Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка метода локализованного мутагенеза по местам связывания ДНК-белок

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гусев, Виктор Александрович

Список условных обозначений функциональных единиц и их мутаций .4

Список аббревиатур и условных обозначений .5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.7

1.1. Методы направленного мутагенеза .7

1.2. Мутагенез и репарационные процессы в клетке

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.55

2.1. Материалы.55

2.2. Методы .57

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ .68

3.1. Результаты.68

3.2. Обсуждение .98

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка метода локализованного мутагенеза по местам связывания ДНК-белок"

промоторную область, под контролем которой находится клонированный ген, дает возможность варьировать уровень его экспрессии в клетке. Для решения этой задачи необходим метод, с помощью которого можно с высокой эффективностью вводить мутации в указанную область ДНК.

Целью данной работы является разработка метода направленного введения мутаций в операторно-промоторную область ДНК. Новизна предлагаемого метода заключается в использовании свойства РНК-полимеразы избирательно связываться с опе-раторно-промоторными сайтами ДНК с образованием локально расплетенных участков двойной спирали (Никифоров, Зограф, 1977; Коаз^иев е± а1.,1979). Обработка такого белково-нук-леинового комплекса мутагеном, модифицирующим основания в местах, где нарушена регулярная структура двойной спирали ДЩ позволяет с высокой эффективностью отбирать необходимые мутанты. Для этой цели в работе впервые применен мутаген из ряда алкилпроизводных гидроксиламина $-ГА, с помощью которого достигнут 10-процентный выход мутантов при весьма незначительной инактивации. Столь высокий уровень мутагенеза достигается в традиционной постановке эксперимента при инактивации фага не менее, чем на 5 порядков.

Метод отработан на ДНК фага лямбда, размер которой в 5-10 раз превышает размеры используемых для направленного введения мутаций объектов, описанных в литературе. Последнее обстаятельство также очень важно, поскольку данный метод может быть применим к большему числу объектов, нежели методы, описанные в литературе.

В литературе нами не найдено аналогов данного метода введения мутаций в регуляторные участки ДНК. Высокий уровень мутагенеза, достигаемый при использовании этого метода, позволяет проводить анализ потомства модифицированной ДНК с целью вьщеления мутантов по операторно-промоторной области, без цредварительного использования специальной селектирующей системы.

Список условных обозначений функциональных единиц и их мутаций

1.dna в - ген, кодирующий полимеразу II;

2. с1857 - термочувствительная мутация в гене cl рецрес-сора фага Л . При повышенной температуре (выше 38°С) репрес-сор с1857 инактивируется;

3. lex А - ген, входящий в состав lex A-rec А оперона рецрессирует выражение rec а гена;

4. mut D, mut т - мутаторные гены;

5. pol А - полимераза I участвует в репарации одноце-почечных брешей на ДНК, щюме полимеразной обладает 5-3 и 3' - 5' экзонуклеазной активностями;

6. rec А - основной белок рекомбинации, выполняет также функцию химического переключателя с деградации ДНК на ре-синтез;

7. rec в rec с (rec вс, exo v) - клеточная экзощгклеаза, активность которой проявляется при наличии однонитевых раз-* рывов на ДНК. В условиях бесконтрольного функционирования (в rec а~* штаммах) на один разрыв образует брешь длиной до 30000 нуклеотидов;

8. rec е - ген, кодирующий экзонуклеазу УШ;

9. sbc а - ген, кодирующий экзонуклеазу III;

10. sus Og, sus Nj - супрессорные мутаций соответственно в генах 0 и и фага -Я . Эффективность роста на su" штамме ( w 3350) по сравнению с su+ -штаммом, (С600) для обоих фагов Ю ;

11.tifi - термочувствительная мутация в гене lex а фенотипически выражается в конститутивном синтезе re с а белка цри температуре 42°С;

12.uvr ав(с) - гены, кодирующие две субъединицы УФ-эндонуклеазы;

13.uvr в, uvr D - гены, участвующие в репарации неправильно спаренных оснований;

14. vir l, vir r - мутанты соответственно по левомуol и правому oR операторам фага Я . На термочувствительном 5 лизогенном штамме образуют бляшки с эффективностью 10 по сравнению с пермиссивным нелизогенным штаммом;

15. vir L vir R, (vir LR) - слабовирулентный мутант фага Д- , несущий одновременно обе, указанные выше мутации. Одинаково эффективно растет на термочувствительном лизогенном и нелизогенном штаммах. На лизогенном штамме, содержащем

-5 дикий профаг образует колонии с эффективностью 10 по сравнению с пермиссивным штаммом;

16. vir l vir R vir с - полный вирулентный мутант фага X , несущий две мутации в правом операторе и одну в левом, не чувствителен к CI репрессору фага;

17.xth А - локус хромосомы е. coli, кодирующий гены эндонуклеазы II, эндонуклеазы У1 и экзонуклеазы III,

Список аббревиатур и условных обозначений

ГА

ЭДТА

ДГГК

- гидроксиламин

- этилендиаминтетрауксусная кислота

- диазид дитиодигликолевой кислоты

ММС - метилметансульфонат

МНГ - метилнитроэогуанидин

МШ - метилнитрозомочевина

НХО - 4-нитрохинолин-1-оксид

ЭМС - этилметансульфонат

ЭНГ - этилнитрозогуанидин

ШГА - О-метилгидроксиламин: ш^осн^ 5 -ГА - О-аминооксибутилгидроксиламин: жн2о(сн2)4он2и н0> - количество биологически активных фаговых частиц в I см3 буфера и десятичный логари<|м этой величины в нулевой точке |фивой инактивации и, - количество биологически активных фаговых частиц в I см3 буфера и десятичный логарифм этой величины в произвольной точке кривой инактивации m0, igm0; m, îgm - аналогичные вышеуказанньм значения для исследуемых мутантов ig - десятичный логарифм относительного; числа выживших фагов т'Жс - относительный уровень мутантов в произвольной

N т0 точке кривой инактивации, нормированный на исходный спонтанный фон мутантов moi - множественность инфекции (число инфекционных фагов на клетку)

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Гусев, Виктор Александрович

выводы

1. Проведено исследование мутагенного и инактивирующего действия двух реагентов ШГА и <? -ГА из ряда алкилцроизводных гидроксиламина на фаге лямбда. Показано, что выживаемость фага, обработанного ШГА,зависит от наличия дефектов в системе эксцизионной репарации клеток E.coli и падает в ряду дикий тип, гес а, pol а штаммы.

Выживаемость фага, обработанного Ö-ГА, слабо зависит от наличия указанных мутаций в геноме хозяина. Показано, что реагент $ -ГА обладает более высокой мутагенной активностью, чем ШГА.

2. Показано, что характер инактивации фага под действием ШГА зависит от "возраста" црепарата фага. На кривой инактивации фага, хранившегося в течении 6 месяцев перед использованием, наблюдаются глубокие экстремумы обратимой инактивации, в которых число биологически активных фаговых частиц снижается в 10-100 раз. При обработке свежего препарата фага удается наблюдать отклонения от линейной зависимости логарифма числа выживших фагов от времени, когда интервал между экспериментальными точками не цревышает 2 минут.

3. Показано, что после обработки фага СМГА и удаления мутагена из реакционной смеси фаг претерпевает медленные де-градационные изменения в тех точках, где на кривой инактивации наблюдается экстремум. В то время как в других точках кривой инактивации его биологическая активность црактически не изменяется.

4. Разработан метод прямого тестирования vir R мутантов фага лямбда. Метод основан на морфологическом различии колонии исходного и мутантных фагов на газоне, состоящем из смеси клеток пермиссивного w 3350 и индикаторного С600 (XcI857 suso8) штаммов.

