Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты)

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты)"

На правах рукописи

uuj4b42

Коровкина Елена Анатольевна

СИНДРОМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ НИЗКОРОСЛОСТЫО (КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г#

МОСКВА, 2008

003454212

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мутовин Геннадий Романович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неудахин Евгений Васильевич (Российский государственный медицинский университет) доктор медицинских наук, профессор Асанов Алий Юрьевич (Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова)

Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской

хирургии Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_»_2008 г. в 14.00 часов на

заседании диссертационного Совета Д 208.072.10 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_ 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Хамаганова И.В.

Актуальность темы

Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью, представляют собой обширную группу заболеваний, обусловленных генными или хромосомными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста (ЗР).

Высокая частота встречаемости низкорослости при наследственных синдромах, тяжесть клинических проявлений, необходимость решения вопроса о прогнозе динамики роста и риске развития сопутствующей патологии у ребенка требуют детального рассмотрения механизмов нарушений роста с молекулярно-генетических и биохимических позиций

В патогенезе ЗР при наследственных синдромах, по-видимому, задействованы те же механизмы, которые обусловливают формирование низкорослости при хорошо изученных эндокринных формах. Сведения о молекулярных основах патогенеза низкорослости продолжают пополняться. В последнее время особое внимание уделяется эпигенетическим механизмам в патогенезе синдромальных состояний, сопровождающихся ЗР [ЗаШоз-КеЬощаз Б. и соавт, 2007].

Учитывая фенотипическую и генетическую гетерогенность наследственных синдромов, условно объединенных в одну группу по признаку низкорослости, трудно выделить единые критерии классификации данной патологии и общие для них механизмы патогенеза. В клинической практике постановка диагноза синдромальной ЗР вызывает определенные трудности, особенно в случаях умеренного проявления признаков заболевания.

Тем не менее дифференциальный диагноз синдромальной низкорослости возможен на основе тщательного анализа особенностей ЗР и выявления патогномоничных для каждого отдельного синдрома диагностических признаков. При подозрении на синдромальную форму ЗР чрезвычайно важна стандартизация данных клинического и инструментального обследования пациента, так как она позволяет максимально подробно и объективно оценить клиническую картину заболевания. Разработка системы регистрации таких данных с учетом основных и дополнительных критериев диагностики каждого отдельного синдрома может

оказать помощь врачам в постановке клинического диагноза и проведении дифференциальной диагностики между синдромальными формами ЗР.

В России ранее не проводилось комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование большинства наследственных синдромов, сопровождающихся ЗР. Поэтому внедрение методов молекулярно-генетической диагностики при синдромальных формах ЗР позволит проанализировать гено-фенотипические корреляции и на их основе подтвердить клинический диагноз

Цель исследования

Расширить представления о клинико-генетических аспектах синдромальных форм низкорослости и усовершенствовать методы их диагностики

Задачи исследования

1. Разработать алгоритм диагностики синдромальных форм низкорослости.

2. Провести у пациентов с синдромалыюй низкорослостью анализ клинических признаков.

3. Сформировать выборку пациентов с синдромалыюй низкорослостью для проведения молекулярно-генетического анализа.

4. Провести анализ гено-фенотипических корреляций у больных с синдромалыюй низкорослостью, а также между группами больных с синдромами Сильвера -Рассела и Беквита - Видемана

Научная новизна и практическая значимость работы

Схема клинического и генетического обследования пациента с подозрением на синдромальную низкорослость, составленная с учетом критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать такое обследование и проводить дифференциальную диагностику при разных типах синдромальной низкорослости

Впервые в России проведено комплексное клинико-генетическое исследование синдромов Сильвера - Рассела и Беквита - Видемана и описана группа детей с врожденной миотонией в сочетании с низкорослостью, не связанной с соматотропной недостаточностью.

Положения, выносимые на защиту

1. Схема обследования пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослое™ позволяет оптимизировать тактику их ведения, систему регистрации результатов обследования с последующей разработкой регистра наследственных синдромов, сопровождающихся низкорослостыо. 2 Алгоритм дифференциальной диагностики синдромальных форм низкорослости, разработанный с учетом основных и дополнительных критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать методику клинического обследования и критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетического обследования, терапии и профилактики синдромальных форм задержки роста, а также проводить дифференциальную диагностику между различными синдромами с низкорослостью.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на совместной научной конференции сотрудников кафедры медицинской генетики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры детских болезней N° 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, сотрудников ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (Москва, 2008).

Публикации

По материалам исследования опубликованы 7 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста; включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, приложение. Библиография содержит 19 отечественных и 182 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 6 графиками, приложение содержит карту обследования, алгоритм диагностики и схему родословной.

Содержание работы МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе клинического исследования обследованы пациенты с синдромалыюй пагологией, сопровождающейся нарушением роста. Пациенты наблюдались на кафедре медицинской генетики педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий кафедрой - профессор Г.Р Мутовин) и в отделениях ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (главный врач - профессор H.H. Ваганов).

Всего обследовано 119 детей с наследственной синдромальной патологией в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст 8,2 ± 4,4 года), из них 72 мальчика (61%) и 47 девочек (39%). Условно пациенты были разделены на 3 группы: 1) пациенты с синдромальной патологией и задержкой роста; 2) пациенты с синдромальной патологией, при которой низкорослость является одним из ведущих признаков, но с отсутствием задержки роста, 3) пациенты с синдромальной патологией, не сопровождающейся низкорослостью.

В дополнение к этому нами выделена группа пациентов с синдромальной задержкой роста и примордиальным нанизмом в анамнезе (19 человек). Кроме того были осмотрены родители пациентов: всего 54 человека из 37 семей

В первую группу обследуемых (95 детей) вошли пробанды со следующими наследственными синдромами: синдром Сильвера - Рассела - 42 человека, врожденная миотония - 17 человек, синдром Прадера - Вилли - 5 человек, синдром Нунан - 5 человек, синдром Коэна - 5 человек, синдром Вильямса - 4 человека, синдром Секкеля - 4 человека, синдром Корнелии де Ланге - 4 человека, синдром Аарскога - 3 человека, синдром Кабуки - 2 человека, синдром Дубовица -2 человека, синдром LEOPARD - 1 человек, синдром Коффина - Лоури - 1 человек.

Во вторую группу обследуемых (10 детей) вошли пробанды с синдромом Прадера - Вилли (7 человек) и синдромом Вильямса (3 человека).

В третью группу обследуемых вошли пробанды с синдромом Беквита -Видемана (14 человек). Формирование данной группы пациентов было обусловлено тем, что синдром Беквита - Видемана характеризуется противоположной клинической и молекулярно-генетической картиной по

сравнению с синдромом Сильвера - Рассела, что, по нашему мнению, является хорошей основой для проведения клинико-генетических корреляций.

При обследовании пациентов использовались генеалогический, синдромологический, цитогснетический, молекулярно-генетические,

антропометрические, клинические, функциональные, лабораторные и инструментальные методы исследования. Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось на кафедре медицинской генетики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Генеалогический анализ проводился на основе данных опроса родителей и других родственников пробандов, а также по представленной медицинской документации.

Оценка параметров физического развития при рождении проводилась с помощью центильных таблиц физического развития новорожденных (по J1.0. Любченко и соавт., 1967).

При объективном осмотре пациента использовался синдромологический метод, основанный на анализе внешнего вида больного с целью выявления устойчивого сочетания признаков, характерных для определенных врожденных и наследственных заболеваний

Осмотр пациентов проводился с использованием модифицированных карт регистрации фенотипических признаков для отдельных наследственных синдромов.

Антропометрические измерения (рост стоя, сидя, масса, размах рук, длина плеча, длина предплечья, окружность плеча, окружность предплечья, длина голени, окружность бедра, окружность голени) проводились с использованием специального оборудования (ростомер Harpender stadioraeter, Holtain Ltd, UK; сантиметровая лента; сегмометр или скользящий калипер Rosscraft, Canada; напольные весы) по стандартной методике.

Расчет целевого роста производился по формулам: для мальчиков: (рост отца + рост матери + 12,5) / 2 (см); для девочек: (рост отца + рост матери -12,5) / 2 (см).

Вычисление предполагаемого конечного роста производилось по таблицам Bayley - Pinneau.

Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1986) Объем тестикул измерялся с помощью орхидометра Prader.

Исследование биохимических показателей крови и мочи проводилось в клинико-биохимической лаборатории ГУ РДКБ (зав. лабораторией - Е Г. Лукьянова) по стандартной методике.

Гормональные исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии ГУ РДКБ (зав. лабораторией - JI.A. Грачева) и в ФГУ «Всероссийский научно-исследовательский институт физкультуры и спорта» (директор - д б.н., профессор А.Г. Тоневицкий). Стимулированная секреция соматотропного гормона (СТГ) исследовалась на фоне стандартных фармакологических тестов с клонидином 0,15 мг/м2 (0, 30; 60, 90, 120 мин.) и накомом, оценивалась по максимальному пику СТГ на фармакологический стимул: тотальная недостаточность - менее 7 нг/мл на 2-х пробах; парциальная - от 7 до 10 нг/мл; нормальный уровень СТГ - 10 нг/мл или более на одной из стимуляционных проб.

Рентгенологическое исследование проводилось в рентгеновском отделении ГУ РДКБ Росздрава (зав. отделением - Т.Э. Нецветаева). Оценка костного возраста оценивалась по рентгенограммам кисти и запястья по методу Greulich - Pyle.

При выявлении у пациентов признаков повышенной механовозбудимости мышц проводилось электронейромиографическое исследование (ЭНМГ) (в отделении функциональной диагностики ГУ РДКБ Росздрава, зав. отделением -Н.Б. Сенякович), результаты которого являлись ключевыми в постановке диагноза врожденной миотонии.

При необходимости проводились консультации ортопеда, кардиолога, гастроэнтеролога, невропатолога, окулиста, оториноларинголога и других специалистов.

