Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Развитие поведения в гнездовом периоде у мышей C57BL/6 с нарушениями закладки коры при введении цитозинарабинозы на разных этапах эмбриогенеза

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Развитие поведения в гнездовом периоде у мышей C57BL/6 с нарушениями закладки коры при введении цитозинарабинозы на разных этапах эмбриогенеза"

Лобанов Александр Владимирович

РАЗВИТИЕ ПОВЕДЕНИЯ В ГНЕЗДОВОМ ПЕРИОДЕ У МЫШЕЙ С57ВЬ/6 С НАРУШЕНИЯМИ ЗАКЛАДКИ КОРЫ ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИТОЗИНАРАБИНОЗЫ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ЭМБРИОГЕНЕЗА

03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук

Москва 2010

003493276

Работа выполнена в Филиале Учреждения Российской академии наук Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и ЮЛ. Овчинникова, Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пущинский государственный университет федерального агентства по образованию».

Научные руководители:

Доктор биологических наук, профессор Мурашев Аркадий Николаевич

Кандидат биологических наук, Зарайская Ирина Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук Серова Ольга Николаевна

Доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН, профессор Морозов Сергей Георгиевич

Ведущее учреждение:

Московский государственный университ им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится — 2010 года в «^^у> часов на

заседании Диссертационного совета Д 001.008.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН: 125009, Москва, ул. Моховая, д. 11, строение 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН по адресу: 125009, Москва, ул. Моховая, д. 11, строение 4.

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

/

В.А. Гуменюк

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Совокупность процессов и механизмов, обеспечивающих созревание функциональных систем поведения в процессе онтогенеза рассматривается в рамках концепции системогенеза, разработанной П.К. Анохиным (Анохин, 1948, 1968). Ранний период онтогенетического развития позволяет изучать формирующуюся динамику поведенческих актов «в «рафинированном» виде пока развитие не обогащено множественностью и большой вариабельностью этих актов» (Хаютин, Дмитриева, 1991, с. 3). Ранние, впервые возникающие в индивидуальной жизни формы видоспецифического поведения, формируются у незрелорождающих животных в гнездовом периоде развития. Поведенческие акты в раннем онтогенезе консолидируются при минимальном субстратном обеспечении центральных механизмов, которые представлены у новорожденных избирательно созревшими структурными элементами.

К моменту рождения у незрелорождающихся животных, таких как грызуны, кора мозга представляет сложную многослойную структуру (Максимова, 1990; Bayer, Altman, 1991). Незрелые нейроны коры способны генерировать импульсы (Corlew et al., 2004) и включены в межнейронные взаимодействия (Peinado, 2001), образуя кортикокортикальные, кортикоталамические (Crancíall, Caviness, 1984), кортикоспинальные связи (Joosten, Bar, 1999; Hsu et al., 2006). Структура и физиологические свойства таких нейронов имеют ряд особенностей, позволяющих осуществлять ими минимальное обеспечение функций еще за долго до их созревания (Шулейкина, 1985). Функциональная активность нейронов коры на раннем этапе постнатально онтогенеза показана в исследованиях по изучению спонтанной электрической активности этих клеток и их реакции на стимулы (Corlew et al., 2004; McCandlish et al., 1993), а также выявлена по экспрессии генов c-fos (Klejbor et al, 2003). Взаимосвязь между созревающими структурами коры и функциями поведенческого уровня у грызунов в постнатальный период, за исключением послегнездового периода развития (Hicks, D'Amato, 1974, Kolb, 2000), остается малоизученным вопросом. Еще менее исследована роль отдельных клеточных элементов коры в обеспечении формирования поведения в ранний период, изучению этого вопроса и посвящено наше исследование. Решение поставленной задачи возможно при создании такой экспериментальной модели, которая позволила бы направленно действовать на формирование определенных клеточных структур коры с целью выявлений взаимосвязи между изменениями в закладке мозга и изменениями в динамике развития поведения в гнездовой период при минимизации или максимальной диссоциации неспецифических эффектов.

Цитозинарабиноза (Ara-с) является сильным антипролиферативным агентом, специфически влияющим на процессы нейрогенеза в сроки его введения (Mikita, Beardsley, 1988, Ohno, 1984; Ono-Yagi et al., 2000; Takano et al., 2006). При этом Ara-c вероятно вызывает меньше неспецифических токсических осложнений в сравнении с другими веществами этого класса, т.к. является лекарственным препаратом и используется при лечении лейкозов (Grant, 1998).

В эмбриональном периоде закладки коры у мышей можно выделить этапы преимущественного деления клеток глубоких слоев коры - ранний этап (12,5-13,5-е сутки), деления клеток четвертого слоя - средний этап (13,5-14,5-е сутки) и период пролиферации клеток верхних второго и третьего слоев - поздний этап (15,5-16,5-е сутки) (Takahashi et al., 1999; Tarabykin et al., 2001; Lopez-Bendito et al, 2004; Hammond et al., 2006). Предполагается, что воздействие Ara-c в каждый из этих периодов должно приводить к специфическим морфо-функциональным нарушениям в соответствующих слоях коры. Изучение влияния таких нарушений на формирование постнатального поведенческого фенотипа, может являться важным этапом для установления механизмов развития двигательной координации и когнитивных процессов в раннем постнатальном периоде, как в норме, так и при патологии.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучение особенностей формирования видоспецифического поведения мышей C57BL/6 в гнездовом периоде в условиях нарушенного в результате действия цитозинарабинозы морфогенеза коры мозга.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характер морфологических изменений в новой и старой коре развивающегося мозга в зависимости от сроков воздействия на пролиферацию клеток мозга при использовании цитозинарабинозы у мышей линии C57BL/6.

2. Изучить формирование сенсомоторных координаций у мышей в постнатальный период при пренатальном введении цитозинарабинозы на раннем (12,5-13,5-е сутки), среднем (13,5-14,5-е сутки) и позднем (15,516,5-е сутки) этапах кортикогенеза.

3. Изучить физическое созревание и оценить его влияние на формирование раннего поведения у мышей после введения цитозинарабинозы в разные сроки беременности.

4. Изучить эффекты введения цитозинарабинозы на развитие пространственной ориентации и формирование рабочей пространственной памяти и в раннем онтогенезе.

5. Изучить поведение в открытом поле у мышей в зависимости от сроков введения цитозинарабинозы.

Научная новизна

Впервые изучена адекватность фармакологической модели нарушения закладки коры мозга у мышей при помощи Ara-с с целью Изучения взаимосвязи между нарушениями в мозге и изменениями в формировании поведения в гнездовой период. Впервые проведено комплексное исследование физиологических эффектов пренатального воздействия антипролиферативного агента Ara-с, при разных сроках его введения, на постнатальное развитие животных. Обнаружен избирательный характер действия Ara-с на различные отделы конечного мозга, зависящий от сроков введения вещества и отражающий особенности динамики пролиферативных процессов в развивающемся мозге. Впервые выявлены и описаны эффекты пренатального введения Ara-с на развитие раннего поведения у мышей линии C57BL/6. Показана специфичность действия антипролиферативного агента в разные сроки кортикогенеза на развитие поведенческого фенотипа.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы свидетельствуют о том, что исследованная модель нарушения морфогенеза мозга в пренатальном периоде позволяет устанавливать взаимосвязи между вызванными изменениями в развитии мозга и сдвигами в формировании поведенческого фенотипа. Выявленная специфика изменений в формировании поведения в раннем онтогенезе в зависимости от сроков введения Ara-с характеризует этапы наибольшей восприимчивости организма к нарушению морфогенеза в пренатальный период. Выявленные в работе нарушения в развитии раннего постнатального поведения, вызываемые воздействием Ara-с в определенные периоды эмбриогенеза, позволяют обосновать и найти новые подходы к разработке методов диагностики и профилактики последствий болезней, связанных с пренатальной патологией.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах следующих конференций: VIII чтениях, посвященных памяти академика Ю.А.Овчинникова (Москва-Пущино, 2006), Школе-конференции молодых ученых (Пущине, 2009), III Международной конференции "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" (Ростов-на-Дону, 2009), XIII школе-конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности (Москва, 2009), 46-th Annual Meeting of the Society of Toxicology (Charlotte, USA. 2007), XXXV Итоговая научная сессия НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина (Москва, 2010).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных

результатов, выводов и списка литературы, содержащего 328 источников. Работа, изложенная на 177 страницах машинописного текста, включает 44 рисунка и 14 таблиц.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: 2 статьи и 12 тезисов.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

У самок мышей линии C57BL/6 получали датированную беременность. Мышам экспериментальных групп вводили в дозе 3 мг/кг цитозинарабинозу (1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine), растворенную в 1%-й диметилсульфоксиде (Dimethyl Sulfoxide) на 12,5-13,5-е (первая группа Ara-cl), 13,5-14,5-е (вторая группа Ага-с2) или 15,5-16,5-е (третья группа Ага-сЗ) сутки развития эмбрионов. Эти сроки введения соответствуют раннему, среднему и позднему этапам кортикогенеза. Используемая доза Ага-с была выбрана на основании предварительных исследований. Для каждого периода введения Ага-с контролем служили: интактная группа, животные которой не получали никаких веществ, и контрольная группа, животные которой получали DMSO в те же сроки беременности, что и соответствующие экспериментальные группы. Мозг животных фиксировали через 12 часов после введения веществ на 14-е, 15-е и 17-е сутки эмбрионального развития. Фиксацию и проводку материала, а также заливку ткани в парафин осуществляли по общепринятой методике (Микроскопическая техника, 1996). Нарезку осуществляли через весь конечный мозг животного, расстояние между секциями составляло 30-50 мкм, из одного участка последовательно брали срезы толщиной 4 мкм и 7 мкм. Окраску 4-х мкм срезов проводили гематоксилин-эозином. Срезы толщиной 7 мкм окрашивали иммуногистохимически по методу TUNEL (Terminal deoxynucleotide transferase dUTP Nick End Labeling) с использованием Apo-BrdU-IHC In Situ DNA Fragmentation Assay Kit (BioVision, США). Микроскопическое исследование срезов проводили с помощью светового микроскопа Leica DM LA (Германия). Структуру формирующейся новой и старой коры и пролиферативных зон ганглионарных возвышений конечного мозга изучали при увеличении 200. Количество апоптотически меченных телец оценивали при увеличение 500 (масляная иммерсия) в этих же областях мозга. Микроскопические изображения сканировали с использованием видеокамеры Cool Snap Roper Scientific (Германия) и сохраняли в формате «jpg» при помощи программы «Мекос» (Россия). Полученные изображения анализировали при помощи программы «ImageJ» (National Institutes of Health, USA) (Abramoff et al., 2004), которая позволяла определять размеры изучаемых структур, проводить автоматический и ручной учет клеток и апоптатических телец на плоскости (plugin ICTN, plugin Point Picker). Апоптотический индекс рассчитывали как отношение числа апоптотических телец к числу неповрежденных клеток в процентах. Клетки

учитывали на участке фиксированной ширины (150 мкм) через всю длину исследуемой структуры.

Поведение животных изучали ежедневно начиная с 1-го дня рождения и по 21-ые сутки постнатального развития. Всего было обследовано 311 детенышей мышей из 43-х пометов. Для исследования потомства использовали набор тестов для оценки развивающегося поведенческого фенотипа мышей, разработанный в институте нормальной физиологии им. П.К.Анохина (Зарайская и др., 2001), представляющий собой расширенную модификацию наборов сенсомоторных тестов (Altman et al, 1975; Fox, 1965). Самок перед тестированием потомства отсаживали из домашних клеток в индивидуальные клетки с чистым подстилом. Мышат, предназначенных для обследования, из пометов рассаживали в индивидуальные подогреваемые (30-36°С) боксы. Для оценки соматического развития с 1-х по 21-е сутки постнатального развития ежедневно определяли массу тела, с 3-х по 5-е сутки животных обследовали для выяснения сроков выделения ушных раковин и появления шерсти, с 3-х по 6-е сутки постнатального развития изучали расхождение пальцев на передних и задних конечностях. Открытие глаз определяли на 11-15-е сутки постнатального развития. Поведенческое тестирование использовали для изучения формирования координации движений и когнитивных процессов у мышей. Способность поддерживать позу изучали с 1-х по 9-е сутки при помощи тестов «переворачивание на горизонтальной плоскости, избегание наклонной плоскости и края плоскости». Способность координировать другие целенаправленные движения оценивали с 7-х по 14-е сутки в тесте «координация конечностей на деревянном стержне», с 5-х по 14-е сутки в тестах «удерживание на горизонтальном канате передними/задними конечностями», с 10-х суток и до момента прозревания в тесте «вибриссный плейсинг», с 10-х по 12-е сутки в тесте «удерживание на вертикальной сетке», от момента прозревания и до 18-х суток постнатального развития в тесте «зрительный плейсинг», с 12-х по 18-е сутки в тесте «спуск по вертикальному канату», с 17-х по 21-е сутки в тесте «прохождение по планке», на 21-е сутки в тесте «вращающийся цилиндр». Развитие тактильного контакта с матерью исследовали с 1-х по 9-е сутки в тесте «рутинг». Формирование способности ориентироваться в пространстве и развитие пространственной рабочей памяти и изучали с 6-х суток постнатального развития и до момента прозревания в тесте «выбор домашнего отсека в У-образном лабиринте». Эмоциональную реактивность оценивали с 10-х по 18-е сутки постнатального развития в тесте «спуск с приподнятой платформы». На 21-е сутки постнатального развития в открытом поле (40x40 см) у мышей определяли горизонтальную и локальную (вертикальную) исследовательскую активность и оценивали уровень тревожности. Для анализа поведения животных в открытом поле получали траектории их перемещения (использовалась программа «SwisTrack» (DISA Laboratory, EST Institute, Switzerland)), которые далее делили на отдельные сегменты с использованием программы «Segment

Analyser» (Отдел Системогенеза НИИ НФ им. П.К.Анохина РАМН): остановки, низкоскоростные, среднескоростные и высокоскоростные передвижения. В каждой выделенной группе сегментов определяли продолжительность и среднюю скорость движения мышей. Помимо автоматического анализа поведение в открытом поле изучали классическими методами с учетом вертикальных стоек, груминга и пересечения центрального сектора.