5. Разработан метод направленной модификации и мутагенеза операторно-цромоторных областей двухцепочечных фаговых ДНК с использованием белка РНК-полимеразы е. coli. Показано, что мутанты, полученные при использовании данного метода, несут замены оснований в составе цравого операторно-про-моторного сайта ДНК фага лямбда.

Разработанный нами метод позволяет с высокой эффективностью, достигающей 10%, получать указанные мутанты цри весьма незначительной инактивации. При использовании традиционного метода мутагенеза столь высокий выход мутантов наблюдается лишь после инактивации фага на 5-6 порядков.

ОТ АВТОРА

Автор выражает глубокую благодарность Вороновой Т.В. и Семёновой Л.П. за помощь в проведении экспериментов; Кравченко В.В. за методическую помощь в работе с ДНК-РНК-полимеразными комплексами; Петрову H.A. и Каргинову В.А. за расшифровку первичной структуры мутантов; Петренко В.А. за активное участие в постановке задачи и обсуждении результатов; Шубиной Т.Н. за постоянный интерес к работе и обсуждение результатов; член-корреспонденту АН СССР Сандахчиеву Л.С. за стратегическое руководство при поиске новых путей в решении проблемы направленного мутагенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Направленный мутагенез, являясь разделом молекулярной биологии, в настоящее время завоевывает самостоятельный статус. Действительно, первичное конструирование микроорганизмов с новыми свойствами основано на выделении фрагментов ДНК и пересадки в удобную для исследования их функциональных свойств систему вектор-клетка. В общем случае требуется еще доведение этой системы до функционального состояния: вариация нуклеотидной последовательности структурной части гена, оптимизация структуры операторно-промоторных областей ДЦК. Эта часть работы уже не может быть осуществлена методами генной инженерии с использованием одних лишь рестриктаз.

Сейчас становится все более очевидным, что методы направленного мутагенеза призваны и могут решать эти задачи. Так, нацример, в / -глобиновом гене человека, клонированном в плазмиде pBR 322, осуществлена замена всего лишь одного основания в заранее выбранном месте (Wallace et al., 1981). Это оказалось возможным при использовании "мутантного" оли-гонуклеотидного адреса.

В работах по направленному введению мутаций, рассмотренных в гл. I, не уделялось особого внимания репарации модифицированной ДНК в клетке. Отчасти это объясняется тем, что в клетку вводилась ДНК, одна из нитей которой уже была мутантной, т.е. содержала не модифицированные, а полноценные основания. В этом случае выход мутантов в потомстве зависит от того, какая из нитей ДНК служит матрицей для исправления некомплементарного участка и теоретически должен составлять 50% (в эксперименте выход мутантов достигает 32%, (Razin et al.1978).

Разработка новых методов направленного мутагенеза, применимых к более сложным объектам, таким как фаги Т7 (Дианов и др., 1979) или Я , ДНК которых на порядок длиннее ДНК фага ШХ174 или вируса 3¥40, требует тщательного исследования механизмов перевода модифицированных оснований в наследуемые мутации внутри клетки. Вне клетки, по-крайней мере в настоящее время, не представляется возможным осуществить процедуру перевода модификации в мутацию на длинных геномах также просто, как это реализуется на ДОС ШХ174 или 3\740.

В общем случае, модифицированная ДНК трансформируется в мутантную в цроцессе функционирования репаративно-реплика-тивного аппарата клетки. Основная функция его направлена на устранение всякого рода повреждений ДНК для сохранения и размножения цриродного генетического материала. Необходимо найти условия, при которых можно цреодолеть репарационный барьер клетки, либо блокировать некоторые из его функций.

Блокировать процесс эксцизионной репарации можно двумя путями: подбирать штамм, неспособный выщеплять повреждение, иццуцируемое данным мутагеном, либо для выбранного штамма, искать мутаген, который индуцирует на ДНК невыщепляемые повреждения. В настоящей работе использован второй путь. Выбранный вариант подбора мутагена нам цредставляется более общим, т.к. может быть црименен к другим объектам (вирусам, плазмидам), для которых не известны клеточные штаммы, дефектные по репарации. В этих случаях намного проще провести исследование внутри какого-либо класса мутагенов с целью выбора реагента, который индуцирует устойчивые к репарации повреждения, нежели вьщелять штаммы дефектные по репарации.

В своей работе мы цредлагаем метод избирательной модификации операторно-промоторных участков ДНК. Метод разработан на основе простых и доступных мутагенов - производных гидроксиламина. Принципиальная основа метода - образование локально расплетенных участков ДНК с использованием специфических свойств РНК-полимер азы - не вызывает сомнения в универсальности. Для применения данного метода к конкретной системе потребуется, по-видимому, подбор мутагена из ряда алкилпроизводных гидроксиламина с целью выявления соединения, предмутационные повреждения которого наименее подвержены действию репарационных систем клетки.

В каждом конкретном случае это будет решаться по разному, но для решения некоторых задач можно использовать уже разработанную схему и выбранный мутаген 3 -ГА. Речь идет об использовании челночных плазмид (struhe et ai. ,1979) для конструирования операторно-промоторного участка ДНК" с оптимальной первичной структурой. Весь процесс введения мутаций в регуляторную область гена, находящегося в составе такой плазмиды,можно осуществить по отработанной схеме в е. coli, а отбор нужных мутантов проводить в клетках второго хозяина посредством пересадки мутантных плазмид.

Метод нацравленного введения мутаций в регуляторные области генома может быть обобщен и на другие вирусные объекты. Известно, что многие вирусы, содержат в составе капсида специфические РНК-полимеразы (Newman et al., 1979; Spenser, et ai., 1980). Последние также могут быть использованы для получения соответствующих мутантов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гусев, Виктор Александрович, Новосибирск

1. Андроникова М.Л., Великодворская Г.А., Тхруни Ф., Тихонен-ко Т.И., 1974. Биологические эффекты, связанные с модификацией внутрифаговой ДНК О-метилгидроксиламином. - Мол. биол., т. 8, вып. 1. с. 3-II.

2. Ауэрбах Ш., 1966. Роль мутагенной специфичности в получении мутаций. Генетика, № I, с. 3-1I.

3. Ауэрбах Ш., 1978. Проблемы мутагенеза. М., Мир.

4. БреслерС.Е., 1976. Репарация, рекомбинация, репликация ДНК у бактерий. Усп. совр. биол., т. 82, вып. 2 (5), с. 181-198.

5. Бреслер С.Е., 1976а. Механизм и кинетика репарационного мутагенеза. Генетика, ХП, № 12, с. 153-160.

6. Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Шибаева Р.П., Монастырская Г.С., Кочетков Н.К., 1968. Механизм и кинетика реакции гид-роксиламина и О-метилгидроксиламина с цитозиновым ядром. -Мол. биол., т. 2, вып. 3, с. 329-338.

7. Буторин A.C., Василенко С.К., 1977. Обратимая химическая инактивация бактериофага 17 функциональным ацилирующим агентом диазидом дитиокликолевой кислоты. Докл. АН СССР, т. 236, № 6, с. I497-1499.

8. Вознесенский В.Л., 1969. Первичная обработка экспериментальных данных. Наука, Л.

9. Воронина В.Н., Пословина A.C., Салганик Р.И., 1968. Регуляция спектра мутаций E.coli путём воздействия химическими мутагенами в различные периоды репликации ДНК. Генетика, т. 4, с. 89-94.

10. Готесман М., Вейсберг Р., 1975. Интеграция и исключение профага. В кн.: Фаг лямбда, под ред. Ильяшенко Б.Н., М., Мир, с. 148-177.

11. Дианов Г.Л., Овчинникова Л.П., Воронина В.А., Кокоза Е.Б., Салганик Р.И., 1979. Получение направленных мутаций у фага Т7 с помощью полиалкирующих РНК, комплементарных избранным генам. Докл. АН СССР, т. 248, №2, с. 465-468.

