Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Поверхностные структуры и антигены холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Марков, Евгений Юрьевич

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ,

ЕДИНИЦ, ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о поверхностных структурах возбудителей холеры, бруцеллеза, туляремии

1.2. Перспективные направления и способы повышения иммуногенности бактериальных антигенов 55 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Штаммы

2.2. Микробиологические методы (получение бактериальной массы)

2.3. Методы препаративной биохимии

2.4. Электронная микроскопия

2.5. Химические и физико-химические методы

2.6. Приготовление искусственных антигенных комплексов

2.7. Иммунохимические и иммунологические методы

2.7.1. Получение антисывороток, выделение иммуноглобулинов

2.7.2. Гемагглютинационные методы

2.7.3. Иммуноферментный метод

2.7.4. Иммуноблотинг

2.7.5. Иммуноэритроадсорбционный метод (ИЭАМ)

2.7.6. Дот-иммуноанализ с использованием антител и антигенов, меченных частицами коллоидного золота

2.8. Радиоизотопные методы

2.9. Биологические методы исследования (определение токсичности и протективной активности)

2.10. Статистическая обработка

Глава 3. ПОЛУЧЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА РАЗЛИЧНЫХ ФРАКЦИЙ КЛЕТОК ХОЛЕРНОГО ВИБРИОНА, БРУЦЕЛЛ И ТУЛЯРЕМИЙНОГО МИКРОБА

3.1. Получение, физико-химические и иммунобиологические свойства различных фракций клеток холерного вибриона

3.1.1. Получение и свойства фракций лизата, образующегося при обработке мочевиной живых клеток холерного вибриона

3.1.2. Выделение, очистка и характеристика белков фенолрастворимой фракции и пориноподобного белка холерного вибриона

3.2. Физико-химические и протективные свойства антигенных фракций бруцелл и их искусственных антигенных комплексов 125 3.2.1. Иммуногенные свойства клеточных оболочек бруцелл в исходном и модифицированном виде

3.3. Получение и физико-химические, антигенные и протективные свойства поверхностных антигенов туляремийного микроба

Глава 4. УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛИПОПО ЛИС АХАРИДОВ

4.1. Метахроматическая активность холерного, бруцеллезного и туляремийного ЛПС и усовершенствование колориметрического метода их определения

4.2. Разработка новых методов очистки бактериальных ЛПС с использованием иммобилизованного полимиксина В и Тритона Х

4.3. Применение метода фазового разделения для фракционирования химической холерной вакцины и определение содержания в ней ЛПС колориметрическим методом

Глава 5. ПОЛУЧЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА ЛИПОПОЛИСАХАРИ

ДОВ И БЕЛКОВОЛИПОПОЛИСАХРИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ ХОЛЕРНОГО ВИБРИОНА, БРУЦЕЛЛ И ТУЛЯРЕМИЙНОГО МИКРОБА

5.1. Получение ЛПС холерного вибриона и его различных фрагментов и оценка их пригодности для конструирования полусинтетической химической вакцины

5.1.1. Выделение ЛПС из клеток холерных вибрионов, очистка и характеристика его свойств

5.1.2. Получение, очистка и характеристика О-полисахарида и деацилированного

5.1.3. Протективные свойства конъюгатов нетоксичных дериватов ЛПС с синтетическими полиэлектролитами

5.2. Физико-химические, антигенные и иммунобиологические свойства полисаха-ридсодержащих антигенов бруцелл

5.3. Получение и физико-химические, антигенные свойства ЛПС туляремийного микроба

Глава 6. ПОЛУЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ

6.1. Получение кроличьих холерных антисывороток против изолированных антигенов холерного вибриона и оценка их пригодности для постановки реакции агглютинации

6.2. Получение гипериммунных кроличьих антисывороток против изолированных антигенов бруцелл и оценка их пригодности для получения диагностических тест-систем

6.2.1. Разработка и апробация иммуноэритроадсорбционного метода обнаружения антигенов бруцелл

6.2.2. Разработка тест-систем с использованием в качестве метки иммунохимических реагентов частиц коллоидного золота

6.2.2.1. Использование специфических антител, меченных частицами коллоидного золота, для обнаружения антигенов бруцелл методом дот-иммуноанализа

6.2.2.2. Выявление антигенов бруцелл методом дот-иммуноанализа с использованием стафилококкового белка А, меченного частицами коллоидного золота

6.2.2.3. Использование белково-полисахаридного антигена бруцелл, меченного частицами коллоидного золота, для обнаружения специфических антител методом дот-ммуноанализа

6.3. Получения эритроцитарного туляремийного антигенного диагностикума 218 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 220 ВЫВОДЫ 235 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 238 БЛАГОДАРНОСТИ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ,

ТЕРМИНОВ

БСА бычий сывороточный альбумин

БНМ белки наружной мембраны

БПА белково-полисахаридный антиген

БФФ белки фенолрастворимой фракции дЛПС деацилированный ЛПС

ДОХ дезоксихолат натрия дпс деградированный полисахарид дсн додецилсульфат натрия

ДСН-ПАГЭ диск-электрофорез в полиакриламидном геле, содержащем ДСН

ЗФР забуференный физиологический раствор

ИИ индекс инфицированности имп. импульс

ИСКОМ иммуностимулирующий комплекс

ИФА иммуноферментный анализ

ИЭАМ иммуноэритроадсорбционный метод

КДО (KDO) кетодезоксиоктонат (2-кето-З-деоксиоктоновая кислота)

КЗ коллоидное золото кк карбоцианиновый краситель ко клеточная оболочка

КОЕ колониеобразующая единица

КонА конканавалин А

КРС крупный рогатый скот

КС клеточная стенка

ЛПС Липополисахарид м. к. микробные клетки

МКА моноклональные антитела мкг микрограмм (10"6 г) мкл микролитр (10"6 г)

М-клетка микроскладчатая (microfold) клетка мол. масса молекулярная масса

НАД-Н никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма

НАФ неполный адъювант Фрейнда нг нанограмм (10"9 г) н.к. нуклеиновые кислоты нЛПС неочищенный ЛПС

НМ наружная мембрана

ООИ особо опасные инфекционные заболевания

О-Пс О-специфический полисахарид

ПААГ полиакриламидный гель

ПАФ полный адъювант Фрейнда

ПГ пептидогликан пг 12 пикограмм (10" г)

ПС протаминсульфат

ПЭГ полиэтиленгликоль

Р- реакция

РА реакция агглютинации

РДСК реакция длительного связывания комплемента

РСК реакция связывания комплемента

РТНГА реакция торможения непрямой гемагглютинации

РХ реакция Хеддльсона

Трис трис(гидроксиметил) аминометан

ТХУ трихлоруксусная кислота

XT холерный токсин

ХТВ субъединица В холерного токсина чЛПС чистый ЛПС цАМФ циклический аденозин-3', 5' -монофосфат

ЦМ цитоплазматическая мембрана

ЦТАБ цетилтриметиламмонийбромид

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

Da, kDa единицы измерения мол. массы - дальтон и килодальтон

Del доза бактерий, вызывающая гибель всех взятых в опыт животных

IgG, IgM иммуноглобулины класса G и М

ImD50 доза антигена, вызывающая защитный эффект у 50% взятых в опыт животных

LAL-тест тест гелирования лизата амебоцитов Limulus polyphemus

LD5o доза испытуемого агента, вызывающая гибель 50% взятых в опыт животных slgA секреторный иммуноглобулин А

TCP токсин-корегулируемые пили

Введение Диссертация по биологии, на тему "Поверхностные структуры и антигены холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба"

Актуальность проблемы. Холера, бруцеллез и туляремия остаются до настоящего времени в числе заболеваний, представляющих серьезную опасность для человека в связи с их широким распространением, тяжестью клинических проявлений, отсутствием современных высокоэффективных и безвредных вакцин [5, 65, 79, 103, 281, 331]. Совершенствование методов иммунопрофилактики и иммунодиагностики особо опасных инфекционных заболеваний (ООИ) тесно связано с углубленным изучением поверхностных структур микробной клетки, которые играют важную роль в индукции иммунного ответа. Несмотря на большое внимание, традиционно уделяемое в нашей стране исследованиям таких возбудителей особо опасных инфекционных заболеваний, как холера, бруцеллез и туляремия, для профилактики этих ООИ до сих пор используют живые или убитые цельноклеточные вакцины, а для выпуска коммерческих диагностических сывороток - живые или убитые бактериальные клетки с последующим трудоемким процессом истощения полученных полуфабрикатов. Живые вакцины имеют ряд недостатков, связанных с тем, что действующим началом этих препаратов являются живые микроорганизмы, которые содержат большое количество балластных веществ, в ряде случаев могущих вызывать побочные эффекты у привитых, а также ингиби-рование или нейтрализацию действия протективных антигенов [65, 331]. В процессе производства, транспортировки, хранения и применения приходится строго соблюдать меры, предохраняющие микроорганизмы от отмирания и гарантирующие сохранение активности препаратов. Живые холерные вакцины менее эффективны при иммунизации неполноценно питающихся лиц и людей с вибриоцидными антителами [331]. Вызывает определенную обеспокоенность потенциальная возможность реверсии вирулентности вакцинных штаммов Vibrio cholerae за счет горизонтального переноса генов и генетической рекомбинации [331, 433,443].

С развитием биотехнологии стало возможным создание вакцин для профилактики холеры и других ООИ на основе протективных антигенов выделенных из клеток патогенных микроорганизмов и, в конечном итоге, искусственно созданных эпитопов. Однако вопрос о том, какие антигены, в каком виде и соотношении должны входить в состав эффективных молекулярных вакцин, все еще далек от окончательного решения. Тем не менее, установлено, что существенная роль во взаимодействии микробов с иммунной системой хозяина и формировании антибактериального иммунитета принадлежит поверхностным структурам бактериальной клетки, и они могут оказаться перспективной основой для конструирования химических бесклеточных вакцин [669, 670]. Большие надежды возлагаются и на использование изолированных липополисахаридов (ЛПС), как наиболее изученных поверхностных антигенов возбудителей ООИ, для усовершенствования соответствующих диагностических и профилактических препаратов. Однако очищенные препараты ЛПС холерного вибриона высокотоксичны и не могут быть использованы для получения вакцинных препаратов без соответствующей инактивации. ЛПС бруцелл и туляремийного микроба, со своей стороны, обладают слабой протективной активностью, что также препятствует их использованию для конструирования химических вакцин. Поэтому проблема снижения токсичности холерного ЛПС и повышение иммуногенности ЛПС бруцелл и туляремийного микроба остается актуальной. Весьма перспективным может оказаться путь создания искусственных антигенных комплексов за счет химического конъюгирования слабоиммуногенных бактериальных антигенов с высокоиммуногенными природными или искусственными иммунопотенциаторами (белки, полиэлектролиты и т. д.), получение микросфер и микрокапсул на основе антигенов и биоде-градируемых полимеров, обеспечивающих возможность регулирования скорости высвобождения антигенного материала, биологическую совместимость с организмом, постепенное разложение полимера с образованием безвредных продуктов. Традиционные способы обеззараживания (кипячение, обработка формалином или фенолом) в значительной степени снижают иммуногенность бактериальных клеток и их отдельных структур и антигенов. Кроме того, аналогичное влияние оказывают и жесткие условия получения и очистки поверхностных структур и антигенов. В большей степени это относится к мембранным антигенам, для извлечения которых используют детергенты, органические растворители, способные изменять нативные свойства биомолекул. Наряду с протективной активностью некоторые компоненты клеточной стенки микробной клетки (мембранные белки и фосфолипиды), легко меняющие свои свойства в различных условиях, могут обладать адъювантными свойствами, либо участвовать в поддержании нативной структуры ЛПС. Следовательно, необходим поиск новых методов получения поверхностных структур бактериальной клетки, экстракции и очистки ЛПС и его комплексов с мембранными белками с максимальным сохранением их нативных биохимических и иммунобиологических свойств.

Таким образом, наряду с разработкой новых методов выделения антигенов актуальным является подбор новых способов обеззараживания микробной массы, а также создание искусственных антигенных комплексов, обеспечивающих повышенный иммунный ответ организма на данный антиген. В случае успеха полученные препараты можно использовать для создания новых иммунобиологических препаратов для диагностики и профилактики холеры, бруцеллеза и туляремии.

Цель исследования - теоретическое и экспериментальное обоснование использования поверхностных структур бактериальных клеток холерного вибриона, бруцелл и туляремий-ного микроба в качестве иммуногенов для получения и конструирования диагностических препаратов и химических вакцин.

Задачи исследования:

1) Разработать щадящие способы получения поверхностных структур возбудителей холеры, бруцеллеза и туляремии, исследовать их физико-химические и иммунохимические свойства.

2) Изучить протективную активность поверхностных структур возбудителей холеры, бруцеллеза и туляремии, исследовать влияние различных физико-химических и биохимических факторов на иммуногенную активность бактериальных клеточных стенок и мембранных препаратов.

3) Разработать новые более эффективные методические приемы выделения, очистки и количественного анализа ЛПС холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба, провести анализ физико-химических, иммунохимических и биологических свойств очищенных ЛПС.

4) Разработать оптимальную технологию получения ЛПС холерного вибриона с ослабленной токсичностью, провести сравнительный анализ физико-химических, иммунохимических и иммунобиологических свойств очищенных препаратов холерного ЛПС и его производных.

5) В эксперименте сравнить различные подходы повышения антигенной и протективной активности препаратов поверхностных структур и очищенных ЛПС.

6) Изучить пригодность бактериальных поверхностных структур и антигенов, искусственных антигенных комплексов для получения химических вакцин и высокотитражных диагностических антисывороток.

Научная новизна. Впервые проведено широкое сравнительное изучение физико-химических и иммунобиологических свойств поверхностных структур и антигенов холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба, полученных разными способами, с целью оценки их пригодности для конструирования профилактических и диагностических препаратов. На основе теоретических предпосылок и экспериментальных исследований разработаны научно-методические подходы к решению проблемы повышения эффективности диагностических антисывороток и химических вакцин против грамотрицательных бактерий возбудителей инфекционных заболеваний II группы патогенности.

Установлен факт высокой протективной активности клеточных стенок холерного вибриона, полученных за счет лизиса и одновременного обеззараживания микробных клеток мочевиной, и возможности дальнейшего повышения иммуногенности мембранного препарата за счет обработки трипсином. Разработанный способ получения иммуногенного препарата из холерного эльтор вибриона признан изобретением (А.с. № 276381). Впервые показана возможность использования клеточных оболочек холерного вибриона для получения высокоактивной кроличьей диагностической холерной О агглютинирующей сыворотки, не нуждающейся в адсорбции групповых антител.

Впервые показана возможность повышения протективных свойств клеточных стенок и выделенных из них полисахаридсодержащих антигенов бруцелл за счет их конъюгирования с протаминсульфатом. Предложенный способ получения иммуногенного препарата из микроорганизмов рода Brucella признан изобретением (А. с. № 316008)

На основе новых сведений о свойствах поверхностных структур и антигенов возбудителей бруцеллеза, туляремии и холеры впервые разработаны новые методы выделения и очистки бактериальных ЛПС и белковолипополисахаридных комплексов с использованием иммобилизованного полимиксина В и неионных детергентов Твина 80 и Тритона Х-114, новизна разработок подтверждена авторским свидетельством на изобретение (А. с. № 1692580) и патентом (Пат. № 2051969). Сведения о физико-химических свойствах ЛПС и белковолипополисахаридных комплексов бруцелл, туляремийного микроба и холерного вибриона дополнены новыми данными о химическом составе, электрофоретических спектрах, мета-хроматическом эффекте, активности в тесте гелирования лизата амебоцитов Limu-lus polyphemus (LAL-тест), антигенных свойствах, протективной активности и токсичности. Усовершенствован колориметрический способ определения бактериальных ЛПС, что подтверждено выдачей патента на изобретение (Пат. № 2114436).

Изучены физико-химические и антигенные свойства, протективная активность и токсичность производных холерного ЛПС (О-полисахарид, липид А, деацилированные разными способами ЛПС). На основе холерного деацилированного ЛПС впервые применительно к холере (совместно с сотрудниками Института иммунологии, г. Москва) сконструирован полусинтетический вакцинный препарат с использованием иммуностимулирующих полиэлектролитов, разработана соответствующая технология его получения, приоритетность результатов подтверждены патентом на изобретение (Пат. № 2921817).

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований позволяют глубже понять роль поверхностных структур и антигенов клеток грамот-рицательных бактерий (на примере холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба) в формировании иммунитета и синтезе антител. Теоретический аспект исследований представлен анализом возможных причин снижения иммуногенности поверхностных структур бактериальных клеток при их изоляции и обоснованием важности способов обеззараживания бактерий в сохранении их протективной активности. Наряду с теоретическим интересом изучение иммунохимических свойств клеточных стенок и ЛПС имеет важное значение для разработки вопросов иммунодиагностики и профилактики холеры, бруцеллеза и туляремии.

Разработан и внедрен в практику комплекс методических приемов выделения, очистки, количественного анализа бактериальных ЛПС, получения диагностических сывороток и иммунохимических тест-систем. На основе разработанных методов иммунохимии и препаративной биохимии составлены и одобрены решением Ученого совета Иркутского НИПЧИ "Методические рекомендации по очистке липополисахарида холерного вибриона с использованием иммобилизованного полимиксина В" (Утверждены директором Иркутского НИПЧИ 10.04.86 г.); "Методические рекомендации по приготовлению и применению холерного антигенного эритроцитарного диагностикума"(Утверждены директором Иркутского НИПЧИ 20.11.85 г.); "Методические рекомендации по получению высокотитражных гипериммунных противобруцеллезных сывороток" (Утверждены зам. директора по науке Иркутского НИПЧИ 12.07.88 г.); "Методические рекомендации по получению кроличьей О-агглю-тинирующей сыворотки с использованием препарата клеточных оболочек холерного эльтор вибриона" (Утверждены зам. директора по науке Иркутского НИПЧИ 18.11.88 г.); "Методические рекомендации по обнаружению антител против бруцелл в гладкой и шероховатой формах иммуноэритроадсорбционным методом" (Утверждены зам. директора по науке Иркутского НИПЧИ 26.12.89 г.); "Методические рекомендации по очистке бактериальных липополисахаридов с использованием Тритона Х-114"(Утверждены зам. пред. Госкомсанэпиднадзора РФ Г.Г.Онищенко 17.03.96 г.); "Методические рекомендации по определению бактериальных липополисахаридов колориметрическим методом"(Утверждены Первым зам. Министра здравоохранения РФ Г.Г.Онищенко 3.02.97 г.); "Методические рекомендации по обнаружению антигенов бруцелл с использованием антител, меченных частицами коллоидного золота" (Утверждены Первым зам. Министра здравоохранения РФ Г.Г.Онищенко 24.03.97 г.); "Методические рекомендации по приготовлению туляремийного антигенного эритроцитарного диагностикума" (Утверждены директором Иркутского НИПЧИ 8.03.97 г.); "Методические рекомендации по обнаружению противобруцеллезных антител в дот-иммуноанализе с использованием в качестве метки специфического антигена частиц коллоидного золота" (Утверждены зам. директора по науке Иркутского НИПЧИ 25.03.98 г.); "Методические рекомендации по приготовлению и использованию белка А, меченного частицами коллоидного золота, для обнаружения антигенов бруцелл" (Утверждены зам. директора по науке Иркутского НИПЧИ 3.09.99 г.).

Результаты проведенных исследований послужили основой и были учтены при составлении "Экспериментально-производственного регламента № 393-92 на сыворотку диагностическую холерную О-агглютинирующую не адсорбированную кроличью сухую для реакции агглютинации" (утвержден директором Иркутского НИПЧИ 25.08.92 г., согласован с директором Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича 26.12.96 г.) и внесении изменений в фармакопейную статью № 42-349ВС-90 на сыворотки диагностические холерные "О"- 1 - адсорбированную и не адсорбированную, сухие для РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Получение антигенных фракций за счет обработки живых клеток возбудителей холеры, бруцеллеза и туляремии экстрагентами, обладающими бактерицидным действием.

2. Научная аргументация и принципы совершенствования химических вакцин на основе использования поверхностных структур бактериальной клетки.

3. Новый способ получения высокоиммуногенного препарата клеточных оболочек холерного вибриона, пригодного для усовершенствования корпускулярной холерной вакцины и получения высокотитражной кроличьей диагностической холерной О-агглютинирующей сыворотки, не нуждающейся в адсорбции групповых антител.

4. Способ повышения протективных свойств клеточных стенок бруцелл и выделенных из них полисахаридсодержащих антигенов за счет их конъюгирования с гетерологичными белками.

5. Новые методические приемы очистки и количественного анализа бактериальных ЛПС.

6. Использование деацилированного ЛПС холерного вибриона для конструирования полусинтетической вакцины для профилактики холеры.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и представлены на: 1st and 2nd Congress of the International Endotoxin Society (San Diego, USA, 1990; Vienna, Austria, 1992); 2-ой международной конференции "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями" (Санкт-Петербург, 1998); всесоюзных конференциях "Актуальные вопросы иммунодиагностики особо опасных инфекций" (Ставрополь, 1986), "Перспективы использования иммуномодуля-торов при опасных инфекционных заболеваниях" (Саратов, 1987), "Актуальные вопросы микробиологии, лабораторной диагностики и профилактики холеры" (Ростов-на-Дону, 1988), "Актуальные проблемы профилактики и организации медицинской помощи больным" (Новосибирск, 1989), "Актуальные проблемы профилактики туляремии" (Симферополь, 1991); I съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); VII съезде всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 1997); 1-ой и 2-ой всероссийских конференциях "Гомеостаз и инфекционный процесс" (Саратов, 1996, 1998); российских конференциях "Вопросы эпидемиологии, микробиологии и лабораторной диагностики холеры" (Ростов-на-Дону, 1992), "Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций" (Саратов, 1993); научных конференциях "Современные аспекты профилактики зоо-нозных инфекций" (Ставрополь, 1991), "Современные аспекты природной очаговости, эпидемиологии и профилактики особо опасных инфекционных болезней" (Омск, 1993), "Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера" (г. Новосибирск, 1998); научно-практических конференциях, посвященных 100-летию образования противочумной службы России (Саратов, 1997), 75-летию образования санитарной службы в Иркутской области (Иркутск, 1997) и 25-летию ГНЦ прикладной микробиологии (г. Оболенск, 1999); итоговой научной конференции "Актуальные проблемы профилактики и диагностики ООИ" (Ставрополь, 1989); 2-ой объединенной научной сессии НИИ и ВУЗов медико-биологического профиля г. Иркутска (Иркутск, 1990) и объединенной научной сессии Сибирского отделения РАМН, посвященного новым технологиям в медицине (Новосибирск, 2000); конференции молодых ученых ИГУ (Иркутск, 1985) и научных конференциях Иркутского НИПЧИ (Иркутск, 1984-2000 гг.).

