Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области

Осетрова, Анастасия Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области"

ОСЕТРОВА АНАСТАСИЯ АНАТОЛЬЕВНА

ГЕНЕТИКО-ЭПВДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТУГОУХОСТИ В КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

03,02.07 — генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 СЕН 2011

Москва-2011

4853017

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Зинченко Рена Абульфазовна

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

Дадали Блева Леонидовна

кандидат медицинских наук Прытков Александр Николаевич

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственний медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится ?» 2011 г. Стасов на заседании Диссертаци-

онного ученого совета Д 001.016.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медико-генетическом научном центре РАМН (115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1.

Автореферат разослан

2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор биологических наук, профессор

урило Л.Ф.

Актуальность темы

Нарушение слуха, или тугоухость, - это распространенное расстройство, которое может возникнуть в любом возрасте. Частота врожденной тугоухости по данным ряда исследователей, составляет 1:650-1000 новорожденных и 1 на 25 человек после 45 лет (Smith R.J., Bale J.F.Jr., White K.R., 2005).

Больных с нарушениями слуха в Российской Федерации (2006) насчитывается более 13 млн. человек, из которых более 3 млн. нуждаются в слухонротезировании. Анализ возрастной характеристики детей на момент постановки диагноза в сурдолого-педических кабинетах регионов России показал, что диагностика тугоухости и глухоты проводится несвоевременно: дети до 1 года составляют лишь 5% от общего числа обследованных; от 1 года до 3 лет - 14%; около трети детей (28%) берется на диспансерный учет в возрасте от 3 до 7 лет; у 30% детей нарушение слуха выявляется в возрасте от 7 до 14 лет; от 14до 18 лет-у 23% (http://www.audiology.ru).

Среди этиологических факторов тугоухости выделяют внешнесредовые и генетические. К внешнесредовым факторам относят: тератогенный механизм, последствия вирусной инфекции, воздействие лекарственных и химических препаратов и т.д. Основные факторы риска, которые могут обуславливать ненаследственную тугоухость у детей первого года жизни, достаточно хорошо изучены и перечислены в приказе МЗ и МП РФ №108 от 29.03.1996 г. (Таварткиладзе Г.А. и др., 2006). С развитием молекулярной генетики и выяснением этиопатогенетических механизмов роль генетически обусловленной тугоухости постоянно возрастает. К настоящему моменту определено, что более 60% изолированной тугоухости имеет генетическое происхождение (Griz S. et al., 2009). Известно более 140 генных локусов для несиндромальных форм тугоухости и не менее 400 синдромов, ассоциированных с нарушением слуха (ACMG, 2002; Hegarty J.L., 2005).

Систематизированного учета пациентов, особенно взрослых, страдающих тугоухостью и глухотой, в стране не осуществляется, т.е. в России нет данных о распространенности по регионам различных форм тугоухости, как изолированных, так и входящих в состав наследственных синдромов. Существование этнических и региональных различий в частотах наследственных форм тугоухости значительно осложняет ситуацию. Для проведения профилактических мероприятий, прежде всего, необходимо определить возможные колебания распространенности наследственных форм тугоухости по регионам РФ и структуру заболеваемости по данной патологии, которые лучше всего реализуются в генетико-эпидемиологических исследованиях, т.к. данные исследования позволяют объяснить причины локально высоких и низких частот.

Генетико-эпидемиологические исследования наследственных форм тугоухости в России были проведены в Республике Чувашия и Ростовской области (Зинченко С.П. и др., 2007; Шокарев P.A. и др., 2005). В Кировской области данное исследование проводится впервые. Оно направлено на этиологическую дифференциацию аномалий развития слухового аппарата и изучение конкретных генетических факторов, которые могут вызвать нарушения слуха. Полученные данные помогут разработать принципы регио-

нального медико-генетического консультирования с расчетом риска для различных типов семей при гетерогенных формах тугоухости, и в дальнейшем предложить прена-тальную диагностику с учетом распространенности наиболее частых мутаций по ней-росенсорной тугоухости в популяции Кировской области, что создаст основу для профилактики наследственной тугоухости и глухоты.

Цель исследования.

Эпидемиологический и клинико-генетический анализ наследственных форм тугоухости среди всего населения и отдельно для детей Кировской области.

Задачи исследования.

1. Оценить роль наследственных факторов в структуре взрослой и детской заболеваемости у пациентов с нарушениями слуха в Кировской области.

2. Оценить распространенность и частоту наследственной тугоухости среди всего населения, а также отдельно среди детского населения Кировской области.

3. Определить нозологический спектр и изучить особенности территориального распространения наследственной тугоухости с учетом генетической структуры популяций Кировской области.

4. Определить частоту 7 мажорных мутаций в генах СЛ52 (35с1еЮ, ^сЫТ, 235ёе1С, М34Т), 0756 (мутации с!е1(ОЛ36-(] 1881830) и (1е1(О.ГВ6-с113 81854)), ТМС1 (мутация Я34Х) в группе пациентов детского возраста с несиндромальной тугоухостью и поиск мутаций в гене ТСОР1 у пациентов с клинически диагностированным синдромом Тричер Коллинза-Франческетти.

5. На основе полученных результатов разработать показания к медико-генетическому консультированию, рассчитать риск для различных типов семей при гетерогенных формах тугоухости, создать основу для регионального регистра и дальнейшего мониторирования больных с наследственной тугоухостью.

Научная новизна

Впервые проведено генетико-эпидемиологическое исследование наследственной тугоухости среди всего населения 10 районов Кировской области (Сунского, Богородского, Шабалинского, Свечинского, Немского, Верхошижемского, Куменского, Даровского, Советского, Унинского), а также детского населения данных районов и г. Кирова Оценена роль наследственных факторов в структуре взрослой и детской заболеваемости у пациентов с нарушениями слуха в Кировской области. Получены значения распространенности наследственной тугоухости (АД и АР) у всего населения, и среди детского населения для 10 районов Кировской области и г. Кирова в целом и отдельно для изолированной и синдромальной тугоухости.

Определена частота врожденной тугоухости на 1000 новорожденных за период с 1995 по 2001 гг. отдельно для изолированных и синдромальных форм. С учетом особенностей генетической структуры исследованных популяций проведена попытка выяснения особенностей территориального распространения наследственной тугоухости, которая показала высокие и значимые корреляции между грузом АР и всей наследственной тугоухости и значениями случайного инбридинга Ря.

Описан нозологический спектр синдромальных и изолированных нарушений слуха, и проанализирована генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм

наследственной тугоухости в Кировской области.

Определена частота 7 мажорных мутаций в генах GJB2 (35delG, 167delT, 235delC, М34Т), GJB6 (мутации del(GJB6-dl8S1830) и del(GJB6-dl3S1854)), ТМС1 (мутация R34X) в группе пациентов детского возраста с изолированной нейросенсор-ной тугоухостью. Мутации 167delT в гене GJB2, мутация R34X в гене ТМС1 и мутации del(GJB6-dl8S1830) и del(GJB6-dl3S1854)) в гене GJB6 не выявлены. Суммарная частота 4 частых мутаций в гене GJB2 составила 48,6%.

У пациентов с клинически диагностированным синдромом Тричера Коллинза-Франческетги был проведен поиск мутаций в гене TCOF1, выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (36350G), приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (Alai 176Gly).

Практическая значимость

Всем семьям проведено медико-генетическое консультирование: поставлен диагноз, разъяснен тип передачи заболевания, определен генетический риск повторного возникновения заболевания в семье. В семьях с подтвержденной наследственной этиологией тугоухости проведена отдельная работа и разъяснены возможности пренаталь-ной диагностики.

Показана необходимость взаимодействия врачей-генетиков и сурдологов в диагностике наследственных форм нарушений слуха.

В группе больных с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью проведены гено-фенотипические корреляции с учетом тяжести течения, возраста начала, и установленным генотипом. Описан спектр нозологических форм, и проанализирована генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Кировской области.

Разработана система для создания регионального регистра пациентов с наследственными нарушениями слуха, что позволит проводить мониторирование уже зарегистрированных семей с наследственной тугоухостью и проведение реабилитационных мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди наследственных форм тугоухости у больных преобладают'изолированные нарушения слуха. При изолированной тугоухости выявлено превалирование АР форм, при синдромальной - АД.

2. Распространенность наследственной тугоухости в 10 районах Кировской области составила 1:1043 человек (несиндромальная 1:1453, синдромальная 1:3699). Показана дифференциация в значениях распространенности между районами, которая объясняется различным уровнем генетической подразделенное™ популяций.

3.Значения распространенности наследственной тугоухости (1,66±1,39 на 1000 детей) у больных детского возраста в Кировской области и г. Кирове равны частоте (1,61 на 1000 новорожденных) наследственной тугоухости, оцененной за период с 1995 по 2001 гг.

4.Нозологический спектр наследственной тугоухости, который составил 27 клинически различных заболеваний, характеризуется региональными особенностями и накоплением некоторых синдромальных форм, как по субпопуляциям, так и для региона в целом.

5.Частота мажорных мутаций 35delG (39,05%), 235delC (0,48%) и М34Т (0,95%) в гене GJB2 в группе пациентов детского возраста с изолированной тугоухостью составила 48,6%. Мутации 167delT в гене GJB2, (del(GJB6-D13S1854)) и (del(GJB6-D13S1830) в гене GJB6, R34X в гене ТМС1 не обнаружены. У пациентов с синдромом Тричера Коллинза-Франческетти выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (36350G) в гене TCOF1, приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (Alai 176Gly).

Апробация работы

Результаты диссертационной работы представлены: на VII Всероссийской J10P-конференции «Наука и практика в оториноларингологии», 11-12 ноября 2008 г.; на European Human Genetics Conference 2009, 23-26 мая 2009 г., Вена, Австрия; на 1 съезде медицинских генетиков Казахстана, 22-23 октября 2009 г., Алматы, Казахстан; на VI съезде «Российского общества медицинских генетиков», 15-18 мая 2010 г., г. Ростов-на-Дону; на European Human Genetics Conference 2010, 12-15 июня 2010 г., Гётеборг, Швеция. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета МГНЦ РАМН 18 мая 2011 года.

Личный вклад автора в проведение исследования Автором проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, сформирована группа обследования. Автор лично проводил медико-генетическое консультирование семей. Автор провел статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и опубликовал результаты работы в научных журналах.

Публикации

Результаты диссертационной работы отражены в 13 печатных работах соискателя, в том числе 7 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов работы Материалы диссертации внедрены в работу медико-генетической консультации и сурдологопедического кабинета КОГБУЗ «Кировская детская областная клиническая больница». По результатам ДНК-диагностики в трех семьях проведена пренатальная диагностика, и родились здоровые дети. Материалы диссертации также используются при проведении семинаров со слушателями ИПО и студентами ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия».

Объем и структура работы Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты и обсуждение собственных исследований, заключение, выводы. Библиографический указатель содержит 226 источников: 83 отечественных и 143 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 40 рисунками и дополнена приложением (11 стр.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Сбор материала проводился в период 2007-2010 гг. в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН, позволяющим выявить большое количество (более 2500 нозологических форм, включая все изолированные формы тугоухости и синдро-мальные заболевания с нарушением слуха) моногенных наследственных заболеваний (Зинченко Р.А. и др., 2001; Гинтер Е.К., 2002).