12. Жестяников В.Д., Вальдштейн Э.А., 1972. Влияние генов ехг и uvr на мутационные события, индуцированные лучевым и нелучевыми агентами у Е.coli. -Тез. симп. докл. II съезда ВОГИС им. Н.И.Вавилова, М., с. 94.

13. Жестяников В.Д., 1979. Репарация ДНК и её биологическое значение. Наука, Л.,

14. Киселева Н.П., Зинченко А.И., Хромов И.С., Тихоненко Т.И., 1977. Идентификация с помощью О-метилгидроксиламина белков фага Соучаствующих в ДНК-белковом взаимодействиии. -Биохимия, т. 42, вып. 6, с. 1090-1096.

15. Корнсберг А., 1877. Синтез ДНК. Мир, М.

16. Коэн С., 1977. Манипулирование генами. В сб.: Молекулы и клетки (под ред. акад. Франка Г.М.), вып. 6, с. 26-44.

17. Миллер Дж., 1976. Эксперименты в молекулярной генетике.-Мир, М.

18. Никифоров В.Г., Зограф Ю.Н., 1977. Молекулярная биология, т. 13, ВИНИТИ, М.

19. Петренко В.А., Гусев В.А., Семёнова JI.H., 1982. Инактивация и мутагенез фага лямбда под действием 0-метилгидроксиламина и 0-(Г-аминооксибутилгидроксиламина, Мол. биол., т. 16, вып. 3, с. 637-643.

20. Петренко В.А., Спирин Г.В., 1982. Продукты действия ци-тидиловой кислоты с 0-£-аминооксибутилгидроксиламином. -Мол. биол., т. 16, вып. 3, с. 632-636.

21. Преображенская Е.С., Будовский Э.И., Кривиский A.C., 1976. Действие О-метилгидроксиламина на внеклеточный фаг cd Генетика, т. ХП, № 8, с. I16-123.

22. Салганик Р.И., 1968. О возможности контролировать мутационный процесс, используя химические мутагены, реагирующие преимущественно с однонитевой ДНК при локальных изменениях состояния ДНК в клетках. Докл. АН СССР, т. 180, с. 726729.

23. Салганик Р.И., Дианов Г.Л., Курбатов В.А., Шишкин Г.В., Галь A.A., 1978. Направленное воздействие на геном бактериофага Т7 с помощью транскрипта области ранних генов, несущих множественные алкилирующие группы. Докл. АН СССР, т. 239, № I, с. 217-219.

24. Свердлов Е.Д., Долганов Г.М., Монастырская Г.С., Ходко-ва Е.М., Честухин A.B., Шемякин М.Ф., 1979. Клонирование и экспрессия синтетического гена лейцин энкефалина в клетках Е.coli. Биорган. химия, т. 5, № 7, с. III2-III5.

25. Скляднева В.Б., Киселева Н.П., Будовский Э.И., Тихонен-ко Т.И., 1970. Реакция О-метилгидроксиламина со свободной и внутрифаговой ДНК. Мол. биол., т. 4, вып. I, с. I10—I17.

26. Стент Г., 1974. Молекулярная генетика, М., Мир.

27. Тарасов В.А., 1982. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза, М., Наука.

28. Томилин Н.В., 1977. Энзимология процессов репарации ДНК. -Цитология, т. XIX, с. I086-II09.

29. Уланов Б.П., Маторина Т.И., Гоникберг Э.М., 1980. Модификация ДНК бактериофага Cd in situ 0-д -диэтиламиноэтил-гидроксиламином. Мол. биол., 1980, т. 14, вып. 2, с. 390401.

30. Хромов И.С., Тихоненко Т.И., 1976. Модификация 0-метилгид-роксиламином ДНК бактериофага Т2. Биохимия, т. 41, вып. 8, с. I5I0-I5I5.

31. Baker R., Tessman J., 1968. Different mutagenic specifities on phage S13 and T4: in vivo treatment with U-methgl-N1-nitro-H-nitrosoguanidine. J. Mol. Biol., v. 35, p. 439448.

32. Banks G.R., Brown D.M., Streeter D.G. , Grossman L., 1971. Mutagenic analogues of cytosine: RNA polymerase template and substrate studies. J. Mol. Biol., v. 60, p. 425-439.

33. Bauer L., Suresh K.S., 1963. S-W-Caminooxy) alkyl isothi-uronium salts, W, V/' bis (aminooxy) alkanes and related compounds. - J. Org. Chem., v. 28, p. 1604-1608.

34. Bertani G., Weigle J.J., 1953» Host controlled variation in bacterial viruses. J. Bact., v. 65, p. 113«

35. Bessman M.I., Muzyczka N., Goodman M.F., Schnaar R.L., 1974. Studies on the biochemical basis of spontaneous mutation. II. The incorporatine of a base and its analogue into DNA by wild-type. J. Mol. Biol., v. 88, p. 409-421.

36. Bonczkova S., Vizdalova M., Janovska E., 1977. Inactivation of E.coli and B. subtilis strains with different repair capacities by the alkylating agents. Stud. Biophys., v. 63» p. 233-244.

37. Borrias W.B., Wilschu I.J.G., Vereijken J.M., Weisbeek P.J. van Arker G.A., 1976. Induction and isolation of mutation in a specific region of gene A of bacteriophage 0 X174. -Virology, v. 70, p. 195-197.

38. Brent R., Ptashne M., 1981. Mechanism of action of the lex A gene product. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 77, p. 1932-1936.

39. Bridges B.A., Law J., Munson R.J., 1968. Mutagenesis in Escherichia coli. II. Evidence for a common pathway for mutagenesis by ultraviolet light, ionizing radiation and thSTnine deprivation. Mol. and Gen. Genet., v. 103, p. 226-273.

40. Braun A., Grossman L., 1974» An endonuclease from Escherichia coli that acts preferentially on UV-irradiated DNA and is absent from the uvrA and uvrB mutants. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71, p. 1838-1842.

41. Brutlag D., Atkinson M.R., Setlow P., Koraberg A., 1969. An active fragment of DNA polymerase produced by proteolytic cleavage. Biochem. and Biophys. Res. Communs, v.37, p. 982-989.

42. Brutlag D., Komberg A., 1972. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. XXXVI. A proofreacing function for the 3'-5' exonuclease activity in deoxyribonucleic acid polymerases. J. Biol. Chem., v. 247, p. 241-249.

43. Brutlag D., Schlehuber E., Bonner J., 1969a. Properties of formaldehyde-treated nucleohistone. Biochem., v. 8, p. 3214-3218.

44. Budowsky E.I., Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., 1969. Mechanism of mutagenic action of hydroxylamine III. Reaction of hydroxylamine with the adenine nucleus. J. Mol. Biol., v. 44, p. 205-207.

45. Budowsky E.I., Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., 1971. Mechanism of the Mutagenic action of hydroxylamine IV. Reaction of hydroxylamine and O-methylhydroxylamine with the adenine nucleus. Biochem. and Biophys. Acta, v. 246, p. 320-328.

46. Budowsky E.I., 1976. The mechanism of the mutagenic action of hydroxylamines. In: Progress in nucleic acid research and molecular biology (Cohn W.B., eds.), v. 16, p. 125-188. Academic Press, Now-York, NY.

47. Cairns J., Robins P., Sedgwick B., Talmud P., 1981. The inducible repair of alkylated DNA. Progr. Nucl. Acid Res. Mol. Biol., v. 26, p. 237-244.

48. Casaregola S., D'Ari R., Huisman 0., 1982. Role of DNA replication in the induction and turn-off of the SOS-responsein Escherichia coli. Mol. and Gen. Genet., v. 185, p. 440-444.

49. Cerda-Olmeto E., Hanawalt P.O., Guerola N., 1968. Mutagenesis of the replication point by nitrosoguanidine: Map and pattern of replication of Escherichia coli chromosome. J. Mol. Biol., v. 33, p. 705-719.

