Труды ШПиТМ. М., 1959, с. 28-80.

22. Догель В.А., Полянский Ю.И., Хесин Е.М. Общая протозоология. -Л., 1962, с. 542.

23. Драбкина A.A., Байбикова Т.А., Николаевский Г.П., Сопрунов Ф.Ф. Изыскание новых противомалярийных соединений (обзор патентов). Мед. тразитол., 1981, Ji 4, с. 80-06.

24. Духанина H.H., Спудис В.К. Имеются ли в настоящее время в СССР случаи проявления трехдневной малярии с длительной инкубацией. Мед.паразитол., 1970, Jf 4, с. 468-472.

25. Дымшиц P.A., Балдин Ю.П., Гданц СЛ. и др. Селезенка и эритропоэз. Успехи физиод. наук. 1973, т. 4, й 3, с. 113133.

26. Коржуев П.А. Гемоглобин. Сравнительная физиология и биохимия. М.: Наука, 1964.

27. Коржуев ПЛ. Проблема оксигенации гемоглобина. -Успехи физиол. наук, 1973, т. 4, Ii 3, с. 69-112.

28. Косовер Н. , Косовер Э. Глутатион-дисульфидная система. В сб.: Свободные радикалы в биологии /Под ред. У.Прайора.-М.: Мир, 1979, т. 2, с. 65-95.

29. Котедьникова A.B. Первый сегмент дыхательной цепи митохондрий и первый пункт сопряжения энергии. В сб.: Митохондрии. - М.: Наука, 1973, с. 5-24.

30. Красюк А.Н. Ликвидация некотррых последствий экстре- 312 мальных воздействий ступенчатой акклиматизацией к высокогорному климату. В кн.: Проблемы космической медицины. - М., 1966, с. 230-232.

31. Крейер Дж. Выделение и фракционирование эритроцитов, инфицированных малярийными паразитами. Бюлл. ВОЗ, 1978,т. 55, Я 2-3, с. 326-341.

32. Крылов М.В., Костенко Л.Н. Морфофункционадьная организация споровиков. Труды Зоол. Ин-та, Л., 1981, т. 107, с. 4257.

33. Кушаковскии М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина. Л.: Медицина, 1968.

34. Ламчингийн Т. Исследование супероксидписмутазы крови при железодефицитных анемиях. Дисс. канд. мед. наук. - М., 1979.

35. Лангрет С. Электронно-микроскопическая цитохимия взаимодействия мембран паразита и хозяина при малярии. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, К 2-3, с. 179-186.

36. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981.

37. Левин Г.С., Бахрамов С.М., Фарманкулов Х.К., Махмудова М.А. Распространение гемоглобинопатии и дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов среди жителей некоторых областей Узбекской ССР. Пробл. гематол., 1971, Л 10, с. 26-29.

38. Ленинджер А. Митохондрия. Молекулярные основы структуры и функции. М.: Мир, 1966.

39. Лобан K.M., Полозок Е.С. Малярия. М.: Медицина, 1983.40. ¿¡уязатто Л. Генетические факторы при малярии. Бюлл. ВОЗ, 1975, т. 50, Ji 3-4, с. 196-203.

40. Лысенко А.Я. Новое в лечении и химиопрофилактике малярии. В кн.: Паразитарные болезни и борьба с ними в за- 313 рубежных странах. М., 1959, с. 149-169.

41. Лысенко А.Я., Абрашкин-Жучков Р.Т., Алексеева М.И. и др. Распространение наследственного дефицита Г-6-ФД эритроцитов в Азербайджанской ССР. Пробл. гематол., 1973, Ji II, с. 16-21.

42. Лысенко А.Я., Глазунова З.Й., Горбунова Ю.П. О корреляции между группами крови системы АВО и РН и наличием антител К Plasmodium malariae. Мед.паразиЮЛ., 1980, Я 5, С. 48-51.

43. Мак-Лейрен Д., Баннистер Л., Тригг П., Батчер Дж. Изучение взаимодействия паразит-Эритроцит При ИНфеКЦИИ Plasmodium knowiesi методом замораживания-скалывания. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, 8 2-3, с. 207-211.

44. Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки. М.: Мир, 1983.

45. Марцилювский Е.И. Тропический Институт, история его возникновения и его задачи (Докл. на конфер. Троп. Ин-та 27/1-25). Русск. журн. троп, мед., 1927, вып. I, с. 64-65.

46. Марциновский Е.И. Малярия. В кн.: Руководство по острым и инфекционным болезням /Под ред. М.П.Киреева, Д.В.Никитина и К.Ф .Флерова. - М.-Л., Гос. мед. изд., 1931, с. 664-738.

47. Мишин В.М., Ляхович В.М. Дисмутаза Физико-химические свойства, каталитический механизм и биологическое значение. -Успехи соврем, биол., 1976, т. 82, Jf 3, с. 338-355.

48. Мосягина Е.Н. Эритроцитарное равновесие в норме и патологии. М.: Медгиз, 1962.

49. Моулдер Дж. Биохимия внутриклеточного паразитизма. -М., Мир, 1965.

50. Мошковский Ш.Д. Взаимоотношения макро- и микроорганизма при малярии и их значение для эпидемиологии и терапии. -Педиатрия, 1939, Jf 7, с. 74-86.

51. Мошковский Ш.Д. Исследования по количественной химио- 314 терапии, Сообщ. Ш, Функциональные кривые и типы экспериментов количественной химиотерапии. Мед.паразитол., 1941, т. 10, Ji 2, с. 204-216.

52. Мошковский Ш.Д. Пути изыскания биологически активных веществ. Фармакол. и токсикол., 1945, Ji 2, с. 23-32.

53. Мошковский Ш.Д. Цикл развития возбудителей малярии по современным представлениям. Новости медицины, 1952, Ji 27, с. 8-16.

54. Мошковский Ш.Д. Эпидемиология и экология инфекционныхи паразитарных болезней в свете теории систем. Мед.паразитол., 1977, Н 3, с. 266-273.

55. Мошковский Ш.Д., Дадашева Н.А. Изучение комбинированного эффекта хлорохина и хинина при малярии грызунов. Мед. паразиол, 1980, Ji 6, с. 22-27.

56. Мошковский Ш.Д., Рабинович С.А., Максаковская Е.В.и др. Общая характеристика химиотерапевтических свойств нового противомалярийного препарата дабехина в эксперименте. Мед. паразитол., 1981, Ji 4, с. 27-33.

57. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Токарева Ю.Н., Холлан С.Р., Корраль-Альмонте Х.Ф. ^ М.: Медицина, 1983.

58. Озерецковская Н.Н. Тропическая малярия у неиммунных лиц (патогенез, клиника, лечение), Тер.арх., 1980, т. 52, Л 2, с. III-II9.

59. Озерецковская Н.Н. Современные проблемы лекарственно-устойчивой тропической (P.falciparum) малярии. Мед.паразитол., 1983, Ji 6, с. 6-15.

60. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям (основанное В.Е.Предтеченским) / Под ред. Д.Г.Смирновой, Е.А. Кост. М.: Медгиз, i960, с. 33-36.

61. Руководство по тропическим болезням / Под ред. А.Я. Лысенко. М.: Медицина, 1983, с. II7-I30.

62. Рут Г. Кислотно-щелочное равновесие и электролитный баланс. М.: Медицина, 1978.

63. Саядалова Т.П. Биохимические свойства глутатиона и его структура. Красноярск, 1982.

64. Сергиев П.Г., Табурская H.A. Особенности штаммов Pl.vivax. Мед.паразитол., 1944, т. 13, Л 5, с. 36-47.

65. Сергиев П.Г., Тибурсная H.A., Духанина П.Н. Материалы по дальнейшему изучению трехдневной малярии с длительной инкубацией. Мед.паразитол., 1951, т. 20, Jf 4, с. 312-321.

66. Сергиев П.Г., Рашина М.Г., Духанина П.Н. Ликвидация малярии в СССР и особенности пройденного пути. Веетн. АМН СССР, 1961, Я 4, с. 19-29.

67. Сеченов Й.М. К вопросу о газах крови (1859). Избр. труды, ВИЭМ, 1935, 84.

68. Симонян А.Т., Даниэль-Бек Л.Я. 0 щелочном резерве при малярии. Врач.дело, 1950, Л 7, с. 619-621.

69. Сиротинин H.H. Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям, связанным с гипоксией, путем акклиматизации к высокогорному климату. Учен, записки / Кабар-дино-Балк. ун-т, 1966, вып. 33, с. 147-153.

70. Сиротинин H.H. Эволюция резистентности и реактивности организма. М.: Медицина, 1981.

71. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. М.: Наука, 1969.- 317

72. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах. -М.: Наука, 1972.

73. Сопрунов Ф.Ф. Активный выброс кислорода эритроцитами. -Биофизика, 1973, Л I, с. 153.

74. Сопрунов Ф.Ф., Водолазский А.А. Транспорт кислорода эритроцитами и его регуляция в норме и при патологии. В кн.: Тез. докл. 1-го Всесоюзн. съезда гематологов и трансфизиологов. - М., 1979, с. 208.

75. Соханенкова ТЛ., Сопрунов Ф.Ф., Сергачева ЮЛО. Образование метгемоглобина в эритроцитах мышей под влиянием метаг-болитов примахина и защитное действие антиоксидантов. Мед. паразитол., 1984, Ji 4, с. 22-24.

76. Ужанский Я.Г. Физиологические механизмы регенерации крови. М.: Медицина, 1968.

77. Уилсон Р., Пасвол Г., Уезерол Д. Внедрение и развитие Plasmodium falciparum в разных типах эритроцитов человека. -Бюлл. ВОЗ, 1978, '.т. 55, Ji 2-3, с. 187-193.