Цитогенетическое исследование проводилось в лаборатории эпигенетики МГНЦ РАМН (зав. лаборатории - профессор Д.В. Залетаев) Материалом для исследования служили хромосомные препараты, полученные из культур лимфоцитов периферической крови по стандартному методу (А.Ф. Захаров с соавт., 1982).

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории эпигснетики МГНЦ РАМН (зав. лаборатории - профессор Д.В Залетаев). Для определения однородительской материнской дисомии (ОРД) хромосомы 7 в 10 семьях проведен микросателлитный анализ локусов критических районов D7S2202 (7р11.2) и D7S1824 (7q31). Анализ проведен стандартным методом ПЦР с последующей визуализацией продуктов реакции окраской нитратом серебра.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических критериев статистического анализа. Статистическая обработка проводилась с помощью программы SPSS for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На момент осмотра у детей основной группы отставание в росте составляло более — 2 SD (ниже 3 центиля) У детей второй группы, в которую вошли пациенты с синдромами Прадера - Вилли и Вильямса (у которых не выявлена ЗР), параметры роста колебались от 25 до 75 центилей. У детей третьей группы, в которую вошли пациенты с синдромом Беквита - Видемана, ростовые показатели варьировали от 50 до 97 центилей и выше.

При оценке соматотропной функции гипофиза было отмечено, что у 76 (80%) детей с ЗР выброс СТГ был в пределах нормы, СТГ-дефицит выявлен у 14 (15%) пациентов, у 5 (5%) детей обнаружена гиперсекреция СТГ. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) выявлено у 3 (3%) детей.

Выявление полисистемной патологии, связанной с ЗР, косвенно подтверждает нарушение в системе регуляции роста организма в целом. Таким образом, несмотря на низкий процент выявления явной соматотропной недостаточности у пациентов с синдромальными формами ЗР, в патогенезе формирования низкорослости важную роль играют факторы нарушения чувствительности тканей-мишеней к воздействию СТГ, а также ИФР и белков, связывающих СТГ и ИФР.

Результаты исследования общего эндокринного статуса представлены в таблице 1.

Таблица 1

Эндокринные нарушения

Диагноз Норма Гипотиреоз ППР Гиперпро-лактинемия Другое

Синдром Сильвера -Рассела 31/74% 6/14% 0 4/10% 1/2%

Врожденная миотония 13/76% 2/12% 2/12% 0 0

Синдром Беквита -Видемана 13/93% 1/7% 0 0 0

Синдром Прадера -Вилли 10/83% 1/8% 0 1/8% 0

Синдром Вильямса 7/100% 0 0 0 0

Синдром Нунан 4/80% 0 0 0 1/20%

Синдром Корнелии де Ланге 4/100% 0 0 0 0

Синдром Секкеля 1/25% 1/25 0 2/50% 0

Итого 83 11 2 7 2

Примечание' ППР - преждевременное половое развитие

Патология сердечно-сосудистой системы отмечена у 68 (65%) детей с ЗР. Патология желудочно-кишечного тракта также отмечена в высоком проценте случаев - у 63 (60%) детей с ЗР. Патология мочевыделительной системы обнаружена в 50 (48%) случаев, при этом пороки развития почек отмечены у 25 % детей

По данным биохимического анализа крови выявлены нарушения липидного обмена в виде изменения уровня билирубина (ОБ - общий билирубин), холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), которые отмечены в 30% случаев, включая детей с установленным дефицитом выброса СТГ.

Нарушения липидного обмена представлены в таблице 2.

Таблица 2

Нарушения лнпндного обмена

Диагноз Снижение уровня ТГ Повышение уровня ОБ Снижение уровня ХС и ТГ Повышение уровня ТГ Повышение уровня ХС

Синдром Сильвера -Рассела 4/10% 3/7% 1/2% 1/2% 2/5%

Врожденная миотония 3/18% 2/12% 0 1/6% 2/12%

Синдром Беквита -Видемана 0 1/7% 0 0 0

Синдром Прадера -Вилли 0 0 0 0 1/8%

Сиидром Вильямса 0 1/14% 0 0 1/14%

Синдром Нунан 0 1/20 0 0 1/20%

Синдром Корнелии де Ланге 2/50% 0 0 0 0

Синдром Секкеля 0 1/25% 0 1/25% 0

Синдром Аарскога 0 0 0 0 1/33

Открытие в последние годы механизмов, связанных с эпигенетической регуляцией генной активности при наследственной синдромальной патологии, позволяет по-новому взглянуть на механизмы патогенеза ЗР при данной патологии.

С учетом данных литературы основную группу обследованных больных составили дети с синдромом Сильвера - Рассела (ССР). Нами обследовано 42 пациента с ССР в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст 8,4 ± 4,3 года).

Одним из патогпомоничных признаков СРС является малый для данного срока гестации вес ребенка при рождении и примордиальный нанизм (ПН). Малый вес при рождении был выявлен в 26 (62%) случаях, при этом 7 детей родились недоношенными (27% от общего количества детей с СРС, родившихся с малым весом), 19 (73%) - доношенными. Достоверно низкая длина тела при рождении была выявлена у 16 (38%) детей.

У всех обследованных детей задержка роста на момент осмотра была ниже -

2SDS.

При оценке семейного анамнеза было отмечено, что в 21 (50%) семье рост родителей и родственников II — III степени родства был в пределах нормы.

Анализ роста у членов семьи остальных пробандов (21 семья, 50%) показал:

• в 7 (33%) из 21 семей прослеживался семейный характер ЗР по линии отца;

• в 6 (28%) из 21 семей родственники по линии матери имели низкий рост;

• в 8 (38%) из 21 семей как по лиши матери, так и по линии отца были родственники с низким или на нижней границе нормы ростом.

При оценке наличия асимметрии тела гемигипоплазия была выявлена у 20 (83%) детей из 24, осмотренных на кафедре.

Среди 20 детей у 10 (50%) выявлена левосторонняя гемигипоплазия, у 10 (50%) - правосторонняя гемигипоплазия.

Следует отметить, что оценка левосторонней гемигипоплазии в большинстве случаев проводилась с учетом наличия других минимальных диагностических признаков ССР, так как превышение разницы показателей на 1-5 мм по сравнению с физиологическими нормативными показателями не является достоверным доказательством наличия асимметрии скелета. Вместе с тем отмеченная нами правосторонняя гемигипоплазия у 10 детей (24% от всех обследованных и 50% от пациентов с асимметрией скелета), являющимися правшами с рождения, может считаться истинной.

Оценка таких качественных признаков ССР как «треугольное лицо», «маленький подбородок» также может сопровождаться трудностями. Форма лица оценивалась визуально, и выявление данного признака было обусловлено не истинным увеличением окружности головы, а особенностью строения черепа и так называемым относительным преобладанием мозговой части черепа над лицевой.

Нами было проведено сравнение двух групп детей с ССР с наличием и отсутствием асимметрии тела. Было показано отсутствие достоверной связи между наличием асимметрии тела и других диагностических признаков СРС. Более того, обнаружена тенденция к выявлению асимметрии тела у детей, родившихся с нормальными показателями физического развития, то есть без ПН. Учитывая, что, по данным литературы, основным диагностическим критерием ССР является именно ПН, а нами показана достоверно меньшая частота встречаемости данного признака у пациентов с ССР, можно предположить, что асимметрия тела является более значимым признаком при постановке диагноза ССР и требует разработки более четких критериев оценки наличия и степени выраженности асимметрии у детей.

При сравнении двух групп детей с ССР с наличием и отсутствием ПН в анамнезе были обнаружены следующие закономерности. Среди пациентов с ПН чаще встречаются различные варианты нарушения ритма и проводимости (44% в группе с ПН и 34% в группе без ПН), аномалии желчевыводящих путей (19% и 8%), а также пороки мочевыделительной системы (12,5% и 0%). Возможно, подобные изменения связаны не только с основным заболеванием, но и с общей незрелостью систем органов, обусловленной ПН.

Общий гормональный статус практически у всех детей был в пределах нормы, у 2-х пациентов (5%) была выявлена гиперпролактинемия.

Дефицит СТГ обнаружен у 7 (3%) детей из 42. При этом у 3 детей (2 мальчика и 1 девочка) определялся явный дефицит СТГ (выброс СТГ менее 7 нг/мл), у 4 детей (3 мальчика и 1 девочка) частичная недостаточность СТГ (выброс СТГ от 7 до 10 нг/мл). У 5 детей отмечалось отставание костного возраста от паспортного, у 2 костный возраст соответствовал паспортному. У 2 детей установлен дефицит ИФР-1.

Следует отметить, что у 5 (12,5%) детей из 42 выброс гормона роста превышал 25 нг/мл, что свидетельствует о гиперсекреции СТГ. При этом у всех детей отмечалось отставание костного возраста от паспортного.

11 пациентам по стандартным показаниям было проведено цитогенетическое исследование. В 10 случаях выявлен нормальный мужской (6 мальчиков) и нормальный женский (4 девочки) кариотипы, у одного мальчика определен

следующий кариотип: 46,XY (14ss, 15 ph+, 16qh+, 21ss+), что рассматривается как вариант нормы с хромосомным полиморфизмом. У ребенка были выявлены следующие клинические особенности: двухсторонний крипторхизм, эписиндром, пролапс трехстворчатого клапана и фальш-хорда в левом желудочке. По фенотипическим признакам диагноз ССР не вызывал сомнений.

Учитывая в основном качественную оценку признаков при ССР и нетяжелую, как правило, картину заболевания, трудно четко сформулировать критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетической диагностики.

Тем не менее, в литературе указываются особенности ССР при так называемых «мягкой» и «тяжелой» формах данного заболевания. Отмечено, что наиболее часто ОРД 7 определяется при мягкой форме ССР.

Нами «мягкость» клинических проявлений расценивалась как отсутствие тяжелых пороков развития внутренних органов, а также отсутствие дефицита соматотропного гормона при отчетливом отставании костного возраста от паспортного (более 25 центилей).