50. Chetsanga. G.J., Lindahl T., 1979. Release of 7-methylgua-nine residues whose imidazole rings have been opened from demeged DNA glycosylase from Escherichia coli: Nucl. Acids Res. , v. 6, p. 3673-3684.

51. Ciampi M.S., Melton D.A., Cortese R., 1982. Site-directed mutagenesis of a tRNA gene: Base alterations in the coding regiong affect transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 79, p. 1388-1392.

52. Clark A.J., 1973. Recombination deficient mutants of E.coli and other bacteria. Annu. Rev. Genet., v. 7, p. 67-73.

53. Clark A.J., 1974. Progress towards a metabolic interpretation of genetic recombination of Escherichia coli and bacteriophage lambda. Genetics, v. 78, p. 259-271.

54. Cooper P.K., Hanawalt P.C., 1972. Heterogeneity of patch in repair replicated DNA in Escherichia coli. J. Mol. Biol., v. 67, p. 1-10.

55. Cooper P.K., Hanawalt P.C., 1972a. Role of DNA polymerase I and the rec system in exeision-repair in Escherichia coli. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 69, p. 1156-1160.

56. Cooper P.K., 1982. Characterization of long patch exeision repair of DHA in ultraviolet-irradiation Escherichia coli: An inducible function under Rec-Lex control. Mol. and Gen. Genet., v. 185, p. 189-197.

57. Cox E.C., 1976. Bacterial mutator genes and the control of spontaneous mutation. Annu. Rev. Genet., v. 10, p. 135156.

58. Crea R., Kraszewski A., Hirose T., Itakura K., 1978. Che-micak synthesis of genes for human insulin. Proc. Hatl. Acad. Sci, USA, v. 75, p. 5765-5769.

59. Dawes Ian W., Carter Bruce I.A., 1974. Hitrosoguanidine mutagenesis during nuclear and mitochondrial gene replication.-Hature, v. 250, p. 709-712.

60. Day S.R., 1977. UV-induced allevation of K-spacific restriction of "bacteriophage A. . J. Virol., v. 21, p. 12491251.

61. Degnen G.E., Cox E.C., 1974. A conditional mutator gene in Escherichia coli: Isolation, mapping and effector studies.-J. Bacterid., v. 117, p. 477-487.

62. Demple B., Linn S., 1980. DNA H-glycosylases and UV-repair. Nature, v. 287, p. 203-208.

63. Dowden S.B., Strike P., 1982. Rl6-derived recombinant plas-mid affecting DHA repair and mutation in E. coli:. Mol. and Gen. Genet, v. 186, p. 140-144.

64. Deutsch W. A., Linn S., 1979. DHA binding activity from cultured human fibroblast that is specific for partially depu-rinated DHA and that inserts purines into apurinic sites. -Proc. Hatl. Acad. Sci. USA, v. 76, p. 141-144.

65. Domingo E., Flavell R.A., Weissmann C., 1976. In vitro si-tedirected mutagenesis generation and properties of an infections extracistronic mutant of bacteriophage Qfi . -Gene, v. 1, p. 3-25.

66. Drake J.W., Baltz R.H., 1976. The biochemistry of mutagenesis. Ann. Rev. Biochem., v. 45» p. 11-37.

67. Duncan B.K., Rockstroh P.A., Warner H.R., 1976. Metabolism of uracil-containing DNA by N-glycosidase. Fed. Proc., v. 35, p. 1493.

68. Duncan B.K., Rockstroh P.A., Warner H.R. , 1978. Escherichia coli K-12 mutants deficient in uracil DNA glycosylase. J. Bacteriol., v. 134, p. 1039-1045.

69. Ehrlich M., Wang P.Y.H., 1981. 5-methylcytosine in euka-ryotic DNA. Science, v. 212, p. 1350-1357.

70. Flavel R.A., Sabo D.L., Bandel E.F., Weissmann C., 1974. Sitedirected mutagenesis generation of the extracistrinic mutation in bacteriophage Q|S -RNA in vitro. J. Mol. Biol., v. 89, p. 255-272.

71. Fowler R.G., Degnen G.E., Cox E.C., 1974. Mutational specif ity of a conditional Escherichia coli mutator, mut D5. -Mol. and Gen. Genet., v. 133, p. 179-191.

72. Friedberg E.C., Hadi S.M., Goldthwait D.A., 1969. Endonuc-lease II of Escherichia coli. II. Enzyme properties and studies on the degradation of alkylated and native deoxyribonucleic acid. J. Biol. Chem., v. 244, p. 5879-5889.

73. Friedberg E.C., 1972. Studies of the substrate specificity of the T4 excision repair endonuclease. Mutat. Res., v. 15, p. 113-123.

74. Garret C., Duncan B.K., 1978. J.Supramol. Struct., suppl. v. 2, p. 55, ссылка по Жестяникову, 1979.

75. Gates F.T., Linn S., 1977a. Endonuclease from Escherichia coli that acts specifically upon duplex DNA damaged by ultraviolet light, Osmium tetroxide, acid, or x -ray.

76. J. Biol. Chem., v. 252, p. 2802-2807.

77. Gates R.T., Linn S., 1977b. Endonuclease V of Escherichia coli. J. Biol. Chem., v. 252, p. 1647-1653.

78. Gefter M.I., Hirota Y., Kornberg T., Wechler J.A., Bar-noux C., 1971. Analysis of DNA polymerases II and III in mutants of Escherichia coli iermosensitive for DNA syntheis. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 68, p. 3150-3153.

79. Gillam S., Smith M., 1979. Site specific mutagenesis using synthetic oligodeoxyribonucleotide primers.: II. In vitro selection of mutant DNA. Gene, v. 8, p. 99-106.

80. Gillam S., Smith M., 1979. Site-specific mutagenesis using synthetic oligoxyribonucleotide primers. : I. Optimum conditions and minimum oligodeoxyribonucleotide lenth. Gene, v. 8, p. 81-97.

81. Glickman B.W., 1974. The role of DNA polymerase I in py-rimidine dimer excision and repair replication in Escherichia coli K-12 following ultraviolet irradiation. Biochem. et Biophys. acta, v. 335, p. 115-122.

82. Glickman B.W., 1975. The role of DNA polymerase I in excision-repair. In: Molecular mechanism for the repair of DNA Ed. P.C.Hanawalt, B.S.Setlow. N.Y.I.: Plenum Press, ptA, p. 213-218.

83. Glickman B., Van den Elsen P., Radman M., 1978. Induced mutagenesis in dam" mutation of Escherichia coli: A role for G-methyladenine residues in mutation avoidance. Mol. and Gen Genet., v. 169, p. 307-312.

84. Glickman B.W., Radman M., 1980. Escherichia coli mutator mutants deficient in methylation-instructed DNA mismatch correction. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 77, p. 10631067.

85. Goodman M.P., BessmanM.I., Bachur N.R., 1974. Adriamycin and daunorubicin inhibition of mutant T4 DNA polymerases. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71, p. 1193-1196.

86. Gossard P., Verly W.G., 1978. Properties of the main endo-nuclease specific for apurinic sites of Escherichia coli (Endonuclease VI). Mechanism of apurinic site exeision from DNA. Europ. J. Biochem., v. 82, p. 321-332.

87. Gottrsman M.M., Hicks M.L., Gellert M., 1973. Genetics and function of DNA ligase in Escherichia coli. J. Mol. Biol., v. 77, p. 531-547.

88. Granboulan P., 1979. Some low molecular weight proteins of bacteriophage 5L are produced by proteolytic degradation. Virology, v. 92, p. 561-567.

89. Green C. Tubbetts C., 1980. Target deletions of sequences from closed circular DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., v. 77, p. 2455-2459.

90. Grossman L., Braun A., Feldberg R., and Mahler I., 1975. Enzymatic repair of DNA. Annu. Res. Bioch., v. 44, p. 19-43.