Материалы диссертации представлены в 6 заключительных научных отчетах по плановым темам НИР, выполненными при участии автора в качестве руководителя.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 90 научных публикациях в центральных и региональных изданиях, а также сборниках трудов конференций, получены 3 авторских свидетельства и 3 патента на изобретения. Основные результаты, приведенные в диссертации, получены лично автором. Исследования по отдельным разделам проводились совместно с сотрудниками биохимического отдела, отдела зоонозных инфекций, холерной лаборатории и лаборатории диагностических сывороток института под руководством автора и его личном участии. Исследования по созданию полусинтетической холерной вакцины проводились в комплексе с Институтом иммунологии (г. Москва).

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Марков, Евгений Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Разработаны оригинальный комплекс методических приемов выделения и очистки поверхностных структур и антигенов холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба. Растворы мочевины и цетилтриметиламмонийбромида позволяют получать специфически стерильные экстракты при обработке живых клеток указанных микроорганизмов. В результате комплексного изучения физико-химических и биологических свойств полученных препаратов теоретически и экспериментально обоснована их пригодность для конструирования профилактических и диагностических препаратов и дальнейшего поиска новых протектив-ных антигенов.

2. Обработка живых клеток холерного вибриона раствором мочевины позволяет получать высокоиммуногенные препараты белково-липополисахаридного комплекса и наружных мембран, сохраняющих ферментативную (протеазную и фосфолипазную) и гемагглютини-рующую активности. Обработка мембранного препарата трипсином приводит к статистически значимому повышению его иммуногенности.

3. Протективная и антигенная активность клеточных оболочек и выделенных из них полисахаридсодержащих антигенов бруцелл может быть повышена за счет их конъюгирова-ния с гетерологичными белками. Получены высокоиммуногенные искусственные антигенные комплексы, пригодные для конструирования новых препаратов для диагностики и профилактики бруцеллеза.

4. За счет обработки живых клеток туляремийного микроба растворами мочевины и детергента цетилтриметиламмонийбромида получены антигенные фракции, содержащие бел-ково-липополисахаридный комплекс и обладающие высокой протективной активностью в эксперименте на лабораторных животных.

5. Очищенные препараты ЛПС холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба характеризуются типичной для бактериальных ЛПС гетерогенностью, способностью вызывать метахроматический эффект при взаимодействии с карбоцианиновым красителем и гели-рования лизатов амебоцитов Limulus polyphemus. Наиболее типичными свойствами обладает холерный ЛПС, проявляющий протективную активность и летальную токсичность в опытах на мышах. Напротив, ЛПС бруцелл и туляремийного микроба в очищенном виде малотоксичны, слабоиммунногенны и в исходном виде не годятся в качестве компонентов химической вакцины.

6. Снижение токсичности ЛПС за счет химического гидролиза в растворах уксусной кислоты и гидроксида натрия сопровождается значительным снижением его протективной активности. В меньшей степени теряет иммуногенность деацилированный ЛПС, получаемый водно-щелочным методом, на основе которого впервые применительно к холере сконструирован полусинтетический вакцинный препарат с использованием иммуностимулирующего полиэлектролита (полиоксидония).

7. Усовершенствован колориметрический метод количественного анализа бактериальных ЛПС, показана его пригодность для определения содержания О-антигена в химической холерной вакцине (холероген-анатоксин + О-антиген).

8. Разработаны оригинальные методы очистки бактериальных ЛПС с использованием иммобилизованного полимиксина В, детергентов Тритона Х-114 и Твина 80.

9. На основе сравнительного исследования иммунохимических свойств О-антигенов холерного вибриона рекомендованы для получения кроличьей холерной агглютинирующей О-сыворотки клеточные оболочки, обладающие высокими антигенными свойствами. Разрабо

237 тана технология получения указанной диагностической антисыворотки без проведения адсорбции гетерогенных агглютининов.

10. Разработан метод дот-иммуноанализа антигенов бруцелл и антител к ним с использованием в качестве метки стафилококкового белка А, специфических антител и белково-полисахаридного антигена частиц коллоидного золота.

11. Предложен новый метод получения туляремийного антигенного эритроцитарного диагностикума с использованием детергента Тритон Х-114 и антигенной фракции, извлекаемой из клеток туляремийного микроба раствором мочевины.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Создание эффективных способов специфической профилактики и лабораторной диагностики особо опасных инфекций тесно связано с углубленным изучением поверхностных структур микробной клетки, которые играют важную роль в индукции иммунного ответа. Несмотря на большое внимание, традиционно уделяемое в нашей стране исследованиям возбудителей холеры, бруцеллеза и туляремии, ряд теоретических и практически важных проблем, на основе успешного решения которых могут создаваться новые вакцины и диагностические препараты, заслуживает более тщательного изучения.

В нашей работе были поставлены задачи изолировать и подробно изучить поверхностные структуры и антигены холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба и возможность их практического применения для конструирования профилактических и диагностических препаратов. Поверхностные структуры бактериальной клетки играют ведущую роль во взаимодействии микроба с макроорганизмом, в них сосредоточен наиболее важный ее антигенный материал (липополисахариды, белки наружной мембраны, пептидогликан и т. п.). Как правило, изоляция отдельных компонентов клеточных оболочек и антигенов сопровождается снижением их иммуногенных свойств. На основе анализа возможных причин этого явления были разработаны научно-методические основы получения высокоиммуногенных препаратов клеточных оболочек и стенок, а также входящих в их состав антигенов. С целью уменьшения денатурирующего воздействия различных дезинфицирующих веществ на бактериальные антигены испытаны различные методы обеззараживания микробной массы. В результате проведенных исследований установлено, что для обеззараживания и одномоментного получения различных антигенных фракций микробной массы холерного вибриона, бруцелл и туляремийного микроба можно использовать растворы мочевины (в ряде случаев с добавлением уксусной кислоты) и катионного детергента ЦТАБ.

Посредством обеззараживания микробной массы бруцелл в S-форме 4,5 М раствором мочевины с последующим разрушением бруцелл ультразвуком и дифференциальным центрифугированием получены препараты клеточных оболочек и мочевинного экстракта. Моче-винный экстракт, содержащий как часть поверхностных антигенов, так и внутриклеточных антигенов, оказался слабоиммуногенным применительно к морским свинкам даже в смеси с адъювантом Фрейнда. Напротив, клеточные стенки, адсорбированные на гидроокиси алюминия, обладали выраженной протективной активностью, которую удалось повысить до иммуногенности живой противобруцеллезной вакцины, присоединив к клеточным оболочкам химическим путем гетерогенный носитель - протаминсульфат.

Экстракты микробных клеток туляремийного микроба, полученные обработкой микробных клеток 5,5 М раствором мочевины или 2% раствором ЦТАБ с последующей экстракцией клеток 4 М раствором хлорида кальция, обладали выраженной протективной активностью в тесте активной защиты белых мышей. Дополнительное фракционирование полученных экстрактов позволило получить два препарата белково-липополисахаридной природы, способных защищать 100% белых мышей, взятых в опыт, от последующего экспериментального заражения вирулентным штаммом возбудителя туляремии в дозе 100 Del.

С целью изучения пригодности очищенных антигенов для конструирования диагностических и профилактических препаратов проведена работа по выделению и очистке индивидуальных антигенов из убитых микробных клеток, их экстрактов и клеточных оболочек. Получены высокоочищенные препараты пориноподобного белка холерного вибриона, ЛПС бруцелл, туляремийного микроба и холерного вибриона, экстракты клеточных оболочек бруцелл (в S- и R-формах) с использованием дезоксихолата (ДОХ) и додецилсульфата натрия (ДСН) при различных температурах и ионной силе растворов. Фракции клеточных оболочек бруцелл, солюбилизированные ДОХ и ДСН и содержащие смесь мембранных белков и ЛПС, проявляют свою иммуногенность только в водно-масляной эмульсии с неполным адъювантом Фрейнда. Наиболее перспективными для дальнейшего исследования протективных антигенов оказались фракция, извлекаемая ДСН при 56°С из бруцелл в S-форме, и фракция, извлекаемая ДОХ из бруцелл в R-форме.

Применительно к туляремийному микробу разработан оригинальный способ очистки ЛПС с использованием детергента Твин 80. Полученный препарат ЛПС по антигенной активности превосходит ЛПС, полученный водно-фенольной экстракцией, и может быть использован для конструирования различных диагностических тест-систем для обнаружения специфических противотуляремийных антител. Показана пригодность разработанного нами аффинного метода очистки ЛПС на иммобилизованном полимиксине В для получения очищенного от примесей нуклеиновых кислот туляремийного и холерного ЛПС, экстрагированных водно-фенольной смесью и дистиллированной водой. Мы предполагаем, что данный метод может оказаться пригодным и для очистки ЛПС других микроорганизмов. Однако необходимо иметь в виду, что способностью связываться с иммобилизованным полимиксином В могут далеко не все ЛПС (в частности, ЛПС возбудителя бруцеллеза [52]), даже выделенные из одного штамма микроорганизмов [449]. Это послужило поводом для продолжения поиска других универсальных, эффективных и простых методов очистки бактериальных ЛПС. В результате чего разработан оригинальный метод выделения и очистки бактериальных ЛПС из бесклеточных экстрактов бактерий методом фазового распределения с использованием неионного детергента Тритона Х-114. Указанный детергент обладает необычными свойствами: при 0°С он растворим в водном буфере, а выше 20°С - выделяется в виде отдельной фазы. Экспериментально установлено, что бактериальные ЛПС, благодаря наличию гидрофобного липидного компонента, попадают в детергентную фазу, а гидрофильные нуклеиновые кислоты остаются в водной фазе. Это дало возможность успешно осуществить в одну стадию очистку ЛПС от примесей растворимых в воде белков и нуклеиновых кислот, а также дало возможность предложить весьма эффективный метод концентрирования ЛПС. Метод отличается от традиционных способов простотой и экономичностью, позволяет работать с разбавленными растворами ЛПС, за счет эффекта концентрирования последних в детергентной фазе.

Установлено, что ЛПС бруцелл и туляремийного микроба по аналогии с ЛПС многих других грамотрицательных бактерий вызывают спектральный сдвиг максимума поглощения в коротковолновую часть спектра карбоцианинового красителя "Stains all" в растворах очищенных ЛПС, и в растворах, содержащих примеси белка и нуклеиновых кислот (в умеренных количествах). Это позволяет рекомендовать указанную реакцию для количественного определения ЛПС указанных возбудителей на разных этапах их очистки при изготовлении диагностических и профилактических препаратов. В частности, показана пригодность усовершенствованного нами колориметрического метода для определения содержания О-антигена, главным компонентом которого является ЛПС, в вакцине холерной (холероген-анатоксин + О-антиген) на различных этапах ее получения.

Проведенный анализ физико-химических, антигенных и иммунобиологических свойств полученных антигенных препаратов показал, что ЛПС бруцелл и туляремийного микроба в значительной мере отличается от хорошо изученных ЛПС энтеробактерий по ряду признаков, в первую очередь, по низкой эндотоксической активности. ЛПС изучаемых возбудителей, несмотря на высокую антигенную активность в иммунохимических тестах, оказались слабоиммуногенными и малопригодными в исходном виде для конструирования химических вакцинных препаратов и получения диагностических антисывороток. Однако ЛПС, конъю-гированные с протаминсульфатом, оказались пригодными для получения высокотитражных антисывороток, которые могут быть использованы для конструирования иммуноферментных тест-систем.

Напротив, полученные с помощью водно-фенольной экстракции препараты холерных ЛПС (сероваров Огава и Инаба) обладали выраженными протективной активностью и токсичностью. Наличие корреляции между эндотоксичностью и протективной активностью у изученных нами бактериальных ЛПС подтверждает высказываемую некоторыми учеными гипотезу о том, что иммунная система в большей степени реагирует на опасные, нежели чужеродные для организма антигены [627].

Попытки извлечения ЛПС из наружных мембран неизменно приводят к снижению иммуногенности и повышению токсичности экстрагированного препарата, по-видимому, за счет нарушения его нативных свойств и структуры, в поддержании которых немаловажная роль принадлежит белкам и липидам наружных мембран. Достаточно упомянуть, что LD50 очищенного препарата холерного ЛПС в опытах на белых мышах колеблется в пределах нескольких сотен мкг. В сравнении с ЛПС, препараты клеточных оболочек являются слаботоксичными (LD50 в опытах на белых мышах 6-9 мг). Последнее хорошо согласуется с данными о резком снижении токсичности эндотоксина менингококков и повышении его протективной активности при его ассоциации с гомологичными белками в везикулах наружных мембран за счет связывания липида А гидрофобными участками белков [594]. Это свидетельствует об отсутствии неизбежной связи между токсичностью и иммуногенной активностью бактериальных эндотоксинов. По аналогии можно утверждать, что в составе наружных мембран ЛПС (как и в составе липосом и в адсорбированном на гидроокиси алюминия виде - см. раздел 1.1.2.3.1) "функционально" обезврежен. Поэтому, несмотря на наличие определенной протективной активности (в десятки раз ниже протективной активности мембранного препарата), в настоящее время не может быть и речи о создании химической вакцины против холеры (для парентерального применения) на основе очищенных препаратов ЛПС без устранения их токсичности.

С целью выбора оптимальных условий детоксикации очищенного ЛПС холерного эльтор вибриона изучено несколько способов снижения его токсичности: гидролиз в растворе уксусной кислоты и растворах едкого натрия. Полученные препараты О-полисахарида (О-Пс) и деацилированного ЛПС (дЛПС) испытаны на токсичность, проверены их протективные свойства в опытах на белых мышах. Испытание иммуногенности дериватов ЛПС показало, что вместе со снижением токсичности препаратов О-полисахарида (О-Пс) и деацилированного ЛПС (дЛПС) наблюдается и значительное (в 10-20 раз) снижение их протективной активности. В меньшей степени теряет иммуногенность дЛПС, полученный водно-щелочным методом. Протективная активность конъюгатов О-Пс и дЛПС с протаминсульфатом превышала иммуногенность не модифицированных подобным способом препаратов в 1,4-3,3 раза, но была ниже во всех случаях протективной активности ЛПС. Напротив, высоко иммуноген-ным оказался комплекс липид А-БСА, однако этот препарат обладал и высокой токсичностью (LD5o - 0,29 мг), несколько превышающей токсичность очищенного ЛПС (LD50 - 0,33 мг).

Полученные препараты нетоксичных дериватов холерного ЛПС испытаны на пригодность для создания полусинтетической вакцины с использованием полиэлектролитов. Конъ-югаты О-Пс с синтетическими полиэлектролитами оказались слабоиммуногенными в эксперименте. Напротив, конъюгаты, созданные на основе полиоксидония и дЛПС холерного эльтор вибриона сероваров Инаба и Огава обладали в тесте активной защиты мышей выраженными иммуногенными свойствами. Протективная активность конъюгированной вакцины в 1,5-2 раза, а смесей конъюгатов - почти в 10 раз выше протективности коммерческих вакцин (убитая корпускулярная вакцина и холероген-анатоксин + О-антиген). Полученные результаты указывают на ведущую роль ЛПС в индукции противохолерного иммунитета и о возможности создания высокоиммуногенной вакцины против холеры на основе очищенного ЛПС V. cholerae, при условии его конъюгирования с синтетическим иммунопотенциатором - полиок-сидонием.

Использование живых и убитых микробных клеток, и их отдельных фракций в нативном или модифицированном виде в качестве иммуногена и различных схем получения антисывороток позволило получить кроличьи гипериммунные сыворотки с титром антител в иммуно-ферментном тесте 1:1000000 и выше. На основе полученных сывороток получены и апробированы иммуноферментная и иммунноэритроадсорбционные тест-системы для обнаружения возбудителей бруцеллеза (в S- и R-формах) и туляремии и антител к ним. Чувствительность и специфичность сконструированных тест-систем соответствует современным требованиям, предъявляемым к аналогичным разновидностям твердофазного иммунохимического анализа.

С целью дальнейшего улучшения качества лабораторной диагностики бруцеллеза разработан метод дот-иммуноанализа с использованием в качестве метки стафилококкового белка

А, специфических антител и антигена (БПА) частиц коллоидного золота. Проведена оценка пригодности предложенного метода для выявления антигенов бруцелл в искусственно кон-таминированных объектах внешней среды (почва, вода) и биологическом материале (молоко, сыворотки крови и гомогенаты внутренних органов животных). Чувствительность тест-системы составила 19,5 тыс. - 625 тыс. КОЕ/мл. Специфичность метода проверена при использовании 10 гетерологичных близкородственных в антигенном отношении видов микроорганизмов. Постановка дот-иммуноанализа с БПА, меченным частицами коллоидного золота, оказалась эффективной при исследовании сывороток крови крупного рогатого скота, людей, кроликов на наличие противобруцеллезных антител.

С целью усовершенствования лабораторной диагностики туляремии предложен метод получения туляремийного антигенного эритроцитарного диагностикума с использованием антигенной фракции туляремийного микроба, извлекаемой обработкой микробных клеток раствором мочевины. Сенсибилизацию формалинизированных бараньих эритроцитов антигеном проводили в присутствии неионного детергента Тритон Х-114. Полученный диагно-стикум в РИГА с коммерческой туляремийной агглютинирующей сывороткой не уступает по чувствительности отраслевому стандартному образцу.

Клеточные оболочки холерного вибриона были использованы для усовершенствования технологии получения О-агглютинирующих холерных сывороток. Титры полученных антисывороток в реакции агглютинации гомологичных штаммов холерных вибрионов (1:128001:1525600) превышают титры коммерческих референс-сывороток в 2 и более раза, не вызывая при этом агглютинацию НАГ-вибрионов (используемых для контроля О-агглютинирующих холерных сывороток) в титрах 1:100 и выше. Получить антисыворотки с таким высоким титром, используя убитые кипячением или формалином клетки холерного вибриона, а также очищенные препараты ЛПС и его дериваты не удается.

Предпринята попытка повышения протективной активности изолированных антигенов бруцелл и туляремийного микроба за счет их включения в состав биодеградируемых микросфер. В качестве биодеградируемых матричных носителей использованы сывороточный альбумин мышей и морских свинок и полимер 0,Ь-молочной кислоты. Полилактидные микросферы получали методом выпаривания органического растворителя, используя синтезированный полимер 0,Ь-молочной кислоты. Изучение протективных свойств инкапсулированных антигенов (альбуминовые и полилактидные микросферы) в тестах защиты лабораторных животных показало их низкую эффективность. Это может быть обусловлено несовершенством существующих методов приготовления микросфер, в процессе которых может происходить денатурация бактериальных антигенов. Это согласуется с мнением других исследователей о неадекватности многих существующих методов инкапсулирования в отношении многих антигенов [380] и говорит о необходимости разработки соответствующих новых методов.

В целом, результаты проведенных работ и испытаний свидетельствуют о том, что наиболее перспективными антигенными фракциями для изучения природы протективных антигенов и конструированию химических вакцин являются клеточные стенки, ЛПС бруцелл, туляремийного микроба и холерного вибриона.

Обращает на себя внимание высокое защитное действие субклеточных фракций холерного вибриона, получаемых с использованием в качестве лизирующего агента мочевину. Нами установлено, что обработка живых клеток, используемых в производстве корпускулярной эльтор вакцины, штаммов холерного эльтор вибриона 4,5 М раствором мочевины позволяет не только лизировать большую часть микробных клеток, как это было показано ранее [484], но и дает возможность получать специфически стерильные лизаты.

Выделяемые посредством дифференциального центрифугирования фракции, растворимые и нерастворимые в 4,5 М растворе мочевины, обладают высокой протективной активностью в тесте активной защиты мышей. Однако наибольшей протективной активностью обладает фракция клеточных оболочек, которая в значительной степени состоит из наружных мембран с незначительными примесями пептидогликана и, возможно, цитоплазматических мембран. Об этом, прежде всего, свидетельствует высокое удельное содержание в ней ЛПС и охарактеризованный нами полипептидный спектр, представленный всего несколькими "мажорными" белками, отсутствие НАДН-ферментативной активности.

Обработка клеточных оболочек трипсином приводит к увеличению их иммуногенности. Выбор такой процедуры не случаен, поскольку известно, что ЛПС в наружной мембране образуют комплекс с поринами, устойчивыми к действию трипсина. Хорошо известно, что по-рины энтеробактерий обладают протективной активностью (см. главу 1). Устранение других предполагаемых балластных веществ с использованием детергента саркозила в присутствии ионов Mg2+ приводило к падению протективной активности клеточных оболочек, в связи с тем, что наряду с полным растворением возможных примесей ЦМ, происходят значительные потери фракций фосфолипидов и липополисахаридов, что согласуется с данными других исследователей [631].

Дальнейшие попытки повышения протективной активности за счет создания искусственных антигенных комплексов с гетерологичным белком или получения энтеральных желатиновых микрокапсул не увенчались успехом. Однако делать вывод о не перспективности дальнейших работ в этом направлении было бы явно преждевременным.

Мы считаем, что активным началом полученного нами препарат клеточных оболочек является нативный белково-липополисахаридный комплекс, в поддержании структуры которого, как мы предполагаем, немаловажную роль играют мембранные белки и фосфолипиды. Судя по электронно-микроскопическим фотографиям, мы имеем дело с полыми везикулами, напоминающими липосомы. Основным иммунодоминантным (в том числе и протективным) компонентом полученного нами препарата клеточных оболочек холерного вибриона является ЛПС. Именно этим объясняется способность клеточных оболочек холерного вибриона сохранять высокую протективную активность при воздействии на них различных физических факторов и химических веществ.

Протективная активность препаратов клеточных оболочек холерного вибриона в исходном виде и обработанных трипсином превосходит защитный эффект применяемой на практике холерной эльтор вакцины и холероген-анатоксина. Об этом свидетельствует более низкие значения ImD5o для белых мышей, более эффективное подавление адгезии вирулентного штамма к слизистой оболочке тонкой кишки кроликов, более высокие титры вибриоцидных антител в сыворотке иммунизированных животных [141, 142], эффективность перорального применения.

