Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка управляемого процесса культивирования Pasteurella multocida при производстве вакцин

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Раевский, Александр Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Анализ традиционного процесса культивирования пастерелл.

Разработка управляемого процесса периодического культивирования пастерелл.

Оптимизация процесса культивирования пастерелл на начальной стадии роста (на фазе приспособления и начале фазы логарифмического роста).

Влияние окислительно-восстановительного потенциала культуральной жидкости на рост Pasteurella multocida.

Оптимизация процесса культивирования пастерелл на логарифмической фазе роста.

Оптимизация условий культивирования для получения максимального количества жизнеспособных пастерелл на логарифмической стадии роста.

Алгоритм управляемого процесса культивирования пастерелл

Испытание управляемого процесса культивирования пастерелл в лабораторных и промышленных ферментерах . Испытание управляемого процесса культивирования в лабораторных ферментерах.

2.2.3.2. Испытание управляемого процесса культивирования в промышленных ферментерах.

2.2.4. Использование разработанного режима управляемого процесса культивирования для выращивания P.multocida штаммов АВ, К и №115.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. ВЫВОДЫ.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Раевский, Александр Андреевич

4. ВЫВОДЫ

Определены значимые для роста пастерелл технологические параметры - рН, р02, еН и концентрация глюкозы.

С помощью математических методов планирования эксперимент^ обоснованы оптимальные для роста пастерелл уровни физико-химических параметров на различных фазах роста. Разработан управляемый процесс периодического выращивания P.multocida (пастеровский штамм, штаммы АВ и К Краснодарской НИВС и штамм №115) по значимым технологическим параметрам с учетом фаз роста.

Применение разработанного процесса культивирования пастерелл при промышленном изготовлении противопастереллезных вакцин при сохранении иммуногенной активности позволило интенсифицировать процесс производства - сократить время выращивания с 16-18 часов до 6-8 часов (почти в 3 раза), повысить максимальное накопление жизне* способных клеток при выращивании в питательных средах на основе перевара Хоттингера для пастеровского штамма с 6 до 30 млрд м.к./мл, для штамма АВ с 13 до 56 млрд м.к./мл и для штамма К с 15 до 39 млрд м.к./мл.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Разработанный процесс управляемого культивирования пастерелл рекомендован и вошел в нормативно-технологическую документацию на производство противопастереллезных вакцин:

Инструкцию по изготовлению и контролю вакцины сухой против пас7 тереллеза птиц из пастеровского штамма, утвержденную Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР 08.02.1988 г;

Инструкцию по изготовлению и контролю вакцин против пастереллеза водоплавающих птиц из штаммов АВ и К Краснодарской НИВС сухих, утвержденную Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР 19.04.1989 г.;

Инструкцию по изготовлению и контролю вакцины против пастереллеза птиц инактивированной сорбированной, утвержденную 10.10.1988 г. Предложенный технологический процесс выращивания пастерелл освоен и внедрен в промышленное производство.

Процесс управляемого культивирования пастерелл может быть рекомендован для использования при производстве и других противобакте-рийных вакцин как живых, так и инактивированных. Патент РФ на изобретение № 1566533 «Способ изготовления вакцин против пастереллеза птиц» от 7.04.93 г.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Раевский, Александр Андреевич, Щелково

1. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. М., Наука, 1976: 279 с.

2. Аиба Ш., Хемфри А., Миллис Н. Биохимическая технология и аппаратура. Пищевая промышленность. М., 1975: 288 с.

3. Баснакьян И.А., Дубинина Г.П. Морфологические особенности в сопоставлении с физиолого-биохимическими закономерностями жизнедеятельности микроорганизмов при периодическом и непрерывном культивировании. Ж. Микробиология, 1974, 7: 3-8.

4. V8. Баснакьян И.А., Бирюков В.В., Крылов Ю.М. Управляемое описание основных кинетических закономерностей процесса культивирования микроорганизмов. Микробиология, 1976: 5-75.

5. Баснакьян И.А., Карабак В.И., Алексахина Н.Н. и др. Управляющее действие кислорода на питательные потребности Neisseria meningitis. Ж. Микробиология, 1990, 2: 3-7.

6. Ю.Баснакьян И.А. Оптимизация культивирования микроорганизмов в имму-но,биотехнологии. Ж. Микробиология, 1989, 5: 90-96.