91. Grossman L., Riazuddin S., Doniger J., Hamilton L., 1977. Enzymes involved in the repair of damaged DNA. In: DNA synthethis. Ed. by Molineux I., Koniyama M., p. 915-965.

92. Hadi S.M., Kirtikar D., Goldthwart D. A., 1973. Endonuclease II of Escherichia coli. Degradation of doble and single-stranded deoxyribonucleic acid. - Biochem., v. 12, p. 2747-2754.

93. Hale P., Woodward R.S., Lebowitz J., 1980. E. coli RNA polymerase promoters on superhelical SV40 DNA are highly selective targets for chemical modification. Nature,v. 284, p. 640-644.

94. Hale P. and Lebowitz J., 1978. Effect of chemical modification of supercoild simian virus 40 DNA on the rate of in vitro transcription. J. of Virology, p. 305-311»

95. Hall J.D., 1982. Repair of psoralen-induced crosslinks in cells multiply infected with SV40. Mol. and Gen.Genet. , v. 188, p. 135-138.

96. Hanson C.V., Riggs J.L., Lennette E.H., 1978. Photochemical inactivation of DNA and RNA viruses by psoralen derivatives. J. Gen. Virol., v. 40, p. 345-358.

97. Heijneker H.L., KLenow H., 1975. Involvment of Escherichia coli DNA polymerase-I-associated 5'— 31 exonuclea-se in excision-repair of UV-damages DNA. In: Molecular mechanisms for repair of DNA. N.Y.L.; Plenum Press, ptA, p. 219-223.

98. Hendler R.W., Pereira H., Seharff R., 1975. DNA synthesis involving a complexed from of DNA polymerase I in extracts of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 72, p. 2099-2103.

99. Hershfield M.S., 1973. On the role of deoxyribonucleic acid polymerase on determining mutation rates. J. Biol. Chem., v. 248, p. 1417-1423.

100. Horii Z.I., Suzuki K., 1968. Degradation of the DNA of Escherichia coli K12 rec"~(JC1569b) after irradiation with ultraviolet light. Photochem. and Photobiol., v. 8, p. 93-105.

101. Horiuchi T. and Koga H., 1969. Lambda phage mutante insensitive to temperature-sensitive repressor I. Isolation and genetic analysis of weak-virulent mutants. -Mol. Gen. Genet., v. 104, p. 51-58.

102. Howard-Flanders P., Boyce R.P., 1966. DNA repair andgenetic recombination: studies on mutants of Escherichia coli defective in these processes. Radiat. Res., suppl., v. 6, p. 156-184.

103. Howard-Flanders P., Lin P.P., 1973. Genetic recombination induced by DNA cross-links in refressed phage A- • Genetics, v. 73, suppl., 85-90.

104. Humayun Z., Jeffrey A., Ptashne M., 1977. Completed DNA sequences and organization of repressor-binding sites in the operators of phage lambda. J. Mol. Biol., v. 112, p. 265-277.

105. Hutchinson F., Stein Y., 1977. Mutagenesis of Lambda Phage: 5-bromuracil and hydroxylamin. Mol. and Gen. Genet., v. 152, p. 29-36.

106. Hutchison C.A., Phillips S. Engell M.H., Gillam S., Jahhke P., Smith M., 1978. Mutagenesis at a specific position in DNA sequence. J. Biol. Chem., v. 253, p. 65516560.

107. Iyer V.N., Rupp W.D., 1971. Usefulness of benzolated naphthoglated DEAE-cellulose to distinguish and fractionate doubl-stranded DNA bearing different extents of sing, le-stranded regions. Biochem. Biophys. Acta, v. 288,p. 117-126.

108. Janion C., 1978. The efficiency and extent of mutagenic activity of some new mutagens of base-analogue type.

109. Mutat. Res., v. 56, p. 225-234.

110. Janion C., 1982. Effect of bacteriol host repair systems on the viability of hydroxylamine and methanesulfonate treated T4 and bacteriophages. Mol. and Gen. Genet., v. 186, p. 419-426.

111. Janion C., Glickman B.W., 1980. N^-hydroxycytidine: a mutagen for AT to GG transition. Mutat Res., v. 72, p.43-47.

112. Janion C., Kajtaniak E., 1979. Mutagenesis induced in amber P22 phage by base analogues. Mutat. Res., v. 63,p. 191-195.

113. Janion G., Shugar D., 1968. Studies on possible mechanisms of hydroxylamine mutagenesis. Acta Biochem. Polon., v. 15, p. 107-121.

114. Jeggo P., 1979. Isolation and characterization of Escherichia coli K-12 mutants unable to induce the adaptive response to simple alkylating agents. J. Bacteriol., v. 139, p. 783-791.

115. Jeggo P., Defais M., Samson L., Schendel P., 1977. An adaptive response of E.coli to low levels of alkylating agents: Comparison with previously characterised DNA repair pathways. Mol. and Gen. Genet., v. 157, p. 1-9.

116. Jeggo P., Defais M., Samson L., Schencel P., 1978. The adaptive response of E.coli to low level of alkylating agent: The role of polA in killing adaptation. Mol. and Gen. Genet., v. 162, p. 299-305.

117. John J.W., Richardson C.C., 1975. Exonuclease VII of Escherichia coli. In: Molecular mechanisms for the repair of DNA/Ed. P.C.Hanawalt, R.S.Setlow. N.Y.; L.: Plenum Press, ptA, p. 225-234.

118. Kaiser K., Murray N.B., 1979. Physical characteriation ofthe "Rae prophage" in E.coli K12. Mol, and Gen. Genet., v. 175, p. 159-174.

119. Karran P., Lindahl T., 1978. Enzymatic excision of free hypoxanthine from polydeoxynucleotides and DNA containing deoxyinosine monophosphate residues. J. Biol. Chem.,v. 253, p. 5877-5879.

120. Karu A.E., Belk E.D., 1982. Induction E.coli recA protein via recBC and alternate pathways: Quantitation "by enzyme-linked imunosorbent assay (ELISA). Mol. and Gen. Genet., v. 185, p. 275-282.

121. Karu A.P., Mackay V., Goldmark P.Y., Linn S., 1973. The recBC deoxyribonuclease of Escherichia coli K12. J. Biol. Chem., v. 248, p. 4874-4881.

122. Kato T., 1972. Exision repair characteristics of recB~recC" and uvrC" strains of Escherichia coli. J. Bacteriol.,v. 112, p. 1237-1246.

123. Kato T., Rothman R.H., Clark A.J., 1977. Analysis of the role of recombination and repair in mutagenesis of Escherichia coli by UV irradiation. Genetic, v. 87, p. 1-18.

124. Kelly R.B., Atkinson M.R., Huberman J.A., Kornberg A., 1969. Exeision of thymine dowers and offer mismatched sequences by DNA polymerase of Escherichia coli. Nature, v. 224, p. 495-501.

125. Kenyon C.J., Walker G.C., 1980. DNA-damaging agents stimulate gene expression at specific loci in Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 77, p. 2819-2823.

126. Kenyon C.J., Walker G.C., 1981. Expression of E.coli uvrA gene is inducible. Nature, v. 289, p. 808-810.

127. Kirtilcar D.M., Cathcart G.R., Goldthwait D.A., 1976. Endonuclease II, apurinic acid endonuclease, and exonuclease

128. I. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 73, p. 4324-4328.

129. Kirtikar D.M., Goldthwait D.A., 1974. The enzymatic rerlease of 0 -methylguanine and 3-methylatenine from DNA reacted with carcinigen N-methyl-N-nitrosourea. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71, p. 2022-2026.

130. KLenov H., Henningsen I., 1970. Selectiv elimination of the exonuclease activity of the deoxyribonucleic acid polymerase from Escherichia coli В by limited proteolysis. Proc, Natl. Acad. Sci. USA, v. 65, p. 168-175.