Статистический анализ полученных численных экспериментальных данных осуществляли, путем оценки генеральных эффектов возраста и влияния введения препаратов. Межгрупповые сравнения проводили с определением t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия Манна-Уитни, а так же с использованием Post-hoc анализа (тест Ньюмана-Кеулса, ANOVA). Бинарные данные сравнивали по Фишеру с определением критерия Chi2. Динамику развития признаков, выраженных бинарными данными, оценивали при сравнении показателей в первый и последний дни формирования признаков с определением Chi2. Для численных данных вычисляли коэффициент корреляции Пирсона, для бальных значений определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Обработка данных проводилась программой STATISTICA 7.0.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Влияние пренатального воздействия Ara-с на формирование мозга мышей

В наших исследованиях было показано, что у мышей, получавших Ara-с в дозе Змг/кг при ее растворении в DMSO, происходили достоверные нарушения в формировании мозга, выраженность которых зависела от сроков введения антипролиферативного агента. Введение Ara-с на 12,5-13,5-е и 13,5-14,5-е сутки эмбрионального развития вызывало апоптоз во всех исследованных пролиферативных зонах старой, новой коры и базальных ганглиев (Таблица 1). При этом более высокие зпоптотические индексы были выявлены при раннем сроке введения Ага-с. Последствия введения Ara-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития характеризовались отдельными очагами апоптотической гибели клеток в формирующихся структурах коры (Таблица 1). Морфологические изменения в структурах конечного мозга возникали у мышей со всеми сроками введения Ara-с. У животных, перенесших введение Ara-с на раннем сроке, наблюдалось уменьшение толщины вентрикулярной зоны гиппокампа (Таблица 2). У животных со средним сроком введения было выявлено уменьшение толщины корковой пластинки моторной коры (интактная группа - 80,2±7,5 мкм, n=3, DMS02 - 51,0±8,7 мкм, п=3, Ага-с2 -32,7±1,8 мкм, п=3, р<0,05), изменение толщины промежуточной зоны соматосенсорной области (интактная группа - 68,4±2,9 мкм, n=3, DMS02 - 33,0±0,8 мкм, п=3, Ага-с2 - 50,3±3,5 мкм, п=3, р<0,05) относительно контроля. Изменение

толщины пролиферативных участков гиппокампа и ганглионарных возвышений при этом сроке введения показано в Таблице 2. У мышей с поздним воздействием уменьшение толщины развивающихся мозговых структур относительно контроля было определено для корковой пластинки моторной (интактная группа - 184,1 ±3,5 мкм, п=3, ВМБОЗ - 133,6±18,8 мкм, п=3, Ага-сЗ - 109,0±8,6 мкм, п=3, р<0,05), зрительной (интактная группа - 229±14 мкм, п=3, БМвОЗ - 199=8 мкм, п=3, Ага-сЗ -137±16 мкм, п=3,р<0,05), цингулярной коры (интактная группа - 186,8±4,5 мкм, п=3, ОМБОЗ - 149,7±21,2 мкм, п=3, Ага-сЗ - 104,7±6,1 мкм, п=3, р<0,05) и гиппокампа (интактная группа - 103±7 мкм, п=3, ОМБОЗ - 83±10 мкм, п=3, Ага-сЗ - 50±7 мкм, п=3, р<0,05), промежуточной зоны зрительной коры (интактная группа - 229,0±14,6 мкм, п=3, ЭМБОЗ - 198,7±8,0 мкм, п=3, Ага-сЗ - 137,3±15,8 мкм, п=3, р<0,05),а также для пролиферативной зоны соматосенсорной коры (Таблица 2). Таким образом, морфологические изменения были наиболее выраженными при среднем и позднем сроке введения Ага-с.

Таблица 1. Апоптотический индекс в пролиферативных зонах новой, старой коры и ганглионарных возвышениях в пренаталыюм периоде у интактных мышей и у животных через 12 часов после введения Ага-с__

Сроки эмбрионального развития, сутки

12,5-13,5-е 13,5-14,5-е 15,5-16,5-е

Инга ктная п=3 ОМБ 01 п=3 Лга-с 1 п=3 Интак тная п=3 0М502 п=3 Ага-с2 п=3 Интак тная п=3 ОМБОЗ п=3 Ага-сЗ п=3

Моторная кора 0,0 0,2± 0,2 11,9±1,7 + # 0,0 0,0 2,0± 0,7 +# 0,0 0,0 1,1±0,8

Соматосенсорная кора 0,0 0,1± 0,1 6,9±3,0 + # 0,0 0,0 1,5± 0,5+ # 0,0 0,0 0,8±0,2 + #

Зрительная кора 0,0 0,0 3,2±0,8+ # 0,0 0,14± 0,14 0,8±0,1 + # 0,0 0,0 1,2±0,3 + #

Цингулярпая кора 0,0 0,0 8,0±2,6 + # 0,0 0,0 3,4± 0,6+ # 0,0 0,0 0,6±0,2 + #

Латеральное ганглионарное возвышение 0,0 0,0 7,9± 1,3+ # 0,0 0,0 2,9± 0,6 + # 0,0 0,0 1,3± 0,8

Медиальное ганглионарное возвышение 0,0 0,0 5,7± 2,0+# 0,0 0,0 1,9± 1,2+ # 0,0 0,0 0,6± 0,3

Каудальное ганглионарное возвышение 0,1± 0,1 0,1± 0,1 6,5± 1,7 + # 0,0 0,4± 0,4 1,8± 0,9+ # 0,0 0,0 2,1± 1,2

¿"иппокамп 0,2± 0,2 0,0 6,1±2,6 + # 0,0 0,0 4,2± 1,1 +# 0,3± 0,3 0,0 1,2± 0,3 #

Примечание: + - р < 0,05 относительно интактной группы, # - р < 0,05 относительно группы 0М50, по тесту Манн-Витни.

Таблица 2. Изменение толщины пролиферативных зон новой, старой коры и ганглионарных возвышениях у мышей С57ВЬ/6 в пренатальном периоде через 12 часов после второго введения Ага-с_

Сроки эмбрионального развития, сутки

12,5-13,5-е 12,5-13,5- е 15,5-16,5 сутки

Интак DMSO Ara-с 1 Интак DMSO Ага-с2 Интак DMSO Ага-сЗ

тная 1 п=3 тная 2 п=3 тная 3 п=3

п=3 п=3 п=3 п=3 п=3 п=3

Моторная 155,3± 143,3± 157,4* 270,6± 239,5± 181,8± 151,8± 139,2± 135,1±

кора 5,9 12,7 16,3 12,6 48,4 1,4 + 6,1 5,0 5,2

Соматосенсор 147,5± 150,7± 173,2± 259,2± 210,9± 244,8± 135,8± 146,6± 117,0±

ная кора 22,0 8,6 23,0 12,7 17,0 43,2 3,0 6,1 9,5+ #

Зрительная 136,5± 161,7± 120,7± 210,1± 206,0± 185,0± 124,6± 116,6± 132,2±

кора 16,0 7,3 20,0 32,6 11,0 4,6 14,5 15,5 1,8

Цингулярная 137,6± 139,6± 141,5± 165,8± 158,9± 164,2± 202,6± 187,!± 170,4±

кора 6,1 6,9 10,6 13,6 6,5 5,4+ 5,1 14,11 20,2

Латеральное 113,2± 116,8± 145,9± 68,7± 88,3± 123,6± 30,2± 24,6± 43,6±

ганглионарное 12,4 13,4 23,6 3,2 12,0 23,1 + 2,1 1,7 3,7

возвышение # #

Медиальное 113,7± 117,7± 101,6± 64,1± 89,3± 100,0± 61,1± 51,2± 48,4±

ганглионарное 8,8 8,0 8,0 3,2 24,0 30,4 + 3,1 7,2 10,4

возвышение

Каудальное 116,0± П2,3± 109,0± 93,3±1 108,5± 65,2±1 49,8± 43,7± 46,4±

ганглионарное 16,2 20,7 14,1 1,4 4,1 4,3+ # 2,9 0,2 3,2

возвышение

Гиппокамп 84,3± 82,3± 66,9± 149,3± 142,8± 113,2± 103,8± 83,6± 80,5±

3,1 3,0 1,3+ # 6,9 3,9 4,9 + # 13,5 5,2 4,7

Примечание: + - р < 0,05 относительно интактной группы, # - р < 0,05 относительно DMSO, по тесту Манн-Витни

Качественный анализ морфологической структуры латерального таламуса и вентрального гипоталамуса изменений в этих отделах не выявил, что подтверждало специфичность выбранных сроков воздействия Ara-с в первую очередь в отношении коры.

Сравнение наших данных но эффектам Ara-с на закладку коры на 13,5-14,5-е сутки эмбрионального развития и результатов, описанных в литературе показали, что действие Ara-с по числу TUNEL-позитивных клеток было менее выраженными, чем нарушения, возникавшие при использовании водной субстанции Ara-с в дозе 30 мг/кг в те же сроки (Takano et al., 2006). Установлено, что Ara-с в используемой нами дозе 3 мг/кг вызывала направленную гибель клеток преимущественно в пролиферативных зонах конечного мозга, которое, вероятно, определялось основным эффектом Ara-с -нарушением клеточного цикла в S-фазе митоза (Mikita, Beardsley, 1988 Grant, 1998).

Избирательный характер действия Ага-с на зоны моторной, соматосенсорной, зрительной коры определяется различными пролиферативными программами, определяющими процесс формирования мозга (Rakic, 1988; O'Leary, 1989; Poleux et ill, 1997; Poleux et all., 2001). Различие в пролиферативных программах на разных сроках эмбриогенеза может являться причиной отсутствия в наших исследованиях согласования между апоптозом и морфологическими нарушениями в одних структурах мозга, т.к. выявляемый апоптоз является в первую очередь следствием последнего (за 12 часов до взятия мозга), а морфологические изменения - первого (за 36 часов до взятия мозга) введения Ara-c (Yamauchi et al., 2004).

Общее для всех областей коры снижение уровня апоптоза при более поздних сроках воздействия Ara-с, вероятно, так же определяется уменьшением скорости пролиферации за этот период развития (Caviness el al., 2000, 2003) и согласуется с данными по повреждающему действию на развивающийся мозг других внешних факторов (Журавин, 2006; Berman, Hannigan, 2000). Показанные различия в формировании старой и новой коры и подкорковых ядер у мышей в зависимости от сроков введения Ara-с предполагают возникновение специфических изменений в формировании ранних поведенческих актов у этих животных.

3.2. Влияние пренатального воздействия Ara-с на формирование поведения в раннем онтогенезе мышей

3.2.1. Соматическое развитие животных, перенесших воздействие Ara-с на разных сроках пренатального развития

Наиболее значимым изменением соматического развития мышей, перенесших пренатальное воздействие Ara-с, было снижение набора массы тела (Рис. 1). Самые выраженные отставания по этому признаку наблюдались у мышей с поздним сроком введения препарата на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития.

3.2.2. Формирование раннего постурального поведения у мышей, перенесших воздействие Ara-с на разных сроках пренатального развития

Во всех группах исследованных животных с 1-х по 9-е сутки постнатального развития наблюдалась возрастная динамика увеличения числа особей, способных переворачиваться на горизонтальной поверхности и избегать край обрыва. Эффекты Ara-с на формирование раннего поведения поддержания позы характеризовались как изменением динамики числа мышей, которые осуществляли данные акты, так и изменением скорости их реализации.

10п

^ 6

и

<и

ш 4

Введение Ага-с на 12,5-13,5-е сутки

Введение Ага-с на 13,5-14,5-е

гл о

Интактные -О-ОМЭО Ага-с

10 8

и 6

о" о

о 4 0

—О—Интактные -а-ОМЭО -А-Ага-с

0 3 6 9 12 15 18 21 возраст, сутки

Введение Ага-с на 15,5-16,5-е сутки

12 15 18 21 возраст, сутки

10 8Н

о 0)

о 4 -2 0

*• Рис. 1. Постнатальная динамика массы тела у мышей С57ВЬ/6 * - р < 0,05 группа с введением ОМБО относительно интактной группы, + - р < 0,05 группа с введением Ага-с относительно интактной группы, # - р< 0,05 группа с введением Ага-с относительно контроля БМЗО, по тесту Ньюмана-Кеулса

12

15 18 21 возраст, сутки

В группе животных, получавших Ага-с на 12,5-13,5-е сутки, наблюдалось увеличение числа особей, переворачивающихся на плоскости на 2-е сутки постнатального развития (животные, которые переворачивались в интактной группе составляли 0%, п=21; в ОМБСЛ - 0%, п=19; в Ага-с1 - 24±7%, п=33; р < 0,05) в сравнении мышами контрольных и интактных групп и увеличение числа животных, избегавших край обрыва на 8-е сутки постнатального развития (животные, которые избегали край обрыва в интактной группе составляли 72±7%, п=37; в БМ501 - 66±9 % п=27; в Ага-с 1 - 88±5%, п=40; р < 0,05) относительно контрольных животных.

В группе с введением Ага-с на 13,5-14,5-е сутки было выявлено отставание в созревании избегания края обрыва на 5-е сутки постнатального развития (животные, которые избегают обрыв в интактной группе составляли 38±8%, п=37; в ВМ502 -41±14%, п=33; в Ага-с 2- 19±6%, п=40; р < 0,05), а также показано более быстрое

10

переворачивание на плоскости на 7-е сутки постнатального развития (скорость переворачивания: интактная группа - 19,2±4,9 с, n=21; DMS02 - 14,7=3,6 с, п=32; Ага-с2 - 4,5±0,9 с, п=32; р<0,05) относительно контрольных животных.

У животных, получавших Ara-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития, было показано отставание в развитии переворачивания на 6-е сутки постнатального развития (животные, которые переворачивались в интактной группе составляли 75±9%, п=21; в DMS03 - 80±9%, п=30; в Ага-сЗ - 63±8%, n=36; р < 0,05) и 7-е сутки постнатального развития (животные, которые переворачивались в интактной группе составляли 100%, п=21; в DMS03 - 97±3%, п=30; в Ага-сЗ - 74±7%, п=36; р < 0,05) относительно интактных и контрольных мышей, выявлено худшее избегание обрыва на 3-е сутки (животные, которые избегали обрыв в интактной группе составляли 27±7%, п=37; в DMS03 - 59±8%, п=32; в Ага-сЗ - 15±6%, n=40; р < 0,05) и 6-е сутки (животные, которые избегали обрыв в интактной группе составляли 68±8%, п=37; в DMS03 - 91±3%, п=32; в Ага-сЗ - 68±7%, п=40; р < 0,05) в сравнении с мышами контрольной группы, а так же замедленное переворачивание на плоскости на 6-е (скорость переворачивания: интактная группа - 31±6 с, п=21; DMS03 - 13±3 с, п=30; Ага-сЗ - 34±8 с, n~36; р < 0,05) и 7-е сутки постнатального развития (скорость переворачивания: интактная группа - 19±9 с, n=21; DMS03 - 7±2 с, п=30; Ага-сЗ -20±4 с, п=36; р < 0,05)относительно контрольных животных.

Для выявления зависимости поведения от соматического развития животных (масса тела) был проведен корреляционный анализ в пределах суток, в которые были выявлены изменения в поведении. У мышей с ранним введением Ага-с на 2-е сутки постнатального развития коэффициент корреляции между массой тела и скоростью переворачивания на плоскости составлял г=0,48, р=0,11; у мышей со средним сроком введения Ara-с на 7-е сутки постнатального развития коэффициент корреляции составлял г=-0,10; р=0,57; у мышей с поздним сроком воздействия на 6-е сутки г=0,25, р=0,24, на 7-е сутки постнатального развития г=0,86; р=0,87. Коэффициент корреляции между массой тела и скоростью избегания обрыва у мышей группы Ага-cl на 8-е сутки равнялся г=0,42,. р=0,18; у мышей группы Ага-с2 коэффициент корреляции на 5-е сутки постнатального развития составлял г=-0,44, р=0,88; у животных группы Ага-сЗ на 6-е сутки г=-0,94, р=0,83. Таким образом, у мышей со всеми сроками введения Ara-с зависимость соматического развития на формирование поведения поддержания позы показана не была.

3.2.3. Формирование координации движений конечностей в раннем онтогенезе у мышей, перенесших воздействие Ara-с на разных сроках пренатального развития

У животных всех групп происходило развитие координации передних конечностей на деревянном стержне в период с 7-х по 12-е и задних конечностей - с

7-х по 14-е сутки постнаталыюго развития, при этом у мышей с введением Ага-с на 12,5-13,5-е сутки эмбрионального развития было выявлено отставание в развитии координации на стержне передних конечностей на 8-9-е сутки, а у мышей с введением агента на 15,5-16,5-е сутки на 11-12-е сутки - задних конечностей относительно контроля (Рис. 2).