78. Ферон Р. Метаболизм фодиевой кислоты и ее производных у возбудителей малярии. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Ji 2-3,с. 300-308.

79. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. В сб.: Свободные радикалы в биологии / Под ред. У.Прайор. - М.: Мир, 1979, т. I, с. 272-314.

80. Хольц Да. Липиды и малярийный паразит. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, JS 2-3, с. 234-245.- 318

81. Хоумвуд К. Углеводный обмен малярийных паразитов. -Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Л 2-3, с. 227-233.

82. Щербаков A.M. Клинико-лабораторные показатели переносимости примахина лицами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы эритроцитов и система гаптоглобина. Дисс. канд. мед. наук. М., 1975.

83. Шерман И. Транспорт аминокислот и предшественников нуклеиновых кислот у малярийных паразитов. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Л 2-3, с. 212-225.

84. Шерман И. Обмен аминокислот и синтез белка у малярийных паразитов. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Л 2-3, с. 261-272.

85. Шумицкая Н.М. Видовые особенности гликолитического пути освобождения энергии при недостатке кислорода. В кн.: Молекулярные механизмы адаптации к гипоксии. - Киев, Наукова думка, 1979, с. I08-II6.

86. Цизин Ю.С., Черняк С.А. Биологически активные гетероциклические хиноны (обзор). Хим.-фарм. журн., 1982, Л 6,с. 27-38.

87. Эйзен X. Выделение внутриклеточных форм Plasmodium chabaudi и их взаимодействие с мембраной эритроцитов и сывороточным альбумином. Бюлл. ВОЗ, 1978, т. 55, Л 2-3, с. 342347.

88. Abdalla S., Weatherall P.J., Wichramasinghe S.N., Hughes H. The anemia of P.falciparus malaria. British J. of Haematol. 1980, 46(2), 171-183.

89. Aikawa M. High-resolution autoradiography of malarial parasites treated with ^H-chloroquine. Amer. J. Path. 1972, 67(2), 277-284.

90. Aikawa M., Cook R.T. Plasmodium: electron microscopy of antigen preparation. Expl. Parasit. 1972, 31(1), 67-74.

91. Aikawa M., Huff C.G., Sprinz H. Comparative fine structure study of the gametocytes of avian, reptilian and mammalian malarial parasites. J. Ultrastruct. Ees., 1969, 26, 316-531.

92. Aikawa M., Miller L.H., Babbege J. Caveola-vesicle complexes in the plasmalemma of erythrocytes infected by P.vivax and F.cynomolgi. Unique structures related to Schüf-fner»s dots. Amer. J. Pathol., 1975, 79(2), 285-300.

93. Antonini E., Brunori. Hemoglobin and myoglobin in their reactions with ligands. Amsterdam, I97I.

94. Areckul S., Charoeularp P., Unoskit D. et al. Studies on ATP level in erythrocytes of patients with P.falciparum malaria. J. Med. Ass. Thailand, 1975, 58 (8), 397-403.

95. Areckul 8., Devakul K., Kanakakorn K., Kasemsuth B. Pate of labelled hemoglobin in normal and P.coatneyi-infected monkeys. SE Asian J. Trop. Med. Publ. Hlth., 1972, 3 (1)» 62-68.

96. Areckul S., Kasemsuth. E., Boonyanento C., Chantachum Y. Haemolysis in monkeys with P.knowlesi malaria. SE Asian J. Trop. Med, Publ. Heth., 1972, 3 (2), 182-189.

97. Areckul S. Tharjougrak K., Kasemsuth E., Matrekul D. Erythrocyte AHP levels in mice infected with P.berghei malaria. SE Asian J. Trop. Med. Publ. Heth., 197^, 5 (4), 492-498.

98. Ataullakhanov F.I., Vitvitsky V.M., Zhabotinsky A.M. et al. The regulation of glycolysis in human erythrocytes. The dependence of the glycolytic flux on the ATP concentration. Eur. J. Biochem. 1981, 115, 359-365.

99. Atkinson D.E. The energy charge of the adenylate pool as a regulatory parameter interaction with feedback modifiers. Biochemistry, 1968, 7, 4030-4034.

100. Babior B.M., Curnutte J.T., Kipnes E.S. Biological defence mechanisms. Evidence for the participation of superoxide in bacterial killing by xanthine oxidase. J. Lab. Clin. Med., 1975, 85 (2), 235-244.

101. Balcerzak S.P., Arnold J.D., Martin D.C. Anatomy of red cell damage by P.falciparum in man. Blood, 1972, 40 (1), 98-104.

102. Ball E.G., Mckee E.W., Anfinsen C.B., Cruse W.O., German Q.M. Studies on malarial parasites. IX. Chemical and metabolic changes during growth and multicipation in vitro and in vivo. J. Biol. Chem., 1948, 175, W-571.

103. Bannister L.H., Sinden B.E. New knowledge of parasite morphology. Brit. med. bull., 1982, 38 (2), 141-145.

104. Banyal H.S., Chevli K.D., Fitch C.D. A sensitive radioligand binding assay for h&me. Fed. Proc., 1982, 41, 1208 (abstract).

105. Banyal H.S., Fitch C.D. Ferriprotoporphyrin DC binding substances and the mode of action of chloroquine against malaria. Life Sciences, 1982, 31, 1141-1144.

106. Barcroft J. The respiratory function of blood. Part II. Haemoglobin. Cambridge, 1928.

107. Barker S.B., Summerson W.U. The colorometric determination of lactic acid in biological material. J. Biol. Chem., 1941, 138, 535-534.

108. Barnwell J.W., Desowitz B.S. Studies on parasitic crisis in malaria:

109. Signs of impending crisis in P. berghi infectious of white rab. Ann. trop. med. paras. 1977» 71 (1). 429-433.

110. Bass C.C. Some observations on the effect of quinine upon the growth of malaria Plasmodia in vitro. Am. J. trop. med. 1922, 2, 289-292.

111. Baty J.P., Price Evaus D.A., Robinson P.A. The identification of 6-methoxy-8-aminoquinoline a$ a metabolite of primaquine in man. Biomed. Mass Spectrom. 1975, 2, 304-306

112. Beauchamp C., Fridovichl. Superoxide dismutase. Improved assays and an assay applicable to acrylamide gels. Anal. Biochem. 1971, 44, 276-287.

113. Beaven G-.H., Gratzer W.B. Binding of protoporphyrin and haemin to human spectrin. Acta haemat., 1978, 60, 321-328.

114. Benatti U., Morelli A., Guida L., JDe Flora A. The production of activated oxygen species by an interaction of methe-moglobin with ascorbate. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983, 111 (3), 980-987.

115. Benesch R.E., Benesch R. The oxygenation of Hb in the presence of 2,3-DPG. Effect of t°, pH, ionic strength and Hb concentration. Biochemistry, 1969, 8 (6), 2567-2572.

116. Bergmeyer H.U. ed. Methods in enzymatic analysis. 2-nd ed. Verlag Chemie. AP N 2-nd ed., 1974.

117. Berry H., Hochstein P. Primaquine-induced hemolysis in vitro; the requirement for energy. Biochem. Medicine, 1970, 4, 317-326.

118. Bessis M., Weed H.I., Lebloud P.P. ed. Red cell shape. Physiology pathology, ultra structure. AP N.4, 1973.

119. Beutler E. The glutathione instability of drug-sensitive red cells. A new method for the invitro detection of drug sensitivity. J. Lab. Clin, med,, 1957, 49 (1), 84-95.

120. Beutler E. Red cell metabolism. A manual of biochemical methods N.Y.,1971.

121. Beutler E. Disorders due to enzyme defects in the red blood cell. Adv. Metab. Disord., 1972, 6, 131-160.

122. Beutler E., Blume E.G., Kahan J.C. et al. International Committee for standartization in haematology: recommended methods for red-cell enzyme analysis. Brit. J. Haemat. 1977» 35, 331-340.

123. Beutler E. Dern R.J., Alving A.S. The hemolytic effects of primaquine. III. A study of primaquine sensitive erythrocytes, J. lab. Clin, med., 1954, 44 (1), 177-184.

124. Beutler E. Dern R.J., Alving A.S. The hemolytic effect of primaquine. IV. The relationship of cell age to hemolysis.

125. J. Lab. Clin. Med,, 1954, 44, 439-442,

126. Bilbey D.L.J., Cox P.E., Nicol I. Elimination of

127. P.berghei by way of the respiratory tract in mice. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1963, 57 (4), 271-273.

128. Bishop Ch., Yan Gastel C. Changes in enzyme activity during reticulocyte and red cell aging. Haematologia, 1969, 3, 29-41.

129. Blanstein A.B. Spleen. McGrow Hill, N.r., 1963.

130. Blauer G., Ginsburg H. Complexes of antimalarial drugs with ferriprotoporphyria. IX. Biochem. Intern., 1982, 5 (4), 519-523.

131. Boyer J.M. D*Antonio L.E., Schiavone W.A. Lipid composition and activity of a lytic factor isolated from Plasmodium berghei. Infect. Immun. 1979, 25 (3), 805-809.

132. Bowman I.B.B., Grant P.T., Kermack W.O. The metabolism of Plasmodium berghei the malaria parasites in rodents.

133. The preparation of the erythrocytic form of P.berghei separated from the host cell. Expl. Parasit. 1960, 9» 131-136.

134. Bowman I.B.B., Grant P.T., Kermack W.O., Ogston D. The metabolism of P.berghei the malaria parasite of rodents II. An effect of mepacrine on the metabolism of glucose by the parasite separated from its host cell. Biochem. J. 1961, 78, 472-478.