Что касается выявления нарушения метилирования в регионе 11р15 (Н19\ adult skeletal muscle gene), то в литературе имеются указания на связь этого дефекта с наличием асимметрии у пациентов. В связи с этим с наибольшей степенью вероятности можно ожидать обнаружение гипометилирования региона 11р15 у пациентов с правосторонней гемигипоплазией

Для проведения молекулярно-генетического исследования была сформирована выборка больных, в которую вошли 10 детей и 15 родителей (всего 10 семей) У всех обследованных проводился микросателлитный анализ локусов D7S2202 и D7S1824 и МЧ-ПЦР района ИФР-2.

Ни у одного из обследованных пациентов не было выявлено однородительской дисомии хромосомы 7 по исследуемым районам и нарушения метилирования 11р15, что, вероятно, можно объяснить небольшим количеством обследованных пациентов, а в ряде случаев наличием только одного из родителей.

В настоящей работе обследовано 14 детей с синдромом Беквита - Видемана (СБВ) в возрасте от 3 лет 2 месяцев до 11 лет 1 месяца (средний возраст 5,9 ± 2,2 года).

Асимметрия тела была выявлена у 7 (50%) детей, при этом у 4 (29%) пациентов отмечена левосторонняя гемигиперплазия, у 3 (21%) - правосторонняя

При исследовании костного возраста отмечено, что у 9 (64%) детей костный возраст соответствовал паспортному, у 5 (36%) - опережал паспортный возраст.

При оценке гормонального профиля у 3 детей выявлен первичный гипотиреоз (компенсирован ла терапии), эпизоды гипогликемии отмечались у 7 (50%) человек в анамнезе.

Нами проведено сравнение групп детей с СЕВ при наличии и отсутствии у них асимметрии тела. Было, в частности, показано, что имеется тенденция к более частой встречаемости сочетания асимметрии тела с высокорослостью более 97 центам, по сравнению с частотой встречаемости данных параметров в отдельности (Р=0,095). В связи с малочисленностью группы представляется сложным оценить достоверность полученных различий.

Спектр выявленных молекулярно-генетических нарушений у детей с СБВ представлен в таблице 3.

Таблица 3

Спектр молекулярно-генетических нарушений у пациентов с СБВ

Вид Нарушение Нарушение Обнаружение

нарушения импринтинга ЫТ1 импринтинга ЮР2 нескольких видов

нарушений

Количество 11 1 2*

больных

Примечание: * - у пациентов выявлены ОРД, гиперметилирование Н19, нарушение импринтинга ЫТ1

Клиническая характеристика пациентов с различными видами молекулярно-генетических нарушений отражена в таблице 4.

Таблица 4

Частота встречаемости минимальных диагностических признаков среди пациентов с СБВ с различными молекулярно-генетическими нарушениями

Признак Частота встречаемости признака

Нарушение Нарушение ОРД+ЫТ1+Н19

импринтинга ЫТ1 импринтинга ЮР2

Ы/% Шо

Макросомия 8/73 1/100 2/100

Макроглоссия 11/100 1/100 2/100

Насечки на мочках 5/45 0/0 0/0

ушей

Грыжи 7/64 1/100 1/50

Гипогликемия 4/36 0/0 0/0

Гемигипертрофия 4/36 1/100 2/100

Онкологическая 0/0 1/100 2/100

патология

Гемигипертрофия является одним из патогномоничных признаков СБВ, при этом левосторонняя гемигипертрофия отмечена у 1 пациента с выявленным нарушением импринтинга ¿/77(long QT intronic transcript 1; 1 lpl 5), у 1 пациента с нарушением метилирования HI9 (lip 15) и у 2-х детей с сочетанием ОРД, нарушение импринтинга LITI и Н19 (всего 29%), правосторонняя гемигипертрофия отмечена у 3-х детей с нарушением импринтинга LJTI (всего 21%)

Частота выявленных молекулярно-генетических нарушений соответствует данным литературы. В связи с тем, что нарушение импринтинга LIT1 встречается чаще, гено-фенотипические корреляции при данном виде нарушения изучены больше. В связи с этим анализ клинических случаев, при которых выявляется нарушение метилирования N19, заслуживает пристального внимания, особенно в связи с тем, что нарушение метилирования в данном регионе выявляется при синдроме Сильвера - Рассела.

В целом клиническая картина заболевания у 3-х пациентов с нарушением метилирования Н19 (1 ребенок с изолированным нарушением импринтинга, 2 ребенка с сочетанием ОРД и нарушением импринтинга не только HI9, но и LIT1) характеризовалась более тяжелыми клиническими проявлениями, чем у пациентов с изолированным нарушением импринтинга £/77. В первую очередь, это обусловлено тем, что у всех троих детей была диагностирована онкологическая патология, в частности острый лимфобластный лейкоз у мальчика с сочетанным молекулярно-генетическим нарушением.

Также обращало на себя внимание выявление левосторонней гемигиперплазии у 2-х детей с сочетанием ОРД, HI9, LIT1 и правосторонней гемигиперплазии у ребенка с нарушением импринтинга Н19.

Под нашим наблюдением находилось 17 детей с ЗР в сочетании с клинически выраженными феноменами миотонической задержки, в возрасте от 5 лет 8 месяцев до 17 лет (средний возраст 11,5 ± 3,2 года).

16

Кроме того осмотрены 18 родителей из 15 семей. Признаки миотонии были установлены у 9 мужчин и 6 женщин, что доказывает аугосомно-доминантный тип наследован™ заболевания.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были следующие: повышенная утомляемость, затруднение в начале работы, при выполнении действия, писчий спазм, слабость в дистальных отделах конечностей.

Из анамнеза известно, что 12 (71%) детей родились с нормальными показателями физического развития, у 4 (23%) детей масса тела при рождении была ниже 10 цетиля при нормальной длине тела для данного гестационного возраста, у 1 ребенка (6%) был выявлен ПН.

При анализе соматотропной функции гипофиза у 5 (29%) мальчиков выявлена соматотропная недостаточность При этом уровень ИФР-1 у всех 5 детей был в норме. У 3 детей отмечено отставание костного возраста от паспортного, у 2 детей костный возраст соответствовал паспортному.

Патология сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма и проводимости установлена у 13 (76%) детей: эктопический правопредсердный ритм у 3, синусовая аритмия у 5, укорочение интервала Р(} у 2, блокада правой ножки пучка Гиса у 2, повышение электрической активности миокарда левого желудочка - у 1 ребенка.

У всех 17 детей определялась выраженная миотоническая задержка.

Молекулярно-генетическое подтверждение диагноза врожденной миотонии находится на стадии разработки

Учитывая выявление доминантного типа наследования в обследуемых семьях и «мягкие» проявления признаков миотонии у пациентов, можно предположить участие в патогенезе данного заболевания механизма КМО, в частности речь идет об отсутствии активации №УШ-эффекта, что приводит к фенотипически более мягкой форме заболевания.

В настоящей работе проведено обследование 12 пациентов с синдромом Прадера - Вилли (СПВ) в возрасте от 1 года 10 месяцев до 14 лет (средний возраст 7,5 ± 4,6 лет).

По данным анамнеза 10 (83%) детей родились доношенными с нормальными показателями физического развития; 1 (8%) ребенок родился

недоношенным, но также с нормальными показателями веса и длины тела; у 1 (8%) ребенка выявлен ПН.

Отставание в росте ниже 3 центиля на момент осмотра было обнаружено у 3 (25%) детей. При этом у одного из них установлен ПН и малый вес при рождении, у двух детей отмечался малый вес при рождении при нормальной длине тела.

Отставание в росте от 3 до 10 центилей выявлено у 2 (17%) детей. У них отмечен нормальный вес при рождении при нормальной длине тела.

Нормальный рост (25-75 центилей) наблюдался у 7 (58%) детей. У всех детей отмечались нормальные длина тела и вес при рождении.

Определялся нормальный выброс СТГ на стимуляционных пробах.

При исследовании костного возраста было установлено, что у детей с ЗР костный возраст отставал от паспортного в 2 случаях и соответствовал паспортному в 1 случае. У 1 пациента без ЗР также отмечалось отставание костного возраста от паспортного Опережение костного возраста было обнаружено у 3 детей с нормальным ростом.

Всем пациентам проведено молекулярно-генетическое исследование, диагноз СПВ подтвержден в 100%

Нами обследовано 7 детей с синдромом Вильямса в возрасте от 1 года до 12 лет 6 месяцев (средний возраст 5 ± 3,9 лет)

При проведении молекулярно-генетическош исследования диагноз был подтвержден в 4 из 7 случаев. В связи с малочисленностью группы достоверный анализ гено-фенотипических корреляций затруднен Тем не менее, у 3 детей, у которых диагноз не подтвержден молекулярно-генетическими методами, не отмечалась ЗР. Также обращает на себя внимание, что у 4 детей с задержкой роста были выражены изменения сердечно-сосудистой системы (у 3 пациентов диагностированы пороки сердца и аорты), у 3 детей с нормальным ростом изменения в сердце характеризовались всего лишь пролапсом митрального и трикуспидального клапанов и дополнительными хордами в полости желудочков.

Под нашим наблюдением находились 4 ребенка с синдромом Секкеля в возрасте от 1 года 9 месяцев до 14 лет 9 месяцев (средний возраст 6,6 ± 5,7 лет).

По данным анамнеза 2 (50%) ребенка родились с нормальными показателями веса и длины тела, 1 ребенок родился с низким весом и нормальной длиной тела, у 1 ребенка выявлен ПН.

Исследование соматотропной функции гипофиза не обнаружило СТГ-дефицита ни у одного больного. У 3 детей костный возраст отставал от паспортного, у 1 ребенка отмечалось опережение костного возраста.

Особое внимание обращает на себя повышение уровня пролактина у двух больных, хотя говорить о статистически достоверном повышении частоты встречаемости данного признака нельзя в связи с малой численностью группы

Примордиальный нанизм (ЗР во внутриутробном периоде) был выявлен у 19 детей (16% от общего количества обследованных детей и 18% от общего количества детей I и II групп) с диагнозами: синдром Сильвера - Рассела - 16 детей; синдром Прадера-Вилли - 1 ребенок; врожденная миотония - 1 ребенок; синдром Секкеля - 1 ребенок.