Координация пердних конечностей, введение Ara-с на 12,5-13,5-е сутки

О Интзктаые п=23 HDMS01n=20 ■ Ага-с1 п=32

Координация задних конечностей, введение Ara-с на 15,5-16,5-е сутки

□ Интактные n=23 HDMS03n=20 МАгэ-сЗ п=32 100 •

10 11 12 возраст сутки

12 13 14 возраст, сутки

Рис. 2. Развитие координации конечностей на деревянном стержне у мышей C57BL/6 в постнатальный период

* - р < 0,05 группа с введением DMSO относительно интактной группы, + - р < 0,05 группа с введением Ara-с относительно интактной группой; # - р < 0,05 группа с введением Ага-с относительно контроля DMSO, по Фишеру, критерий Chi2

Оценка поведения, обеспечивающего обретение опоры передними конечностями на основе зрительной афферентации (зрительный плейсинг), проводилась с 14-х по 18-е сутки постнатального развития, и выявило отставания в его формировании у мышей экспериментальных групп относительно контроля. У мышей с первым сроком введения Ara-с изменения в развитии координации конечностей в тесте «Зрительный плейсинг» возникали на 15-16-е сутки постнатального развития, у мышей со вторым сроком введения Ага-с - на 14-е и 17-е сутки, а у грызунов с третьим сроком введения препарата на - 15-18-е сутки относительно соответствующих контрольных групп (Рис. 3). При межгрупповом сравнении животных, с разными сроками воздействия Ara-с, было показано, что у мышей с введением Ara-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития формирование этой двигательной координации запаздывало на 18-е сутки постнаталыюго развития в сравнении с животными других экспериментальных групп (в группах Ага-с 1 (п=21) и Ага-с2 (п=29) поведение выполняли 100% мышей, в группе Ara-сЗ (п=20) - 62±11%, р < 0,05).

В тесте «Прохождение по планке» изучалась способность мышей координировать постановку конечностей на планку (плейсинг конечностей) и

12

поддерживать равновесие при локомоции. Было показано, что данные способности развивались у животных всех групп постепенно в период с 17-х по 21-е сутки постнатального развития, при этом у мышей, получавших Ага-с, были выявлены изменения в развитии, как координации конечностей, так и в формировании способности поддерживать равновесие. У мышей с введением Ага-с на 12,5-13,5-е сутки эмбрионального развития возникали сложности в координации передних конечностей при постановке на планку на 19-е сутки постнатального развития (в интактной группе ошибалось 11±5% мышей, п=36, в группе БМ801 - 17±7%, п=29, в группе Ага-с1 - 65±10%, п=21, р < 0,05) относительно контроля.

Введение Ага-с на 12,5-13,5-е сутки

□ Интактные n=19 S DMS01 п=20 ИАга-с1 п=21

100 п

16 17 18

возраст, сутки

Введение Ага-с на 15,5-16,5-е сутки

□ Интактные n=19 SDMS03n=21 «Ага-сЗ п=20

17 18 возраст, сутки

Введение Ага-с на 13,5-14,5-е сутки

□ Интактные n=19 s DMS02 п=25 ■ Ага-с2 п=29

100

15 16 17 18 возраст, сутки

Рис. 3. Развитие зрительного плейсинга в постнатальный период у мышей C57BL/6

+ - р < 0,05 группа с введением Ага-с относительно интактной группой, # - р < 0,05 группа с введением Ага-с относительно контроля DMSO, по Фишеру, критерий Chi2.

У животных с введением Ага-с на 13,5-14,5-е сутки достоверных изменений в способности координировать постановку лап на планку не возникало. У мышей,

получавших Ara-с на 15,5-16,5-е сутки, были установлены нарушения в плейсинге передних конечностей на 19-е сутки постнатального развития (в интактной группе ошибалось 11±5% мышей, п=36, в группе DMS03 - 33±11%, п=20, в Ага-сЗ - 64±11% n=18, р < 0,05) и задних конечностей на 21-е сутки постнатального развития (в интактной группе ошибался 41±7% мышей, п=44, в группе DMS03 - 45±12%, п=16, в группе Ага-сЗ - 94±4%, n=32, р < 0,05) в сравнении с контрольными животными. При межгрупповом сравнении динамики формирования координации передних конечностей у экспериментальных животных было показано, что мыши с введением Ara-с на 13,5-14,5-е сутки эмбрионального развития совершают меньше ошибок на 21-е в - сравнении с мышами, получавшими Ara-с на 12,5-13,5-е и 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития (животные, которые ошибались: Ara-cl - 41=11%, п=21, Ага-с2 - 9±5%, п=28, Ага-сЗ- 59±11%, n=18, р < 0,05). В группе животных, получавших Ara-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития, было выявлено увеличение числа особей с неточной постановкой задних лап на 21-е сутки постнатального развития в сравнении с мышами других экспериментальных групп (животные, которые ошибались: Ата-cl - 29±9%, п=27, Ага-с2 - 18±6%, п=43, Ага-сЗ - 94±4%, n=32, р < 0,05). Отставания в способности поддерживать равновесие на планке наблюдалось в группах с ранним и поздним сроками введения Ага-с. Показано, что у мышей, получавших агент на 12,5-13,5-е сутки, увеличивалось число особей не способных удержаться на планке на 18-е сутки постнатального развития (животные, которые срывались и повисали на планке: интактная группа- 4±4%, п=27; мышей;-группе DMSOl - 7±5%, п=20; группе Ara-cl - 33±11%, n=20; р < 0,05), а у мышей с введением Ara-с на 15,5-16,5-е сутки на - 17-е сутки постнатального развития (животные, которые падали с планки: интактная группа - 4±4%, п=21; DMS03 - 0%, n=l 1; Ага-сЗ - 18±9%, n=18; р < 0,05) относительно животных соответствующих контрольных групп.

При дальнейшем тестировании способности мышей поддерживать равновесие на вращающемся с ускорением цилиндре на 21-е сутки постнатального развития было выявлено уменьшение времени удерживания на цилиндре в группе с поздним сроком получения Ara-с, как относительно контроля (время удерживания: интактная группа -13,5±0,2 с, п=20; DMS03 - 11,2±1,1 с, п=23; Ага-сЗ - 6,0±0,7 с, n=21; р < 0,05), так и . в сравнении с другими экспериментальными группами (время удерживания: Ara-cl -12,2±0.2 с, п=21; Ага-с2 - 12,0±0,2 с, n=20; р < 0,05). Корреляционный анализ показал, что отставание в наборе массы тела у экспериментальных мышей на 21-е сутки постнатального развития не влияло на продолжительность удерживания животных на вращающемся цилиндре(г=0,26, р=0,32).

Известно, что большинство экспериментальных фармакологических моделей осложнено неспецифическими токсическими эффектами, затрудняющими установление связей между вызванными изменениями в развитии мозга и сдвигами в формировании поведенческого фенотипа (Gavin et al., 1994; Goldey et all., 1994; Henck, 2003). В наших исследованиях проверка корреляции между возникновением

изменений двигательных координации с нарушениями соматического созревания у мышей экспериментальных групп показала, что в подавляющем большинстве случаев изменения в формировании поведенческих актов в постнатальном периоде возникала по причине изменения сенсомоторного развития и не зависели от отставаний в наборе массы тела, как основного показателя физического развития. Полученные результаты диссоциации специфических и неспецифичсских эффектов пренатального воздействия Ara-с на развитие мышей позволяют использовать данную модель для анализа роли определенных структур мозга в формировании раннего поведения.

В наших исследованиях было показано, что наибольшее число изменений в динамике развития поведения в гнездовой период возникало при раннем и позднем сроках введения Ara-с, меньше всего изменений поведения было выявлено при среднем сроке введения препарата (Таблица 3). Установлено, что эффекты воздействия Ara-с на раннем сроке характеризовались изменениями на начальных этапах формирования поведенческих актов, которые быстро компенсировались. При введении Ara-с на позднем сроке изменения в созревании поведения были наиболее продолжительными и могли выходить за рамки формирования. актов в раннем онтогенезе, свойственных линии мышей C57BL/6. При среднем сроке введения Ага-с сдвиги в развитии поведенческих актов характеризовалось промежуточными показателями продолжительности изменения поведения в сравнении с ранним и поздним сроками введения Ara-с. Показано, что при раннем и среднем сроках введения Ага-с сдвиги в формировании ранних поведенческих актов носили характер, как отставания, так и ускорения, тогда как при позднем сроке введения препарата наблюдалось только замедление в развитии поведения.

Специфичность эффектов разных сроков введения препарата на формирование ранних двигательных координации, вероятно, определяется изменениями в формировании нейронных сетей и межклеточных контактов в новой коре и стриатуме, которые происходят при нарушении пролиферации клеток мозга в результате действия различных повреждающих факторов (Журавин и др., 2005; Calcagnotto et al., 2002; Takano et al., 2006; Mameli, Valenzuela; 2006; Nakanishi et al., 2004). Предполагается, что при раннем и среднем сроках введения препарата, происходит изменение эфферентного контроля и планирования движений, на уровне моторной коры с вовлечением сенсорных и ассоциативных областей и базальных ганглий (нарушение пролиферации клеток IV, V слоев новой коры, клеток стриатума и бледного шара базальных ганглиев). Спецификой среднего срока введения, вероятно, является нарушение интеграции первичной сенсорной информации различной модальности (выпадение клеток VI слоя новой коры). При позднем сроке введения, по-видимому, происходит изменение ассоциативных взаимодействий между различными отделами коры (выпадение клеток II, III слои новой коры) (Mink, Thach 1993; Georgopoulos, 1999; Markram et al., 2004; Staiger et al., 2004; Martin, 2005).

Выявленные нами изменения в формировании ранних сенсомоторных координации движений, связаны с нарушениями пролиферации закладок клеточного субстрата и как результат, изменениями в динамике консолидации функциональных систем этих поведенческих актов на разных этапах постнатального развития (Анохин, 1968). Установлено, что нарушение начального этапа консолидации систем поведения, которое заключается как в отставании, так и ускорении их формирования, возникает у животных с ранним и средним сроками воздействия Ага-с. Отставания в развитии поведения на более поздних этапах развития, после того, как функциональные системы уже были первоначально сформированы, возникают из-за нарушений интеграции дополнительных компонентов системы, и характерны для животных со всеми сроками воздействия на кортикогенез, но наиболее выражены у мышей с поздним сроком введения Ага-с (Таблица 3). Воздействие на раннем сроке кортикогенеза приводит к преимущественным изменениям к координации передних, а введение Ага-с на позднем этапе - задних конечностей (Таблица 3), что отражает закономерности развития клеточных структур, обеспечивающих координацию конечностей, на уровне процессов пролиферации клеток коры.

Таблица 3. Влияние разных сроков пренатального введения Ага-с на формирования поведения у мышей в гнездовой период_

Сроки введения/ Число изменен, поведен, актов Изменения формирования поведения у мышей, сутки постнатального развития

1 3 4 5 6 7 8 9 10 1 12 13 1 14 15 16 17 18 19 20 21

Координа ция передних Раннее/ 3 1 1 X 1. - 1 Ш

Среднее/ 2 ЕЕ ЕЕ

конечное тей

Позднее/ 2 В 1 ш ш

Координа ция задних конечное тей Раннее/1 Среднее/ 3 —1- --

Позднее/ 4 '■ШШ жж шш ШШШ т 1

Сложные координа ции движений Раннее/ 5 1

Среднее/ 3 1

1 ' ■

Позднее/ 6 1 1 ш ш Ш Ш/ ш ж //УЛу/// Ш

Известно, что формирующиеся нервная система обладает механизмами компенсации нарушений ее развития, которые зависят от сроков повреждения мозга (Ко1Ь е! а1., 2001). Экспериментальное повреждение структуры коры у крыс и кошек в период ее активной пролиферации, выявило высокие компенсаторные способности

16

нервной ткани, которые снижались на более поздних этапах миграции и дифференцировки нервных клеток (Шскя, 0'Ата1о, 1961; УШаЫапса е! а!., 1993). Показанные в наших исследованиях различия в сроках продолжительности изменений ранних поведенческих актов, которые тем быстрее компенсировались, чем раньше проводилось воздействие на мозг, определяются более высокой способность к компенсации мозга на ранних этапах развития.

3.2.4. Формирование ориентации в пространстве и формирование рабочей пространственной памяти до момента ирозревания у мышей, перенесших воздействие Ага-с на разных сроках препаталыюго развития

Изучение формирования пространственной ориентации и рабочей памяти у незрячих животных проводилось в У-образном лабиринте со сменой положения домашних опилок при каждом последующем помещении животного в лабиринт. Способность ориентироваться мышей в пространства оценивалась по возможности найти ими отсек с домашними опилками при первом помещении в лабиринт.

Было обнаружено, что у мышей с введением Ага-с на 12,5-13,5-е сутки на 8-е сутки постнатального развития наблюдалось большее число животных правильно ориентировавшихся в лабиринте при первом его посещении и способных выбирать отсек с домашним запахом. Однако в последующие 9-10-е сутки в этой группе обнаруживалось худшая ориентация в пространстве. У мышей, получавших Ага-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития, были выявлены отставания в формировании пространственной ориентации, которые возникали на 8-е сутки постнатального развития (Рис. 4). У животных с введением Ага-с на 13,5-14,5-е сутки достоверных изменений в поведении показано не было. Межгрупповые различия заключались в лучшем пространственном выборе отсека с домашним запахом на 8-е сутки постнатального развития у мышей с первым сроком введением агента относительно животных с более поздними сроками получения препарата (животные, которые правильно ориентировались: Ага-с1 - 8±6%, п=24; Ага-с2 - 6±5%, п=25; Ага-сЗ - 3±3%, п=26; р < 0,05).

Оценка формирования пространственной рабочей памяти осуществлялась при втором и третьем помещении мышей в лабиринт после смены стороны размещения домашних опилок на противоположную. Оценивался заход мышей в чистый отсек, попадание в который являлось ошибкой при выборе домашнего отсека и свидетельствовало об использовании животными рабочей памяти при поиске домашних опилок. Было показано, что у мышей с ранним и поздним сроками введения Ага-с возникало отставание в формировании пространственной рабочей памяти на 13-е сутки постнатального развития, которое проявлялось в уменьшении числа особей (Рис. 5) и увеличении времени выбора чистого рукава лабиринта. При

раннем сроке введения Ara-с увеличение продолжительности выбора чистого отсека наблюдалось на 12-е сутки постнатального развития (время выбора чистого рукава: интактная группа - 18,7±7,1 с, n=19; DMS01 - 16,2±1,7 с, n=18; Ara-cl - 22,3±1,5 с, n=25; р < 0,05) и 13-е сутки постнатального развития (время выбора, чисто го рукава: интактная группа - 8,6±2,0 с, n=19; DMSOl - 10,3±1,3 с, n=18; Ara-cl - 18,0±1,8 с, n=25; р < 0,05), у мышей с поздним сроком введения агента на 12-е сутки постнатального развития (время выбора чистого рукава: интактная группа - 8,6±2,0 с, n=19; DMS03 - 15,5±1,9 с, п=23; Ага-сЗ - 21,6±1,9 с, п=26; р < 0,05), относительно соответствующих контрольных групп. У животных со средним сроком получения Ara-с было обнаружено изменение только временной характеристики поведения на 13-е сутки постнатального развития (время выбора чистого рукава: интактная группа - 8,6±2,0 с, n=18; DMS02 -12,2±1,6 с, п=26; Ага-с2 - 20,3±3,4 с, n=25; р < 0,05) относительно контрольных мышей.

Известно, что основными структурами, обеспечивающими функционирование пространственной рабочей памяти в первую очередь является префронтальная кора (Jones, 2002) и дорзальный гиппокамп (Jung et al, 1994; Kesner et al. 1996; Yoon et al., 2008). Взаимосвязь между нарушениями развития этих структур мозга вследствие пренатального действия алкоголя с формированием рабочей памяти была изучена у потомства алкоголизированных мышей.

Рис. 4. Развитие способности выбирать домашний отсек при первом помещении в лабиринт у мышей C57BL/6 в постнатальный период

+ - р < 0,05 группа с введением Ara-с относительно интактной группы; # - р < 0,05 группа с введением Ara-с относительно группы с введением DMSO, по Фишеру, критерий Chi2.