135. Brewer G.J., Coan C.C. Interaction of red cell ATP le-^ vels and malaria, and the treatment of malaria with hyperoxia. Milit. Med., 1969, 134, 1056-1067.

136. Brewer G.J. Powell H.D. A study of relationship between the content of ATP in human red cells and the cause of falciparum malaria: a new system that may c-onfer. protection against malaria. Proc. Nat. Acad. Sci. US, 1965, 54, 741-765.

137. Briggs 5.2?., Drath D.B. et al. Localization of NADH oxidase on the surface of human polymorphonuclear leucocytes by a new cytochemical method. J. Cell Biol. 1975, 67, 566-586.

138. Brown S.B., Hatzikonstantinou H., Herries D.G. The dimerization of ferrihaems. I. The effect of buffer ions and specific cations on deuteroferrihaem dimerization. Bioch. Bioph. Acta. 1978, 539, 338-351.

139. Brown W.H. Malarial pigment (so-called melanin): its nature and mode of production. J. exp. med., 1911, 18, 290-300.

140. Bryant C., Voller A., Smith M.J.U. The incorporation of14radioactivity from C glucose into the soluble metabolic intermediates of malaria parasites. Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1964, 13 (4), 515-519.

141. Bunn P. Jandl J. Control of Hb function within the red cell. New England J. Med., 1970, 282 (25), 1414-1421.

142. Btingener W. Untersuchungen iiber die Aktivitat von Nlicleaseii und Purinabbaneuden Permenten bei experimenteller Malaria. Ztschr. Troppenwed., Parosit. 1965, 16 (4), 365-376.

143. Cabantchik Z.I., Kutner S., KrugliakM., Ginsburg H. Anion transport inhibitors as suppressors of Plasmodium falciparum growth in vitro cultures. Molec. pharm. 1983, 23, 92-99»

144. Canfield C.J., Altstatt L.B., Elliot V.B. An in vitro system for screening potential antimalarial drugs. Am. J. trop. med. hyg. 1970, 19 (6), 905-909.

145. Carson P.E. »Flanagani C.G., Ickes C.E., Alving A.S. Enzymatic deficiency in primaquine sensitive erythrocytes. Science 1956, 124, 484-485.

146. Carter B. Enzyme variation in P.berghei. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1970, 64, 401-406.

147. Carter R. Enzyme variation in Plasmodium berghei and Plasmodium vinckei. Parasitology, 1973, 66, 297-307.

148. Carter R., Diggs C.L. Plasmodia of rodents. In "Parasitic protozoa", Ed. J. P.Kreier, AP N.Y., 1977, v. 3, pp. 359-465.

149. Cenedella R.J., Jarrell J.J. Suggested new mechanisms of antimalarial action of DDS involving inhibition of glucose utilization by the infraerythrocytic parasite. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1970, 19, 522-598.

150. Cenedella R.J., Rosen H., Angel C.R., Saxe L.H. Free1amino acid production in vitro by P.berghei. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1968, 17 (6), 800-803.

151. Chaffin D. Differences between young and mature rabbit erythrocytes. J. cell. comp, physiol. 1956, 47, 215-221.

152. Chaimanee P., Yuthavong Y., Phosphorilation of membrane-proteins from P. bierghei infected cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979, 87, 953-959.

153. Chan T.K., Todd D., Tso S.C. Drug-induced hemolysis in G-6-PD deficiency. Brit. Med. J., 1976, 20, 1227-1229.

154. Chemotherapy of malaria. Ed. L.Y. Bruce-Chwatt, WHO,1981.

155. Chenn L.H. Glucose-6-phosphate-dehydrogenase in erythrocytes of experimental animals. J. clin. path. 1966, 19, 614-615.

156. Chevli R., Pitch C.D. Effect of chloroquine on the processing of ferriprotoporphyrin IX into malaria pigment. Fed. Proc. 1981, 39 (2092) Abs. N 2578.

157. Chou A.C. Oxidant drug release ferriprotoporphyrin IX from hemoglobin, Feder. Proc. 1980. 39 (2092), abs. N 2577»

158. Chou' A.C., Chevli B., Fitch C.D. Ferriprotoporphyrin IX fulfills the criteria for identification as the chloroquine receptor of malaria parasites. Biochemistry, 1980, 19, 1543-154-9.

159. ChouLA.Cv, Fitch C.D. Hemolysis of mouse erythrocytes by ferriprotoporphyrin IX and chloroquine. Chemotherapeutic implications. J. Clin. Invest., 1980, 66, 856-858.

160. Chou A.C., Fitch C.D. The role of ferriprotoporphyrin IX as a hemolytic agent. Fed. Proc. I98O, 391 (865), abst. . N 3151.

161. Chou A.C., Fitch C.D. Mechanism of hemolysis induced by ferriprotoporphyrin IX. J. Clin. Invest., 1981, 68, 672-677.

162. Chou V.L., Lee P.T. Host-cell specific proteolitic enzymes in P. berghei infected erythrocytes. SB Asian J. Trop. Med. Publ. HJtth. 1974, 5 ( 3), 447-449.

163. Clark A.M., Hufford C.D., McChesney J.D. Primaquine:1 3metabolism by microorganisms and *T-nuclear magnetic resonance assignments. Antimicrobal. Agent and Chemotherapy, 1981, 19 (2), 337-341.

164. Clark I.A., Cowden W.B., Butcher G.A. Free oxygen radical genetators as antimalarial drugs. The Lancet, 1983, 234 (8318) i.

165. Clark I.A., Hunt N.H. Evidence for reactive oxygen intermediates causing hemolysis and parasite death in malaria. Infect. Immun., 1983, 39(1), 1-6.

166. Cohen G. Unusual defence mechanisms against H202 cytotoxicity in erythrocytes deficient in G6PD or tocopherol. In "Erythrocyte structure and function", 1975, 685-698.

167. Cohen G., Heikkila B.E. The generation of H202 , 0£ and 0Hft by 6-hydroxydopamine, dialuric acid and related cytotoxicagents. J. Biol. Chem. 1974, 249(8), 2447-2452.

168. Cohen G., Hochstein P. Glutathione peroxidase: the primary agent for elimination of hydrogen peroxide in erythrocytes. Biochemistry, 1963, 2, 1420-1428.

169. Cohen G., Hochstein P. Generation of Hg02 in erythrocytes by hemolytic agents. Biochemistry, 1964, 3, 895-900.

170. Cohen S. On the therapeutic use of nucleosides and the penetrability of phosphorylated compounds. Biochem. pharmac. 1975, 24, 1929-1932.

171. Coleman M.B., Steinberg F.G., Oelshlegel F.G. et al. Isolation of P. berghei by hemolysin lysis of infected erythrocytes and evidence for a parasitic hexokinase. J. Parasitol. 1979, 65(2), 222-225186. Coleman B.M. , Benericca N.J., Bittershaus C.W.,

172. Brisseffe W.U. Malaria: decreased survival of transfused normal erythrocytes in infected rate. J. Parasit., 1976, 62(1), 138-140.

173. Cook L., Grant P.T., Kermack W.O. Proteolytic enzymes of the erythrocytic forms of rodent and simian species of malarial Plasmodia. Expl. Parasit. 1961f 11, 372-379*

174. Coombs G.N. Gutteridge W.F. Growth in vitro and metabolism of P. vinckei. J. Protozoology, 1975, 22, 555-560.

175. Cort; W.H. Antioxidant activity of tocopherols, ascorbyl paImitate and ascorbic acid and their mode of action. J. Amer. Oil Chem. Soc. 1974, 51(7), 321-325.

176. Cotton D.y Satorius A. Inhibiting effect of some antimalarial substances on G6PD. Nature, 1971, 233, 197*

177. Crapo J.D., McCord J.M., Fridovich I. Preparation and assay of superoxide dismutase. Methods in Enzymol. 1978, 53, 382-393.

178. Deegan.T., Maegraith B.G., Studies on the nature of malarial pigment (haemozoin). I. The pigment of the simian species P. knowlesi and P. cynomolgi Ann. trop. med. Parasit. 1956, 50, 194-222.

179. Bern fi.J., Beutler E., Alving A.S. The hemolytic effect of primaquine. II. The natural course of the hemolytic anemia and the mechanism of its self-limited character. J". lab. clin. med., 1954, 44, p.p. I7I-I76.

180. Devakul K., Garby L., Harinasuta T. Erythrocyte destruction in P.falciparum malaria: effects of erythrocyte G6PD deficiency. Ann. top. med. parasit. 1966, 6G, 432-438.

181. Devakul K., Harinasuta T., Kanakakorn K. Erythrocyte destruction in P. falciparum malaria: an investigation of intravascular haemolysis. Ann. trop. med. parasit., 1969, 63, 317-325.

182. Diribe C.D. Tentative model for chloroquine uptake and resistance in malaria. In "Application of biochemical microme-thods for the investigation of tropical disease pathogens. WHO, 1982, 191-194.

183. Diribe C.D., Warhurst D.C. Ion gradients and drug uptake in P. berghei: Influence of biogenic amines. J. Protozool., 1980, Suppl. 59A

184. Diribe C.O., Warhurst D.C. Inhibitors of chloroquine uptake. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1980, 74(5), 675-676.

185. Dische Zh. The pentose phosphate metabolism in red cells. In: The red blood cell, N.Y.,1964, 189-210

186. Dluzewski А.В., Bangachari К., Wilson B.J.M., Gratzer W.B. A cytoplasmic requirement of red cells for invasion by malarial parasites. Molec. biochem. parasit., 1983» 9(2), 145-160.

187. Mm J. Studies on 2,3 DPG: effects on Hb, glycolysis and on buffering properties of human erythrocytes. In "Erythrocyte structure and function". G.J. Brewer ed., 1975, 167-198.