С целью выявления генетической гетерогенности и распространенности наследственной тугоухости в Кировской области тотально обследовано население 10 районов области и детское население г. Кирова. Кроме того, для достижения максимальной выявляемое™ пациентов обследованы дети, обучающиеся в двух специализированных коррекционных школах для глухих и слабослышащих Кировской области.

Численность обследованного населения в 10 районах составила 122075 человек, в т.ч. 19878 детей. Численность детского населения в г. Кирове 66315 человек, таким образом, суммарная численность обследованного детского населения составила 86193 детей. По этническому составу обследованная выборка на 98% представлена русскими. Выборка охватывала юг, запад и юго-восток области (Рис.1).

Численность

Районы населения

всех возрастов в т.ч. дети

Сунской 7244 1119

Богородский 5900 922

Немский 9027 1609

Шабалинский 11990 1272

Свечинский 9814 1902

Даровской 11953 1792

Куменский 17705 3424

Верхошижемский 9525 1674

Советский 28285 4246

Унинский 10632 1918

г. Киров 66315

Всего 122075 86193

Рис. 1. Численность населения, взаимное расположение обследованных районов.

Основной план работы:

• Генетико-эпидемиологическое исследование всего населения 10 районов Кировской области.

• Изучение распространенности наследственной тугоухости среди детского населения 10 районов Кировской области и г. Кирова.

• Оценка частоты наследственной тугоухости среди детского населения 10 районов Кировской области и г. Кирова.

• Молекулярно-генетическое обследование больных детского возраста 10 районов

области и г. Кирова с наследственной тугоухостью.

• Медико-генетическое консультирование.

Информация о больных с тугоухостью была получена из трех основных источников регистрации: от ЛОР-врачей обследованных районов (при помощи метода анкетирования), школ-интернатов для глухих и слабослышащих Кировской области и регистра детского областного сурдолога-отоларинголога. Наиболее информативным оказался метод анкетирования (96%).

Весь собранный клинический материал подвергался сегрегационному анализу, раздельно для семей с предположительно АД и АР типом наследования, цель которого заключается в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных ядерных семьях согласно определенному типу наследования - АД или АР.

Значения распространенности рассчитывались на 10000 обследованного населения. Сравнение распространенности между районами проводилось при помощи тестов X2 и ^критерия Стьюдента.

Величина случайной составляющей инбридинга Рзт были получены методом «изонимии» из списков избирателей обследованных районов тотально (Ельчинова Г.И. и др., 2009). Оценка генетической структуры проведена в девяти районах Кировской области (Сунской, Богородский, Немский, Шабалинский, Свечинский, Даровской, Ку-менский Верхошижемский, Советский).

Для оценки частоты врожденной тугоухости на 1000 новорожденных были использованы данные о количестве новорожденных в 10 районах Кировской области и г. Кирове за период с 1995 по 2001 гг., предоставленные Кировским ОГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр». Частота на 1000 новорожденных оценивалась отдельно для изолированной, синдромальной тугоухости и всех наследственных нарушений слуха по годам, а также суммарно за весь период.

Молекулярно-генетический анализ проведен научным сотрудником лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН Шароновой Е.И. Произведено определение наиболее частых мутаций в генах (35с1еЮ, 167ёе1Т, 235с1е1С, М34Т), ОЛ16 (мутации (1е1(ОШ6-(11881830) и с!е1(ОШ6-с11381854)) ТМС1 (Я34Х), а также методом секве-нирования поиск мутаций в гене ТСОР1 у пациентов, с клинически диагностированным синдромом Тричер Коллинза-Франческетти. Во всех случаях у пациентов получено письменное информированное согласие на проведении исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиологический анализ 10 районов Кировской области.

В результате комплексного медико- и популяционно-генетического обследования населения 10 районах Кировской области всего первично было зарегистрировано: 760 больных всех возрастов с нарушениями слуха различного характера из 735 семей. Суммарная распространенность тугоухости различной этиологии составила 1:161 жителей, с вариацией по районам от 1:266 человек в Немском до 1:69 - в Богородском районах.

При дифференциальной диагностике учитывались неблагоприятные факторы внешней среды, воздействие которых может приводить к нарушению слуха в эмбриональный, перинатальный, послеродовый периоды, в раннем детстве и на протяжении

всей жизни пациента (согласно Проекту протокола профилактики и раннего выявления нарушения слуха новорожденных и детей первых месяцев жизни (Таварткиладзе Г.А. и др., 2006)). В результате проведенной дифференциальной диагностики 623 пациента были исключены из выборки, так как удалось установить экзогенные причины заболевания. Всем пациентам было проведено медико-генетическое консультирование.

В результате анализа первичного материала в рассмотрении осталось 117 больных из 95 семей с предположительно наследственными формами тугоухости.

Для всех семей проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемым сегрегационным частотам при АД (0,5) и АР (0,25) типе наследования. Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной АР патологией составило 0,27±0,06, вероятность регистрации, оцененная методом Фишера - 0,92, при доле спорадических случаев 0,12±0,08.

В семьях с предположительно АД типом наследования соответствие здоровых и больных в сибствах проверялось тестом х-квадрат, который показал, что распределение больных и здоровых в сибствах не противоречит предположению об АД наследовании заболеваний в анализируемых семьях х2=0,00995; р<0,05, ЭЛЖ

Распространенность наследственной тугоухости в 10 районах Кировской области.

В результате медико-генетического обследования населения 10 районов Кировской области и после проведения сегрегационного анализа было выделено 117 больных из 95 семей (81 больной из 71 семьи с АР типом наследования и 36 больных из 24 семей с АД). Семьи с Х-сц. наследуемой тугоухостью не зарегистрированы, но, учитывая, что данные формы тугоухости составляют менее 2% (Р1зсЬе1-СИо1181ап N.. Корке К-О-, 2004; МсКшюк У.А., 2007), данным фактом можно пренебречь (Табл. 1).

Как следует из табл. 1, доля больных с АР типом наследования составила 69,2%, от общего числа выявленных пациентов с нарушением слуховой функции, с АД типом наследования - 30,8%, соответственно.

Вклад синдромальной тугоухости в обследованной выборке составил 28,2%, тогда как на изолированную тугоухость приходится основная масса больных - 71,8%. Таким образом, суммарная распространенность наследственных заболеваний с нарушением слуха в 10 районах Кировской области составила 1:1043 человек, при этом изолированная тугоухость встречается у каждого 1453 жителя, а синдромальная - у каждого 3699. Среди синдромальной тугоухости доля больных с АР типом наследования тугоухости составила 33,3%, с АД заболеваниями - 66,7%, в данной ситуации имеет место явное преобладание АД синдромальной тугоухости. Доля больных с изолированной АР тугоухостью составила 83,3%, с АД - 16,7%.

Таблица 1. Число семей и больных с различными типами наследования синдромальной и изолированной тугоухости,

выявленных в 10 обследованных районах.

Численность АД-С АД-И АД -О АР-С АР-И АР-О Суммарно

населения сем бол сем бол сем бол сем бол сем бол сем бол сем бол

Сунской 7244 2 2 0 0 2 2 2 2 3 3 5 5 7 7

Богородский 5900 1 1 0 0 1 1 2 2 5 7 7 9 8 10

Немский 9027 0 0 2 7 2 7 0 0 6 6 6 6 8 13

Шабалинский 11990 3 6 0 0 3 6 0 0 3 3 3 3 6 9

Свечинский 9814 0 0 0 0 0 0 1 2 6 6 7 8 7 8

Даровской 11953 0 0 4 6 4 6 0 0 3 4 3 4 7 10

Куменский 17705 0 0 1 1 1 1 2 2 7 10 9 12 10 13

Верхошижемский 9525 2 3 0 0 2 3 1 1 10 10 11 11 13 14

Советский 28285 4 4 0 0 4 4 0 0 11 13 11 13 15 17

Унинский 10632 5 6 0 0 5 6 2 2 7 8 9 10 14 16

ИТОГО 122075 17 22 7 14 24 36 10 11 61 70 71 81 95 117

Примечание: АД-С - синдромальные нарушения слуха с аутосомно-доминантным типом наследования; АД-И - изолированные нарушения слуха с аутосомно-доминантным типом наследования; АД-О - суммарно изолированные и синдромальные нарушения слуха с аутосомно-доминантным типом наследования; АР-С - синдромальные нарушения слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования; АР-И - изолированные нарушения слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования; АР-О - суммарно изолированные и синдромальные нарушения слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования; сем - семей; бол - больных

Значения распространенности (на 10000 человек) синдромальной АД тугоухости колеблются от 0 в Немском, Даровском, Свечинском и Куменском районах до 5,64±2,30 в Унинском (рис. 2). Изолированная АД тугоухость выявлена только в трех из обследованных районов: Немском, Даровском и Куменском (рис. 2). Максимальное значение выявлено в Немском районе - 7,75±2,93 на 10000 человек. Между отдельными районами выявлены статистические различия в распространенности АД синдромальной и изолированной тугоухости. Средневзвешенное значение распространенности АД наследственной тугоухости составило 2,95±0,49 на 10000 человек.

У с/

Рис. 2. Значения распространенности (на 10000 человек) синдромальной и изолированной тугоухости с АД типом наследования в 10 районах Кировской области.

На рис. 3 представлена распространенность (на 10000 человек) АР наследственной тугоухости в 10 обследованных районах.

12 10 8 6 4 2 О

Рис. 3. Значения распространенности (на 10000 человек) синдромальной и изолированной тугоухости с АР типом наследования в 10 районах Кировской области.

Значения распространенности (на 10000 человек) изолированной АР тугоухости колеблются от 2,50±1,44 в Шабалинском районе до 11,86±4,48 в Богородском.

Средневзвешенное значение распространенности АР наследственной тугоухости составило 6,64±0,74 на 10000 человек.

Значения распространенности (на 10000 человек) всей наследственной тугоухости колеблются от 6,01±1,46 в Советском районе до 16,95±5,36 - в Богородском, таким образом, наблюдается разница в отягощенности между районами в 2,82 раза (рис. 4).

Унинский Советский Верхоишжеьлский Куменский Даровской Свечинский

Шабалнмский Немсккй Богородский Сунский

о 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Рис. 4. Значения распространенности (на 10000 человек) наследственной тугоухости по районам Кировской области.

Средняя распространенность наследственной тугоухости по 10 районам составила 9,58±0,89 на 10000 человек. Эти данные также сопоставимы с данными мировой литературы и значительно выше, чем данные по российским популяциям (рис. 5).

12 ----------------------------г-........................- ----------------------------------------------------------- -------------------------------- ----------------------

10 -I-------1

8 6 4 2 О

Кировская Ростовская марийцы адыги чуваши удмурты башкиры

область область

Рис. 5. Суммарная распространенность наследственной тугоухости (на 10000 человек) в различных регионах России.

Влияние особенностей генетической структуры изученных районов на распространенность наследственной тугоухости в Кировской области.

Различия в уровне значений отягощенное™ аутосомной патологией могут быть объяснены особенностями генетической структуры исследуемых популяций. В девяти из обследованных районах на основании частот фамилий, были подсчитаны значения случайного инбридинга для населения порайонно (табл. 2).

Таблица 2. Значения случайного инбридинга Р8Т, и распространенности (на 10000 человек) АР и всей наследственной тугоухости в Кировской области.