Более высокие иммуногенные свойства полученного препарата клеточных оболочек, чем у коммерческих вакцин можно объяснить, с одной стороны, меньшим удельным содержанием балластных (с точки зрения формирования иммунитета) веществ в сравнении с целыми клетками. С другой стороны, более высоким содержанием ЛПС и использованием более щадящей процедуры обработки микробных клеток при получении клеточных оболочек, оказывающей меньшее денатурирующее воздействие на поверхностные структуры микробной клетки. В пользу последнего предположения говорит тот факт, что протективная активность полученного нами препарата значительно превышает таковую клеточных стенок, полученного Л.Ф.Зыкиным и Л.С.Петровой [57] обработанных формалином и разрушенных механическим способом холерных вибрионов. Это еще раз подтверждает подчеркиваемую В.И.Вейнблатом [21] перспективность идеи выделения антигенов непосредственно из живых, а не из убитых традиционными методами клеток бактерий (обработка формалином, спиртом, ацетоном, теплом).

Клеточные оболочки холерного вибриона, судя по величине LD50, оказались в наших экспериментах несколько более токсичными, чем эльтор вакцина, предположительно, за счет большего удельного содержания ЛПС, LD50 которого в очищенном виде в опытах на белых мышах колеблется в пределах нескольких десятых долей миллиграмма (0,33-0,58 мг). Несмотря на это, величины соотношения LDso/ImDso (для обработанного трипсином препарата -5299-19400; для исходного препарата клеточных оболочек - 4448-10377; для эльтор вакцины

- 2023-10077) при сравнении профилактического действия указанных препаратов свидетельствуют о преимуществе препарата мембран. Препарат клеточных оболочек холерного вибриона превосходил по протективной активности и очищенные препараты ЛПС, будучи при этом, как уже упоминалось выше, в десятки раз менее токсичным.

Кроме того, Л.Я.Урбанович с соавт. [142] было показано, что иммунизация взрослых кроликов (парентерально, перорально или тем и другим способом) полученным нами клеточными оболочками холерного вибриона эльтор приводила к эффективному подавлению адгезии вирулентного штамма V. cholerae eltor И-563 (Инаба) к слизистой оболочке лигиро-ванной петли тонкого кишечника животных. Специфическая антисыворотка против клеточных мембран холерного вибриона также понижает восприимчивость животных к холерной инфекции [143]. При парентеральном введении белым мышам препаратов клеточных оболочек холерного эльтор вибриона, эльтор вакцины и холероген-анатоксина возникали однотипные патоморфологические изменения, соответствующие вакцинальному процессу и имеющие иммуногенетический характер. В опытах на морских свинках было установлено, что мембранный препарат холерного эльтор вибриона в массивной дозе (35,2 мг) проявил себя как безвредный [141].

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Марков, Евгений Юрьевич, Иркутск

1. Адамов А.К. Теоретические основы искусственноклеточных вакцин. Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 1981. - 66 с.

2. Адамов А.К. Иммунопрофилактика холеры и перспективы совершенствования холерных вакцин // Иммунол. и специфич. профилактика особо опасных инфекций: Материалы Росс. науч. конф. Саратов, 1993. - С. 174-176.

3. Адаме Г.А. Выделение липополисахаридов из грамотрицательных бактерий // Методы исследования углеводов. Пер. с англ. М.: Мир, 1975. - С. 126-130.

4. Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных болезней в Сибири / Под ред. Г.Г.Онищенко. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 213 с.

5. Алексеева Л.П. Моноклональные антитела к липополисахариду в иммунологии и диагностике холеры: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Саратов, 1993. - 46 с.

6. Алексеева Н. Ю. Конструирование вакцин нового поколения против сальмонеллезов и чумы// Иммунология. 1997. - № 5. - С. 14-18.

7. Андреевская Н.М. Получение и оценка пригодности липогликопротеида холерного вибриона для производства холерной агглютинирующей О-сыворотки: Дис. . канд. биол. наук. Иркутск, 1987. - 131 с.

8. Анисимов П.И., Попов Ю.А., Кокушкин A.M. Молекулярные механизмы экологии Yersinia pestis II Журн. микробиол. 1999. - № 6. - С. 106-108.

9. А. с. 467933 СССР, МКИ А 61 К 39/00. Способ получения антигена (для профилактики бруцеллеза) / Вершилова П.А., Драновская Е.А. Заявл. 28.07.72; Опубл.: Бюлл. ГКИО. -1975. -№ 15. - С. 48.

10. Ашмарин И.П., Воровьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. JL: Изд-во мед. лит., 1962. - 180 с.

11. Баева А.А., Таран И.Ф. Иммуногенные свойства клеточных компонетнов бруцелл // Журн. микробиол. 1975. - № 8. - С. 71-76.

12. Беседнова Н.Н., Горшкова Р.П., Томшич С.В., Оводов Ю.С., Сомов Р.П. Сухой эрит-роцитарный липополисахаридный диагностикум для псевдотуберкулеза// Лаб. дело. 1976. -№2.-С. 119-120.

13. Бобкова Е.Д., Шалыгина Н.Б. Применение лимулюс амебоцитного лизата (ЛАЛ-тест) для обнаружения эндотоксина в субстратах от больных инфекционными болезнями // Журн. микробиол. 1988. - № 10. - С. 84-90.

14. Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Матора Л.Ю., Шварцбурд Б.И. Твердофазный имму-ноанализ с использованием коллоидного золота в серотипировании Азоспирилл // Микробиология. 1991. - Т. 60, вып. 3. - С. 524-528.

15. Бойко А.В., Бойко О.В. Рибонуклеазная активность бактерий как фактор персистен-ции некоторых возбудителей сапронозных инфекций // Журн. микробиол. 1997. - № 4. - С. 71-73.

16. Бондаренко В. М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса// Журн. микробиол. 1999. - № 5. - С. 34-39.

17. Борисова Е.В. Роль структурных частей бактериального липополисахарида в его прямой супрессивной активности // Журн. микробиол. 1999. - № 2. - С. 22-25.

18. Бухарин О.В. Персистенция бактериальных патогенов как результат отношений в системе паразит-хозяин // Журн. микробиол. 1997. - № 4. - С. 3-9.

19. Васильев Н.В., Луцюк Н.Б., Палий Г.К., Смирнова О.В. Биохимия и иммунология микробных полисахаридов Томск: Изд-во Томского университета, 1984. - 303 с.

20. Вейнблат В.И. Антигены Yersinia pestis (биохимические и иммунологические аспекты): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 1974. - 36 с.

21. Виноградов Е.Л., Зощенкова Н.Я., Петров Л.Н., Чечина В.В. Проблемы повышения качества и разработка новых лекарственных форм вакцинных препаратов // Вопр. вирусол. -1992. -№ 4. С. 219-221.

22. Водопьянов С.О., Олейников И.П., Мишанькин Б.Н. Стрессовые белки возбудителя холеры // Холера (Вопр. эпидемиол., микробиол. и лаб. диагн.): Материалы Рос. науч. конф. -Ростов-на-Дону, 1992. С. 121-122.

23. Воробьев А.А. Современные направления в разработке новых иммунобиологических препаратов // Журн. микробиол. 1999. - № 5. - С. 16-21.

24. Воробьев А.А., Ляшенко В.А. Иммунобиологические препараты: настоящее и будущее//Журн. микробиол. 1995.-№ 6.-С. 105-111.

25. Выделение, очистка и характеристика протективных антигенов бруцелл и туляремийного микроба: Отчет о НИР (закл.) / Иркутский НИПЧИ. Рук. Голубинский Е.П., Марков Е.Ю. № ГР 01910033782, Инв. №02960006087. Иркутск, 1996. -98 с.

26. Гальцева Г.В., Гольберг A.M., Кириллова Е.Д. Динамика образования холерных антител при иммунизации вибрионами // Вопр. иммунол. и молекулярной биол. Нальчик, 1981.-Т. 1. - С. 51-52.

27. Гендон Ю.З. Вирусные мукозальные вакцины // Вопр. вирусол. 1999. - Т. 44. - № 3. -С. 100-105.

28. Гинзбург АЛ. Молекулярно-генетические механизмы антигенной изменчивости патогенных бактерий // Молекул, генетика. 1988. - № 10. - С. 3-9.

29. Григорьева Г.И., Игнатов П.Е. Антигенная структура бруцелл // Успехи совр. биол.1991.-Т. 3, вып. 6.-С. 890-904.

30. Громова О.В. Изучение О-антигена холерного вибриона и биологические аспекты снижения его токсичности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1995. - 21 с.

31. Денисова Л.Я., Батурина И.И., Забакунин А.И., Афиногенова Г.Н., Пустошилова IT.M. Определение примесей липополисахаридов в препаратах белков // Журн. микробиол. 1999. -№ 5. - С. 109-112.

32. Джонс О.Т., Эрнест Ю.П., Мак-Нэми М. Дж. Солюбилизация и реконструкция мембранных белков // Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. М., 1990. - С. 196-250.

33. Домарадский И.В. Роль токсинов в экологии бактерий // Журн. микробиол. 1993. -№ 1. - С. 103-106.

34. Домарадский И.В., Домарадская Т.И. Значение бактериофагов и бактериоцинов для изучения архитектоники клеточной стенки бактерий // Молекул, генетика. 1988. - № 5. - С. 3-11.

35. Драновская Е.А., Вершилова П.А., Чернышева М.И., Князева Э.Н. К вопросу о структуре и биологических свойствах антигенов, выделенных из бруцелл // Журн. микробиол. -1972. -№ 4. С. 85-88.

36. Дробышева Н.А. Методика экстракции и определения содержания общих липидов, фосфолипидов, фосфолипидных фракций и цереброзидов цереброспинальной жидкости //

37. Лаб. дело. 1976. - № 1. - С. 30-34.

38. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки: Пер. с англ. М.: Мир, 1976. -364 с.

39. Егорова Т.П., Глебовская Е.П., Левенсон В.И. Применение колориметрического ме-тодоа определения липополисахарида в иммунологических исследованиях // Иммунология. -1988. -№ 4. С. 79-82.

40. Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

41. Елисеев Ю.Ю. Усовершенствование пероральной таблетированной холерной вакцины: Дис. . д-ра мед. наук, в форме науч. докл. Саратов, 1994. - 70 с.

42. Ефременко В.И., Таран Т.В., Кузякова Л.М., Малецкая О.В., Ариунсанаа Бямбаа, Ку-рилова А.А., Оверченко В.В. Липосомы в иммунологических исследованиях / Ставроп. н.-и. противочум. ин-т. Ставрополь, 1998. - 76 с. - Деп. в ВИНИТИ 11.12.98, № 3636-В98.

43. Жабин С.Г., Зорин Н.А., Мусатов М.М. Использовыание коллоидного золота для им-муноцитохимического анализа субпопуляций иммунокомпетентных клеток // Клин. лаб. диагностика. 1993. - № 6. - С. 62-63.

44. Жатон Ж.-К., Брандт Д.Ч., Вассалли П. Выделение и характеристика иммуноглобулинов, антител и их полипептидных цепей // Методы исследований в иммунологии. Пер. с англ. М.: Мир, 1981. - С. 58-82.

45. Загоскина Т.Ю. Полисахаридсодержащие антигены бруцелл и новые высокочувствительные методы их обнаружения: Дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1990. - 152 с.

46. Загоскина Т.Ю., Марков Е.Ю., Калиновский А.И., Голубинский Е.П. Использование специфических антител, меченных частицами коллоидного золота, для обнаружения антигенов бруцелл методом дот-иммуноанализа// Журн. микробиол. 1998. - № 6. - С. 64-69.

47. Загоскина Т.Ю., Меринов С.П., Марков Е.Ю., Голубинский Е.П., Поверхностные по-лисахаридсодержагцие антигены бруцелл в связи с их диагностическим значением // Журн. инфекц. патол. 1998. - Т. 5, № 4. - С. 17-21.

48. Заднова С.П., Щербаков А.А., Дятлов И.А., Куклева JI.M., Проценко О.А., Кононов Н.П. Свойства клеточной поверхности штамма Yersinia pestis EV и его ахромогенных вариантов // Журн. микробиол. 2000. - № 3. - С. 15-17.

49. Захарова И.Я., Косенко JI.B. Методы изучения микробных полисахаридов. Киев, 1982. - 183 с.

50. Захарова Т.Л., Смирнова Н.И. Факторы адгезии холерного вибриона // Проблемы особо опасных инф. 1999. - Вып. 79. - С. 12-20.

51. Зыкин Л.Ф. Клеточные структуры и токсины холерного вибриона: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 1971. 33 с.

52. Зыкин Л.Ф., Петрова Л.С. Некоторые свойства клеточных структур холерного вибриона типа Огава // Проблемы особо опасных инф. 1969. - Вып. 3. - С. 113-116.

53. Зыкин Л.Ф., Петрова Л.С. Роль клеточных структур холерных и нехолерных вибрионов в развитии состояния неспецифической резистентности // Антибиотики. 1970. - № 6. -С. 537-540.

54. Иванов Н.П., Белобаб В.И. Изучение антигенных свойств клеточных структур бруцелл // Меры борьбы с туберкулезом и бруцеллезом с.-х. животных в Казахстане. Алма-Ата, 1986. - С. 66-72.

55. Игнатов П.Е. Эксграцеллюлярный фактор патогенности бруцелл и некоторые егофункциональные особенности // Актуальн. вопр. профилакт. бруцеллеза и организации мед. помощи больным: Тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1989. - С. 63.

56. Калиновский А.И. Эпидемиологическая обстановка по бруцеллезу в Сибири и на Дальнем Востоке и проблемы ее профилактики // Журн. инфекц. патол. 1997. - Т. 4, № 1. -С. 22-26.

57. Карпов С.П., Васильев Н.В. Влияние антигенов на неспецифическую реактивность организма. Томск, 1978. - 224 с.

58. Карсонова М.И., Андронова Т.М., Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммуностимулирующая активность мурамилдипептида и его производных // Журн. микробиол. 1999. - № 3. - С. 104-110.

59. Козловский В.Н. Живые туляремийная и бруцеллезная вакцины как индукторы иммунопатологических реакций: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 1997. - 44 с.

60. Козлюк А.С., Анисимова J1.A., Шройт И.Г. Иммунологические методы в гигиенических исследованиях. Кишинев: Штиинца. - 1987. - 116 с.

61. Конструирование экспериментальных оральных холерных вакцин на основе клеточных мембран холерного вибриона: Отчет о НИР (закл.) / Иркутский НИПЧИ. Рук. Голубин-ский Е.П., Марков ЕЛО. № ГР 01960000201. Инв. № 02990005736. Иркутск, 1999. - 103 с.

62. Костина Г.И., Сидорова М.В., Алексеева Н.Ю., Андреев С.М., Фонина Л.А., Николаев И.Н., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунологические свойства гекса- и декапептида В-субъединицы энтеротоксинов // Иммунология. 1988. - № 1. - С. 49-53.

63. Кулевацкий Д.П. Липополисахаридобелковые комплексы внешней мембраны возбудителя туляремии: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Саратов, 1994. - 20 с.

64. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М.: Высшая школа, 1985. - 287 с.

65. Кэбот Е., Мейер М. Экспериментальная иммунохимия. М.: Медицина, 1968. - 684 с.

66. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

67. Ларионова Л.В. Поиск и выделение антифагоцитарного фактора Francisella tularensis II Журн. микробиол. 1994. - № 3. - С. 26-28.

68. Лихачева Н.А., Синеокий С.П. Фаговые рецепторы Esherichia coli. Основные компоненты наружной мембраны Е. coli как фаговые рецепторы // Молекул, генетика. 1989. - № 10.-С. 3-15.

69. Ломов Ю.М., Онищенко Г.Г., Москвигина Э.А., Подосинникова Л.С. Характеристикасовременного этапа в развитии 7 пандемии холеры // Журн. микробиол. 1997. - № 6. - С. 3942.

70. Львов В.Л., Маликов В.Е., Шашков А.С., Драновская Е.А., Дмитриев Б.А. Соматические антигены рода Brucella: строение О-специфической полисахаридной цепи липополиса-харида Brucella melitensis II Биоорг. химия. 1985. - Т. 11, № 7. - С. 963-970.

71. Малов В.А., Пак С.Г. Эволюция взгляда на роль бактериальных липополисахаридов в патологии человека // Вестн. РАМН. 1997. - № 8. - С. 33-38.

72. Мананков В. В., Манолов А. Д., Кулаков М. Я., Мулик А. Б., Замарин А. Е. Сравнительная оценка различных адъювантов для получения иммунных сывороток к бактериальным антигенам // Проблемы особо опасных инф. 1994. - № 6. - С. 180-185.

73. Марков Е.Ю., Голубинский Е.П., Урбанович Л.Я. Проблемы и перспективы совершенствования средств специфической профилактики инфекционных болезней // Журн. ин-фекц. патол. 1998. - Т. 5, № 4. С. 3-6.

74. Марков Е.Ю., Марамович А.С., Голубинский Е.П., Урбанович Л.Я. Перспективы совершенствования холерных химических вакцин // Журнал, микробиол. 1998. - № 4. - С. 9196.

75. Марков Е.Ю., Хавкин Э.Е. Иммуноэлектрофоретический анализ сложных белковых смесей // Электрофоретические методы анализа белков / Под ред. Р.К.Саляева, П.Д.Реше-това. Новосибирск: Наука, 1981. - С. 68-97.

76. Мертвецов Н.П., Беклимешев А.Б., Савич И.М. Современные подходы к конструированию молекулярных вакцин. Новосибирск: Наука, 1987. - 210 с.

77. Мещерякова И.С. Таксономия, идентификация и иммунологическая диагностика возбудителя туляремии: Дис. . д-ра биол. наук в форме науч. докл. М., 1990. - 47 с.

78. Милютин В.Н., Дрожевкина М.С., Ломов Ю.М., Уралева B.C., Либинзон А.Е., Подо-синникова Л.С. Механизмы и диапазон изменчивости холерных вибрионов. Ростов: Кн. изд-во, 1981. - 176 с.

79. Михалева Н.И., Фихте Б.А. Сравнительная характеристика препаратов мембран Escherichia coli, полученных механическим разрушением // Микробиология. 1982. - Т. 51, вып. 3. - С. 443-447.

80. Михеева М.Н., Брутко Л.И. Применение карбоцианиновых красителей в анализе бактериальных липополисахаридов (эндотоксинов). II. Липополисахарид Salmonella typhi II Химия природн. соед. 1987. - № 6. - С. 790-792.

81. Мишанькин Б.Н., Васильева Г.И., Мишанышн М.Б. Взгляд на холерный токсин как на суперантиген // Материалы науч.-практич. конф., посвящ. 100-летию образов, противочум. службы России. Саратов, 1997. - Т. 2. - С. 88-89.

82. Нагаи Ц., Минабэ Н. Матричные носители лекарственных препаратов // Биополимеры/Под ред. Ю.Иманиси. М.: Мир, 1988. - С. 518-532.

83. Назаров Е.Я., Яров Т.В., Федоров Ю.М., Морозов Н.П., Стриханова Е.В., Мурый А.А., Бибиков Ф.А., Бабкин В.К., Маслов А.И. Опыт работы по практической ликвидации бруцеллеза в Краснодарском крае // Журн. микробиол. 1989. - № 11. - С. 122 - 125.

84. Нартикова В.Ф., Левенсон В.И. Молекулярная гетерогенность липополисахарида из Shigella sonnei по данным электрофореза в полиакриламидном геле // Журн. микробиол. -1990.-№7. С. 10-14.

85. Наумов А.В., Кузьмиченко И.А., Тараненко Т.М., Коровкин С.А., Ермакова Г.В. Биохимические аспекты патогенности возбудителя чумы // Мед. паразитол. и паразит, болезни. -1995,-№4. С. 17-22.

86. Никитин В.М. Справочник методов иммунологии. Кишенев: Штиинца, 1982. - 304с.

87. Нурмухамедов Т.А., Касымов А.К., Крылов В.И., Маджидов У.В. Конъюгаты активных фракций стафилотоксина для индукции интенсивного антителообразования // Иммунология. 1991. -№ 4. -С. 61-63.

88. Олсуфьев Н.Г. Таксономия, микробиология и лабораторная диагностика возбудителя туляремии. М.: Медицина, 1975. - 192 с.

89. Остерман JI.A. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот: Электрофорез и ультрацентрифугирование (практическое пособие). М.: Наука, 1981. - 288 с.

90. Остерман JI.A. Исследование биологических макромолекул электрофокусированием, иммуноэлектрофорезом и радиоизотопными методами. М.: Наука, 1983. - 304 с.

91. Павлович Н.В. Биологические свойства и факторы патогенности F. tularensis: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 1993. - 37 с.

92. Патент 2051969 РФ, МКИ6 С 12 Р 19/04. Способ получения бактериальных липопо-лисахаридов. Марков Е.Ю., Николаев В.Б. (РФ) / Иркутский НИПЧИ Сибири и ДВ МЗ РФ. -№ 5057385/13; Заявлено 31.07.92; Опубл. 10.01.96, Бюл. №1.-3 с.

93. Патент 2114436 РФ, МКИ6 G 01 N 33/52. Способ определения бактериальных липо-полисахаридов. Чернов А.Б., Марков Е.Ю. (РФ) / Иркутский НИПЧИ Сибири и ДВ МЗ РФ. -№ 96109342/13; Заявлено 06.05.96; Опубл. 27.06.98 Бюл. № 18. 5 с.

94. Патент 4902515 США. Polylactide composition. Loomis G.L., Murdoch J.R. № 94458820; Заявл. 20.0290; Опубл. 2212.86; 11 pp.

95. Петров Р.В., Кабанов В.А. Способность конъюгатов бактериального полисахарида с синтетическими полиэлектролитами давать иммунизирующий эффект // Иммунология. -1983. -№ 5. С. 40-43.

96. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина, 1988. - 288 с.

97. Петров Р.В., Хаитов P.M., Игнатов П.И., Некрасов А.В., Свиридов Б.Д., Федоров А.И., Горяинов Д.А., Сочнев В.В., Григорьева Г.И. Изучение иммуногенной активности искусственных бруцеллезных антигенов // Журн. микробиол. 1988. - № 7. - С. 39-43.

98. Пинигин А.Ф. Лабораторная диагностика бруцеллеза и методы работы с культурами бруцелл. Иркутск, 1966. - 15 с.

99. Потоцкая И. В., Жиленков Е. Л. Белки теплового шока туляремийного микроба // Акт. проблемы профилактики туляремии: Тез. докл. Всесоюз. конф., 15-17 октября 1991, г. Симферополь. М., 1991. - С. 150.

100. Родионова И.В., Захаренко В.И. Антигенный состав белков наружной мембраны туляремийного микроба// Молекул, генетика. 1990. - № 11. - С. 16-18.

101. Родионова И.В., Захаренко В.И., Мещерякова И.С. Анализ белковых антигенов наружной мембраны клеточных стенок Fransicella II Акт. проблемы профилакт. туляремии: Тез. докл. Всесоюзн. конф., 15-17 октября 1991, г. Симферополь. М., 1991. - С. 159-160.