188. Eling W. Ficoll fractionation for the separation of parasitized erythrocytes from malaria infected blood. Bull. WHO, 1977, 55, 105-114.

189. Eling W. Bole of spleen in morbidity and mortality of P. berghei infection in mice. Infect. Immun., 1980, 30(3), 635-641.

190. Etkin N., Eaton J. Malaria-induced erythrocyte oxidant sensitivity. In "Erythrocyte structure and function". Ed. G.J. Brewer. Progress in clinical and biological research, 1975, v. 1, 219-234.

191. Fee J.A., OJeitelbawn H.D. Evidence that SOD plays a role in protecting red blood cells against peroxidative he

192. Fitch C.D. Chloroquine resistance in malaria: a deficiency of chloroquine binding. Proc. Nat. Acad. Sci., 1969» 64, 1181-1187.

193. Fitch C.D. Chloroquine susceptibility in malarias dependence on exposure of parasite to the drug. Life Sciences, 1977, 21, 1511-1514.

194. Fitch C.D., Chevli B. Sequestration of the chloroquine receptor in cell-free preparations of erythrocytes infected with Plasmodium berghei, Antimicr. Agents. Chemotherapy,1981, 589-592.

195. Fitch C.D., Chevli E., Banyal H.S. et al. Lysis of Plasmodium falciparum by ferriprotoporphyrin IX and chloroquine-ferriprotoporphyrin IX complexes. Antimicr. agents and Chemotherapy, 1982, 21(5), 819-822.

196. Fitch C.D., Yunis N.G., Chevli B., Gonzalez Y. High-affinity accumulation of chloroquine by mouse erythrocytes infected with Plasmodium berghei. J. Clin. Invest., 1974, 54, 24-33.

197. Fletcher K.A., Canning M.V. , Theakston B.D.G. Electrophoresis of G6PD and 6PGD in erythrocytes from malaria infected animals. Ann. trop. med. parasit. 1977, 71(2), 125-130.

198. Fletcher K.A., Maegraith B.G. G6PD and 6PGD activities in erythrocytes of monkeys infected with P.knowlesi. Nature, 1962, 196, 316-318.

199. Fletcher K.A., Maegraith B.G. Erythrocyte reduced glutathione in malaria. Ann trop. med. parasit. 1970, 64, 481-486.

200. Fletcher K.A. Maegraith B.G. The metabolism of malaria parasite and its host. Advances in Parasitology, 1972, 10, 31-48.

201. Fletcher K.A., Sarikabhuti B. Lack of chloroquine inhibition of erythrocyte G6PD in malaria (P. berghei). Ann. trop. med. parasit. I978, 72(5), 489-490.

202. De Flora A., Benatti U., Morelli A., Guida L. Oxidant damage of normal and glucose-6-phosphate dehydrogenase-deficient red blood cells is enhanced by iron-EDTA complex. Biochem. Inten 1983, 7, 281-290.

203. Fraser I.M., Vessell E.S., Effects of drugs and drug , metabolites on erythrocytes from normal and G6PD deficient individuals. Ann. N.Y.Acad. Sci. 1968, 151, 777-794.

204. Fridovich I. Superoxide dismutase. Adv. Enzymol.,1975, 41, 35-97.

205. Friedman M.J. Erythrocytic mechanism of sickle cell resistance to malaria. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978, 75(4), 1994-1997.

206. Friedman M.J. Oxidant damage mediates variant red cell resistance to malaria. Nature 1979, 280 (5719), 245-24?.

207. Friedman M. Inherited resistance to malaria. In "Biochemistry and physiology of Protozoa". Ed. Levandovsky, Hutner, 1981, 4, 463-493.

208. Friedman M.J., Trager W. The biochemistry of resistance to malaria. Scientific American 1981, 244(3), 112-120.

209. Fulton J.D., Fleweft T.H. The relation of P. berghei and P. knowlesi to their respective red-cell hosts. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1956, 50, 150-156.

210. Fulton J.D., Grant P.T. The sulfur requirements of the erythrocytic form of Plasmodium knowlesi. Biochem. J. 1956, 63, 274-282.

211. Fulton J.D., Bimington C. The pigment of the malaria parasite p. berghei. J. Gen. Microbiol. 1953, 8, 157-159.

212. Fulton J.D., Spooner D.F. The in vitro respiratory metabolism of erythrocytic forms of P. berghei. Expl. Parasit. 1956, 5, 59-78.

213. Garby L., Meldon J. The respiratory functions of blood. Plenum. N.Y., 1977.

214. Garnham P.C.C. Malaria parasites and other haemospo-ridia. Oxford, Press. 1966.239» Garnham P.C.C. Malaria in its various vertebrate hosts. In "Malaria" Ed. J. Kreier, 1980, v. 1, p.p. 96-144.

215. Geary T.G., Divo A.A., Jensen J.B. An in vitro assay system for the identification of potential antimalarial drugs. J. Parasitol., 1983, 69(3), 577-583.

216. George C.N.J., Pollack S. G-6-PD deficiency and malaria: II. The mechanism of oxidative drug action in Plasmodium berghei infections. In "Proc. 1st Int. Cong. Parasitol., 1966, v. 1, p. 252-253.

217. George J.W., O'Brien B.L., Pollack S., Grosby W.H. Studies of in vitro primaquine hemolysis: substrate requirement for erythrocyte membrane damage. j. Clin. Invest. 1966, 5(8), 1280-1289.

218. Gerber G., Schröder K., Bosenthal S. Leitkriterien der Betikulozytenretung. III. Verhalten von Hexokina se und Glukokinase roter Blutzellen während einer Entblutungsanämic des Kaninchens. Acta biol. med. germ. 1973, 30, 773-779.

219. Ginn P.L., Hochstein P., Trump B.P. Membrane alterations in hemolysis: internalization of plasmalemnia induced by primaquine. Science, 1969, 164, 843-845.

220. Ginsburg H., Krugliak M., Eidelman 0., Cabantchik Z.I. New permeability pathways induced in membranes of Plasmodium falciparum infected erythrocytes. Molec. Biochem. Parasit., 1983, 8, 177-190.

221. Goldberg B., Stern A. Production of superoxide anion during the oxidation of hemoglobin by menadione. Bioch. Bioph. Acta, 1976, 437, 628-632.

222. Goldberg B., Stern A. The role of 02 as a toxic species in the erythrocyte. Arch, bioch. bioph. 1977, 172(1), 218-225.

223. Goldberg B., Stern A. Superoxide anion and drug -induced hemolysis. Acta biol. med. germ. 1977, 36(5-6), 731-734.

224. Gray L.H., Steadman J.M. Determination of the oxyhemoglobin dissociation curves for mouse and rat blood.

225. J. Physiol. 1964, 175, 161-171.

226. Greaves J., Price Bvance D.A., Gilles H.M. et al. Pljasma primaquine concentration in man. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1979 , 73(3), 328.

227. Groman N.B. Dynamic aspects of the nitrogen metabolism of Plasmodium gallinaceum in vivo and in vitro. J. Inf. Dis. 1951, 88, 126-150.

228. Gutmann I., Wahlefeld A.W. L-(+)-lactate. Determination with lactate dehydrogenase and NAD. In: H.U. Bergmeyer ed.

229. Gutman №., Margalit B., Scheiter A. The reduction of ferric o-phenantroline complexes by reduced diphosphopyridine nucleotide. Biochemistry, 1968, 7(8), 2786-2790.

230. Gutteridge W.E., Trigg P.X., Bögley P.H. Effects of chloroquine on Plasmodium knowlesi in vitro. Parasitology, 1972, 64, 37-45.i

231. Hahn P.E. Chloroquine (resochin). In "Antibiotics", Ed. Corcoran J.W., Hahn P.E., Berlin, 1975, v. 3, p.p. 58-78.

232. Haidane J.S. fiespiration.Yale Univ. Press, 1922.

233. Hall A.P. The treatment of severe falciparum malaria. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1977, 71(5), 367-378.

234. Hall P. Minimal utilisable oxygen and the oxygen dissociation curve of blood of rodents. J. Appl. Physiol., 1966, 21, 375-378.

235. Halliwell B. Generation of Hg02, 02 and OH*during the oxidation of dihydroxyfumaric acid by peroxidase. Biochem. J. 1977, 163(3), 441-448.

236. Halliwell B. Generation of Og during the peroxidative oxidation of NADH by catalase of acid pH values.PEBS Leäft. 1977, 80(2), 291-293.

237. Harris J.W. The red cell. Production, metabolism, destruction: normal and abnormal. Harvard Univ. Press, Cambridge, Mass. USA. 1963.

238. Hassan H.M., Dougherty H., Pridovich I. Inhibitorsof superoxide dismutases; a cautionary tale. Arch. Bioch. Bioph., 1980, 199(2), 349-354.

239. Heikkila B.E., Cabbat P. A sensitive assay for SOD based on the antioxidation of 6-hydroxydopamine. Anal, biochem. 1976, 73(2), 336-362.

240. Hempelmann E., Wilson B.J.M. Detection of glucoso-6-phosphate dehydrogenase in malarial parasites. Molec. Biochem. Parasitology, 1981, 2, 197-204.

241. Homewood C. Biochemistry. In "Bodent malaria". Ed. Killiok-Kendrick B., Peters W., AP, 1978, p.p. 170-211.

242. Homewood C.A., Moore G.A., Warhurst D.C., Atkinson E.H. Purification and some properties of malarial pigment. Ann. top. med. parasit. 1975, 69(3), 283-298.

243. Homewood C.A., Neame K.D. Malaria and the permeability of the host erythrocyte. Nature, 1974, 252, Dec. 20, 718-719.

244. Homewood C.A., Neame K.D. A comparison of methods used for the removal of white cells from malaria infected blood. Ann. Trop. Med. Parasit. 1976, 70(2), 249-251.