Район Значение ранга район Груз АР туго-ухости Суммарный груз тугоухости

Сунский 0,00159 6,90 9,66

Богородский 0,00484 15,25 16,95

Немский 0,00267 6,65 14,40

Шабалинский 0,00173 2,50 7,51

Свечинский 0,00199 8,15 8,15

Даровской 0,00221 3,35 8,37

Куменский 0,00136 6,78 7,34

Верхошижемский 0,00256 11,55 14,70

Советский 0,00199 4,60 6,01

Наибольшее значение случайного инбридинга выявлено в Богородском районе области. В этом же районе зарегистрирована максимальная распространенность наследственной АР тугоухости и суммарной наследственной тугоухости из девяти изученных районов.

Коэффициент линейной корреляции между распространенностью АР наследственной тугоухости и значениями случайного инбридинга 1;чт составил 0,77±0,24 (по Пирсону). На рис. 6 наглядно показана зависимость распространенности (на 10000 человек) АР тугоухости от значений случайного инбридинга Р5Т по 9 районам Кировской области. Корреляция с распространенностью аутосомно-доминантной тугоухости не проводилась в связи с малым количеством больных.

Проведен корреляционный анализ между значениями случайного инбридинга и величинами суммарной (аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной) наследственной тугоухости по районам. Коэффициент корреляции составил г=0,81±0,22.

Таким образом, полученный коэффициент корреляции наглядно иллюстрирует, что выявленная дифференциация в значениях распространенности наследственной тугоухости по районам объясняются различной степенью генетической подразделенное™ изученных субпопуляций и действием эффективного дрейфа.

Согге|а!юп г= .76777

Рис. 6. Корреляционный анализ между уровнем случайного инбридинга Р5Т и значениями отягощенности населения АР тугоухостью.

Изучение наследственной тугоухости среди детского населения 10 районов области и г. Кирова.

Нарушения слуха различной этиологии первично зарегистрированы у 312 детей из 307 неродственных семей. Распространенность тугоухости составила 1:276 детей. Распространенность тугоухости вследствие воспалительных заболеваний среднего уха составила 1:616 детей. Факторы риска согласно приказу (Таварткиладзе Г.А. и др., 2006), выявлены в анамнезе у 29 больных. Предположительно наследственные формы тугоухости зарегистрированы у 143 больных детей из 140 семей. Проведенный сегрегационный анализ подтвердил наследственную природу тугоухости в рассматриваемой выборке. Распространенность наследственной тугоухости составила 1:603 ребенка.

Таким образом, наследственная тугоухость составила 46% в структуре всей детской тугоухости в Кировской области и г. Кирове (рис. 7).

Рис. 7. Доли наследственной и ненаследственной тугоухости у детей в 10 районах Кировской области и г. Кирове.

Полученные результаты сопоставимы с данными мировых и российских ученых о примерно равнозначном вкладе генетических и экзогенных факторов в общую структуру тугоухости.

Частота наследственной тугоухости среди детского населения в г. Кирове и 10 районах Кировской области рассчитана на 1 ООО новорожденных за семилетний период (учитывая возраст манифестации у большинства больных) с 1995 по 2001 гг. отдельно для изолированной, синдромальной и всей наследственной тугоухости. Также отдельно проведена оценка частоты врожденной наследственной тугоухости за данный период. Данные о частоте наследственной тугоухости за 2002-2009 гг. не приводятся в связи с невозможностью достоверной регистрации всех случаев нарушения слуха ввиду раннего возраста больных (0-5 лет), что может заведомо занизить показатели.

Количество новорожденных в период с 1995 по 2001 гг. в г. Кирове и 10 районах Кировской области - 35939. Число новорожденных с тугоухостью по годам варьировало от 5 в 1997 г. до 14 в 2001, статистически значимых различий в значениях рождаемости не выявлено (х2б=6,61; Р>0,05).

Детей с наследственными нарушениями слуха, рожденными в данный период, выявлено 58. среди них с изолированной тугоухостью 45 детей, с синдромальной - 13 детей; случаев врожденной изолированной тугоухости выявлено 30, врожденной синдромальной - 3.

На рис. 8 представлены частоты (на 1000 новорожденных) наследственной тугоухости за период с 1995 по 2001 гг. суммарно по 10 районам Кировской области и г. Кирову. Частота синдромальной тугоухости (на 1000 новорожденных) варьирует от 0,19 в 1995 г. до 0,72 в 1996 г. Вариабельность частоты изолированной тугоухости (на 1000 новорожденных) значительно выше: от 0,54 в 1997 г., до 2,43 - в 2001 г. Значения всей наследственной тугоухости (на 1000 новорожденных) колеблются от 0 91 в 1997 г., до 2,83-в 2001 г.

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 I Изолированная > Синдромальная а Вся наследственная

Рис. 8. Частота наследственной тугоухости (на 1000 новорожденных) у детей с 1995 по 2001 годы.

Средняя частота (на 1000 новорожденных) изолированной и синдромальной

наследственной тугоухости составила 1,25 и 0,36, соответственно, всей наследственной тугоухости - 1,61 (1 на 621 новорожденный).

Средневзвешенные значения распространенности (на 10000 детей) наследственной тугоухости составили 16,59±1,39 (1 на 603 ребенка), синдромальной (АР, АД, Х-сц.) 3,36±0,62 (1 на 2976 детей), изолированной (АР, АД) 13,23±1,24 (1 на 755 детей). Как видно, значения частоты наследственной тугоухости не отличаются от значений распространенности, что достаточно закономерно, учитывая 100% выживаемость пациентов с данным диагнозом.

Также оценены значения частоты врожденных наследственных нарушений слуха за указанный период. На рис. 9 представлены частоты (на 1000 новорожденных) врожденных наследственных нарушений слуха за период 1995-2001 гг.

2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00

Среднее значение частоты врожденной наследственной тугоухости за весь период

0,83 на 1000 новорожденных

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

^^—Изолированная ^^Синдромальная Вся наследственная

Рис. 9. Частота врожденной наследственной тугоухости (на 1000 новорожденных) у детей с 1995 по 2001 годы.

Средняя частота врожденной изолированной наследственной тугоухости составила 0,83 на 1000 новорожденных (1 на 1205 новорожденных). В данном исследовании в 10 районах Кировской области и г. Кирове средняя частота врожденной наследственной тугоухости за семилетний период (1995-2001 гг.) достаточно высока, однако, соответствует таковой по литературным данным: частота всей врожденной тугоухости составляет 1 на 600-1000 новорожденных (Маркова Т.Г., 2004; Hone S.W., Smith R.J., 2002; 2003; Fitzgerald T. et al., 2004). Наследственная тугоухость, как было указано ранее, составляет половину всех случаев нарушения слуха (Smith R.J. et al., 2005), следовательно, ее частота оценивается как 1 на 1200-2000 новорожденных.

Таким образом, выявлена высокая частота наследственной тугоухости в Кировской области.

Разнообразие наследственной тугоухости у детей в 10 районах Кировской области и г. Кирове.

Нозологический спектр наследственных нарушений слуха у детей в 10 районах Кировской области и г. Кирове включил 12 АД заболеваний, 9 - АР и 2 Х-сц. (табл.

3). Самыми частыми формами зарегистрированы изолированная нейросенсорная АР тугоухость (1:843), а среди синдромов с тугоухостью - синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной тугоухостью (1:12313) и синдром Три-чер Коллинза-Франческетти (1:28731). Для сравнения, средняя частота встречаемости синдрома Тричер Коллинза-Франческетти в ранее обследованных популяциях России, общей численностью 3 млн. человек составила 1:125000 (Зинченко P.A. и др 2009).

Таблица 3. Распространенность наследственной тугоухости у детского населения

в 10 районах Кировской области и г. Кирове.

№ OMIM Диагноз Сем Бол Распространенность

Аутосомно-доминантный тип наследования

1 154500 Синдром Тричер Коллинза-Франческетти 3 3 1:28731

2 156620 Синдром микроцефалии и тугоухости 1 1 1:86193

3 149730 Синдром LADD 1 1 1:86193

4 162200 Нейрофиброматоз тип 1 1 1 1:86193

5 151100 Синдром LEOPARD 1 1 1:86193

6 609136 Синдром Ваарденбурга-Шаха 1 1 1:86193

7 103470 Синдром Ваарденбурга, тип 2 1 1 1:86193

8 610474 Синдром CATSHL 1 1 1:86193

9 113650 Бранхиооторенальный синдром 1 1 1:86193

10 *** Нейросенсорная тугоухость врожденная 5 5 1:17238

11 *** Нейросенсорная тугоухость прогрессирующая 3 3 1:28731

12 *** Нейросенсорная тугоухость односторонняя 4 4 1:21548

Аутосомно-рецессивный тип наследования

1 276900 Синдром Ушера 1 1 1:86193

2 251800 Синдром микротии с атрезией 7 7 1:12313

3 221700 Синдром атопического дерматита и тугоухости 1 1 1:86193

4 221200 Синдром тугоухости и миопии 2 2 1:43097

5 608763 Синдром Элерса-Данло, тип Бисли-Коэна 2 2 1:43097

6 223500 Синдром низкорослости, тугоухости и УО 1 1 1:86193

7 274600 Синдром Пендреда 1 1 1:86193

8 234100 Синдром Халлермана-Штрайфа 1 1 1:86193

9 *** Нейросенсорная тугоухость 99 102 1:843

Х-сцеиленный тип наследования

1 303600 Синдром Коффина-Лоури 1 1 1:43097

2 300700 Синдром альбинизма и тугоухости 1 1 1:43097

Примечание:*** - не уточнен номер по базе ОМ1М, сем - семей, бол - больных

ДНК-диагностика у пациентов детского возраста с нарушением слуха.

Одним из основных методов подтверждающей диагностики наследственной этиологии тугоухости является молекулярно-генетическое обследование.

Определение частоты 7 мажорных мутаций в генах ОШ (35с1е10, 167с1е1Т,

235delC, M34T), GJB6 ((del(GJB6-D13S1854)), (del(GJB6-D13S1830)), TMC1 (R34X) проведено 173 больным пациентам детского возраста и членам их семей с несиндро-мальной тугоухостью, в том числе 59 семьям, в которых по клинико-генеалогическим данным диагноз наследственной нейросенсорной тугоухости был снят, поскольку случаи нейросенсорной тугоухости в семьях были единичные, возможность наличия в генотипе больных частых мутаций не исключалась (Зинченко P.A. и др., 2002). В этих семьях мутации выявлены не были.

От обследования отказались 9 семей. Таким образом, молекулярно-генетическое обследование проведено 105 больным детям с наследственной изолированной тугоухостью из 100 неродственных семей. Спектр найденных мутаций и генотипы больных представлены на рис. 10 и в табл. 4.

М34Т/+ 35delG/

0,95% 35delG

30,50%

35delG/+ 35delG/ 2(J%

235delC

0,95%

Б)

Рис. 10. Спектр (А) найденных мутаций в гене GJB2 и генотипы больных (Б). Таблица 4. Спектр найденных мутаций в гене и генотипы больных.

Спектр найденных мутаций

35delG 235delC M34T +/+ Всего

Всего больн хром больн хром больн хром больн хром больн хром

32 82 1 1 2 2 54 108 105 210

39.05% 0.48% 0,95% | 59,52%

Генотипы больных

35delG/ 35delG 35delG/ + 35delG/ 235delC М34Т/ + 35delG/ М34Т +/+ Всего

Всего 32 (30,5%) 16 (15,2%) 1 (0,95%) 1 (0,95%) 1 (0,95%) 54 (51,45%) 105

Примечание: больн - больных, хром - хромосом, рованной мутацией или нормальный аллель.