7. И.Баснакьян И.А., Шафоростова Л.Д. Культивирование микроорганизмов, используемых для получения вакцин и анатоксинов. «Теоретические и методические основы изучения анаэробных микроорганизмов». Пущино, 1978: 169-181.

8. М.Баснакьян И.А., Боровкова В.М., Кузьмин С.Н. Патология и физиология микробов. Сообщение 1. Общие вопросы. Ж. Микробиология, 1981, 9: 1419

9. Бекер М.Е. Об изучении физиологического состояния исследуемых микроорганизмов. Микробиология, 1980, 49, 6: 1016-1017. 120.Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. М., Наука, 1985: 293 с.

10. Бирюков В.В., Шнайдер JI.E. Управляемые периодические процессы микробиологического синтеза. Обзорная информация. Серия XI. Процессы и аппараты микробиологических производств. М., ВНИИСЭНТИ, 1986: 52с.

11. Бланков Б.И., Клебанов Д.Л. Применение лиофилизации в микробиологии. М., 1961: 263 с.у23.Блохина И.Н., Голубева С.А. Производство вакцин, бактериофагов и препаратов, нормализующих микрофлору человека. Промышленная микробиология. М, 1989: 570-586.

12. Борисенкова А.Н. Профилактика пастереллеза птиц. М., 1979: 87 с.

13. Буткин Е.И. Пастереллез (холера) птиц. М., Колос, 1972: 184 с.

14. Вайсман И.Ш. Предпосылки комплексной оценки физиологического состояния бактерий и их популяций. Ж. Микробиология. 1984, 4: 3-8.

15. Волкова Н.В. Изучение физико-биологических показателей жизнедеятельности Salmonella typhi при периодическом и непрерывном культивировании: Автореф. дис.канд. биол. наук. М., 1973: 24 с.

16. Воробьева А.А. Проблемы физико-химической биологии и биотехнологии в микробиологии и иммунологии. Ж.Микробиология, 1982, 11:3-8.

17. Выделение и характеристика специфического полисахарида менингококков группы В / В.И. Кувакина, А.П. Аллилуев, И.А. Баснакьян и др. Ж. Микробиология, 1986, 9: 3-7.

18. Громов Б.В., Ждан-Пушкина С.М. О методах анализа бактериальных культур. Ж. Микробиология, 1981, 50, 2: 389-391.

19. Джавец Э., Мельник Д.Л., Эйдельберг Э.А. Руководство по медицинской микробиологии. М., Медицина, 1982: 366 с.

20. Домарадский И.В. Возбудители пастереллезов и близких к ним заболеваний. М., Медицина, 1971: 287 с.

21. Дрю С. Жидкая культура. Методы общей бактериологии. М., Мир, 1983,1:374-441.

22. Дубинина Г.П. Изучение морфологии и физиологии S.typhi для оценки популяций при периодическом и непрерывном культивировании: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1976: 32 с.

23. Дубинина Г.П. Управляемое культивирование патогенных микроорганизмов. Ж. Микробиология, 1982, 12: 40-44.

24. Дубров И.С. Основы иммунопрофилактики пастереллеза уток аэрозолями второй вакцины Краснодарской НИВС (из штамма «К») против пастереллеза водоплавающих птиц. Автореф. дисс. канд. вет. наук. JL, 1987: 21 с'.

25. Жданова Л.Г. Значение исследований по физиологии патогенных микроорганизмов в вакцинном производстве. Тр. Моск. научн.-иссл. ин-та вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. 1979: 18-28.

26. Запорожцев Л.Н., Баснакьян И.Л., Ильинская Е.А. Биологоэкономическое изучение процессов культивирования. Сообщение II. Сравнение эффективности реальных и прогнозируемых процессов культивирования микроорганизмов. Ж Микробиология, 1977,10: 37-43.

27. V'49.Иерусалимский Н.Д. Теоретические и промышленные аспекты микробиологического синтеза. Вестник АН СССР. 1965, 4: 42-50.

28. Изготовление противобруцеллезной вакцины из штамма 19 Br.abortus в аппаратах AKM-III / В.В. Желтов, Л.Б. Соловьев, И.А. Хорьков и др. Тр,. Всес. гос. науч.-контр. ин-т ветпрепаратов. 1980, 29: 174-178.