245. Homewood C., Neame K.D. Biochemistry of malaria parasites. In "Malaria" Ed. J. Kreier, AP, 1980, v. 1, p.p. 345-405.

246. Homewood C.A., Warhurst D.C., Peters W., Baggaley V.C. Lysosomes, pH and antimalarial action of chloroquine. Nature, 1972, 235, 50-52.

247. Hopkins j., Tudhope G.B. The effect of drugs on erythrocytes in vitro: Heinz body formation, glutathione peroxidase inhibition and changes in mechanical fragility. Brit. j. Clin. Pharmac. 1974, 1, 191-195.

248. Howard B.J., Battye F.L. Plasmodium berghei: infected red cells sorted according to DNA content. Parasitology, 1979» 78(3), 263-270.

249. Howells B.E »Electron microscope observations on the development and schizogony of erythrocytic stages of P.berghei. Ann. trop. med. parasit. 1970, 64, 181-197.

250. Howells R.E. Advances in chemotherapy. Brit. med. bull., 1982, 38(2), 193-199.

251. Howells B.E., Maxwell L. Citric acid cycle activity and chloroquine resistance in rodent malaria parasites: the role of the reticulocyte. Ann, trop. med. parasit., 1973, 67, 285-300.

252. Hultquist D.E., Douglas E.H., Dean B.T. The methemo-globin reduction system of erythrocytes. In "Erythrocyte structure and function". Ed. G. Brewer. Progress in clinical and biological research, 1975, v. 1, 297-300.

253. Ilan I.A. Gapshi Q., Meisel D. The one-electron transfer redox potentials of free radicals. I. The oxygen/superoxide system. Bioch. Bioph. Acta. 1976, 430(2), 205-224.

254. Jacob H.S. Mechanisms of Heinz body formation and attachment to red cell membrane. Semin. Hematol., 1970, 7, 3^1-354.

255. Jacob H.S., Winterhalter K.H. The role of hemoglobin heme loss in Heinz body formation studies with a partially heme-deficient hemoglobin and with genetically unstable hemoglobins. J, Clin. Invest., 1970, 49, 2008-16.

256. Jacobasch G., Gerth Ch., Thamm B., Plouha A. Characterization of the pyruvate kinase and phosphofructokinase of Plasmodium berghei. Biomed. Biochim. Acta, 1984, 43(3), 57-58.

257. Jacobasch G., Minakami S., Bapoport S.M. Glycolysis of the erythrocyte. In: H. Yoshikawa, S.M. Bapoport ed. "Cellular and molecular biology of erythrocyte". Tokyo, 197^, 55-92.

258. Jearnpipatkul A., Govitrapoug P., Yuthavoug Y. et al. Binding of antimalarial drugs to hemozoin from Plasmodium berghei. Experientia, 1980, 36, 1063-1064.

259. Jearnpipatkul A., Panijpan B. Molecular complexes of quinoline antimalarials with iron-porphyrin components of protease-digested methemoglobin. Chem.-Biol. Interactions,1980, 33, 83-90.

260. Jensen M.D., Conley M., Helstovski L.D. Culture of Plasmodium falciparum: the role of pH glucose and lactate. J. Parasitol., 1983, 69(6), 1060-67.

261. Jerusalem C. Über die Anämiegenese bei der Malaria-intektion (P.berghei) von NMBI Mäusen. Ztschr. Troppenmed. Parasit. 1964, 15(4), 371-385*

262. Jerusalem C., Heinen ü. Elektronen mikroskopische Undersuchungen am Malaria erreger (P. berghei) in Polychromatischen und oxyphilen Erythrozyten. Ztschr. Tropenmed. Parasit., 1965, 16(4), 377-39^«

263. Joenje H., Frants B.E., Arwert P. et al. Erythrocyte superoxide dismutase deficiency in Fanconis anemia established by two independent methods of assay. Scand. J. clin. Lab. Invest., 1979, 39, 759-764.

264. Jones E.S., Maegraith A.J.?., Gibson Q.N. Physiological processes in disease. IV Oxidations in rat reticulocyte, a host cell of P. berghei. Ann. trop. med. parasit., 1953, 47, 431-437.

265. Jones E.S., Maegraith B.G., Sculthorpe H.N. Pathological processes in disease. III. The oxygen uptake of blood from albino rats infected with P. berghei. Ann. trop. med. parasit. 1951, 45, 244-252.

266. Kan S.C., Siddiqui N.A. Comparative studies on di-hydrofolate reductases from Plasmodium falciparum and Aotus trivirgatus. J. Protozool, 1979, 26(4), 660-664.

267. Keffer J.H. Malarial parasites. Concentration by saponin hemolysis. Amer. J. Clin. Path. 1966, 46(1), 155-157

268. Kilejian A. Stage-specific proteins and glycoproteins of Plasmodium falciparum: identification of antigens unique to schizonts and merozoites. Proc. Nat. Med. Sei. USA, 1980, 77(6), 3695-3699.

269. Kilejian A. Characterization of a protein correlated with the production of knob-like protrusions on membranes of erythrocytes infected with Plasmodium falciparum. Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 1979, 76, 4650-4653.

270. Kimura E., Suzuku T., Kinoshita S. Separation of reticulocytes by means of multilayer centrifugation. Nature, 1960, 188, 1201-1202.

271. Eins T.E., Yong P.C., Takemori S. Interactions of heme a with polyaminoacids and proteins. In "Heme and hemoproteins" Ed. Chance B., Estabrook E., Yonetani T., AP, 1966, p.p. 83-91.

272. Kleinhauer E., Steenblock U., Hämoglobin gehalt und Hämoglobinkonzentration in Erythrozyten nach Schichtungs zentrifugation. Blut, 1967, 14, 193-198.

273. Koppenol W.H., Van Bunren K.J.H., Butler J., Braams B. The kinetics of the reduction of cytochrome C by the superoxide anion radical. Bioch. Bioph. Acta, 1976, 449, 157-168.

274. Kosower N., Kosower E.M. Molecular basis for selective advantage of G6PD deficient individuals exposed to malaria. Lancet, 1970, Dec. 26, 1343 1344.

275. Königk E., Hirtsch S., Putfarken B., Abdel-Basoul 8. Plasmodium chabaudi infection in mice: effects of chloroquine and mefloquine. Inhibition of ornitine decarboxylase activity. Tro-penmed. Parasitol., 19S1, 32(2), 73-76.

276. Kreier J.P., Leste J. Relationship of parasitemia to erythrocyte destruction in P. berghei infected rats. Expl. Parasit., 1967, 21, 78-83.

277. Kreier J.P., Seed T., Mohan B., Pfister B. Plasmodium spp: the relationship between erythrocyte morphology and parasi-tation in chickens, rats and mice. Expl. Parasit., 1972, 31(1), 19-28.

278. Kretschmar W. Parasitendichte und Erythrozytenverlust bei der malaria (P. berghei) in der Mause. Ztshr. Tropenmed. Parasit., 1964, 15(4), 3S6-399.

279. Krucheberg W.O., Sander B.J., Sullivan D.C. Plasmodium berghei: glycolytic enzymes of the infected mouse erythrocyte. Expl. Parasit. 1981, 51(3), 438-443.

280. Krungkrai J., Yuthavong Y. Enhanced Ca++ uptake by mouse erythrocytes in malarial (Plasmodium berghei) infection. Molec. Biochem. Parasitol., 1983, 7, 227-235.

281. Kutner S., Baruch D., Ginsburg H., Cabantchik Z.I. Alteration in membrane permeability of malaria-infected human erythrocytes are related to the growth stage of the parasite. Bioch. Bioph. Acta, 1982, 687, 113-117.

282. Ladda B., Aikawa M., Sprinz H. Penetration of erythrocytes by merozoites of mammalian and oxian parasites. J. Parasit., 1969, 55(3), 633-644.

283. Lambros C., Vanderberg J.P. Synchronization of Plasmodium falciparum erythrocytic stages in culture. J. Parasitol., 1979, 65(3), 418-420.

284. Landau I. In "Bodent malaria". Ed. Killick-Kendrick B. Peters W. Chapter 2, AP, 1978.

285. Langer B.W.,Phisphumividhi P., Priedlander Y. Malarial parasite metabolisms the pentose cycle in P. berghei. Expl. Parasit., 1967, 20(1), 68-76.

286. Langreth S.G. Feeding mechanisms in extracellular Babesia microti and Plasmodium lophurae. J. Protozool, 1976, 23, 215-223.

287. Laver M.B. Blood 02 content measured with P02 electrodes a modification. J. Appl. Physiol., 1967, 22, 1017-1019.

288. Leipzig B.M., Brewer G.J., Kruckeberg W.C. Superoxide and G6PD type hemolysis. In "Erythrocyte Structure and Function". Ed. G.J. Brewer, 1975, p.p. 711-726.

289. Lemberg B., Legge J.W. Hematin compounds and bile pigments: Their constitution, metabolism and function. Interscience, N.Y., 1949.

290. Levy M.B., Chon S.C. Activity and some properties of an acid proteinase from normal and Plasmodium berghei infected red cells. J. Parasitol., 1973, 59, 1064-1070.

291. Levy m.b., Siddiqui W.D., Choiu S.C. Acid protease, activity in P. falciparum and p. knowlesi and ghosts of their respective host red cells. Nature, 1974, 247, 546-549.

292. Lewin A.A., Schnipper L.E., Crumpacker C.S. Phodyna-mic inactivation of Herges simplex virus by hematoporphyrinderivative and light. Proc. Soc. exp. biol. med., 1980, 163, 81-90.