- аллель с неидентифици-

Молекулярно-генетический анализ показал наличие мутационных изменений у 51 ребенка (48,6%), у 54 детей (51,4%) мутации не найдены. Анализ мутации 35delG в гене GJB2 у всех обследованных детей с изолированной нейросенсорной тугоухостью

показал наличие мутационных изменений у 50 детей (51,0%): в гомозиготном состоянии у 32 детей (32,7%), в гетерозиготном состоянии - у 18 детей (18,4%), в том числе в компаунде с другими мутациями - у 2 детей (2,0%). Суммарная частота мутации 35с1еЮ в гене GJB2 составила 39,05%.

Мутация 167с1е1Т гене GJB2, делеции в гене GJB6 и мутация Я34Х в гене ТМС1 не выявлены.

Проанализированы особенности клинического течения заболевания у пациентов с различными генотипами (рис. 11).

Возраст манифестации

100% 80%

¿%м--—»

С рождения 1-3 года 6-7 лет 135с1е1С/35с1еЮ Ш35(1е1С/+ ■+/+

Семейный анамнез

100% 80% 60% 40% 20% 0%

77,8%

--6275%

56,2% . ■■

43,8%

7,5%

22,2%

Отягощен Не отягощен 135с1е1е/35с1е1С ■ 35с1е16/+ ш +/+

Степень тяжести

68,8%...............................-...........................................

.....

100% 80% 60% 40%

20% 4-|

0% !

Глухота и 4 3 степень 2 степень степень

■ 35с1е1С/35ае!С ■ 35с)е1С/+ а +/+

Факторы риска

75,9%

90,6%-

20% НИ 0%

наличие отсутствие

■ 35с1е16/35с1е1(3 ■ 35с1е1с3/+ ■ +/+

Рис. 11. Характеристики тугоухости у пробандов с генотипами 35сЗеЮ/35ёе1С, 35с1еЮ/+ и с не идентифицированным генотипом +/+.

• Возраст манифестации. Врожденная тугоухость преобладает в группе пациентов гомозиготных носителей мутации 35ёеЮ - 87,5%. У пациентов с неидентифици-рованной второй мутацией, как и с неидентифицированными частыми мутациями процент врожденных нарушений слуха значительно ниже - только в половине случаев. Примерно равные доли пациентов с тугоухостью, манифестирующей с 1 года до 3 лет и в старшем детском возрасте.

• Степень тяжести. В группе пациентов, гомозиготных носителей мутации 35с1еЮ, преобладают тяжелые нарушения слуха - 4 степень и глухота (68,8%). четверть приходится на тугоухость средне-тяжелой степени. В группе пациентов, гетерозиготных носителей мутации 35с1еЮ тугоухость средней и средне-тяжелой степени

суммарно встречается в 75% случаев, лишь четверть приходится на тяжелую тугоухость. У пациентов с неидентифицированными мутациями тугоухость 4 степени и глухота встретились почти в половине случаев.

• Отягощенный по тугоухости анамнез. При анализе разных генотипов, максимальная доля пациентов с отягощенным анамнезом по тугоухости выявлена в группе пробандов, гомозиготных носителей мутации 35ёеЮ (43,8%).

• Экзогенные факторы риска. Факторы риска чаще выявлялись в анамнезе у гетерозиготных носителей и пациентов с неидентифицированными мутациями, в группе гомозиготных носителей факторы риска выявлены лишь у 9,4% детей.

Особенности клинического течения заболевания у носителей мутации М34Т.

Ниже представлены фенотипически различные проявления мутации М34Т в двух семьях в зависимости от генотипа пациентов, которые необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании.

В первой семье у пробанда и его родителей идентифицирован генотип М34Т/+ (рис. 12).

Рис. 12. Родословная семьи к-ш-с-022, в которой мутация М34Т наследуется аутосомно-доминантно.

У пробанда и его брата врожденная двусторонняя нейросенсорная непрогрессирующая тугоухость 4 степени. Мать и отец имеют генотип М34Т/+ и врожденную тугоухость 3 степени. Данная семья и их предки длительное время проживает на территории Советского района. Возможно, в данной ситуации имеет место эффект основателя. Нет возможности установить, от кого из родителей пробанд унаследовал данную мутацию. В семье проведено медико-генетическое консультирование и рекомендована ДНК-диагностика сибсам пробанда, так как в литературе описана неполная пенетрантность заболевания у носителей данной мутации и внутрисемейный клинический полиморфизм.

Вторая семья проживает в г. Кирове (рис. 13). У пробанда 17 лет, выявлена мутация М34Т в компаунде с мутацией 35с1еЮ. Тугоухость двусторонняя, нейросенсорная, средне-тяжелой степени, диагностирована в возрасте 8 лет. Пробанд учится в массовой школе. Мать и бабка пробанда с генотипом М34Т/+ имеют двустороннюю нейросенсорную тугоухость средней степени, медленно прогрессирующую диагно-

стированную впервые в возрасте 12 лет. Отец пробанда с генотипом 35с1еЮ/+ имеет нормальный слух.

В данной семье тип наследования заболевания определить сложно: возможно как АД состояние, обусловленное мутацией М34Т в гетерозиготном положении, так и АР, обусловленное генотипом М34Т/35ёеЮ. Риск повторного рождения в данной семье определен как в случае АД наследования. Однако более раннее начало и тяжелое течение заболевания, обусловлено нахождением мутации М34Т в компаунде с мутацией 35ёеЮ.

•

111

М34Т/35с1еЮ

11-15

Рис. 13. Родословная семьи к-к-045 (серым цветом показаны члены семьи с тугоухостью средней степени тяжести и генотипом М34Т/+).

Таким образом, можно сделать вывод, что исследования только частых мутаций не достаточно, учитывая региональные и этнические особенности различных популяций России. При медико-генетическом консультировании семьи в настоящее время желательно применение секвенирования всего гена СЛ32.

ДНК-диагностика у пациентов детского возраста с синдромом Тричер Коллинза-Франческетти.

Учитывая высокую частоту синдрома Тричер Коллинза-Франческетти в области, проведена ДНК-диагностика - поиск мутаций в гене ТСОП. Из трех больших семей с клинически диагностированным данным синдромом согласие получено только от семьи из Унинского района (рис. 14).

Г\ ЯШ гл

1 2 3 4 -------- 5

Рис. 14. Родословная семьи ко-у-01 с синдромом Тричер Коллинза-Франческетти из Унинского района (черным цветом показаны члены семьи с туго-

ухостью и лицевыми дизморфиями, серым - только с лицевыми дизморфиями).

В данной семье выражен внутрисемейный клинический полиморфизм - у некоторых членов семьи в фенотипе имеются лицевые дизморфии и тугоухость, у других - только лицевые дизморфии и нормальный слух. В результате секвенирования обнаружена ранее неописанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (363500), приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности.

Медико-генетическое консультирование.

Медико-генетическое консультирование с расчетом риска повторного рождения больных детей с учетом выявленной частоты заболевания в регионе во всех семьях проведено впервые, хотя на учете у сурдолога многие из данных пациентов состояли и имели инвалидность. Выявление генетически обусловленных форм дает возможность проводить корректное медико-генетическое консультирование в семьях по вопросу планирования дальнейшего деторождения. В семьях с подтвержденной наследственной этиологией тугоухости проведена отдельная работа и разъяснены возможности пренатальной диагностики, в результате проведения которой в трех семьях родились здоровые дети.

Практические рекомендации.

1. Совместно с сурдологической службой создать региональный регистр больных с наследственными нарушениями слуха с последующим мониторированием семей. Рекомендовать учет пациентов с односторонним нарушением слуха и с минимальными клиническими проявлениями тугоухости, учитывая возможное прогрессирование заболевания.

2. При проведении медико-генетического консультирования особо обратить внимание на отдельные нозологические формы наследственных нарушений слуха, показавшие высокие локальные частоты для Кировской области.

3. Рекомендовать всем пациентам с нарушениями слуха медико-генетическое консультирование с проведением молекулярно-генетического обследования для более точного прогноза потомства.

4. Наладить контроль за аудиологическим скринингом новорожденных с целью регистрации больных с предположительным нарушением слуха и передачи больных под контроль сурдологопедического кабинета и медико-генетической консультации КОГБУЗ «Кировская областная детская клиническая больница». При подозрении на нарушение слуха у новорожденных и детей раннего возраста рекомендовать медико-генетическое консультирование, с последующим проведением молекулярно-генетического обследования для ранней диагностики, прогноза и своевременного начала реабилитационных мероприятий.

5. Учитывая, что у большинства пациентов тугоухость манифестирует в возрасте до 1 года, а также в дошкольном и школьном возрасте, рекомендовать осмотры детей не менее четырех раз на первом году жизни, а также ежегодный осмотр всех детей педиатрами в детских садах и школах для раннего выявления патологии слуха и возможности ранней реабилитации.

ВЫВОДЫ

1. Среди наследственных форм тугоухости у больных Кировской области преобладают изолированные нарушения слуха - 71,8%, синдромальные формы составляют 28,2%. АД и АР формы тугоухости составили 30,8% и 69,2%, соответственно. При изолированной тугоухости выявлено превалирование АР форм (83,3%), при синдро-мальной - АД (66,7%).

2. Оценена распространенность наследственной тугоухости у больных в Кировской области, которая составила 1:1043 человек (несиндромальная 1:1453, синдромальная 1:3699). Средневзвешенные значения распространенности изолированной и синдро-мальной АД тугоухости составили 1,15±0,31 и 1,80±0,38 на 10000 человек, соответственно. Значения распространенности изолированной и синдромальной АР тугоухости - 5,73±0,69, 0,90±0,27 на 10000 человек, соответственно.

3. Выявлены статистически достоверные различия в распространенности наследственных форм между районами области, которые объясняется различным уровнем генетической подразделенности изученных популяций. Коэффициент линейной корреляции между распространенностью изолированной АР тугоухости и значениями случайного инбридинга составил 0,77±0,24.

4. Оценена распространенность и частота (за период с 1995 по 2001 гг.) наследственной тугоухости у пациентов детского возраста в Кировской области и г. Кирове. Средневзвешенные значения распространенности наследственной тугоухости составили 1,66±1,39 на 1000 детей. Частота наследственной тугоухости 1,61 на 1000 новорожденных. Частота врожденной изолированной наследственной тугоухости составила 0,83 на 1000 новорожденных

5. Изучен нозологический спектр наследственной тугоухости, который представлен 27 клинически различными заболеваниями (15 с АД, 10 с АР и 2 с Х-сцепленным типами наследования). Проанализирован клинический полиморфизм генетически гетерогенных наследственных синдромов у обследованных пациентов. Анализ равномерности распространения отдельных заболеваний в регионе показал накопление синдрома Тричер Коллинза-Франческетти.

6. Определена частота мажорных мутаций (35с1еЮ (39,05%), 235с1е1С (0,48%) и М34Т (0,95%)) в гене (7УЯ2 в группе пациентов с изолированной тугоухостью, которая составила 48,6%. Мутации 167с1с1Т в гене С./В2, (с1е1(0№6-01381854)) и (с1е1(0.1В6-В 1381830) в гене С,.Шб, Ю4Х в гене ТМС1 не обнаружены У пациентов с синдромом Тричера Коллинза-Франческетти выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (3635С>С) в гене ТС01-1, приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (А1а117601у).