102. Родионова И.В., Константинова Н.Д., Бруханский Г.В. Наружные мембраны туляремийного микроба и их белковый состав // Молекул, генетика. 1989. - № 12. - С. 22-25.

103. Родионова И.В., Мещерякова И.С., Кормилицина М.И. Сравнительный анализ белковых антигенов Francisella // Молекул, генетика. 1997. - № 3. - С. 11-15.

104. Румянцев А.Г., Касаткин В.Н., Канаев Е.С. Эндотоксин в клинике и эксперименте // Журн. микробиол. 1994.-№3.-С. 110-114.

105. Ш.Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты па-тогнеза эндотоксинового шока // Успехи совр. биологии. 1998. - Т. 118, вып. 1. - С. 33-49.

106. Семенова И.Б., Акатов А.К. Бактериальные экзотоксины и анатоксины как антиген-неспецифические иммуномодуляторы // Журн. микробиол. 1991. - № 12. - С. 69-73.

107. Скатов Д.В., Галактионов В.Г., Семенкова Л.Н., Хлебников B.C. Влияние антигенных фракций внешней мембраны Francisella tularensis на некоторые показатели Т-клеточного звена иммунитета // Журн. микробиол. 1994. - № 3. - С. 100-103.

108. Скатов Д.В., Хлебников B.C., Василенко Р.Н., Кондаков К.Э., Галактионов В.Г. Влияние антигенных фракций внешней мембраны Francisella tularensis на функциональную активность макрофагов // Журн. микробиол. 1993. - № 4. - С. 87-91.

109. Скопинская С.Н., Тамулевич Я.А., Ярков С.П., Злобин В.Н., Калинин Ю.Т. Высокочувствительный, гомогенный метод определения антител и антигенов с помощью липосом, моноклональных антител и комплемента// Журн. микробиол. 1993. - № 1. - С. 77-82.

110. Смайберт Р., Криг Н. Общая характеристика. Среды и реактивы // Методы общей бактериологии. Пер. с англ. в 3-х т. М.: Мир, 1984. - Т. 3 - С. 69-83.

111. Смирнов В.В., Чаплинский В.Я., Андреева З.М., Богоявленская Л.Б. Научные основы производства диагностических препаратов. Киев: Наукова думка, 1980. - 196 с.

112. Смирнова Н.И., Кириллина О.А., Бирюкова Н.Б., Кутырев В.В. Генетические маркеры эпидемически значимых штаммов холерного вибриона // Проблемы особо опасных инф. -Саратов, 1999. Вып. 79. - С. 25-35.

113. Смирнова Н.И., Ливанова Л.Ф., Чеховская Г.В., Ерошенко Г.А., Лазовский Ю.В., Захарова Т.Л. Штаммы Vibrio cholerae серогрупп 01 и 0139 продуценты основных протективных антигенов // Журн. микробиол. - 2000. - № 3. - С. 47-51.

114. Сорокин В.М., Павлович Н.В., Цимбалистова М.В., Прозорова Л.А. Сравнительная характеристика капсульного вещества и липополисахарида Francisella tularensis II Журн. микробиол. 1996. - № 6. - С.62 - 63.

115. Спирин А.С. Спектрофотометрическое определение суммарного количества нуклеиновых кислот // Биохимия. 1958. - Т. 23, вып. 5. - С. 656-662.

116. Станиславский Е.С. Бактериальные структуры и их антигенность. М.: Медицина, 1971.-220 с.

117. Степанова J1.K., Белая Ю.А., Сергеева Н.С., Агеева В.А., Петрухин В.Г. Химическая брюшнотифозная вакцина, содержащая комплекс поверхностных антигенов, включающий К-антиген // Журн. микробиол. 1993. - № 1. - С. 51-56.

118. Супотницкий М.В. Протективные свойства порообразующих белков патогенных бактерий // Вестн. РАМН. 1996. - № 8. - С. 18-22.

119. Сухарь В.В. Химическая и биологическая характеристика антигенов туляремийного микроба: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1988. - 24 с.

120. Сухарь В.В. Гликолипиды возбудителя туляремии // Журн. микробиол. 1991. - № 10. - С. 14-16.

121. Сухарь В.В. Гликолипидный состав штаммов Francisella tularensis различной степени аттенуации. // Микробиол. журн. 1993. - Т. 55, № 1. - С. 8-12.

122. Ткаченко В.В. Липополисахариды холерного вибриона и некоторых энтеробактерий // Журн. микробиол. 1982. - № 9. - С. 20-28.

123. Топорков А.В., Заднова С.П., Смирнова Н.И. Штаммы холерного виьбриона с повышенной продукцией токсин-корегулируемых пилей адгезии: выявление и фенотипический анализ // Проблемы особо опасных инф. Саратов, 2000. - С. 88-93.

124. Триленко П.А. Бруцеллез сельскохозяйственных животных. Л.: Колос, 1976. - 280с.

125. Тюменцев С.Н., Андреевская Н.М., Козаренко Т.Д., Безносов М.В. Зависимость выработки агглютининов от способа введения холерных антигенов и схемы иммунизации // Журн. микробиол. 1983.-№ 11.-С. 117-118.

126. Тюменцев С.Н., Марков Е.Ю., Молева В.А., Андреевская Н.М., Михайлов Л.М.,

127. Платонов А.И. Использование деградированного липополисахарида для получения высокоактивных и специфических холерных сывороток // Ред. журн. "Иммунология". М., 1988. -40 с. - ДЕП в ВИНИТИ 01.12.88, № 8482-В88.

128. Умнова Н.С., Желудков М.М., Павлова И.П., Шаханина K.J1. Выявление антигенов возбудителя бруцеллеза иммунофермнетным методом // Журн. микробиол. 1987. - № 9. - С. 103-107.

129. Урбанович Л.Я., Марков Е.Ю., Голубинский Е.П., Колесник Р.С., Саппо С.Г., Ганин

130. B.C., Каретникова Э.С., Иванова Т.А. Характеристика иммунобиологических свойств антигенного препарата наружных мембран холерного вибриона // Биотехнология. 1996. - № 6.1. C. 27-33.

131. Федорова В.А., Громова О.В., Девдариани З.Л., Джапаридзе М.Н. Иммунохимиче-ская характеристика липопоплисахарида Vibrio cholerae 0139 сероварианта и диагностическая значимость полученных к нему антител // Биотехнология. 1996. - № 11. - С. 33-37.

132. Федорова В.А., Девдариани З.Л., Громова О.В., Ливанова Л.Ф. Некоторые иммуно-химические и иммунобиологические свойства капсульного антигена Vibrio cholerae 0139 се-ровара // Молекул, генетика. 1997. - № 3. - С. 18-20.

133. Финдлей Дж.Б. Выделение и модификация мембранных белков и пептидов // Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. М.: Мир, 1990. - С. 251-307.

134. Хансон Р., Филлипс Дж. Химический состав бактериальной клетки // Методы общей бактериологии. Пер. с англ. в 3-х т. М., 1984. - Т. 2 - С. 283-373.

135. Хаитов P.M. Вакцины нового поколения на основе структурного объединения антигенов и синтетических полимерных иммуномодуляторов // Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний: Сб. научн. трудов. М., 1999. - С. 53-73.

136. Хлебников B.C., Кулевацкий Д.П., Головлев И.Р., Аверин С.Ф., Жемчугов В.Е., Чугунов A.M., Афанасьев С.С. Исследование ЛПС-белкового комплекса из внешней мембраны Francisella tularensis // Журн. микробиол. 1992. - № 3. - С. 13-17.

137. Хлебцов Н.Г., Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Мельников А.Г. Оптические свойстваколлоидного золота и его конъюгатов с биоспецифическими макромолекулами // Коллоидный журн. 1995. - Т. 57. - С. 412-423.

138. Хомутовский О.А., Луцик М.Д., Передерей О.Ф. Электронная гистохимия рецепторов клеточных мембран. Киев: Наукова Думка, 1986. - 168 с.

139. Черкасский Б.А., Амиреев С.А., Кноп А.Г. // Эпидемиологический надзор за зооно-зами. Алма-Ата: Наука, 1988. - 160 с.

140. Чехановская Л.А., Сивук Н.Е., Козлов С.В., Атауллаханов Р.И. Природный иммуностимулятор вегетан: иммуноадъювантное и поликлональное влияние на продукцию антител // Иммунология. 1991. - № 5. - С. 44-46.

141. Шарон Н. Стенка бактериальной клетки // Молекулы и клетки. Пер. с англ. М., Мир. - 1970.-Вып. 5.-С. 106-117.

142. Шестопалов М.Ю., Балахонов С.В., Калиновский А.И., Голубинский Е.П. Разработка методов щелочной экстракции хромосомной ДНК из бруцелл для ПЦР-диагностики бруцеллеза// Молек. генетика. 1999. - № 1. - С. 30-37.

143. Шин Н.Г., Ременцова М.М., Студенцова В.К. Иммунологическая характеристика клеточных компонентов бруцелл // Журн. микробиол. 1984. - № 10. - С. 92-96.

144. Шошиев Л.Н., Орлова Г.М., Макаровская Л.Н. Антибиотикочувствительность и химические структуры бактериальной клетки // Антибиотики. 1980. - Т. 25. - № 6. - С. 468479.

145. Штауб A.M. Бактериальный липопротеин (соматические О-антигены). Экстракция трихлоруксусной кислотой // Методы химии углеводов: Пер. с англ. М.: Мир, 1967. - С. 325-332.

146. Щербаков А.А. Мембранные белки чумного микроба (теоретические и прикладные аспекты): Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Саратов, 1991. 36 с.

147. Яговкин Э.А. Иммунохимические и биологические свойства липополисахаридов холерного вибриона Эль Тор: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1981. 20 с.

148. Яровая JT.M., Алешкин В.А. Новые данные о химической структуре ЛПС и практические перспективы // Журн. микробиол. 1991. - № 3. - С. 73-78.

149. Ada G. Overview of vaccines//Mol. Biotechnol. 1997. - Vol. 8. - P.123-134.

150. Adams L.B., Henk M.C., Siebeling R.J. Detection of Vibrio cholerae with monoclonal antibodies specific for serovar 01 lipopolysaccharide // J. Clin. Microbiol. 1988. - Vol. 26. - P. 1801 -1809.

151. Agren L.C., Ekman L., Lowenadler В., Lycke N.Y. Genetically engineered nontoxic vaccine adjuvant that combines В cell targeting with immunomodulation by cholera toxin A1 subunit // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3936-3946.

152. Aida Y., Pabst M.J. Removal of endotoxin from protein solutions by phase separation using Triton X-l 14 Hi. Immunol. Meth. 1990. - Vol. 132. - P. 191-192.

153. Alam M., Miyoshi S., Tomochika K., Shinoda S. Hemagglutination is a novel biological function of lipopolysaccharide (LPS), as seen with the Vibrio cholerae 0139 LPS // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. - Vol. 4. - P. 604-606.

154. Albert M.J., Alam K., Rahman A.S., Huda S., Sack R.B. Lack of cross-protection against diarrhea due to Vibrio cholerae 01 after oral immunization of rabbits with V. cholerae 0139 Bengal letter. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 169. - P. 709-710.

155. Albert M.J., Qadri F., Bhuiyan N.A., Ahmad S.M., Ansaruzzaman M., Weintraub A. Phagocytosis of Vibrio cholerae 0139 bengal by human polymorphonuclear leukocytes // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. - Vol. 6. - P. 276-278.

156. Alexander M.M., Wright G.G., Baldwin A.C. Observation on the agglutination of polysac-charaide treated erythrocytes by tularemia antisera // J. Exp. Med. 1950. - Vol. 91. - P. 561-566.

157. Al-Kaissi E., Mostratos A. Preparation and properties of Vibrio cholerae antifimbrial antibody // J. Appl. Bacteriol. 1985. - Vol. 58. - P. 221-230.

158. Aim R.A., Braun G., Morona R., Manning P.A. Detection of OmpA-like protein in Vibrio cholerae II FEMS Microbiol. Lett. 1986. - Vol. 37. - P. 99-104.

159. Alurkar V., Kamat R. Immunomodulatory properties of porins of some members of the family Enterobacteriaceae // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65 - P. 2382-2388.

160. Alving C.R. Liposomal vaccines: clinical status and immunological presentation for humoral and cellular immunity// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 754. - P. 143-152.

161. Ames G.F., Nikaido K. Two-dimensional gel electrophoresis of membrane proteins // Biochemistry. 1976. - Vol. 15. - P.616-623.

162. Ancuta P., Pedron Т., Girard R., Sandstrom G., Chaby R. Inability of the Francisella tularensis lipopolysaccharide to mimic or to antagonize the induction of cell activation by endotoxins // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 2041-2046.

163. Anderson D.L., Tsoukas C.D. Cholera toxin inhibits the T-cell antigen activation via a cAMP-independent pathway //J. Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 3647-3652.

164. Anderson R., Bhatti A.R. Fatty acid distribution in the phospholipids of Francisella tularensis // Lipids. 1986. - Vol. 21. - P. 669-671.

165. Ashkenazi S., Passwell J.H., Harlev E., Miron D., Dagan R., Farzan N., Ramon R., Majadly F., Bryla D.A., Karpas A.B., Robbins J.В., Schneerson R. Safety and immunogenicity of

166. Shigella sonnei and Shigella flexneri 2a O-specific polysaccharide conjugates in children // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - P. 1565-1568.

167. Attridge S. R., Manning P. A., Holmgren J., Jonson G. Relative significance of mannose-sensitive hemagglutinin and toxin-coregulated pili in colonization of infant mice by Vibrio cholerae El Tor// Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 3369-3373.

168. Attridge S.R., Rowley D. The role of the flagellum in adherence of Vibrio cholerae II J. Infect. Dis. 1983. - Vol. 147. - P. 864-872.

169. Attridge S., Rowley D. The specificity of Vibrio cholerae adherence and the significance of slime agglutinin as a second mediator of in vivo attachment // J. Infect. Dis. 1983. - Vol. 147. - P. 873-881.

170. Attridge S.R., Rowley D. Prophylactic significance of the non-lipopolysaccharide antigens of Vibrio cholerae II J. Infect. Dis. 1983. - Vol. 148. - P. 931-939.

171. Attridge S.R., Voss E., Manning P.A. Pathogenic and vaccine significance of toxin-coregulated pili of Vibrio cholerae El Tor // J. Biotechnol. 1999. - Vol. 73. - P. 109-117.

172. Azuma I. Synthetic immunoadjuvants: application to non-specific host stimulation and potentiation of vaccine immunogenicity // Vaccine. 1992. - Vol. 10. - P. 1000-1006.

173. Bachrach G., Banai M., Fishman Y. Bercovier H. Delayed-type hypersensitivity activity of the Brucella L7/L12 ribosomal protein depends on posttranslational modification 11 Infect. Immun. -1997. Vol. 65. - P. 267-271.

174. Baker E.E., Sommer H., Foster L.M., Meyer E., Meyer K.F. Antigenic structure of Pas-teurellapestis and the isolation of a cristalline antigen // Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1947. -Vol. 64. - P. 139-143.

175. Baldridge J.R., Yorgensen Y., Ward J.R., Ulrich J.T. Monophosphoryl lipid A enhancesmucosal and systemic immunity to vaccine antigens following intranasal administration // Vaccine. -2000.-Vol. 18.-P. 2416-2425.

176. Barot-Ciorbaru R. Immunomodulation by bacterial fractions // Int. J. Immunopharmacol. -1994.-Vol. 16.-P.469-473.

177. Barratt G.M.Therapeutic applications of colloidal drug carriers vaccines // Pharm. Sci. & Technol. Today. 2000. - Vol. 3. - P. 163-171.

178. Beck B.L., Tabatabai L.B., Mayfield J.E. A protein isolated from Brucella abortus is a Cu-Zn superoxide dismutase // Biochemistry. 1990. - Vol. 29. - P. 372-376.

179. Bellamy J.E.C., Knop J., Steele E.J., Chaicumpa W., Rowley D. Antibody cross-linking as a factor in immunity to cholera in infant mice // J. Infect. Dis. 1975. - Vol. 132. - P. 181-188.

180. Ben-Yedidia Т., Marcus H., Reisner Y., Arnon R. Intranasal administration of peptide vaccine protects human/mouse radiation chimera from influenza infection // Int. Immunol. 1999. -Vol. 11. - P. 1043-1051.

181. Benz R. Porins from bacterial and mitochondrial outer membranes // CRC Crit. Rev. Bio-chem. 1985. - Vol. 19. - P. 145-190.

182. Benz R. Structure and function of porins from Gram-negative bacteria // Ann. Rev. Microbiol. 1988. - Vol. 42. - P. 359-393.

183. Benz R., Maier E., Chakraborty T. Purification of OmpU from Vibrio cholerae classical strain 569B: evidence for the formation of large cation-selective ion-permeable channels by OmpU // Microbiologia. 1997. - Vol. 13. - P. 321-330.

184. Berche P. Poyart C., Abachin E., Lelievre H., Vandepitte J., Dodin A., Fournier J.M. The novel epidemic strain 0139 is closely related to the pandemic strain 01 of Vibrio cholerae II J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 701-704.

185. Berman D.T., Wilson B.L., Moreno E., Angus R.D., Jones L.M. Characterization of Brucella abortus soluble antigen employed in immunoassay // J. Clin. Microbiol. 1980. - Vol. 11. -P. 355-362.

186. Bernkop-Schnurch A. The use of inhibitory agents to overcome the enzymatic barrier to perorally administered therapeutic peptides and proteins // J. Controlled Release. 1998. - Vol. 52. -P. 1-16.

187. Beutler B. Endotoxin, Toll-like receptor 4, and the afferent limb of innate immunity // Curr. Opin. Microbiol. 2000. - Vol. 3. - P. 23-28.

188. Bevanger L., Maeland J.A., Naess A.I. Agglutinins and antibodies to Francisella tularensis outer membrane antigens in the early diagnosis of disease during an outbreak of tularemia // J. Clin Microbiol. 1988. - Vol. 26. - P. 433-437.

189. Beveridge T.J. Structures of gram-negative cell walls and their derived membrane vesicles //J. Bacteriol. 1999. - Vol. 161. - P. 4725-4733.

190. Bhatnagar N.B., Elkins K.L., Fortier ATI. Heat stress alters the virulence of a rifampin-resistant mutant of Francisella tularensis LVS // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 154-159.

191. Bik E.M., Bunschoten A.E., Gouw R.D., Mooi F.R. Genesis of the novel epidemic Vibrio cholerae 0139 strain: evidence for horizontal transfer of genes involved in polysaccharide synthesis // EMBO Journal. 1995. - Vol. 14. - P. 209-216.

192. Blake M.S. Gotschlich E.C. Purification and partial characterization of the major outer membrane protein of Neisseria gonorrhoeae II Infect. Immun. 1982. - Vol. 36. - P. 277-283.

193. Blanchard T.G., Lycke N., Czinn S.J., Nedrud J.G. Recombinant cholera toxin В subunit is not an effective mucosal adjuvant for oral immunization of mice against Helicobacter felis 11 Immunology. 1998. - Vol. 94. - P. 22-27.

194. Bomford R. Will adjuvants be needed for vaccines of the future? // Dev. Biol. Stand. -1998.-Vol. 92.-P. 13-17.

195. Bomford R., Stapleton, M., Winsor S., Beesley J.E., Jessup E.A., Price K.R., Fenwick G.R. Adjuvaticity and ISCOM formation by structurally diverse saponins // Vaccines. 1992. - Vol. 10. -P. 572-577.

196. Bondre V.P., Sinha V.B., Srivastava B.S. Evaluation of different subcellular fractions of Vibrio cholerae 0139 in protection to challenge in experimental cholera // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1997. - Vol. 19. - P. 323-329.

197. Bordier C. Phase separation of integral membrane proteins in Triton X-114 solution // J. Biol. Chem. 1981. - Vol. 256. - P. 1604-1607.

198. Bosseray N. Brucella infection and immunity in placenta // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. -1987. Vol. 138. - P. 110-113.

199. Bosseray N., Plommet M., Dubray G. Immunogenic activity of a cell wall fraction extracted from Brucella abortus in guinea pigs // Ann. Microbiol. (Inst. Pasteur). 1978. - Vol. 129 B. -P. 571-579.

200. Bougoudogo F. Vely F., Nato F., Boutonnier A., Gounon P., Mazie J.-C., Fournier J.-M. Protective activities of serum immunoglobulin G on the mucosal surface to Vibrio cholerae 01 // Bull. Inst. Pasteur. 1995. - Vol. 93. - P. 273-283.

201. Bowden R.A., Cloeckaert A., Zygmunt M.S., Dubray G. Outer-membrane protein- andrough lipopolysaccharide-specific monoclonal antibodies protect mice against Brucella ovis // J. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 43. - P. 344-347.

202. Bowser D.V., Wheat R.W., Foster J.W., Leong D. Occurrence of quinovosamine in lipo-polysaccharides of Brucella species // Infect. Immun. 1974. - Vol. 9. - P. 772-774.

203. Brada D., Roth J. "Golden Blot" detection of polyclonal and monoclonal antibodies bound to antigens on nitrocellulose by protein A-gold complexes // Anal. Biochem. - 1984. - Vol. 142. - P. 79-83.

204. Brade H. Occurence of 2-keto-deoxyoctonic acid 5-phosphate in lipopolysaccharides of Vibrio cholerae Ogawa and Inaba// J. Bacteriol. 1985. - Vol. 161. - P. 795-798.

205. Brade H., Brade L., Rietschel E.Th. Structure-activity relationships of bacterial lipopolysaccharides (endotoxins). Current and future aspects // Zbl. Bakt. Hyg. A. 1988. - Vol. 268. - P. 151-179.

206. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

207. Brandtzaeg P., Baekkevold E.S., Farstad I.N., Jahnsen F.L., Johansen F.-E., Nilsen E.M., Yamanaka T. Regional specialization in the mucosal immune system: what happens in the micro-compartments? // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 141-151.

208. Braun V. Covalent lipoprotein from the outer membrane of Escherichia coli II Biochim. Biophys. Acta. 1975. - Vol. 415. - P. 335-377.

209. Brayden D.J. Vaccinology: the challenges for non-injected approaches // Pharm. Sci. & Techno 1, Today. 2000. - Vol. 3. - P. 115-117.

210. Brayden D.J., O'Mahony D.J. Novel oral drug delivery gateways for biotechnology products: polypeptides and vaccines // Pharm. Sci. & Technol. Today. 1998. - Vol. 1. - P. 291-299.

211. Brewer J.M., Alexander J. Studies on the adjuvant activity of non-ionic surfactant vesicles: adjuvant-driven IgG2a production independent of MHC control // Vaccine. 1994. - Vol. 12.1. P. 613-619.