Среди детей с ПН были выделены 4 группы: 1) недоношенные с массой тела, соответствующей их гестационному возрасту; 2) недоношенные с массой тела, меньшей чем долженствующая по сроку беременности; 3) доношенные (родившиеся после окончания 37-й недели беременности) или переношенные (родившиеся на 42-й неделе беременности и позже) с массой тела, соответствующей их гестационному возрасту; 4) доношенные или переношенные, имеющие массу тела ниже 10 центиля для данного гестационного возраста.

Распределение детей этих групп представлено в таблице 5.

Таблица 5

Распределение детей с ПН в зависимости от группы доношенности и соответствия массы тела гестационному возрасту

Диагноз Группы пациентов Всего

I 2 3 4

Синдром Сильвера -Рассела 1/5% 5/26% 1/5% 9/47% 16/84%

Врожденная миотония - 1/5% - - 1/5%

Синдром Секкеля - - - 1/5% 1/5%

Синдром Прадера - Вилли - - - 1/5% 1/5%

Всего 1/5% 6/32% 1/5% 11/58% 19

Как видно из таблицы, наибольшую группу детей с ПН составили пациенты с синдромом Сильвера - Рассела.

У всех обследованных детей задержка роста на момент осмотра была ниже -

2SDS.

Для всех пробандов были составлены родословные, в которых прослеживаются особенности ростовых показателей у родственников. В 10 (53%) семьях рост родителей и родственников II - III степени родства был в пределах нормы.

В 2 (10,5 %) семьях родственники по линии матери имели низкий рост. В 2 (10,5 %) семьях низкий рост отмечался у родственников по линии отца. В 5 (26%) семьях как по линии матери, так и по линии отца выявлены случаи отставания в росте у родственников пробандов.

При сравнении групп детей с наличием и отсутствием ПН не обнаружено достоверных отличий в частоте встречаемости ЗР у родственников пробандов.

При оценке наличия асимметрии тела гемигипоплазия была установлена у 7 из 8 детей с ПН.

Среди 7 детей с ПН у 4 (57%) выявлена левосторонняя гемигипоплазия, у 3 (43%) - правосторонняя.

При сравнении групп детей с наличием и отсутствием ПН отмечено, что у детей с ПН асимметрия тела встречается достоверно чаще, чем у детей, родившихся с нормальными показателями физического развития (р=0,05).

При проведении фармакологических стимуляционных проб у 1 ребенка выявлен явный дефицит СТГ, у 2 детей - частичный дефицит СТГ.

Следует отметить, что у одного ребенка выброс гормона роста превышал 25 нг/мл, что свидетельствует о гиперсекреции СТГ.

При сравнении групп детей с наличием и отсутствием ПН в анамнезе не выявлено достоверных отличий в частоте выявляемое™ СТГ-дефицита.

Генетическое исследование. В настоящей работе было выполнено 35 цитогенетических исследований. В 48 семьях проведено молекулярно-генетическое исследование. Характеристика проведенных исследований представлена в таблице 7.

Таблица 7

Генетические исследования

№ Диагноз Проведенные исследования

Цт огенстическое Молекулярно-генетическое Итого

1 Синдром Сильвера -Рассела 11 10 21

2 Синдром Беквита -Видемана 4 14 18

3 Врожденная миотония 4 - 4

4 Синдром Прадера -Вилли 3 12 15

5 Синдром Вильямса 3 L 1 10

6 Синдром Секкеля 2 2

7 Синдром Нунан 5 5 10

8 Синдром LEOPARD 1 1

9 Синдром Кабуки 2 2

10 Итого 35 48 83

В результате проведенных исследований получены следующие данные:

1) У одного мальчика с синдромом Сильвера - Рассела определен следующий кариотип: 46,XY (14ss, 15 ph+, 16qh+, 21ss+), что рассматривается как вариант нормы с хромосомным полиморфизмом

2) Ни у одного из 10 пациентов с синдромом Сильвера - Рассела не выявлено ОРД и гипометилирования Н19.

3) У 14 пациентов с синдромом Беквита - Видемана обнаружены нарушение метилирования LIT1 и Н19, а также ОРД.

4) У 12 пациентов с синдромом Прадера - Вилли диагноз был подтвержден в

100%

5) у 4 из 7 пациентов с синдромом Вильямса, у которых отмечалась ЗР, выявлены микроделеции специфичных локусов

Учитывая сведения литературы и собственные данные, при разработке алгоритма дифференциальной диагностики наследственных синдромов с

пропорциональной низкорослостъю ключевыми моментами при ведении пациентов являются следующие:

1. Прямая и обратная связь между первичным звеном, врачом-генетиком и узкими специалистами.

2. Планирование диспансерного наблюдения пациента с учетом не только выявленных на данный момент нарушений в системах организма, но и патологии, развитие которой потенциально возможно при конкретном синдроме или в группе нозологий дифференциального поиска

Преимуществом разработанного алгоритма диагностики является адаптация стандартного плана обследования пациента с ЗР к критериям диагностики наследственной синдромалыюй патологии для оптимизации тактики ведения пациента. Ниже представлен алгоритм диагностики синдромальных форм низкорослости и пример алгоритма ведения пациентов для отдельных нозологических групп.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НИЗКОРОСЛОСТЪЮ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА С СИИДРОМАЛЬНОЙ НИЗКОРОСЛОСТЫО НА ПРИМЕРЕ СИНДРОМА СИЛЬВЕРА - РАССЕЛА

ВЫВОДЫ

1. В группе обследованных больных с низкорослостью в 20% выявлена синдромальная наследственная патология, из них у 18% детей диагностирован истинный примордиальный нанизм. Асимметрия тела чаще встречается у пациентов с синдромальными формами примордиального нанизма и является важным диагностическим признаком при заболеваниях, связанных с нарушением роста, обусловленных эпигенетическими нарушениями.

2. При синдромальных формах задержки роста дефицит гормона роста и инсулиноподобных факторов обнаружен в 12% случаев. В группах детей с наличием и отсутствием дефицита гормона роста отмечена высокая частота полисистемной патологии и нарушений лилидного обмена, косвенно свидетельствующих о вовлечении механизмов регуляции биосинтеза белков, связывающих гормон роста, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к факторам роста

3 Молекулярно-генетическое исследование пациентов с синдромом Сильвера - Рассела не выявило ни у одного из 10 пациентов однородительскую дисомию хромосомы 7 и гипометилирование региона 11р15. Нарушение импринтинга в регионе 11р15, приводящее к возникновению клинически противоположных синдромов Сильвера - Рассела и Беквита - Видемана, выявлено у 3-х детей с синдромом Беквита - Видемана с четкой асимметрией тела и ранним возникновением онкологической патологии. При синдроме Вильямса типичные мутации выявлены у 4-х детей, имеющих постнатальную ЗР. 4. Частота встречаемости сопутствующей патологии со стороны сердечнососудистой системы у детей с синдромальной задержкой роста составляет около 60%. У детей с врожденной миотонией и задержкой роста частота выявления нарушений ритма и проводимости достигает 76,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При клиническом обследовании пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости рекомендуется использование диагностической схемы, разработанной на основе критериев диагностики отдельных наследственных синдромов.

2. Измерение антропометрических показателей у детей с примордиальным нанизмом и при подозрении на синдромальные формы нарушения роста должно проводиться на обеих сторонах тела.

3. Исследование соматотропной функции гипофиза должно проводиться всем детям с наследственными синдромами, при которых может отмечаться нарушение роста.

4. Детям с задержкой роста, проблемами с питанием и мышечной гипотонией в анамнезе, признаками повышенной механовозбудимости мышц, а также с нарушениями ритма и проводимости необходимо проведение электронейромиографического исследования для исключения врожденной миотонии.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Коровкина Е.А., Карманов М.Е, Жилина С.С, Конюхова М.Б., Мутовин Г.Р. Пропорциональная низкорослость в сочетании с врожденной миотонией. // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. - М., 2005 - С. 209.

2. Коровкина Е.А., Жилина С.С., Карманов М.Е, Шахтарин В.В , Мутовин Г Р. Генетическая детерминированность иизкорослости при наследственных синдромах // Вестник российского государственного медицинского университета. - М., 2007. - № 5 (58) - С 55-60.

3. Андреева Л П, Кулешов Н П, Мутовин Г.Р , Жилина С С., Макарова В.П, Коровкина Е.А. Наследственные и врожденные болезни вклад в детскую заболеваемость и инвалидность, подходы к профилактике. // Педиатрия Журнал им. ГН Сперанского -2007.-Т.8б,№3.-С.8-14.

4. Андреева Л П., Кулешов Н.П, Мутовин Г.Р, Жилина С.С., Макарова В.П, Коровкина Е А. Медико-генетическая профилактика врожденной и наследственной патологии. // Детская больница. - 2007. - №4 (30). - С 9-15.

5 Коровкина Е.А., Жилина С.С., Конюхова М.Б, Марченко Л Ф , Мутовин Г.Р. Примордиальный нанизм при наследственных синдромах, сопровождающихся низкорослостью. // Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии. - Сборник трудов юбилейной конференции. - Под ред проф. Ю С. Бутова. - М., РГМУ, 2008 - С. 53-57.

6. Коровкина Е А., Жилина С.С., Конюхова М.Б., Немцова М В., Карманов М Е , Мутовин Г.Р. Синдром Сильвера - Рассела: анализ клинического полиморфизма.//Детская больница.-2008.-№3 (33) -С. 14-18.

7. Коровкина Е.А., Жилина С.С , Конюхова М.Б, Немцова М В., Карманов М.Е, Мутовин Г Р. Синдром Сильвера - Рассела: клинико-генетический анализ. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н Сперанского. - 2008. - №5. - С.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗР - задержка роста

СТГ - соматотропный гормон

ЭНМГ - электронейромиографическое исследование

ОРД - однородительская дисомия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

ППР - преждевременное половое развитие

ОБ - общий билирубин

ХС - холестерин

ТГ - триглицериды

ССР - синдром Сильвера - Рассела

ПН - примордиальный нанизм

СБВ - синдром Бсквита - Видемана

СПВ - синдром Прадера- Вилли

Подписано в печать 13.11 2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1181 Тираж: 70 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 www autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Коровкина, Елена Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Факторы регуляции роста в норме.