131. Koga H., Migauchi Т., Horiuchi Т., 1970. Lambda phage mutants insensitive to temperature sensitive repressor. II. Genetic character of vir С mutant. Mol. Gen. Genet., v.106, p. 114-122.

132. Kondo S., Ichikawa H., Iwo K., Kato Т., 1970. Base change mutagenesis and prophage induction in strains of Escherichia coli with different repair capacities. Geneties., v. 66, p. 187-217.

133. Kravchenko Y.Y., Vassilenko S.K., Grachev M.A., 1979. A rightward promoter to the lett of the att site of Л phage DNA: Poseible perticipant in sitespecific recombination.-Gene, v. 7, p. 181-195.

134. Kushner S.R., Nagaishi H., Clark A.J., 1974. Isolation of exonuclease VIII: The ensyme associated with sbcA indirectsuppressor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71, p. 5393

135. Kushner S.R., Nagaishi H., Templin A., Clark A.j., 1971. Genetic recombination in Escherichia coli: The role of exonuclease I. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 68, p. 824-827.

136. Lacks S., Greenberg В., 1977. Complementary specificity of restriction endonucleases of Diplococcus pneumoniae with respect to DNA methylation. J. Mol. Biol., v. 114, p. 153-168.

137. Laval J., 1977. Two enzymes are required for straind incision in repair of alkylated DNA. Nature, v. 269, p. 829-832.

138. Laval J., Pierre J., Laval P., 1981. Release of N7-methyl-guanine residues from alkylated DNA by extracts of Micrococcus luteus and Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 78, p. 852-855.

139. Lawley P.D., 1968. Methylation of DNA by N-metyl-N-nit-rosourethane and N-methyl-N-nitro-N'-notrosoguanidine. -Nature, v. 218, p. 580-581.

140. Lawley P.D., 1975. Excision of bases from DNA methylated by carcinogeus in vivo and its possible significance in mutagenesis and carcinogenesis. In: Molecular Mechanism Repair DNA, 1975, p. 25-28. part A. New-York-London,

141. Lehman I.R., Nussbaum A.L., 1964. The deoxyribonucleases of Escherichia coli. V. On the specificity of exonuclease I (phosphodiesterase). J. Biol. Chem., v. 239, p. 26282636.

142. Ljungqwist S., 1977. A new endonuclease from Escherichia coli acting at apurinic sites in DNA. J. Biol. Chem., v. 252, p. 2808-2814.

143. Ljungqwist S., Lindahl Т., 1977. Relation between Escherichia coli endonucleases specific for apurinic sitesin DNA end exonuclease III. Nucl. Acid. Res., v. 4, p. 2871-2879.

144. Ljungquist S., Lindahl Т., Howard-Flanders P., 1976. Methyl methan sulfonate-sensitive mutant of Escherichia coli deficient in a endonuclease specific for apurinic sites in deoxyribonucleic acid. J. Bacteriol., v. 126, p.646.653.

145. Lindahl Т., 1974. N-Glycosidase from Escherichia coliОthat releases free uracil residues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., v. 71, p. 3649-3653.

146. Littl J.W., Edmiston S.M., Pacelli L.Z., Mount O.W., 1980. Cleavage of the Escherichia coli lexA protein by the recA protease. Proc. Natl. Acad.' Sci. USA, v. 77, p. 32253229.

147. Little J.W., Mount D.W., Yanisch-Perron C., 1981. Purified lexA protein is a repressor of recA and lexA genes.-Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 78, p. 4199-4203.

148. Livingston D.M., Hinkle D.C., Richardson C.C., 1975. Deoxyribonucleic acid polymerase III of Escherichia coli. Purification and properties. J. Biol. Chem., v. 250,p. 461-469.

149. Livingston D.H., Richardson C.C., 1975. Deoxyribonucleicacid polymerase III of Escherichia coli: Characterization of associated exonuclease activities. J. Biol. Chem., v. 250, p. 470-478.

150. Mandel M., Higa A. Calcium-dependent bacteriophage DNA infection . J. Mol. Biol., 1970, v. 53, №. 1, p. 159162.

151. Marinus M.G., 1973. Location of DNA methylation genes on the Escherichia coli K-12 genetic map. Mol. and Gen. Genet., v. 127, p. 47-55.

152. Marinus M.G., 1976. Adenine methylation of okazaki fragments in Escherichia coli. J. Bacteriol., v. 128, p. 853-854.

153. Marinus M.G., Morris N.R., 1973. Isolation of deoxyribonucleic acid methylase mutants of Escherichia coli K-12.-J. Bacterid., v. 114, p. 1143-1150.

154. Marinus M.G., Morris N.R., 1975. Pleotropic effects of a DNA adenine methylation mutant (dam-3) in Escherichia coli K-12. Mutat. Res. , v. 28, p. 15-26.

155. Maxam A.M. and Gilbert W., 1977. A new method for sequencing DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 74, p. 560564.

156. McHenry C., Kornberg A., 1977. DNA polymerase III holoen-zyme of Escherichia coli. J. Biol. Chem., v. 252, p. 6478-6484.

157. Michelson P.H., Pochon P., 1966. Polynucleotide analogues. VII. Methylation of polynucleotides. Biochem,Biophys. Acta, v. 114, p. 469-480.

158. Miura A., Tomizawa J,, 1968. Studies on radiation-sensitive mutants of E.coli. Ill: parcipient of the Rec systemin irradiation. Mol. and Gen. Genet., v. 103, p. 1-10.

159. Montesano R., Bresil H., Plouche-Martel G. , Marginson G.P. , Pegg A.C., 1980. Effect of chronic treatment of rats withrdimethylnitrosamine on the removal of 0 -methylguanine from DNA. Cancer Res., v. 40, p. 452-458.

160. Moody E. E. M., Low K.R., Mount D.W. , 1973. Properties of strains of Escherichia coli K12 carrying mutant lex and rec allels. Mol. and Gen. Genet., v. 121, p. 197-205.

161. Moreau P.L., Pelico J.V. , Devoret R., 1982. Cleavage of

162. X repressor and synthesis of recA protein induced by transferred UV-demage F-sex factor. Mol. Gen. Genet., v.182, p. 170-179.

163. Mosevitsky M.I., 1976. Visualizaton of sister strand exchanges induced by ultraviolet irradiation. J. Mol. Biol., v. 100, p. 219-225.

164. Mount D.W., Low K.B., Edmiston S.J., 1972. Dominant mutation (lex) in Escherichia coli K-12 wich affect radiation sensitivity and frequency of ultraviolet light-induced mutation. J. Bacteriol., v. 112, p. 886-893.

165. Muller V/., Weber H. , Meyer F. , Weissmann C. , 1978. Site-direction mutagenesis in DNA: Generation of point mutation in cloned ft -globin complementary DNA of the positions corresponding to amino acids 121 to 123. J. Mol. Biol., v. 124, p. 343-358.

166. Nathans D., Smith H.0. Restriction endonucleases in theanalysis and restructuring of DNA molecules. Ann. Rev.

167. Biochem., 1975, v. 44, p. 273-293.

168. Newman J.F.B., Cartwright B., Doel T.R., Brown F., 1979. Purification and identification of RNA dependent RNA polymerase of foot-and-mouth disease virus. J. Gen. Virol., v. 45, p. 497-507.

169. Nevers P., Spatz H.C., 1975. Escherichia coli mutants uvr D and uvr E deficient in gene conversion of X -gete-roduplexes. Mol. Gen. Genet., v. 139, p. 233-243.

170. Oeschger M.P., Berlin M.K.B., 1974. A simple procedure for localizd mutagenesis using nitrosogunidine. Mol. and Gen Genet., v. 134, p. 77-83.