212. Brown R.W., Anwar H., Costerton J.W. Surface antigens in vivo: a mirror for vaccine development // Can. J. Microbiol. 1988. - Vol. 34. - P. 494-496.

213. Bukovsky M., Ciznar I. Immunochemical properties of Vibrio cholerae LPS // Folia Microbiol. (Praha). 1993. - Vol. 38. - P. 519-523.

214. Bundle D.R., Cherwonogrodzky J.W., Perry M.B. The structure of the lipopolysaccharide O-chain (M antigen) and polysaccharide В produced by Brucella melitensis 16M // FEBS Lett. -1987.-Vol. 216.-P. 261-264.

215. Bundle D.R., Gerken M., Peters T. Synthesis of antigenic detrminants of the Brucella A antigen, utilizing methyl 4-azido-4,6-dideoxy-a-D-mannopyranoside efficiently derived from D-mannose // Carbohydr. Res. 1988. - Vol. 174. - P. 239-251.

216. Bundle D.R., Perry M.B. Structure and serology of the Brucella abortus O-antigen // Bio-chem. Soc. Trans. 1985. - Vol. 13. - P. 980-982.

217. Burke D.S. Immunization against tularemia: analysisi of the effectiveness of live Francisella tularensis vaccine in prevention of laboratory-acquired tularemia // J. Infect. Dis. 1977. -Vol. 135. - P. 55-60.

218. Bywater R., Eriksson G.-B., Ottosson T. Desorption of immunoglobulins from protein A-Sepharose CL-4B under mild conditions // J. Immunol. Meth. 1983. - Vol. 64. - P. 1-6.

219. Caponetti G., Hrkach J.S., Kriwet В., Poh M., Lotan N., Colombo P., Langer R. Micropar-ticles of novel branched copolymers of lactic acid and amino acids: preparation and characterization //J. Pharm. Sci. 1999. - Vol. 88. - P. 136-141.

220. Carayanniotis G., Skea D.L., Luscher M.A., Barber B.H. Adjuvant-independent immunization by immunotargeting antigens to MHC and non-MHC determinants in vivo // Molec. Immunol. 1991. - Vol. 28. - P. 261-267.

221. Carlisle H.N., Hinchliffe V., Saslaw S. Immunodiffusion studies with Pasterella tularensis antigen-rabbit antibody systems // J. Immunol. 1962. - Vol. 89. - P. 638-644.

222. Carothers W.H., Dorough G.L., Van Natta F.J. Studies of polymerization and ring formation. X. The reversible polymerization of six-membered cyclic esters // J. Amer. Chem. Soc. 1932. -Vol. 54.-P. 761-772.

223. Casadevall A. Antibody-mediated protection against intracellular pathogens // Trends Microbiol. 1998. - Vol. 6. - P. 102-107.

224. Cespedes S., Andrews E., Folch H., Onate A. Identification and partial characterisation of a new protective antigen of Brucella abortus И J. Med. Microbiol. 2000. - Vol. 49. - P. 165-170.

225. Chaby R., Charon D., Pedron Т., Girard R. Antigenic determinants of lipid A analyzed with synthetic models and monoclonal antibodies // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. -Vol. 143. - P. 723-731.

226. Chakrabarti D., Chatterjee A.N. Studies on heterogeneous lipopolysaccharide fractions of Vibrio cholerae 569B // J. Gen. Microbiol. 1984. - Vol. 130. - P. 2023-2026.

227. Chakrabarti S.R., Chaudhuri K., Sen K., Das J. Porins of Vibrio cholerae: purification and characterization of OmpU // J. Bacterid. 1996. - Vol. 178. - P. 524-530.

228. Challacombe S.J., Rahman D., O'Hagan D.T. Salivary, gut, vaginal and nasal antibody responses after oral immunization with biodegradable microparticles // Vaccine. 1997. - Vol. 15. -P. 169-175.

229. Chart H., Jenkins C. The serodiagnosis of infections caused by Verocytotoxin-producing Escherichia coli II J. Appl. Microbiol. 1999. - Vol. 86. - P. 731-740.

230. Chen D., Ma Q. Construction of a Salmonella typhimurium vaccine strain expressing Vibrio cholerae CT-B and LPS-O antigen // Chin. J. Biotechnol. 1997. - Vol. 13. - P. 43-50.

231. Chen H., Torchilin V., Langer R. Lectin-bearing polymerized liposomes as potential oral vaccine carriers // Pharm. Res. 1996. - Vol. 13. - P. 1378-1383.

232. Cherwonogrodzky J.W. Brucella antigens old dogmas, new concepts // Rev. Latinoam. Microbiol. - 1993. - Vol. 35. - P. 339-344.

233. Cherwonogrodzky J.W., Perry M.B., Bundle D.R. Identification of the A and M antigens of Brucella as the O-polysaccharides of smooth lipopolysaccharides // Can. J. Microbiol. 1987. - Vol. 33. - P. 979-981.

234. Chiang S.L., Mekalanos J.J. Use of signature-tagged transposon mutagenesis to identify Vibrio cholerae genes critical for colonization // Mol. Microbiol. 1998. - Vol. 27. - P. 797-805.

235. Chiang S.L., Mekalanos J.J. Rfb mutations in Vibrio cholerae do not affect surface production of toxin-coregulated pili but still inhibit intestinal colonization // Infect. Immun. 1999. -Vol. 67. - P. 976-980.

236. Chiba M., Hanes J., Langer R. Controlled protein delivery from biodegradable tyrozine-containing poly(anhydride-co-imide) microspheres // Biomaterials. 1997. - Vol. 18. - P. 893-902.

237. Chickering D.E., 3rd, Harris W.P., Mathiowitz E. A microtensiometer for the analysis of bioadhesive microspheres //Biomed. Instrum. Technol. 1995. - Vol. 29. - P. 501-512.

238. Chitnis D.S., Sharma K.D., Kamat R.S. Role of bacterial adhesion in the pathogenesis of cholera//J. Med. Microbiol. 1982. - Vol. 15. - P. 43-51.

239. Chitnis D.S., Sharma K.D., Kamat R.S. Role of somatic antigen of Vibrio cholerae in adhesion to intestinal mucosa // J. Med. Microbiol. 1982. - Vol. 15. - P.53-61.

240. Chowdhury M.A., Hill R.T., Colwell R.R. A gene for the enterotoxin zonula occludens toxin is present in Vibrio mimicus and Vibrio cholerae 0139 // FEMS Microbiol. Lett. 1994.1. Vol. 119. P. 377-380.

241. Cleland J.L. Single-administration vaccines: controlled-release technology to mimic repeated immunizations // Trends Biotechnol. 1999. - Vol. 17. - P. 25-29.

242. Cleland J.L., Kensil C.R., Lim A., Jacobsen N.E., Basa L., Spellman M., Wheeler D.A., Wu J.Y. Powell M.F. Isomerization and formulation stability of the vaccine adjuvant QS-21 // J. Pharm. Sci. 1996. - Vol. 85. - P. 22-28.

243. Cloeckaert A. Jacques I., Bowden R.A., Dubray G., Limet J.N. Monoclonal antibodies to Brucella rough lipopolysaccharide: characterization and evaluation of their protective effect against B. abortus II Res. Microbiol. 1993. - Vol. 144. - P. 475-484.

244. Cloeckaert A., Verger J.M., Grayon M., Vizcaino N. Molecular and immunological characterization of the major outer membrane proteins of Brucella I I FEMS Microbiol. Lett. 1996. -Vol. 145. - P. 1-8.

245. Cohen D., Block C., Green M.S., Lowell G., Ofek L. Immunoglobulin M, A, and G antibody response to lipopolysaccharide О antigen in symptomatic and asymptomatic shigella infections // J. Clin Microbiol. 1989. - Vol. 27. - P. 162-167.

246. Collet В., Martin A., Herve N., Tonjas L. Antitumor activity of products extracted from Brucella abortus // Develop. Biol. Stand. 1984. - Vol. 56. - P. 151-157.

247. Confer A.W., Tabatabai L.B., Deyoe B.L. et al. Vaccination of cattle with chemically modified and unmodified salt-extractable proteins from Brucella abortus 11 Vet. Microbiol. 1987.1. Vol. 15. P. 325-340.

248. Coombes A.G., Lavelle E.C., Davis S.S. Biodegradable lamellar particles of poly(lactide) induce sustained immune responses to a single dose of adsorbed protein // Vaccine. 1999. - Vol. 17.-P. 2410-2422.

249. Corbel M.J. The serological relationship between Brucella spp., Yersinia enterocolitica serotype IX and Salmonella serotypes of Kauffmann-White group N // J. Hyg. 1975. - Vol. 75. -P. 151-171.

250. Corbel M.J. The immunogenic activity of ribosomal fractions derived from Brucella abortus И J. Hyg. 1976. - Vol. 76. - P. 65-74.

251. Corbel M.J. Recent advances in the study of Brucella antigens and their serological cross-reactions // Vet. Bull. 1985. - Vol. 55. - P. 927-942.

252. Corbel M.J. Brucellosis: an overview// Emerg. Infect. Dis. 1997. - Vol. 3, № 2. - 15 p.

253. Corbel M.J., Stuart F.A., Brewer R.A. Observations on serological cross-reactions between smooth Brucella species and organisms of other genera // Develop. Biol. Stand. 1984. - Vol. 56. -P. 341-348.

254. Cornells G.R., Boland A., Boyd A.F., Geuijen C., Iriarte M., Neyt C., Sory M.-P., Stainer I. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 1998. -Vol. 62.-P. 1315-1352.

255. Corthesy B. Recombinant secretory IgA for immune intervention against mucosal pathogens // Biochem. Soc. Trans. 1997. - Vol. 25. - P. 471-475.

256. Costerton J.W., Ingram J.M., Cheng K.-J. Srtucture and function of the cell envelope of gram-negative bacteria// Bacteriol. Rev. 1974. - Vol. 38. - P. 87-110.

257. Coulton J.W., Wan D.T. The outer membrane of Haemophilus influenzae type b: cell envelope associations of major proteins // Can. J. Microbiol. 1983. - Vol. 29. - P. 280-287.

258. Cowley S.C., Myltseva S.V., Nano F.E. Phase variation in Francisella tularensis affecting intracellular growth, lipopolysaccharide antigenicity and nitric oxide production // Mol. Microbiol.1996. Vol. 20. - P. 867-874.

259. Crowle A.J. Immunodiffusion (2-nd ed.). New York, 1973. - 545 p.

260. Cryz S.J., Jr., Furer E., Germanier R. Development of an enzyme-linked immunosorbent assay for studying Vibrio cholerae cell surface antigens // J. Clin. Microbiol. 1982. - Vol. 16. -P. 41-45.

261. Cryz S.J., Jr., Furer E., Germanier R. Effect of chemical and heat inactivation on the antigenicity and immunogenicity of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1982. - Vol. 38. - P. 21-26.

262. Csako G., Elin R.J., Hochstein H.D., Tsai C.-M. Physical and biological properties of the U.S. standard endotoxin EC after exposure to ionizing radiation // Infec. Immun. 1983. - Vol. 41. -P. 190-196.

263. Das J., Chatterjee S.N. Electron microscopic studies on some ultrastructural aspects of Vibrio cholerae II Indian J. Med. Res. 1966. - Vol. 54. - P. 330-338.

264. Deb A., Bhattacharyya D., Das J. A 25-kDa beta-lactam-induced outer membrane protein of Vibrio cholerae. Purification and characterization // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 29142920.

265. De Maagd R.A., Lugtenberg B.J. Outer membranes of gram-negative bacteria // Biochem.

266. Soc. Trans. 1987. - Vol. 15, Suppl. - P. 54S-62S.

267. Dertzbaugh M.T. Genetically engineered vaccines: an overview // Plasmid. 1998. -Vol. 39.-P. 100-113.

268. Dertzbaugh M.T., Elson C.O. Comparative effectiveness of the cholera toxin В subunit and alkaline phosphatase as carriers for oral vaccines // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61. - P. 48-55.

269. Donovan T.J., Furniss A.L. Quality of antisera used in the diagnosis of cholera // Lancet. -1982. Vol. 2, № 8303. - P. 866-868.

270. Dougan G., Highfield P. Molecular biology, the new genetics and vaccine development // Med. Lab. Sci. 1985. - Vol. 42. - P. 393-398.

271. Douglas J.Т., Palmer D.A. Use of monoclonal antibodies to identify the distribution of A and M epitopes on smooth Brucella species // J. Clin. Microbiol. 1988. - Vol. 26. - P. 1353-1356.

272. Douglas J.Т., Rosenberg E.Y., Nikaido H., Verstreate D.R., Winter A.J. Porins of Brucella species // Infect. Immun. 1984. - Vol. 44. - P. 16-21.

273. Dubray G. Protective antigens in brucellosis // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. 1987. -Vol. 138. - P. 84-87.

274. Dubray G., Plommet M. Structure et constituants des Brucella. Caracterisation des fractions etproprietes biologiques // Develop. Biol. Standard. 1976. - Vol. 31. - P. 68-91.

275. Edstrom R.D. A colorimetric method for the determination of mucopolysaccharides and other acidic polymers // Anal. Biochem. 1969. - Vol. 29. - P. 421-432.

276. Ehara M., Ichinose Y., Hirayama Т., Kurazono H., Hidaka Y., Morita K., Igarashi A., Shi-modori S. Cloning and sequencing of the gene encoding Vibrio cholerae 01 fimbrial subunit (fim-brillin) // FEMS Microbiol. Lett. 1994. - Vol. 123. - P. 185-191.

277. Ehara M., Ichinose Y., Iwami M., Utsunomiya A., Shimodori S., Kangethe S.K., Neves

278. B.C., Supawat К., Nakamura S. Immunogenicity of Vibrio cholerae 01 fimbriae in animal and human cholera // Microbiol. Immunol. 1993. - Vol. 37. - P. 679-688.

279. Ehara M., Ishibashi M., Ichinose Y., Iwanaga M., Shimotori S., Naito T. Purification and partial characterization of fimbriae of Vibrio cholerae 01 // Vaccine. 1987. - Vol. 5. - P. 283-288.

280. Ehara M., Iwami M., Ichinose Y., Hirayama Т., Albert M.J., Sack R.B., Shimodori S. Induction of fimbriated Vibrio cholerae 0139 // Clin. Diagn.Lab. Immunol. 1998. - Vol. 5. - P. 6569.

281. Eigelsbach H.T., Downs C.M. Prophylactic effectiveness of live and killed tularemia vaccines. I. Production of vaccine and evaluation in the white mouse and guinea pig // J. Immunol. -1961.-Vol. 87.-P. 415-425.

282. Eko F.O., Hensel A., Bunka S., Lubitz W. Immunogenicity of Vibrio cholerae ghosts following intraperitoneal immunization of mice // Vaccine. 1994. - Vol. 12. - P. 1330-1334.

283. Eko F.O., Szostak M.P., Wanner G., Lubitz W. Production of Vibrio cholerae ghosts (VCG) by expression of a cloned phage lysis gene: potential for vaccine development // Vaccine. -1994. Vol. 12. - P. 1231-1237.

284. Eldridge J.H., Staas J.K., Meulbroek J.A., McGhee J.R., Tice T.R., Gilley R.M. Biodegradable microspheres as a vaccine delivery system // Mol. Immunol. 1991 - Vol. 28. - P. 287-294.

285. Eldridge J.H., Staas J.K., Chen D., Marx P.A., Tice T.R., Gilley R.M. New advances in vaccine delivery systems // Semin. Hematol. 1993. - Vol. 30. - Suppl. 4. - P. 16-24.

286. Estrada A., Li В., Laarveld B. Adjuvant action of Chenopodium quinoa saponins on the induction of antibody responses to intragastric and intranasal administered antigens in mice // Сотр. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 1998. - Vol. 21. - P. 225-236.

287. Estrada A., McDermott M.R., Underdown B.J., Snider D.P. Intestinal immunization of mice with antigen conjugarted to anti-MHC class II antibodies // Vaccine. 1995. - Vol. 13. - P. 901-908.

288. Eubanks E.R., Guentzel M.N., Berry L.J. Evaluation of surface components of Vibrio cholerae as protective immunogens // Infect. Immun. 1977. - Vol. 15. - P. 533-538.

289. Fairbanks G., Steck T.L., Wallach D.F.H. Electrophoretic analysis of the major polypeptides of the human erythrocyte membrane // Biochemistry. 1971. - Vol. 10. - P. 2606-2617.

290. Faruque S.M., Albert M.J., Mekalanos J.J. Epidemiology, genetics, and ecology of toxigenic Vibrio cholerae // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 1998. - Vol. 62. - P. 1301-1314.

291. Fasano A. Innovative strategies for the oral delivery of drugs and peptides // Trends Biotechnol. 1998. - Vol. 16. - P. 152-157.

292. Feely J.C. Somatic О antigen relationship of Brucella and Vibrio cholerae // J. Bacteriol. -1969. Vol. 99. - P. 645-649.

293. Fischer M., Carlone G.M., Hoist J., Williams D., Stephens D.S., Perkins B.A. Neisseriameningitidis serogroup В outer membrane vesicle vaccine in adults with occupational risk for meningococcal disease // Vaccine. 1999. - Vol. 17. - P. 2377-2383.

294. Fournier J.-M. Current pandemics of cholera and strategy of cholera vaccines // Indo-French Symp. on Multiple Drug Resistance and Emerging Disease (New Delhi, 28th February 4th March 1999). - 1999. - P. 23-30.

295. Foster J.W., Ribi E. Immunological role of Brucella abortus cell walls // J. Bacteriol. -1962.-Vol. 84. P. 258-268.

296. Freter R., Jones G.W. Adhesive properties of Vibrio cholerae: nature of the interaction with intact mucosal surfaces // Infect. Immun. 1976. - Vol. 14. - P. 246-256.

297. Frey A., Neutra M.R. Targeting of mucosal vaccines to Peyer's patch M cells // Behring Inst. Mitt. 1997. - Vol. 98. - P. 376-389.

298. Frey A., Reggio H., Weltzin R.A., Lencer W.L., Neutra M.R. Cholera toxin В subunit-coated microparticles bind selectively to Peyers patch M cells // J. Cell. Biochem. 1994. - Suppl. 18A. - P. 60.

299. Freytag L.C., Clements J.D. Bacterial toxins as mucosal adjuvants // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 236. - P. 215-236.

300. Fuerst J.A., Perry J.W. Demonstration of lipopolysaccharide on sheathed flagella of Vibrio cholerae 0:1 by protein A-gold immunoelectron microscopy // J. Bacteriol. 1988. - Vol. 170.-P. 1488-1494.

301. Fulop M., Manchee R., Titball R. Role of lipopolysaccharide and a major outer membrane protein from Francisella tularensis in the induction of immunity against tularemia // Vaccine. -1995.-Vol. 13.-P. 1220-1225.

302. Fulop M.J., Webber Т., Manchee R.J., Kelly D.C. Production and characterization of monoclonal antibodies directed against lipopolysaccharide of Francisella tularensis // J. Clin. Microbiol. 1991. - Vol. 29. - P. 1407-1412.

303. Gardel C.L., Mekalanos J.J. Alterations in Vibrio cholerae motility phenotypes correlate with changes in virulence factor expression // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 2246-2255.

304. Garin-Bastuji В., Dubray G. Antigenes d'interet diagnostique en brucellose // Bull. Lab. Vet. 1986. -№21.-P. 21-42.

305. Galanos C., Liidetitz O. Electrodialysis of lipopolysaccharides and their conversion to uniform salt forms // Eur. J. Biochem. 1975. - Vol. 54. - P. 603-610.

306. Galanos C., Luderitz O., Westphal O. Preparation and properties of antisera against lipid A component of bacterial lipopolysaccharides // Eur. J. Biochem. 1971. - Vol. 24. - P. 116-122.

307. Gallot-Lavallee Т., Zygmunt M.S., Cloeckaert A., Bezard G., Dubray G. Growth phase-dependent variations in the outer membrane protein profile of Brucella melitensis II Res. Microbiol. 1995.-Vol. 146.-P. 227-236.

308. Gamazo C., Moriyon I. Release of outer membrane fragments by exponentiall growing Brucella melitensis cells // Infect. Immun. 1987. - Vol. 55. - P. 609-615.

309. Garrity R.R., Rimmelzwaan G., Minassian A., Tsai W.-P., Lin G., De Jong J.-J., Goudsmit J., Nara P.L. Refocusing neutralizing antibody response by targeted dampening of an immunodominant epitope // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P. 279-289.

310. Geoghegan W.D., Ambegaonkar S., Calvanico N.J. Passive gold agglutination, an alternative to passive hemagglutination // J. Immunol. Meth. 1980. - Vol. 34. - P. 11-21.

311. Ghosh S., Campbell A.M. Electrophoretic resolution of microheterogeneity in Vibrio cholerae lipopolysaccharide // Biosci. Repts. 1985. - Vol. 5. - P. 761-764.

312. Gilleland H.E., Jr. Adaptive alterations in the outer membrane of gram-negative bacteria during human infection // Can. J. Microbiol. 1988. - Vol. 34. - P. 499-502.

313. Goicochea C.E., Gotuzzo E., Carrillo C. Cholera-Brucella cross-reaction: a new potential diagnostic problem for travelers to Latin America // J. Travel. Med. 1996. - Vol. 3. - P. 37-39.

314. Goldberg M.B., DiRita V.J., Calderwood S.B. Identification of an iron-regulated virulence determinant in Vibrio cholerae, using TriphoA mutagenesis // Infect. Immun. 1990. - Vol. 58. -P. 55-60.

315. Goldfme N. Bacterial membranes and the lipid packing theory // J. Lipid Res. 1984. -Vol. 25. - P. 1501-1507.

316. Gomez-Miguel M.J., Moriyon I. Demonstration of a peptidoglycan-linked lipoprotein and characterization of its trypsin fragment in the outer membrane of Brucella spp. // Infect. Immun. -1986. Vol. 53. - P. 678-684.

317. Gregoriadis G. The immunological adjuvant and vaccine carrier properties of liposomes // J. Drug Targeting. 1994. - Vol. 2. - P. 351-356.

318. Greiser-Wilke I., Moennig V. Monoclonal antibodies and characterization of epitopes of smooth Brucella lipopolysaccharides // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. 1987. - Vol. 138. - P. 549560.

319. Guentzel M.N., Berry L.J. Motility as a virulence factor for Vibrio cholerae II Infect. Immun.- 1975. Vol. 11.-P. 890-897.

320. Guesdon J.L., Avrameas S. Sensitive titration of antibodies and antigens using erythro-immunoassay // Ann. Immunol. (Paris). 1980. - Vol. 131С. - P. 389-396.