1.2.Причины низкорослости.

1.3.Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью.

1.3.1. Синдром Нунан.

1.3.2. Синдром Корнелии де Ланге.

1.3.3. Синдром Вильямса.

1.3.4. Синдром Прадера - Вилли.

1.3.5. Синдром Сильвера — Рассела.

1.3.6. Синдром Беквита - Видемана.

1.3.7. Миотония Томсена.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1.Общая характеристика обследованных лиц.

2.2.Методы исследования.

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1.Анализ данных клинического обследования пациентов и их родителей.

3.1.1. Данные анамнеза.

3.1.2. Общие данные клинического обследования.

3.2. Характеристика данных клинико-генетического обследования детей отдельных нозологических групп.

3.2.1. Дети с синдромом Сильвера — Рассела.

3.2.2. Дети с синдромом Беквита — Видемана.

3.2.3. Дети с врожденной миотонией.

3.2.4. Дети с синдромом Прадера - Вилли.

3.2.5. Дети с синдромом Вильямса.

3.2.6. Дети с синдромом Секкеля.

3.2.7. Дети с синдромом Нунан.

3.2.8. Дети с синдромом Коэна.

3.2.9. Дети с синдромом Корнелии де Ланге.

3.3. Группа детей с примордиальным нанизмом.

3.4. Данные генетических методов обследования.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты)"

Актуальность исследования.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью, представляют собой обширную гетерогенную группу заболеваний, обусловленных хромосомными или генными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста (ЗР) [2].

Высокая частота встречаемости низкорослости при наследственных синдромах, тяжесть клинических проявлений, необходимость решения вопроса о прогнозе динамики роста и риске развития сопутствующей патологии у ребенка диктуют необходимость детального рассмотрения механизмов нарушений роста с молекулярно-генетических и биохимических позиций.

Следует отметить, что в патогенезе ЗР при наследственных синдромах, по-видимому, задействованы те же механизмы, которые обусловливают формирование низкорослости при достаточно хорошо изученных эндокринных формах [4, 6, 7, 9, 12]. Однако сведения о молекулярных основах патогенеза продолжают пополняться. В последнее время особое внимание уделяется эпигенетическим механизмам в патогенезе различных заболеваний, в частности, синдромальных состояний, сопровождающихся ЗР [161].

В связи с этим встает вопрос о необходимости изучения молекулярно-генетических причин и механизмов развития заболеваний, сопровождающихся низкорослостью.

Учитывая фенотипическую и генетическую гетерогенность наследственных синдромов, условно объединенных в одну группу по признаку низкорослости, трудно выделить единые критерии классификации данной патологии и общие для них механизмы патогенеза. В клинической практике постановка диагноза синдромальной ЗР нередко вызывает определенные трудности, особенно в случаях умеренного проявления признаков заболевания, что связано с клиническим полиморфизмом и общностью симптомов между различными синдромами и несиндромальными формами низкорослости [2, 3,5].

Тем не менее, дифференциальный диагноз синдромальной низкорослости возможен на основе тщательного анализа особенностей ЗР и выявления патогномоничных для каждого отдельного синдрома диагностических признаков. При подозрении на синдромальную форму ЗР чрезвычайно важна стандартизация данных клинического обследования, так как она позволяет максимально подробно и объективно оценить клиническую картину заболевания. Разработка системы регистрации данных клинического и инструментального обследования больных с учетом основных и дополнительных критериев диагностики каждого отдельного синдрома может оказать помощь врачам в постановке клинического диагноза и проведении дифференциальной диагностики между синдромальными формами ЗР.

В нашей стране ранее не проводилось комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование большинства наследственных синдромов, сопровождающихся ЗР. Поэтому внедрение методов молекулярно-генетической диагностики синдромальных форм ЗР позволит проанализировать гено-фенотипические корреляции и использовать данный вид диагностики для подтверждения клинического диагноза.

Цель исследования: расширить представления о клинико-генетических аспектах синдромальных форм низкорослости и усовершенствовать методы их диагностики.

Задачи исследования:

1. Разработать алгоритм диагностики синдромальных форм низкорослости.

2. Провести у пациентов с синдромальной низкорослостью анализ клинических признаков.

3. Сформировать выборку пациентов с синдромальной низкорослостью для проведения молекулярно-генетического анализа.

4. Провести анализ гено-фенотипических корреляций у больных с синдромальной низкорослостью, а также между группами больных с синдромами Сильвера - Рассела и Беквита — Видемана.

Научная новизна и практическая значимость работы. Схема клинического и генетического обследования пациента с подозрением на синдромальную низкорослость, составленная с учетом критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать такое обследование и проводить дифференциальную диагностику при разных типах синдромальной низкорослости.

Впервые в России проведено комплексное клинико-генетическое исследование синдромов Сильвера - Рассела и Беквита — Видемана и описана группа детей с врожденной миотонией в сочетании с низкорослостью, не связанной с соматотропной недостаточностью.

Положения, выносимые на защиту:

1. Схема обследования пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости позволяет оптимизировать тактику их ведения, систему регистрации результатов обследования с последующей разработкой регистра наследственных синдромов, сопровождающихся низкорослостью.

2. Алгоритм дифференциальной диагностики синдромальных форм низкорослости, разработанный с учетом основных и дополнительных критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать методику клинического обследования и критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетического обследования, терапии и профилактики синдромальных форм задержки роста, а также проводить дифференциальную диагностику между различными синдромами с низкорослостью.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Коровкина, Елена Анатольевна

выводы

1. В группе обследованных больных с низкорослостью, находящихся на лечении в многопрофильной детской больнице, в 20% выявлена синдромальная наследственная патология, из них только у 18% детей диагностирован истинный примордиальный нанизм. Асимметрия тела чаще встречается у пациентов с синдромальными формами примордиального нанизма и является важным диагностическим признаком при заболеваниях, связанных с нарушением роста, обусловленных эпигенетическими нарушениями.

2. При синдромальных формах задержки роста дефицит гормона роста и инсулиноподобных факторов обнаружен в 15% случаев, при этом в группах детей с наличием и отсутствием дефицита гормона роста отмечена высокая частота обнаружения полисистемной патологии, в частности нарушений липидного обмена, косвенно свидетельствующих о вовлечении механизмов регуляции в системе других факторов роста, в частности белков, связывающих гормон роста, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторов к факторам роста.

3. Молекулярно-генетическое исследование пациентов с синдромом Сильвера - Рассела не выявило ни у одного из 10 пациентов однородительскую дисомию хромосомы 7 и гипометилирование региона 11р15, на которые по данным литературы приходится около 30% подтвержденных случаев этой патологии, что доказывает генетическую гетерогенность данного синдрома. Нарушение импринтинга в регионе 11р15, приводящее к возникновению клинически противоположных заболеваний, а именно синдромов Сильвера - Рассела и Беквита - Видемана, выявлено у 3-х детей с синдромом Беквита — Видемана с четкой асимметрией тела и ранним возникновением онкологической патологии. При синдроме Вильямса типичные мутации выявлены только у 4-х детей, имеющих постнатальную задержку роста.

4. Частота встречаемости сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с синдромальной задержкой роста составляет около 60%. У детей с врожденной миотонией и задержкой роста частота выявления нарушений ритма и проводимости достигает 76,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При клиническом обследовании пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости рекомендуется использование диагностической схемы, разработанной на основе критериев диагностики отдельных наследственных синдромов.

2. Измерение антропометрических показателей у детей с примордиальным нанизмом и при подозрении на синдромальные формы нарушения роста должно проводиться на обеих сторонах тела.

3. Исследование соматотропной функции гипофиза должно проводиться всем детям с наследственными синдромами, при которых может отмечаться нарушение роста.

4. Детям с задержкой роста, проблемами с питанием и мышечной гипотонией в анамнезе, признаками повышенной механовозбудимости мышц, а также с нарушениями ритма и проводимости необходимо проведение электронейромиографического исследования для исключения врожденной миотонии.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Коровкина, Елена Анатольевна, Москва

1. Баканова Т.Д. Особенности роста, полового развития, состояния костной ткани у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата: дис. . канд. мед. наук / Баканова Т.Д. — М., 2002. 122 с.

2. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике). М.: Триада-Х, 2004. - 560 с.

3. Белова Н.А. Клинические проявления, принципы дифференциальной диагностики и лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой роста у детей: дис. . д-ра мед. наук / Белова Н.А. М., 2000. -280 с.

4. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция / Вельтищев Ю.Е. — М., 2000.

5. Витебская А.В. Антропометрические, гормональные, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления идиопатической низкорослости у детей: дис. . канд. мед. наук / Витебская А.В. -М., 2003. 152 с.

6. Волеводз Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкоросл остью: дис. . канд. мед. наук / Волеводз Н.Н. М., 1996. - 99 с.

7. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность.: М.: ИндексПринт, 1998. - 312 с. с илл.

8. Дементьева Г.М. Клинико-патогенетическая характеристика и критерии диагностики задержки роста и развития новорожденных детей: дис. . д-ра мед. наук / Дементьева Г.М. М., 1984. - 314 с.

9. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Справочник / Под ред. Проф. Н.П. Шабалова. М.: МЕД-пресс-информ, 2003.-544 с.

10. Киселева Н.Г. Клинико-диагностическая характеристика различных вариантов низкорослости с оценкой заместительной гормональной терапии вдетском возрасте: дис. . канд. мед. наук / Киселева Н.Г. — Красноярск, 2002.- 185 с.

11. Козлова С.И., Демикова Н.С. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. - 416 с.

12. Лавин Н. Эндокринология. — М.: Практика, 1999.

13. Логачев М.Ф. Задержка внутриутробного развития и постнатальная низкорослость у детей: (Этиология, патогенез, клиническая картина, диагноз): дис. . д-ра мед. наук / Логачев М.Ф. М., 2000. - 289 с.

14. Молекулярная диагностика наследственных синдромов, сопровождающихся умственной отсталостью / Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В.В., Бабенко О.В. // Медицинская генетика. 2002. — Т.1, № 6.- С. 277-285.

15. Молекулярная диагностика эпигенетических нарушений при синдроме Видеманна-Беквита / Немцова М.В., Стрельников В.В., Бабенко О.В., Землякова В.В., Залетаев Д.В. // Медицинская генетика. 2005. - Т.4, № 1. -С. 33-38.

16. Назаренко С.А. Геномный импринтинг и его роль в этиологии наследственных болезней человека. // 8 бюллетень сибирской медицины, 3,2004.

17. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность соматотропной недостаточности у детей: дис. . д-ра мед. наук / Фофанова О.В. -М., 2001.

18. Черных Л.Г. Клинико-гормональная характеристика вариантов задержки роста и оптимизация терапии соматотропной недостаточности у детей и подростков: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Черных Л.Г. Екатеринбург,2005.

19. Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 томах. СПб.: Специальная литература, 1997.

20. Allanson J.E. Noonan syndrome. // J. Med. Genet. 1987. - Vol. 24. - P. 9-13.

21. Allanson J.E.; Hennekam R.C.M.; Ireland M. De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. // J. Med. Genet. -1997. Vol. 34. - P. 645-650.

22. Amselem S., Sobier M.L., Duquessnoy P., Goosens M. Molecular genetic of GH resistance syndrome. // Ann. Endocrinol. Paris. — 1991. — Vol. 52 (6). — P. 474478.

23. Bayes M.; Magano L.F.; Rivera N.; Flores R.; Perez Jurado L.A. Mutational mechanisms of Williams-Beuren syndrome deletions. //Am. J. Hum. Genet. -2003.-Vol. 73.-P. 131-151.

24. Berelowitz M., Xu Y., Song J., Bruno J.F. Regulation of somatostatin receptor mRNA expression. Ciba Found Symp. 1995. - Vol. 190. - P. 111-22.

25. Bertherat J., Bluet-Pajot M.T., Epelbaum J. Neuroendocrine regulation of growth hormone. // Eur J Endocrinol 1995. - Vol. 132. - P. 12-24.

26. Bittel D.C.; Kibiryeva N.; Talebizadeh Z.; Butler M.G. Microarray analysis of gene/transcript expression in Prader-Willi syndrome: deletion versus UPD. // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 568-574.

27. Blaschke R.J., Monaghan A.P., Schiller S. et al. SHOT, a SHOX-related homeobox gene, is implicated in craniofacial, brain, heart, and limb development // Proc Natl Acad USA 1998. mar. - Vol. 3; 95 (5) - P. 2406-24011.

28. Boguszewski C.L., Carlsson В., Carlsson L.M. Mechanisms of growth failure in non-growth-hormone deficient children of short stature. // Horm Res. — 1997. -Vol. 48 Suppl 4.-P. 19-22.

29. Boguszewski C.L, Carlsson В., Carlsson L.M. Short stature associated with intrauterine growth retardation: final height of untreated and growth hormone-treated children // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83 (4). - P. 1070-1074.

30. Boguszewski M., Bjarnason R., Jansson C. et al. Hormonal status of short children born small for gestational age // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423)-P. 189-192.

31. Bowers C.Y., Momany F.A., Chang D., Hong A., Chang K. Structure-activity relationships of a synthetic pentapeptide that specifically releases GH in vitro. // Endocrinology. 1980. - Vol. 106. - P. 663-667.

32. Brown K.W.; Williams J.C.; Maitland N.J.; Mott M.G. Genomic imprinting and the Beckwith-Wiedemann syndrome. (Letter) // Am. J. Hum. Genet. 1990. - Vol. 46.-P. 1000-1001.

33. Bruno J.F, Xu Y., Song J., Berelowitz M. Molecular cloning and functional expression of a brain-specific somatostatin receptor. // Proc Natl Acad Sci US А,-1992.-Vol. 1, Dec.; 89 (23).-P. 11151-5.

34. Buhler M., Wilkinson M.F., Muhlemann О. Intranuclear degradation of nonsense codon-containing mRNA. EMBO reports. — 2002. — Vol. 3, no.7. — P. 645-651.

35. Buiting K.; Gross S.; Lich C.; Gillessen-Kaesbach G.; El-Maarri O.; Horsthemke B. Epimutations in Prader-Willi and Angelman syndromes: a molecular study of 136 patients with an imprinting defect. // Am. J. Hum. Genet. -2003.-Vol. 72.-P. 571-577.

36. Byers P.H. Killing the messenger: new insights into nonsense-mediated mRNA decay. // J Clin Invest. 2002. - Vol. Jan; 109(1). - P. 3-6.

37. Catchpoole D.; Lam W.W.K.; Valler D.; Temple I.K.; Joyce J.A.; Reik W.; Schofield P.N.; Maher E.R. Epigenetic modification and uniparental inheritance of HI9 in Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 353-359.

38. Chandler K.E.; Kidd A.; Al-Gazali L.; Kolehmainen J.; Lehesjoki A.-E.; Black G.C.M.; Clayton-Smith J. Diagnostic criteria, clinical characteristics, and natural history of Cohen syndrome. // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 233-241.

39. Cogan J.D., Phillips J.A. 3rd. GH1 gene deletions and IGHD type 1A. // Pediatr Endocrinol Rev. 2006. - Vol. Aug; 3; Suppl 3. - P. 480-8.

40. Cogan J.D, Phillips J.A. 3rd. Growth disorders caused by genetic defects in the growth hormone pathway. // Adv Pediatr. 1998. - Vol. 45. - P. 337-61.

41. Cougot N., Babajko S., Seraphin B. Cytoplasmic foci are sites of mRNA decay in human cells. // J. Cell. Biol. 2004. - Vol. 165. - P. 31-40.

42. Cox G.F.; Burger J.; Lip V.; Mau U.A.; Sperling K.; Wu B.-L.; Horsthemke B. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71. - P. 162-164.

43. Daughaday W.H. Circulating IGF-I deficiency and inactivation of the acid-labile subunit gene. // N Engl J Med. 2004. - Vol. Apr. 29; 350 (18). - P. 1906.

44. Daughaday W.H. Endocrinology the way we were: a personal history of somatomedin. // Growth Horm IGF Res. - 2006. - Vol. Jul; 16, Suppl A. - P. 3-5.

45. Daughaday WH. Free insulin-like growth factor (IGF) in disorders of IGF binding protein 3 complex formation. J Clin Endocrinol Metab. — 2004. Vol. Jan; 89(1).-P. 3-5.

46. Daughaday W.H. Growth hormone axis overview—somatomedin hypothesis. Pediatr Nephrol. 2000. - Vol. Jul; 14 (7). - P. 537-40.

47. Daughaday W.H. Hypoglycemia due to paraneoplastic secretion of insulin-like growth factor-I. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. May; 92 (5). - P. 1616.

48. Daughaday W.H., Trivedi B. Clinical aspects of GH binding proteins. // Acta Endocrinol (Copenh). 1991. - Vol. 124, Suppl 2. - P. 27-32.

49. DeBaun M.R.; Niemitz E.L.; Feinberg A.P.: Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and HI9. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 156-160.

50. De Gennaro Colonna V., Cella S.G., Locatelli V. et al. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. // Acta Paediatr Scand (Suppl) 1989. - Vol. 349 -P. 87-92.

51. Donnai D.; Thompson E.; Allanson J.; Baraitser M. Severe Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1989. - Vol. 26. - P. 447-451.

52. Dorr S.; Midro A.T.; Farber C.; Giannakudis J.; Hansmann I. Construction of a detailed physical and transcript map of the candidate region for Russell-Silver syndrome on chromosome 17q23-q24. // Genomics. 2001. - Vol. 71. - P. 174184.

53. Duquessnoy P., Sobier M.L., Amselem S., Goosens M. Detective membrane expression hGH receptor causes GH insensitivity syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991.-Vol. 88 (22).-P. 10272-10276.

54. Edery M., Rozaris-Adlock M., Goujou L. Lack of hormone binding in COS-7 cells expressing a mutated growth hormone receptor found in Laron Dwarfism. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91 (3). - P. 838-844.

55. Eggerding F.A.; Schonberg S.A.; Chehab F.F.; Norton M.E.; Cox V.A.; Epstein C.J. Uniparental isodisomy for paternal 7p and maternal 7q in a child with growth retardation. // Am. J. Hum. Genet. 1994. - Vol. 55. - P. 253-265.

56. Eggermann Т.; Eggermann K.; Mergenthaler S.; Kuner R.; Kaiser P.; Ranke M. В.; Wollmann H.A. Paternally inherited deletion of CSH1 in a patient with Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 784-786.

57. Eggermann Т.; Wollmann H.A.; Kuner R.; Eggermann K.; Enders H.; Kaiser P.; Ranke M.B. Molecular studies in 37 Silver-Russell syndrome patients: frequency and etiology of uniparental disomy. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100. -P. 415-419.

58. Elliott M.; Maher E.R. Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. -1994. Vol. 31. - P. 560-564.

59. Enders H. Chromosomal and genetic forms of growth failure // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992. - Jul. - Vol. 6 (3) - P. 621-643.

60. Engel J.R.; Smallwood A.; Harper A.; Higgins M.J.; Ohsimura M.; Reik W.; Schofield P.N.; Maher E.R. Epigenotype-phenotype correlations in Beckwith-Wiedemann syndrome. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 921-926.

61. Eronen M.; Peippo M.; Hiippala A.; Raatikka M.; Arvio M.; Johansson R.; Kahkonen M. Cardiovascular manifestations in 75 patients with Williams syndrome. // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 554-558.

62. Faivre L.; Le Merrer M.; Lyonnet S.; Plauchu H.; Dagoneau N.; Campos-Xavier A.B.; Attia-Sobol J.; Verloes A.; Munnich A.; Cormier-Daire V. Clinical and genetic heterogeneity of Seckel syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2002. -Vol. 112.-P. 369-383.

63. Frischmeyer P.A., Dietz H.C. Nonsense-mediated mRNA decay in health and disease.//Hum Mol Genet. 1999. - Vol. 8 (10).-P. 1893-1900.

64. Fukata J., Kasting N.W., Martin J.B. Somatostatin release from the median eminence of unanesthetized rats: lack of correlation with pharmacologically suppressed growth hormone secretion. // Neuroendocrinology. 1985. - Vol. Mar; 40 (3).-P. 193-200.

65. Galasso C., Scire G., Boscherini B. Growth hormone and dysmorphic syndromes // Horm Res 1995. - Vol. 44 (suppl.3) - P. 42-48.

66. Gareis F.J.; Smith D.W.; Summitt R.L. The Russell-Silver syndrome without asymmetiy. // J. Pediat. 1971. - Vol. 79. - P. 775-781.

67. George A.L., Jr.; Crackower M.A.; Abdalla J.A.; Hudson A.J.; Ebers G.C. Molecular basis of Thomsen's disease (autosomal dominant myotonia congenita). // Nature Genet. 1993. - Vol. 3. - P. 305-310.

68. Giustina A., Wehrenberg W.B. Influence of thyroid hormones on the regulation of growth hormone secretion. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - Vol. Dec; 133 (6). -P. 646-53.

69. Goddard A.D., Dowd P., Chernausek S. et al. Partial gtowth-hormone insensitivity: the role of growth-hormone receptor mutations in idiopathic short stature//J Pediatr-1997.-Jul.-Vol. 131 (1 Pt 2)-P. 51-55.

70. Green R.E. et al. Widespread predicted nonsense-mediated mRNA decay of alternatively-spliced transcripts of human normal and disease genes. // Bioinformatics.-2003.-Vol. 19, Suppl 1. -P. Ill 8—1121.

71. Greulich W.W., Pyle S.I. Radiographic atlas of skeleton development of the hand and the wrist. 2nd ed. Stanford, CA. // Stanford University Press. 1979.

72. Halmi N.S. The current status of human pituitary cytophysiology. // N. Z. Med. J. 1974. - Vol. Dec. 25; 80 (530). - P. 551-6.

73. Hannula K.; Kere J.; Pirinen S.; Holmberg C.; Lipsanen-Nyman M. Do patients with maternal uniparental disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? (Letter). J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 38. - P. 273-278.

74. Hartman M.L., Veldhuis J.D., Thorner M.O. Normal control of growth hormone secretion. // Horm. Res. 1993. - Vol. 40 (1-3). - P. 37-47.

75. Hirt H., Kimelman J., Birnbaum M.J., Chen E.Y., Seeburg P.H., Eberhardt N.L., Barta A. The human growth hormone gene locus: structure, evolution, and allelic variations. // DNA. 1987. - Vol. Feb; 6(1).- P. 59-70.

76. Hokken-Koelega A.C. Intra-uterine growth retardation. // Tijdschr Kindergeneeskd 1992. - Oct. - Vol. 60 (5) - P. 173-176.

77. Hokken-Koelega A.C. Intra-uterine growth retardation: an indication for treatment with growth hormone? II Horm Res. 1998. - Vol. 50 (1). - P. 22-27.

78. Holbrook J.A., Neu-Yilik G., Gehring N.H., Kulozik A.E., Hentze M.W. Internal ribosome entry sequence-mediated translation initiation triggers nonsense-mediated decay. // EMBO Rep. 2006. - Vol. Jul; 7(7). - P. 722-726.

79. Holbrook J.A., Neu-Yilik G., Hentze M.W., Kulozik A.E. Nonsense-mediated decay approaches the clinic. // Nat Genet. 2004. - Vol. 36, no 8. - P. 801-808.

80. Hungerford D.A. Leucocytes cultered from small inocula of the whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic kcl. // Stain Technol. 1965. - Nov. - Vol. 40 (6). - P. 333-338.

81. Itoh N.; Becroft D.M.O.; Reeve A.E.; Morison I.M. Proportion of cells with paternal lip 15 uniparental disomy correlates with organ enlargement in Wiedemann-Beckwith syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 92. - P. 111-116.

82. Johnston L.B., Savage M.O. Partial growth hormone insensitivity // J Pediatr Endocrinol Metab 1999. Apr. - Vol. 12 (suppl. 1) - P. 251-257.

83. Joyce C.A.; Sharp A.; Walker J.M.; Bullman H.; Temple I.K. Duplication of 7pl2.1-pl3, including GRB10 and IGFBP1, in a mother and daughter with features of Silver-Russell syndrome. // Hum. Genet. 1999. - Vol. 105. - P. 273-280.

84. Kasatkina E.P. Current issues of growth retardation in children and adolescents: classification, clinical treatment of disease variants. // Probl Endokrinol (Mosk). -1993. Vol. Sep-Oct; 39 (5). - P. 90-3. Russian.

85. Kasatkina E.P. Growth delay in children. // Sov Med. 1983. - Vol. (9). - P. 61-5. Russian.

86. Khajavi M., Inoue K., Lupski J. Nonsense-mediated mRNA decay modulates clinical outcome of genetic disease. // European Journal of Human Genetics. — 2006.-Vol. 14.-P. 1074-1081.

87. Koch M.C.; Steinmeye, K.; Lorenz C.; Ricker K.; Wolf F.; Otto M.; Zoll В.; Lehmann-Horn F.; Grzeschik K.-H.; Jentsch T.J. The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. // Science. 1992. - Vol. 257.-P. 797-800.

88. Kontaridis M.I.; Swanson K.D.; David F.S.; Barford D.; Neel B.G. PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 6785-6792.

89. Kowarski A., Schneider J. Growth failure with normal serum RIA-GH and low somatomedin activity: somatomedin restoration and growth acceleration after exogenous GH. // J. Clin. Endocr. 1978. - Vol. 47. - P. 461-467.

90. Laron Z., Suikkari A.M., Klinger B. GH and insulin-like factors regulate insulin-like binding protein in Laron type dwarfism, GH deficiency andconstitutional short stature // Acta Endocr. Copenh. 1989. - Vol. 121 (4). - P. 603-608.

91. Laron Z., Klinger В., Erster В., Silbergeld A. Serum GH-binding protein activities identifies the heterozygous carriers for Laron type dwarfism. // Acta Endocr. Copenh. 1989. - Vol. 121 (4). - P. 603-608.

92. Lewis U.J., Sinha Y.N., Haro L.S. Variant forms and fragments of human growth hormone in serum. // Acta Paediatr Suppl. 1994. - Vol. Apr; 399. - P. 2931.

93. Lewis U.J., Sinha Y.N., Lewis G.P. Structure and properties of members of the hGH family: a review. // Endocr J. 2000. - Vol. Mar; 47, Suppl. - P. 1-8.

94. Lewis U.J. Variants of growth hormone and prolactin and their posttranslational modifications. // Annu Rev Physiol. 1984. - Vol. 46. - P. 33-42.

95. Limal J.M.; Parfait В.; Cabrol S.; Bonnet D.; Leheup В.; Lyonnet S.; Vidaud M.; Le Bouc Y. Noonan syndrome: relationships between genotype, growth, and growth factors. // J. Clin. Endocr. Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 300-306.

96. Liu J.-P., Baker J., Perkins A.S., Robertson E.J., Efstratiadis A. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-I) and type I IGF receptor (Igflr). // Cell. 1993. - Vol. 75. - P. 59-72.

97. Mari A.; Amati F.; Mingarelli R.; Giannotti A.; Sebastio G.; Colloridi V.; Novelli G.; Dallapiccola B. Analysis of the elastin gene in 60 patients with clinical diagnosis of Williams syndrome. // Hum. Genet. 1995. - Vol. 96. - P. 444-448.

98. Mattsson A., Svensson D., Schuett В., Osterziel K.J., Ranke M.B. Multidimensional reference regions for IGF-I, IGFBP-2 and IGFBP-3 concentrations in serum of healthy adults. // Growth Hormone & IGF Research. -2008. Vol. 18, Issue 6, Dec. - P. 506-516.

99. Maquat L.E. Nonsense-mediated mRNA decay in mammals. // Journal of Cell Science.-2005.-Vol. 118.-P. 1773-1776.

100. Martinez M.-J.; Binkert F.; Schinzel A.; Kotzot D.: No evidence of dup(7)(pl 1.2pl3) in Silver-Russell syndrome. (Letter) // Am. J. Med. Genet. -2001.-Vol. 99.-P. 335-337.

101. Mayo K.E., Miller Т., DeAlmeida V., Godfrey P., Zheng J., Cunha S.R. Regulation of the pituitary somatotroph cell by GHRH and its receptor. // Recent Prog Horm Res. 2000. - Vol. 55. - P. 237-66.

102. McCann J.A.; Zheng H.; Islam A.; Goodyer C.G.; Polychronakos C. Evidence against GRB10 as the gene responsible for Silver-Russell syndrome. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 286. - P. 943-948.

103. McElvaine A.T., Mayo K.E. A dominant-negative human growth hormone-releasing hormone (GHRH) receptor splice variant inhibits GHRH binding. // Endocrinology. 2006. - Vol. Apr; 147 (4). - P. 1884-94.

104. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders. // Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1998 (12th edition).

105. Monk D.; Wakeling E.L.; Proud V.; Hitchins M.; Abu-Amero S.N.; Stanier P.; Preece M.A.; Moore G.E. Duplication of 7pl 1.2-pl3, including GRB10, in Silver-Russell syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 36-46.

106. Moore E.S.; Ward R.E.; Escobar L.F.; Carlin M.E. Heterogeneity in Wiedemann-Beckwith syndrome: anthropometric evidence. // Am. J. Med. Genet.- 2000. Vol. 90. - P. 283-290.