171. Parker R., Watson R., Vinograd J., 1977. Mapping of closed circular DNAs by cleavage with restriction endonucle-ases and calibration by agarose gele electrophoresis. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 74, p. 851-855.

172. Pegg A.E., 1977. Alkylation of ratliver DNA by dimethyl-nitrosamine: effect of dosage on O-methylguanine levels. -J. Nat; Cancer. Inst., 1977, v. 58, p. 681-687.

173. Pinney R.I., 1980. Distribution among incompatibility groups of plasmids thet confer UV-mutability and UV-resistance. Mutat. Res., v. 72, p. 155-159.

174. Pirrota V., 1976. The repressor and its action. Current top. Microbid and Immunol., v. 74, p. 21-54.

175. Radany E.H., Friedberg E.C., 1980. A pyrimidine dimer- DNA glycosylase activity associated with the V gene product of bacteripphage T4. Nature, v. 286, p. 182-184.

176. Radman M., 1975a. Endonuclease III: An endonuclease from Escherichia coli that introduces single polynucleotide chain axcisions in ultroviolet-irradiated DNA. In: Molecular mechanisms for repair of DNA/Ed. P.C.Hanawalt,

177. R.B.Setlow. N.Y.; Ls Plenum Press, ptA, p. 197-200.

178. Radman M., 1975. Sos repair hypothesis. Phenomenologyof an inducible ША repair with is accompani et by mutagenesis. In: Molecular mechanisms for repair DNA (Hano-walt P.C. and Setlow R.B. eds.), part A, p. 355-367. New-York-London.

179. Radman M., 1976. An endonuclease from Escherichia coli that introduces single polynucleotide chain axission in ultraviolet-irradiated DNA. J. Biol. Chem., b. 251, p. 1438-1445.

180. Radman M., 1977. Inducible pathways deoxyribonucleic acid repair, mutagenesis and carcinogenesis. Biochem. Soc. Trans., v. 5, p. 1194-1199.

181. Razin A., Hirose T. Itakura K., Riggs A.D., 1978. Efficient correction of a mutation by use of chemically syn-thesised DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., v. 75, p. 4268-4270.

182. Renard A., Thibodeau L., Vorly W.G., 1978. 0-6-ethylgu-anine excision from DNA of liver nuclei treated with ethylnitrosourea. Fed. Proc., v. 37, p. 1412.

183. Riazuddin S., Lindahl Т., 1978. Properties of 3-methyladeninc DNA glucosylase from Escherichia coli. -Biochem.,v. 17, p. 2110-2118.

184. Richardson C.C., Schildkraut C.L., Aposhoan H.V., Kornberg A. , 1964. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. XIV. Further purification and properties of deoxyribonucleic acid polymerase of Escherichia coli. J.Biol. Chem., v. 239, p. 222-228.

185. Robertd I.W., Roberts C.W., 1975. Proteolytic cleavage of Bacteriophage lambda repressor in induction. Proc. Natl. Acad. Sci USA, v. 72, p. 147-151.

186. Roberts I.W., Roberts C.W., Craig N.L., 1978. Escherichia coli recA gene product inactivates phage il repressor. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 75, p. 4714-4718.

187. Roberts I.W., Robers C.W., Mount D.W., 1977. Inactivation and proteolytic cleavage of phage A repressor in vitro in an ATP-dependent reaction. Proc. Natl. Acad. Sci USA, v. 74, p. 2283-2288.

188. Robins P., Sedgwick B., Talmud P., 1981. The inducible repair of alkylated DNA. Progr. Nucl. Acid Res. Mol. Biol., v. 26, p. 237-244.

189. Rodriques K.L., West R.W., Heyneker H.L., Bolivar P., Boyer H.W., 1979. Characterizing wild-type and mutantpromoters of the tetracycline resistent gene in pBR313. -Nucl. Acid. Res., v. 6, p. 3267-3287.

190. Ronen A., 1979. 2-aminopurine. Mutat, Res., v. 75, p. 1-47.

191. Rupert G.S., Goodgal S.H., Merriott R.M., 1958. J. Gen./

192. Physiol., v. 41, p. 451-471 , ссылка по Тарасов, 1982.

193. Rydberg В., 1977. Bromuracil mutagenesis in Escherichia coli evidence for involvment of mismatch repair. Mol. and Gen. Genet., v. 152, p. 19-28.

194. Rupp W.D., Howard-Flanders P., 1968. Discontinuities in the DNA sinthesixed in an excision-defective strain of Escherichia coli following iltraviolet irradiation. J. Mol. Biol., v. , p. 291-301.

195. Rupp W.D., Wilde C.E., Reno D.K., Howard-Flanders P., 1971. Exchanges between DNA strants in ultraviolet irradiated Escherichia coli. J. Mol. Biol., v. 61, p. 25-44.

196. Samson L., Cairns I., 1977. A new pathway for DNA repair Escherichia coli. Nature, v. 267, p. 281-283.

197. Sedgwick S.G., 1975. Genetic and kinetic evidence for different types of postreplication repair in Escherichia coli B. J. Bacteriol., v. 123, P- 154-161.

198. Seeberg E., 1978. Recomstruction of an Escherichia coli repair endonuclease activity from the separated uvrA+ and uvrB+/uvrC+ gene products. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., v. 75, p. 2569-2573.

199. Schuster H., 1960. The reaction of nitrous acid with deoxyribonucleic acid. Biochem. and Biophys. Res. Communs., v. 2, p. 320-323.

200. Shapiro R., Braverman B., Louis I.B., Servis R.E., 1973. Nucleic acid reactivity and conformation. II. Reaction of cytosine and uracil with sodium bisulfite. J.Biol. Chem., v. 248, p. 406O-4064.

201. Shapiro R., Weisgras I.M., 1970. Bisulfite-catalyzed transamination of citosine and cytidine. Biochem and Biophys. Res. Communs., v. 40, p. 839-843.

202. Shibata T., Das-Gupta C., Cunningham R.P., Radding C.M., 1979. Purified Escherichia coli recA protein catalyzes homologous pairing of superhelical DNA and single stranded fragments. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 76, p. 1638-1642.

203. Shortle D., Koshland D., Weinstock I.M., Botstein D., 1980.

204. Segment-derected mutagenesis: construction in vitro of point mutations limited to a small predetermined region of a circular DNA molecule. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 77, p. 5375-5379.

205. Shortly D. and Nathans D., 1978. Local mutagenesis: A method for generating viral mutants with base substitutions in preselected regions of the viral genome. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 75, p. 2170-2174.

206. Singer B., Brent T.P. , 1981. Human lymphoblasts contain DNA glycosylase activity excising N-3 and N-7-methyl and ethyl purines but not O^-alkylguanine or 1-alkyladenines. -Proc. Natl. Acad. Sei. USA, v. 78, p. 856-860.

207. Sledziewska-Gojska E., Janion C., 1982. Effect of proofreading and dam-instructed mismatch repair systems on N^-hydroxycytidine induced mutagenesis. Mol. and Gen. Genet., v. 186, p. 411-418.

208. Sledziewska E., Janion C., 1980. Mutagenesis of N^-hydroxy-cytidine. Mutat. Res., v. 70, p. 11-16.

209. Smith K.C., Martignoni K.D., 1976. Protection of Escherichia coli cells against the lethal effect of UV-and X-ir-radiation by prior X-irradiation. Photochem Photo,biol., v. 24, p. 515-523.

210. Smith D.W., Tait R.C., Harris A.L. , 1975. DNA repair in DNA-polymerase-defieient mutants of Escherichia coli.1.: Molecular mechanisms for the repair of DNA/Ed. P.C.Hanawalt, R.B.Setlow. N.Y.; 1.: Plenum Press, ptB, p. 473-481.

211. Spencer B., Shuman S., Hurwitz J., 1980. Purificationand properties of vaccinia virus DNA-dependent RNA polymerase. J. Biol. Chem., v. 255, p. 5388-5395.

