Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Респираторные микоаллергозы и пневмонии у детей

ВАК РФ 03.00.24, Микология

Автореферат диссертации по теме "Респираторные микоаллергозы и пневмонии у детей"

На правах рукописи

ГЛМИЛЯ МОХЛМЕД АБДО САИД

РЕСПИРАТОРНЫЕ МИКОАЛЛЕРГОЗЫ И ПНЕВМОМИКГОЫ У ДЕТЕЙ

03.00.24 - микология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург, 2000

Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

ь.ь. Антонов В.II. Алфёров

В.Л. Белянин К.М. Сергеева

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится « /О » Цгр /<¡2- 2000 г. в /о часов на заседании диссертационного совета Д 074.16.04 при С.-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015,

-----,.„ -----— „ /114

х^алЕМ-а , ул. ипрлпал, д.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПб МАПО

Автореферат разослан Ъ февраля 2000 года

Учёный секретарь

диссертационного совета

д.м.н., ст.н.с. /(Ж А.В. Соболев

лД

Актуальность проблемы

За последние годы в мире наблюдается повсеместный рост хронических неспецифических заболеваний органов дыхания (ХНЗЛ), что представляет собой одну из основных проблем детской пульмонологии (Студеникин Н.Я. и соавт.,1998; Каганов С.Ю. и соавт., 1999; Чучалин А.Г. и соавт., 1999).

Среди причин ХНЗЛ значим широкий спектр микопатологии. Высокая частота грибковой сенсибилизации при аллергических брснгхолСгочиых заболеваниях объясняется повсеместной распространённостью грибов в природе, особенно плесневой группы (Каганов С.Ю., Розииова H.H., Нестеренко В.Н. и др., 1994; Романюк Ф.П., 1999). В структуре заболеваемости ХНЗЛ ведущее место занимают среднетяжёлые и тяжёлые формы респираторных аллергозов (бронхиальная астма, альвеолит, аллергический бронхолёгочный аснергиллёз) и пневмо-микозы, обусловленные грибами преимущественно Candida spp., Aspergillus spp. (Романюк Ф.П., 1999; Szefler S.J., 1996., Rex J.H. et. all., 1996)!

Миконатология органов дыхания оказывает существенное негативное влияние на течение бронхиальной астмы, т.к. часто сопровождается инвалидизаци-ей, а при развитии пневмомикозов - высокой, от 46,5 до 100% летальностью (Mills W. и соавт., 1994 г, Pacheco - Rios A., Avila - Figueroa С., 1997; Petri M.G., Lode H., 1997). Однако вопросы этиопатогенеза микогенной респираторной аллергии, а также развитие при бронхиальной астме инфекционных мико-тических осложнений, пневмомикозов остаются малоизученными и противоречивыми (Джазгера Сухейль, 1991; Dill I., Niggeman В., 1996; Boulet L.P., Turcotte П., et. all., 1997). Это затрудняет раннее выявление, проведение адекватной терапии и профилактики респираторной микопатологии у детей.

Дальнейшее широкое внедрение в практику стратегии ВОЗ по лечению бронхиальной астмы, предусматривающей значительное расширение показаний к длительной гормонотерапии у этих больных сопряжено с ростом колонизации грибов па слизистых оболочках органов дыхания, пищеварения и последующим развитием микозов (ВОЗ, РМЖ, 1998; Романюк Ф.П., 1999; Szefler S.J, 1996). Однако частота и спектр микопатологии при ХНЗЛ не определены. Соответственно не изучены факторы риска развития микозов при бронхиальной астме в зависимости от её тяжести течения, наличия микогенной сенсибилизации.

Отсутствие патогномоничной клинической симптоматики и единых общепринятых лабораторных методов выявления респираторных микоаллергозов и пневмомикозов определяют необходимость разработки интегрального критерия диагностики этих заболеваний - дифференциально-диагностического алгоритма.

Анализ литературы по лечению респираторных микоаллергозов и пневмомикозов у детей показал, что рандомизированных многоцентровых клинических апробаций различных методов специфической антифунгапьной терапии и профилактики этих заболеваний нет. Это препятствует преемственности ведения таких больных, что способствует инвалидизации и летальности среди них.

В то же время имеющиеся рекомендации по лечению и профилактике микозов относятся только к больным с ВИЧ/СПИД и заболеваниями крови (Lorthola-

ry О., Dupont В., 1997), нозокомиальным микотичсским пневмониям (Centers for disease control and prevention, MMWR.,1997).

Таким образом, отсутствие единых методических подходов в изучении инва-зивных и аллергических форм микозов у детей не позволяет улучшить их диагностику, лечение и профилактику. Поэтому представляется исключительно актуальным изучение клинических и этиопатогенетических особенностей респираторных микоаплергозов и пневмомикозов с целью ранней диагностики и проведения комплексной терапии, что позволит предотвратить ипвалидизацию и неблагоприятный исход пневмомикозов у этих больных.

Цель работы: выявление особенностей клиники, патогенеза микоаплергозов и пневмомикозов у детей, вызванных дрожжеподобными и плесневыми грибами, разработка и оптимизация методов их ранней диагностики, лечения и профилактики.

Задачи исследования:

1. Изучение особенностей развития микогенной респираторной аллергии и пневмомикозов, обусловленных грибами Candida spp. и Aspergillus spp.

2. Разработка дифференциально-диагностического алгоритма раннего выявления микогенной респираторной аллергии и пневмомикозов, вызванных дрожжеподобными и плесневыми грибами.

3. Разработка показаний и методов ашифунгальиой терапии у больных с пнев-момикозами и микотическими осложнениями при респираторных атлерго-зах.

Основные положении, пы носимые на заидегу:

1. Грибы родов Candida, Aspergillus способны вызывать аллергические, инфекционные и неинвазивные формы заболеваний у детей.

2. Колонизация, контаминация грибов на слизистых оболочках органов дыхания - факторы высокого риска развития у атопических больных микоаплергозов и/или инвазивных форм микозов у лиц с иммунодефицитами получающих гормоны, антибиотики широкого спектра действия, а также подвергнутых хирургическим операциям.

3. Основная причина инвалидизации и летальных исходов от микозов - это их поздняя диагностика и неадекватная терапия.

4. Представленные дифференциально-диагностические алгоритмы пневмоал-лергозов и микозов позволяют своевременно выявлять микопатологию.

5. Своевременная диагностика респираторных микоаллергозов и микозов органов дыхания могут обеспечивать стабилизацию состояния больных и регресс микотических осложнений у них.

Научная новизна исследования

Впервые:

1. Изучены кли!шко-натогенетические особенности микоаллергозов, пневмомикозов, альвеолита, обусловленных плесневыми и дрожжеподобными грибами у детей. На основании результатов клинико-микологического, иммунологического, эндоскопического, цитогистологического, рентгено- и компьютерно-

томографического обследования установлен этиологический спектр и клинические особенности течения бронхиальной астмы с микогенным компонентом, а также инвазивных и неинвазивных форм пневмомикозов. Показан универсальный характер клиники бронхиальной астмы с микотическим компонентом и без него.

2. Выявлено наличие корреляционных связей и взаимозависимости показателей иммунитета у больных детей с микогенной бронхиальной астмой.

3. Установлена частота и спектр факторов риска развития микоаллергозов и пневмомикозов у детей. Показана связь заболевания с неблагоприятными бытовыми условиями.

4. Получены новые данные о частоте инвазивных форм микозов при бронхи-ачьной астме.