293. Lichtman M.A., Murphy M.S. Bed cell ATP in hypopro-liferating anemia with and without chronic renal disease. Relationship to hemoglobin deficit and plasma inorganic phosphate. Blood Cells, 1975, 1, 467-484.

294. Lionetti P.J., Pentose phosphate pathway in human erythrocytes. In "Cellular and molecular biology of erythrocytes." Ed. Yoshikowa M., Rapoport S., Tokyo, Univ. Press, 1974, p.p. 143-166.

295. London J. Metabilism of the mammalian erythrocyte. Bull. N.Y. Acad. Med., 1960, 36(2), 7-9.

296. Ltibbers D.W. Tissue hypoxia: cellular oxygen requirements with special regard to the in vivo pOg of the brain. Scand. J. clin. lab. Invest., 1968, 22, Suppl. 102, 2A.

297. Luzzatto L. Genetics of red cells and susceptability to malaria. Blood, 1979, 54(5), 961-976J

298. Lynch R.E., Lee G.H., Cartwright G.E. Inhibition by superoxide dismutase of methemoglobin formation from oxyhemo-plobia. J. Biol. Chem., 1976, 251, 1015-1019.

299. Lysenko A.Y. Use of quinocide in treatment and prophylaxis of vivax malaria. Bull. WHO, 1960, 22, 641-662.

300. Macomber P.B., 0»Brein R.L., Hahn F.E. Chloroquine: physiological basis of drug resistance in Plasmodium berghei. Science, 1966, 152, 1374-1375.

301. McChesney J.D. Consideration about the structure-activity relationships of 8-aminoquinoline antimalarial drugs. Bull. WHO, 1981, 59(3), 459-462.

302. Maegraith B.G. Pathological processes in malaria and black water fever. Blachwell Sci. Publ., Oxford, 1948,333» Maegraith B.G. The physiological approach to the problem of malaria. Brit. Med. Bull., 1951, 8, 28-32.

303. Maegraith B.G. Other pathological processes in malaria. Bull. HHO, 1974, 50(3-4), 187-193.

304. Maegraith B.G. Malaria crises. Brit. J. Hosp. Med., 1972, 8(3), 305-307.

305. Marklund S., Marklund G. Involvement of the superoxide amion radical in the antioxidation of pyrogallol and a convenient assay for SOD. Eur. J. Biochem., 1974, 47, 469-474.

306. Marshall M.J., Worsfold M. Superoxide dismutase; a direct continuous linear assay using the oxygen electrode. Anal. Biochem., 1978, 86, 561-573«

307. Meister A. . Tate S*S., Grlf£ifch-0V^r Gamma-glutamil traspeptidase. Methods Enzymol. 1981, 77, 237-263.

308. Meister A. Current status of the y-glutamyl cycle. Hoppe-Seyler's Ztschr. Physiol. Chem* ♦ 1978, 359, 1033-*t034.

309. Mikkelsen B.B., Tanabe N., Wallach D.F.H. Membrane potential of Plasmodium-infected erythrocytes. J. Cell. Biol., 1982, 93, 685-689.

310. Miller L.H., Chien S. Density distribution of red cells infected by P. knowlesi and p. coatneyi. Expl. Parasit., 1971, 29(3), 451-456.

311. Minakami S., Tomoda A#, Tsuda S. Effect of intracellular pH change on red cell glycolysis. In "Erythrocyte structure and function". Ed. G.J. Brewer, AP, 1975» 149-164.

312. Minakami S., Yoshikawa H. Studies on erythrocyte glycolysis III. The effects of active cation transport, pH and inorganic phosphate concentration on erythrocyte glycolysis.

313. J. Biochem., 1966, 59, 145-150.

314. Misra H.P., Pridovich T. The generation of superoxideradical during the autooxidation of ferridoxin. J. Biol. Chem.,1971, 246, 6886-6890.

315. Misra H.P., Pridovich T. The generation of superoxide radical during the autooxidation of hemoglobin. J. Biol. Chem.,1972, 247, 6960-6962.

316. Miura T., Ogawa N., Ogiso T. Involvement of 02 in the formation of methemoglobin from oxyhemoglobin. Inhibition of SOD by diethyldithiocarbamate. Chem. Pharm. Bull., 1978, 26(4), 1261-1262.

317. Moan J., Smedshammer L., Christensen T. Photodynamic effects on human cells exposed to light in the presence of he-mat oporphyr in. pH effects. Cancer Letters, 1980, 327-332.

318. Momen H. Biochemistry of intraerythrocytic parasites.

319. Moore G.A., Homewood C.A., Gilles H.M. A comparison of pigment from Schistosona mansoni and Plasmodium berghei.

320. Ann. trop. med. parasit., 1975, 69(3), 375-379. Trop. dis. bull. 1980, 77(4), 268.

321. Moreau S., Perly B., Biget J. Interactions de la chloroquine avec la ferriprotoporphyria. IX. BiochimiS, 1982, 64, 1015-1025.

322. Morselt A.F.W., Glastra A., James J. Microspectro-photometric analysis of malaria pigment. Expl. parasit., 1973,33, 17-22.

323. Mrema J.E., Campbell G.H., Miranda R., et al. Concentration and separation of erythrocytes infected with Plasmodium falciparum by gradient centrifugation. Bull. "WHO, 1979, 57(1), 133-138.

324. Magarajan K. Metabolism of P. berghei. II. ^2Pi incorporation into high-energy phosphates. Expl. Parosit., 1968, 22, 27-32.

325. Nakao M. ATP requiring phenomena in red-cell membranes. In: H. Yoshikawa, S.M. Rapoport ed. "Cellular and molecular biology of erythrocytes. Tokyo, 1974, 35-54.

326. Neame K.D., Homewood C.A. Alterations in the permeability of mouse erythrocytes infected with malaria parasite

327. P. berghei. Int. J. Parasit1975, 5(5), 537-540.

328. Niderberg K., Syrus K., Gene S.S., Stern A. Primaquine mediated oxidative metabolism in the human red cell. Lack of dependence on oxyhemoglobin, HgOg formation or glutathione turnover. Biochem. Pharmacol., 1982, 31(14), 2409-2414.

329. Omanga U. Possible pathogenic mechanism of hemolysis in malaria. J. Trop. Pediatr., 1978, 24(5), 230-232.

330. Olinesen R., Wiba S. Glutathione as possible modifier of hydrogen peroxide decomposition in erythrocytes. Rev. Roum. Biochem., 1974, 11(1), ^9-59.

331. Orjih JUU., Banyal H.S., Chevli R., Pitch C.D. Hemin lyses malaria parasites. Science, 1981, 214 (Nov.6), 667-669.

332. Oster C.N., Koontz L., Wyler D.J. Malaria in asplenic mice: effects of splenectomy,congenital asplenia and splenic reconstitution on the course of infection. Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1980, 29(6), 1138-1142.

333. Ott K.J. Influence of reticulocytosis in the course of infection of P. chabaudi and P. berghei. J. Protozool., 1968, 15(2), 365-369.

334. Palecek P., Palecekova M., A'viado D.M. Pathologic physiology and chemotherapy of P. berghei. II. Oxyhemoglobin dissociation curve in mice infected with chloroquine sensitive and resistant strains. Expl. Parasit., 1967, 21(1), 16-30.

335. Pannaceiulli I., Salvidio E., Tizianello A., Parra-vidino G. Hemolytic effects of standart dosages of primaquine and chloroquine on G-6-PD deficient Caucasians. J. Lab. Clin. Med., 1969, 74(4), 653-661.

336. Pasvol G. The interaction between sickle hemoglobin and the malarial parasite Plasmodium falciparum. Trans. Hoy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1980, 74(6), 701-705.

337. Pasvol G., Wilson R.J.M. The interaction of malaria parasites with red blood cells. Brit. Med. Bull., 1982, 38(2), 133-140.

338. Pasvol G., Wilson H.J.M., Smalley M.E. Separation of viable schizout-infected red cells of P. falciparum from human blood. Ann. Trop. Med. Parasit., 1978, 72(1), 87-88.

339. Paul P., Boath S., Melville D. Separation of malaria infected erythrocytes from whole bloodî use of a selective high-gradient magnetic separation technique. The Lancet, 1981, July 11, 70-71.

340. Peters W. Pigment formation and nuclear division in chloroquine-resistant malaria parasites (Plasmodium berghei, Vinckei and Lips, 1948), Nature, 1964, 203, 1290-1291.

341. Peters W, Drug resistance in malaria a perspective. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1969, 63(1), 25-40.

342. Peters W. Becent advances in physiology and biochemistry of Plasmodia. Trop. dis. Bull., 1969, 66(1), 1-29.

343. Peters W. Chemotherapy and drug resistance in malaria. AP, N.Y., 1970.

344. Peters W. Chemotherapy of malaria. In "Malaria". Ed. J. Kreier, AP, 1980, v.1, p.p. 145-284.

345. Peters W. Antimalarial drug resistance: increasing problem. Brit. med. bull., 1982, 38(2), 187-192.

346. Peters W., Fletcher K.A., Stäubli W. Phagotrophy and pigment formation in a chloroquine-resistant strain of P.berghei, Vinckei 8s Lips, 1948. Ann. trop. med. parasit., 1965, 59(1), 126-129.

347. Pfaller M.A., Krogstad D.J., Parquette A.B., Nguyen-Dinh P. Plasmodium falciparum: stage-specific lactate production in synchronized cultures. Expl. Parasit., 1982, 54(3), 391-396.

348. Phifer K.O., Yielding K.L., Cohen S.N. Investigations of the possible relation of ferrihemic acid to drug resistance in Plasmodium berghei. Expl. Parasit., 1966, 19, 102-109.