Последствия пренатального воздействия Ara-с на развивающийся мозг согласуется с этими результатами, однако нами было изучено формирование рабочей памяти на более ранних этапах онтогенеза у мышей (Berman, Hannigan, 2000; Sakata-Haga et al., 2003). Нарушения в развитии префронтальной коры специально не

Введение Ara-с на 12,5-13,5-е сутки

inn —о—Интактные п=20

Введение Ara-с на 15,5-16,5-е сутки

100 т

5 6 7 8 9 10 11 12 13 возраст, сутки

5 6 7 8 9 10 11 12 13 возраст, сутки

исследовались нами, но предполагается, что повреждение этой области коры происходило в результате действия антипролиферативного агента Ara-с в сроки ее формирования у мышей (Gourevitch et al., 2004; Goto, Grace, 2006; Lavin et al., 2004).

Введение Ara-c на 12,5-13,5-e сутки

100 -i

Введение Ara-c на 15,5-16,5-е сутки

100 т

I 80 -

—О— Интактные п=19

о *

£ 2 40 -

л м

Z S о. on

о с 20 -

5 6 7 8 9 10 11 12 13 возраст, сутки

5 6 7 8 9 10 11 12 13 возраст, сутки

Рис. 5. Изменение средних значений второго и третьего выбора чистого отсека лабиринта в постнатальный период у мышей C57BL/6

+ - р < 0,05 группа с введением Ara-c относительно интактной группы; # - р < 0,05 группа с введением Ara-c относительно группы с введением DMSO, по Фишеру, критерий Chi2.

Сложности в ориентации в незнакомом обстановке с вовлечением ассоциативных областей коры и дорзального гиппокампа (Hok et al., 2007; Johnson, Redish, 2007; Ji, Wilson, 2008; Welberg, 2008) у мышей, получавших Ara-c, возникали раньше чем отставания в формировании рабочей памяти и, вероятно, были связаны с проблемами в принятии решения при использовании новой обстановочной афферентации. Показано, что нарушение пролиферации клеток гиппокампа и новой коры на разных этапах их формирования, приводили к изменениям в когнитивных процессах в онтогенезе у мышей до момента открытая глаз, причем наиболее выраженные сдвиги возникали при действии Ara-c на раннем и позднем этапах кортикогенеза у мышей.

3.2.5. Изменение поведения в открытом поле у мышей, перенесших воздействие Ara-c на разных сроках пренатального развития

Изучение поведения животных в открытом поле на 21-е сутки постнатального развития выявило изменение в структуре исследовательского поведения у мышей экспериментальных групп относительно контроля. Характер этих изменений зависел от сроков введения препарата.

У животных, получавших Ага-с на 12,5-13,5-е сутки эмбрионального развития было показано увеличение числа вертикальных стоек и снижение средних показателей скорости высокоскоростных и среднескоростных сегментов передвижений в открытом поле, что свидетельствовало о увеличении вертикальной и снижении горизонтальной исследовательской активности (Таблица 4). В этой группе мышей также наблюдалось уменьшение числа пересечений центрального квадрата и увеличение числа актов груминга в сравнении с контрольной и другими экспериментальными группами, что свидетельствовало о повышенном уровне тревожности у этих животных (Буреш, Бурешова, 1991).

Таблица 4. Эффекты разных сроков пренатального введения Ага-с на поведения мышей в открытом поле на 21-е сутки постнатального развития_

Параметры поведения в «Открытом поле» Характер воздействия

Интакт ные п=6 Ранний срок введения (12,5-13,5-е сутки) Средний срок введения (13,514,5-е сутки) Поздний срок введения (15,516,5-е сутки)

щугесл п=6 Ага-с I п=6 ВМ502 п=6 Ага-с2 п=6 0М803 п=б Ага-сЗ п=6

Число всех пересеченных секторов 117±10 123±10 111±10 109±13 12б±17 122±26 7б±13 а

Число пересечений центрального сектора 10±1 1Ш 5±1 + # 12±1 11±1 + 12±1 10±2 $

Число стоек 21±3 18±2 37±5 + # 19±2 43±3 + # 18±1 13±3 $ а

Груминг, с 0,5± 0,3 3,1±1,3 9,0±2,6 # 0,86±0,46 1,6±1,6 + 3,0±1,1 3,3±1,5 +

Высокоскоростные сегменты, см/с 30±6 44± 8 25±1 # 28±2 42±13# + 4б± 14 47± 15 $

Среднескоростные сегменты, см/с 21±1 25±1 19±1 # 21±4 25±2 + 18±3 21±1

Число высокоскоростных сегментов 23±7 20±6 32±8 20±14 17±9 35±11 5,6± 1,6 + #&а

Продолжительность остановок, с 57±8 65±6 57±14 41±10 81±11# + 74±7 100±12 + #

Число остановок 139±8 116±6 106±112 86±12 91±9 157±7 120±9 + #

Число сегментов передвижения 227±В 212±8 210±13 184±12 200±13 238±16 186±7 + #

Примечание: Р<0,05 по Манн-Витни тесту: + - относительно интактной группы, # - относительно групп БМЗО, & - р < 0,05 различия между группами Ага-с1 и Ага-с2, $ - р < 0,05 между группами Ага-с1 и Ага-с2, а - р < 0,05 между группами Ага-с2 и Ага-сЗ

У мышей, с введением Ага-с на 13,5-14,5-е сутки, было обнаружено увеличение продолжительности остановок и числа стоек, а также увеличение средних

показателей скорости высокоскоростных перемещений, что являлось показателем повышения как вертикальной, так и горизонтальной исследовательской активности. У мышей с введением Ara-с на 15,5-16,5-е сутки эмбрионального развития изменение поведения заключалось в снижении вертикальной и горизонтальной активности, которое характеризовалось уменьшением числа остановок и снижением их продолжительности, уменьшением числа высокоскоростных актов и общего числа актов движения (Таблица 4).

Таким образом, используемые нами методы сегментирования поведения в открытом поле позволили выявить специфические изменения в структуре исследовательского поведения мышей в зависимости от сроков пренатального воздействия на закладку коры. Такие результаты ранее не были показаны в исследованиях пренатального воздействия Ara-с и других антипролиферативных агентов (Ono-Yagi et al, 2000; Flagstad et al., 2004; Venerosi et al., 2004) на поведение в открытом поле при использовании классических методов (Буреш, Бурешова, 1991). Снижение горизонтальной исследовательской активности у животных с ранним воздействием, вероятно, возникало из-за страха перед открытой неисследованной площадкой, и могло быть связано с проблемами в пространственной ориентации и нарушением пространственной памяти у этих мышей. По-видимому, животным было сложно принять решение для горизонтального освоения поля. Увеличение как локальной, так и горизонтальной активности мышей в открытом поле, выявленное у животных с введением Ara-с на 13,5-14,5-е сутки эмбрионального развития, характерно для животных с фенотипом повышенной активности с нарушенным вниманием (Pandolfo et al., 2007). Снижение вертикальной и горизонтальной активности у мышей с поздним воздействием Ara-с не были связаны с повышенным чувством тревожности у них, и вероятно возникали из-за пониженной мотивации к исследованию новой территории. Установлено, что изучаемые нами формы горизонтального и вертикального исследовательского поведения имеют свои различные сроки онтогенеза.

Обнаруженные в нашем исследовании изменения уровня тревожности у мышей в открытом поле с введением Ara-с на 12,5-13,5-е сутки эмбрионального развития вероятно связаны с изменениями в эмоциогенном комплексе, включающим базолатеральные ядра миндалины, гиппокамп, префронтальную кору, базальные ядра (Hale et al., 2008). Известно, что формирование фенотипа повышенной тревожности зависит от многих внешних факторов, влияющих на развитие животных в пренатальпый период (Weinstock, 2001; Nagano et al., 2007; Weinstock, 2008), однако вклад нарушения процессов морфогенеза в переднем мозге в результате действия Ara-с на уровень эмоциональной реактивности показан впервые.

Таким образом, в настоящей работе была отработана экспериментальная модель направленного нарушения морфогенеза мозга в пренатальном периоде у мышей при

помощи антипролиферативного агента Ага-с. Исследованная модель впервые позволила охарактеризовать взаимосвязи между вызванными изменениями в закладке коры и сдвигами в формирования поведенческого фенотипа в постнатальном периоде развития. Выявленные изменения характеризуют специфическую роль клеточного обеспечения коры в формировании поведенческих актов в гнездовом периоде развития у мышей и определяются этапами наибольшей восприимчивости организма к нарушению морфогенеза коры.

ВЫВОДЫ

1. Действие цитозинарабинозы на всех сроках кортикогенеза приводит к апоптотической гибели клеток в пролиферативных зонах конечного мозга и морфологическим изменениям в структуре формирующейся коры, апоптоз более выражен при раннем, а нарушение морфологии при - позднем сроках воздействия агента.

2. Воздействие на раннем, среднем и позднем сроках кортикогенеза приводит к изменениям в динамике формировании поведения, которое выражается как в ускорении, так и замедлении созревания сенсомоторных координации в гнездовой период развития. Изменения в поведении наиболее выражены при воздействии на раннем и позднем сроках кортикогенеза.

3. Воздействие на пролиферацию клеток коры на начальном этапе кортикогенеза приводит к более значительным изменениям сенсомоторных координации передних конечностей, а воздействие на позднем этапе пролиферации клеток коры - задних конечностей.

4. Точечное пренатальное воздействие цитозинарабинозы вызывает изменения в физическом созревании. При этом изменения в динамике развития поведенческих актов не зависят от отставаний в физическом созревании.

5. Пренатальное введение цитозинарабинозы вызывает изменения в развитии пространственной ориентации и в формировании пространственной рабочей памяти в постаатальный период, которые наиболее выражены при раннем и позднем сроках воздействия на пролиферацию клеток коры.

6. Воздействие на разные этапы пролиферации клеток коры приводит к специфическим изменениям в структуре исследовательского поведения, однако, только при раннем нарушении кортикогенеза у мышей наблюдается увеличение уровня тревожности.

Список работ по теме диссертации

1. Лобанов A.B., Хохлова О.Н, Зарайская И.Ю., Мурашев А.Н. Особенности соматического созревания и сенсомоторного развития у мышей в раннем онтогенезе при пренаталыюм воздействии цитозинарабинозы. // Журн. высш. нерв. деят. 2008. 58(1):98-110.

2. Лобанов A.B., Хохлова О.Н., Захарова Л.А., Зарайская И.Ю., Мурашев А.Н. Модель для анализа нейротоксического действия на эмбриональное развитие по оценке соматосенсорного созревания у мышей. // Токсикологический вестник. 2008.2:22-25.

3. Суворова М.М., Лобанов A.B., Зарайская И.Ю., Мурашев А.Н. Влияние пренатального введения цитозинарабинозы на формирование видоспецифического поведения у мышей. // Материалы конференции Биология наука 21 века. Пущино, 2006. с. 151.

4. Лобанов A.B., Суворова М.М. Нарушение моторных координации у мышей в постнатальный период при пренатальном введении цитозинарабинозы. // Материалы девятой медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург, 2006. с. 195-196.

5. Лобанов A.B., Суворова М.М., Мурашев А.Н., Захарова Л.А.Особенности соматического и сенсомоторного развития у мышей в постнатальный период при пренатальном введении цитозинарабинозы. // Тезисы докладов и стендовых сообщений VIII чтений, посвященных памяти академика Ю.А.Овчинникова. -Москва-Пущино, 2006. - С.51.

6. Суворова М.М., Лобанов A.B., Мурашев А.Н. Влияние пренатального введения цитозинарабинозы на формирование кратковременной памяти у мышей в раннем онтогенезе. // Материалы конференции Биология наука 21 века. Пущино, 2007. с. 279.

7. Лобанов A.B., Суворова М.М., Захарова Л.А., Мурашев А.Н. Эффекты различных сроков введения цитозинарабинозы на формирование видоспецифического поведения в раннем онтогенезе у мышей. // Материалы конференции Биология наука 21-го века. Пущино, 2007. с. 259.

8. Лобанов A.B., Суворова М.М. Модель для анализа нейротоксического действия на эмбриональное развитие по оценке соматического созревания и сенсомоторного развития у мышей. // Материалы третьего съезда фармакологов России, Санкт-Петербург. 2007.7(1) с. 1771.

9. Лобанов A.B., Захарова Л.А. Изменение раннего постурального поведения у мышей, перенесших пренатальное воздействие цитозинарабинозы на этапах формирования коры и базальных ганглиев. // Материалы конференции Биология наука 21 века. Пущино, 2008. с. 138.

Ю.Лобанов A.B. Особенности исследовательского поведения у мышей с нарушениями пролиферации клеток коры на разных этапах кортикогенеза. // Материалы конференции Биология наука 21 века. Пущино. 2009. с. 279.

11. Лобанов А.В., Зарайская И.Ю. Влияние диметилсульфоксида на формирование коры мозга в пренатальный период и развитие раннего поведения у мышей C57BL/6. // Материалы III Международной конференции "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины". Ростов-на-Дону. 2009 с. 92.

12.Лобанов А.В., Зарайская И.Ю. Развитие раннего поведения в онтогенезе мышей C57BL/6 при воздействии цитозинарабинозы на разных этапах эмбриогенеза. // Материалы XIII школы-конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, Москва. 2009. с. 13.

13.Zakharova L.A., Lobanov A.V., Suvorova М.М. The influence of the abnormalities in maturing of vibrissae sensitivity for the forming of motor coordination in mice during the postnatal period by prenatal cytosine arabinoside injection // Materials of the 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology. Perm, 2006. - p. 64.

14.Murashev A.N., Lobanov A.V., Suvorova M.M. A model for the analysis of neurotoxic action on embryonic development by the estimation of the somatosensory maturation in mice. // Materials of the 46th Annual Meeting of the Society of Toxicology. Charlotte, USA. 2007. p. 164.

Подписано в печать: 28.01.2010

Заказ №3311 Тираж -110 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лобанов, Александр Владимирович

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Проблема роли коры в обеспечении поведения в гнездовом периоде развития у грызунов.

1.1 Функциональная активность коры в раннем постнатальном периоде у 12 грызунов.

1.1.1. Спонтанная активность нейронных сетей коры в раннем онтогенезе.

1.1.2 Функциональная активность сенсорной и моторной коры у мышей в постнатальный период.

1.1.3. Функциональная активность зрительной коры у мышей в постнатальный период.

1.1.4. Экспрессия ранних генов в коре грызунов в раннем онтогенезе.

2. Стратегии нарушения развития коры в пренатальном периоде у грызунов.

2.1. Нарушения развития коры, вызванные фармакологическими воздействиями.

2.1.1. Модель нарушения развития коры, вызванная Ага-с.

2.2. Выбор сроков воздействия на закладку коры у мышей.

3. Поведенческие методы оценки нарушения развития коры у мышей.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Объект исследования.

1.1. Подбор дозы.

1.2. Экспериментальные группы животных.

2. Методы исследования.

2.1. Гистологические методы исследования.

2.2. Изучение постнатального развития потомства.

2.2.1. Изучение соматического развития.

2.2.2. Изучение сенсомоторного развития.

2.2.3 Изучение ориентации в пространстве и пространственной рабочей памяти.

2.2.4 Исследование поведения в тесте «открытое поле»

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Результаты подбора дозы Ага-с.

2. Изучение морфологических изменений в формирующемся мозге мышей при разных сроках воздействия Ага-с

2.1. Результаты иммуногистохимических и морфологических исследований мозга мышей па 14-е эмбриональные сутки.

2.1.1. Влияние Ага-с на формирмирование моторной коры.

2.1.2 Влияние Ага-с на формирмирование соматосенсорной коры.

2.1.3. Влияние Ага-с на формирмирование зрительной коры.

2.1.4. Влияние Ага-с на формирмирование цингулярной коры.

2.1.5. Влияние Ага-с на формирмирование гиппокампа.