7. Всем семьям проведено медико-генетическое консультирование. Разработана основа для создания регистра больных с наследственными нарушениями слуха в Кировской области. Показана необходимость взаимодействия врачей-генетиков и сур-дологов в диагностике наследственных форм нарушений слуха.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ:

1. Шаронова Е.И., Осетрова А.А., Зинченко Р.А. Генетические основы наследственных нарушений слуха // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, №12 (78). - С. 2538.

2. Осетрова А.А., Шаронова Е.И., Российская Т.Г., Зинченко Р.А. Изучение генетических аспектов врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области / VII Всероссийская JIOP-конференция «Наука и практика в оториноларингологии», 2008, 11-12 ноября // Вестник оториноларингологии. - 2008. - С. 101-102.

3. A.A. Osetrova, Ye. I. Sharonova, T.G. Rossinskaya, R.A. Zinchenko. Investigation of genetic aspects of congenital and early childhood deafness in special school for children with impaired hearing of Kirov region, Russia / European Human Genetics Conference 2009, may 23-26 2009, Vena // European J. of Hum. Gen. - 2009. - V. 17, supp. 2. - P. 320.

4. Шаронова Е.И., Осетрова A.A., Зинченко P.A. Наследственные нарушения слуха в Кировской области / Якутский медицинский журнал. - 2009. № 2 (29). - С. 28-31.

5. Ельчинова Т.Н., Осетрова А.А., Тереховская И.Г., Зинченко Р.А. Индекс Кроу и репродуктивные параметры в Кировской области // 1 Республиканский съезд мед. генетиков Казахстана 22-23 октября 2009 г. Алматы. - 2009. - С. 59-60.

6. Зинченко Р.А., Шаронова Е.И, Осетрова А.А. Молекулярно-генетические основы изолированной нейросенсорной тугоухости в Кировской области // 1 Республиканский съезд мед. генетиков Казахстана 22-23 октября 2009 г. Алматы. - 2009. - С. 71-72.

7. Ельчинова Г.И., Тереховская И.Г., Осетрова А.А., Порядина О.А., Зинченко Р.А. Анализ распределения фамилий и случайный инбридинг в Кировской области // Генетика. - 2009. - Т. 45, №10. - С. 1411-19.

8. Осетрова А.А., Шаронова Е.И., Российская Т.Г., Зинченко Р.А. Распространенность наследственных форм тугоухости среди детского населения 7 районов Кировской области // Материалы VI съезда РОМГ. Ростов-на-Дону 15-18 мая 2010 / Медицинская генетика.-2010.-С. 135.

9. Шаронова Е.И., Осетрова А.А., Зинченко Р.А. Коннексин-ассоциированные несиндромальные нарушения слуха в Кировской области // Материалы VI съезда РОМГ. Ростов-на-Дону 15-18 мая 2010 / Медицинская генетика. - 2010. - С. 194-195.

10. А.А. Osetrova, Ye. I. Sharonova, T.G. Rossinskaya, R.A. Zinchenko. Prevalence of hereditary deafness in population of rural Districts of Kirov region, Russia / European Human Genetics Conference 2010, June 12-15, 2010, Gothenburg, Sweden // European J. of Hum. Gen. - 2010. - V. 18, supp.l.-P. 257.

11. Ельчинова Г.И., Осетрова А.А., Зинченко Р.А. Анализ временных изменений популяционно-генетических параметров Афанасьевского района Кировской области //Генетика.-2010.-Т. 46, № 1,-С. 135-139.

12.Ельчинова Г.И., Порядина О.А., Тереховская И.Г., Осетрова А.А., Кадышев

В.В., Зинченко P.A. Параметры Бараи в Кировской области и их территориальное распределение // Генетика. - 2010. - Т. 46, №5. - С. 709-13.

13,Осетрова A.A., Шаронова Е.И., Российская Т.Г., Зинченко P.A. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области // Медицинская генетика. - 2010. - Т. 9, №9 (99). - С. 30-40.

АД АР

ГОУ ВПО

ДНК ИПО

КОГБУЗ

МГНЦ РАМН

HCT ПЦР ОГУЗ Х-сц.

GJB2 GJB6 ТМС1 TCOF1

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

- аутосомно-доминантный

- аутосомно-рецессивный

- Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

- дезоксирибонуклеиновая кислота

- Институт последипломного образования

- Кировское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения

- Учреждение Российской Академии Медицинских Наук Медико-генетический научный центр РАМН

- нейросенсорная тугоухость

- полимеразная цепная реакция

- Областное государственное учреждение здравоохранения

- Х-сцепленный

- ген коннексина 26

- ген коннексина 30

- ген трансмембранного белка улитки

- ген синдрома Тричер Коллинза-Франческетти

Отпечатано в тип. КОГБУЗ МИАЦ г. Киров, ул. Энгельса, 82, тел/факс (8332) 64-10-19 Заказ 1025. Тир. 120 экз.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Осетрова, Анастасия Анатольевна

страницы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области"

Актуальность проблемы 5

Цель и задачи исследования 7

Научная новизна и практическая значимость 7

Положения, выносимые на защиту 9

Апробация работы 11

Публикации 11

Внедрение в практику здравоохранения 11

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Осетрова, Анастасия Анатольевна

выводы

1. Среди наследственных форм тугоухости у больных Кировской области преобладают изолированные нарушения' слуха — 71,8%, синдромальные формы составляют 28,2%. АД и АР формы тугоухости составили 30,8% и 69,2%, соответственно. При изолированной тугоухости выявлено превалирование АР форм (83,3%), при синдромальной — АД (66,7%).

2. Оценена распространенность наследственной- тугоухости у больных в Кировской области, которая составила 1:1043 человек (несиндромальная 1:1453, синдромальная 1:3699). Средневзвешенные значения распространенности изолированной и синдромальной АД тугоухости составили 1,15±0,31 и- 1,80±0,38 на 10000 человек, соответственно. Значения? распространенности изолированной и синдромальной АР тугоухости, - 5,73±0,69, 0,90±0,27 на 10000 человек, соответственно.

5. Изучен нозологический спектр наследственной' тугоухости, который представлен 27 клинически различными заболеваниями (15 с АД, 10 с АР и 2 с Х-сцепленным типами наследования). Проанализирован клинический полиморфизм генетически гетерогенных наследственных синдромов у обследованных пациентов. Анализ равномерности распространения отдельных заболеваний в регионе показал накопление синдрома Тричер Коллинза-Франческетти.

6. Определена частота мажорных мутаций (35ёеЮ (39,05%), 235ёе1С (0,48%) и М34Т (0,95%)) в гене &7В2 в группе пациентов с изолированной тугоухостью, которая составила 48,6%. Мутации 167с1е1Т в гене (с!е1(0.1В6-01381854)) и (ёе1(01В6-01381830) в гене ОЛВб, Ю4Хв гене ТМС1 не обнаружены. У пациентов с синдромом Тричера Коллинза-Франческетти выявлена ранее не описанная мутация в гетерозиготном состоянии в 23 экзоне (363500) в гене ТСОР1, приводящая к замене аланина на глицин в 1176 позиции аминокислотной последовательности (А1а117601у).

7. Всем семьям проведено медико-генетическое консультирование. Разработана основа для создания регистра больных с наследственными нарушениями слуха в Кировской области. Показана необходимость взаимодействия врачей-генетиков и сурдологов в диагностике наследственных форм нарушений слуха.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совместно с сурдологической службой создать региональный регистр больных с наследственными нарушениями слуха с последующим мониторированием семей. Рекомендовать > учет пациентов с односторонним нарушением слуха и с минимальнвми клиническими проявлениями тугоухости, учитывая возможное прогрессирование заболевания.

3. Рекомендовать всем пациентам с нарушениями слуха медико-генетическое консультирование * с проведением молекулярно-генетического обследования для более точного прогноза потомства.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Осетрова, Анастасия Анатольевна, Москва

1. Агзамходжаев С.С. Распространенность, этиология и клинические особенности нейросенсорных нарушений слуха у детей // Авт.дисс. .канд.мед.наук — Москва. — 1989.

2. Айала Ф., Кайгер Д. Современная генетика / М.: Мир, 1988. Т. 3. - С. 335.

3. Антонив В.Ф., Дайняк Л.Б., Дайхес А.И. Руководство по оториноларингологии / М. Медицина, 1997. 240 с.

4. Барашков H.A. Молекулярно-генетическое изучение наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в республике Саха (Якутия) // Авт.дисс. .канд.биол.наук Уфа. - 2007.

5. Барашков H.A., Джемилева Л.У., Федорова С.А. и др. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) // Вестник оториноларингологии. 2008. - №5. - С.23-28.

6. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей (Путеводитель по клинической генетике) / Москва, 2004. «Триада-Х». — 550 с.

7. Богомильский М.Р., Поварова М.В. Состояние слуха у детей с задержкой речевого развития // Вестник оторинолар. 2006. - №4. - С. 6-8.

8. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / Коллективная монография под. редакцией Гинтера Е.К., Зинченко P.A. / Чебоксары: издательский дом «Пегас», 2006. 232 с.

9. Гинтер Е.К., Мамедова P.A., Ельчинова Г.И. и др. Отягощенность аутосомно-рецессивной патологией популяций Кировской области и ее связь с инбридингом // Генетика. 1993. - Т. 29, № 6. - С. 1042-46.

10. Детская оториноларингология: Руководство для врачей / Под ред. М.Р .Богомильского, В.Р. Чистяковой. В двух томах. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 660 с.

11. Джемилева Л.У., Гринберг Э.Р., Хабибуллин P.M. и др. Гены белков-коннексинов, принимающие участие в процессе звуковосприятия // Вестник оториноларингологии. — 2006. №4. — С.15-20.

12. Животовский Л.А. Популяционная биометрия / М.: Наука, 1991. — 271с.

13. Загорянская М.Е., Румянцева М.Г., Дайняк Л.Б. Нарушение слуха у детей: эпидемиологическое исследование // Вестник оторинолар. — 2003. — №6. — С. 7-10.

14. Загорянская М.Е., Румянцева М.Г., Каменецкая С.Б. Причины развития нарушений слуха у детей // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1996. - № 3-4. — С. 56.

15. Зинченко (Мамедова) P.A., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г., Гинтер Е.К. Разнообразие аутосомно-рецессивных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001. - Т. 37. - № 11. - С. 1536-46.

16. Зинченко (Мамедова) P.A., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Анализ разнообразия аутосомно-доминантных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001. - Т. 37. - № 3 - С. 373-85.

17. Зинченко P.A., Галкина В.А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д., Поляков A.B., Некрасова Н.Ю., Гинтер Е.К. Распространенность несиндромальной нейросенсорной тугоухости в республике Чувашия // Генетика. 2003. - Т.39. - №9. - С. 1275-84.

18. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных наследственных болезней, в российских популяциях // Вестник РАМН. 2000. - №5. - С. 5-10.

19. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г., Гинтер Е.К. Анализ разнообразия наследственных болезней в российских популяциях // Генетика.-2001.-Т. 37.-№ 11.-С. 1536-46.

20. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Генетическая эпидемиология наследственных болезней // Доклад на научнопрактической конференции ЮФО» «Современные достижения генетической исследований: клинические аспекты» // Ростов-на-Дону. 2004.-С. 18-19.