349. Prunescu C., Prunescu P. Abnormal BBC's in the peripheral blood of malarian mouse. Arch. Bourn. Path. Exp. Microbiol., 1976 , 35(3), 239*-246.• 395» Bagan M.A., Chapman D.J. A biochemical phylogeny of protists. AP, 1978.

350. Bamot B., Ashkenazi T., Bimon A., Adam A., Sheba Ch. Activation of glucose-6-phosphate dehydrogenase of enzyme-deficient subject. II. Properties of the activator and the activation reaction. J. Clin. Invest., 1961, 40, 611-616.

351. Bapoport S.M., Müller M. Catalase and glutathione peroxidase. In "Cellular and molecular biology of erythrocyte". Ed. Yoskikawa H., Bapoport S.M. Univ. Park Press, Tokyo, 1974,p.p. 167-179*

352. Bapoport S., Müller M., Siems W., Grieger M. Protective effect of formate on GSH concentration and Heinz body formation: a preliminary model study. Haematologia, 1974, 8(1-4), 127-134.

353. Bapoport S.M., Bosenthal S., Schewe T., Schultze M., Müller M. The metabolism of reticulocyte. In "Cellular and mole cular biology of erythrocyte". Ed. Yoshikawa H., Bapoport S.M., Univ. Park Press, Tokyo, 1974, p.p. 93-135.

354. Kapp U., Adams W.C., Miller B.W. Purification of SOD from fungi and characterization of the reaction of the enzyme with catechols by ESB spectroscopy. Canad. J. Biochem., 1973, 5H2), 158-171.

355. Bichards W., Williams S. Malaria studies in vitro. III. The protein synthetizing activity of P. falciparum in vitro after drug treatment. Ann. trop. med. parasit., 1975, 69, 135140.

356. Eieckmann K.H. Visual in vitro test for determining the drug sensitivity of Plasmodium falciparum. Lancet, 1982, 1, 1333-1335.

357. Eollo i.M. Partition profiles and their possible relation to chloroquine resistance in Plasmodia. Fed. Proc., 1968, 27, 537.

358. Bostorfer H.N., McGee H.B. Some factors which decrease arterial saturation in bird malaria-ducks infected with P.Cop-hurae. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1946, 62, 151-154.

359. Bostorfer H.N., Bigdon E.H. A study of oxygen transport in the blood of young and adult domestic ducks. Amer. Jour. Physiol., 1946, 46, 222-228.

360. Both B.L., Herman B. Plasmodium berghei: ccrrelation of in vitro erythrophagocytosis with the dynamics of early-onset anemia and reticulocytosis in mice. Expl. Parasitol., 1979, 47(2), 169-179.

361. Budzinska M.A., Trager W., Bray B.S. Pynocytic uptake and the digestion of hemoglobin in malaria parasites. J. Protozoology, 1965, 12(4), 563-576.

362. Sadavangvivad C., Aviado D.M. Pathologic physiology and chemotherapy of P. berghei. VI. Mechanical properties and histological features of the lung. Expl. Parasit., 1969, 24(3), 313-326.

363. Salvidio E., Pannecciulli I., Ajmor P. et al. Hemolytic side effects of some antimalarial drugs. Proc. Helminth. Soc. Wash., 1972, 39, Spec, issue, 83-100.

364. Sander B.J., Kruckeberg W.C. Plasmodium berghei: glycolytic intermediate concentrations of the infected mouse erythrocyte. Expl. Parasitol., 1981, 52(1), 1-8.

365. Sander B.J., Lowery M.S., Kruckeberg W.C. Plasmodium berghei: acid-insensitive phosphofructokinase in infected mouse erythrocytes. Expl. Parasit., 1982, 53(1), 11-16.

366. Scheibel L.W., Pflaum W.K. Cytochrome oxidase activity in P. falciparum. J. Parasit., 1970, 56(6), 1054.

367. Schnitger B., Sodeman T., Mead M., Contacos P. An ultra-structural study of the red pulp of the spleen in malaria. Blood. 1973, 41(2), 207-218.

368. Schnitger B., Sodeman T., Mead M., Contacos P.Gr. Pitting function of the spleen in malaria: ultra-structural observations. Science, 1972, 177, July 14, I75-I77.

369. Schofield p., Howells B.E., Peters W. A technique for the selection of long-acting antimalarial compounds using a rodent malaria model. Ann. Trop. Med. Parasit., 1981, 75(5),521.531.

370. Schrier S,, Kellermeyer S.W., Carson P.E., Ickes C.E., Alving A.S. The hemolytic effect of primaquine. IX. Enzymatic abnormalities in primaquine-sensitive erythrocytes. J. Lab. Clin. Med., 1958, 52, 109-117.

371. Schneier F.W., Cantrell W.F. Antagonism of the antimalarial action of chloroquine by ferrihemate and an hypothesis for the mechanism of chloroquine resistance. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1964, 143, 278-281.

372. Seed T.M., Brindley D., Aikawa M., Babbege J. p. berghei: osmotic fragility of malaria parasites and mouse host erythrocytes. Expl. parasit., 1976, 40, 380-390.

373. Sen Gupta P.C., Bay H.N., Dutta B.N., Chandhuri B.N. A cytochemical study of Plasmodium berghei Vincke and Lips, 1948. Ann. Trop. Med. Parasitol., 1955, 49, 273-277.

374. Shahidi N.T. Drug-induced hemolysis: biochemical consideration. Birth Defects, 1970, 6(2), 9-15.

375. Sherman I.W. Heterogenity of lactic dehydrogenasein intra-erythrocytic parasites. Trans. N.Y. Acad. Sci., 1962, 24(2), 944-953.

376. Sherman I.W. G6PD and reduced glutathione in malaria-infected erythrocytes (P. lophurae and P. berghei). J. Protozool., 1965, 12(3), 394-396.

377. Sherman I.W. Biochemistry of Plasmodium (Malarial Parasites). Microbiol. Bev., 1979, 43(4), 453-495.

378. Sherman I.W., Hull B.W. The pigment (hemozoin) and proteins of the avian malaria parasite Plasmodium lophurae.

379. J. Protozool., 1960, 7(4), 409-416.

380. Sherman I.W., Tanigoshi L. Glucose transport in the malarial (P. lophurae) infected erythrocyte. J. Protozool., 1974, 21(4), 603-607.14

381. Sherman I.W., Tanigoshi L. Incorporation of C~ aminoacids by malarial Plasmodia P. lophurae. XI. Changes in the kinetic constants of aminoacid transport during infection. Expl. Parasit., 1974, 35(3), 369-373.

382. Sherman I.W., Ting I.P. Carbon dioxide fixation in malaria (Plasmodium lophurae). Nature, 1966, 212, Dec. 17, 1387-1389.

383. Siddiqui W.A., Schnell J.V., Geiman Q.M. Nutritional requirements for in vitro cultivation of simian malarial parasite Plasmodium knowlesi. Mil. Med., 1969, 134, 929-938.

384. Siddiqui W.A., Schnell J.V., Bichmond-Crum S. In vitro cultivation of Plasmodium falciparum at high parasitemia.

385. Ara. J. Trop. Med. Hyg., 1974, 23, 1015-1018.

386. Siggaard-Andersen 0. The acid-base status of the blood. Munksgaard, Copenhagen, 1963.

387. Silverstein E. Inhibition of certain mitochondrial oxidative enzymes by porphyrins and metalloporphyrins. Biochem. Pharmac., 1962, 11, 431-444.

388. Smith J.E. Low erythrocyte G6P0 activity and primaquine insensitivity in sheep. J. Lab. Clin. Med., 1968, 71,826.833.

389. Soprunov P.P. Biochemie der Helminthen. I. Der Energiehaushalt der Helminthen. Jena, VEB Gustav Fischer Verlag, 1978.

390. Soprounov F.F. Determination des constantes d1affinité de l'hemoglobine pour l'oxygène. L* "effect de basculle" de1»oxyhémoglobine et son importance biologique. Biochimie, 1974, 56(3), 355-362.

391. Spira D., Zuckerman A. Blood loss and replacement in plasmodial infections. VI. P. berghei in splenectomized rats.j. Infect. Dis., 1965, 115(4), 337-3^4.

392. Srichaikul T., Danikbutur N., Jeumtrahul P. Bone-marrow changes in human malaria. Ann. trop. med. parasit., 1967, 61(1), 40-51.

393. Srichaikul T., Wasanasomsithi M., Poshyachinda V., Panikbtur N., Rabieb T. Ferrokinetic studies and erythropoesis in malaria. Arch. Int. Med., 1969, 124(5), 623-628.

394. Strother A., Fraser I.M., Allahyari R., Tilton B.E. Metabolism of 8-aminoquinoline antimalarial agents. Bull. WHO, 1981, 59, 413-425.

395. Sugita Y., Yoneyama Y., Kitao T., Hattori K. Methemoglobin reduction in normal and congenital methemoglobinemia erythrocytes. In "Erythrocyte structure and function". Ed. Brewer G.J., 1975, 287-295.

396. Summerfield M., Tudhope G.R. Studies with primaquine in vitro: superoxide radical formation and oxidation of haemoglobin. Brit. J. Clin. Pharmac., 197S, 6, 319-323.

397. Suthipark U., Krungkrai J., Jearnpipatkul A. et al. Superoxide dismutase (SOD) in mouse red blood cells infected with Plasmodium berghei. J. Parasitol., 1982, 68(2), 337-339.

398. Suzuki M., Sawasaki Y., Woki S., Iwaoke H., Asada T., Nakejima H. Separation of Plasmodium berghei-parasitized rat erythrocytes by means of carrier-free electrophoresis. Bull. WHO, 1979, 57(1), 129-132.

399. Tarlov A.B., Brewer G.J., Carson P.E., Alving A.S. Primaquine sensitivity: G6PD deficiency. An inborn error of metabolism of medical and biological significance. Arch, intern, med., 1962, 109, 137-168.