2.1.6. Влияние Ага-с на структуру герминативных зон латерального, медиального и каудального ганглионарных возвышений.

2.1.7. Влияние Ага-с на структуру таламуса и гипоталамуса.

2.2. Результаты иммуногистохимических и морфологических исследований мозга мышей на 15-е эмбриональные сутки

2.2.1. Влияние Ага-с на формирование моторной коры.

2.2.2. Влияние Ага-с на формирование соматосенсорной коры.

2.2.3. Влияние Ага-с на формирование зрительной коры.

2.2.4. Влияние Ага-с на формирование цингулярной коры.59'

2.2.5. Влияние Ага-с на формирование гиппокампа.

2.2.6. Влияние Ага-с на структуру герминативных зон латерального, медиального и каудального ганглионарных возвышений.

2.2.7. Влияние Ага-с на структуру таламуса и гипоталамуса.

2.3. Результаты иммуногистохимических и морфологических исследований мозга мышей на 17-е эмбриональные сутки.

2.3.1. Влияние Ага-с на формирование моторной коры

2.3.2. Влияние Ага-с на формирование соматосенсорной коры.

2.3.3. Влияние Ага-с на формирование зрительной коры 69'

2.3.4. Влияние Ага-с на формирование цингулярной коры.

2.3.5. Влияние Ага-с на формирование гиппокампа.

2.3.6. Влияние Ага-с на структуру герминативных зон латерального, медиального и каудального ганглионарных возвышений.

2.3.7. Влияние Ага-с на структуру таламуса и гипоталамуса.

3. Влияние пренатального введения Ага-с на физиологию постнатального развития мышей.

3.1. Соматическое развитие потомства в постнатальный период.

3.1.1 Эффекты Ага-с на набор массы тела у мышей.

3.1.2. Эффекты Ага-с на созревание специфических соматических признаков у мышей. ■

3.2. Сенсомоторное и когнитивное развитие мышей в постнатальный период.

3.2.1. Эффекты Ага-с на раннее взаимодействие потомства мышей с матерями.

3.2.2. Эффекты Ага-с на формирование способности поддерживания позы у мышей.

3.2.3. Влияние Ага-с на координацию пальцев и конечностей у мышей при тактильной стимуляции.

3.2.4. Влияние Ага-с на формирование координированных движений при тактильном раздражении вибрисс.

3.2.5. Влияние Ага-с на формирование зрительного плейсинга.

3.2.6. Влияние Ага-с на формирование способности мышей удерживаться на вертикальной сетке.

3.2.7. Влияние Ага-с на формирование способности к координации движений при спуске по вертикальному канату головой вниз у мышей.

3.2.8. Влияние Ага-с на двигательную координацию животных при прохождении по планке.

3.2.9. Влияние Ara-с на формирование координации движений животных на вращающемся цилиндре.

3.2.10. Влияние Ага-с на формирование поведения спуска с приподнятой платформы в клетку с домашними или чистыми опилками у мышей.

3.2.11. Эффекты Ага-с на развитие пространственной ориентации и рабочей памяти у мышей.

3.2.12. Влияние Ага-с на поведение в открытом поле на 21-е постнатальные сутки.

4. Обсуждение.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Развитие поведения в гнездовом периоде у мышей C57BL/6 с нарушениями закладки коры при введении цитозинарабинозы на разных этапах эмбриогенеза"

После рождения животные попадают в совершенно новые условия существования, для выживания в которых им необходимо адекватно взаимодействовать с изменившейся средой. Приспособление к новым условиям происходит, в том числе, и за счет ранних форм поведения. Совокупность процессов и механизмов, обеспечивающих созревание функциональных систем поведения в процессе онтогенеза рассматривается в рамках концепции системогенеза, разработанной П.К. Анохиным (Анохин, 1937, 1968). Ранний период онтогенетического развития позволяет изучать формирующуюся динамику поведенческих актов «в «рафинированном» виде пока развитие пс обогащено множественностью и большой вариабельностью этих актов» (Хаютин, Дмитриева, 1991, с. 3). Поведенческие акты в раннем онтогенезе консолидируются при минимальном субстратном обеспечении центральных механизмов, которые представлены у новорожденных избирательно созревшими структурными элементами. Ранние, впервые возникающие в индивидуальной жизни формы видоспецифического поведения, формируются у мышей в гнездовом периоде развития.

К моменту рождения у незрелорождающих животных, таких как грызуны, кора мозга представляет сложную многослойную структуру (Максимова, 1990; Bayer, Altman, 1991). Незрелые нейроны коры способны генерировать импульсы (Corlew et al., 2004) и включены в межнейронные взаимодействия (Peinado, 2001), образуя кортико-кортикальные, кортикоталамические (Crandall, Caviness, 1984), кортикоспинальные связи (Joosten, Bar, 1999; Hsu et al., 2006). Структура и физиологические свойства таких нейронов имеют ряд особенностей, позволяющих осуществлять ими минимальное обеспечение функций еще задолго до их созревания (Шулейкина, 1985). Функциональная активность нейронов коры на раннем этапе постнатально онтогенеза показана в исследованиях по изучению спонтанной электрической активности этих клеток и их реакции на стимулы (Corlew et al., 2004; McCandlish et al., 1993), а также выявлена по экспрессии генов c-fos (Klejbor et al., 2003). Взаимосвязь между созревающими структурами коры и функциями поведенческого уровня у грызунов в постнагальный период, за исключением послегнездового периода развития (Hicks, D'Amato, 1974, Kolb, 2000), остается малоизученным вопросом. Еще менее исследована роль отдельных клеточных элементов коры в обеспечении формирования поведения в гнездовой период, изучению этого вопроса и посвящено наше исследование. Практическая значимость, данной работы обусловлена необходимостью определения механизмов возникновения нарушений развития мозга для разработки методов профилактики их последствий, особенно в ранний период.

Решение поставленной задачи возможно при создании такой экспериментальной модели, которая позволила бы направленно действовать на формирование определенных клеточных структур коры с целью выявлений взаимосвязи между выявленными изменениями в закладке мозга и изменениями в динамике развития поведения в гнездовой период при минимизации или максимальной диссоциации неспецифических эффектов.

В наших исследованиях в качестве инструмента, нарушающего кортикогенез, мы использовали цитозинарабинозу (Ага-с). Выбор этого агента продиктован выраженным специфическим действием в отношении делящихся клеток (Mikita, Beardsley, 1988), в том числе нервных (Ono-Yagi et al., 2000; Takano et al., 2006). А так же тем, что Ага-с, которая в отличие от других антипролиферативных агентов используется в клинике для лечения лейкозов (Grant, 1998), вероятно вызывает меньше неспецифических токсических осложнений. Поставленная задача по изучению онтогенеза поведения в гнездовой период развития при контроле неспецифических соматических изменений могла быть решена с использованием метода, позволяющего оценить широкий спектр сенсомоторных и физических показателей развития мышей (Зарайская и др., 2001; Altaian et al, 1975; Fox , 1965).

В эмбриональном периоде закладки коры у мышей можно выделить этапы преимущественного деления клеток глубоких слоев коры — раиний этап (12,5-13,5-е сутки), деления клеток четвертого слоя - средний этап (13,5-14,5-е сутки) и период пролиферации клеток верхних второго и третьего слоев — поздний этап (15,5-16,5-е сутки) (Takahashi et al., 1999; Tarabykin et al., 2001; Lopez-Bendito et al, 2004; Hammond et al., 2006). Предполагается, что воздействие Ara-c в каждый из этих периодов должно приводить к морфо-функциональным нарушениям в соответствующих слоях коры.

В связи с этим целью настоящей работы являлось изучение особенностей формирования видоспецифического поведения мышей C57BL/6 в гнездовом периоде в условиях нарушенного в результате действия цитозинарабинозы морфогенеза коры мозга.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характер морфологических изменений в новой и старой коре развивающегося мозга в зависимости от сроков воздействия на пролиферацию клеток мозга при использовании цитозинарабинозы у мышей линии C57BL/6

2. Изучить формирование сенсомоторных координации у мышей в постнатальный период при пренатальном введении цитозинарабинозы на раннем (12,5-13,5-е сутки), среднем (13,5-14,5-е сутки) и позднем (15,5-16,5-е сутки) этапах кортикогенеза

3. Изучить физическое созревание и оценить его влияние на формирование раннего поведения у мышей после введения цитозинарабинозы в разные сроки беременности

4. Изучить эффекты введения цитозиарабинозы на развитие пространственной ориентации и формирование рабочей пространственной памяти и в раннем онтогенезе

5. Изучить поведение в открытом поле у мышей в зависимости от сроков введения цитозиарабинозы

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лобанов, Александр Владимирович

выводы

1. Действие цитозинарабинозы на всех сроках кортикогенеза приводит к апопточееской гибели клеток в пролиферативных зонах конечного мозга и морфологическим изменениям в структуре формирующейся коры, апоптоз более выражен при раннем, а нарушение морфологии при — позднем сроке воздействия агента

2. Воздействие на раннем, среднем и позднем сроках кортикогенеза приводит к изменениям в динамике формировании раннего поведения, которое выражается как в ускорении, так и замедлении созревания сенсомоторных координаций. Изменения в поведении наиболее выражены при воздействии на начальном и позднем сроках кортикогенеза

3. Воздействие на пролиферацию клеток коры на начальном этапе кортикогенеза приводит к более значительным изменениям сенсомоторных координаций передних конечностей, а воздействие на позднем этапе пролиферации клеток коры - задних конечностей

4. Точечное пренатальное воздействие цитозинарабинозы вызывает изменения в физическом созревании. При этом изменения в динамике развития ранних поведенческих актов не зависят от отставаний в физическом созревании

5. Пренатальное введение цитозинарабинозы вызывает изменения в развитии пространственной ориентации и в формировании пространственной рабочей памяти в постнатальный период, которые наиболее выражены при раннем и позднем воздействии на пролиферацию клеток коры

6. Воздействие на разные этапы пролиферации клеток коры приводит к специфическим изменениям в структуре исследовательского поведения, однако, только при раннем нарушении кортикогенеза у мышей наблюдается увеличение уровня тревожности

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лобанов, Александр Владимирович, Москва

1. Александрова Е.А., Зарайская И.Ю., Швыркова Н.А. Формирование функциональной системы социального поиска в раннем постнатальном периоде развития крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1997. 47 (6), 987-993.

2. Анохин К.В. Молекулярная генетика развития мозга и обучения: на пути к синтезу. // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук. 2001. 4:30-35.

3. Анохин П.К. Идеи и факты в разработке теории функциональных систем // Психологический журнал 1984, 5:107-118.

4. Анохин П.К. Системогенез как общая закономерность эволюционного процесса. //Бюлл. экспер. биологии и медицины 1948. 26(2): 81-99.

5. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса, М., 1968., 547с.

6. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука. 1980. 196с.

7. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений. Концептуальные модели. JL: Наука, 1978,- 140 с.

8. Волохов А. А., Очерки по физиологии нервной системы в раннем онтогенезе, Л., 1968. 312с.

9. Зарайская И.Ю., Александрова Е.А. Сравнительный подход к изучению системогенеза ранних поведенческих актов // XYIII съезд физиологического общества им И.П.Павлова: Тез. Докл. Казань. 2001. С.93.

10. Зарайская И.Ю., Александрова Е.А., Анохин К.В. Системные гетерохронии в созревании поддержания позы в раннем постнатальном периоде у мышей. Экспериментальная и прикладная физиология. Под ред. К.В.Судакова. 2006. 13:21-38.

11. Кассиль В.Г., Оттелин Л.И., Хожай Л.И., Костин В.Б. Критические периоды развития головного мозга, российск. физиол. журнал, им. Сеченова // 2000. 86(11): 1418-1425.

12. Кукушкин Ю.Н. Диметилсульфоксид важнейший апротопный растворитель // Соросовский образовательный журнал. 1997. 9: 54-59.

13. Ленков Д.Н., Голикова Т.В. Формирование вибриссной моторной области коры мозга в постнатальном онтогенезе у белой крысы // Вопросы эвол. Физиол Тезисы 9-го совещ. по эвол. физиологии. Л., 1986, С. 155.

14. Максимова Е.В. Онтогенез больших полушарий. М.: Наука, 1990. 183 с.

15. Максимова Е.В. Функциональное созревание неокортекса в пренатальном онтогенезе. М.:Наука. 1979. 146с.

16. Николлс Д., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу Пер. с англ. П. М. Балабана, А.В.Галкина, Р. А. Гиниатуллина, Р.Н.Хазипова, Л.С.Хируга. — М.: Едиториал УРСС, 2003. — 672 с.

17. Проничев И.В. Морфофункциональная организация центральных систем управления лицевой мускулатурой у взрослых и развивающихся мышей. Ижевск: 2000, 290с.

18. Светлов П.Г. Физиология (механика) развития. Т.2. Л., 1978. С. 188-196.

19. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. М: Медицина. 1984, 224с.

20. Судаков К.В. Теория функциональных систем и интегративная физиология. Вестник РАМН, 1999, 56, с. 5-10.

21. Фабри К.Э. Основы зоопсихологии: Учебник для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальностям «Психология», «Биология», «Зоология» и «Физиология». 3-е изд. - М.: Российское психологическое общество, 1999. -464 с.

22. Фарбер Д.А. Функциональное созревание мозга в раннем онтогенезе. М.: Просвещение. 1969. 279 с.

23. Хаютин С.Н., Дмитриева Л.П. Организация раннего видоспецифического поведения. М.:Наука, 1991. 231с.

24. Хожай Л.И., Отеллин В.А. Начальные стадии дифференцировки пирамидных нейронов глубоких слоев неокортекса у мыши в пренатальном периоде развития // Морфология. 2000. 118(5):7-11.

25. Хожай Л.И., Отеллин В.А., Костин В.Б. формирование неокортекса у крыс после препатальной гипоксии // Морфология. 2002. 122(5):34-8.

26. Шулейкина К.В. Функциональные свойства развивающейся нервной клетки. Нейроонтогенез. М.:Наука. 1985. С. 127-198.

27. Шулейкина К.В., Хаютин С.Н. Развитие теории системогенеза на современном этапе // Журн. высш. нервн. деят. 1989. 39(1): 3-17.

28. Agmon A., Hollrigel G., O'Dowd D.K. Functional GABAergic synaptic connection in neonatal mouse barrel cortex // J Neurosci. 1996. 16: 4684-4695.

29. Alley J., Khasabov S., Simone D., Beitz A., Rodriguez M., Njenga M.K. More severe neurologic deficits in SJL/J male than female mice following Theiler's virus-induced CNS demyelination // Exp Neurol. 2003. 180(l):14-24.

30. Adle-Biassette H., Olivier P., Verney C., Fontaine R.H., Evrard P., Henin D., Massias L., Gressens P., Baud O. Cortical consequences of in vivo blockade of monocarboxylate transport during brain development in mice // Pediatr Res. 2007. 61(l):54-60.

31. Altman J., Bayer S.A. Vertical compartmentation and cellular transformations in the germinal matrices of the embryonic rat cerebral cortex. Exp Neurol. 1990. 107:23-35.

32. Altman J., Sudarshan K. Postnatal development of locomotion in the laboratory rat // Anim.Behav.1975. 23: 896-920.

33. Amassian V.E., Ross R.J. Developing role of sensorimotor cortex and pyramidal tract neurons in contact placing in kittens // J Physiol (Paris). 1978. 74(3): 165-84.

34. Amendola J., Verrier В., Roubertoux P., Durand J. Altered sensorimotor development in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Eur J Neurosci. 2004. 20(10):2822-2286.

35. Anderson S.A., Eisenstat D.D., Shi L., Rubenstein J.L. Interneuron migration from basal forebrain to neocortex: dependence on Dlx genes // Science. 1997. 278:474-476.