212. Struhl K., Stinchcomb D.T. , Scherer S., Davis R.W., 1979. High frequency transformation of yeast: Autonomous replication of hybrid DNA molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 76, p. 1035-1039.

213. Sugino A., Hirose S., Okazaki R., 1972. RNA-linked nascent DNA fragment in Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., v. 69, p. 1863-1867.

214. Sly W.S., Rabideau K., Kolber A., 1971. The mechanisms of lambda virulence. II. Regulatory mutations in classical virulence. In: The bacteriophage lambda, ed. by Hershey A.D., Cold Spring Harbor, N.Y., p. 575-587.

215. Szybalski E.H. and Szybalski W., 1979. A comprehensive molecular map of bacteriophage lambda. Gene, v. 7, p. 217-270.

216. Tanigushi T., Weissmann C., 1978. Site-directed mutations in the initiator region of the bacteriophage Qfi coat ci-ctron and their effect on ribosome binding. J. Mol. Biol., v. 118, p. 533-565.

217. Taylor A.L., Trotterr C.D., 1972. Linkage map of Escherichia coli strain K-12. Bacterid.Rev., v. 36, p. 504524.

218. Thorns B., Wackernagel W., 1982. UV-induced allevation of restriction in Escherichia coli K-12: Kinetics of induction and specificity of the SOS-function. Mol. and Gen.

219. Genet., v. 186, p. 111-117.

220. Tomilin N.V. , Mosevitskaya T.V. , 1973. Reactivation and induction of c-mutation in UV-irradiated infectious Lambda DNA resulting from UV-irradiation of rec+ host celes. -Mutat. Res., v. 20, p. 429-432.

221. Tomilin N.V. , Mosevitskaya T.V. , 1975. Ultraviolet reactivation and ultraviolet mutagenesis of infections Lambda DNA: Strong inhibition by treatment of DNA in vitro with UV-en-donuclease from micrococcus luteus. Mutation Res., v. 27, p. 147-156.

222. Trauther T.A. , Swarts M.N., Kornberg A., 1962. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. X. Influence of bromu-racil substitutions on replication. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, v. 48, p. 449.

223. Treeff erts. ¿H. P., Spinelli V., Belser N.O., 1954. A factor (or mutator gene) influencing mutation rates in Escherichia coli. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, v. 40, p. 10641071.

224. Wagner R.I., Meselson M., 1976. Repair traets in mismatched DNA heteroduplexes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v.73, p. 4135-4139.

225. Waldstein E.A., Sharon R., Ben Ishai R., 1974. Role of ATP in excision repair of ultraviolet radiation demage in Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71,p. 2651-2654.

226. Wallace R.B., Schold M., Johnson M.I., Dembek P., Haku-ra K., 1981. Oligonucleotide directed mutagenesis of the human p -globin gene: A general method for producing specific point mutation in cloned DNA. Nucl. Acid. Res.v. 9, p. 3647.

227. West S.C., Cassuto E., Mursalim I., Howard-Flanders P., 1980. Recognition of duplex DNA containing single-stren-ded region by recA protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 77, p. 2569-2573.

228. Weigl J., 1953. Induction of mutation in bacteria virus. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 399, p. 628-636.

229. Weiss В., Rogers S.G., Taylor A.F., 1978. In: DNA repair mechanisms. N.Y.Acad. Press, p. 191-194- ссылка no Жестяникову, 1979.

230. White B.I., Hochhauser S.I., Citron N.M., Weiss В., 1976. Genetic mapping of xthA, the structural gene for exonuclease III in Escherichia coli K-12. J. Bacteriol., v. 126, p. 1082-1088.

231. Willets N.S.j Clark A.J., 1979. Characteristics of some multiply recombination-deficient strains of Escherichia coli. J. Bacterid., v. 100, p. 231-239.

232. Witkin E.M., 1969. The mutability toward ultraviolet light of recombinant deficient strains of Escherichia coli. - Mutat. Res. v.8 p. 9-14»

233. Witkin E.M., 1974. Thermal enhancement of ultraviolet mutability in tif- uvrA deviatiye of Escherichia coli B/r: Evedence that ultraviolet mutagenesis depend upon an inducible function. Proc. Nat. Acad. Sci. USA., v. 71, p. 1930-1934.

234. Witkin E.M., 1976. Ultraviolet mutagenesis and inducible

235. MA repair in Escherichia coli. Bacteriol Rev., v. 40, p. 869-907.

236. V/itkin E.M. , Parisi E.C. , 1974. Bromuracil mutagenesis: mispairing or misrepair. Mutat. Res., v. 25, p. 407-409.

237. Wu R., Padmanabhan R. and Bambaru R., 1974. Nucleotide sequence analysis of DNA. In: Methods in Enzymology (Coc-lowiek S.F. and Kaplan N.O. eds)., v. 29E, p. 231-254. Academic Press, New*-York.

238. Verly W. G. , Paquette Y. , 1973. An endonuclea.se for depu-rinated DNA in rat liver.- Ganad J. Biochem., v. 51, p. 1003-1009.

239. Verly W.G., Rassart E., 1975. Purification of Escherichia coli endonuclease specific for apurinic sites in DNA. -J. Biol. Chem., v. 250, p. 8214-8219.

240. Verly W.G., Gossard P., Crine P., 1974. In vitro repair of apurinic sites in DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 71, p. 2273-2275.

241. Villani G.V., Boiteux S., Radman M., 1978a. Mechanism of ultraviolet induced mutagenesis: Extent and fidelity of in vitro DNA synthesis on irradiated templates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 75, p. 3037-3041.

242. Villani G., Spadri S., Boiteux S., Defais M., Caillet-Pauquet P., Radman M., 1978b. Replication of chemically modified DNA. Biochem., v. 60, p. 1145-1150.

243. Virrankoski-Castrodeza V. and Parish J.H., 1980. Evidence for supercoiling in the DNA SI heads. Arch. Microbiol., v. 126, p. 227-284.

244. Virrankoski-Castrodeza V., Praser M.J., Parish H., 1982. Condensed DNA structures derived from bacteriophage heads, J. Gen. Virol., v. 58, p. 181-190.

245. Vogt V.M., 1973. Purification and further properties of singlestrand-specific nuclease from Aspergillius aryzae. -Europ. J. Biochem., v. 33, p. 192-200.

246. Uhlin B.E., Volkert M.R., Clark A.J. , Sancer A., Rupp W.D., 1982. Nucleotide sequence of a recA operator mutation lexA (operator-repressor binding) induceble repair. Mol. and Gen. Genet., v. 185, p. 251-254.Z

247. Yaiko D.M., Weiss B., 1975. Mutations simultaneously affecting endonuclease II and exonuclease III in Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 72, p. 688-692,

248. Yasuda S., Sekiguchi M., 1970a. Mechanism of repair of DNA in bacteriophage. II. Inability of ultraviolet-sensitive strains of bacteriophage in inducing an enzyme activityto excise pyrimidine dimers. J. Mol. Biol., v. 47, p. 243-255.

249. Yasuda S., Sekiguchi M., 1970b. T4 endonuclease involved in repair of DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 67, p. 1839-1843.

250. Youngs D.A., Smith K.C., 1976. Genetic control of multiple pathways of post-replicational repair on uvrB strains of Escherichia coli K-12. J. Bacterid., v. 125, p. 102110.

251. Yamamoto Y., Katsuki M., Sekiguchi M., Otsuji N., 1978. Escherichia coli gene that controls sensitivity to alkylating agents. J. Bacteriol., v. 135, p. 144-152.

252. Yamamoto K., Kondo S., Sugimura T., 1978. Mechanism of potent mutagenic action of N-methyl-N'-nitro-N-nitroso-guanidine on intracellular phage lambda. J. Mol. Biol., v. 118, p. 413-430.1. ОГЛАВЛЕНИЕ стр.