29. Изучение динамики накопления В-группоспецифического полисахарида при культивировании менингококка в ферментере / Н.Н. Алексахина, И.А. Баснакьян, А.П. Аллилуев и др. Ж. Микробиология, 1986, 4: 101-103.

30. Изучение экономических коэффициентов в процессе периодического и многоциклического культивирования Clotridium perfringens типа А / Е.А. Мельникова, И.А. Баснакьян, А.П. Власенко, Т.Н. Ратникова Ж. Микробиология, 1984, 11: 65-68.

31. Ильницкая И.Ю., Кузьмин С.Н. Закономерности роста и токсинообразоIвания Corinebacterium diphtheriae при трехциклическом культивировании. Тр. Моск. научн.-иссл. ин-та вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. 1981:67-73.

32. Ильницкая И.Ю., Баснакьян И.А. Совершенствование культивирования дифтерийных коринебактерий для получения токсина-анатоксина. Ж. Микробиология, 1987,7: 40-44.

33. Иммобилизованные клетки микроорганизмов: Теория и практика. АН СССР, Научн. центр биол. иссл. ин-т биохимии и физиологии микроорганизмов. Пущино, 1978: 180 с.

34. Иммуногенные свойства очищенных и комплексных препаратов полисахарида менингококков группы В / А.П. Аллилуев, О.В. Котельникова, В.А. Кувакина и др. Ж. Микробиология, 1986, 9: 7-12.

35. Карышева А.Ф., Карышев С.В. Пастереллез (геморрагическая септицемия). Инфекционные болезни животных. Кишенев, 1989: 395-410.у 58.Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев JI.C. Моделирование биохимических реакторов. Лесная промышленность, М., 1979: 344 с.

36. Кинетика процессов периодического культивирования Streptococcus pneumoniae в зависимости от физиологического состояния посевной культуры / И.М. Грубер, Л.Г. Жданова, В.Ф. Нисилевич, И.Д, Горбачев Ж. Микробиология, 1986, 2: 3-7.

37. Кириллова В.В. К методике отбора производственных штаммов Salmon, cholerae suis. Тр. Всесоюз. науч.-контр. ин-та ветпрепаратов. 1978, 27: 6468.

38. Кожемяка Н.В. Профилактика болезней птицы основа эффективного ведения отрасли. Ветеринария, 1989, 9: 3-6.

39. Коркмасова М.А., Баснакьян И.А., Мельникова С.А. Фазовое культивирование микроорганизмов. Ж. Микробиология, 1985, 2: 105-109.v 64.Лимитирование и ингибирование микробиологических процессов / Под ред. В.К. Ерошина Пущино, 1980: 177 с.

40. Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза / Под ред. И.Л. Работновой, И.Г. Минкевича Пущино. 1976: 208 с.

41. Лисенков А.Н., Чумаков М.П., Миронова Л.Л Системный подход к статистическому анализу и оптимизации процессов биотехнологического производства вакцин. Биотехнология, 1990, 6: 77-82.

42. Матвеев В.Е., Вадимов В.М., Воробьев А.А. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин. М., Медицина, 1980: 255 с.

43. Матвеев В.Е. Микробиологическая технология: новое научное направление биотехнологии. Биотехнология, 1985, 1: с.6-14.

44. Матвиенко Б.А. Пастереллы. Ветеринарная микробиология / Под ред. Е.В1 Козловского и П.А. Емельяненко М., 1982: 177-180.

45. Мельникова В.А. Ингибирование и стимуляция жизнедеятельности микроорганизмов в процессах культивирования. Ж. Микробиология, 1983, 10: 3-8.

46. U71.Мельникова В.А. Значение состояния популяции микроорганизмов для разработки питательных сред и процессов культивирования. Автореф. дисс.д-ра биол. наук. М., 1987: 43 с.

47. Мероприятия по профилактике и ликвидации инфекционных болезней животных. Ветеринарное законодательство / Под ред. А.Д. Третьякова. М., 1981: 75-199.

48. V 74.Методические рекомендации к контролю питательных сред по параметрам роста микроорганизмов в процессе их культивирования / З.А. Исаева, И.А. Баснакьян, Л.Н. Запорожцев и др. М., 1980: 18 с.

49. Падерин Ю.П., Гусев В.В., Выборное С.К. Некоторые особенности культивирования P.multocida штамм SM-1. Тез. докл. «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов», Щелково, 2000: 134136.