36. Anderson S.A., Marin O., Horn C., Jennings K., Rubenstein L. R. Distinct cortical migrations from the medial and lateral ganglionic eminences // Development. 2001. 128, 353-363.

37. Ang ES.Jr., Gluncic V., Duque A., Schafer M.E., Rakic P. Prenatal exposure to ultrasound waves impacts neuronal migration in mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 103(34):12903-10.

38. Animal Models of Movement Disorders // Mark Ledoux, ed. Amsterdam: Elsevier, 2004. 824 pp.

39. Anton E.S., Cameron R., Rakic P. Role of neuron-glial junctional domain proteins in the maintenance and termination of neuronal migration across the embryonic cerebralwall // J. Neurosci. 1996. 16:2283-93

40. Auladell C., Perez-Sust P., Hans Super H., Soriano E., The early development of thalamocortical and corticothalamic projections in the mouse // Anat Embryol. 2000. 201:169-179.

41. Baharnoori M., Brake W.G., Srivastava L.K. Prenatal immune challenge induces developmental changes in the morphology of pyramidal neurons of the prefrontal cortex and hippocampus in rats // Schizophr Res. 2009. 107(1):99-109.

42. Baquet Z.C., Gorski J.A., Jones K.R. Early striatal dendrite deficits followed by neuron loss with advanced age in the absence of anterograde cortical brain-derived neurotrophic factor // J Neurosci. 2004. 24(17):4250-4258.

43. Bayer S.A., Altman J. Neocortical development //New York: Raven Press 1991.

44. Berman R.F., Hannigan J.H. Effects of prenatal alcohol exposure on the hippocampus: spatial behavior, electrophysiology, and neuroanatomy // Hippocampus. 2000. 10(1):94-110.

45. Berry M., Rogers A.W. The migration of neuroblasts in the developing cerebral cortex // J Anat. 1965. 99(4):691-709.

46. Bignami G. Economical test methods for developmental neurobehavior toxicology // Environmental Health Perspectives. 1996.104(2):285-298.

47. Blochl A., Thoenen H. Characterization of nerve growth factor (NGF) release from hippocampal neurons: evidence for a constitutive and an unconventional sodium-dependent regulated pathway// Eur J Neurosci. 1995.7:1220-1228.

48. Boulder Committee. Embryonic vertebrate central nervous system: revised terminology. Anat Rec. 1970. 166:257-261.

49. Brennan P.A., Hancock D., Keverne E.B. The expression of the immediate-early genes c-fos, egr-1 and c-jun in the accessory olfactory bulb during the formation of an olfactory memory in mice //Neuroscience. 1992. 49(2):277-84.

50. Cabana Т., Martin G.F.Corticospinal development in the North-American opossum: evidence for a sequence in the growth of cortical axons in the spinal cord and for transient projections // Brain Res. 1985. 355(l):69-80.

51. Calcagnotto M.E., Paredes M.F., Baraban S.C. Heterotopic neurons with altered inhibitory synaptic function in an animal model of malformation-associated epilepsy // J Neurosci. 2002. 22(17):7596-605.

52. Carlier M., Roubertoux P., Cohen-Salmon C. Early development in mice: I. Genotype and post-natal maternal effects // Physiol Behav. 1983. 30(6):837-844.

53. Castro P.A., Cooper E.C., Lowenstein D.H., Baraban S.C. Hippocampal heterotopia lack functional Kv4.2 potassium channels in the methylazoxymethanol model of cortical malformations and epilepsy // J Neurosci. 2001. 21(17):6626-34.

54. Catalano S.M., Robertson R.T., Killackey H.P. Early ingrowth of thalamocortical afferents to the neocortex of the prenatal rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991.1(88): 2999-3003.

55. Catalano S.M., Shatz C.J. Activity-dependent cortical target selection by thalamic axons // Science. 1998. 281:559-562.

56. Cattabeni F., Cinquanta M., Di Luca M. Protein kinase C-dependent phosphorylation in prenatally induced microenccphaly // Neurotoxicology. 1994. 15(1): 161-9.

57. Cattabeni F., Di Luca M. Developmental models of brain dysfunction induced by targeted cellular ablation with methylazoxymathanol // Physiological Reviews. 1997. 77(1): 199-215.

58. Caviness V.S. Jr., Goto Т., Tarui Т., Takahashi Т., Bhide P.G., Nowakowski R.S. Cell output, cell cycle duration and neuronal specification: a model of integrated mechanisms of the neocortical proliferative process // Cereb Cortex. 2003. 13(6):592-8.

59. Caviness V.S. Jr., Takahashi Т., Nowakowski R.S. Neuronogenesis and the early events of neocortical histogenesis // Results Probl Cell Differ. 2000. 30:107-143.

60. Chevreau J., Marty R. Post-natal development of the limbic region of the rabbit brain // С R Hebd Seances Acad Sci. 1962. 255:1316-1318.

61. Chiavegatto S., Oliveira C.A., Bernard M.M. Prenatal exposure of rats to diphenhydramine: effccts on physical development, open field, and gonadal hormone levels in adults // Neurotoxicol Teratol. 1997. 19(6):511-6.

62. Ciaroni S., Buffi O., Ambrogini P., Cecchini Т., Del Grande P. Neuron and glial cells in neocortex after methylazoxymethanol treatment in early development // Mech Ageing Dev. 1998. 100(3):299-311.

63. Ciaroni S., Cecchini Т., Ambrogini P., Minelli G., Del Grande P. Nerve cell rearrangement in ncocortical layers of MAM treated foetal mice // J Iiimforsch. 1992. 33(3):303-10.

64. Clarac F., Vinay L., Cazalets J.R., Fady J.C., Jamon M. Role of gravity in the development of posture and locomotion in the neonatal rat // Brain Res Brain Res Rev. 1998. 28(l-2):35-43.

65. Corlew R., Bosma M.M., Moody W.J . Spontaneous, synchronous electrical activity in neonatal mouse cortical neurones // J Physiol. 2004. 560: 377-390.

66. Crandall J.E., Caviness V.S. Jr. Thalamocortical connections in newborn mice // J Comp Neurol. 1984. 228(4):542-56.

67. Crawley J.N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. A John Wiley & Sons, Inc., Publication. 1999. 329 pp.

68. D'Sa-Eipper С., Leonard J.R., Putcha G., Zheng T.S., Flavell R.A., Rakic P., Kuida K., Roth K.A. DNA damage-induced neural precursor cell apoptosis requires p53 and caspase 9 but neither Bax nor caspase 3 // Development. 2001. 128:137-146.

69. Dai J., Sheetz M.P. Mechanical properties of neuronal growth cone membranes studied by tether formation with laser optical tweezers // Biophys J. 1995. 68(3):988-96.

70. Dale L. Development: morphogen gradients and mesodermal patterning // Curr Biol. 1997. 7(1 l):R698-700.

71. Dallman J.E., Davis A.K., Moody W.J. Spontaneous activity regulates Ca-activated К current expression in developing ascidian muscle // J Physiol. 1998. 511:683-693.

72. De Carlos J.A., O'Leary D.D. Growth and targeting of subplate axons and establishment of major cortical pathways // J Neurosci. 1992. 12(4): 1194-211.

73. Deckel A.W., Tang V., Nuttal D., Gary K., Elder R. Altered neuronal nitric oxide synthase expression contributes to disease progression in Huntington's disease transgenic mice // Brain Res. 2002. 939(1-2):76-86.

74. Decker R.H., Levin J., Kramer L.B. Enforced expression of the tumor suppressor p53 renders human leukemia cells (U937) more sensitive to l-beta-D-arabinofuranosyl.cytosine (ara-C)-induced apoptosis // Biochem Pharmacol. 2003. 65(12): 1997-2008.

75. Degen S.B., Ellenbroek B.A., Wiegant V.M., Cools A.R. The development of various somatic markers is retarded in an animal model for schizophrenia, namely apomorphine-susceptible rats // Behav Brain Res. 2005. 157(2):369-377.

76. Desarmenien M.G., Spitzer N.C. Role of calcium and protein kinase С in development of the delayed rectifier potassium current inXenopus spinal neurons //Neuron. 1991. 7:797-805.

77. Ding Y., Yao В., Lai Q., McAllister J.P. Impaired motor learning and diffuse axonal damage in motor and visual systems of the rat following traumatic brain injury // Neurol Res. 2001. 23(2-3): 193-202.

78. Dobbing J. The development of the blood-brain barrier // Prog Brain Res. 1968. 29:417-427.

79. Donatelle J.M. Growth of the corticospinal tract and the development of placing reactions in the postnatal rat // J Comp Neurol. 1977. 175(2):207-31.

80. Drai D., Golani I. SEE: a tool for the visualization and analysis of rodent exploratory behavior //Neurosci Biobehav Rev. 2001. 25(5):409-426. Review.

81. Eisenstat D.D., Liu J.K., Mione M., Zhong W., Yu G., Anderson S.A., Ghattas I., Puelles L., Rubenstein J.L. DLX-1, DLX-2, and DLX-5 expression define distinct stages of basal forebrain differentiation // J Comp Neurol. 1999. 414(2):217-237.

82. Ernfors P., Kucera J., Lee K.F., Loring J., Jaenisch R. Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice // Int J Dev Biol. 1995. 39(5):799-807.

83. Erzurumlu R.S., Jhaveri S. Thalamic axons confer a blueprint of the sensory periphery onto the developing rat somatosensory cortex // Brain Res Dev Brain Res. 1990. 56(2):229-34.

84. Feldmeyer D., Liibke J., Sakmann B. Efficacy and connectivity of intracolumnar pairs of layer 2/3 pyramidal cells in the barrel cortex of juvenile rats // J Physiol. 2006. 575(2):583-602.

85. Ferino F., Thierry A.M., Glowinski J. Anatomical and electrophysiological evidence for a direct projection from Amnion's horn to the medial prefrontal cortex in the rat // Exp Brain Res. 1987. 65(2):421-426.

86. Fox M.W. Integrative development of the brain and behavior in the dog, Chicago: University of Chicago Press, 1971. 339 p.

87. Fox M.W. Reflex-ontogeny and behavioral development of the mouse // Anim. Behav. 1965. 13:234-241

88. Friedman J.I., Adler D.N., Tcmporini H.D., Kemether E., Harvey P.D., White L., Parrella M., Davis K.L. Guanfacine treatment of cognitive impairment in schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2001. 25(3):402-409.

89. Gao W.Q., Hatten M.E. Neuronal differentiation rescued by implantation of weaver granule cell precursors into wild-type cerebellar cortex // Science. 1994. 260:367-70

90. Gavin C.E, Kates B, Gerken L.A, Rodier P.M. Patterns of growth deficiency in rats exposed in utero to undernutrition, ethanol, or the neuroteratogen methylazoxymethanol (MAM) // Teratology. 1994. 49(2): 113-121.

91. Georgopoulos A.P. News in Motor Cortical Physiology. News Physiol Sci. 1999. 14:64-68.

92. Gierdalski M., Juliano S.L. Factors affecting the morphology of radial glia // Cereb Cortex. 2003. 13(6):572-579.

93. Goldey E.S., O'Callaghan J.P., Stanton M.E., Barone S. Jr., Crofton K.M. Developmental neurotoxicity: evaluation of testing procedures with methyl azoxymethanol and methylmercury // Fundam Appl Toxicol. 1994. V. 23(3):447-464.

94. Gordon J.A., Stryker M.P. Experience-dependent plasticity of binocular responses in the primary visual cortex of the mouse // J Neurosci. 1996. 16(10):3274-3286.

95. Grant S. Ara-C: cellular and molecular pharmacology // Adv Cancer Res. 1998. 72:197-233.

96. Graybiel A.M., Aosaki Т., Flaherty A.W., Kimura M. The basal ganglia and adaptive motor control // Science. 1994. 265(5180): 1826-31.

97. Gressens P. Mechanisms and disturbances of neuronal migration // Pediatr Res. 2000. 48(6):725-730.

98. Grosse G., Draguhn A., Hohne L., Tapp R., Veh R.W., Ahnert-Hilger G. Expression of Kvl potassium channels in mouse hippocampal primary cultures: development and activity-dependent regulation // J Neurosci. 2000. 20:1869-1882.

99. Gu X., Olson E.C., Spitzer N.C. Spontaneous neuronal calcium spikes and waves during early differentiation // J Neurosci. 1994. 14:6325-6335.

100. Guillery R.W., Sherman S.M. The thalamus as a monitor of motor outputs // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2002. 357(1428): 1809-21.

101. Halliday A.L., Cepko C.L. Generation and migration of cells in the developing striatum // Neuron. 1992. 9: 15-26.

102. Hevner R.F., Shi L., Justice N., Hsueh Y., Sheng M., Smiga S., Bulfone A., Goffinet A.M., Campagnoni A.T., Rubenstein J.L. Tbrl regulates differentiation of the preplate and layer 62001 //Neuron29, 353-366.

103. Hicks S. P., D'Amato C.J., Coyle I., Wayner M.J., Singer G. Behavioral teratogenesis: a critical evaluation // Pharmacol Biochem Behav. 1976. 4:191-200.

104. Hicks S., D'Amato C.J. How to design and build abnormal brains using radiation during development // In Fields WS, Desmond MM, eds, Disorders of the Developing Nervous System. 1961. Springfield, Illinois. USA: Thomas: 60-79.

105. Hicks S.P., D'Amato C.J. Cell migrations to the isocortex in the rat // Anat Rec. 1968. 160(3):619-34.

106. Hicks S.P., DAmato C.J. Motor-sensory cortex-corticospinal system and developing locomotion and placing in rats // Am J Anat. 1975. 143(1): 1-42.

107. Hovda D.A., Sutton R.L., Feeney D.M. Recovery of tactile placing after visual cortex ablation in cat: a behavioral and metabolic study of diaschisis // Exp Neurol. 1987. 97(2):391-402.

108. Hsu J.Y., Stein S.A., Xu X.M. Development of the corticospinal tract in the mouse spinal cord: a quantitative ultrastructural analysis // Brain Res. 2006. 1084(1): 16-27.

109. Hunt W.E., Goldring S. Maturation of evoked response of the visual cortex in the postnatal rabbit//Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1951. 3(4):465-71

110. Jensh R.P., Brent R.L. Effects of prenatal X-irradiation on the 14th-18th days of gestation on postnatal growth and development in the rat // Teratology. 1988. 38(5):431-41.

111. Ji D., Wilson M.A. Firing rate dynamics in the hippocampus induced by trajectory learning // J Neurosci. 2008. 28(18):4679-4689.

112. Johnson A., Redish A. D. Neural ensembles in CA3 transiently encode paths forward of the animal at a decision point // J. Neurosci. 2007. 27:12176-12189.

113. Jones E.G.Thalamic circuitry and thalamocortical synchrony // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2002. 357(1428):1659-73.

114. Jonsson G., Hallman H. Effects of prenatal methylazoxymethanol treatment on the development of central monoamine neurons // Brain Res. 1981. 254(4):513-30.

115. Joosten E.A., Bar D.P. Axon guidance of outgrowing corticospinal fibres in the rat // J. Anat. 1999. 194:15-32.

116. Jung M.W., Weiner S.I., McNaughton B.L. Comparison of spatial firing characteristics of units in dorsal and ventral hippocampus of the rat // J. of Neuroscience. 1994.14(12):7347-7356.

117. Kabat K., Buterbaugh G.G., Eccles C.U. Methylazoxymethanol as a developmental model of neurotoxicity// Neurobehav Toxicol Teratol. 1985. 7(5):519-25.

118. Kafkafi N., Benjamini Y., Sakov A., Elmer G.I., Golani I. Genotype-environment interactions in mouse behavior: a way out of the problem // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 22; 102(12):4619-4624.