5. Разработан диагностический алгоритм пневмомикозов и микотических осложнений при респираторных аллергозах.

6. Разработаны принципы лечения микоаллергозов и пневмомикозов.

Практическая значимость:

Результаты исследования позволяют уточнить частоту и формы микотических осложнений у больных с бронхиальной астмой в группе детей, имеющих факторы высокого риска развития пневмомикозов. Разработан дифференциально-диагностический алгоритм контаминации, колонизации, микоаллергозов и микозов органов дыхания, позволяющий выявлять эти заболевания, определять необходимос1ь ранней аншфунгальной терапии и профилактики, первичных и гзторичних микотических осложнений. Определена специфическая антимико-тическая терапия с учётом этиологии микозов и микст-микозов при хронических неспецифических заболеваниях органов дыхания. Установлено, что при ассоциированных микотическо-бактериальных, микст-микозах органов дыхания оптимальна системная антифунгальная и иммуномодулирующая терапия, удлиняющая ремиссию, уменьшающая тяжесть течения заболевания, сокращающая рецидивирование и летальность. Системные микозы при тяжёлой гор-монозависимой бронхиальной астме, наряду с базисной терапией, должны купироваться 3-4 недельными курсами дифлюкана или орунгала согласно этиологии заболевания.

Внедрение в практику:

Полученные результаты диссертационной работы использованы при подготовке лекций и практических занятий для врачей-слушателей на кафедре клинической микологии, иммунологии и аллергологии, а также на кафедре педиатрии № 3 с курсом неонатологии СПб МАЛО. Данные научной работы внедрены в клиническую практику НИИ медицинской микологии им. проф. П.Н. Кашки-на СПб МАЛО, детских городских больниц № 1,4,19.Санкт-Петербурга.

А ГТПАПЯТШЛ ПП^ПТ1! Т

Материалы диссертации доложены:

- на V Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.);

- на VII и VIII "Национальных конгрессах по болезням органов дыхания"

(Москва, 1998 г., 1999г.).

Работа апробирована 15 декабря 1999 г. на совместном заседании Учёного совета НИИ медицинской микологии и проблемной комиссии № 9 "Инфекционные болезни и эпидемиология" и № 8 - "Сохранение здоровья матери и ребёнка" Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Диссертация выполнена в соответствии с комплексной тематикой, разрабатываемой в МАЛО: "Патогенетические особенности микотических инфекций в сочетании с бактериальными и протозойными заболеваниями".

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Структура диссертации:

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав результатов собственных исследований и заключения, а также списка литературы, включающего 51 работу Российских и 313 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 8 таблицами, 6 диаграммами, 12 графиками, 1 рисунком, 15 фотографиями, 12 приложениями.

Диссертация выполнена в НИИ медицинской микологии имени проф. П.Н. Кашкина (директор, к.б.н. Васильева Н.В.) на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии (зав.- д.м.н., проф. Клнмко H.H.) и на кафедре педиатрии № 3 с курсом неонатологии (зав.- д.м.н., проф. Алфёров В.П.) Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Приношу благодарность за помощь при выполнении данной работы сотрудникам НИЛ морфологии и биологии грибов (зав. к.бл!. Н.В. Васильева, к.б.н. Т.С. Богомолова); клинической лаборатории (зав. к.м.н. З.К. Колб, к.б.н. М.Н. Барклай-де-Толли); ПИЛ разработки и стандартизации методов диагностики микозов, (зав. к.б.н. С.М. Игнатьева); НИЛ аллергенных препаратов и аллерго-диагностики (зав. к.б.н. Н.В. Зуева); НИЛ патоморфологии (зав. к.м.н. И.А. Ла-бунец).

Считаю своим долгом принести благодарность доктору медицинских наук Ф.П. Романюку, а также врачам и сестрам микологической клиники за повседневную помощь в проведении исследований.

Содержание работы Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач проанализированы клинико-иммунологичес-кие и микологические особенности течения пневмомикозов и микогенной аллергии у 137 больных (таблица 1). Наиболее многочисленную первую группу составили больные бронхиальной астмой с микогенной сенсибилизацией (БАМ). Во вторую группу включили больных с бронхиальной астмой (БА) без микогенной сенсибилизации (группа сравнения). Третья группа представлена больными со сравнительно лёгким течением респираторных аллергозов - алер-гическим трахеобронхитом с микогенной сенсибилизацией (ТБМ). В четвёртую группу включены больные с пневмомикозами (ПМ). Пятая, наименьшая группа представлена больными с микогенным экзогенным аллергическим альвеолитом

Общая характеристика обследованных больных (п-137)

Таблица 1

Группа № п/п Число б-х Пол Возраст

Группы обследованных больных абс % м ж 3-6 лет 7-10 лет 11-14 лет

1 Бронхиальная астма с микогеппой сенсибилизацией 73 53,3 49 24 10 25 38

2 Бронхиальная астма без микогенной сенсибилизации 31 22,6 12 19 10 11 10

3 Аллергический трахеобронхит с микогенной сенсибилизацией 21 15,3 11 10 9 12 -

4 Микст-микотическая и бактериальная инфекция органов дыхания 10 7,3 7 3 3 6 1

5 Альвеолит 2 1,5 1 1 2

| Итого: 137 100 80 57 32 54 51

(ЭАА). У больных с респираторными аллергозами имелся широкий спсктр сенсибилизации (бытовая, эпидермальная, пыльцевая, пищевая и др.). Моновалентной микогенной сенсибилизации не было. Примечательно, что микопатология значимо чаще наблюдалась у мальчиков (табл. 1).

Выявление и отбор больных проводился на основании клинического осмотра и предварительного скриннингового микологического обследования в условиях консультативно-диагностического отделения микоцентра. В итоге из 1230 направленных больных с подозрением на респираторный мшсоаплсргоз или пнев-момикоз микотическая патология подтверждена у 111 (9,02%) обследованных. Все отобранные больные в период с 1997 по 1999 гг. находились на обследовании и лечении в клинике НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПб МАЛО.

При постановке диагноза респираторного аллергоза, пневмомикоза и определения тяжести заболевания руководствовались материалами Международной классификации болезней (МКБ - 10), консенсусом ВОЗ "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 1998, а также материалами НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина.

Для анализа клинико-анамнестических данных течения заболеваний использованы материалы амбулаторного наблюдения больных и сведения из историй болезни. Все дети осмотрены специалистами: лор, фтизиатром и по показаниям - невропатологом, иммунологом. В комплексную диагностику входило рентгенологическое, томографическое, компьютерно-томографическое и бронхоскопическое обследование, ультразвуковое исследование внутренних органов. При лабораторном обследовании определялись показатели клинических анализов крови с подсчётом относительного и абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов, биохимия крови с анализом содержания общего белка и белковых фракций, С-реактивного белка, а также оценивали результаты анализов мочи, копро-грамм, кала на дисбиоз.

Специализированное углублённое микологическое, иммунологическое и ал-лергологическое обследование позволило уточнить спектр обычной аллергопа-тологии и выявить тематических больных с микопатологией органов дыхания, пищеварения, обусловленной дрожжеподобными и также плесневыми грибами.

Патологический материал (мокрота, бронхиальный секрет, бронхоальвеоляр-ный лаваж, браш-биопсия и др.) подвергался прямой микроскопии и параллельно культуральному исследованию с идентификацией возбудителей микозов согласно общепринятой методике (Аравийский Р:А., Горшкова Г.И., 1995).