50. Патология и физиология микробов. Сообщение III. Критерии оценкифункциональных состояний / В.А. Мельникова, И.А. Баснакьян, Т.К. Ратникова, А.П. Власенко Ж. Микробиология, 1984, 1: 42-46.

51. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М., Мир, 1978:331 с.

52. Петрова Т.А., Степанова Н.В. Интермедиальные модели роста микроорганизмов. Микробиология, 1990, 59, 1: 43-51.

53. Планирование научного эксперимента. Обзорная информация. ЦНИИТЭИ приборостроения. М., 1976: 76 с.

54. Работнова И.Л. Роль физико-химических условий (рН и гН2) в жизнедеятельности микроорганизмов. М., 1957: 276.

55. Работнова И.Л. Пути управления биосинтезами у микроорганизмов. Тез. докл. III Всесоюзн. совещ. по управл. биоситезу и биофизике популяций". Красноярск, 1973: 242-244.

56. Работнова И.Л. Лимитация и ингибирование роста микроорганизмов как средства управления метаболизмом. «Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза». Пущино, 1976: 3-17.

57. Работнова И.Л., Позмогова И.Н. Хемостатное культивирование и ингиби-рование роста микроорганизмов. М., Наука, 1979: 207 с.

58. Работнова И.Л. Ингибиторы и метаболизм микроорганизмов. «Лимитирование и ингибирование микробиологических процессов». Пущино, 1980: 3-21.

59. Работнова И.Л. Об изучении физиологического состояния исследуемых микроорганизмов. Микробиология, 1980, 49, 4: 634-638. !

60. Работнова И.Л., Позмогова И.Н., Баснакьян И.А. Хемостатное и периодическое культивирование при изучении физиологии микроорганизмов. Итого науки и техники. Сер. Микробиол, 1981, 11: 3-54.

61. Работнова И.Л., Позмогова И.Н. Некоторые вопросы общей физиологии микроорганизмов. Ж. Микробиология, 1994, 4: 116-120.

62. Работнова И.Л. Физиология микроорганизмов и управляемое культивирование, Успехи микробиологии, 1990, 24: 88-97.

63. Ровенский З.И. К вопросу о биологическом времени. Тр. Ивановского гос. мед. ин-та им. А.С. Бубнова, 1982, 7-19.

64. Рычков Р.С., Попов В.Г. Биотехнология перспективы развития. Биотехнология. М., 1984: 13-20.

65. Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Основы биотехнологии производства биологических препаратов (Теоретические основы, технологические линии оборудования). М., 2000: 376 с.

66. Сахарова З.В. Влияние величины рН на физиолого-биохимические свойства микроорганизмов, выращенных в хемостате. Тр. Моск. науч.-иссл. ин-та вакцин и сывороток им. И.И. Мечиникова. М., 1981: 56-66.

67. Седина С.Г., Разумкова В.Ф., Дубянская Л.Д. Возможность применения штаммов микроорганизмов в медицинской и ветеринарной микробиологии. Ж. Микробиология, 1986, 9: 108-110.

68. Сидоров М.А., Геведзе В.И. Пастереллез животных. Ветеринария, 1983, 10: 43-47.

69. Стригулин В.А., Акимов Е.К., Габидуллина Р.Г. Влияние инокулята на рост культуры бруцелл штамма 82. Экспресс-информ. ВНИТИБП. 1986, 11:8-9.i

70. Сюндюкова Р.А., Мирясова Л.В., Баснакьян И.А. Изменение содержания гемагглютинина и гистаминсенсибилизирующего фактора в процессе глубинного культивирования коклюшных бактерий. Ж. Микробиология. 1986,5: 110-111.

71. И11. Управляющее действие кислорода на питательные потребности Neisseria melitensis / И.А. Баснакьян, В.И. Карабак, Н.Н. Алексахина и др. Ж. Микробиология, 1990, 2: 3-7.

72. И12. Ураков Н.Н., Волков В.Я., Боровик Р.В. Функциональное состояние микроорганизмов в процессе приготовления бактериальных препаратов. Биотехнология, 1988, 4,4: 420-432.

73. Федорова Н.К., Хадеева В.В., Шарикова В.Г. Оценка физиологической активности посевного материала дрожжей. Тез. докл. Всеосюзн. микро-биол. общества «Биотехнологические основы микробиологических синтезов», Алма-Ата, 1985: 177.