321. Guinee P.A.M., Jansen W.H., Gielen H., Rijpkema S.G.T., Peters P.W.J. Protective immunity against Vibrio cholerae infection in rabbit // Zbl. Bakt. Mikrobiol. Hyg. A Med. - 1987. -Vol. 266. - P. 552-562.

322. Gupta R.K., Chang A.C., Siber G.R. Biodegradable polymer microspheres as vaccine adjuvants and delivery systems // Dev. Biol. Stand. 1998. - Vol. 92. - P. 63-78.

323. Gupta R.K., Relyveld E.H., Lindblad E.B., Bizzini В., Ben-Efraim S., Gupta C.K. Adjuvants a balance between toxicity and adjuvanticity // Vaccine. - 1993. - Vol. 11. - P. 293-306.

324. Gupta R.K., Rost B.E., Relyveld E., Siber G.R. Adjuvant properties of aluminum and calcium compounds // Pharm. Biotechnol. 1995. - Vol. 6. - P. 229-248.

325. Gupta R.K., Taylor D.N., Bryla D.A., Robbins J.B., Szu S.C. Phase 1 evaluation of Vibrio cholerae 01, serotype Inaba, polysaccharide-cholera toxin conjugates in adult volunteers // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 3095-3099.

326. Gustafsson В., Holme T. Immunological characterization of Vibrio cholerae 0:1 lipopolysaccharide, O-side chain, and core with monoclonal antibodies // Infect. Immun. 1985. - Vol. 49. -P. 275-280.

327. Haeffner-Cavaillon N., Caroff M., Cavaillon J.M. Interleukin-1 induction by lipopolysac-charides: structural requirements of the 3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid (KDO) // Mol. Immunol. 1989. - Vol. 26. - P. 485-494.

328. Hall R.H., Vial P.A., Kaper J.B., Mekalanos J.J., Levine M.M. Morphological studies on fimbriae expressed by Vibrio cholerae 01 // Microb. Pathog. 1988. - Vol. 4. - P. 257-265.

329. Haller I., Henning U. Cell envelope and shape of Escherichia coli К12. Crosslinking with dimethyl imidoesters of the whole cell wall // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1974. - Vol. 71. -P. 2018-2021.

330. Stand. 1998. - Vol. 92. - P. 127-133.

331. Harokopakis E., Hajishengallis G., Michalek S.M. Effectiveness of liposomes possessing surface-linked recombinant В subunit of cholera toxin as an oral antigen delivery system // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 4299-4304.

332. Heritage P.L., Loomes L.M., Jianxiong J., Brook M.A., Underdown B.J., McDermott M.R. Novel polymer-grafted starch microparticles for mucosal delivery of vaccines // Immunology. -1996,- Vol. 88. P. 162-168.

333. Herrington D.A., Hall R.H., Losonsky G., Mekalanos J.J., Taylor R.K., Levine M.M. Toxin, toxin-coregulated pili and ToxR regulon are essential for Vibrio cholerae pathogenesis in humans // J. Exp. Med. 1988. - Vol. 168. - P. 1487-1492.

334. Hisatsune K., Kondo S., Kawata Т., Kishimoto Y. Fatty acid composition of lipopolysaccharides of Vibrio cholerae 35A3 (Inaba), NIH 90 (Ogawa), and 4715 (NAG) // J. Bacteriol. 1979. -Vol. 138. - P. 288-290.

335. Holme Т., Gustafsson B. Monoclonal antibodies against group-specific and type-specific antigens of Vibrio cholerae 01 // Monoclonal antibodies against bacteria / Ed. by A.J.L.Macario, E.C.D. Macario Orlando: Acad. Press, 1985. - Vol. 1. - P. 167-190.

336. Holmgren J. Action of cholera toxin and the prevention and the treatment of cholera // Nature (London). 1981. - Vol. 292. - P. 413-417.

337. Holmgren J. From cholera toxin to subunit vaccines // Curr. Sci (India). 1990. - Vol. 59. -P. 665-669.

338. Holmgren J. Mucosal immunity and vaccination // FEMS Microbiol. Immunol. 1991. -Vol. 89. - P. 1-10.

339. Holmgren J., Lycke N., Czerkinsky C. Cholera toxin and cholera В subunit as oral-mucosal adjuvant and antigen vector systems // Vaccine. 1993. - Vol. 11. - P. 1179-1184.

340. Holmgren J., Svennerholm A.-M. Development of oral vaccines against cholerae and eneterpotoxigenic Escherichia coli diarrhea // Scand. J. Infect. Dis. (Suppl.) 1990. - Vol. 76. -P. 47-53.

341. Hood A.M. Virulence factors of Francisella tularensis II J. Hyg. 1977. - Vol. 79. - P. 4760.

342. Hranitzky K.W., Mulholland A., Larson A.D., Eubanks E.R., Hart L.T. Characterization of a flagellar sheath protein of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1980. - Vol. 27. - P. 597-603.

343. Hsu Y.-H. Immunogold for detection of antigen on nitrocellulose paper // Anal. Biochem. -1984. Vol. 142. - P. 221-225.

344. Hurvell В., Lindberg A.A. Serological cross-reactions between different Brucella species and Yersinia enterocolitica II Acta Pathol. Microbiol. Scand. Sect. B. 1973. - Vol. 81. - P. 113119.

345. Hyon S.-H., Ikada Y. Polylactic acid-type microspheres containing physiologically active substance and process for preparing the same // Eur. Pat. Appl. EP 330180, 30 Aug 1989, JP Appl. 88442459, 24 Feb. 1988; 12 pp.

346. Imboden J.В., Shoback D.M., Pattison G., Stobo J.D. Cholera toxin inhibits the T-cell antigen receptor-mediated increases in inositol triphosphate and cytoplasmic free calcium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 5673-5677.

347. Iredell J.R., Manning P.A. The toxin-co-regulated pilus of Vibrio cholerae 01: a model for type 4 pilus biogenesis? 11 Trends Microbiol. 1994. - Vol. 2. - P. 187-192.

348. Iredell J.R., Stroeher U.H., Ward H.M., Manning P.A. Lipopolysaccharide O-antigen expression and the effect of its absence on virulence in rfb mutants of Vibrio cholerae 01 // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1998. - Vol. 20. - P. 45-54.

349. Issekutz A.C. Removal of gram-negative endotoxin from solutions by affinity chromatography // J. Immunol. Meth. 1983. - Vol. 61. - P. 275-282.

350. Isshiki Y., Haishima Y., Kondo S., Hisatsune K. Immunochemistry of group A and Inaba С antigen factors constituting the О antigen of 01 Vibrio cholerae II Eur. J. Biochem. 1995. -Vol.229. - P. 583-588.

351. Ito Т., Yokota Т. Different types of monoclonal antibodies to Ogawa-specific and group-spesific antigens of Vibrio cholerae 01 //J. Clin. Microbiol. 1987. - Vol. 25. - P. 2289-2295.

352. Iwanaga M., Nakasone N., Ehara M. Pili of Vibrio cholerae 01 biotype El Tor: a comparative study on adhesive and non-adhesive strains // Microbiol. Immunol. 1989. - Vol. 31. - P. 1-9.

353. Jacques I., Olivier-Bernardin V., Dubray G. Induction of antibody and protective responses in mice by Brucella O-polysaccharide-BSA conjugate // Vaccine. 1991. - Vol. 9. - P. 896-900.

354. Jacob C.O., Vaerman J.P. Induction of rat secretory IgA antibodies against cholera toxin by a synthetic peptide // Immunology. 1986. - Vol. 59. - P. 129-134.

355. Janda J., Work E. A colorimetric estimation of LPS // FEBS Lett. 1971. - Vol. 16. -P. 343-345.

356. Jann В., Jann K., Schmidt G., Orskov F. Immunochemical studies of polysaccharide surface antigens of Escherichia coli 0100:K? (B):H2 // Eur. J. Biochem. 1970. - Vol. 15. - P. 29-39.

357. Jansen W.H., Gielen H., Rijpkema S.G.T., Guinee P.A.M. Priming and boosting of the rabbit intestinal immune system with live and killed, smooth and rough Vibrio cholerae cells // Microbial Pathogenesis. 1988. - Vol. 4. - P. 21-26.

358. Jantzen E., Bryn K. Whole-cell and lipopolysaccharide fatty acids and sugars of gram-negative bacteria // Chemical Methods in Bacterial Systematics / Ed. by M.Goodfellow, D.E.Minnikin London: Acad. Press, 1985. - P. 145-172.

359. Jap B.K., Walian P.J. Structure and functional mechanism of porins // Physiol. Rev. 1996. -Vol. 76. - P. 1073-1088.

360. Jensen R., Gregory В., Naylor J., Actor P. Isolation of protective somatic antigen from Vibrio cholerae (Ogawa) ribosomal preparations // Infect. Immun. 1972. - Vol. 6. - P. 156-161.

361. Jepson M.A., Clark M.A. Studying M cells and their role in infection // Trends Microbiol. -1998.-Vol. 6. P. 359-365.

362. Jones G.W., Freter R. Adhesive properties of Vibrio cholerae: nature of the interaction with isolated rabbit brush border membranes and human erythrocytes // Infect. Immun. 1976. -Vol. 14. - P. 240-245.

363. Jonson G., Holmgren J., Svennerholm A.-M. Epitope differences in toxin-coregulated pili produced by classical and El Tor Vibrio cholerae 01 // Microb. Pathog. 1991. - Vol. 11. - P. 179188.

364. Jonson G., Holmgren J., Svennerholm A.-M. Identification of a mannose-binding pilus on Vibrio cholerae El Tor // Microb. Pathog. 1991. - Vol. 11. - P. 433-441.

365. Jonson G., Osek J., Svennerholm A.M., Holmgren J. Immune mechanisms and protective antigens of Vibrio cholerae serogroup 0139 as a basis for vaccine development // Infect. Immun. -1996.-Vol. 64. P. 3778-3785.

366. Jonson G., Svennerholm A.-M., Holmgren J. Vibrio cholerae expresses cell surface antigens during intestinal infection which are not expressed during in vitro culture // Infect. Immun. -1989.-Vol. 57.-P. 1809-1815.

367. Jonson G., Svennerholm A.-M., Holmgren J. Expression of virulence factors by classical and El Tor Vibrio cholerae in vivo and in vitro // FEMS Microbiol. Ecol. 1990. - Vol. 74. - P. 221228.

368. Joselin-Petit D., Kepes A. A novel electrophoretic fractionation of Escherichia coli envelopes // Biochim. Biophys. Acta. 1975. - Vol. 406. - P. 36-49.

369. Kabir S. Composition and immunochemical properties of outer membrane proteins of Vibrio cholerae II J. Bacteriol. 1980. - Vol. 144. - P. 382-389.

370. Kabir S. Characterization of the lipopolysaccharide from Vibrio cholerae 395 (Ogawa) H Infect. Immun. 1982. - Vol. 38. - P. 1263-1272.

371. Kabir S. Immunochemical properties of major outer membrane protein of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1983. - Vol. 39. - P.452-455.

372. Kabir S. Composition and immunochemical properties of the cell surface protein of Vibrio cholerae II J. Gen. Microbiol. 1986. - Vol. 132. - P. 2235-2242.

373. Kabir S. Preparation and immunogenicity of a bivalent cell-surface protein-polysaccharide conjugate of Vibrio cholerae II J. Med. Microbiol. 1987. - Vol. 23. - P. 9-18.

374. Kabir S. Antigenic analysis of Vibrio cholerae 01 by crossed Immunoelectrophoresis // Zbl. Bakteriol., Mikrobiol. Hyg. A. 1989. - Vol. 270. - P. 361-372.

375. Kadner R.J. Repression of the synthesis of the vitamin B12 receptor in Escherichia coli II J. Bacterid. 1978. - Vol. 136. - P. 1050-1057.

376. Karaolis D.K., Somara S., Maneval D.R. Jr, Johnson J.A., Kaper J.B. A bacteriophage encoding a pathogenicity island, a type-IV pilus and a phage receptor in cholera bacteria // Nature. -1999.-Vol. 399. P. 375-379.

377. Kaur J., Burrows W., Furlong M.A. Immunity to cholera: antibody response in the lower ileum of the rabbit // J. Infect. Dis. 1971. - Vol. 124. - P. 359-366.

378. Kay R.E., Walwick R., Gifford C.K. Spectral changes in a cationic dye due to interaction with macromolecules. I. Behavior of dye alone in solution and the effect of added macromolecules 1П. Phys. Chem. 1964. - Vol. 68. - P. 1896-1906.

379. Kayhty H. Antibody response to bacterial surface components // Enterobact. Surface Antigens: Meth. Mol. Characterisat. / Ed. by T.K.Korhonen, E.A.Dawes, P.H.Makela Amsterdam: Elsevir Science Publishers (Biomedical Division), 1985. P. 93-108.

380. Keler Т., Nowotny A. Metachromatic assay for the quantitative determination of bacterial endotoxins // Anal. Biochem. 1986. - Vol. 156. - P. 189-193.

381. Kelley J.Т., Parker C.D. Identification and preliminary characterization of Vibrio cholerae outer membrane proteins // J. Bacteriol. 1981. - Vol. 145. - P. 1018-1024.

382. Kenne L., Lindberg В., Unger P., Gustafsson В., Holme T. Structural studies of the Vibrio cholerae O-antigen // Carbohydr. Res. 1982. - Vol. 100. - P. 341-349.

383. Kibue M.A., Ehara M., Waiyaki P.G. The fimbriae-like structures on V. cholerae isolated in Kenya 11 East Afr. Med. J. 1992. - Vol. 69. - P. 442-444.

384. Kimsey H.H., Waldor M.K. CTXphi immunity: application in the development of cholera vaccines // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 7035-7039.

385. Kirikae Т., Inada K., Hirata M., Yoshida M., Galanos C., Liideritz O. Hemagglutination induced by lipopolysaccharides and lipid A // Microbiol. Immunol. 1986. - Vol. 30. - P. 269-274.

386. Kirn T.J., Lafferty M.J., Sandoe C.M., Taylor R.K. Delineation of pilin domains required for bacterial association into microcolonies and intestinal colonization by Vibrio cholerae II Mol. Microbiol. 2000. - Vol. 35. - P. 896-910.

387. Kleine В., Rapp W., Wiesmuller K.H., Edinger M., Beck W., Metzger J., Ataulakhanov R., Jung G., Bessler W.G. Lipopeptide-polyoxyethylene conjugates as mitogens and adjuvants // Immunobiology. 1994. - Vol. 190. - P. 53-66.

388. Klinman D.M., Conover J., Coban C. Repeated administration of synthetic oligodeoxynu-cleotides expressing CpG motifs provides long-term protection against bacterial infection // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 5658-5663.

389. Kluger M.J., Singer R., Eiger S.M. Polymyxin В use does not ensure endotoxin-free solution//J. Immunol. Meth. 1985. - Vol. 83. - P. 201-207.

390. Koga Т., Kawata T. Isolation and partial properties of a porin-like protein from Vibrio parahaemolyticus cell envelope // Microbiol. Immunol. 1983. - Vol. 27. - P. 861-867.

391. Kohn J., Wilchek M. A colorimetric method for monitoring activation of Sepharose by cyanogen bromide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978. - Vol. 84. - P. 7-14.

392. Kojima S., Yamamoto K., Kawagishi I., Homma M. The polar flagellar motor of Vibrio cholerae is driven by anNa+ motive force // J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181. - P. 1927-1930.

393. Komuro Т., Yomota C., Isaka H. Sodium deoxycholate-polyacrylamide gel electrophoresis of lipopolysaccharides at low temperature // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1988. - Vol. 36. -P. 1218-1222.

394. Kondo K., Takade A., Amako K. Release of outer membrane vesicles from Vibrio cholerae and Vibrio parahaemolyticus II Microbiol. Immunol. 1993. - Vol. 37. - P. 149-152.

395. Kondo K., Takade A., Amako K. Morphology of the viable but nonculturable Vibrio cholerae as determined by the freeze fixation technique // FEMS Microbiol. Lett. 1994. -Vol. 123. - P. 179-184.

396. Kondo S., Haishima Y., Hisatsune K. Chemical structure of the 2-keto-3-deoxyoctonate

397. KDO) region of the lipopolysaccharide isolated from 01 Vibrio cholerae NIH 41R (Ogawa) // Microbiol. Immunol. 1991. - Vol. 35. - P. 675-680.

398. Kondo S., Iguchi Т., Hisatsune K. A comparative study of the sugar composition of lipo-polysaccharides isolated from Vibrio cholerae, Vibrio albenis and Vibrio metschnikovii II J. Gen Microbiol. 1988. - Vol. 134. - P. 1699-1705.

399. Корр E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol. 11. - P. 13-18.

400. Kowal R., Parsons R.G. Stabilization of proteins immobilized on Sepharose from leakage by glutaraldehyde cross-linking // Anal. Biochem. 1980. - Vol. 102. - P. 72-76.

401. Kreutzer D.L., Buller C.S., Robertson D.C. Chemical characterization and biological properties of lipopolysaccharides isolated from smooth and rough strains of Brucella abortus II Infect. Immun. 1979.-Vol. 23).-P. 811-818.

402. Kreutzer D.L., Scheffel J.W., Draper L.R., Robertson D.C. Mitogenic activity of cell wall components from smooth and rough strains of Brucella abortus II Infect. Immun. 1977. - Vol. 15. -P. 842-845.

403. Kuhn H.-M. Meier-Dieter U., Mayer H. ECA, the enterobacterial common antigen // FEMS Microbiol. Rev. 1988. - Vol. 54. - P. 195-222.

404. Kumar A. Cimetidine: an immunomodulator // Ann. Pharmacother. 1990. - Vol. 24. -P. 289-295.

405. Kurar E., Splitter G.A. Nucleic acid vaccination of Brucella abortus ribosomal L7/L12 gene elicits immune response//Vaccine. 1997.-Vol. 15.-P. 1851-1857.

406. Kuvvae Т., Kurata M. Rapid purification of extracted bacterial lipopolysaccharides by continuous free-flow electrophoresis // Microbiol. Immunity. 1984. - Vol. 28. P. - 169-180.

407. Kyd J.M., Cripps A.W. Nontypeable Haemophilus influenzae: challanges in developing a vaccine // J. Biotechnol. 1999. - Vol. 73. - P. 103-108

408. Laemmli U.K., Favre M. Maturation of the head of bacteriophage T4. I. DNA packaging events // J. Mol. Biol. 1973. - Vol. 80. - P. 575-599.

409. Lambert P.H. Vaccines for the world: major challenges for the future // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 1997. - Vol. 28, Suppl 2. - P. 122-126.

410. Lang H.A., Jonson G., Svennerholm A.-M., Palva E.T. The maltosa-inducible 43 kDa major outer membrane protein in Vibrio cholerae is immunogenic and common to different isolates // Microb. Pathog. 1988. - Vol. 5. - P. 169-175.

411. Lang H., Maki M., Rantakari A., Korhonen Т.К. Characterization of adhesive epitopes with the OmpS display system // Eur. J. Biochem. 2000. - Vol. 267. - P. 163-170.

412. Lang H.A., Palva E.T. A major outer membrane protein in Vibrio cholerae is maltose inu-cible // Microb. Patog. 1987. - Vol. 3. - P. 143-147.

413. Lang H.A., Palva E.T. The ompS gene of Vibrio cholerae encodes a growth-phase-dependent maltoporin // Mol. Microbiol. 1993. - Vol. 10. - P. 891-901.

414. Lebens M., Holmgren J. Structure and arrangement of the cholera toxin genes in Vibrio cholerae 0139 // FEMS Microbiol. Lett. 1994. - Vol. 117. - P. 197-202.

415. Leclerc C., Ronco J. New approaches in vaccine development // Immunol. Today. 1998. -Vol. 19. - P. 300-302.

416. Lee C.K., Weltzin R., Soman G., Georgakopoulos K.M., Houle D.M., Monath T. P. Oral administration of polymeric immunoglobulin A prevents colonization with Vibrio cholerae in neonatal mice //Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - P. 887-891.

417. Leiva J., Mendoza J., Navarro J.M., Plata J.C., de la Rosa M. Patron de anticuerpos en bru-celosis humana aguda definido por Western blot // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1990. - Vol. 8. -P. 15-18.

418. Levine M.M., Kaper J.В., Black R.E., Clemens M.L. New knowledge on pathogenesis ofbacterial enteric infection as applied to vaccine development // Microbiol. Rev. 1983. - Vol. 47. -P. 510-550.

419. Lewthwaite J., Skinner A., Henderson B. Are molecular chaperones microbial virulence factors? // Trends Microbiol. 1998. - Vol. 6. - P. 426-428.

420. Lilliehook В., Sandstrom G. Production of murine monoclonal antibodies against Francisella tularensis antigens and characterization of antibody-reactive epitopes // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989. - Vol. 90. - P. 71-77.

421. Logan S.M., Trust T.J. Structural and antigenic heterogeneity of lipopolysaccharides of Campilobacter jejuni and Campilobacter coli II Infect. Immun. 1984. - Vol. 45. - P. 210-216.

422. Lohia A., Chatterjee A.N., Das J. Lysis of Vibrio cholerae cells: direct isolation of the outer membrane from whole cells by treatment with urea // J. Gen. Microbiol. 1984. - Vol. 130 -P. 2027-2033.

423. Lohia A., Majumdar S., Chatterjee A.N., Das J. Effect of changes in the osmolarity of the growth medium on Vibrio cholerae cells // J. Bacteriol. 1985. - Vol. 163. - P. 1158-1 166.

424. Lovgren K., Larsson M. Conjugation of synthetic peptides to carrier ISCOMs: factors affecting the immunogenicity of the conjugate // J. Immunol. Meth. 1994. - Vol. 173. - P. 237-244.

425. Lovgren K., Morein B. The ISCOM: an antigen delivery system with built-in adjuvant // Molec. Immun. 1991. - Vol. 28. - P. 285-286.

426. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 265- 275.

427. Lunde E., Bogen В., Sandlie I. Immunoglobulin as a vehicle for foreign antigenic peptides immunogenic to T cells // Mol. Immunol. 1997. - Vol. 34. - P. 1167-1176.

428. Lugtenberg В., van Alphen L. Molecular architecture and functioning of the outer membrane of Escherichia coli and other gram-negative bacteria // Biochem. Biophys. Acta. 1983. -Vol. 737.-P. 51-115.

429. Lycke N., Karlsson U., Sjolander A., Magnusson K.-E. The adjuvant action of cholera toxin is associated with an increased intestinal permeability for luminal antigens // Scand. J. Immunol. 1991. - Vol. 33. - P. 691-698.