400. Taylor A. ed. Chemotherapeutic agents in the study of parasites. AP, 1973.

401. Theakston B.D.G., Ali S.N., Moore G.A. Electron microscope autographic studies on the effect of chloroquine on the uptake of tritiated nuclosides and methionine by Plasmodium berghei. Ann. trop. med. parasite, 1972, 66, 295-302.

402. Theakston B.D.G., Fletcher K.A. An electron cyto-chemical study of G6PD activity in erythrocytes of malaria-infected mice, monkeys and chikens. Life Sciences, 1971, 10, 701-711.

403. Theakston B.D.G., Fletcher K.A., Maegraith B.G. Further electron autoradiographic and cytochemical studies on malaria parasites. Trans. Boy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1969, 63, 5»

404. Theakston B.D.G., Fletcher K.A., Maegraith B.G. The use of electron microscope autoradiography for examining the uptake and degradation of hemoglobin by P. berghei. Ann. trop. med. parasit., 1970, 64, 63-71.

405. Theakston B.D.G., Fletcher K.A., Maegraith B.G. Ultrastructural localization of NADH- and NADPH- dehydrogenases in the erythrocytic stages of the rodent malaria parasite Plasmodium berghei. Life Sciences, 1970, 9, part 2, 421-429.

406. Theakston B.D.G., Fletcher K.A., Moore G.A. G6PD activity and 6PGD activity in human erythrocytes infected with

407. P. falciparum. Ann. Trop. Med. Parasit., 1976, 70(1), 125-127.

408. Thompson P.E., Werbel L.M. Antimalarial agents: chemistry and pharmacology, AP, N.Y., 1972.

409. Tosta C.E., Sedegah M., Henderson D.C., Wedderburn N. Plasmodium yoelli and P. berghei: isolation of infected erythrocytes from blood by colloidal silica gradient centrifugation. Expl. Parasit., 1980, 50(1), 7-15.

410. Trager W. Cultivation and physiology of erythrocytic stages of Plasmodia. Amer. J. trop. med. hyg. 1964, 13(1), 162-166.

411. Trager W., Jensen J.B. Human malaria parasites in continuous culture. Science, 1976, 193, 673-675.

412. Trager W., Budzinska M.A., Bradbury P.O. The fine structure of P. falciparum and its host erythrocytes in natural malarial infectious in man. Bull. WLd. Hlth. Org. 1966, 35(6), 883-885.

413. Trager W., Tershakovec M., Chiang P.K., Cantoni G.L. Plasmodium falciparum: antimalarial activity in culture ofsinefungin and other methylation inhibitors. Expl. Parasitol., 1980, 50(1), 83-89.

414. Trigg P.I. Some factors affecting the cultivation in vitro of erythrocytic stages of Plasmodium knowlesi. Parasitology, 1969, 59, 915-924.

415. Trigg P.I., Shakespeare P.G., Burt S.J., Kyd S.I. Bibonucleic acid synthesis in P. knowlesi maintained both in vivo and in vitro. Parasit., 1975, 71, pt. 2, 199-209.

416. Trouet A., Pirson P., Steiger E. et al. Development of new derivatives of primaquine by association with lysosomotropic carriers. Bull. WHO, 1981, 59(3), 449-458.

417. Tsukamoto M. Differential detection of soluble enzymes specific to a rodent malaria parasite. Plasmodium berghei, by electrophoresis on polyacrylamide gels. Trop. Med., 1974, 16, 55-69.

418. Viens P., Chevalier J.L., Sonea S., yoeli J.M. The effect of reticulocytosis on P. vinclkei infection on white mice. Action of phenylhydrazine and of repeated bleedings Can. J. Microbiol., 1971, 17(2), 257-261.

419. Vincke I.H., Lips M. Un nonvean Plasmodium d«un rongeur sauvage du Congo, Plasmodium berghei n.sp. Ann. Soc. Beige Med. Trop., 1948, 28, 97-104

420. Wallach D.F.H. Membrane pathobiology of malaria. Cell biol. intern, rep. 1979, 3(5), 395-408.

421. Warhurst D.C. Some aspects of the antimalarial action of chloroquine. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1969, 63, 4.

422. Warhurst D.C. The quinine-haemin interaction and its relationship to antimalarial activity. Biochem. Pharm., 1981, 30(24), 3323-3327.

423. Warhurst D.C., Polwell R.O. Measurenent of growth rate of the erythrocytic stages of P. berghei and comparisons of the potency of inocula after various treatments. Ann. trop. med. parasit., 1968, 62(3), 349-360.

424. Warhurst D.C., Gould S. The chemotherapy of rodent malaria. XXXIII. The activity of chloroquine and related blood schizosntocides and of some analogues in drug-induced pigment clumping. Ann. trop. med. parasit., 1982, 76(3), 257-264.

425. Warhurst D.C., Homewood C.A., Peters W., Baggaley V.C. Pigment changes in Plasmodium berghei as indicators of activity and mode of action of antimalarial drugs. Proc. Helminthol. Soc. Wash., 1972, 39, Suppl., 271-278.

426. Warhurst D.C., Robinson B.L., Howells R.E., Peters W. The effect of cytotoxic agents on autophagic vacuole formation in chloroquine-treated malaria parasites (P. berghei). Life Sciences, 1971, 10, Part 2, 761-771.

427. Warhurst D.C., Thomas S.C. Pharmacology of malaria parasite A study of dose-response relationships in chloroquine - induced autophagic vacuole formation in Plasmodium berghei. Biochem. Pharmacol., 1975, 24, 2047-2056.

428. Warhurst D.C., Thomas S.G. The chemotherapy of rodent malaria. XXXI. The effect of some metabolic inhibitors u^on chloroquine induced pigment clumping (CIPC) in P. berghei, Ann. trop. med. parasit., 1978, 72(3), 203-211.

429. Warhurst D.C., Williamson. Ribonucleic acid from Plasmodium knowlesi before and after chloroquine treatment. Chem. Biol. Interact., 1970, 2, 89-106.

430. Weatherall D.J., Abdalla S. The anemia of Plasmodium falciparum nulasia. Brit. med. bull,, 1982, 38(2), 147-151.

431. Weed R., Eber J., Rothstein A. Effects of primaquine and other related compounds on the red blood cell membrane.

432. J. Clin. Invest. 1961, 40(1), 130-143.

433. Wernsdorfer W.H. The importance of malaria in the world. In "Malaria". Ed. J. Kreier, AP, I98O, v. 1, p.p. 1-93.

434. Wever R., Ondega B., Van Gelder B. Generation of superoxide radicals during autooxidation of mammalian oxyhemoglobin. Bioch. Bioph. Acta, 1973, 302, 475-478.

435. Williams S.G., Panimo 0. Malaria studies in vitro. IV. Chloroquine resistance and the intracellular pH of erythrocytes parasitized with P.berghei. Ann. trop. med. parosit., 1975, 69(3), 301-309.

436. Williams S.G., Richards W.H.G. Malaria studies in vitro I. Techniques for the preparation and culture of leucocyte -free blood dilution cultures of Plasmodia. Ann. Trop. Med.

437. Parosit., 1973, 87, 169-178.

438. Williamson J. The rapid isolation from human blood of concentrated, white cell-free preparations of P. falciparum. Trans, Roy. Sic. Trop. Med. Hyg., 1975, 69(1), 78-87.

439. Winterbourn C.C., Prench J.X., Claridge R.P.C. The reaction of menadione with hemoglobin. Mechanism and effect of

440. SOD. Biochem. J., 1979, 179(3), 665-673.

441. Wittels B. Modification of phospholipid metabolism in human red cells by primaquine. A possible mechanism in drug induced hemolysis. Biochem. Biophys. Acta., 1970, 210, 74-85.

442. Wong I.T. The measurement of blood oxygen in malaria with the use of the oximeter. Science, 1945, 102, 278-279.

443. Woodruff A.M., Ansdell V.E., Pettiff L.E. Cause of anaemia in malaria. Lancet, 1979. May, 19, 1055-1057.

444. Wunderlich P., Stubig U., Konigk E. Chloroquine effects on parasite and host membranes of intraerythrocytic Plasmodium chabaudi. Tropenmed. Parasit., 1981, 32(2), 77-81.

445. Yamada K.A., Sherman I.W. Plasmodium lophurae: composition and properties of hemozoin, the malarial pigment. Expl. Parasit., 1979, 48(1), 36-41.

446. Yamada K.A., Sherman I.W. Plasmodium lophurae: malaria induced nucleotide changes in duckling (Anas domesticus) erythrocytes. Molec. Biochem. Parasit., I98O, 1, 187-198.

447. Yaon A., Vande Waa J.A., Yayon M., Geary T., Jensen J.B. Stage-dependent effects of chloroquine in Plasmodium falciparum in vitro. J. Protozool., 1983, 30(4), 642-647.

448. Yuthavong Y. Distribution of chloroquine in normal pronase-treated and malaria-infected red cells. Life sciences,1980, 26, 1899-1903.

449. Yuthavong Y., Wilairat P., Panijpan B. et al. Alterations in membrane proteins of mouse erythrocytes infected with different species and strains of malaria parasites. Comp. Biochem. Physiol., 1979 , 63B, 83-85.

450. Zuckerman A. Blood loss and replacement in plasmodial infections. I. P. berghei in untreated rats of varying age and in adult rats with erythrocytic mechanisms manipulated beforeinoculation. J. Inf. Dis., 1957, 100, 172-206.

451. Zuckerman A,, Spira D., Hamburger J. A procedure for harvesting mammalian plasmodia. Bull. WHO, 1976, 37, 431-436.