74. Цимох П.Ф. Экономическая эффективность ветмероприятий при пас-тереллезе птиц. Ветеринария, 1973, 6: 56-58.

75. Шегидевич Э.А. Состояние и перспективы изучения пастереллезовIсельскохозяйственных животных. Сб. науч. тр. ВИЭВ, 1984, 60: 58-63.

76. Ярцев М.Я., Белоусов В.И., Главацкая О.В. и др. Пастереллезы животных и птиц: специфическая профилактика, лечение и методы борьбы. ВНИЙТЭИ Агропром. М., 1989: 60.

77. Ageno М., Salvatore A.M., Vallerani D. Stati di crescita stazionari e transi-tore di una coltura // Attri. Accad. Naz. Lincei. Ser. 8: Rend. CI. Sci Fis. Mat. e Natur/ 1986. - Vol.80, №4. - p.244-255.

78. Bajpai P.K., Margaritis A. Effect of temperature and pH on immobilised Lymomonas mobilis for continuous production of ehtanol // Biothecnol. Bio-eng. 1986. - Vol.28, №6. - p.824-829.

79. Bergter F. Wachstum von microorganisms: experimente und modelle. Jena (DDR): VEB Gustav Fischer Verl., 1972. - s.384.

80. Brener D., De Voe J.W., Holbein B.E. Increased virulance of Neisseria melitensis after in vitro iron-limited growth at low pH // Infect., Immun. 1981.- Vol. 33, №1. p.59-66.

81. Cameron C.M., Pienaar Z., Vermen AS. Lack of crossimmunity among Pasteurella multocida type A strains // Am.J.Vet. Res. 1980. - Vol. 46, №4. - > p.213-219.i

82. Carter G.R. Simplified identification of somatic varieties of Pasteurella multocida causing fowl cholera // Avian Dis. 1972. - Vol.16, №5. - p. 11091114.

83. Cooper S. Model for the determination of growth rate in Escherichia coli // J.Theor.Biol. 1970. - Vol.28, №2. - p. 151-154.

84. Corman A., Carrat G., Pave A. Bacterial growth measurement using an automated system: mathematical modelling and analysis of growth kinetics // Ann. Inst. Pasteur / Microbiol. 1986. - vol. 137, №2. - p.133-143.

85. Dahad S.K. Redox potential as a letter substitute for dissolved oxygen in fermentation process control // Biothechnol. and Bioeng. 1982. - Vol.24, №12. ,- p.2123-2125.

86. Davids R.S. Cholera and broiler breeders // Poultry Intern. 1987. - Vol.46'. №547. - p.430-434.

87. Dierieux W. Effect of varios feed additives on immune response of turkeys vaccinated with live P.multocida in drinking water // Avian Dis. 1980. -Vol.24. №2.-p.481-485.

88. Dolezal I., Kapralek F. Physiological characteristics of chemostatically grown citobacter freundii as a function of the specific growth rate and type of nutrient limitation // Folia Microbiol. 1976. - Vol.2, №3. - p. 165.

89. Dunn I.J., Мог J.R. Variable-volume continuouse cultivation // Biothech. and Bioeng. 1975. - Vol.17, №12. -p.1805-1822.

90. Edwards V.H. The influence of high substrate concentrations on microbial kinetics // Biotechnol. and Bioeng. 1970. - Vol.12, №1, - p.679-712.

91. Feichter A. Methods in cell biology // Yeast Cells, Academic press Inc. New York, San Francisco, London. 1975. - Vol.11, №1. - p.42-44.

92. Heddleston K.L., Rebers P.A. Fowl cholera: cross-immunity induced in turkeys with formalin-killed in-vivo-propagated Pasteurella multocida // Avian Dis. 1972. - Vol.16, №3. - p.578-586.

93. Hemert P. Vaccine production as a unit process // Progress in Indust. Microbiol. 1974. - №13. - p.151-273.

94. Herbert D. A theoretical analysis of continuous culture systems. SCI, 1961 (Soc. Chem. Ind. London). - Monogr. - Vol.12 - p.21-53.

95. MacLennan D.G., Ously J.C., Vascy R.B., Cotton N.T. The influence of dissolved oxygen on Preudomonas A.M. 1 grown on methanol in continuous culture // J. Gen. Microbiol. 1971. - Vol.69, №3. - p. 395-404.