Одновременно с посевом патологического материала осуществляли посевы воздуха на плесневую микобиоту воздушной среды пребывания больных и лабораторий, где осуществлялось это исследование.

У части больных проводили цитологическое и гистологическое исследования биопсийного, а также секционного материала для выявления инвазии (псевдомицелия, мицелия и др.) грибов. Полученный материал окрашивали гематоксилином и эозином, метод PAS + гематоксилин, ставили ШИК-реакцию на выявление нейтральных мукополисахаридов (Хмельницкий O.K., Быков В.Л., 1988).

Исследование микро- и микобиоты кишечного содержимого проводили с целью изучения кандидобактериальных ассоциаций и возможной эндогенной колонизации, микогенной сенсибилизации у обследованных больных.

Изучение клеточного иммунитета проводили (Т-лимфоцитов и их субпопуляций, Т-акгивньгх лимфоцитов) в крови модифицированным методом прямого спонтанного розсткообразования с эритроцитами барана (Сардыко Н.В., 1991). Оценка состояния гуморального иммунитета проводилась по уровшо иммуноглобулинов классов IgA, IgG, IgM в крови методом иммуноферментного анализа (ИФЛ). Определение специфических субклассов IgGj_i проводили методом твердофазного ИФА с помощью стандартных наборов (Игнатьева С.М., 1988, 1990). Определение Candida -антигенемии (маннана клеточной стенки гриба) осуществлялась модифицированным методом Weiner M.iï, Yount в реакции нейтрализации антителообразования и РНГА, принятыми в НИИ медицинской микологии. Общие IgE и специфические реагины (IgE, IgG4) к грибам родов Candida, Aspergillus, Pénicillium определяли в сыворотке крови с помощью тест-системы Allerg-Ens Asti-Tips фирмы Dexall (США).

Результаты исследований обобщены с помощью 5-й версии компьютерной программы STATISTICAL - интегрированной системы для комплексного статистического анализа и обработки в среде Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Отсутствие отчётливых клинических симптомов микогенной аллергии и ми-котической инфекции органов дыхания приводило к поздней диагностике ми-копатологии. Учёт клинико-анамнестических особенностей и разработка диагностического алгоритма, включающего специфические микологические критерии, позволило верифицировать микотическую, микст-микотическую инфекцию (кандидоз, аспергиллёз и др.), а также микогенную аллергию (БАМ, БА, ТБМ, ПМ, ЭАА).

К факторам риска развития бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией в сравнении с БА без микогенной сенсибилизации относили неблагоприятные бытовые условия и дисбиоз кишечника (эндогенная сенсибилизация), что отражено в таблице 2. При этом в воздухе жилых помещений выделялись грибы Pénicillium spp. у 78,6% и Aspergillus spp. у 42,9% обследованных больных. Как следует из таблицы 2, частота при БАМ применения гормоно- и антибиотико-терапии, а также тубинфицирование встречаются значимо чаще, чем у больных с БА без микогенной сенсибилизации.

Следовательно, у больных БАМ целый ряд экзо- и эндогенных причин способствовали формированию микогенной сенсибилизации и/или развитию мико-тической инфекции. В процессе обследования установили, чго микотические инвазивные осложнения у больных БАМ (I группа) составили 47,9% (таблица 3), это значительно чаще, чем у лиц с Б Л (II группа). Такое .'¡сложение обусловлено разной частотой факторов риска у больных сравниваемых групп (табл. 2).

У лиц с БАМ преобладала смешанная форма заболевания - 71,2% (52 больных). При этом подавляющее большинство (86,3%) обследованных детей с

БАМ имели среднетяжёлую и тяжёлую степень тяжести заболевания. Аллерги-

Таблица 2

Факторы риска у больных с бронхиальной астмой (п= 104)

Бронхиальная астма

№ п/п Факторы риска с микогенной сенсибилизацией - БАМ (п = 73) без микогенной сенсибилизации - Б А (п = 31)

абс. % абс. %

1. Атоническая наследственность 57 78,1 25 80,6

2. ЧДБ, ОРЗ 54 74,0 23 74,2

3. Гормонотерапия 40 54,8 7 22,6

4. Неблагоприятные бытовые условия 32 43,8 9 29,0

5. Антибиотико-терапия 25 34,2 4 13,0

6. Тубипфицированис 22 30,1 1 3,2

7. Дисбиоз кишечника (С. аНлсоПз) 38*/58** 65,5 9V31** 29,0

* наличие дисбиоза кишечника; ** число обследованных больных

зация к бытовым аллергенам выявлена у 91% обследованных больных, пищевым - 59,7%, эпидермальным - 49,3%, лекарственным - 34,3% и пыльцевым 27,5%. Изучение спектра микогенных реагинов у больных с БАМ в сравнении с БА свидетельствует о высокой сенсибилизации (IgE и IgG4) к грибам родов Aspergillus, Pénicillium и Candida (таблица 4). Выявлен высокий удельный вес больных (от 11,5% до 31,2%) с одновременным повышением IgE к различным родам и видам грибов, что негативно влияло на тяжесть течения бронхиальной астмы. Увеличение тяжести респираторного микоаллергоза, в основном, связано с нарастанием частоты аллергии к плесневой группе грибов (Aspergillus spp.). У лиц с БА без микогенной сенсибилизации не выявлялись специфические реагины к грибам (таблица 4). Моновалентной микогенной сенсибилизации не выявлено, и во всех случаях она проявлялась на фоне предшествующей поливалентной аллергизации больных. Круглогодично рецидивы БАМ и приступы удушья наблюдались у 16,4% больных, у остальных в разное время года.

У больных БАМ и БА установлен высокий процент сопутствующих фоновых заболеваний: соответственно 43,8% и 48,4%. При этом в структуре нозологических форм с одинаковой частотой ведущей была соматическая патология органов пищеварения: гастродуоденит, ДЖВП, рсфлюкс-эзофагит, лямблиоз, а также атонический дерматит, нейродермит.

Особенностью БАМ явилось особое упорство течения заболевания с частыми рецидивами у 64,4% больных, отсутствие должного терапевтического эффекта,

Таблица 3

Микотические осложнения у больных с бронхиальной астмой

(п=104)

№ ll/lï Нозологические формы Бронхиальная астма

с микогенной сенсибилизацией - БАМ (1 группа, п=73) без микогенной сенсибилизации - БА (2 группа, п=31)

число больных число больных

абс. % абс. %

Кандидоинфекция

1 Стоматит, глоссит 12 16,4 3 9,7

2 Стоматит, глоссит, тонзиллит 3 4,1

3 Стоматит, бронхит (С. albicans) 3 4,1

4 Кандидоз бронхов 3 4,1

5 Кандидоз пищевода 2 2,7 1 _ 3,2

К \J Стом атит лзрингит фарингит j \л

7 Синусит, бронхит (С. albicans) 1 1,4

Итого: 25 34,2 4 1 12,9

Микст-микозы

] Бронхит (С. albicans, A. fumigatus) 4 5,5 1 3,2

2 Бронхит (С. albicans, Pénicillium spp.) 2 2,7

3 Стоматит(С. albicans), бронхит (A. fumigatus) 1 1,4

4 Стоматит, ларингит, фарингит (С. albicans.), бронхит (A. fumigatus.) 1 1,4

Итого: 8 11,0 1 3,2

Аспергиллез

1 Синусит (A. fumigatus) 2 2,7

Итого: 2 2,7

Общее количество 35 47,9 5 16,1

несмотря на длительно проводимую базисную терапию, включающую гормоны у 54,8% больных.