430. Lycke N., Tsuji Т., Holmgren J. The adjuvant effect of Vibrio cholerae and Escherichia coli heat-labile enterotoxins is linked to their ADP-ribosyltransferase activity // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22. - P. 2277-2281.

431. Manning P.A. Involvement of cell envelope components in the pathogenesis of Vibrio cholerae-. targets for cholera vaccine development // Vaccine. 1987. - Vol. 5. - P. 83-87.

432. Manning P.A., Haynes D.R. A common immunogenic Vibrio outer membrane protein // FEMS Microbiol. Lett. 1984. - Vol. 24. - P. 297-302.

433. Manning P.A., Imbesi F., Haynes D.R. Cell envelope proteins in Vibrio cholerae II FEMS Microbiol. Lett. 1982. - Vol. 14. - P. 159-166.

434. Marsh J.W., Taylor R.K. Genetic and transcriptional analyses of the Vibrio cholerae mannose-sensitive hemagglutinin type 4 pilus gene locus // J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181. - P. 11101117.

435. Martinez de Tejada G., Moriyon I. The outer membranes of Brucella spp. are not barriers to hydrophobic permeants // J. Bacteriol. 1993. - Vol. 175. - P. 5273-5275.

436. Martinez de Tejada G., Pizarro-Cerda J., Moreno E., Moriyon I. The outer membranes of Brucella spp. are resistant to bactericidal cationic peptides // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. -P. 3054-3061.

437. Marx A., Jonescu J., Pop A. Immunological studies on Brucella abortus lipopolysaccharides// Zbl. Bacteriol. Mikrobiol. Hyg. A. 1983. - Bd. 253. - S. 544-553.

438. Mason H.S., Haq T.A., Clements J.D., Arntzen C.J. Edible vaccine protects mice against Escherichia coli heat-labile enterotoxin (LT): potatoes expressing a synthetic LT-B gene // Vaccine. 1998. - Vol. 16. - P. 1336-1343.

439. Mayeux P.R. Pathobiology of lipopolysaccharide // J. Toxicol. Environ. Health. 1997. -Vol. 51.-P. 415-435.

440. McCullough N.B. Immune response to Brucella // Manual of clinical immunology / Ed. by N.R.Rose, H.Friedman. Washington: American Society for Microbiology, 1976. - P. 304-311.

441. McGhee J.R., Mestecky J., Dertzbaugh M.T., Eldridge J.H., Hirasawa M., Kiyono H. The mucosal immune system: from fundamental concepts to vaccine development // Vaccine 1992. -Vol. 10. - P. 75-88.

442. McKinney M.M., Parkinson A. A simple, non-chromatographic procedure to purify immunoglobulins from serum and ascites fluid // J. Immunol. Meth. 1987. - Vol. 96. - P. 271-278.

443. Mekalanos J.J., Sadoff J.C. Cholera vaccines: fighting an ancient scourge // Science. -1994. Vol. 265, № 5177. - P. 1387-1389.

444. Meno Y., Waldor M.K., Mekalanos J.J., Amako K. Morphological and physical characterization of the capsular layer of Vibrio cholerae 0139 // Arch. Microbiol. 1998. - Vol. 170. - P. 339344.

445. Mestecky J., Michalek S.M., Moldoveanu Z., Russell M.W. Routes of immunization and antigen delivery systems for optimal mucosal immune responses in humans // Behring. Inst. Mitt. -1997.-Vol. 98.-P. 33-43.

446. Miura Т., Mizushima S. Separation by density gradient centrifugation of two types of membranes from spheroplast membrane of Escherichia coli K12 // Biochim. Biophys. Acta. 1968. -Vol. 150. - P. 159-161.

447. Miura Т., Mizushima S. Separation and properties of outer and cytoplasmic membranes in Escherichia coli II Biochim. Biophys. Acta. 1969. - Vol. 193. - P. 268-276.

448. Mizunoe Y., Wai S.N., Takade A., Yoshida S.I. Isolation and characterization of rugose form of Vibrio cholerae 0139 strain МОЮ // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 958-963.

449. Mizushima S., Ishida M., Miura T. Subfractionation of protoplast membrane and enzyme localization in Bacillus megaterium II J. Biochem. 1966. - Vol. 60. - P. 256-261.

450. Mizzen L. Immune responses to stress proteins: applications to infectious disease and cancer // Biotherapy. 1998. - Vol. 10. - P. 173-189.

451. Modlin R.L., Brightbill H.D. The toll of innate immunity on microbial pathogens // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340 (23). - P. 1834-1835.

452. Moeremans M., Daneels G., Van Dijck A., Langanger G., De Mey J. Sensitive visualization of antigen-antibody reactions in dot and blot immuno overlay assays with immunogold/silver staining 11 J. Immunol. Meth. 1984. - Vol. 74. - P. 353-360.

453. Montaraz J.A., Winter A.J. Comparison of living and nonliving vaccines for Brucella abortus in BALB/c mice // Infect. Immun. 1986. - Vol. 53. - P. 245-251.

454. Montaraz J.A., Winter A.J., Hunter D.M. Sowa B.A., Wu A.M., Adams L.G. Protection against Brucella abortus in mice with O-polysaccharide-specific monoclonal antibodies // Infect. Immun. 1986. - Vol. 51. - P. 961-963.

455. Mora A.L., Tam J.P. Controlled lipidation and encapsulation of peptides as a useful approach to mucosal immunizations // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 3616-3623.

456. Morein В., Lovgren K., Hoglund S., Sundquist B. The ISCOM an imunostimulating complex // Immunol. Today. - 1987. - Vol. 8. - P. 333-338.

457. Moreno E., Berman D.T. Brucella abortus lipopolysaccharide is mitogenic for spleen cells of endotoxin-resistant C3H/HeJ mice //J. Immunol. 1979. - Vol. 123. - P. 2915-2919.

458. Moreno E., Borowiak D., Mayer H. Brucella lipopolysaccharides and polysaccharides // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. 1987. - Vol. 138. - P. 102-104.

459. Moreno E., Jones L.M., Berman D.T. Immunochemical characterization of rough Brucella lipopolysaccharides // Infect. Immun. 1984. - Vol. 43. - P. 779-782.

460. Moreno E., Pitt M.W., Jones L.M., Schurig G.G., Berman D.T. Purification and characterization of smooth and rough lipopolysaccharides from Brucella abortus II J. Bacteriol. 1979. -Vol. 138. - P. 361-369.

461. Moreno E., Speth S.L., Jones L.M., Berman D.T. Immunochemical characterization of Brucella lipopolysaccharides and polysaccharides // Infect. Immun. 1981. - Vol. 31. - P. 214-222.

462. Moriyon I., Berman D.T. Effects of nonionic, ionic and dipolar ionic detergents and EDTA on the Brucella cell envelope // J. Bacteriol. 1982. - Vol. 152. - P. 822-828.

463. Moriyon I., Gamazo C., Diaz R. Properties of the outer membrane of Brucella И Ann. Inst. Pasteur. Microbiol. 1987. - Vol. 138. - P. 89-91.

464. Moriyon I., Montanes M.A. In vitro interaction between lipopolysaccharides and heterologous outer membrane porin proteins // Curr. Microbiol. 1985. - Vol. 12. - P. 229-234.

465. Morrison D.C., Jacobs D.M. Binding of polymyxin В to the lipid A portion of bacterial LPS // Immunochemistry. 1976. - Vol. 13. - P. 813-818.

466. Mowat A.M., Smith R.E., Donachie A.M., Furrie E., Grdic D., Lycke N. Oral vaccination with immune stimulating complexes // Immunol. Lett. 1999. - Vol. 65. - P. 133-140.

467. Mukhopadhyay S., Nandi В., Ghose A.C. Antibodies (IgG) to lipopolysaccharide of Vibrio cholerae 01 mediate protection through inhibition of intestinal adherence and colonisation in a mouse model // FEMS Microbiol. Lett. 2000. - Vol. 185. - P. 29-35.

468. Nakamura K., Mizushima S. In vitro reassembly of the membranous vesicle from Escherichia coli outer membrane components. Role of individual components and magnesium ions in reassembly // Biochim. Biophys. Acta. 1975. - Vol. 413. - P. 371-393.

469. Nakaoka R., Tabata Y., Ikada Y. Potentiality of gelatin microsphere as immunological adjuvant // Vaccine. 1995. - Vol. 13. - P. 633-662.

470. Nakasone N., Iwanaga M. Cell-associated hemagglutinin of classical Vibrio cholerae 01 with reference to intestinal adhesion// FEMS Microbiol. Lett. 1993. - Vol. 113. - P. 67-70.

471. Nakasone N., Yamashiro Т., Albert M.J., Iwanaga M. Pili of a Vibrio cholerae 0139 // Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 38. - P. 225-227.

472. Nanndy R.K., Sengupta Т.К., Mukhopadhyay S. A comparative study of the properties of Vibrio cholerae 0139, 01 and other non-01 strains //J. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 42. - P. 251257.

473. Nano F.E. Identification of a heat-modifiable protein of Francisella tularensis and molecular cloning of the encoding gene // Microbial Pathogenesis. 1988. - Vol. 5. - P. 109-119.

474. Narendranathan R., Lutze L.H., Jackson G.D.F., Cooper G.N. Antigens involved in resistance to mucosal association by Vibrio cholerae II J. Med. Microbiol. 1988. - Vol. 25. - P. 129138.

475. Nedrud J., Blanchard Т., Czinn S., Lycke N. Recombinant cholera toxin В subunit is not an adjuvant for oral immunization against Helicobacter felis in mice // J. Cell. Biochem. 1995. -Vol. 19 A (Suppl.). - P.261.

476. Nelson E.T., Clements J.D., Finkelstein R.A. Vibrio cholerae adherence and colonization in experimental cholera: electron microscopic studies // Infect. Immun. 1976. - Vol. 14. - P. 527547.

477. Neutra M.R., Frey A., Kraehenbuhl J.P. Epithelial M cells: gateways for mucosal infection and immunization // Cell. 1996. - Vol. 86. - P. 345-348.

478. Neutra M.R., Mantis N.J., Frey A., Giannasca P.J. The composition and function of M cell apical membranes: Implications for microbial pathogenesis // Semin. Immunol. 1999. - Vol. 11. -P. 171-181.

479. Newton S.M.C., Jacob C.O., Stocker B.A.D. Immune response to cholera toxin epitope inserted in Salmonella flagellin // Science. 1989. - Vol. 244. - P. 70-72.

480. Nicoletti P. Vaccination against Brucella // Adv. Biotechnol. Proc. 1990. - Vol. 13. -P. 147-168.

481. Niedergang F., Kraehenbuhl J.-P. Much ado about M cells // Trends Cell Biol. 2000. -Vol. 10. - P. 137-141.

482. Nielsen K. The serological response of cattle immunized with Yersinia enterocolitica 0:9 or 0:16 to Yersinia and Brucella abortus antigens in enzyme immunoassays // Vet. Immunol. Im-munopathol. 1990. - Vol. 24. - P. 373-382.

483. Nikaido FI., Nakanae T. The outer membrane of gram-negative bacteria // Adv. Microb. Physiol. 1979. - Vol. 20. - P. 163-250.

484. Niwa M., Umeda M., Ohashi K. Inactivation and immobilization of endotoxin. A novel endotoxin binding substance, polymyxin-Sepharose // Jap. J. Med. Sci. Biol. 1982. - Vol. 35. -P.114-115.

485. Nixon D.F., Hioe C., Chen P.D., Bian Z., Kuebler P., Li M.L., Qiu H., Li X.M., Singh M.,

486. Richardson J., McGee P., Zamb Т., Koff W., Wang C.Y., O'Hagan D. Synthetic peptides entrapped in microparticles can elicit cytotoxic T cell activity //Vaccine 1996. - Vol. 14. - P. 1523-1530.

487. Novais R.C., Coelho A., Salles C.A., Vicente A.C. Toxin-co-regulated pilus cluster in non-01, non-toxigenic Vibrio cholerae: evidence of a third allele of pilin gene // FEMS Microbiol. Lett.- 1999. Vol. 171. - P. 49-55.

488. Nowotny A. Basic exercises in immunochemistry, 2nd ed. New York, 1979. - 305 p.

489. Nurminen M., Zaleska M. Surface labelling // Enterobact. Surface Antigens: Meth. Mol. Characterisat. / Ed. by T.K.Korhonen, E.A.Dawes, P.H.Makela. Amsterdam: Elsevir Science Publishers (Biomedical Division), 1985. - P. 149-153.

490. Ormsbee R.A., Larson C.L. Studies on Bacterium tularense antigens. II. Chemical and physical characteristics of protective antigen preparations // J. Immunol. 1955. - Vol. 74. - P. 359370.

491. Orr N., Robin G., Cohen D., Arnon R., Lowell G.H. Immunogenicity and efficacy of oral or intranasal Shigella flexneri 2a and Shigella sonnei proteosome-lipopolysaccharide vaccines in animal models // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61. - P. 2390-2395.

492. Osek J., Svennerholm A.-M., Holmgren J. Protection against Vibrio cholerae El Tor infection by specific antibodies against mannose-binding hemaggutinin pili // Infect. Immun. 1992. -Vol. 60. - P. 4961-4964.

493. Overbeeke N., Lugtenberg B. Expression of outer membrane protein E of Escherichia coli К 12 by phosphate limitation // FEBS Lett. 1980. - Vol. 112. - P. 229-232.

494. Owen R.L., Cray W.C. Jr., Ermak Т.Н., Pierce N.F. Bacterial characteristics and follicle surface structure: their roles in Peyer's patch uptake and transport of Vibrio cholerae II Adv. Exp. Med. Biol. 1988. - Vol. 237. - P. 705-715.

495. Pal S. Sasmal D., Guhathakurta В., Nair G.B., Bhattacharya S.K., Mallick R., Datta A. Electrophoretic mobility and immune response of outer membrane proteins of Vibrio cholerae 0139 // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 15. - P. 143-148.

496. Paul S., Chaudhuri K., Chatterjee A.N., Das J. Presence of exposed phospholipids in the outer membrane of Vibrio cholerae II J. Gen. Microbiol. 1992. - Vol. 138. - P. 755-761.

497. Paul S., Sen A.K., Banerjee N., Chatterjee A.N., Das J. Lipid A mutants of Vibrio cholerae: isolation and partial characterization // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. -Vol. 169.-P. 116-122.

498. Payne L.G., Van Nest G., Barchfeld G.L., Siber G.R., Gupta R.K., Jenkins S.A. PCPP as a parenteral adjuvant for diverse antigens // Dev. Biol. Stand. 1998. - Vol. 92. - P. 79-87.

499. Perry M.B., Bundle D.R. Antigenic relationships of the lipopolysaccharides of Escherichia hermannii strains with those of Escherichia coli 0157:H7, Brucella melitensis. and Brucella abortus И Infect. Immun. 1990. - Vol. 58. - P. 1391-1395.

500. Peters Т., Bundle D.R. Synthesis of 4,6-dideoxy-4-formamido-a-D-mannose containing tri-, tetra-, and penta-saccharides, antigenic determinants of the Brucella A and M antigens // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - Vol. 21. - P. 1648-1650.

501. Peterson G.L. A simplification of the protein assay method of Lowry et al. which is more generally applicable // Anal. Biochem. 1977. - Vol. 83. - P. 346-356.

502. Phillips M., Deyoe B.L., Canning P.C. Protection of mice against Brucella abortus infection by inoculation with monoclonal antibodies recognizing Brucella O-antigen // Amer. J. Vet. Res. 1989. - Vol. 50. - P. 2158-2161.

503. Phillips M., Pugh G.W., Jr., Deyoe B.L. Chemical and protective properties of Brucella lipopolysaccharide obtained by butanol extraction // Amer. J. Vet. Res. 1989. - Vol. 50. - P. 311317

504. Phillips M., Pugh G.W. Jr, Deyoe B.L. Duration of strain 2308 infection and immuno-genicity of Brucella abortus lipopolysaccharide in five strains of mice // Am. J. Vet. Res. 1989. -Vol. 50.-P. 318-322.

505. Pierce N.F., Sacci J.B. Jr, Alving C.R., Richardson E.C. Enhancement by lipid A of mucosal immunogenicity of liposome-associated cholera toxin // Rev. Infect. Dis. 1984. - Vol. 6. -P. 563-566.

506. Pierce N.F., Sacci J.B., Jr. Enhanced mucosal priming by cholera toxin and procholerage-noid with a lipoidal amine adjuvant (avridine) delivered in liposomes // Infect. Immun. 1984. -Vol. 44. - P. 469-473.

507. Pike R., Chandler C. Partical purification and properties of somatic antigen spontaneously released from Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1975. - Vol. 12. - P. 187-192.

508. Plommet M., Serre A., Fensterbank R. Vaccines, vaccination in brucellosis // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. 1987. - Vol. 138. - P. 117-121.

509. Pohlner J., Meyer T.F., Manning P.A. Serological properties and processing in Escherichia coli K12 of OmpV fusion proteins of Vibrio cholerae И Mol. Gen. Genet. 1986. - Vol. 205. -P. 501-506.

510. Poison A., Parker J.R. Preparation of Australia antigen free human albumin with polyeth-yleneglycol // Prep. Biochem. 1973. - Vol. 3. - P. 31-45.

511. Postnova Т., Gomez-Duarte O.G., Richardson K. Motility mutants of Vibrio cholerae 01 have reduced adherence in vitro to human small intestinal epithelial cells as demonstrated by ELISA // Microbiology. 1996. - Vol. 142. - P. 2767-2776.

512. Pugh G.W. Jr., Phillips M., Tabatabai L.B., McDonald T.J. Unresponsiveness of vaccinated BALB/c mice to a second inoculation of lipopolysaccharide from Brucella abortus strain 2308 //Vet. Microbiol. 1991.-Vol. 26. - P. 167-177.

513. Quakyi E.K., Hochstein H.D., Tsai C.M. Modulation of the biological activities of meningococcal endotoxins by association with outer membrane proteins is not inevitably linked to toxicity // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65. - P. 1972-1979.

514. Quintela J.C., de Pedro M.A., Zollner P., Allmaier G., Garcia-del Portillo F. Peptidoglycan structure of Salmonella typhimurium growing within cultured mammalian cells // Mol. Microbiol. -1997.-Vol. 23.- 693-704.

515. Rafie-Kolpin M., Essenber G R.C., Wyckoff J.H., III. Identification and comparison of macrophage-induced proteins and proteins induced under various stress conditions in Brucella abortus II Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 5274-5283.

516. Redmond J.W. The 4-amino sugars present in the lipopolysaccharide of Vibrio cholera and related Vibrios // Biochem. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 542. - P. 378-384.

517. Redmond J.W. The structure of the O-antigenic side chain of the lipopolysaccharide of Vibrio cholera 569B (Inaba) // Biochem. Biophys. Acta. 1979. - Vol. 584. - P. 346-353.

518. Relyveld E.H., Bizzini В., Gupta R.K. Rational approaches to reduce adverse reactions in man to vaccines containing tetanus and diphtheria toxoids // Vaccine. 1998. - Vol. 16. - P. 10161023.

519. Resnik I.G., Ford C.W., Shackleford G.M., Berry L.J. Improved protection against cholera in adult rabbits with a combined flagellar-toxoid vaccine // Infect. Immun. 1980. - Vol. 30. - P. 375-380.

520. Rethy L. Immunomodulant activity of endotoxins in men // Ann. Immunol. Hung. 1984. -Vol. 23. - P. 15-53.

521. Rhen M., Eriksson S., Pettersson S. Bacterial adaptation to host innate immunity response // Cuit. Opin. Immunol. 2000. - Vol. 3. - P. 60-64.

522. Rhine J.A., Taylor R.K. TcpA pilin sequences and colonization requirements for 01 and 0139 Vibrio cholerae II Mol. Microbiol. 1994. - Vol. 13. - P. 1013-1020.

523. Rice P. A., Iglewski B.H. The cell envelope of gram-negative bacteria structure and function: summary of session // Rev. Infect. Diseases. - 1988. - Vol. 10, Suppl. 2,- P. 277-278.

524. Richardson K., Parker C.D. Identification and occurrence of Vibrio cholerae flagellar core proteins in isolated outer membrane // Infect. Immun. 1985. - Vol. 47. - P. 674-679.

525. Richardson K., Parker C.D. Identification and characterization of Vibrio cholerae surface proteins by radioiodination 11 Infect. Immun. 1985. - Vol. 48. - P. 87-93.

526. Riezu-Boj J.I., Moriyon I., Blasco J.M., Gamazo C., Diaz R. Antibody response to Brucella ovis outer membrane proteins in ovine brucellosis // Infect. Immun. 1990. - Vol. 58. - P. 489494.

527. Rijpkema S.G.T., Jansen W.H., Gielen H., Guinee P.A.M. Immunoglobulins in bile and serum of the rabbit associated with protection after Vibrio cholera infection and vaccination // Mi-crob. Pathog. 1987. - Vol. 3. - P. 365-376.

528. Robbins J.В., Schneerson R., Szu S.C. Perspective: hypothesis: serum IgG antibody is sufficient to confer protection against infectious diseases by inactivating the inoculum // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171. - P.1387-1398.

529. Rocque W.J., Coughlin R.T., McGroarty E.J. Lipopolysaccharide tightly bound to porin monomers and trimers from Escherichia coli K-12 // J. Bacteriol. 1987. - Vol. 169. - P. 40034010.

530. Rosenbusch J.P. Characterization of the major envelope protein from Escherichia coli. Regular arrengement on the peptidoglycan and mucosal dodecyl sulfate binding // J. Biol. Chem. -1974.-Vol. 249. P. 8019-8029.

531. Russell M.W., Hedges S.R., Wu H.Y., Hook E.W., 3rd, Mestecky J. Mucosal immunity in the genital tract: prospects for vaccines against sexually transmitted diseases a review // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 42. - P. 58-63.

532. Sahu G.K., Chowdhury R., Das J. Heat shock response and heat shock protein antigens of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - P. 5624-5631.

533. Salton M.R.J. Bacterial membrane proteins // Microbiol. Sci. 1987. - Vol. 4. - P. 100-105.

534. Sandstrom G., Sjostedt A., Johansson Т., Kuoppa K., Williams J.C. Immunogenicity and toxicity of lipopolysaccharide from Francisella tularensis LVS // FEMS Microbiol. Immunol. -1992,-Vol. 105.-P. 201-210.

535. Sandstrom G., Tarnvik A., Wolf-Watz H. Immunospecific T-lymphocyte stimulation by membrane proteins from Francisella tularensis II J. Clin. Microbiol. 1987. - Vol. 25. - P. 641-644.