96. Marah P.D., McDormid A.S., Kelvil C.W., Ellwood D.C. Environmental regulation of carbohydrate metabolism by Streptococcus sangnis NCTC 7865 grown in a chemostat // J. Gen. Micribiol. 1985. Vo. 131, №10, - p.2505-2514.

97. Modak J.M., Lim H.C. Simple nonsingular control approach to fed-batch fermentation optimization // Biotechnol. and Bioeng. 1989. - Vol.33, №1. p.11-15.

98. Monod I. The growth of bacterial cultures // Ann. Rev. Microbiol. 1949. -№ 3. -p.374-394.

99. Monod I. La technique de culture continue. Theorie et applications // Ann. Inst. Pasteur, Paris, 1950. Vol.79, p.390-410.

100. Moss F.J., Rickard P.A.D., Sush F.E., Caiger P. The response by microorganisms to steady-state growth in controlled concentration of oxygen and glucose. II. Saccharomyces carlsbargensis // Biotechnol. Bioeng. 1971. - Vol.13, №1. -p.63-75.

101. Nervig R.M., Egemo C.L. Safety testing of Pasteurella multocida vaccines and bacterins in turkeys // Avian Dis. Vol. 29, № 1. - p.256-257.

102. Olson R.D., Schink G.T. Onset and duration of immunity and minimume dosage with CU cholera vaccine in turkeys via drinking water // Avian Dis. -1986. Vol.30, №1. - p.87-92.

103. Onderdonk A., Johnston J., Mayhow J.W., Gorbach S.L. Effect of dissolved oxygen and eH on Bacteroides fragilis during continuous culture // Appl. Environ. Microbiol. 1976. - Vol.31, №2. - p. 168-172.

104. Ozadali F., Ozilgen M. Microbiol, growth kinetics of feadbatch fermentations // Appl. Microbiol, and Biotechnol. 1988. - Vol.29, №2-3. - p.203-207.

105. Раса J., Gregr Y. Effect of oxygen supply on the behaiour of facultatively anaerobic bacteria during batch and continuous cultivation // Folia Microbiol. -1975. Vol.20, № 1.-p.68-69.

106. Pirt S.J. The maintenance energy of bacteria in growing cultures // Pro. Roy. Soc. 1965. - Vol. 163, № 991. - p.224-231.

107. Post E., Kleiner D., Celze J. Whole cell respiration and nitrogenase activities in Azotobacter vinelandii in oxigen controlled continuous culture // Arch. Mi-cribiol. 1983. - Vol. 134, №1. - p.68-72.

108. Poultry vaccine: Патент №3855408 США 'МКИ2 A61K 23/00 / Mash-eswaran S.K. (США); Заявл. 16.07.73; Опубл. 17.12.74; НКИ 424/92 10 с.

109. Reichelt J.L., Doelle H.W. The influence of disselved oxygen concentration on phosphofructokinase and the glucose metabolism of Escherichia coli К 12. Antonie van Lecuwenhock // J.Microbiol. Serol. 1971. - Vol.37, №4. P.497

110. Rice C.W., Hempfling W.P. Nutrient-limited continuous culture in the pH auxostat// Biotechnol. Bioeng. 1985. - Vol.27. №2. - p. 187-191.

111. Robertson D.C., McCullough W.G. Glucose catabolism of Erysipelothrix rhusiopatiae // J. of Bacteriology. 1968. - Vol.95, №6. - p.2112-2116.

112. Singler N., Malkinson M. An avirulent live P.multocida vaccine for drinking water and aerosol administration against turkey cholera // Avian Pathol. 1979. -Vol.8, №4.-P.391-399.

113. Schlink G.T., Olson L.D. Fowl cholera vaccination of growing turkeys with CU strain via routes other than oral // Avian Dis. 1987. - Vol.31, № 1. - p.22-28.

114. Vrana D., Votruba J., Placek J. Age related changes in the physiological state of budding yeast cells // Exp. Cell. Res. 1982. - Vol.138, №1. - p.57-62.

115. Wang В.J.C., Cooney C.L., Demain A.L. Fermentation and enzyme technology. N-Y.: John Willey and sons, 1979. - 180 p.

116. Wimpenny J.W.T., Necklen K. The redox environment and microbial physiology. I. The transition from anaerobiosis to aerobiosis in continuous cultures of facultative anaerobes // Biochem. Biophys. Acta. 1971. - Vol.253, №2. -p.352-359.I