Таблица 4

Микогешше реагины у больных с бронхиальной астмой

Грибковый аллерген Иммуноферментный анализ

IgE IgG*

Бронхиальная астма с ми-когенной сенсибилизацией Бронх, астма без микогенной сен-сибилиз. (п-31) Бронхиальная астма с микогенной сенсибилизацией Бронх, астма без микогенной сенсибилизации (п=31)

абс. % абс. абс. % абс.

Candida albicans 33 (п=72)* 45,8 0 29 (п-60)* 48,3 0

Aspergillus fumigatus 39 (п=72)* 54,2 0 8 (п -64)* 12,5 0

Pénicillium spp. 29 (п~72)* 40,3 0 11 (п~64)* 17,2 0

Candida spp., Aspergillus spp. ** 19 (п-61)* 31,2 0 5 (п=64)* 7,8 0

Pénicillium spp., Aspergillus spp.** 13 (п=72)* 18,1 0 3 (п=63)* 4,8 0

Candida spp., Aspergillus spp., Pénicillium spp.** 7 (п=61)* 11,5 0 3 (гг=64)* 4,7 0

* число обследованных больных; * * одновременное наличие микогенных реагинов

Как следует из таблицы 3, С. albicans является ведущим этиологическим фактором в развитии инфекционных осложнений. Кандидоз в виде моноинфекции установлен у 34,9% больных БАМ, микст-микозы только у 13,7%. При этом установили, что частота инфекционных микотических осложнений у больных с микогенной бронхиальной астмой прямо пропорционально зависит от тяжести респираторного аллергоза. Так из 35 больных с микотическими осложнениями у 32 (частота 0,91) имелась тяжёлая и среднетяжёлая форма БАМ. Лёгкая БАМ сопровождалась развитием кандидоза только у 3 из 35 больных (частота 0,09). Таким образом БАМ чаще протекает в среднетяжелой и тяжёлой '^орме что в значимой степени определяется микотической инфекцией, особенно слизистых оболочек органов дыхания.

Микогенная сенсибилизация при бронхиальной астме часто предшествовала микотическим осложнениям, включая системные и сочеталась с ними.

Среди 25 детей с кандидоинфекцией при микогенной БА повторный астматический статус отмечали у 7 больных. Кандидозный стоматит, глоссит был наиболее частым осложнением (таблица 3). В виде моноинфекции он наблюдался у 4 больных с тяжёлой БА, у 7 - со среднетяжёлой и у 1 с лёгкой степенью заболевания. Микотический процесс носил локальный характер, при этом катамнез наблюдения составил не более 3 месяцев. В анализах крови диагностического титра специфических антител, свидетельствующих о глубокой инфекции, не получено. Однако, у последующих 6 больных (пункт 2,3 таблицы 3) с рецидивирующим течением кандидозного глоссита, стоматита на протяжении 6-9 месяцев наблюдали распространение микоза на миндалины, бронхи. Эюму предшествовали соответственно 6-9 месячные курсы ингаляционного бекотида ежедневно от 900 до 1200 мкг у 3 больных, и/или неадекватная антибиотикоте-рапия у 4 больных. Отмечались упорные, трудно купируемые приступы затруднённого дыхания, удушья. В то же время, назначение системной антифунгапь-ной (дифлюкан) терапии в течение 2-4 недель сокращало период купирования приступов и удлиняло ремиссию до 3 месяцев.

У 3 больных с кандидозом бронхов тяжёлое течение смешанной формы БА наблюдалось на протяжении от 4 до 8 летнего возраста. Этому предшествовало лечение ингаляционными глюкокортикоидами с 1,5 до 3-летнего возраста. Кроме этиологически значимой поливалентной, в т.ч. микогенной, сенсибилизации в обострении БА, имели значение триггерные факторы (запахи, метеофакторы, физическая нагрузка). В сыворотке крови выявлены диагностические титры специфических антител к С. albicans у 7 (частота 0,78) из 9 обследованных. Можно полагать, что избыточная пролиферация грибов на слизистых оболочках верхних и нижних дыхательных путей, а также их антигены/аллергены негативно влияют на иммунный статус организма, повышают реактивность респираторных отделов.

Кандидоз пищевода наблюдали у 2 больных соответственно с атонической лёгкой и смешанной тяжёлой формами бронхиальной астмы. В первом случае у 9-летнего больного кандидоз верхней 1/3 пищевода (катаральный эзофагит) развился на фоне хронической соматической патологии: хронического гастро-

дуоденита, дуодено-гастрального и гастро-эзофагального рефлюкса, ДЖВП, дисбиоза кишечника с избыточной пролиферацией С. albicans. Интересно, что у данного больного системному кандидозу пищевода не предшествовали обычно встречающиеся факторы риска (гормоно - или антибиотикотерапия, значимые иммунные нарушения). Такие случаи относятся к относительно редким наблюдениям и клинически не распознаются, т.к. заболевание протекает олигосим-птомно, исподволь, зачастую являясь находкой при проведении у них плановых эндоскопий или культурального, серологического микологического обследования.

Стоматит, ларингит, фарингит наблюдался у 9-летнего больного, страдающего тяжёлой БА с 3,5 лет и получающего длительно бекотид, а для купирования приступов и преднизолон (пункт 6 таблицы 3), среди фоновых соматических заболеваний были: хронический тастро дуоденит, рефлюкс-эзофагит. В данном случае имеет место неблагоприятное сочетание ятрогенных (медикаментозных) и соматических факторов для развития системного кандидоза.

У второго больного (пушст 7, таблицы 3) со смешанной БА, лёгким течением, небольшой продолжительностью аллергоза (3 мес.) выявили сочеганные локализации кандидоинфекции (синусит, бронхит). Развитию микоза и БА предшествовали в течение 6 лет частые ОРЗ, соответственно повторные курсы антнбйогикотерапйи, дисбиоз с избыточной пролиферацией Candida в кишечнике и неблагоприятный быт.

Следовательно, кандидоинфекция слизистых оболочек ЖКТ, органов дыхания рЗЗБИБЗСТСл ПрИ СОЧСТаКяй н/иЛл ДЛйТСЛЬНОм ВЛИЯНИИ В GvjïOëîju'm 3 iyiSKTC-ров: ингаляции гормональных препаратов, антибиотикотерапии, дисбиоза.

Среди 8 больных с микст-микозами органов дыхания у 4 детей имелся бронхит, обусловленный С. albicans и A. fumigatus. Среднетяжёлое течение смешанной формы БА было у двух больных и тяжёлое у 2. У всех отмечались упорные, тяжёлые приступы удушья, как правило, для купирования требовалась системная гормональная терапия до 120 мг в пересчёте на преднизолон. Физикально в лёгких при приступах удушья выслушивались звучные крепитирующие хрипы. Трое из них на протяжении более 3,5-4,5 лет получали длительные, повторные курсы ингаляционных гормонов (бекотид в суточной дозе 450-800 мкг), а 1 больной непрерывно в течение 18 месяцев.