536. Sandstrom G., Tarnvik A., Wolf-Watz H., Lofgren S. Antigen from Francisella tularensis: nonidentity between determinants participating in cell-mediating and humoral reactions // Infect. Immun. 1984. - Vol. 45. - P. 101-106.

537. Santos J.M., Verstreate D.R., Perera V.Y., Winter A.J. Outer membrane proteins from rough strains of four Brucella species 11 Infect. Immun. 1984. - Vol. 46. - P. 188-194.

538. Sarvas M. Membrane fractionation methods // Enterobact. Surface Antigens: Meth. Mol. Characterisat. / Ed. by T.K.Korhonen, E.A.Dawes, P.H.Makela. Amsterdam: Elsevir Science Publishers (Biomedical Division), 1985. - P. 113-122.

539. Sato K. Yoo Y.C., Fukushima A., Saiki I., Takahashi T.A., Fujihara M., Tono-Oka S.; Azuma I. A novel synthetic lipid A analog with low endotoxicity, DT-5461, prevents lethal cndo-toxemia // Infec. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 2859-2879.

540. Saxen H., Nurminen M., Kuusi N., Svenson S.B., Makela P.H. Evidence for the importance of О antigen specific antibodies in mouse-protective Salmonella outer membrane protein (porin) antisera 11 Microbial Pathogen. 1986. - Vol. 1. - P. 433-442.

541. Schijns V.E.J.C. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity // Curr. Opin. Immunol. 2000. - Vol. 12. - P. 456-463.

542. Schindler H., Rosenbusch J.P. Matrix protein in planar membranes; clusters of channels in native environment and thier functional reassembly // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1981. - Vol. 78. - P. 2302-2306.

543. Schindler M., Osborn M.J. Interaction of divalent cations and polymyxin В with LPS //

544. Biochemistry. 1979. - Vol. 18. - P. 4425-4430.

545. Schnaitman C.A. Protein composition of the cell wall and cytoplasmic membrane of Escherichia coli II J. Bacterid. 1970. - Vol. 104. - P. 890-901.

546. Schnaitman C.A. Solubilization of the cytoplasmic membrane of Escherichia coli by Triton X-100 // J. Bacteriol. 1971. - Vol. 108. - P. 545-552.

547. Sciortino C.V. Protection against infection with Vibrio cholerae by passive transfer of monoclonal antibodies to outer membrane antigens // J. Infect. Dis. 1989. - Vol. 160. - P. 248-252.

548. Sciortino C.V. Human immune response to the 18-kDa outer-membrane antigen of Vibrio cholerae // J. Med. Microbiol. 1993. - Vol. 39. - P. 135-140.

549. Sciortino C.V., Finkelstein R.A. Vibrio cholerae expresses iron-regulated outer membrane proteins in vivo // Infect. Immun. 1983. - Vol. 42. - P. 990-996.

550. Sciortino C.V., Yang Z., Finkelstein R.A. Monoclonal antibodies to outer membrane antigens of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1985. - Vol. 49. - P. 122-131.

551. Sears S.D., Richardson K., Young C., Parker C.D., Levine M.M. Evaluation of the human immune response to outer membrane proteins of Vibrio cholerae И Infect. Immun. 1984. - Vol. 44. . p. 439-444.

552. Seltmann G., Rietschel E.Th. The outer membrane of Gram-negative bacteria with emphasis on its lipopolysaccharide and lipoprotein components // Wiss. Beitr. M.-Luther-Univ., Halle Wittenberg. P. 1988. - № 32. - P. 77-112.

553. Sen A.K., Mukherjee A.K., Guhathakurta В., Dutta A., Sasmal D. Studies on the partial structure of the O-antigen of Vibrio cholerae, Inaba 569 В // Carbohydr. Res. 1980. - Vol. 86. -P. 113-121.

554. Sengupta D.K. Boesman-Finkelstein M., Finkelstein R.A. Antibody against the capsule of Vibrio cholerae 0139 protects against experimental challenge // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. -P. 343-345.

555. Sengupta D.K., Sengupta Т.К., Ghose A.C. Major outer membrane proteins of Vibrio cholerae and their role in induction of protective immunity through inhibition of intestinal colonization // Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 4848-4855.

556. Sengupta D. K., Sengupta Т. K., Ghose A. C. Antibodies to outer membrane proteins of Vibrio cholerae induce protection by inhibition of intestinal colonization of vibrios // FEMS Microbiol. Lett. 1992. - Vol. 4. - P. 261-266.

557. Sengupta Т.К., Sengupta D.K., Nair G.B., Ghose A.C. Epidemic isolates of Vibrio cholerae 0139 express antigenically distinct types of colonization pili // FEMS Microbiol. Lett. 1994.-Vol. 118.-P. 265-271.

558. Sharma D.P., Thomas C., Hall R.H., Levine M.M., Attridge S.R. Significance of toxin-coregulated pili as protective antigens of Vibrio cholerae in the infant mouse model // Vaccine. -1989.-Vol. 7. P. 451-456.

559. Shi C.H. Cao C., Xhig J.S., Li J., Ma Q.J. Gene fusion of cholera toxin В subunit and HBV PreS2 epitope and the antigenicity of fusion protein // Vaccine. 1995. - Vol. 13. - P. 933-937.

560. Shimada Т., Sakazaki R., Oue M. A bioserogroup of marine vibrios possessing somatic antigen factor in common with Vibrio cholerae 01 // J. Appl. Bacteriol. 1987. - Vol. 62. - P. 453456.

561. Sjostedt A., Eriksson M., Sandstrom G., Tarnvik A. Various membrane proteins of Francisella tularensis induce interferon-gamma production in both CD4+ and CD8+ T cells of primed humans // Immunology. 1992. - Vol. 76. - P. 584-592.

562. Sjostedt A., Kuoppa K., Johansson Т. Sandstrom G. The 17 kDa lipoprotein and encoding gene of Francisella tularensis LVS are conserved in strains of Francisella tularensis И Microb. Pathog. 1992. - Vol. 13. - P. 243-249.

563. Sjostedt A., Tarnvik A., Sandstrom G. The T-cell-stimulating 17-kilodalton protein of Francisella tularensis LVS is a lipoprotein // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59. - P. 3163-3168.

564. Sjostedt A., Sandstrom G., Tarnvik A. Humoral and cell-mediated imunity in mice to a 17-kilodalton lipoprotein of Francisella tularensis expressed by Salmonella typhimurium II Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 2855-2862.

565. Sleytr U.B., Beveridge T.J. Bacterial S-layers // Trends Microbiol. 1999. - Vol. 7. -P. 253-260.

566. Smith H., Keppie J., Pearce J.H. The chemical basis of the virulence of Brucella abortus. IV. Immunogenic products from Brucella abortus grown in vivo and in vitro II Br. J. Exp. Pathol. -1962,- Vol. 43.-P. 538-548.

567. Smith R., 3d, Adams L.G., Ficht T.A., Sowa B.A., Wu A.M. Immunogenicity of subcellular fractions of Brucella abortus: measurement by in vitro lymphocyte proliferative responses // Vet. Immunol. Immunopathol. 1990. - Vol. 25. - P. 83-97.

568. Snyder M.J. Immune response to Francisella II Manual of clinical immunology / Ed. by N.R.Rose, H.Friedman. Washington: ASM, 1976. - P. 302-303.

569. Soane R.J., Frier M., Perkins A.C., Jones N.S., Davis S.S., Ilium L. Evaluation of the clearance characteristics of bioadhesive systems in humans // Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 178. -P. 55-65.

570. Sorokin V.M., Pavlovich N.V., Prozorova L.A. Francisella tularensis resistance to bactericidal action of normal human serum // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 13. - P. 249252.

571. Soto G.E., Hultgren S.J. Bacterial adhesins: common themes and variations in architecture and assembly//J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181. - P. 1059-1071.

572. Sowa В., Kelly K., Ficht Т., Frey M., Adams L. SDS-soluble and peptidoglycan-bound proteins in the outer membrane-peptidoglycan complex of Brucella abortus II Vet. Microbiol. -1991,- Vol.27. -P. 351-369.

573. Sperandio V., Giron J.A. Silveira W.D., Kaper, J.B. The OmpU outer membrane protein, a potential adherence factor of Vibrio cholerae II Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 4433-4438.

574. Stok W., van der Heijden P.J., Bianchi A.T. Conversion of orally induced suppression of the mucosal immune response to ovalbumin into stimulation by conjugating ovalbumin to cholera toxin or its В subunit // Vaccine. 1994. - Vol. 12. - P. 521-526.

575. Stone S.S., Patterson J.M., Deyoe B.L. Extraction, separation and partial characterization of Brucella abortus antigens // Amer. J. Vet. Res. 1982. - Vol. 45. - P. 149-153.

576. Strittmatter W., Galanos C. Characterization of protein co-extracted together with LPS in Escherichia coli, Salmonella minnesota and Yersinia enterocolitica II Microbial Pathogenesis. -1987.-Vol. 2.-P. 29-36.

577. Stroeher U. H., Karageorgos L. E., Brown M. H., Morona R., Manning P. A. A putative pathway for perosamine biosynthesis is the first function encoded within the rfb region of Vibrio cholerae 01 // Gene. 1995. - Vol. 166. - P. 33-42.

578. Stuart F.A. Corbel M.J. Identification of a serological cross-reaction between Brucella abortus and Escherichia coli 0:157 // Vet. Rec. 1982. - Vol. 110. - P. 202-203.

579. Sun D.X., Lafferty M.J., Peek J.A., Taylor R.K. Domains within the Vibrio cholerae toxin coregulated pilin subunit that mediate bacterial colonization // Gene. 1997. - Vol. 192. - P. 79-85.

580. Szostak M.P., Hensel A., Eko F.O., Klein R., Auer T . Mader H.; Haslberger A., Bunka S., Wanner G., Lubitz W. Bacterial ghosts: non-living candidate vaccines / J. Biotechnol. 1996. -Vol. 44.-P. 161-170.

581. Tabatabai L.B., Pugh G.W. Modulation of immune responses in Balb/c mice vaccinated with Brucella abortus Cu-Zn superoxide dismutase synthetic peptide vaccine // Vaccine. 1994. -Vol. 12.-P. 919-924.

582. Takada H., Kotani S. Structural requirements of lip:i A for endotoxicity and other biological activities // CRC Crit. Rev. Biochem. 1989. - Vol. 16. - ?. 477-523.

583. Tanaka N., Takino S., Utsumi I. A new oral gelatinczed sustained-release dosage form // J. Pharm. Sci. 1963. - Vol. 52. - P. 664-667.

584. Tarnvik A., Ericsson M., Golovliov I., Sandstrom GSjostedt A. Orchestration of the protective immune response to intracellular bacteria: Francisella tularensis as a model organism // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 13. - P. 22 1 -225.

585. Tashima K.T., Carroll P.A., Rogers M.B., Calder-ood S.B. Relative importance of threeiron-regulated outer membrane proteins for in vivo growth of Vibrio cholerae If Infect. Immun. -1996,-Vol. 64. P. 1756-1761.

586. Taylor R.K. Virus on virus infects bacterium // Nature. 1999. - Vol. 399. - P. 312-313.

587. Taylor R.K., Miller F.L., Furlong D.B., Mekalanos J.J. Use ofphoA gene fusions to identify a pilus colonization factor coordinately regulated with cholera toxin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 2833-2837.

588. Taylor R., Shaw C., Peterson K., Spears P., Mekalanos J. Safe, live Vibrio cholerae vaccines? // Vaccine. 1988. - Vol. 6. - P. 151-154.

589. Tengerdy R.P. Vitamin E adjuvant vaccines in veterinary medicine // BIOTECH RIA'87; Int. Symp. Biotechnol. Clin. Med., Rome, Apr. 13-15, 1987. Abstr. Book. New York., 1987. - P. 121.

590. Thelin K.H., Taylor R.K. Toxin-coregulated pilus is a colonization factor and protective antigen of Vibrio cholerae 01 El Tor biotype and 0139 strains // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. -P. 2853-2856.

591. Tobias P.S., Soldau K., Gegner J.A., Mintz D., Ulevitch R.J. Lipopolysaccharide binding protein-mediated complexation of lipopolysaccharide with soluble CD14 // J. Biol. Chem. 1995. -Vol.270.-P. 10482-10488.

592. Todar K. Bacteriology 330 Lecture Topics: Bacterial Endotoxins // Bacteriology 330 Home Page (http://www.bact.wisc.edu/Bact330/lectureendo). University of Wisconsin, 1997. - 5 p.

593. Tokunaga M., Tokunaga H., Okajima Y., Nakae T. Characterization of porins from the outer membrane of Salmonella typhimurium. 2. Physical properties of the functional oligomeric aggregates // Eur. J. Biochem. 1979. - Vol. 95. - P. 441-448.

594. Tomasi M., Dertzbaugh M.T., Hearn Т., Hunter R.L., Elson C.O. Strong mucosal adjuvan-ticity of cholera toxin within lipid particles of a new multiple emulsion delivery system for oral immunization // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27. - P. 2720-2725.

595. Towbin H., Stachelin Т., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacryla-mide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1979.-Vol. 76. P. 4350-4354.

596. Tsai C.-M., Frasch C.E. A sensitive silver stain for detecting lipopolysaccharides in poly-acrylamide gels // Anal. Biochem. 1982. - Vol. 119. - P. 115-119.

597. Tsang J.S., Wang C.S., Alaupovic P. Degradative effect of phenol on endotoxin and lipo-polysaccaride preparations from Serratia marcescens II J. Bacteriol. 1974. - Vol. 117. - P. 786795.

598. Turcotte M.L., Martin D., Brodeur B.R., Peppier M.S. Tn5-induced lipopolysaccharide mutations in Bordetella pertussis that affect outer membrane function // Microbiology. 1997. -Vol. 143. - P. 2381-2394.

599. Verstreate D.R., Creasy M.T., Caveney N.T., Baldwin C.L., Blab M.W., Winter A.J. Outer membrane proteins of Brucella abortus: isolation and characterization II Infect. Immun. 1982. -Vol. 35. - P. 979-989.

600. Verstreate D.R., Winter A.J. Comparison of sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis profiles and antigenic relatedness among outer membrane proteins of 49 Brucella abortus strains 11 Infect. Immun. 1984. - Vol. 46. - P. 182-187.

601. Villeneuve S., Boutonnier A., Mulard L.A., Fournier J.M. Immunochemical characterization of an Ogawa-Inaba common antigenic determinant of Vibrio cholerae 01 // Microbiology. -1999. Vol. 145. - P. 2477-2484.

602. Vinogradov E.V., Bock K., Hoist O., Brade H. The structure of the lipid A-core region of the lipopolysaccharides from Vibrio cholerae 01 smooth strain 569B (Inaba) and rough mutant strain 95R (Ogawa) // Eur. J. Biochem. 1995. - Vol. 233. - P. 152-158.

603. Vitas A.I., Diaz R., Gamazo C. Protective effect of Brucella outer membrane complex-bearing liposomes against experimental murine brucellosis // FEMS Microbiol. Lett. 1995. -Vol. 130.-P. 231-236.

604. Vizcaino N., Cloeckaert A., Zygmunt M.S., Dubray G. Cloning, nucleotide sequence, and expression of the Brucella melitensis omp31 gene coding for an immunogenic major outer membrane protein II Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 3744-3751.

605. Vogel F.R. Adjuvants in perspective // Dev. Biol. Stand. 1998. - Vol. 92. - P. 241-248.

606. Voss E., Manning P.A., Attridge S.R. The toxin-coregulated pilus is a colonization factor and protective antigen of Vibrio cholerae El Tor // Microb. Pathog. 1996. - Vol. 20. - P. 141-153.

607. Waldor M.K., Colwell R., Mekalanos J.J. The Vibrio cholerae 0139 serogroup antigen includes an O-antigen capsule and lipopolysaccharide virulence determinants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994.-Vol. 91.-P. 11388-11392.

608. Waldor M.K., Mekalanos J.J. Lysogenic conversion by a filamentous bacteriophage encoding cholera toxin//Science. 1996. -Vol.272. -P. 1910-1914.

609. Walker R.I. New strategies for using mucosal vaccination to achieve more effective immunization // Vaccine. 1994. - Vol. 12. - P. 387-400.

610. Warren H.S., Chedid L.A. Future prospects for vaccine adjuvants // CRC Crit. Rev. Immunol. 1988. - Vol. 8. - P. 83-102.

611. Wasserman S.S., Losonsky G.A., Noriega F., Tacket C.O., Castaneda E., Levine M.M. Kinetics of the vibriocidal antibody response to live oral cholera vaccines // Vaccine. 1994. - Vol. 12. -P. 1000-1003.

612. Weintraub A., Widmalm G., Jansson P.E., Jansso M., Hultenby K., Albert M.J. Vibrio cholerae 0139 Bengal possesses a capsular polysaccharide which may confer increased virulence // Microb. Pathog. 1994. - Vol. 16. - P. 235-241.

613. Westphal O., Liideritz O. Chemische Erforschung von Lipopolysacchariden gramnegativer Bakterien // Angew. Chem. 1985. - Vol. 66. - P. 407-417.

614. Westphal O., Liideritz O., Bister F. Uber die Extraktion von Bakterien mit Phenol/Wasser HZ. Naturforsch. 1952. - Teil В 7. - S. 148-155.

615. Whitfield C., Roberts I.S. Structure, assembly and regulation of expression of capsules in Escherichia coli U Mol. Microbiol. 1999. - Vol. 31. - P. 1307-1319.

616. Wick M.J., Madara J.L., Fields B.N., Normark S.J. Molecular cross-talk between epithelial cells and pathogenic microorganisms // Cell. -1991. Vol. 67. - P. 651-659.

617. Wilding I.R., Davis S.S., O'Hagan D.T. Targeting of drugs and vaccines to the gut // Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 62. - P. 97-124.

618. Williams N.A., Hirst T.R., Nashar Т.О. Immune modulation by the cholera-like entero-toxins: from adjuvant to therapeutic // Immunol. Today. 1998. - Vol. 20. - P. 95-101.

619. Williams P. Role of the cell envelope in bacterial adaptation to growth in vivo in infections // Biochimie. 1988. - Vol. 70. - P. 987-1011.

620. Wilson A.D., Clarke C.J., Stokes C.R. Whole cholera toxin and В subunit act synergisticall as an adjuvant for the mucosal immune response of mice to keyhole limpet haemocyanin // Scand. J. Immunol. 1990. - Vol. 31. - P. 443-451.

621. Wilson M., Harvey W. A new assay for bacterial lipopolysaccharides // Current Microbiol. 1990.-Vol. 21.-P. 91-94.

622. Winkle S., Refai M., Rohde R. On the antigenic relationship of Vibrio cholerae to Entero-bacteriaceae // Ann. Inst. Pasteur (Paris). 1972. - Vol. 123. - P. 775-781.

623. Winter A.J. Outer membrane proteins of Brucella II Ann. Inst. Pasteur. Microbiol. 1987. -Vol. 138. - P. 87-88.

624. Winter A.J., Katz W., Martin H.H. Murein (peptidoglycan) structure of Vibrio fetus comparison of a veneral and an intestinal strain // Biochim. Biophys. Acta. 1971. - Vol. 244. - P. 5864.

625. Woogen S.D., Turo L.A., Dieleman L.A., Beagley K.W., Elson C.O. Inhibition of murine T cell activation by cholera toxin В subunit is not mediated through the phosphatidylinositol second messenger system// J. Immunol. 1993. - Vol. 150. - P. 3274-3283.

626. World Health Organization. Development of vaccines against cholera and diarrhea due to enterotoxigenic Escherichia coli: Memorandum from a WHO meeting // Bull. World Health Organ. 1990.-Vol. 68.-P. 303-312.

627. Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S., Ulevitch R.J., Mathison J.C. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein // Science. 1990. - Vol. 249. -P. 1431-1433.

628. Wu A.M., Adams L.G., Pugh R. Immunochemical and partial chemical characterization of fractions of membrane-bound smooth lipopolysaccharide-protein complex from Brucella abortus II Mol. Cell. Biochem. 1987. - Vol. 75. - P. 93-102.

629. Wu H.Y., Russell M.W. Induction of mucosal and systemic immune responses by intranasal immunization using recombinant cholera toxin В subunit as an adjuvant // Vaccine. 1998. -Vol. 16. - P. 286-292.

630. Wu L., Tsai C., Frasch C.E. A method for purification of bacterial R-type lipopolysaccharides (lipooligosaccharides) // Anal. Biochem. 1987. - Vol. 160. - P. 281-289.

631. Wyckoff T.J.O., Raetz C.R.H., Jackman J.E. Antibacterial and anti-inflammatory agents that target endotoxin // Trends Microbiol. 1998. - Vol. 6. - P. 154-159.

632. Yamamoto Т., Albert M.J., Sack R.B. Adherence to human small intestines of capsulated312

633. Vibrio cholerae 0139 // FEMS Microbiol. Lett. 1994. - Vol. 119. - P. 229-235.

634. Yamamoto Т., Yokota T. Vibrio cholerae Ol adherence to human small intestinal M cells in vitro 1П. Infect. Dis. 1989. - Vol. 160. - P. 168-169.

635. Yancey R.J., Willis D.L., Berry L.J. Flagella-induced immunity against experimental cholera in adult rabbits // Infect. Immun. 1979. - Vol. 25. - P. 220-228.

636. Yu В., Hailman E., Wright S.D. Lipopolysaccharide binding protein and soluble CD14 catalyze exchange of phospholipids // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 315-324.

637. Yu X., Ma Q. Construction of an engineered bivalent vaccine strain consisting of Vibrio cholerae CT-B and LPS-0 antigens // Chin. J. Biotechnol. 1994. - Vol. 10. - P. 225-232.

638. Zaman Z., Verwilghem R.L. Quantitation of proteins solubilized in sodium dodecyl sul-fate-mercaptoethanol-tris electrophoresis buffer // Anal. Biochem. 1979. - Vol. 100. - P. 64-69.

639. Zhang G.-H., Baek L., Koch C. New microassay for quntitation of endotoxin using Limulus amebocyte lysate combined with enzyme-linked immunosorbent assay // J. Clin. Microbiol. 1988. -Vol. 26.-P. 1464-1470.

640. Zuber M., Hoover T.A., Dertzbaugh M.T., Court D.L. Analysis of the DnaK molecular chaperone system of Francisella tularensis // Gene. 1995. - Vol. 164. - P. 149-152.1. БЛАГОДАРНОСТИ

641. Приношу глубокую благодарность моему консультанту чл. корр. РАМН РФ, д.м.н., проф. Г.Г.Онищенко за внимание и поддержку.

642. Приношу искреннюю признательность сотрудникам Иркутского НИПЧИ д.м.н., проф.