21. Ельчинова Г .И., Осетрова A.A., Зинченко P.A. Анализ временных изменений популяционно-генетических параметров Афанасьевского района Кировской области // Генетика. 2010. - Т. 46, №1, - С. 135-139

22. Ельчинова Г.И., Осетрова A.A., Тереховская И.Г., Зинченко P.A. Индекс Кроу и репродуктивные параметры в Кировской области // 1 съезд мед. генетиков Казахстана 22-23 октября 2009 г. Алматы. 2009. - С. 59-60.

23. Ельчинова Г.И., Порядина O.A., Тереховская И.Г., Осетрова A.A., Кадышев В.В., Зинченко P.A. Параметры Бараи в Кировской области и их территориальное распределение // Генетика. 2010. - Т.46, №5. - С. 709-713.

24. Ельчинова Г.И., Тереховская И.Г., Осетрова A.A., Порядина O.A., Зинченко P.A. Анализ распределения фамилий и случайный инбридинг в Кировской области // Генетика. 2009. - Т. 45, №10. - С. 1411-19.

25. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Козлова С.И. и др. Эпидемиология наследственных болезней в республике Чувашия // Медицинская генетика. 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 24-33.

26. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Руденская Г.Е., и др. Комплексное популяционно- и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области // Генетика. 2004. - Т. 40. - № 5. - С. 667-76.

27. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Тимковская Е.Е. и др. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней / V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005. // Медицинская генетика.2005. — Т.4 -№4. — С. 190.

28. Зинченко P.A., Шаронова Е.И, Осетрова A.A. Молекулярно-генетические основы изолированной нейросенсорной тугоухости в Кировской области // 1 Республиканского съезд мед. генетиков Казахстана 22-23 октября 2009 г. Алматы. 2009. - С. 71-72.

29. Зинченко С.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в республике Чувашия // Авт.дисс. .канд.мед.наук Москва. - 2007.

30. Зинченко С.П. Генетико-эпидемиологическое исследованиенаследственной глухоты в республике Чувашия // Диссканд.мед.наук.

31. МГНЦ. Москва. - 2007. - 134 с.

32. История Кировской области. / Киров: Волго-Вятское кн. изд., 1975. -184 с.

33. Кировская область. Административно-территориальное устройство: на 15 июня 2008 г. : справочник. / Правительство Киров, обл. ; [подгот.: А. В. Перескоков и др.]. — Ижевск : КнигоГрад, 2008. — 366 с.

34. Козлов М.Я. Детская сурдоаудиология / М.Я.Козлов, А.Л.Левин. Л.: Медицина, 1989. - 224 с.

35. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. / М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. — 448 с.

36. Конигсмарк Г.В., Горлин Р.Д. Генетические и метаболические нарушения слуха / М.: Медицина; 1980. 424с.

37. Кукарка Советск: к 90-летию переименования / сост. А. Н. Смехова; вступ. слово В. А. Бердинских. - Советск: [б. и.], 2008 (Альфа-Ком).160 с.

38. Кулинич О.И., Шокарев P.A., Амелина С.С. и др. Частота мутации 35delG в гене коннексина 26 среди здорового населения Ростовской области / V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005. // Медицинская генетика. 2005. - Т.4. - №5. - С. 214.

39. Лазюк Г.И. Тератология человека / Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1991.-480 с.

40. Маркова Т.Г, Мегрелишвилли С.М., Зайцева Н.Г. и др. ДНК-диагностика при врожденной и ранней детской тугоухости/глухоте // Вестник оториноларингологии. — 2002. — №6. С.12-15.

41. Маркова Т.Г. Клинико-генетический анализ врожденной и доречевой тугоухости // Авт.дисс. .докт.мед.наук Москва. - 2008.

42. Маркова Т.Г. Клинико-генетический анализ врожденной и доречевой тугоухости // Дисс.докт.мед.наук. МГНЦ РАМН Москва. — 2008. -290 с.

43. Маркова Т.Г., Некрасова Н.В., Шагина И.А. и др. Генетический скрининг среди детей с врожденной и ранней детской тугоухостью // Вестник оториноларингологии 2006. - №4. - С.9-14.

44. Маркова Т.Г., Поляков A.B., Кунельская H.JI. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26 // Вестник оториноларингологии. 2008. - №2. - С.4-9.

45. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / Под ред. Гинтера Е.К. Майкоп, 1997. - 225 с.

46. Министерство здравоохранения Российской Федерации. О внесении дополнения в номенклатуру врачебных и провизорских специальностей в учреждениях здравоохранения Российской Федерации / Приказ от 10 сентября 1996 г. № 335.

47. Морозова C.B. Нейросенсорная тугоухость: основные принципы диагностики и лечения // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 15.-С. 662-64.

48. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К.Гинтера. М.: Медицина, 2002. - 303 с.

49. Некрасова Н.Ю., Шагина И.А., Петрин А.Н. и др. Частота мутации 35delG в гене коннексина 26 у детей, страдающих ранней детской нейросенсорной тугоухостью // Медицинская генетика. — 2002. Т.1, №6. - С.290-94.

50. Некрасова Н.Ю., Шагина И.А., Поляков A.B. Молекулярно-генетическое обследование слабослышащих и глухих детей // Новости оторинолар. и логопатол. -2002. -№1(29). -С.82-83.

51. Овчинников Ю.М., Гамов В.П. Болезни носа, горла и уха / М.: Медицина, 2003. 324 с.

52. Правительство Кировской области, официальный сайт http:// ako.kirov.ru/.

53. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири / Томск.: STT., 2000. 192 с.

54. Самсонов Ф.А., Крюков А.И. Алгоритм обследования и лечения больных нейросенсорной тугоухостью // CONSILIUM MEDICUM. -2000. Т. 2, №8 http://old.consilium-medicum.com/media/ consilium/0008/322.shtml.

55. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в1995 году / Киров, МИАЦ, 1996. 242 с.

56. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в1996 году / Киров, МИАЦ, 1997. 242 с.

57. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в1997 году/Киров, МИАЦ, 1998.-242 с.

58. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в1998 году/Киров, МИАЦ, 1999.-242 с.

59. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в1999 году / Киров, МИАЦ, 2000. 242 с.

60. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в2000 году / Киров, МИАЦ, 2001. 242 с.

61. Статистика здоровья населения и здравоохранения Кировской области в2001 году / Киров, МИАЦ, 2002. 242 с.

62. Судовиков М.С. Купеческое сословие Вятско-Камского региона в конце ХУП1 начале XX века / Киров: Изд-во ВятГГУ, 2009. - 342 с.

63. Таварткиладзе Г.А. Единая система аудиологического скрининга / Метод, реком./ М., 1996. 80 с.

64. Таварткиладзе Г.А., Гвелесиани Т.Г., Загорянская М.Е. и др. Диагностика нарушенной слуховой функции у детей первого года жизни / М.: Полиграфсервис, 2001. 23с.

65. Тарасов Д.И., Тарасова Г.Д. Наследственная и врожденная тугоухость // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - N2. — С. 2124.

66. Токарев О.П. Функциональная классификация тугоухости / ОЛ.Токарев, Г.Д.Тарасова. М., 2006. - 23 с.

67. ФГУ Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования http://www.audiology.ru/.

68. Шаронова Е.И., Осетрова A.A., Зинченко P.A. Генетические основы наследственных нарушений слуха // Медицинская генетика. — 2008. — Т.7, №12 (78). С. 25-38.

69. Шаронова Е.И., Осетрова A.A., Зинченко P.A. Коннексин-ассоциированные несиндромальные нарушения слуха в Кировской области // Материалы VI съезда РОМГ. Ростов-на-Дону 15-18 мая 2010 / Медицинская генетика. 2010. - С. 194-195.

70. Шаронова Е.И., Осетрова A.A., Зинченко P.A. Наследственные нарушения слуха в Кировской области // Якутский медицинский журнал. 2009. - № 2(29). - С. 28-31.

71. Шокарев P.A. Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской области // Авт.дисс.канд.мед.наук Москва. - 2006.

72. Шокарев P.A. Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской области //

73. Дисс. .канд.мед.наук. МГНЦ РАМН. Москва - 2006. - 151 с.

74. Шокарев Р.А. Распространенность наследственной тугоухости в 4-х районах Ростовской области / V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005 //Медицинская генетика. 2005. - Т.4, №6. - С. 291.

75. Шокарев Р.А., Амелина С.С., Кривенцова Н.В. и др. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4. - №12. - С. 556-67.

76. Эммаусский А.В. Исследования по истории Вятской земли / Киров: ВятГГУ, 2009.-318 с.

77. Энциклопедия земли Вятской. В 10 т. Т. 4. История / сост. Бердинских В .А. Киров: «Вятка», 1995,- 530 c.Abe S., Usami S., Shinkawa Н. et al. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese // J Med Genet. -2000. - Vol. 37(1). - P. 41-43.

78. Abidi O., Boulouiz R., Nahili H. et al. Carrier frequencies of mutations/polymorphisms in the connexin 26 Gene (GJB2) in the Moroccan population // Genetic Testing. 2008. - Vol.12. - P.569-74.

79. Anderssen S.H., Andresen J., Andersen R., Sponheim L. Universal neonatal hearing screening of infants with otoacoustic emissions // Tidsskr Nor Laegeforen. 2002. - Vol." 122(22). - P. 2187-89.

80. Angeli S.I. Phenotype/genotype correlations in a DFNB1 cohort with ethnical-diversity// Laryngoscope 2008. - Vol. 118. - P.2014-23.

81. Azaiez H., Chamberlin G.P., Fischer S.M. et al. GJB2: the spectrum of deafness-causing allele variants and their phenotype // Hum. Mutat. — 2004. — V.24(4). P. 305-16.

82. Bailey H. D., Bower C., Krishnaswamy J., Coates H.L. Newborn hearing screening in Western Australia // The Medical Journal of Australia. — 2002. — V. 177(4).-P. 180-85.

83. Baird P.A., Anderson T.W., Newcombe H.B., Lowry R.B. Genetic disorders in children and young adults: a population study // Am J Hum Genet. — 1988. -Vol. 42(5).-P. 677-93.

84. Baraitser M., Winter R.M. A Color Atlas of Clinical Genetics / Mosby-Year Book, 1983,- 159 p.

85. Baysal E., Bayazit Y.A., Ceylaner S. et al. GJB2 and mitochondrial A1555G gene mutations in nonsyndromic profound hearing loss and carrier frequencies in healthy individuals // J Genet. 2008. - Vol. 87(1). - P. 53-7.

86. Ben Said M., Hmani-Aifa M:, Amar I. et al. High frequency of the p.R34X mutation in the TMC1 gene associated with nonsyndromic hearing loss is due to founder effects // Genet Test Mol Biomarkers. 2010. - Vol. 14 (3). - P.307.11.

87. Ben Said M., Hmani-Aifa M., Amar I. et al. High frequency of the p.R34Xmutation in the TMC1 gene associated with nonsyndromic hearing loss is due to founder effects // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010. - Vol. 14 (3). - P. 307-11.

88. Berrettini S., Ravecca F., Sellari-Franceschini S. et al. Progressive sensorineural hearing loss in childhood // Pediatr.Neurol: 1999. - Vol. 20.1. P. 21.

89. Bhalla S., Sharma R., Khandelwal G. et al. Low incidence of GJB2, GJB6 and mitochondrial DNA mutations in North Indian patients with non-syndromic hearing impairment // Biochem Biophys Res Commun. 2009. — Vol. 385. -P.445-48.

90. Bicego M., Beltramello M., Melchionda S. et al. Pathogenetic role of the deafness-related M34T mutation of Cx26 // Hum Mol Genet. 2006. - Vol. 15.-P. 2569-87.