У 2 больных со смешанной среднетяжёлой и тяжёлой БА (пункт 2 тб. 3) выявили бронхит, вызванный С. albicans и Pénicillium spp. В обоих случаях были неблагоприятные бытовые условия с выявлением обильного роста идентичных грибов Pénicillium spp. в окружающей среде и бронхиальном секрете больных. Кроме того, в первом случае развития БА назначались многократные курсы антибиотикотерапии по поводу ОРЗ, во втором - лечение на протяжении 20 месяцев ингаляционными гормонами (ежедневно фликсотид 200 мкг, бекотид 300 мкг). Как правило, приступы удушья носили упорный, затяжной характер.

У 1 больного (пункт 3 таблица 3) имело место сочетание рецидивирующего кандидозного стоматита и аспергиллёзного бронхита. С двух до 5-летнего возраста наблюдался как ЧДБ, получал многократно антибиотики, на фоне чего

проявился кандидоз слизистых оболочек полости рта. Однако вскоре, с 5 лет, отмечались непрерывно рецидивирующие приступы удушья, малопродуктивный, коклюшеподобпый кашель независимо от времени суток. Базисная терапия, галокамера, иглорефпексотерапия и другие методы (физиотерапия) положительного эффекта в течение 7 месяцев не оказывали. Назначение бекотида 800 мкг ежедневно также состояния не стабилизировало. Включение в комплексную терапию системных антифуцгальных препаратов (орунгал, дифлю-кан) позволило добиться трёхмесячной ремиссии заболевания.

Выявили случай прогрессирующего, нисходящего развития кандидоза слизистых оболочек полости рта с переходом на верхние дыхательные пути и аспер-гиллёзного бронхита (пункт 4 табл. 3). Микст-микозу предшествовала гормонотерапия бекотидом (максимально 600 мкг в сутки), неблагоприятные бытовые условия с выделением идентичной культуры A. fijmigatus из мокроты больного. Однако купировать катаральный синдром и санировать бронхиальное дерево удалось проведением двухмесячного курса антифунгальной терапии орунга-лом (100 мг в сутки) с последующей переменой бытовых условий.

Наконец, синусит (мопоиифекция A. fumigatus) установлен у 2 больных с атопической и сметанной формой БА средней степени тяжести и течения заболевания, сезонной зависимостью (осенне-зимне-весенние периоды) развития трудно купирующихся приступов удушья. В первом случае развитию микоти-ческого осложнения предшествовала эпизодическая терапия бекотидом и инга-кортом, а во втором тубинфицирование, повторные курсы ангибиотикотерапии и наличие в воздухе жилых помещений A. fumigatus.

Таким образом, в группе больных с микст-микозами, при аспергиллёзном синусите ведущими факторами риска развития микозов являлись неблагоприятные бытовые условия, гормона - и антибиотикотерапия.

Очевидно, что имеется значимая разница в частоте микотических осложнений у больных с микогенной БА (47,9%) по сравнению с БА без микогенной сенсибилизации (16,1%). Это обусловлено как средовыми факторами (условиями проживания больных), так и частотой применения в терапии антибиотико -и гормонотерапии. Согласно данным, представленным в таблице 2, негативное влияние соответствующих факторов риска привело к развитию микогенной сенсибилизации на фоне атопии с последующей реализацией её в виде микогенной БА. Во второй группе формирование респираторного аллергоза сопровождалось персистенцией грибов на слизистых оболочках органов дыхания, ЖКТ и кожи. У части этих больных (у 5 детей из 31) на фоне иммуносупрес-сивной терапии произошла трансформация кандидоносительства в микотиче-ские поражения (очаговые и системные). В целом при БА у больных 1 и 2 групп микотические осложнения развивались у 40 (38,5%) из 104 обследованных больных.

Верификация микоза, в т.ч. микст-микоза, при БА осуществлялась не только с помощью микроскопического и/или культуралыюго выделения гриба, но и серологически. У этих больных в сыворотке крови выявляли диагностические титры (ИФА с С. albicans 1/800-1/1600) специфических антител, свидетельст-

вующие о кандидоинфекции у 21 (35,6%) из 59 обследованных, а также аспер-гиллёзе у 13 (22,0%), пенициллозе у 9 (15,3%).

Следовательно, при БА с микогенной сенсибилизацией, ведущими микотиче-скими осложнениями являются кандидоз и аспергиллёз. Соответственно это учитывали в дальнейшей терапии. Бронхиальная астма с микотическими осложнениями отличалась непрерывным рецидивированием аллергоза, тяжестью течения, упорством приступов удушья и требовала включения в терапию анти-фунгальных препаратов с учётом этиологии возбудителей микоза.

Для уточнения механизмов развития и выявления патогенетических особенностей микоаплергоза, микотических инфекционных осложнений при БА с микогенной сенсибилизацией изучен иммунный статус. Этому предшествовал анализ средних показателей иммунитета у больных БА. Сопоставлялись аналогичные показатели иммунитета у больных детей, страдающих БА с микогенной и без микогешюй сенсибилизации (группа сравнения) разных возрастных периодов. Однако достоверных различий по дашшм показателей Т- и В-клеточного звеньев иммунитета не выявлено, в том числе в наиболее многочисленной возрастной группе 11-14 лет. Тем не менее, во всех возрастных группах отчётливо прослеживается, что у лиц страдающих БА с микогенной сенсибилизацией, подавляющее большинство (60-70%) имеют высокий уровень ^Е. Актктельный ответ иммуноглобулинами 1цМ у лиц с микогенной БА встречался значимо реже в двух возрастных группах соответственно 3-6 и И-14 лет и наоборот, преобладал (60%) у больных 7-10 лет. В то же время, подавляющее ЧИСЛО иОЛЬЯЫХ БАс шгтОгсшюи сснсиишшзациси, независимо ст возра^а, «1-вечали повышенным уровнем синтеза и IgA. Это объяснимо как подбором группы больных с их особенностями (спектром сенсибилизацией и инфекцио-ных осложнений), так и индивидуальными особенностями иммунного статуса.

Недостаточная информативность сравнительного анализа средних показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета у больных БА первой и второй групп послужила основанием для проведения корреляционного анализа этих параметров. При этом выявили значимые отличия корреляций показателей между ^Е и эозинофилами, а также 1{50 и IgA. В частности, у 11-14 летних страдающих Б А с микогенной сенсибилизацией (первая группа) установлена обратно пропорциональная (И. = - 0,1) корреляционная зависимость уровня 1&Е сыворотки крови от числа эозинофилов, а при БА без микогенной сенсибилизации она прямо пропорциональна (Я = 0,31. Прямо пропорциональная корреляция отмечена между и 1{;А, но эта зависимость значительно выше у больных БА без микогенной сенсибилизации (Я = 0,87).

Значимо меньше выражена корреляционная связь между и числом эозинофилов в 1 группе по сравнению с аналогичными показателями во 2 группе больных 7-10-летнего возраста. Аналогичная закономерность сохраняется и во взаимоотношении и

У больных БА с микогенной сенсибилизацией в возрасте 3-6 лет отмечена наиболее высокая тесная (Я = 0,89) прямая корреляционная связь с эозинофилами крови. В то же время, у страдающих БА, как с микогенной сенсибили-

зацией, так и без таковой имеется обратная тесная (R = - 0,9) корреляционная связь IgG и IgA. Эти данные свидетельствуют о существовании, по-видимому, изначально, общих, а впоследствии специфических механизмов формирования микогенной сенсибилизации - аллергизации, к первым относятся IgE общие, эозинофилы и соответствующие цитокины, а ко вторым - специфические реагины IgE, IgG4.

Изучение специфических субклассов IgG показало существующие отличия их содержат™ у больших КД в зависимости от наличия или отсутствия микогенной сенсибилизации. Так, в группе больных БА с микогенной сенсибилизацией из 44 одновременно обследованных на все субклассы антител класса IgG специфические IgG2 выявлены у 18 (40,9%) детей, IgG л у 9 (20,5%), IgG.» у 6 (13,6%), IgGi у 1 (2,3%). Однако из 19 больных имевших специфические субклассы антител к Candida, IgG2 выявлены у 18 (94,7%), IgGi у 9 (47,4%), JgG4 у 6 (31,6%) и IgGi у 1 (5,3%), а микотические осложнения отмечались из числа этих лиц у 13 (68,4%) детей, то есть наиболее часто. Очевидна зависимость появления специфических к грибам субклассов IgG от развития кандидоинфекции при БА с микогенной сенсибилизацией.

Обратная закономерность выяатена в группе больных с БА без микогенной сенсибилизации: у двух (18,2%) из 11 обследованных одновременно выявлены специфические к С. albicans IgG2, IgG?. Примечательно, что эти 2 (частота 0,4) больных были из числа 5 с кандидоинфекцией. Таким образом, появление специфических субклассов IgG (в основном IgGi^) было присуще больным БА с микогенной сенсибилизацией, имеющих кандидо инфекцию. У больных БА без

• aiirrvroiгт»/->1* fiati^ir^rt'Tii'iniKrTi лч'f^ti-Tio^i г ТоГ» rrnti */••*»» т^тттт/чт*11г^ют^т»1*тж ni innnnnupi hllinui Vliliurt VVIIVfiuru111J(ilj,titl W'j'UI^KkVVIM IgVJ lijjri (VUilArl^Utlll^ViVlVbl

с меньшей частотой (0,4). Представленные сведения получены впервые и могут способствовать диагностике и прогнозированию развития микотических осложнений у больных с респираторными атлергозами.

В результате проведенных исследований достоверных различий показателей Т- и В-клеточного иммунитета у больных БА с микогенной и без микогенной сенсибилизации не выявлено. Это свидетельствует об отсутствии по этим показателям отличий в патогенезе формирования респираторного аллергоза мико-генного или иного генеза. Данное положение подтверждается и тем, что ни в одном случае респираторных микоаллергозов моновалентной микогенной аллергии не выявлено. В то же время, очевидно, что развитие микогенной аллергии значимо чаще встречается у лиц со среднетяжёлой и тяжёлой формами БА и зачастую в сочетании с микотической инфекцией слизистых оболочек ЖКТ и/или органов дыхания. Необходимость учёта микогенного компонента в течении БА закономерна, т.к. активизация микоза (кандидоз, аспергиллёз и др.) сопровождалась утяжелением респираторного аллергоза.

Во второй группе больных с БА без микогенной сенсибилизации упорное,

Ii/jт)тлпг\i ||>тга тчаитг <ттгптту%ч гу/чttiaa tatrartiiа щпапптупгт ттл 1ГПТ1 а п атт пotr\v*ю/1лп ртоtl,

ivii|A'pmuiiu~{/v4riAriuri[j)1 ivimww i wivi»riv ,>uwujiCuutiii/t, ' iivLnwvv/i wioh

дартной терапии, наблюдали лишь у 5 детей с микотическими осложнениями. Кандидоинфекция у больных БА была наиболее частым осложнением и преимущественно в виде моноинфекции (табл. 3, пункты 1, 5 во 2 группе). Канди-

доз слизистых оболочек органов пищеварения развился у 4 больных, в т.ч. у 3 глоссит, стоматит и у 1 эзофагит. Это были дети со среднетяжёлой и тяжёлой БА. Развитию микотических осложнений предшествовала ингаляционная гормонотерапия (бекотид от 450-800 мкг/сутки) на протяжении 1-4 месяцев. У пятого больного со смешанной тяжёлой гормонозависимой формой БА в возрасте 9 лет при бронхоскопии установлен двухсторонний диффузный гиперпластический бронхит и из устья левого долевого бронха удалено инородное тело (скорлупа ореха). При культуральном и цитологическом исследовании бронхиального секрета, браш-биопсии установлена этиология микст-микотического (С. albicans и А. fimiigatus) бронхита, успешно санированного антимикотиками, что сопровождалось значимым уменьшением тяжести течения БА.

Таким образом, выявлена значимая разница в частоте инфекционных микотических осложнений в пользу больных БАМ (соответственно у 47,9% больных БАМ и у 16,1% БА). По-видимому, специфические микогенные реагины (IgE, IgG.t) наряду с гормональной терапией являются основными патогенетически значимыми факторами развития инфекционно-аллергичсских и микотических осложнений у больных БАМ. Курсовая антифунгальная терапия в комплексе с базисной позволяет добиться положительного эффекта при лечении респираторных аллергозов.

Отсутствие достоверных различий показателей Т- и B-клеточного иммунитета в 1 и 2 группах больных свидетельствует о существовании общих, независимо от видов аллергенов, механизмов развития БА, что принципиально является новым положением в понимании роли грибов в формировании реегшрагорных аллергозов. В то же время, появление специфических IgG,i отражает наличие персистирующей микотической инфекции. Кроме того, отчётливо прослеживается, что микопатология при БА развивается на поздних этапах заболевания при среднетяжёлых и тяжёлых формах заболевания, являясь маркёром осложнённого течения респираторного аллергоза или ятрогении (полипрагмазии).

Из клинических особенностей течения аллергического трахеобронхита с ми-когенной сенсибилизацией отмечали продолжительный - до трёх недель - приступообразный кашель, а также затруднённое дыхание у 52,4% больных. Кроме того, в лёгких выслушивались непостоянные рассеянные сухие и/или среднепу-зырчатые хрипы. При исследовании ПСВ - признаки умеренной бронхиальной обструкции. Однако для верификации микогенной сенсибилизации и проведения дифференциальной диагностики необходимо было проведение аллерготе-стирования с грибковыми и др. аллергенами. В соответствии с этим установили, что у 47,6% детей аллергия была обусловлена С. albicans, а у 38,1% А. fumigatus. Следовательно, и при более лёгких формах респираторных аллергозов с микогенной сенсибилизацией ведущими являются однотипные, наиболее распространённые экзо- и эндогенные грибковые аллергены. При этом моновалентной грибковой сенсибилизации также кс выявили.

Примечательно, что метеозависимость обострения аллергического трахеобронхита отмечалась лишь у 9,5% больных в сравнении с соответствующей БА - 64,2% больных. Такое положение объяснимо менее тяжёлым течением аллер-

гического трахеобронхита, а также значимо меньшей частотой (14,3%) микозов в сравнении с микогенной БА (у 47,9% больных), что отражено в таблице 5. Ведущим фактором риска развития микогенного аллергического трахеобронхита, как и микогенной БА, являлись неблагоприятные бытовые условия, в среде которых количество грибов достигало 430 КОЕ/м3, и атопия.

Микотические осложнения развивались у 3 больных с аллергическими тра-хеобронхитами. В первом случае у больной 9 лет был бронхит, обусловленный С. albicans и A. fumigatus. Респираторный аллергоз у ребёнка с атопичсской наследственностью развился в 5-летнем возрасте, рецидивы наблюдались в весен-не-осенний периоды. Верифицирован бытовой, пищевой и пыльцевой спектр сенсибилизацш!. Резкое усиление в течение 4 месяцев дневного и ночного кашля, нарастание бронхообструктивного синдрома и малая эффективность брон-хоспазмолитиков диктовали необходимость бронхологического обследования. При бронхоскопии выявили левосторонний локальный катаральный гипертрофический эндобропхит главного бронха верхней доли и S<, (инородное тело -кожура сливы, реальный источник грибов). Микологическое исследование (посев, микроскопия) бронхиального секрета выявато почкующиеся элементы и широкий мицелий гриба, что впоследствии было идентифицировано соответственно как С. albicans и A. fumigatus. Серологически в ИФА с дрожжеподобны-ми и плесневыми грибами выявлены диагностические (ИФА - 1/800 и 1/1600) титры антител, подтверждающие этиологию бронхита. Больной, наряду с инта-лом, назначена антифунгальная терапия орунгалом, а также бронхомунал с целью местной иммунокоррекции в течение месяца, после чего достигнута ремиссия заболевания.

Во втором случае у 7-летней больной из неблагоприятных материально-бытовых условий (высев грибов A. fumigatus 500 КОЕ в м воздуха среды проживания) выявлен вульвит, онихомикоз (С. albicans) и бронхит (A. fumigatus). Клиника упорного течения респираторного аллергоза отмечена с 5-летнего возраста. Приступообразный, преимущественно ночной кашель отмечался круглогодично. При нормальном уровне IgE определялись специфические к А. fumigatus реагины IgE и IgG,i, а также диагностические уровни (ИФА с А. fumigatus 1/3200) соответствующих антител, свидетельствующих о наличии инфекционно-аллергического процесса. Проведение антифунгальной терапии орунгалом (ежедневно по 100 мг № 30) также позволило добиться стабилизации состояния больной.

В третьем случае у 7-летней больной кандидоз слизистых оболочек полости рта, бронхов (гнойный эндобронхит) развился на фоне аллергического трахеобронхита. Этому предшествовали многоэтапные операции по поводу атрезии пищевода, трахеопищеводного свища. У больной развилась бронхолёточная дисплазия, в связи, с чем получала системную терапию преднизолоном 2 недели и ингаляционную бекотидом 600 мкг ежедневно в течение 3 месяцев. Кроме того, у больной имелся гастродуоденальный рефлюкс и рефлюкс-эзофагит. Адекватная, в течение 3 недель, терапия низоралом по 100 мг ежедневно позволила купировать упорный катаральный синдром и полностью санировать от С.

albicans слизистые оболочки полости рта, бронхов, а также биосубстраты (бронхиальный секрет, мокроту, содержимое кишечника).

Следовательно, системная антифунгальная терапия, назначенная с учётом родовой и видовой принадлежности возбудителей микозов (С. albicans, А. fumigatus и др.) позволяет санировать очаги поражения и добиваться стабилизации респираторного аллергоза, подтверждённого аллергологичсскими методами.

При анализе двух случаев с острым и хроническим ЭАА клштческих особенностей, кроме упорства течения и неэффективности стандартно проводимой терапии, не выявлено. Поэтому без дополнительного микологического обследования (посевы воздуха среды пребывания больного, БАЛ, серологическое исследование) подтвердить микопатологию невозможно. В обоих случаях диагноз ЭАА устанавливался длительно, поэтапно, методом исключения другой брон-холёгочной патологии (пневмония, ХНЗЛ, ВПР, туберкулёз). Следует заметить, что у больного с ЭАА может развиться и инфекционный микотический процесс на слизистых оболочках органов дыхания (бронхит) и пищеварения. Вероятной причиной последнего являлась гормональная терапия. Поэтому в таких случаях считаем вполне обоснованным назначение ашифунгальной терапии.

Среди 10 больных с пневмомикозами ведущими факторами развития заболеваний были иммунодефициты. Они у детей с раннего возраста проявлялись инфекционным синдромом (частые ОРЗ, туберкулёз - у двух больных, тубинфи-цированис - у 7). Таким образом, уже по клинико-анамнестическим признакам дети с пневмомикозами относились к группе Ч ДБ.

Наиболее частыми возбудителями микозов органов дыхания были: С. albicans у 7 (частота - 0,7) больных A. fumigatus у - 1 (частота - 0,1) и микст-микоз (С. albicans, A. fumigatus) у 2 (частота - 0,2). Эти данные по частоте встречаемости кандидоза и аспергиллёза соответствуют сведениям литературы последних лет (IIoppe-Tichy Т., 1997) и отражают тенденцию роста аспергиллёза.

Из 10 больных с респираторными микозами кандидоз бронхов наблюдали у 4 (частота 0,4) детей, в том числе проявляющийся и обструктивным синдромом. Среди других клинических особенностей отмечали: упорный, чаще коклюше-подобный, малопродуктивный кашель со слизистой мокротой и неправильного типа лихорадку. Факторами риска развития микозов являлись иммунодефициты, преимущественно по Т-клеточному типу. Иммунные нарушения верифицированы лабораторными данными (резкое снижение Т-лф до 500 кл в мкл, фагоцитоза, киллерной активности нейтрофилов), а в 1 случае и гистологическое (тотальная гипоплазия лимфоидных органов). Таким образом, среди обследованных выявлялись как вторичные, так и первичные ИДС, на фоне которых развивались микозы бронхов.

В трёх случаях С. albicans вызывали острую полисегментарную бронхопневмонию. Причём у всех 3 больных развитию пневмонии предшествовали рецидивирующие стоматиты, глосситы. В двух случаях это была кандидо-бактериальная инфекция и в 1 - кандидоз (моноинфекция). Во всех случаях микозу (за 2 - 8 недель) предшествовали вяло протекающие вирусно-

бактериальные инфекции, массивная антибиотикотерапия, а иммунологические исследования подтверждали наличие ИДС. Клинически патогномоничной симптоматики микоза не выявлено. Наиболее постоянными симптомами были: малопродуктивный кашель со слизистой, слизисто-гнойной, тягучей (как при му-ковисцидозе) мокротой и субфебрильная или фебрильная лихорадка неправильного типа.

Таким образом, как при кандидозе бронхов, так и при пневмонии, обусловленной С. albicans, строго типичных признаков нет. Следует заметить, что без специфических микологических методов обследования у больных с атипично протекающей патологией органов дыхания установить диагноз микоза невозможно.

У остальных 3 детей развивались инвазивныс (плевропневмония) и неинва-зивные (аспергилломы) формы пневмомикозов, обусловленные в 2 случаях А. fumigatus и в 1 случае на фоне острого лейкоза A. fumigatus (аспергилломы, бронхит), С. albicans (стоматит, эзофагит, э/колит). Туберкулёз и тубинфициро-вание были отягощающими факторами течения микозов. Очевидно, что у этих больных с пневмомикозами были преимущественно те же факторы риска развития микозов. Видимо тяжесть течения микотических инфекций органов дыхания определяется индивидуальной ассоциацией факторов риска (ИДС, АК, гематологические заболевания и др.). Следовательно, учёт таких факторов необходим для определения стратегии лечения, а также первичной и вторичной профилактики микотических осложнений.

Помимо установления факторов риска развития респираторных мшеоалперго-зов ¡г пневмомикозов, анализ клинических особенностей, лабораторных, цмто-гистологических, рентгено-томографических позволил разработать дифференциально-диагностический алгоритм этой микопатологии (рисунок 1). Он позволяет своевременно, с учётом индивидуальных особенностей течения специфического заболевания, выявлять и назначать этиотропную терапию.

Таким образом, грибы рода Candida и Aspergillus вызывали как аллергические (БА, трахеобронхит), так и инфекционные инвазивные (пневмонии, бронхиты), и неинвазивные (аспергиллома) формы заболевания. При этом нередко имело место сочетание инфекционного и аллергического процессов, обусловленных преимущественно микст-микозам и (аспергиллома и кандидоз органов дыхания, пищеварения и др.).

Одним из основных способов лечения инфекционных микотических осложнений при респираторных аллергозах являлась этиотропная антифунгальная терапия, сведения о необходимости которой при БА в литературе не конкретны, противоречивы (Каганов С.Ю. и соавт., 1994; Романюк Ф.П., 1999; Szefler S.J., 1996).

Анализ эффективности этиотропного лечения микотических осложнений при БА и др. заболеваниях показал, что для их успешного купирования курс- специфической терапии должен быть не менее 2-4 недель. При этом важно учитывать родовую и видовую принадлежность возбудителя микозов, т.к. подобная информация важна для правильного выбора препарата.

Диагностический алгоритм респираторного микоаллергоза и пневмомикоза

Рисунок 1

Упорное течение респираторного заболевания: неэффективность базисной терапии, трудно купируемые приступы удушья, кашель со слизистой тягучей мокротой, траизнторпьгй субфебрилитет и др.

АТ - антитела; АГ - антиген; АБЛА - аллергический бронхолёгочный аспергиллёз; БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж КТ - компьютерная томография; ФБС - фибробронхоскопия ; ХНЗЛ - хроническое неспепефическос заболевание лёгких; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Следует заметить, что при микотических осложнениях у больных БА, трахео-бронхитом, ппевмомикозом, обусловленных С. albicans, оптимальным являлся дифлкжан. Его назначение приводило к выздоровлению у 83,3% больных, у 13,9% лиц наблюдались рецидивы кандидоза через 3-5 месяцев у длительно получающих гормоны и у 2,8% (1 больной) был неэффективен. Последнее было обусловлено неадекватно подобранной дозой препарата.

При микст-микозах, аспергиллезс оптимален фунгизон. Причем, ингаляционное применение фуигизона эффективно как с лечебной, так и с профилактической целью у онксгематологических больных.

Побочные транзиторные эффекты гепатотоксичности при применении антн-фунгальных препаратов наблюдались только у низорала и орунгала с частотой 0,2 и 0.09 соответственно.

В комплексной терапии инфекционных микотических осложнений при респираторных аллергозах и пневмомикозах применяли иммунокоррекцию рибомунилом с целью улучшения местного иммунитета слизистых оболочек органов дыхания, ЖКТ. Клиническим показанием для его назначение было то, что все больные с пневмо.микозами и более 74% лиц с респираторными микоаллер-гозами относились к группе ЧДБ.

В результате лечения 21 больного рибомунилом получено среднее кратное число (3,9) уменьшения обострений заболеваний (таблица 5). Это позволяет сделать вывод о целесообразности назначения иммунокоррекции рибомунилом как в группе больных с микозами органов дыхания, так и при инфекционно-зависимых формах респираторных микоаллергозах.

Таблица 5

Кзтнмнез больных с затяжными, рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания (п = 21)

Частота заболеваний на

протяжении года

До лечения После лечения

№ п/п Группы больных рибомунилом

абс. число рецидивов абс. число рецидивов кратность уменьшения обострений

1 Респираторные аллергозы (п= 14) 136 42 3,2

2 Микозы органов дыхания (п = 7) 58 13 4,5

Итого: 21 больной 194 55 3,9

3 Часто и длительно болеющие дети (контрольная группа — п = 20) 170 30 5,"

Следовательно, включение в комплексную терапию инфекционно-

аллергичсских микотических осложнений системных антифунгальных препаратов и индивидуальной иммунокоррекции рибомунилом, повышает ее эффективность.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития микотических осложнений у больных бронхиальной астмой являются гормонотерапия (54,8%), неблагоприятные бытовые условия (43,8%), антибактериальная терапия (34,2%) и тубипфицирова-ние (30,1%).

2. Клинической особенностью микогенной аллергии и пневмомикозов являются упорное течение респираторного заболевания с частыми рецидивами, неэффективность антибактериальной и базисной терапии, трудно купируемые приступы удушья, кашель со слизистой тягучей мокротой, транзиторный субфебрилитет.

3. В группе больных с респираторными аллергозами моновалентной микогенной сенсибилизации не установлено. Как правило, она развивалась на фоне предшествующей поливалентной аллергизации детей.

4. Выявление в сыворотке крови специфических к грибам антител (IgE и lgG4) свидетельствует о микогенной аллергии. Наличие специфических субклассов igG2 и IgGj характерно для больных с микогенной бронхиальной астмой, имеющих кандидоинфекцию. Исследование других показателей Т- и В-клеточного иммунитета не выявило статистически достоверных различий при микогенной и других видах аллергии.

5. При пневмомикозах имело место резкое снижение иммунитета преимущественно по Т-клсточному типу.

6. Для достижения устойчивого эффекта в лечении микозов органов дыхания необходимо сочетание системных антифунгальных средств (дифлюкан, орунгал, фунгизон) с иммунокоррекцией. С целью профилактики рецидивов заболевания дети с микопатологией нуждаются в длительном диспансерном наблюдении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной диагностики респираторных микоаллергозов и пневмомикозов необходимо учитывать представленные в работе факторы риска и диагностический алгоритм заболевания.

2. В случае выявления значимой кандидоинфекции (С. albicans) у детей без нейтропении оптимальным является применение дифлюкана. Согласно тяжести микоза суточная доза препарата 3-12 мг/кг (не более 200 мг). Курс лечения 7-30 дней.

3. При микст-микотических инфекциях (С. albicans и A. fumigatus) целесообразно проведение курса лечения (2-6 недель) фунгизоном (в суточной дозе 0,8-1,0 мг/кг) или орунгалом (5 мг/кг/сутки. но не более 200 мг).

4. В комплексную терапию микозов органов дыхания следует включать имму-нокорригирующие средства (рибомунил, адаптогены и др.).

5. Дети с микопатологией после курса специфической терапии нуждаются в проведении реабилитационных мероприятий и диспансерном наблюдении с участием миколога.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ:

1. Лечение и профилактика микотических осложнений у детей с муковисцидо-зом / V Конгресс «Человек и лекарство»,- М - 1998,- С. 310 (соавт. Ромашок Ф.П., Игнатьева С.М.. Ильина В.Я.).

2. Иммуискоррскция ронколеикином в терапии микозов / V конгресс «Человек и лекарство»,- М,- 1998,- С. 309 (соавт. Романюк Ф.П., Антонов В.Б,, Смирнов М.Н., Летягииа О.В.).

3. Терапевтическая тактика при микозах и микоаллергозах органов дыхания у детей /VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- М., 1998. -С. 159 (соавт. Алферов В.П., Романюк Ф.П., Зуева Е.В., Богомолова Т.С.).

4. Респираторные микоаллергозы и пневмомикозы у детей /IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- М., 1999,- С. 116 (соавт. Алферов В.П., Ромашок Ф.П., Зуева Е.В., Игнатьева С.М).

5. Опыт применения дифлюкана при лечении кандидоза, родоторулоза и крип-тококкоза у детей // Проблемы медицинской микологии,- 1999,- том 1, № 1,- С, 40-44 (соавт. Романюк Ф.Н).