119. Kafkafi N., Lipkind D., Benjamini Y., Mayo C.L., Elmer G.I., Golani I. SEE locomotor behavior test discriminates C57BL/6J and DBA/2J mouse inbred strains across laboratories and protocol conditions // Behav Neurosci. 2003. 117(3):464-477.

120. Kafkafi N., Mayo C., Drai D., Golani I., Elmer G. Natural segmentation of the locomotor behavior of drug-induced rats in a photobeam cage // J Neurosci Methods. 2001. 109(2):111-121.

121. Kageyama G.H., Robertson R.T. Development of geniculocortical projections to visual cortex in rat: evidence early ingrowth and synaptogenesis // J. Сотр. Neurol. 1993. 335(1): 123-148.

122. Kalume F., Yu F.H., Westenbroek R.E., Scheuer Т., Catterall W.A. Reduced sodium current in Purkinje neurons from Navl.l mutant mice: implications for ataxia in severe myoclonic epilepsy in infancy // J Neurosci. 2007. 27(41):11065-11074.

123. Kasubuchi Y. Experimental studies on the etiological mechanism of congenital microcephaly //No To Shinkei. 1976. 28(10): 1101-1114.

124. Kesner R.P., Hunt M.E., Williams J.M., Long J.M. Prefrontal cortex and working memory for spatial response, spatial location, and visual object information in the rat // Cereb Cortex. 1996. 6(2):311-8.

125. Khazipov R., Luhmann H.J. Early patterns of electrical activity in the developing cerebral cortex of humans and rodents // Trends Neurosci. 2006. 29(7):414-8.

126. Killcross S., Robbins T.W., Everitt B.J. Different types of fear-conditioned behaviour mediated by separate nuclei within amygdala // Nature. 1997. 388(6640):377-380.

127. Kiss P., Tamas A., Lubics A., Szalai M., Szalontay L., Lengvari I., Reglodi D. Development of neurological reflexes and motor coordination in rats neonatally treated with monosodium glutamate // Neurotox Res. 2005. 8(3-4):235-244.

128. Kizaki H., Ohnishi Y. 1-beta-D-arabinosylcytosine and 5-azacytidine induce internucleosomal DNA fragmentation and cell death in thymocytes // Immunopharmacology, 1992. 24(3):219-227.

129. Kleim J.A., Lussnig E., Schwarz E.R., Comery T.A., Greenough W.T.Synaplogencsis and Fos expression in the motor cortex of the adult rat after motor skill learning // J Neurosci. 1996. 16(14):4529-35.

130. Klejbor I, Ludkiewicz B, Domaradzka-Pytel B, Wojcik S, Morys J. Open field stress and neurons containing calcium-binding proteins in the piriform cortex of the rat // J Physiol Pharmacol. 2005. 56(2):223-331.

131. Klejbor I., Luczynska A., Ludkiewicz В., Domaradzka-Pytel В., Morys J. The developmental pattern of c-fos expression in the rat thalamus following open-field stress stimulation // Pol J Vet Sci. 2003. 6(3):201-207.

132. Kolb В., Brown R., Witt-Lajeunesse A., Gibb R. Neural compensations after lesion of the cerebral cortex //Neural Plast. 2001. 8(1-2):1-16.

133. Kolb В., Cioe J. Recovery from early cortical damage in rats. IX. Differential behavioral and anatomical effects of temporal cortex lesions at different ages of neural maturation // Behav Brain Res. 2003. 144(l-2):67-76.

134. Kolb В., Gibb R. Brain plasticity and recovery from early cortical injury // Dev Psychobiol. 2007. 49(2): 107-18.

135. Komuro H., Rakic P. Orchestration of neuronal migration by activity of ion channels, neurotransmitter receptors, and intracellular calcium fluctuations // J Neurobiol. 1998. 37:110-130.

136. Kurishingal H., Palanza P., Brain P.F. Effects of exposure of pregnant mice to chlordiazepoxide (CDP) on the development and ultrasound production of their offspring // Gen Pharmacol. 1992. 23(l):49-53.

137. Kuwagata M., Ogawa Т., Nagata Т., Shioda S. The evaluation of early embryonic neurogenesis after exposure to the genotoxic agent 5-bromo-2'-deoxyuridine in mice // Neurotoxicology. 2007. 28(4):780-789.

138. Landers V.S., Sullivan R.M. Vibrissae-evoked behavior and conditioning before functional ontogeny of the somatosensory vibrissae cortex // J Neurosci. 1999. 19(12):5131-5137.

139. Laroche S., Davis S., Jay T.M. Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses: dual roles in working memory and consolidation // Hippocampus. 2000. 10(4):438-446.

140. Lavdas A.A., Grigoriou M., Pachnis V., Parnavelas J.G. The medial ganglionic eminence gives rise to a population of early neurons in the developing cerebral cortex // J Neurosci. 1999. 19:7881-7888.

141. Lavin A., Moore H.M., Grace A.A. Prenatal disruption of neocorlical development alters prefrontal cortical neuron responses to dopamine in adult rats // Neuropsychopharmacology. 2005. 30(8): 1426-35.

142. Lein E.S., Finney E.M., McQuillen P.S., Shatz C.J. Subplate neuron ablation alters neurotrophin expression and ocular dominance column formation // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. 96:13491-13495.

143. Leone D.P., Srinivasan K., Chen В., Alcamo E., McConnell S.K. The determination of

144. Levine S.M., Goldman J.E. Spatial and temporal patterns of oligodendrocyte differentiation in rat cerebrum and cerebellum // J Comp Neurol. 1988. 277:44 1455.

145. Levinson S.W., Goldman J.E. Both oligodendrocytes and astrocytes develop from progenitors in the subventricular zone of the postnatal rat forebrain // Neuron 1993. 10:201212.

146. Levitt P., Rakic P. Immunoperoxidase localization of glial fibrillary acidic protein in radial glial cells and astrocytes of the developing rhesus monkey brain // J Comp Neurol. 1980. 193:815-840.

147. Liao D., Scannevin R.H., Huganir R. Activation of silent synapses by rapid activity-dependent synaptic recruitment of AMPA receptors // J Neurosci. 2001.21:6008-6017.

148. Linsdell P., Moody W.J. Na channel misexpression accelerates К channel development in embryonic Xenopus laevis skeletal muscle // J Physiol. 1994. 480:405-410.

149. Litwack E.D., Babey R., Buser R., Gesemann M., O'Leary D.D. Identification and characterization of two novel brain-derived immunoglobulin superfamily members with a unique structural organization // Mol Cell Neurosci. 2004. 25(2):263-274.

150. Lo F.S., Mize R.R. Retinal input induces three firing patterns in neurons of the superficial superior colliculus of neonatal rats // J Neurophysiol. 1999. 81:954-958.

151. Lopez-Bendito G., Sturgess K., Erdelyi F., Szabo G., Molnar Z., Paulsen O. Preferential origin and layer destination of GAD65-GFP cortical interneurons // Cerebral Cortex. 2004. 14:1122-1133.

152. Mameli M., Valenzuela C.F. Alcohol increases efficacy of immature synapses in a neurosteroid-dependent manner // Eur J Neurosci. 2006 Feb;23(3):835-9.

153. Manent J.В., Demarque M., Jorquera I., Pellegrino C., Ben Ari Y., Aniksztejn L., Represa A. A noncanonical release of GABA and glutamate modulates neuronal migration // J Neurosci. 2005 25:4755- 4765.

154. Manent J.B., Jorquera I., Ben-Ari Y., Aniksztejn L., Represa A. Glutamate acting on AMPA but notNMDA receptors modulates the migration of hippocampal interneurons // J Neurosci.2006. 26(22):5901-5909.

155. Marin O., Anderson S.A., Rubenstein J.L. Origin and molecular specification of striatal interneurons // J Neurosci. 2000. 20(16):6063-6076.

156. Marin O., Rubenstein J.L. A long, remarkable journey: tangential migration in the telencephalon // Nat Rev Neurosci. 2001 Nov;2(l l):780-90.

157. Marin-Padilla M. Early prenatal ontogenesis of the cerebral cortex (neocortex) of the cat (Felis domestica). A Golgi study. I. The primordial neocortical organization // Z Anat ntwicklungsgesch. 1971; 134(2): 117-45.

158. Markram H., Toledo-Rodriguez M., Wang Y., Gupta A., Silberberg G., Wu C. Interneurons of the neocortical inhibitory system // Nat Rev Neurosci. 2004. 5(10):793-807.

159. Martin J.H. The corticospinal system: from development to motor control // Neuroscientist. 2005. 11(2): 161-73.

160. Martin J.H., Choy M., Pullman S., Meng Z. Corticospinal system development depends on motor experience // J Neurosci. 2004. 24(9):2122-2132.

161. Masuo Y., Ishido M., Morita M., Sawa H., Nagashima K., Niki E. Behavioural characteristics and gene expression in the hyperactive wiggling (Wig) rat // Eur J Neurosci.2007. 25(12):3659-3666.

162. McBain C.J., Fisahn A. Interneurons unbound //Nat Rev Neurosci. 2001. 2(1): 11-23.

163. McCandlish C.A., Li C.X., Waters R.S. Early development of SI cortical barrel field representation in neonatal rats follows a lateral-to-medial gradient: an electrophysiology study // Exp. Brain Res. 1993. 92: 369-374.

164. McFadyen-Leussis M.P., Heinrichs S.C. Seizure-prone EL/Suz mice exhibit physical and motor delays and heightened locomotor activity in response to novelty during development // Epilepsy Behav. 2005. 6(3):312-319.

165. Meister M., Wong R.O.L., Baylor D. A.,Shatz C. J. Synchronous busts of action potentials in ganglion cells of the developing mammalian retina// Science. 1991.252: 939-943.

166. Metz G.A., Schwab M.E. Behavioral characterization in a comprehensive mouse test battery reveals motor and sensory impairments in growth-associated protein-43 null mutant mice // Neuroscience. 2004. 129(3):563-574.

167. Meyer-Franke A., Wilkinson G.A., Kruttgen A., Ни M., Munro E., Hanson M.G. Jr., Reichardt L.F., Barres B.A. Depolarization and eAMP elevation rapidly recruit TrkB to the plasma membrane of CNS neurons// Neuron. 1998.21:681-693.

168. Mikita Т., Beardsley G. Functional consequences of the arabinosylcytosine structural lesion in DNA // Biochemistry. 1988. 27(13):4698-4705.

169. Mink J.W., Thach W.T. Basal ganglia intrinsic circuits and their role in behavior // Curr Opin Neurobiol. 1993. 3(6):950-957.

170. Minlebaev M., Ben-Ari Y., Khazipov R. Network mechanisms of spindle-burst oscillations in the neonatal rat barrel cortex in vivo // J Neurophysiol. 2007. 97: 692-700.

171. Mitchell B.D., Macklis J.D. Large-scale maintenance of dual projections by callosal and frontal cortical projection neurons in adult mice // J Comp Neurol. 2005. 482(1): 17-32.

172. Moore H., Jentsch J.D., Ghajarnia M., Geyer M.A., Grace A.A. A neurobehavioral systems analysis of adult rats exposed to methylazoxymethanol acetate on E17: implications for the neuropathology of schizophrenia // Biol Psychiatry. 2006. 60(3):253-64.

173. Mountcastle S.E., Jay D. G. Methods for ablating neurons // Curr. Opin. Neurobiol. 1993. 3:732-742.

174. Nagano M., Ozawa H., Suzuki H. Prenatal dexamethasone exposure affects anxiety-like behaviour and neuroendocrine systems in an age-dependent manner // Ncurosci Res. 2008. 60(4):364-371.

175. Nakagawa Y., Johnson J.E., O'Leary D. D. M. Graded and areal expression patterns of regulatory genes and cadherins in embryonic neocortex independent of thalamocortical input // J Neurosci. 1999. 19(24):10877-10885.

176. Nakanishi K., Watanabe K., Kawabata M., Fukuda A., Oohira A. Altered synaptic activities in cultures of neocortical neurons from prenatally X-irradiated rats // Neurosci Lett. 2004. 355(l-2):61-4.

177. Navarro P., Guerrero R., Gallego E., Avila J., Luquin R., Ruiz P.J., Sanchez M.P. Memory and exploratory impairment in mice that lack the Park-2 gene and that over-express the human FTDP-17 mutant Tau // Behav Brain Res. 2008. 189(2):350-356.

178. Nery S., Fishell G., Corbin J.G. The caudal ganglionic eminence is a source of distinct cortical and subcortical cell populations // Nat Neurosci. 2002. 5:1279-1287.

179. Noctor S.C., Flint A.C.,Weissman T.A., Dammerman R.S., Kriegstein A.R. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex // Nature. 2001. 409:714-720.

180. Noctor S.C., Palmer S.L., Hasling Т., Juliano S. Interference with the development of early generated neocortex results in disruption of radial glia and abnormal formation of neocortical layers // Cereb Cortex. 1999. 9:121-136.

181. Pallas S.L. Intrinsic and extrinsic factors that shape neocortical specification. Trends in Neurosciences 2001. 24(7):417-423.

182. Parnavelas J.G. Glial cell lineages in the rat cerebral cortex. Exp Neurol. 1999. 156:418-429.

183. Parnavelas, J. G., Barfield, J. A., Franke, E. and Luskin, M. B. Separate progenitor cells give rise to pyramidal and nonpyramidal neurons in the rat telencephalon // Cereb. Cortex. 1991. 1,463-468.

184. Peckham N.H., Choi B.H. Abnormal neuronal distribution within the cerebral cortex after prenatal methylmercury intoxication // Acta Neuropathol. 1988. 76(3):222-6.

185. Peinado A. Immature neocortical neurons exist as extensive syncitial networks linked by dendrodendritic electrical connections. J Neurophysiol. 2001. 85: 20- 629.

186. Perrin D., Mamet J., Scarna H., Roux J.C., Berod A., Dalmaz Y. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of brain catecholaminergic systems and motor behavior in rats // Synapse.2004. 54(2):92-101.

187. Petrosini L., Molinari M., Gremoli T. Hemicerebellectomy and motor behaviour in rats. I. Development of motor function after neonatal lesion // Exp Brain Res. 1990. 82(3):472-482.

188. Picker J.D., Yang R., Ricceri L., Berger-Sweeney J. An altered neonatal behavioral phenotypc in Mecp2 mutant mice // Neuroreport. 2006. 17(5):541-544.

189. Plumet J., Cadusseau J., Roger M. Fetal cortical transplants reduce motor deficits resulting from neonatal damage to the rat's frontal cortex // Neurosci Lett. 1990. 109(1-2): 102-106.

190. Polleux F., Dehay C., Kennedy H. Neurogenesis and commitment of corticospinal neurons in reeler // J Neurosci. 1998. 18(23):9910-23.

191. Polleux F., Whitford K.L., Dijkhuizen P.A., Vitalis Т., Ghosh A. Control of cortical interneuron migration by neurotrophins and PI3-kinase signaling // Development. 2002. 129:3147-3160.

192. Prusky G.T., Alam N. M., Beekman S., Douglas R. M. Rapid quantification of adult and developing mouse spatial vision using a virtual optomotor system // Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2004. 45 (12): 4611-4616.

193. Rakic P. Developmental and evolutionary adaptations of cortical radial glia // Cereb Cortex. 2003. 13(6):541-549.

194. Rakic P. Mode of cell migration to the superficial layers of fetal monkey neocortex // J Comp Neurol. 1972. 145:61-84.

195. Rakic P., and Nowakowski R.S. The time of origin of neurons in the hippocampal region of the rhesus monkey // J. Сотр. Neurol. 1981. 196:99-128.

196. Rakic P.Guidance of neurons migrating to the fetal monkey neocortex // Brain Res. 1971. 33:471-476.

197. Reiner O., Carrozzo R., Shen Y., Wehnert M., Faustinella F., et al. Isolation of a Miller-Dieker lissencephaly gene containing G protein beta-subunit-like repeats // Nature. 1993; 364:717-721.