91. Birkenhager R., Aschendorff A., Schipper J. et al. Non-syndromic hereditary hearing impairment // Laryngorhinootologie — 2007. Vol. 86. - P.299-309:

92. Bitner-Glindzicz M. Hereditary deafness and phenotyping in humans // Br Med Bull: 2004. - V.33. - P.63-64.

93. Bruzzone R. Learning the language of cell-cell communication through connexin channels // Genome Biology 2001. — Vol.2.

94. Bubbico L., Rosano A., Spagnolo A. Prevalence of prelingual deafness in Italy // Acta Otorhinolaryngologica Italica 2007. - Vol. 27. - P. 17-21.

95. Carter C.O. Monogenic disorders // J Med Genet. 1977. - Vol. 14(5). - P. 316-20.

96. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. Genetics of Human Populations / San Francisco: W. H. Freeman & Co, 1971. — 965 p.

97. Chai'b H., Lina-Granade G., Guilford P. et al. A gene responsible for a dominant form of neurosensory non-syndromic deafness maps to the NSRD1 recessive deafness gene interval // Hum Mol Genet. 1994. — Vol. 3(12). — P. 2219-22.

98. Chen X., Cao K., Zuo J. et al. High prevalence of the connexin 26 (GJB2) mutation in Chinese cochlear implant recipients. // J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2009. - Vol. 71(4). - P. 212-15.

99. Cheng X., Li L., Brashears S. et al. Connexin 26 Variants and Auditory Neuropathy/Dys-Synchrony Among Children in Schools for the Deaf // American Journal of Medical Genetics 2005. - Vol. 139A. - P.13-18.

100. Cohn E.S., Kelley P.M. Clinical phenotype and mutations in connexin 26 (DFNB1/GJB2), the most common cause of childhood hearing loss // Ami Med Genet. 1999. - Vol.89. - P. 130-36.

101. Cohn E.S., Kelley P.M., Fowler T.W. et al. Clinical studies of families with hearing loss attributable to mutations in the connexin 26 gene (GJB2/DFNB1) //Pediatrics. 1999. - Vol. 103(3). - P. 546-50.

102. Coviello D.A., Brambati B., Tului L. et al. First-trimester prenatal screening for the common 35delG GJB2 mutation causing prelingual deafness // Prenat Diagn. 2004. - Vol. 24(8). - P.631-34.

103. Cranefield P.F., Federn W. Paulus Zacchias on mental deficiency and on deafness // Bull N-Y Acad Med. 1970. - Vol. 46(1). - P. 3-21.

104. Cucci R.A., Prasad S., Kelley P.M. et al. The M34T allele variant of connexin 26 // Genet Test. 2000. - Vol. 4 (4) - P. 335-44.

105. Dai P., Fei Y., Bing H. et al. GJB2 mutation spectrum in 2063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment // J Transl Med. 2009. — Vol. 7.-P.26.

106. Denoyelle F., Marlin S., Weil D. et al. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to a connexin-26 gene defect: Implication for genetic counseling // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1298-1303.

107. Douglas J., Cilliers D., Coleman K. et al. Mutations in RNF135, a gene within the NF1 microdeletion region, cause phenotypic abnormalities including overgrowth //Nature Genetics. 2007. - Vol. 39 (8). - P. 963-65.

108. Duzcan F., Wollnik B., Tepeli E. et al. Family history, clinical features, and molecular characterization of a patient with autosomal recessive non-syndromic hearing loss // Kulak. Burun. Bogaz. Ihtis. Derg. 2003. - Vol. 11 (3).-P. 85-93.

109. Estivill X., Fortina P., Surrey S. et al. Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness // Lancet. 1998. - Vol. 9100. -P. 394-98.

110. Evirgen N., Solak M., Derekoy S. et al. Genotyping for Cx26 and Cx30 mutations in cases with congenital hearing loss // Genet Test. 2008. — Vol. 12(2).-P. 253-56.

111. Feldmann D., Denoyelle F., Loundon N. et al. Clinical evidence of the nonpathogenic nature of the M34T variant in the connexin 26 gene // Eur J Hum Genet. 2004. - Vol. 12. - P. 279-84.

112. Finitzo T., Grosse S. Quality monitoring for early hearing detection andintervention programs to optimize performance // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2003. - Vol. 9(2). P.73-78.

113. Fischel-Ghodsian N., Kopke R.D., Ge X. Mitochondrial dysfunction in hearing loss // Mitochondrion. 2004. - Vol. 4(5-6). - P. 675-94.

114. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection / Oxford: Clarendon Press, 1930.-P. 272.

115. Fitzgerald T., Duva S., Ostrer H. et al. The frequency of GJB2 and GJB6 mutations in the New York State newborn population: feasibility of genetic screening for hearing defects // Clin. Genet. 2004. - Vol. 65. - P. 338-42.

116. Gallaudet Encyclopedia of Deaf People and Deafness / New York: McGraw-Hill, 1986.-460 p.

117. Gasperini P., Fortina P., Estivill X. et al. Genetics of Hearing Loss: The Role ofConnexin 26 / http://www.cesil.com/0198/arte0006.htm.

118. Griffith A.J., Chowdhry A.A., Kurima K. et al. Autosomal recessive nonsyndromic neurosensory deafness at DFNB1 not associated with the compound-heterozygous GJB2 (connexin 26) genotype M34T/167delT //Am J Hum Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 745-49.

119. Griz S., Merces G., Menezes D. et al. Newborn hearing screening: An outpatient model // Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2009. - Vol. 73. - P. 1-7.

120. Gunther B., Steiner A., Nekahm-Heis D. et al. The 342-kb deletion in GJB6 is not present in patients with non-syndromic hearing loss from Austria // Human Mutation 2003. - Vol. 22. - P. 180.

121. Han S.H., Park H.J., Kang E.J. et al. Carrier frequency of GJB2 (connexin-26) mutations causing inherited deafness in the Korean population // J Hum Genet. 2008. - Vol. 53. - P. 1022-28.

122. Hone S.W., Smith RJ. Medical evaluation of pediatric hearing loss. Laboratory, radiographic, and genetic testing // Otolaryngol Clin North Am. -2002. Vol. 35(4). - P. 751-64.

123. Houseman M.J., Ellis L.A., Pagnamenta A. et al. Genetic analysis of the connexin-26 m34t variant: identification of genotype m34t/m34t segregatingwith mild-moderate non-syndromic sensorineural hearing loss // J Med Genet. -2001.-Vol. 38.-P. 20-25.

124. Hwa H.L., Ko T.M., Hsu C.J. et al. Mutation spectrum of the connexin 26 (GJB2) gene in Taiwanese patients with prelingual deafness // Genet Med. -2003.-Vol.5.-P.161-65.

125. Joseph A.Y., Rasool T.J. High frequency of connexin26 (GJB2) mutations associated with nonsyndromic hearing loss in the population of Kerala, India // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009. - Vol. 73. - P.437-43.

126. Kabâtovâ Z., Pavlovcinovâ G., Profant M. Newborn hearing screening and' strategy for early detection of hearing loss in infants // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009. -Vol. 73 (4). - P: 607-12.

127. Kalay E., Caylan R., Kremer H. et al. GJB2 mutations in Turkish patients with ARNSHL: prevalence and two novel mutations // Hearing Research. -2005.-Vol. 203. — P.88-93.

128. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 792-99.

129. Kelsell D.P., Dunlop J., Stevens H.P. et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness // Nature. 1997. - Vol. 387 (6628).-P. 80-83.

130. Kennedy C., McCann D., Campbell M.J. et al. Universal newborn screening for permanent childhood hearing impairment: an 8-year follow-up of a controlled trial // Lancet. 2005. - Vol. 366(9486). - P. 660-62.

131. Khandelwal G., Bhalla S., Khullar M., Panda N.K. High frequency of heterozygosity in GJB2 mutations among patients with non-syndromic hearing loss // J Laryngol Otol. 2009. - Vol. 123(3). - P: 273-77.

132. Kimberling W. J. Estimation of the frequency of occult mutations for an autosomal recessive disease in the presence of genetic heterogeneity: application to genetic hearing loss disorders // Human Mutation 2005. -Vol. 26. — P.462-70.

133. Kitajiri S., McNamara R., Makishima T. et al. Identities, frequencies and origins of TMC1 mutations causing DFNB7/B11 deafness in Pakistan // Clin. Genet. 2007. - Vol. 72. - P. 546-50.

134. Kitajiri S., McNamara R., Makishima T., et al. Identities, frequencies and origins of TMC1 mutations causing DFNB7/B11 deafness in Pakistan // Clin. Genet. 2007. - Vol.72. - P. 546-50.

135. Kokotas H., Van Laer L., Grigoriadou M. et al. Strong linkage disequilibrium for the frequent GJB2 35delG mutation in the Greek population // Am J Med Genet A. 2008. - Vol. 146. - P. 2879-84.

136. Korres S.G., Balatsouras D.G., Gkoritsa E. et al. Success rate of newborn and follow-up screening of hearing using otoacoustic emissions // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006. - Vol. 70(6). - P. 1039-43.

137. Lattig M.C., Gelvez N., Plaza S.L. et al. Deafness on the island of Providencia Colombia: different etiology, different genetic counseling // Genet Couns. -2008. - Vol. 19. -P.403-12.

138. Lee K.Y., Choi S.Y., Bae J.W. et al. Molecular analysis of the GJB2, GJB6 and SLC26A4 genes in Korean Deafness Patients // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008. - Vol. 72(9). - P. 1301-09.

139. Lerer I., Sagi M., Malamud E. et al. Contribution of connexin 26 mutations to nonsyndromic deafness in Ashkenazi patients and the variable phenotypic effect of the mutation 167delT // Am J Med Genet. 2000. - Vol. 95(1). - P. 53-6.

140. Lim L.H., Bradshaw J.K., Guo Y. et al. Genotypic and phenotypic correlations of DFNB1-related'hearing impairment in the Midwestern United States // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - Vol. 129(8). - P. 83640.

141. Liu X.Z., Xia J.X., Adams J. et al. Mutations in GJA1 (connexin 43) are associated with non-syndromic autosomal recessive deafness // Human Molecular Genetics. 2001. - Vol. 10. - P.2945-51.

142. Liu X.Z., Xia X.J., Ke X.M. et al. The prevalence of connexin 26 ( GJB2)mutations in the Chinese population I I Hum Genet. 2002. - Vol. 111. - P. 394-97.

143. Lopponen T., Vaisanen M.L., Luotonen M. et al. Connexin 26 mutations and nonsyndromic hearing impairment in northern Finland // Laryngoscope. -2003.-Vol. 113.-P. 1758-63.

144. Low W.K., Pang K.Y., Ho L.Y., Lim S.B., Joseph R. Universal newborn hearing screening in Singapore: the need, implementation and challenges // Ann Acad Med Singapore. 2005. - Vol. 34(4). - P. 301-6.

145. MahdiehN., Rabbani B. Statistical study of 35delG mutation of GJB2 gene: a meta-analysis of carrier frequency // International Journal of Audiology. -2009. Vol. 48. - P. 363-70.

146. Marler J.A., Elfenbein J L., Ryals B.M., et al. Sensorineural hearing loss in children and adults with Williams syndrome //Am. J. Med. Genet. 2005. -Vol. 138 A.-P. 318-27.