107. Morison I.M.; Becroft D.M.; Taniguchi Т.; Woods C.G.; Reeve A.E. Somatic overgrowth associated with overexpression of insulin-like growth factor II. // Nature Med. 1996. - Vol. 2. - P. 311 -316.

108. Moseley J.E.; Moloshok R.E.; Freiberger R.H. The Silver syndrome: congenital asymmetry, short stature and variations in sexual development. // Am. J. Roentgen.- 1966.-Vol. 97.-P. 74-81.

109. Mullis P.E., Akinci A., Kanaka C.H. et al. Prevalence of human growth hormone-I gene deletions among patients with isolated growth hormone deficiency from different populations. // Pediatr Res. 1992. - Vol. 31. - P. 532-534.

110. Niemitz E.L.; DeBaun M.R.; Fallon J.; Murakami K.; Kugoh H.; Oshimura M.; Feinberg A.P. Microdeletion of LIT1 in familial Beckwith-Wiedemann syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 75. - P. 844-849.

111. Nilsson K.O. What is the value of growth hormone treatment in short children with specified syndrome? Turner's syndrome, osteochondrodysplasias, Prader-Willi syndrome, Noonan syndrome // Acta Paediatr Scand Suppl — 1989. — Vol. 362-P. 61-68.

112. Oiglane-Shlik E.; Zordania R.; Varendi H.; Antson A.; Magi M.-L.; Tasa G.; Bartsch O.; Talvik Т.; Ounap K. The neonatal phenotype of Prader-Willi syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2006. - Vol. 140A. - P. 1241-1244.

113. Patton M.A. Russell-Silver syndrome. // J. Med. Genet. 1988. - Vol. 25. - P. 557-560.

114. Perez Jurado L.A., Peoples R., Kaplan P., et al. Molecular definition of the chromosome 7 deletion in Williams syndrome and parent-of-origin effects on growth // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 59. - P. 781-792.

115. Phillips J.A. 3rd. Genetics of growth retardation. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2004. - Vol. Mar; 17, Suppl 3. - P. 385-99.

116. Phillips J.A. 3rd. Molecular biology of growth hormone receptor dysfunction. // ActaPaediatr Suppl. 1992.-Vol. Sep; 383.-P. 127-31.

117. Porteous M.E.M.; Goudie D.R.: Aarskog syndrome. // J. Med. Genet. 1991. -Vol. 28.-P. 44-47.

118. Preece M.A.; Price S.M.; Davies V.; Clough L.; Stanier P.; Trembath R.C.; Moore G.E. Maternal uniparental disomy 7 in Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 6-9.

119. Price S.M., Stanhope R., Garrett C., Preece M.A., Trembath R.C. The spectrum of Silver-Russel syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 837-842.

120. Procter A.M., Phillips J.A. 3rd, Cooper D.N. The molecular genetics of growth hormone deficiency. // Hum Genet. 1998. - Vol. Sep; 103 (3). - P. 255-72.

121. Ptace L.J.; Johnson K.J.; Griggs R.C. Genetics and physiology of the myotonic muscle disorders. // New Eng. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 482-489.

122. Rainier S.; Johnson L.A.; Dobry C.J.; Ping A.J.; Grundy P.E.; Feinberg A.P. Relaxation of imprinted genes in human cancer. // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 747-749.

123. Ramirez-Duenas M.L.; Medina С.; Ocampo-Campos R.; Rivera H.: Severe Silver-Russell syndrome and translocation (17;20)(q25;ql3). // Clin. Genet. -1992.-Vol. 41.-P. 51-53.

124. Rapaport R.G., Bozzola M. Growth hormone, insulin-like growth factor and the immune system // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423) -P. 69.

125. Rappaport R., Sanvion S. Possible mechanisms for the growth retard in Turner syndrome. // Acta Paediatr. Scand. Suppl. 1989. - Vol. 356. - P. 82-87.

126. Rasat R., Livesey J.L., Espiner E.A. et al. IGF-I and IGFBP-3 screening for disorders of growth hormone secretion // NZ Med J 1996. May. - Vol. 10; 109 (1021) — P. 156-159.

127. Rimoin D., Borowitz Z., Horton W. Short stature physiology and pathology // Med. Progr. West. J. Med. - 1986. - Vol. 144. - P. 710-721.

128. Rosenbloom A.L., Guevara-Aguira J., Rosenfeld R.C., Fielder P.J. The little women of Loja GH receptor deficiency in an inbred population of Southern Ecuador. //NewEngl. J. Med. - 1990. - Vol. 323 (20).-P. 1367-1374.

129. Rosenfeld R., Hwa V., Wilson L., Lopez-Bermejo A. The insulin-like Growth Factor Binding Protein Superfamily: New Perspectives // Pediatrics. -1999. Vol. 104.-P. 1018-1021.

130. Rosenfeld R.G. Broadening the growth hormone insensitivity syndrome // N Engl J Med 1995. Oct.-Vol. 26,333 (17)-P. 1145-1146.

131. Rosenfeld R.G. Intrauterine growth retardation: our current understanding and future directions//Acta paediatrica 1997.-Vol. 86 (suppl. 423)-P. 216-217.

132. Rump P.; Zeegers M.P.A.; van Essen A.J. Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: a review and meta-analysis. Am. J. Med. Genet. 2005. - Vol. 136A. -P. 95-104.

133. Russell A. A syndrome of intra-uterine-dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionate short arms, and other anomalies (5 examples). // Proc. Roy. Soc. Med. 1954. - Vol. 47. - P. 1040-1044.

134. Saenger P. Partial growth hormone insensitivity idiopathic short stature is not always idiopathic // Acta Paediatr Suppl - 1999. Feb. - Vol. 88 (428) - P. 194-198.

135. Sambrook J., Russel D.W. Molecular cloning: a laboratory manual (3ed). NY, USA, Cold Spring Harbor Lab Pres 2001.

136. Santos-Rebouqas S., PimentelM. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases. // European Journal of Human Genetics. 2007. - Vol. 15. - P. 10-17.

137. Savage M.O., Blum W.F., Ranke M.B., Postel-Vinay M.C. et al. Clinical features and endocrine status in patients with growth hormone insensitivity (Laron syndrome). // J Clin Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 1465-1471.

138. Schonherr N.; Meyer E.; Roos A.; Schmidt A.; Wollmann H.A.; Eggermann T. The centromeric lip 15 imprinting centre is also involved in Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet 2007. - Vol. 44. - P. 59-63.

139. Shah N.; Rodriguez M.; St. Louis D.; Lindley K.; Milla P.J. Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan's syndrome. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 81.-P. 28-31.

140. Silver H.K.; Kiyasu W.; George J.; Deamer W.C. Syndrome of congenital hemihypertrophy, shortness of stature, and elevated urinary gonadotropins. // Pediatrics. 1953.-Vol. 12.-P. 368-376.

141. Soliman A.T., Rajab A., el Zalabany M. et al. Defective growth hormone (GH) secretion and short-term treatment in Noonan syndrome // Indian J Pediatr 1998. -Sep-Oct. - Vol. 65 (5) - P. 741-749.

142. Sparago A.; Cerrato F.; Vernucci M.; Ferrero G.B.; Silengo M.C.; Riccio A. Microdeletions in the human HI9 DMR result in loss of IGF2 imprinting and Beckwith-Wiedemann syndrome. // Nature Genet. 2004. - Vol. 36. - P. 958-960.

143. Stanhope R., Albanese A., Azcona C. Growth hormone treatment of Russel-Silver syndrome. // Horm Res. 1998. - Vol. 49. - Suppl 2. - P. 37-40.

144. Takahashi Y., Chihara K. Short stature mutand growth hormones // Growth Horm IGF Res 1999. - Jun. - Vol. 9 (suppl. B) - P. 37-40.

145. Tanner J.M.; Lejarraga H.; Cameron N. The natural history of the Silver-Russell syndrome: a longitudinal study of thirty-nine cases. // Pediat. Res. 1975. -Vol. 9.-P. 611-623.

146. Tassabehji M. Williams-Beuren syndrome: a challenge for genotype-phenotype correlations. // Hum. Molec. Genet. 2003. - Vol. 12. - P. R229-R237.

147. Teebi A.S. Autosomal recessive Silver-Russell syndrome. // Clin. Dysmorph. -1992.-Vol. l.-P. 151-156.

148. Thalange N.K., Price D.A., Gill M.S. et al. Insulin-like growth factor binding protein-3 generation: an index of growth hormone insensitivity // Pediatr Res -1996. May. - Vol. 39 (5) - P. 849-855.

149. Thorner M.O., Hartman M.L., Vance M.L., Pezzoli S.S., Ampleford E.J. Neuroendocrine regulation of growth hormone secretion. // Neurosci Biobehav Rev. 1995. - Vol. 19 (3). - P. 465-8.

150. Wakeling E.L.; Hitchins M.P.; Abu-Amero S.N.; Stanier P; Moore G.E.; Preece M.A. Biallelic expression of IGFBP1 and IGFBP3, two candidate genes for the Silver-Russell syndrome. // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37. - P. 65-67.

151. Weksberg R.; Smith A.C.; Squire J.; Sadowski P.: Beckwith-Wiedemann syndrome demonstrates a role for epigenetic control of normal development. // Hum. Molec. Genet. -2003. Vol. 12(R1). - P. R61-R68.

152. Whittington J.; Holland A.; Webb Т.; Butler J.; Clarke D.; Boer H. Relationship between clinical and genetic diagnosis of Prader-Willi syndrome. (Letter) // J. Med. Genet. 2002. - Vol. 39. - P. 926-932.

153. Woods K.A., Camacho-Hubner C., Barter D. et al. Insulin-like growth factor I gene deletion causing intrauterine growth retardation and severe short stature // Acta Paediatrica 1997. - Vol. 86 (suppl. 423) - P. 39-45.

154. Woods K.A., Savage M.O. Laron Syndrome: typical and atypical forms // Baillieres Clin Endocrinol Metab 1996. - Jul. - Vol. 10 (3) - P. 371-387.