198. Reznikov K., van der Kooy D. Variability and partial synchrony of the cell cycle in the germinal zone of the early embryonic cerebral cortex // J Comp Neurol. 1995. 360(3):536-54.

199. Rice D.S., Curran T. Role of the reelin signaling pathway in central nervous system development// Annual Review of Neuroscience, 2001.24: 1005-1039.

200. Riddle R., Pollock J.D. Making connections: the development of mesencephalic dopaminergic neurons // Brain Res Dev Brain Res. 2003. 147(l-2):3-21. Review.

201. Rogers D.C., Fisher E.M., Brown S.D., Peters J., Hunter A.J., Martin J.E. Behavioral and functional analysis of mouse phenotype: SHIRPA, a proposed protocol for comprehensive phenotype assessment. Mamm Genome. 1997. 8(10):711-713.

202. Roper S.N. In utero irradiation of rats as a model of human cerebral cortical dysgenesis: a review// Epilepsy Res. 1998. 32:63-74.

203. Rosenkranz J.A., Moore H., Grace A.A. The prefrontal cortex regulates lateral amygdala neuronal plasticity and responses to previously conditioned stimuli // J Neurosci. 2003. 23(35): 11054-64.

204. Roubertoux P., Semal C., Ragueneau S. Early development in mice: II. Sensory motor behavior and genetic analysis // Physiol Behav. 1985. 35(5):659-666.

205. Roubertoux P.L. Bauman L., Raguenau S., Semal C. Early development in mice. IV. Age at dissapiarence of the rooting response: genetic analysis in newborn mice // Behavior Genetics. 1987. 17(5): 453-464.

206. Rubenstein J.L., Beachy P.A. Patterning of the embryonic forebrain // Curr Opin Neurobiol. 1998. 8(1): 18-26.

207. Rubert G., Minana R., Pascual M., Guerri C. Ethanol exposure during embryogenesis decreases the radial glial progenitorpool and affects the generation of neurons and astrocytes // J Neurosci Res. 2006. 84(3): 483-496.

208. Rudebeck P.H., Walton M.E., Millette B.H., Shirley E., Rushworth M.F., Bannerman D.M. Distinct contributions of frontal areas to emotion and social behaviour in the rat // Eur J Neurosci. 2007. 26(8):2315-26.

209. Ruiz i Altaba A., Gitton Y., Dahmane N. Embryonic regionalization of the neocortex // MechDev. 2001. 107(l-2):3-ll.

210. Ruppert P.H. Postnatal exposure. In: Neurobehavioral Toxicologv (Annau Z, ed). Baltimore:The Johns Hopkins University Press, 1986. 170-189.

211. Sadalge A., Coughlin L., Fu H., Wang В., Valladares O., Valentino R., Blendy J.A. Alpha Id Adrenoceptor signaling is required for stimulus induced locomotor activity // Mol Psychiatry. 2003. 8(7):664-672.

212. Sakata-Haga H., Sawada K., Ohta K., Cui C., Hisano S., Fukui Y. Adverse effects of maternal ethanol consumption on development of dorsal hippocampus in rat offspring // Acta Neuropathol. 2003 Jan;105(l):30-6.

213. Schmidt S.L., Lent R. Effects of prenatal irradiation on the development of cerebral cortex and corpus callosum of the mouse // J Comp Neurol. 1987. 264(2): 193-204.

214. Schreyer D.J., Jones E.H. Topographic sequence of outgrowth of corticospinal axons in the rat: a study using retrograde axonal labeling with Fast blue // Brain Res. 1988. 466(1):89-10.

215. Scott J.P., Stewart J.M., De Ghett V.J. Critical periods in the organization of systems // Dev Psychobiol. 1974. 7(6):489-513.

216. Serradj N., Jamon M. Age-related changes in the motricity of the inbred mice strains 129/sv and C57BL/6j // Behav Brain Res. 2007. 177(l):80-9.

217. Shatz С J., Stryker M.P. Prenatal T.TX. infusion blocks segregation of retinogeniculate afferents // Science. 1988. 242:87-89.

218. Shieh P.В., Ghosh A. Molecular mechanisms underlying activity-dependent regulation of BDNF expression// J Neurobiol. 1999.41:127-134.

219. Shoukimas G.M., Hinds J.W. The development of the cerebral cortex in the embryonic mouse: an electron microscopic serial section analysis // J Comp Neurol. 1978 Jun 15;179(4):795-830.

220. Smart I.H., McSherry G.M. Growth patterns in the lateral wall of the mouse telencephalon. II. Histological changes during and subsequent to the period of isocortical neuron production // JAnat. 1982. 134:415-442.

221. Smart I.H.M. Proliferative characteristics of the ependymal layer during the early development of the mouse dienccphalon, as revealed by recording the number, location, and plane of cleavage of mitotic cells// JAnat. 1972. 113:109-129.

222. Smart J.L., Dobbing J. Vulnerability of developing brain. II. Effects of early nutritional deprivation on reflex ontogeny and development of behaviour in the rat // Brain Res. 1971. 28(l):85-95.

223. Snyder-Keller A. Pattern of corticostriatal innervation in organotypic cocultures is dependent on the age of the cortical tissue // Exp Neurol. 2004. 185(2):262-71.

224. Snyder-Keller A., Costantini L.C., Graber D.J. Development of striatal patch/matrix organization in organotypic co-cultures of perinatal striatum, cortex and substantia nigra // Neuroscience. 2001. 103(1):97-109.

225. Soriano E., Del Rio J.A., Martinez A., Super H. Organization of the embryonic and early postnatal murine hippocampus. I. Immunocytochemical characterization of neuronal populations in the subplate and marginal zone // J Comp Neurol. 1994. 342:571-595.

226. Specht L.A., Pickel V.M., Joh Т.Н., Reis D.J. Fine structure of the nigrostriatal anlage in fetal rat brain by immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase // Brain Res. 1981. 218(l-2):49-65.

227. Steriade M. Impact of network activities on neuronal properties in corticothalamic systems // JNeurophysiol. 2001. 86(l):l-39.

228. Sullivan R.M., Gratton A. Behavioral effects of excitotoxic lesions of ventral medial prefrontal cortex in the rat are hemisphere-dependent // Brain Res. 2002. 927(l):69-79.

229. Sun X.Z., Takahashi S., Fukui Y., Hisano S., Kubota Y., Sato H., Inouye M. Neurogenesis of heterotopic gray matter in the brain of the microcephalic mouse // J Neurosci Res. 2001. 66(6):1083-93.

230. Sur M., Leamey C. A. Development and plasticity of cortical areas and networks // Nature. 2001. 2:251-262.

231. Svoboda R., Linares A.E., Ribera A.B. Activity regulates programmed cell death of zebrafish Rohon-Beard neurons // Development. 2001. 128:3511-3520.

232. Takahashi T, Nowakowski R.S., Caviness Jr. V.S. Early ontogeny of the secondary proliferative population of the embryonic murine cerebral wall // J Neurosci. 1995. 15:6058 -6068.

233. Takahashi Т., Goto Т., Miyama S., Nowakowski R.S., Caviness V.S. Jr. Sequence of neuron origin and neocortical laminar fate: relation to cell cycle of origin in the developing murine cerebral wall// JNeurosci. 1999. 19:10357-10371.

234. Takahashi Т., Nowakowski Ft. S., Caviness V.S. Jr. Early Ontogeny of the Secondary proliferative population of the embryonic murine cerebral wall // J Neurosci. 1995.15(9): 6058-6068.

235. Takahashi Т., Nowakowski R.S., Caviness V.S. Jr. Interkinetic andmigratory behavior of a cohort of neocortical neurons arising in the early embryonic murine cercbral wall // J Neurosci. 1996. 16:5762-5776.

236. Takano Т., Akahori S., Takeuchi Y., Ohno M. Neuronal apoptosis and gray matter heterotopia in microcephaly produced by cytosinc arabinoside in mice // Brain Res. 2006. 1089(l):55-66.

237. Tan, S. S., Kalloniatis, M., Sturm, K., Tam, P. P., Reese, В. E., Faulkner-Jones, B. Separate progenitors for radial and tangential cell dispersion during development of the cerebral neocortex//Neuron. 1998. 21,295-304.

238. Tanaka D., Nakaya Y., Yanagawa Y., Obata K., Murakami F. Multimodal tangential migration of neocortical GABAergic neurons independent of GPI-anchored proteins // Development. 2003. 130:5803-5813.

239. Tanaka T. The relationships between litter size, offspring weight, and behavioral development in laboratory mice Mus musculus // Mammal Study. 2004. 29( 2):147-153.

240. Tarabykin V., Stoykova A., Usman N., Gruss P. Cortical upper layer neurons derive from the subventricular zone as indicated by Svetl gene expression // Developmen. 2001 128, 19831993.

241. Thullier F., Lalonde R., Cousin X., Lestienne F. Neurobehavioral evaluation of lurcher mutant mice during ontogeny// Brain Res Dev Brain Res. 1997. 100(l):22-28.

242. Todd P.H., Smart I.H.M. Growth patterns in the lateral wall of the mouse telencephalon. ITT. Studies of the chronologically ordered column hypothesis of isocortical histogenesis // J Anat (Lond). 1982. 134:6333-642.

243. Toso L., Poggi S., Park J., Einat H., Roberson R., Dunlap V., Woodard J., Abebe D., Spong C.Y. Inflammatory-mediated model of cerebral palsy with developmental sequelae // Am J Obstet Gynecol. 2005. 193(3 Pt 2):933-941.

244. Truong Т., Sun G., Doorly M. Modulation of DNA damage-induced apoptosis by cell adhesion is independently mediated by p53 and c-Abl // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100(18): 10281-10286.

245. Uematsu J., Ono K., Yamano Т., Shimada M. Development of corticospinal tract fibers and their plasticity I: quantitative analysis of the developing corticospinal tract in mice // Brain Dev. 1996. 18(l):29-34.

246. Unger E.L., Paul Т., Murray-Kolb L.E., Felt В., Jones B.C., Beard J.L. Early iron deficiency alters sensorimotor development and brain monoamines in rats // J Nutr. 137(1 ):118-124.

247. US EPA. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.6300 Developmental Neurotoxicity Study. 1998. Электронный ресурс. Электрон, дан. (1 файл). Режим доступа http://www.epa.gov/opptsfrs/publications/OPPTS].

248. Valcanis Н., Tan S.S.Layer specification of transplanted interneurons in developing mouse neocortex // J Neurosci. 2003. 23:5113-5122.

249. Vanderwolf C.H., Kolb В., Cooley R.K. Behavior of the rat after removal of the neocortex and hippocampal formation // J Comp Physiol Psychol. 1978. 92(1): 156-75.

250. Venerosi A., Valanzano A., Cirulli F., Alleva E., Calamandrei G. Acute global anoxia during C-section birth affects dopamine-mediated behavioural responses and reactivity to stress // Behav Brain Res. 2004. 154(1): 155-64.

251. Vicente E., Boer M., Leite M., Silva M., Tramontina F., Porciuncula L., Dalmaz C., Gonipalves C.A. Cerebrospinal fluid S100B increases reversibly in neonates of methyl mercury-intoxicated pregnant rats //Neurotoxicology. 2004. 25(5):771-777.

252. Vorhees CV. Reliability, sensitivity and validity of behavioral indices of neurotoxicity // Neurotoxicol Teratol. 1987. 9:445-464.

253. Wallace VA, Raff MC. A role for Sonic hedgehog in axon-to-astrocyte signalling in the rodent optic nerve// Development. 1999. 126(13):2901-2909.

254. Watanabe M., Kodama Y., Hagino Y., Nonaka R., Kaichi Y. Effect of chronic amitriptyline administration on serotonergic receptors in rats with methylazoxymethanol-induced microencephaly// Brain Res. 1998. 787(2):333-336.

255. Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring. Prog Neurobiol. 2001. 65(5):427-451.

256. Weinstock M. The long-term behavioural consequences of prenatal stress // Neurosci Biobehav Rev. 2008. 32(6):1073-1086.

257. Welberg L. Place cells: A few moves ahead // Nature Reviews Neuroscience. 2008. 10:1038-2305.

258. Wichterle H., Daniel H. Tumbull D.H., Nery S., Fishell G., Alvarez-Buylla A. In utero fate mapping reveals distinct migratory pathways and fates of neurons born in the mammalian basal forebrain // Development .2001. 128, 3759-3771.

259. Wichterle H., Garcia-Verdugo J.M., Herrera D.G., Alvarez-Buylla A. Young neurons from medial ganglionic eminence disperse in adult and embryonic brain // Nat Neurosci. 1999. 2:461^166.

260. Wichterle H., Tumbull D.H., Nery S., Fishell G., Alvarez-Buylla A. In utero fate mapping reveals distinct migratory pathways and fates of neurons born in the mammalian basal forebrain// Development. 2001. 128:3759-3771.

261. Williams E. Scott J.P. The development of social behavior patterns in the mouse, in relation to natural periods // Behavior. 1953. 6: 35-64.

262. Wolf L.W., LaRegina M.C., Tolbert D.L. A behavioral study of the development of hereditary cerebellar ataxia in the shaker rat mutant // Behav Brain Res. 1996. 75(l-2):67-81.

263. Wonders C., Anderson S.A. Cortical intemeurons and their origins // Ncuroscientist. 2005. 11(3): 199-2005.

264. Wong R.O.L., Ghosh A. Activity-dependent regulation of dendritic growth and patterning // Nat Rev Neurosci. 2002. 3:803-812.

265. Wong R.O.L., Meister M., Shatz C. J. Transient period of correlated bursting activity during development of the mammalian retina // Neuron 1993. 11: 923-938.

266. Xie Y., Skinner E., Landry C., Handley V., Schonmann V., Jacobs E., Fisher R., Campagnoni A. Influence of the embryonic preplate on the organization of the cerebral cortex: a targeted ablation model // J Neurosci. 2002. 22(20):8981-91.

267. Xu Q., Cobos I., De La Cruz E., Rubenstein J.L., Anderson S.A. Origins of cortical interneuron subtypes // J Neurosci. 2004. 24(11):2612-2622.

268. Yamauchi H., Katayama K., Ueno M., Uetsuka K., Nakayama H., Doi K. Involvement of p53 in 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine-induced rat fetal brain lesions // Neurotoxicol Teratol. 2004. 26(4):579-586.

269. Yoon Т., Okada J., Jung M.W., Kim J.J. Prefrontal cortex and hippocampus subserve different components of working memory in rats // Learn Mem. 2008.15(3):97-105.

270. Young M.P., Scannell J.W., Burns G.A., Blakemore C. Analysis of connectivity: neural systems in the cerebral cortex // Rev Neurosci. 1994. 5(3):227-50.

271. Yozu M., Tabata H., Nakajima K. The caudal migratory stream: A novel migratory stream of intemeurons derived from the caudal ganglionic eminence in the developing mouse forebrain // J Neurosci. 2005. 25(31):7268 -7277.

272. Zaidi A.U., D'Sa-Eipper С., Brenner J., Kuida K., Zheng T.S., Flavell R.A., Rakic P., Roth K.A. Bcl-X(L)-caspase-9 interactions in the developing nervous system: evidence for multiple death pathways // J Neurosci. 2001. 21(l):169-75.

273. Zbinden G. Experimental methods in behavioral teratology // Arch Toxicol. 1981. 48:69-88.

274. Zhang L.I., Poo M. Electrical activity and development of neural circuits// Nature. 2001. 4:1207-1214.

275. Zimmer C., Tiveron M.C., Bodmer R., Cremer H. Dynamics of Cux2 expression suggests that an early pool of SVZ precursors is fated to become upper cortical layer neurons // Cereb Cortex. 2004 Dec;14(12): 1408-20.