147. Marlin S., Garabedian E.N., Roger G. et al. Connexin 26 gene mutations in congenitally deaf children: Pitfalls for genetic counseling // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001. - Vol. 127. - P. 927-33.

148. Martinez A.D., Acuna R., Figueroa V. et al. Gap junction channels dysfunction in Deafness and Hearing loss // Antioxid Redox Signal. 2009. -Vol. 11. -P.309-22.

149. Martini A., Mazzoli M. Achievements of the European Working Group on Genetics of Hearing Impairment // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1999. -Vol. 49 (1).-P.155-58.

150. McKusick V.A. Onlain Mendelian Inheritance in Man. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

151. Medica I., Rudolf G., Balaban M. et al. C.35delG GJB2 and del(GJB6-D13SI830) mutations in Croatians with prelingual non-syndromic hearing impairment // BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2005. - Vol. 5. - P. 11.

152. Minja B. M. Aetiology of deafness among children at the Buguruni school for the deaf in Dar es Salaam, Tanzania // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1998.-Vol. 42(3).-P. 225-31.

153. Molini E., Ricci G., Baroni S. et al. Identifying congenital hearing impairment. Personal experience based on selective hearing screening // Acta Otorhinolaryngol Ital. 2004. - Vol. 24(3). - P. 109-16.

154. Morton N.E. Isolation by distance in human populations // Ann. Hum. Genet. -1977.-V.40-P. 361-65.

155. Morton N.E., Rao D.C. Methods in Generic Epidemiology // Karder. 1983. -P: 64.

156. Mukherjee M., Phadke S.R., Mittal B. Connexin 26 and autosomal recessive non-syndromic hearing loss // Indian Journal of Human Genetics — 2003. — Vol. 9.-P.40-50.

157. Murgia A., Orzan E., Polli R. et al. Cx26 deafness: Mutation analysis and clinical variability // J Med Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 829-32.

158. Nance W.E. The genetics of deafness // MentRetard Dev Disabil Res Rev. -2003.-Vol. 9. -P.109-19.

159. Niceta M., Fabiano C., Sammarco P. et al. Epidemiological study of nonsyndromic hearing loss in Sicilian newborns // American Journal of Medical Genetics Part A. 2007. - Vol. 143. - P.1666-70.

160. Oguchi T., Ohtsuka A., Hashimoto S. et al. Clinical features of patients with GJB2 (connexin 26) mutations: severity of hearing loss is correlated with genotypes and protein expression patterns // J Hum Genet. 2005. - Vol. 50. -P.76-83.

161. Ohtsuka A., Yuge I., Kimura S. et al. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum Genet. 2003. - Vol. 112. - P. 329-33.

162. Olusanya B.O., Luxon L.M., Wirz S.L. Childhood deafness poses problems in developing countries // BMJ. 2005. - Vol. 330(7489). - P. 480-81.

163. Osetrova A.A., Sharonova Ye. I., Rossinskaya T.G., Zinchenko R.A. Investigation of genetic aspects of congenital and early childhood deafness in special school for children with impaired hearing of Kirov region, Russia /

164. Pampanos A., Economides J., Iliadou V. et al. Prevalence of GJB2 mutations in prelingual deafness in the Greek population // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002. - Vol. 65. - P.101-108.

165. Pastinen T., Perola M., Ignatius J. et al. Dissecting a population genome for targeted screening of disease mutations // Hum Mol Genet. 2001. - Vol. 10. -P. 2961-72.

166. Petersen M.B. Non-syndromic autosomal-dominant deafness //Clin Genet. -2002.-Vol. 62(1). — P.l-13.

167. Piatto V.B., Bertollo E.M.G., Sartorato E.L. et al. Prevalence of the GJB2 mutations and the del(GJB6-D13S1830) mutation in Brazilian patients with deafness // Hearing Research. 2004. - Vol. 196. - P.87-93.

168. Picciotti P.M., Pietrobono R., Neri G. et al. Correlation between GJB2 mutations and audiological deficits: personal experience // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009. - Vol. 266. - P.489-94.

169. Pollak A., Skorka A., Mueller-Malesinska M. et al. M34T and V37I Mutations in GJB2 Associated Hearing Impairment: Evidence for Pathogenicity and Reduced Penetrance // American Journal of Medical Genetics Part A. 2007. - Vol. 143 A. - P. 2534-43.

170. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V. et al. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population //BMC Med Genet. 2005. — Vol. 6.-P.1-7.

171. Prezant T. R., Agapian J. V., Bohlman M. C. et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness //Nature Genet 1993. - Vol. 4. - P. 289-294.

172. Rabionet R., Zelante L., Lopez-Bigas N. et al. Molecular basis of childhood deafness resulting from mutations in the GJB2 (connexin 26) gene // Hum Genet. 2000. - Vol. 106. - P. 40-44.

173. Rada C., Baciu A., Albu A. et al. Anthropological study on hearing deficit // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2008. - Vol. 113. - P.489-95.

174. Reid F. M., Vernham G. A., Jacobs H. T. A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with- sensorineural deafness // Hum. Mutat. -1994.-Vol.3.-P. 243-47.

175. Rothrock C.R., Murgia A., Sartorato E.L. et al. Connexin 26 35delG does not represent a mutational hotspot // Hum Genet. 2003. - Vol. 113(1). - P. 1823.

176. Roux A.F., Pallares-Ruiz N., Vielle A. et al. Molecular epidemiology of DFNB1 deafness in France // BMC Med Genet. 2004. - Vol. 5. - P. 5.

177. Saunders J.E., Vaz S., Greinwald J.H. et al. Prevalence and etiology of hearing loss in rural Nicaraguan children // The Laryngoscope. 2007. — Vol. 117. -P.387-98.

178. Seeman P., Bendova O., Raskova D., et al. Double heterozygosity with mutations involving both the GJB2 and GJB6 genes is a possible, but very rare, cause of congenital deafness in the Czech population // Ann Hum Genet. -2005.-Vol. 69.-P. 9-14.

179. Smith R. J. H., Bale J. F. Jr, White K. R. Sensorineural hearing loss in children // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P.879-890.

180. Smith R.J., Hone S. Genetic screening for deafiiess // Pediatr.Clin.North Am.- 2003. Vol.50. - P. 315-29.

181. Smith R.J.H., Hildebrand M.S., Van Camp G. Hereditary Hearing Loss and Deafness Overview // GeneReviews Internet. 2010. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1434].

182. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformation / Philadelphia: Saunders, 1997.-857 p.

183. Snoeckx R. L., Huygen P. L. M., Feldmann D. et al. GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study // Am. J. Hum. Genet. 2005. -Vol. 77. -P.945-57.

184. Snoeckx R.L., Djelantik B., Van Laer L. et al. GJB2 (connexin 26) mutations are not a major cause of hearing loss in the Indonesian population // American Journal of Medical Genetics Part A. 2005. - Vol. 135. - P.126-29.

185. Sobe T., Erlich P., Berry A. et al. High frequency of the deafness-associated 167delT mutation in the connexin 26 (GJB2) gene in Israeli Ashkenazim // Am J Med Genet. 1999. - Vol. 86(5). - P. 499-500.

186. Sugata A., Fukushima K., Sugata K. et al. High-throughput screening for GJB2 mutations—its clinical application to genetic testing in prelingual deafiiess screening for GJB2 mutations // Auris Nasus Larynx. 2002. - Vol. 29(3).-P. 231-39.

187. Tamayo M.L., Olarte M., Gelvez N. et al. Molecular studies in the GJB2 gene (Cx26) among a deaf population from Bogota, Colombia: results of a screening program // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology.- 2009. Vol. 73. - P.97-100.

188. Teek R., Kruustu K., Zordania R. et al. Prevalence of c.35delG and p.M34T mutations in the GJB2 gene in Estonia // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2010. - Vol. 74. - P. 1007-12.

189. Tekin M., Xia X.J., Erdenetungalag R. et al. GJB2 Mutations in Mongolia: Complex Alleles, Low Frequency, and Reduced Fitness of the Deaf // Annals of Human Genetics. 2010. - Vol. 74. - P. 155-64.

190. The Connexin-deafness homepage, http://davinci.crg.es/deafhess/index.php.

191. Tomek, M. S., Brown, M. R., Mani, S. R. et al. Localization of a gene for otosclerosis to chromosome 15q25-q26 // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7. -P. 285-90.

192. Toth-T., Kupka S., Haack B. et al. GJB2 Mutations in Patients with Non-Syndromic Hearing Loss from Northeastern Hungary // Human Mutation. -2004. № 23(6). - P. 631-32.

193. Tsukada K., Nishio S., Usami S.; the Deafness Gene Study Consortium. A large cohort study of GJB2 mutations in Japanese hearing loss patients // Clin Genet. 2010. - Vol. 78(5). - P. 464-70.

194. Uppal S., Bajaj Y., Rustom I., Coatesworth A.P. Otosclerosis 1: the aetiopathogenesis of otosclerosis // Int J Clin Pract. 2009. - Vol. 63(10). -P. 1526-30.

195. Wang Y.C., Kung C.Y., Su M.C. et al. Mutations of Cx26 gene (GJB2) for prelingual deafness in Taiwan // Eur J Hum Genet. 2002. — Vol. 10 (8). - P. 495-98.

196. Welch K.O., Marin R.S., Pandya A. et al. Compound heterozygosity for dominant and recessive GJB2 mutations: effect on phenotype and review of the literature // American Journal of Medical Genetics Part A. 2007. - Vol. 143. - P.1567-73.

197. Wiedemann H.R., Crosse K.R., Dibbern R. An Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis // London: Wolfe Medical Publ. Ltd., 1985.-P. 356.

198. Wilch E., Zhu M., Burkhart K.B.et al. Expression of GJB2 and GJB6 is reduced in a novel DFNB1 allele // Am. J. Hum. Genet. 2006. - Vol. 79. -P. 174-79.

199. Willems PJ. Genetic causes of hearing loss // The New England, Journal of Medicine. 2000. - Vol. 342. - P. 1101-09.

200. Wright S. Coefficient of inbreeding and relationship // American Naturalist. -1922.-V. 56.-P. 330-38.

201. Wright S. Sistems of mating // Genetics. 1921. - V.6. - P. 111-178.

202. Wright S. The genetical structure of population // Ann. Eugen. 1951. - V. 15.-P. 323-54.

203. Wright S. The origin of the F-statistics for describing the genetic aspects of population structure. Genetic structure of populations / Morton N.E. ed. -Honolulu: University of Hawaii Press., 1973. P. 3-36.

204. Xiao Z.A., Xie D.H. GJB2 (Cx26) gene mutations in Chinese patients with congenital sensorineural deafness and a report of one novel mutation // Chin Med J (Engl).-2004.-V. 117(12).-P. 1797-1801.

205. Xu Z.Y., Gao G.F., Liu C. et al: GJB2 gene mutation in deaf patients // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 26. - P. 144-46.

206. Yan D., Park H.J., Ouyang X.M. et al. Evidence of a founder effect for the 235delC mutation of GJB2 (connexin 26) in East Asians // Hum Genet. -2003.-Vol. 114.-P. 44-50.

207. Zelante L., Gasparini P., Estivill X. et al. Connexin26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans // Hum. Mol. Genet. 1997. -Vol. 6 (9).-P. 1605-09.

Информация о работе

Осетрова, Анастасия Анатольевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2011
ВАК 03.02.07

Диссертация

Генетико-эпидемиологическое изучение наследственной тугоухости в Кировской области - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы