Оценка индивидуальной радиочувствительности рака предстательной железы по динамическому контролю уровня простатического специфического антигена

Минаева, Наталья Георгиевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Оценка индивидуальной радиочувствительности рака предстательной железы по динамическому контролю уровня простатического специфического антигена
ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Оценка индивидуальной радиочувствительности рака предстательной железы по динамическому контролю уровня простатического специфического антигена"

На правах рукописи

МИНАЕВА Наталья Георгиевна

ОЦЕНКА ИНДИВИДУАЛЬНОЙ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО ДИНАМИЧЕСКОМУ КОНТРОЛЮ УРОВНЯ ПРОСТАТИЧЕСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА

03 00 01 - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□□3164136

Обнинск - 2008

003164196

Работа выполнена в отделении «ин витро» радионуклидной диагностики ГУ - Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Паршков Евгений Михайлович доктор медицинских наук, профессор Карякин Олег Борисович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Пелевина Ирина Ивановна доктор биологических наук, профессор Севанькаев Александр Васильевич

Ведущая организация:

ФГУ - Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий

Защита состоится 26 февраля 2008 г в 11 00 часов на заседании диссертационного совета Д 001 011 01 при ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу 249036, Калужская область, г Обнинск, ул Королева, 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН

Автореферат разослан « января 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

ПАЛЫГА Г Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Прогнозирование реакции злокачественной опухоли у больных на лучевую терапию - одна из важнейших задач современной радиобиологии, онкологии и радиологии (Саенко АС и соавт, 1995, Ярмоненко С П и соавт , 2004, Пелевина И И и соавт , 2007) Весьма актуальной остается проблема оценки эффективности лечения злокачественных заболеваний, особенно в тех случаях, когда опухоли являются резистентными к лучевому воздействию (Голдобенко Г В и соавт , 1996, Матвеев Б П , 2003) Установлено, что предстательная железа (ПЖ) и опухоли, развивающиеся из железистого эпителия, характеризуются низким уровнем митотической активности Поэтому скорость регрессии опухоли ПЖ после проведенной лучевой терапии происходит в течение длительного времени (Деденков АН и соавт, 1987, Кондратьева А П , 1999) И, тем не менее, использование лучевой терапии позЕоляет получить стойкую ремиссию заболевания и во многих случаях -полное излечение (Кушлинский НЕ и соавт, 2002, Матвеев Б П, 2003, Кутрувелис А П, 2007, Soulie M et al, 2007) В силу анатомического расположения ПЖ, особенностей ее структуры, характера опухолевого процесса, изменений, происходящих после лучевого лечения рака предстательной железы (РПЖ), создаются определенные трудности в плане оценки эффективности лечения, клинического течения и прогноза заболевания Эти трудности не всегда устраняют такие современные инструментальные методы, как ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитнорезо-наненая томография

Внедрение в клиническую практику определения простатического специфического антигена (ПСА) позволило в комплексе с инструментальными методами повысить уровень диагностики, более объективно оценить эффективность проведенного лечения и прогнозировать течение РПЖ В настоящее время во все? медицинских учреждениях проблема РПЖ не решается без использования определения уровня ПСА (Oesterling JE et al, 1993, Кушлинский H E и соавт, 2002, Пушкарь Д Ю , 2003, Ray ME et al, 2006, Кутрувелис A П , 2007)

Оценка уровня ПСА, как показателя функции опухолевых клеток, даже в самостоятельном варианте, может явиться объективным критерием радикальное ги лечебных мероприятий и прогноза результатов лучевого лечения (Berger АР et al, 2005, Abramowitz M С et al, 2006, Ray ME et al, 2006) Кроме того, контроль уровня ПСА и его производных в мониторинге больных РПЖ позволяет своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой лучевой терапии и решать вопрос дальнейшей коррекции лечения Особую актуальность и значимость приобретают данные определения ПСА как в плане оценки эффективности лечения, так и дальнейшего течения заболевания в тех ситуациях, когда разрабатываются и внедряются в клиническую практику новые схемы лечения РПЖ, классы противоопухолевых препаратов и источники лучевой терапии, в частности, радионуклиды 1251 при брахитерапии

В последнее время для повышения клинической значимости уровня ПСА используют показатели его кинетики скорость прироста (PSA-V) и время удвоения (PSA-DT) Эти данные свидетельствуют о биологической активности опухоли и позволяют оценить не только эффективность противоопухолевой терапии, но и предположить развитие метастазов и/или рецидива заболевания более чем за 6 мес до клинических проявлений болезни (Zagars G К et al, 1993, Choo R et al, 2004, Klotz L , 2005, Пьяных П П и соавт , 2007)

Однако, несмотря на очевидные успехи использования показателей ПСА в клинической практике, многие вопросы остаются на этапе изучения В настоящее время не существует величины ПСА после лучевой терапии РПЖ, однозначно указывающей на исход клинического течения болезни В соответствии с закономерностями клиренса антигена при лучевой терапии разработаны критерии эффективности лучевого лечения, где в качестве важного показателя было принято снижение уровня ПСА через 1 мес после окончания терапии на 50% и более по отношению к исходному (Stamey ТА et al ,1987) В ряде работ (D'Amico А V et al, 1995, Geist R W, 1995) показано, что средняя величина нижнего уровня ПСА для излеченных больных не должна превышать 1,0 нг/мл Отдельные авторы (Perez С А, 1995) считают больных излечившимися, при отсутствии других признаков болезни, при уровне ПСА < 2,0 нг/мл Среди нерешенных проблем можно, в частности, отметить недостаточное внимание к возможности определения индивидуальной радиочувствительности опухоли на проводимое лечение (Дарьялова С JI и соавт , 1990, Саенко А С и соавт , 1995, Пелевина ИИ и соавт, 2005) Интерпретация полученных результатов, как правило, основывается на групповых показателях, при которых, безусловно, теряются индивидуальные особенности опухоли ПЖ как в плане ответной реакции, так и дальнейшего течения заболевания

Цель исследования. Изучить индивидуальную радиочувствительность, эффективность лучевого лечения и прогноз клинического течения РПЖ на основании анализа динамики изменений уровня ПСА.

Задачи исследования:

1 Изучить по уровню ПСА радиочувствительность РПЖ на различные методы лечения дистанционная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 70 Гр (ДЛТ в СОД 70 Гр), гормонолучевая терапия, брахитерапия с использованием

125т

микроисточников I

2 Изучить динамику изменений показателей ПСА с целью определения эффективности лечения и клинического течения заболевания у больных локализованными и местно-распространенными формами РПЖ

3 Определить значимость показателей скорости прироста (PSA-V) и время удвоения (PSA-DT) ПСА для прогнозирования клинического течения РПЖ

Научная новизна. Впервые разработаны критерии индивидуальной оценки радиочувствительности опухолевой ткани ПЖ на различные виды совре-

менных методов лучевого лечения (ДЛТ в СОД 70 Гр, гормонолучевая терапия, брахитерапия) по анализу индивидуальной динамики изменений уровня ПСА

Установлено, что по уровню и характеру снижения показателей ПСА в течение 3-6 мес после лучевого лечения больные РПЖ могут быть разделены на две самостоятельные группы радиочувствительные и условно резистентные У пациентов с радиочувствительными опухолями снижение показателя ПСА не преЕышает уровень 1,0 нг/мл и находится в диапазоне от 0,01 до 0,98 нг/мл Для пациентов с условно резистентными опухолями характерны более высокие по-казатели антигена - от 1,17 до 16,30 нг/мл

Впервые показано, что у больных РПЖ с условно резистентными опухолями неблагоприятный прогноз течения заболевания регистрируется достоверно чаще (р<0,01) по сравнению с больными, которые отнесены в группу радиочувствительных (35,9% и 16,0%, соответственно)

Использование данных РБА-У и РБА-БТ позволяет определить развитие рецидива и/или метастазов за 6 и более мес до их клинического проявления

Практическая значимость. Индивидуальный анализ динамики изменений ПСА может рассматриваться как критерий чувствительности опухоли больных РПЖ к лучевому лечению, эффективности проведенной терапии и служить основанием прогнозирования клинического течения заболевания

Стойкое динамическое повышение показателя ПСА более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального уровня, значения показателей Р8А-ОТ менее 10 мес и Р5А-У более 0,75 нг/мл/год ориентируют лечащего врача на возможность неблагоприятного течения заболевания Изменение данных показателей наблюдается за 6 и более мес до клинического проявления рецидива и/или метастазов, что дает возможность своевременной коррекции лечения В данном исследовании из группы больных (27 чел ) с неблагоприятным прогнозом течения заболевания у 21 пациента (77,8%) изменена схема лечения с последующим положительным эффектом длительной ремиссии, у 6 (22,2%) - схема наблюдения

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 2006), Научно-практической конференции «Отечественная урология история и перспективы» (Москва, 2006), I Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 200(5), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака предстательной железы» (Минск 2006), П Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва 2007)

Диссертация апробирована на совместной научной конференции клинического и экспериментального радиологических секторов ГУ - МРНЦ РАМН 3 декабря 2007 года (протокол № 11)

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ

Внедрение результатов исследования в клиническую практику. Разработанные подходы к оценке эффективности лечения больных РПЖ используются в работе урологического отделения ГУ-МРНЦ РАМН

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу описания результатов работы, заключение, выводы и список литературы Работа иллюстрирована 19 таблицами и 22 рисунками Список литературы содержит 131 источник, в том числе отечественных - 28 и зарубежных - 103

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика собственного материала

Для решения поставленных задач проведено динамическое наблюдение 122 больных локализованными и местно-распространенными формами РПЖ, прошедших лечение в ГУ-МРНЦ РАМН с 2000 по 2007 гг Пациенты по возрасту распределились следующим образом до 60 лет - 30 человек, от 61 до 70 лет - 66 человек и старше 70 лет - 26 человек Средний возраст больных составил 65,2+1,6 года Из обследованных больных 31 пациенту (25,4%) проведена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 70 Гр, 44 (36,1%) — гормонолучевая терапия, 47 (38,5%) - интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия)

При поступлении в клинику ГУ-МРНЦ РАМН пациентам проводилось пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование ПЖ и определение уровня ПСА крови

Всем обследованным больным РПЖ диагноз установлен на основании гистологического заключения после пункционной биопсии опухоли Гистологическое строение опухоли классифицировали как аденокарциному различной степени дифференцировки и показателей Глисона Использовалась классификация ВОЗ (2004)

Для определения распространенности опухоли по регионарным лимфатическим узлам и скелету выполнялась компьютерная томография малого таза и сцинтиграфия костей Ни у одного из пациентов по данным вышеуказанных методов исследования не выявлено метастазов (N0M0)

Клиническая характеристика больных

Распределение больных РПЖ по степени распространенности опухолевого процесса представлено в таблице 1 Видно, что основное количество больных РПЖ (89,35 %) имели стадии заболевания T2-T3N0M0

Дистанционная лучевая терапия проведена в суммарной очаговой дозе 70 Гр по схеме ускоренного суперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы, принятой в клинике ГУ-МРНЦ РАМН (1 и 1,5 Гр, суточная доза - 2,5 Гр) Интервал между фракциями - 4-5 ч Непрерывный курс ДЛТ составил 28 лечебных дней

Таблица 1

Распределение больных РПЖ по степени распространенности опухолевого процесса

Распространение первичной опухоли Методы лечения РПЖ

ДЛТ в СОД 70 Гр Гормонолучевая терапия (СОД 70 Гр) Брахитерапия (1251)

Tic 1 (3,2%) - 2 (4,5%)

Т2-Т2с 14 (45,2%) 6 (12,8%) 38 (86,4%)

ТЗ-ТЗв 16(51,6%) 31 (65,9%) 4(9,1%)

Т4 - 10(21,3%) -

ВСЕГО 31 (100%) 47 (100%) 44 (100%)

Гормонолучевая терапия выполнена по схеме, разработанной в ГУ-МРНЦ РАМН хирургическая (билатеральная орхидэктомия) или медикаментозная (химическая) кастрация + ДЛТ в СОД 70 Гр В обследуемой группе пациентов 31 больному (66%) проведено лечение по схеме орхидэктомия + ДЛТ в СОД 70 Гр, 16 (34%) -химическая кастрация + ДЛТ в СОД 70 Гр

Интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия) проводилась под контролем УЗИ (18 пациентов - 41 %) и компьютерной томографии (26 пациентов - 59 %) Использовались микрокапсулы, содержащие радионуклид 1251, со стандартно заданными характеристиками излучения (фирмы BEBIG, Германия и/или ШТ, Бельгия) Количество имплантантов (1251) составляло от 60 до 180 микроисточников, в зависимости от объема органа-мишени Лечебная дос.а на предстательную железу колебалась от 140 до 160 Гр

Учитывая рекомендации ESTRO (2002), больные РПЖ до брахитерапии, согласно прогнозу заболевания, были разделены на три группы В первую группу (благоприятный прогноз) вошли 24 больных (54,5%) РПЖ стадии Т1с-Т2в, ПСА менее 10 нг/мл, оценка по шкале Глисона < 7 Вторую группу составили больные (12 пациентов — 27,3%) с промежуточным прогнозом стадии Т1с-Т2в, ПСА 10 - 20 нг/мл или оценка по шкале Глисона > 7 Третью группу составили больные (8 пациентов - 18,2%) с неблагоприятным прогнозом стадии Т2-Т2с или ТЗ-ТЗв, ПСА > 20 нг/мл, оценка по шкале Глисона >7 Больные третьей группы до брахитерапии получали неоадьювантную гормонотерапию в режиме максимальной андрогенной блокады (МАЕ) Золодекс в дозе 3,6 мг/сут + Касодекс в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес

Методы исследования ПСА

Определение и анализ показателей ПСА в крови больных РПЖ проводили до лечения, а также через 3-6 мес и далее каждые 6 мес в течение 3-х лет по зле проведенного лечения При клинических показаниях и в случае роста уровня ПСА сроки обследования пациентов определялись индивидуально

Исследование крови на содержание ПСА осуществляли методом имму-нофлуорисцентного анализа с использованием тест-набора PSA Free/Total фир-

мы DELFIA (Финляндия) У больных, в крови которых зарегистрирован рост уровня ПСА, определяли показатели кинетики ПСА (PSA-V и PSA-DT), согласно стандартным математическим формулам

• PSA-V = '/г (ПСА2 - ПСА1/ время 1 в годах) + (ПСАЗ - ПСА2/ время 2 в годах), где ПСА1, ПСА2 и ПСАЗ - три последовательных измерения ПСА

• PSA-DT = log2 х (где t - интервал между измерениями) t/log (конечный ПСА) - log (начальный ПСА)

Для определения уровня статистической значимости выявленных различий количественных показателей были использованы методы математической статистики при сравнении независимых групп использован непараметрический тест Манна-Уитни, для сравнения зависимых групп - критерий Вилкоксона Статистически достоверными признавали различия между сравниваемыми величинами при уровне значимости р<0,05 Математическая обработка полученных результатов проведена стандартной программой Statistica 6,0

Результаты исследования

В основу анализа результатов исследования положены два основополагающих принципа 1) оценить по показателям ПСА ответную реакцию опухоли на проводимое лечение, и 2) оценить эффективность лечения и прогноз течения заболевания Поскольку в схемах лечения ведущим компонентом является лучевое воздействие, справедливо, на наш взгляд, оценивать ответную реакцию опухоли с позиции радиочувствительности Больные, у которых уровень ПСА независимо от исходных значений снизился в течение первых 12 мес после проведенного лечения до границ, не превышающих 1,0 нг/мл, отнесены в группу радиочувствительных, остальные — в группу условно резистентных Такому принципу анализа полученных результатов мы придерживались независимо от выбранных схем лечения РПЖ

Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания у больных РПЖ после ДЛТ в СОД 70 Гр

Индивидуальный анализ показал, что у 38,7 % больных (12 пациентов) через 3 мес после лечения уровень ПСА составил менее 1,0 нг/мл Разброс показателей варьировал от 0,40 до 0,93 нг/мл, что характеризует опухоли данных пациентов как радиочувствительные У 54,8 % больных (17 пациентов) опухоли имели менее выраженную ответную реакцию на лучевое воздействие - показатели ПСА в крови этих больных на данном сроке наблюдения находились в пределах от 1,17 до 9,70 нг/мл, и были оценены как условно резистентные к действию радиации У 2-х пациентов (6,5%) отмечен рост уровня антигена после проведенного лечения

Полученные данные свидетельствуют, что 3 мес после лучевого лечения является достаточным сроком для оценки первичной реакции опухоли ПЖ на проводимое лечение У больных РПЖ с радиочувствительными опухолями

снижения уровня ПСА имели статистически значимые показатели (р<0,01), с уст овно резистентными - эти показатели были менее выраженными (р<0,05)

Таблица 2

Показатели ПСА в крови больных РПЖ после ДЛТ в СОД 70 Гр с учетом радиочувствительности опухоли

Группы больных РПЖ Показатели ПСА (нг/мл), М±а

исх 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес

Р адиочувств ительные 6,62 ±5,23 п=12 0,72** ±0,18 п=12 0,52** ±0,26 п=12 0,47* ±0,21 п=12 0,56 ±0,19 п=12 0,76 ±0,38 п=12 0,92 ±0,70 п=12 1,25 ±1,3 п=12

Условно резистентные 14,06 ±6,56 п=17 3,93* ±2,26 п=17 2,80* ±2,25 п=17 2,33* ±2,08 п=17 3,23 ±3,71 п=17 4,73 ±7,12 п=16 5,17 ±12,63 п=14 1,84 ±1,18 п=13

здесь и далее различия статистически достоверны с уровнем значимости *р<0,05, **р<0,01

При дальнейшем наблюдении больных РПЖ эти различия сохранялись У больных с условно резистентными опухолями уровень ПСА в 3-6 раз превышал данный показатель у больных с радиочувствительными опухолями Исключением является показатель среднего уровня антигена через 36 мес после лучевого лечения в группе пациентов с условно резистентными опухолями Эти значения были ниже уровня предыдущего этапа за счет 4-х больных, у которых отмечено неблагоприятное клиническое течение заболевания и им изменена схема лечения (назначена гормонотерапия)

Индивидуальный анализ изменений уровня ПСА показал, что в группе бо 1ьных с условно резистентными опухолями у 6-и пациентов (35,3%) через 18 мег наблюдения отмечен рост показателей антигена более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального уровня ПСА При этом у 5-ти пациентов показатели кинетики ПСА имели выраженные отрицательные значения РЗА-У - более 0,75 нг/мл/год, РБА-БТ - менее 10 мес (табл 3), что характеризовало большую вероятность быстрого прогрессирования заболевания

Таблица 3

Показатели кинетики ПСА у больных РПЖ с ПСА-рецидивом после ДЛТ в СОД 70 Гр

ФИО РЭА-У РЗА-БТ

пациентов (нг/мл/год) (мес)

Б В Е 23,9 3,1

КНИ 13,5 2,8

О Е А 9,2 3,9

Л И А 2,9 8,4

ЯЭП 2,1 7,9

ВВН 7,2 14,0

В дальнейшем у двух больных был выявлен рецидив заболевания, у одного - метастазы Такие показатели кинетики ПСА были получены за 6-9 мес до

клинического подтверждения прогрессирования заболевания. У 2-х пациентов с зарегистрированным ПСА-рецидивом и отрицательными показателями кинетики ПСА, при контрольном обследовании не выявлено прогрессирования болезни. Однако, учитывая биохимическое прогрессирование заболевания (ПСА-рецидив) и короткое время удвоения ПСА (<10 мес.), которые, как правило, ведут к клиническому прогрессированию РПЖ, этим пациентам назначено гормональное лечение.

В группе радиочувствительных больных РПЖ в 75% случаев (9 пациентов) отмечалась стойкая ремиссия заболевания. Показатели ПСА на всех сроках наблюдения после ДЛТ в СОД 70 Гр не превышали значения 1,0 нг/мл, что характеризовало благоприятный прогноз течения заболевания.

У 3-х пациентов через 18 мес. после проведенного лучевого лечения отмечен последовательный рост показателей ПСА (рис. 1).

сроки наблюдения (мес.)

Рис.1. Динамика изменений уровня ПСА в крови больных К.Д.Н., К.В.Н., Х.В.В. после ДЛТ в СОД 70 Гр

С клинической точки зрения, определенного внимания заслуживают 2 пациента. Так, у больного К.В.Н. и больного Х.В.В показатели РБА-БТ составили менее 10 мес. (6,5 и 7,2 мес., соответственно), Р8А-У - более 0,75 нг/мл/год, что, как уже отмечалось ранее, может рассматриваться критерием вероятности в дальнейшем прогрессирования заболевания. Учитывая такие настораживающие значения показателей кинетики ПСА, данным пациентам назначено гормональное лечение.

Таким образом, уже через 3 мес. имеется возможность оценить чувствительность опухоли к лучевому воздействию. Медленное снижение уровня ПСА в начале лечения и тем более его повышение на последующих сроках наблюдения, можно рассматривать как критерий условной резистентности опухоли к облучению и, как следствие - к более неблагоприятному течению заболевания.

Повышение уровня ПСА через 18 мес после лучевого лечения дает возможность выделить больных в группу неблагоприятного прогноза течения заболевания Клинически важное значение при мониторировании этих пациентов имеет расчет показателей кинетики ПСА, отрицательные значения которых свидетельствуют о большой вероятности прогрессирования заболевания намного раньше (более чем за 6 мес ) клинического проявления рецидива и/или метастазов у больных РПЖ

Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания у больных РПЖ после гормонолучевой терапии

Больные РПЖ, получившие гормонолучевую терапию (СОД 70 Гр) по критерию радиочувствительности распределились следующим образом в 83% случаев (39 пациентов) уровень антигена через 6 мес после проведенного лечения снизился до границ, не превышающих 1,0 нг/мл (радиочувствительные), и в целом по этой группе больных его среднее значение составило 0,22+0,24 нг/мл (р<0,01) В 17% случаев (8 пациентов) показатели ПСА оставалась на значениях, превышающих 1,0 нг/мл (от 1,50 до 16,30 нг/мл), составляя по этой группе больных средний уровень 3,74±4,76 нг/мл (р<0,05), что расценивается как условная резистентность РПЖ на данный вид лечения (табл 4)

Таблица 4

Показатели ПСА в крови больных РПЖ после гормонолучевого лечения с учетом радиочувствительности опухоли

Группы больных Показатели ПСА (нг/мл), М±а

РПЖ исх 6 12 18 24 30 36

мес мес мес мес мес мес

26,96 0,22** 0,12* 0,23 0,42 0,62 0,91

Радиочувствительные ±26,93 ±0,24 ±0,14 ±0,44 ±1,15 +1,85 +8,94

п=39 п=39 п=39 п=39 п=39 п=39 п=39

20,97 3,74* 0,99* 1,67 3,42 20,05 39,05

Условно резистентные ±14,02 ±4,76 ±0,47 ±1,56 ±4,78 ±44,03 ±89,37

п=8 п=8 п=8 п=8 п=8 п=8 п=8

По направленности изменения уровня ПСА больные РПЖ после ДЛТ в СОД 70 Гр и гормонолучевой терапии не имеют принципиальных отличий, но процент радиочувствительных опухолей при гормонолучевом лечении выше (83% против 37,8%), что может говорить о модифицирующем действии горм онотерапии

Вероятно, такой значительный процент пациентов, имеющих радиочувствительные опухоли, связан с проведением неоадьювантного гормонального лечения у данных больных перед курсом ДЛТ в СОД 70 Гр Аналогичные результаты, как будет показано ниже, получены при брахитерапии в сочетании с гормональным лечением Именно этим, по всей видимости, можно объяснить различия в частоте неблагоприятного прогноза течения заболевания у больных с радиочувствительными и условно резистентными опухолями (табл 5)

Таблица 5

Распределение больных с неблагоприятным прогнозом течения РПЖ после гормонолучевого лечения с учетом радиочувствительности опухоли

Группы больных РПЖ Прогрессирование заболевания (чел ,%) ПСА-рецидив (чел,%) Ремиссия заболевания (чел,%)

Радиочувствительные (39 пациентов) 3 (7,7%) 2 (5,1%) 34 (87,2%)

Условно резистентные (8 пациентов) 3 (37,5%) 1 (12,5) 4 (50%)

Общая группа (47 пациентов) 6 (12,8%) 3 (6,4%) 38 (80,8%)

Так, в группе больных с условно резистентными опухолями, повышение уровня ПСА после проведенного лечения наблюдалось в 50% случаев, с радиочувствительными - в 12,8% Более того, в группе больных с условно резистентными опухолями у 37,5% больных выявлено прогрессирование заболевания, с радиочувствительными - у 7,7% Показатели кинетики ПСА у пациентов с выявленным прогрессированием опухолевого процесса имели особое значение, так как свидетельствовали о неблагоприятном прогнозе течения заболевания более чем за 6 мес до его клинического проявления

Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания у больных РПЖ после интерстициалъной лучевой терапии (брахитерапия)

Учитывая тот факт, что в процессе анализа не было получено принципиальных отличий по показателям ПСА у больных, отнесенных перед лечением в группы с благоприятным и промежуточным прогнозом течения заболевания, они представлены в обобщенном виде (табл 6)

Таблица 6

Показатели ПСА в крови больных РПЖ после брахитерапии с учетом радиочувствительности опухоли

Группы больных РПЖ Показатели ПСА (нг/мл), М±ст

исх 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес

Радиочувствительные 9,01 ±5,25 п=22 0,43** ±0,31 п=22 0,37* ±0,36 п=22 0,32 ±0,26 п=22 0,42 ±0,41 п=22 0,44 ±0,55 п=22 0,43 ±0,62 п=22 0,45 ±0,73 п=22

Условно резистентные 8,09 ±3,53 п=14 3,32** ±1,55 п=14 2,54* ±1,34 п=14 1,48 ±0,69 п=14 1,34 ±0,91 п=14 1,36 ±1,11 п=14 1,39 ±1,34 п=14 1,43 ±1,49 п=14

Уровень ПСА у 61,1 % (22 пациента) через 3 мес после брахитерапии составил менее 1,0 нг/мл Разброс показателей варьировал от 0,01 до 0,98 нг/мл,

что характеризует опухоли данных пациентов как радиочувствительные к действию радионуклидов I125. В 38,9 % случаев (14 пациентов) опухоли имели менее выраженную ответную реакцию (условно резистентные) на лучевое воздействие - показатели антигена у этих больных находились в пределах от 1,18 до 6,20 нг/мл.

Следует заметить, что после брахитерапии показатели ПСА на всех сроках наблюдения были ниже, чем при ДЛТ в СОД 70 Гр. Возможно это связано с пролангированным действием радионуклидов I123 и более высокой дозой облучения (140-160 Гр). В конечном итоге, у больных после брахитерапии отмечена более высокая эффективность лечения и меньше пациентов с неблагоприятным прогнозом течения заболевания. Контрольные клинические обследования указывают на отсутствие метастазов и/или рецидива заболевания.

Однако индивидуальный анализ изменений уровня ПСА показал, что и в группе больных с радиочувствительными и условно резистентными опухолями через 18 мес. и далее после проведенного лечения наблюдалось повышение уровня антигена (13,6% и 21,4% случаев, соответственно). Эти больные отнесены в группу повышенного риска неблагоприятного прогноза течения заболе-вашся и за ними установлено индивидуальное клиническое наблюдение.

С клинической точки зрения дополнительного наблюдения и обследования требует больной М.Н.А. (рис.2), у которого уровень антигена через 36 мес. после брахитерапии составил 5,83 нг/мл и зарегистрирован ПСА-рецидив. Показатели кинетики ПСА у данного пациента составили: РЭА-У - 1,66 нг/мл/год, РвА-ОТ - 18 мес. Больному назначено гормональное лечение.

6 12 18 24 сроки наблюдения (мес.)

Рис. 2. Динамика изменений уровня ПСА в крови больного М.Н.А. после брахитерапии

Особо следует остановиться на анализе данных динамики изменений уровня ПСА у больных после брахитерапии с неоадьювантной гормонотерапией (рис. 3).

70 60 -50 40 30 -

® 20 ш

о. 10

60,75

0,15 0,19 0,29 0,51

0,97

1,34

3 6 12 18 24

сроки наблюдения (мес.)

Рис. 3. Динамика изменений уровня ПСА в крови больных РПЖ после брахитерапии на фоне неоадьювантной гормонотерапии

Характерным для этой группы больных является снижение уровня ПСА через 3 мес. после брахитерапии у всех обследуемых пациентов, практически до нулевых значений. Среднее значение антигена на этом этапе составило 0Д5±0,19 нг/мл (0,01-0,62 нг/мл). Такая выраженная чувствительность опухоли к лучевому воздействию может быть обусловлена, с одной стороны, действием неоадьювантной гормонотерапии, с другой, - особенностью реакции опухоли, которая продуцирует высокие концентрации антигена. Индивидуальный анализ показателей антигена в крови больных данной группы выявил, что у двух пациентов отмечалось повышение уровня ПСА. У остальных больных обследуемой группы, уровень ПСА на данном сроке наблюдения находился в пределах от 0,01 нг/мл до 0,20 нг/мл. Следует отметить, что даже незначительное повышение уровня ПСА через 12 мес. после проведенного лечения, является клинически значимым (рис. 4).

6 12 1 £ сроки наблюдения (мес.)

Рис. 4. Динамика изменений уровня ПСА в крови больного Ч.А.Г. после брахитерапии

Повышение уровня ПСА в крови больного Ч А Г наблюдалось уже через б мес (0,35 нг/мл) после брахитерапии Высокий показатель Р5А-У (6,14 нг/мл/год) и короткое время удвоения ПСА (6,1 мес) у этого больного свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе течения заболевания и, вероятнее всего, указывают на наличие не диагностированных отдаленных метастазов Проведенное дополнительное обследование не выявило прогрессирования заболевания, однако больному назначена гормонотерапия в режиме МАБ

Аналогичные данные, хотя и с менее выраженной тенденцией роста уровня ПСА, отмечены у больного К Г М (РЭА-У - 1,65 нг/мл/год, РЗА-БТ - 9,6 мес ) На время дополнительного обследования данных за прогрессирование за-бол( вания не выявлено За пациентом установлено дополнительное клини-ческ ое наблюдение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ, проведенный с учетом индивидуальных особенностей, показал, что из 122 больных РПЖ в 66,4% случаев (81 пациент) опухоль отреагировала более выраженным снижением уровня ПСА - показатель антигена через 3-6 мес после лечения снизился до границ, не превышающих 1,0 нг/мл (разброс по-казателей составил от 0,01 до 0,98 нг/мл) В 32% случаев (39 пациентов) уро-вень ПСА колебался в пределах от 1,17 до 16,30 нг/мл, и в 1,6% случаев (2 па-циента) не было снижения уровня ПСА после лучевого лечения Это позволило нам разделить больных на две подгруппы радиочувствительные, у которых уровень ПСА через 3-6 мес после лечения снизился до 1,0 и менее нг/мл, и ус-ловно резистентные, тес менее выраженной ответной реакцией

Показатели неблагоприятного прогноза течения заболевания начинают регистрироваться спустя 18 мес после проведенного лечения Именно на этом сроке наблюдения повышение уровня ПСА с последующим его ростом, независимо от радиочувствительности РПЖ, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания При этом следует заметить, что в группе больных с условно резистентными опухолями число лиц с неблагоприятным прогнозом течения заболевания регистрируется в 2 раза чаще (35,9%), чем у больных с радиочувствительными опухолями (16,0%)

Определение показателя Р5А-ОТ является наиболее значимым и важным тестом при мониторировании больных РПЖ Пациенты с ПСА-рецидивом, имеющие показатель РЗА-БТ менее 10 мес вызывают особую клиническую настороженность, так как короткое время удвоение ПСА указывает на большую вероятность быстрого прогрессирования опухолевого процесса Наши данные подтвердили мнение о том, что стабильное повышение уровня антигена после лечения и показатели кинетики ПСА свидетельствуют о прогрессирова-нии РПЖ более чем за 6 мес до его клинического проявления

Если после 12 мес наблюдения отмечается рост уровня ПСА и, тем более, изменения таких показателей как РБА-У и РЗА-БТ (повышение Р8А-У и

уменьшение РЗА-ОТ), то следует думать о признаках неблагоприятного прогноза течения заболевания Изменение этих показателей указывает на возможность развития у больных РПЖ ПСА-рецидива, и в дальнейшем, как правило, ведущего за собой клиническое прогрессирование заболевания (вероятнее всего метастатической болезни) Показатели кинетики ПСА, в данном случае, являются критерием для выделения пациентов в группу риска для своевременной коррекции лечения В группе больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания на основании полученных данных РБА-У и РБА-БТ в 44,4% случаев изменена схема лечения, в 22,2% - схема наблюдения

ВЫВОДЫ

1. Динамический контроль уровня ПСА у больных РПЖ позволяет в течение 36 мес оценить индивидуальную чувствительность опухоли на лучевую терапию, в интервале до 12 мес определить эффективность проводимого лечения, спустя 18 мес - предположить прогноз течения заболевания

2. По уровню и характеру снижения ПСА в течение 3-6 мес после лучевого лечения больные РПЖ могут быть разделены на две самостоятельные подгруппы радиочувствительные и условно резистентные

3. Уровень ПСА (3-6 мес) у пациентов с радиочувствительными опухолями, независимо от методов лучевой терапии, колеблется в пределах от 0,01 до 0,98 нг/мл, с условно резистентными - от 1,70 до 16,30 нг/мл На последующих сроках наблюдения показатели антигена у больных с условно резистентными опухолями в 5-6 раз превышают аналогичные данные у больных с радиочувствительными опухолями

4. Неблагоприятный прогноз течения РПЖ достоверно выше (р<0,01) в группе больных с условно резистентными опухолями по сравнению с радиочувствительными (35,9% и 16,0%, соответственно)

5. Стойкое динамическое повышение ПСА более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального уровня, значения показателей РБАтОТ менее 10 мес и Р5А-У более 0,75 нг/мл/год свидетельствуют, независимо от чувствительности опухоли, о неблагоприятном прогнозе течения заболевания

6. Индивидуальный динамический контроль уровня ПСА, включая показатели кинетики ПСА (Р8А-У и РЗА-БТ), позволяет выделить группу больных с повышенным риском неблагоприятного прогноза течения заболевания за 6 и более мес до клинического проявления рецидива и/или метастазов В группе больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания в 33,3% случаев зарегистрировано клиническое подтверждение прогрессирования опухолевого процесса, в 66,7% случаев изменена схема лечения и наблюдения

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бирюков В А , Карякин О Б , Свиридова Т В , Минаева H Г , Доничкина Е А , Перехрест M А Сравнение эффективности комбинаций митоксантрона с пред-низолоном и доцетаксела с преднизолоном при гормонорезистентном раке предстательной железы//Онкоурология -2005 -№1 - С 53-58

2 Цыб А Ф , Карякин О Б , Свиридов П В , Володина Т В , Панарина H Т , Минаева H Г Брахитерапия рака предстательной железы у пациентов с неблагоприятным прогнозом // Тез докл VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006», Москва, 25-28 апреля 2006 - С 213-214

3 Минаева H Г , Свиридов П В , Карякин О Б , Паршков Е M , Панарина H Т , Володина Т В Простатический специфический антиген в оценке эффективности брахитерапии рака предстательной железы // Тез докл Научно-практической конференции «Отечественная урология история и перспективы», Мое ква, 19 мая 2006, С 169-170

4 Цыб А Ф , Карякин О Б , Свиридов П В , Володина Т В , Панарина H Т , Минаева H Г Брахитерапия рака предстательной железы под контролем спиральной компьютерной томографии // Тез докл I Конгресса Российского общества онкоурологов, Москва , 4-5 октября 2006 - С 62-63

5 Карякин О Б , Бирюков В А , Свиридова Т В , Минаева H Г , Доничкина Е А , Перехрест M А Химиотерапия в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы // Материалы Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака предстательной железы», Минск, 27-28 октября 2006 -С 113-119

6. Цыб А Ф , Свиридов П В , Карякин О Б , Минаева H Г , Володина Т В , Панарина H Т , Гришин Г H Брахитерапия рака предстательной железы И Материалы Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака предстательной железы», Минск, 27-28 октября 2006 - С 91-98

7 Минаева H Г, Паршков Е M , Карякин О Б , Спиченкова О H Показатели кинетики ПСА - прогностические критерии оценки клинического течения рака предстательной железы // Тез докл II Конгресса Российского общества онкоурологов, Москва, 4-5 октября 2007 - С 44-45

8 Карякин О Б , Свиридова Т В , Бирюков В А , Свиридов П В , Минаева H Г , Горбань H А , Рожков О В Отдаленные результаты интермиттирующей гормо-нохимио-терапии в лечении больных распространенным раком предстательной железы // Тез докл П Конгресса Российского общества онкоурологов, Москва, 4-5 октября 2007 - С 35-36

9 Млнаева H Г, Свиридов П В , Карякин О Б, Паршков Е M Индивидуальная оценка уровня простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы после брахитерапии И Онкоурология - 2007 - № 4 - С 44-48

Подписано к печати 09 01 2008 г Формат 60x84/16 Уел п л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №01 Отпечатано в АНО ВНИИГМИ-МЦЦ, 249035, Обнинск, ул Королева, 6

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Минаева, Наталья Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

Обзор литературы

1.1 Простатический специфический антиген -опухолевый маркер рака предстательной железы

1.2 Простатический специфический антиген в оценке радиочувствительности рака предстательной железы

Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных, пролеченных методом дистанционной лучевой терапии в дозе 70 Гр

2.2 Клиническая характеристика больных, пролеченных методом гормонолучевой терапии

2.3 Клиническая характеристика больных, пролеченных методом интерстициальной лучевой терапии (брахитерапия)

2.4 Методы исследования простатического специфического антигена

Результаты исследования

3.1 Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания по уровню простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы после дистанционной лучевой терапии в дозе 70 Гр

3.2 Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания по уровню простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы после гормонолучевой терапии

3.3 Оценка радиочувствительности опухоли, эффективности лечения и прогноза течения заболевания по уровню простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы после интерстициальной лучевой терапии (брахитерапия)

Введение Диссертация по биологии, на тему "Оценка индивидуальной радиочувствительности рака предстательной железы по динамическому контролю уровня простатического специфического антигена"

Актуальность проблемы

Прогнозирование реакции злокачественной опухоли у больных на лучевую терапию - одна из важнейших задач современной радиобиологии, онкологии и радиологии [4, 5, 12, 18, 19, 24, 28]. Весьма актуальной остается проблема оценки эффективности лечения злокачественных заболеваний, особенно в тех случаях, когда опухоли являются резистентными к лучевому воздействию [3, 4, 5, 8, 17].

Принятые ВОЗ «Критерии для оценки ответа солидных опухолей на лечение» (1979) в большей степени относятся к опухолям, которые быстро реагируют на лечебные мероприятия. Установлено, что предстательная железа (ПЖ) и опухоли, развивающиеся из железистого эпителия, характеризуются низким уровнем митотической активности. Поэтому скорость регрессии опухоли ПЖ после проведенной лучевой терапии происходит в течение длительного времени [3, 5, 8]. И, тем не менее, использование лучевой, гормонолучевой терапии, и тем более, брахитерапии с микроисточниками 1251 позволяет получить стойкую ремиссию заболевания и во многих случаях полное излечение [9, 10, 17, 116, 130]. В силу анатомического расположения ПЖ, особенностей ее структуры, характера опухолевого процесса, изменений, происходящих после лучевого лечения рака предстательной железы (РПЖ), создаются определенные трудности в плане оценки эффективности лечения, клинического течения и прогноза заболевания. Эти трудности не всегда устраняют такие современные инструментальные методы, как ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

РПЖ не решается без использования определения уровня ПСА [9, 91, 95, 97, 108, 111, 131].

Оценка уровня ПСА как показателя функции опухолевых клеток даже в самостоятельном варианте может явиться объективным критерием радикальности лечебных мероприятий и прогноза результатов лучевого лечения [5, 30, 37, 108, 118]. Кроме того, контроль уровня ПСА и его производных в мониторинге больных РПЖ позволяет своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой лучевой терапии (JIT) и решать вопрос дальнейшей коррекции лечения. Особую актуальность и значимость приобретают данные определения ПСА как в плане оценки эффективности лечения, так и дальнейшего течения заболевания в тех ситуациях, когда разрабатываются и внедряются в клиническую практику новые схемы лечения РПЖ, классы противоопухолевых препаратов и источники лучевой терапии, в частности — радионуклиды I при брахитерапии.

В последнее время для повышения* клинической значимости уровня ПСА используют показатели его кинетики: скорость прироста (PSA-V) и время удвоения (PSA-DT) ПСА. Эти данные свидетельствуют о биологической активности опухоли и позволяют оценить не только эффективность противоопухолевой терапии, но и предположить развитие метастазов и/или рецидива заболевания более чем за 6 мес. до клинических проявлений болезни [22, 47, 70, 76, 99, 104,129].

Однако, несмотря на очевидные успехи использования показателей ПСА в диагностике, оценке эффективности лечения и прогнозе заболевания РПЖ многие вопросы остаются открытыми. В настоящее время не существует величины ПСА после лучевой терапии РПЖ, однозначно указывающей на исход клинического течения болезни. В соответствии с закономерностями клиренса антигена при лучевой терапии, были разработаны критерии эффективности ЛТ, где в качестве важного показателя было отмечено снижение уровня ПСА через 1 мес. после окончания терапии на 50% и более по отношению к исходному [119]. В ряде работ [55, 68] показано, что средняя величина нижнего уровня снижения ПСА для излеченных больных не должна превышать 1,0 нг/мл. Отдельные авторы [100] считают больных излечившимися, без наличия других признаков болезни, при уровне ПСА < 2,0 нг/мл. Некоторые исследователи считают, что нормальный постлучевой уровень ПСА может быть определен как величина, ассоциированная с длительным сроком выживаемости без признаков возврата болезни [17]. Среди нерешенных проблем можно, в частности, отметить недостаточное внимание к возможности определения индивидуальной радиочувствительности опухоли на проводимое лечение [4, 19, 20, 23]. Интерпретация полученных результатов, как правило, основывается на групповых показателях, при которых, безусловно, теряются индивидуальные особенности опухоли ПЖ как в плане ответной реакции, так и дальнейшего течения заболевания.

Судя по данным литературы [22, 30, 37, 80, 108], даже незначительные изменения показателей антигена, особенно при длительном монитори-ровании больного, позволяют выявить признаки прогрессирования заболевания и нацелить лечащего врача на необходимость изменения лечебной тактики. Это особенно важно, когда показатели ПСА после лучевого лечения превышают уровень 2,0 нг/мл [9, 55, 68, 100, 113]. Требует дальнейшего изучения и накопление данных по оценке индивидуальных показателей ПСА при анализе результатов эффективности новых лечебных технологий лучевой терапии РПЖ.

С учетом сказанного, нами определена цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить индивидуальную радиочувствительность, эффективность лучевого лечения и прогноз клинического течения РПЖ на основании анализа динамики изменений уровня ПСА.

Задачи исследования:

1. Изучить по уровню ПСА радиочувствительность РПЖ на различные методы лечения: дистанционная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 70 Гр (ДЛТ в СОД 70 Гр), гормонолучевая терапия, брахитерапия с использованием микроисточников 1251.

2. Изучить динамику изменений показателей ПСА с целью определения эффективности лечения и клинического течения заболевания у больных локализованными и местно-распространенными формами РПЖ.

3. Определить значимость показателей скорости прироста (PSA-V) и время удвоения (PSA-DT) ПСА для прогнозирования клинического течения РПЖ.

Научная новизна

В настоящей работе, основанной на анализе динамики показателей ПСА, впервые разработаны критерии индивидуальной оценки радиочувствительности опухолевой ткани ПЖ на различные виды, современных методов лечения. Проведен индивидуальный анализ изменений уровня ПСА в оценке клинического течения РПЖ после лучевой терапии-(ДЛТ в СОД 70 Гр, гормонолучевая терапия, брахитерапия).

Динамический контроль ПСА у больных РПЖ позволяет в течение 3-6 мес. оценить индивидуальную чувствительность опухоли на действие лучевой терапии, в интервале 12 мес. - определить эффективность проводимого лечения, спустя 18 мес. - предположить прогноз течения заболевания. Установлено,, что по уровню и характеру снижения^ ПСА в> течение 3-6 мес. после лучевого лечения больные РПЖ могут быть разделены на две самостоятельные подгруппы: радиочувствительные и условно радиорезистентные. У пациентов с радиочувствительными опухолями снижение ПСА не превышает уровень 1,0 нг/мл и находится в диапазоне от 0,01 до 0,98 нг/мл. Для пациентов с условно резистентными опухолями характерны более высокие показатели антигена - от 1,17 до 16,30 нг/мл.

Впервые показано, что у больных РПЖ, отнесенных к условно резистентным, неблагоприятный прогноз течения^ заболевания регистрируется достоверно чаще (р<0,01) по сравнению с больными, которые отнесены в группу радиочувствительных (35,9% и 16,0%, соответственно).

Использование данных PSA-V и PSA-DT позволяет определить развитие рецидива и/или метастазов за 6 и более мес. до их клинического проявления.

Практическая значимость

Индивидуальный анализ динамики изменений уровня ПСА может рассматриваться; как критерий чувствительности опухоли больных РПЖ к лучевому лечению, эффективности1 проведенной терапии и служить основанием прогнозирования клинического течения заболевания.

Стойкое динамическое повышение показателя: ПСА более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального уровня; значения показателей PSA-DT менее 10 мес. и PSA-V более 0,75 нг/мл/год ориентируют лечащего врача на возможность неблагоприятного прогноза течения заболевания-. Поскольку эти; показатели предшествуют клиническому проявлению рецидива и/или. метастазов за 6 и более мес., имеется.возможность своевременной коррекцию лечения и более частого проведения оценки уровня ПСА. В данном: исследовании из группы больных (27 чел.) с неблагоприятным прогнозом; течения РПЖ у 21 пациента (77,8%) изменена схема лечения с последующим положительным эффектом, длительной ремиссии, у 6 (22,2%) — схема: наблюдения.

Разработанные подходы к оценке эффективности лечения; больных раком предстательной железы используются: в работе отделения; лучевого* и хирургического лечения урологических заболеваний ГУ-МРНЦ РАМН и ГУЗ-Белгородского областного онкологического диспансера.

Публикация результатов исследования

По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу описания результатов работы, заключение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 22 рисунками. Список литературы содержит 131 источник, в том числе отечественных - 28 и зарубежных - 103.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Минаева, Наталья Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. Динамический контроль уровня ПСА у больных РПЖ позволяет в течение 3-6 мес. оценить индивидуальную чувствительность опухоли на лучевую терапию, в интервале до 12 мес. определить эффективность проводимого лечения, спустя 18 мес. - предположить прогноз течения заболевания.

2. По уровню и характеру снижения ПСА в течение 3-6 мес. после лучевого лечения больные РПЖ могут быть разделены на две самостоятельные подгруппы: радиочувствительные и условно резистентные.

3. Уровень. ПСА (3-6. мес.) у пациентов с радиочувствительными опухолями, независимо от методов лучевой терапии, колеблется в пределах от 0,01 до 0,98 нг/мл, с условно резистентными - от 1,70 до 16,30 нг/мл. На последующих сроках наблюдения показатели антигена у больных с условно резистентными опухолями в 5-6 раз превышают аналогичные данные у больных с радиочувствительными опухолями.

4. Неблагоприятный прогноз клинического течения РПЖ достоверно выше (р<0,01) в1 группе больных с условно резистентными опухолями по сравнению с радиочувствительными (35,9% и 16,0%, соответственно).

5. Стойкое динамическое повышение ПСА более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального уровня, значения показателей PSA-DT менее 10 мес. и PSA-V более 0,75 нг/мл/год свидетельствуют, независимо от чувствительности опухоли, о неблагоприятном-прогнозе течения заболевания.

6. Индивидуальный динамический контроль уровня ПСА, включая* показатели кинетики ПСА (PSA-V и PSA-DT), позволяет выделить группу больных с' повышенным риском неблагоприятного прогноза течения заболевания за 6 и более мес. до клинического проявления рецидива и/или метастазов. В группе больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания в 33,3% случаев зарегистрировано клиническое подтверждение прогрессировать опухолевого процесса, в 66,7% случаев изменена схема лечения и наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема выбора тактики лечения онкологических больных, в том числе РПЖ, является актуальной до настоящего времени, поскольку, как правило, отсутствуют надежные объективные критерии оценки индивидуальной чувствительности опухоли на предполагаемую терапию. Даже при одинаковой степени опухолевого процесса, гистологического строения, пола, возраста, сопутствующих заболеваний и т.д. ответная реакция опухоли может быть непредсказуемой. Отсюда следует, что любой объективный показатель ответной реакции опухоли на выбранный метод лечения дает врачу возможность выбора оптимального ведения лечебного процесса*.

В силу анатомического расположения ПЖ, особенностей ее структуры, характера опухолевого процесса, изменений, происходящих после лучевого лечения РПЖ, создаются определенные трудности в плане оценки эффективности лечения и прогноза клинического течения заболевания. Эти трудности не всегда устраняют такие современные инструментальные методы, как ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонанснаятомография.

Внедрение в клиническую практику оценки показателей уровня ПСА и его производных у больных РПЖ после проведенного лечения, вселило надежду, что по их изменению можно объективно оценить реакцию опухолевой ткани на выбранный метод лечения. Судя по результатам отдельных исследований [22, 57, 76, 105, 108], изменения уровня ПСА после проведенного лечения могут служить показателем радиочувствительности опухоли ПЖ, эффективности противоопухолевой терапии РПЖ, прогноза течения заболевания, доклинического выявления метастазов и/или рецидива. В последнее время особо важное значение приобрели показатели скорости прироста (PSA-V) и время удвоения (PSA-DT) ПСА. Эти данные свидетельствуют о биологической активности опухоли и позволяют оценить не только эффективность противоопухолевой терапии, но и предположить развитие метастазов и/или рецидива заболевания более чем за 6 мес. до клинических проявлений болезни [22, 47, 70, 76, 99, 104, 129].

Индивидуальный контроль уровня ПСА и его производных в мониторинге больных РПЖ позволяет своевременно решать вопрос дальнейшей тактики лечения [56, 57, 76, 108, 128].

Однако в настоящее время не существует величины ПСА после лучевой терапии РПЖ, однозначно указывающей на исход клинического течения болезни. Следует заметить, что опубликованные данные носят, как правило, фрагментальный характер, основанный на групповых показателях, при которых, безусловно, теряются индивидуальные особенности опухоли ПЖ как в плане ответной реакции, так и дальнейшего течения заболевания.

Целью данной работы явилось изучение индивидуальной-радиочувствительности, эффективности лучевого лечения и прогноза клинического течения РПЖ на основании анализа динамики изменений уровня ПСА. В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

В данной работе под постоянный динамический контроль ПСА было взято 122 больных локализованными и местно-распространенными формами РПЖ. Пациенты были распределены по возрасту следующим образом: до 60 лет - 30 человек, от 61 до 70 лет - 66 человек и старше 70 лет — 26 человек. Средний возраст больных составил 65,2±1,6 года. Из обследованных больных 31 пациенту (25,4%) проведена ДЛТ в СОД 70 Гр, 44 (36,1%) -гормонолучевая терапия, 47 (38,5%) — интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия).

При поступлении в клинику ГУ-МРНЦ РАМН пациентам проводилось пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ ПЖ и определение уровня ПСА крови.

Всем обследованным больным РПЖ диагноз установлен на основании гистологического заключения после пункционной биопсии опухоли. Гистологическое строение опухоли классифицировали как аденокарциному различной степени дифференцировки и показателей Глисона. Использовалась классификация ВОЗ [106].

Для определения распространенности опухоли по регионарным лимфатическим узлам» и скелету выполнялась компьютерная томография малого таза и сцинтиграфия костей. Ни у одного из пациентов, по данным-вышеуказанных методов исследования, не выявлено метастазов (N0M0).

Концентрация ПСА в крови определялась до лечения, через 3-6 мес., и далее каждые 6 мес. в течение 3-х лет после лечения. При клинических показаниях и в случае роста ПСА сроки обследования определялись индивидуально. Всего выполнено 935 исследований общего ПСА, 935 -свободного ПСА, 27 - PSA-V и 27 - PSA-DT.

Уровни исходного значения ПСА у обследованных пациентов колебались в достаточно широких пределах - от 0,93 до 189,00 нг/мл. Такой разброс показателей свидетельствует о необходимости индивидуального анализа полученных данных и сопоставлений их с клиническим течением заболевания.

Следует отметить, что исходный уровень ПСА менее 10 нг/мл наблюдался в 45,9% случаев (56 больных), от 10 до 20 нг/мл - 26,2% (32 больных), выше 20 нг/мл - 27,9% (34 больных).

Анализ, проведенный с учетом индивидуальных особенностей, показал, что у 66,4% больных РПЖ (81 человек) опухоль отреагировала более выраженным снижением уровня ПСА: уровень антигена через 3-6 мес. после лечения снизился до границ, не превышающих 1,0 нг/мл (разброс показателей составил от 0,01 до 0,98 нг/мл). В 32% случаев (39 пациентов) уровень ПСА колебался в пределах от 1,17 до 16,30 нг/мл, и в 1,6% случаев (2 пациента) не было снижения уровня ПСА после лучевого лечения. Это позволило нам разделить больных на две подгруппы: радиочувствительные, у которых уровень ПСА через 3-6 мес. после лечения снизился до 1,0 нг/мл и менее, и условно резистентные, т.е. с менее выраженной ответной реакцией.

Полученные данные свидетельствуют о том, что, во-первых, 3-6 мес. -достаточный срок для оценки первичной реакции опухоли на проводимое лечение. Во-вторых, различия показателей ПСА в крови больных на этот срок исследования могут служить критерием индивидуальной чувствительности опухоли ПЖ на лучевое воздействие. Следует отметить, что как в группе больных с радиочувствительными опухолями, так и с условно резистентными, на этапе 12 мес. обследования после лучевого лечения нами зарегистрировано' самое минимальное значение среднего уровня ПСА.

Иными словами, можно предположить, что терапевтический эффект лучевого воздействия, в плане элиминации опухоли, продолжается примерно 12 мес. Именно этот срок после лечения можно рассматривать в качестве критерия первичной реакции опухоли на проводимую терапию.

Показатели неблагоприятного прогноза течения заболевания начинают регистрироваться спустя 18 мес. после проведенного лечения. Именно на этом сроке обследования повышение уровня ПСА с последующим его ростом, независимо от радиочувствительности РПЖ, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания.

При этом следует заметить, что в группе больных с условно резистентными опухолями число лиц с неблагоприятным прогнозом течения

РПЖ регистрируется примерно в 2 раза чаще (35,9%), чем у больных с радиочувствительными опухолями (16,0%).

Авторы известных публикаций [30, 58, 100, 109, 113] в понятие неблагоприятного прогноза клинического течения заболевания включают следующие показатели:

• ПСА-рецидив (повышение уровня ПСА более чем на 2,0 нг/мл относительно минимального значения);

• последовательное повышение показателей ПСА без регистрации ПСА-рецидива;

• стабильное сохранение относительно высокого уровня антигена (более 2,0>нг/мл) на всех сроках наблюдения;

• значение показателя PSA-DT<10 мес.;

• значение показателя PSA-V>0,75 нг/мл/год.

Проведенное исследование показало, что по этим параметрам неблагоприятный прогноз течения заболевания среди всех обследованных больных РПЖ составил 22,5%. Причем он оказался различным как по методу лечения, так и по ответной реакции ПЖ на проведенное лечение (лучевое и/или комбинированное).

Так, в группе пациентов, пролеченных методом ДЛТ в СОД 70 Гр, 31% больных имел неблагоприятный прогноз течения заболевания. Из них, в 33,3% случаев было клиническое прогрессирование заболевания. У пациентов, прошедших курс гормонолучевой терапии, неблагоприятный прогноз зарегистрирован в 19,1% случаев, однако у них клиническое прогрессирование заболевания наблюдалось в 66,7%. В группе больных после брахитерапии неблагоприятный прогноз отмечен у 20,5% пациентов, но ни у одного пациента не было клинического подтверждения прогрессирования заболевания.

Определение показателя PSA-DT является наиболее значимым и важным тестом при мониторировании больных РПЖ, особенно на тот момент, когда отмечается незначительное, на первый взгляд, повышение уровня ПСА и нет клинического подтверждения прогрессирования заболевания [90]. Пациенты с ПСА-рецидивом, имеющие показатель PSA-DT менее 10 мес. вызывают особую клиническую настороженность, так как короткое время удвоение ПСА указывает на большую вероятность быстрого прогрессирования опухолевого процесса [70, 50, 112, 121]. Наши данные подтвердили мнение о том, что стабильное повышение уровня антигена после лучевого лечения и показатели кинетики ПСА свидетельствуют о прогрессировании РПЖ более чем за 6 мес. до его клинического проявления [22, 53, 80, 129]. Больные, имеющие короткое время удвоение ПСА, взяты под особое клиническое наблюдение с целью своевременной коррекции лечения:

Следует отметить, что в группе больных с условно резистентными опухолями в 25,6% случаев (10 пациентов) показатели ПСА на всех.этапах обследования не опускались ниже уровня. 1,0 нг/мл, но и не превышали 2,0 нг/мл. Отмечена некая стабилизация динамики изменений уровня ПСА у этих пациентов, что может рассматриваться как критерий благоприятного прогноза течения* заболевания. В 33,3% случаев (13 пациентов) значение уровня антигена менее 1,0 нг/мл достигнуто через 12-18 мес. после проведенного лечения.

У 83,9% больных (68 человек), имевших радиочувствительные опухоли, на всех этапах обследования после проведенного лечения показатели ПСА не превышали уровень 1,0 нг/мл, что характеризовало ремиссию опухолевого процесса и благоприятное клиническое течение заболевания.

Проведенное исследование динамического изменения показателей ПСА в крови больных РПЖ продемонстрировало высокую клиническую значимость этого теста (опухолевого маркера) в оценке ответной реакции опухоли на лучевое воздействие. Изучение направленности изменений динамики уровня ПСА и определение показателей кинетики ПСА дает возможность прогнозировать течение и исход заболевания у больных РПЖ после лучевого лечения. В. тех случаях, когда, уровень ПСА в крови снижается до значений, не превышающих 1,0 нг/мл, как правило, можно ожидать более благоприятный лечебный эффект. Если скорость деградации ПСА остается на значениях, превышающих показатель ПСА более 1,0 нг/мл, то следует думать об определенной резистентности опухоли к лучевому лечению.

Если после 12 мес. наблюдения отмечается рост уровня ПСА и, тем более, изменение таких показателей как PSA-V и PSA-DT (повышение PSA-V и уменьшение PSA-DT), то следует думать о признаках неблагоприятного прогноза, течения, заболевания. Изменения- этих, показателей указывают на возможность развития у больных РПЖ ПСА-рецидива и в дальнейшем, как правило, ведущего за собой клиническое прогрессирование заболевания (вероятнее всего - метастатической болезни). Показатели кинетики' ПСА в данном случае являются критериями для выделения пациентов в группу риска для своевременной коррекции лечения. В группе больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания, на основании полученных данных PSA-V и PSA-DT в 44,4 % случаев изменена схема лечения, в 22,2 % — схема наблюдения.

Таким образом, на основании представленных результатов можно сделать, два. достаточно обоснованных вывода: 1) оценка радиочувствительности РПЖ и последующее мониторирование течения заболевания по показателям ПСА и его производных позволяет в определенной степени принимать адекватные меры, направленные на продление жизни и социальной адаптации онкологических больных; 2) в целом проблема РПЖ, остается актуальной, поскольку пока не удалось в полной мере снизить темп роста заболеваемости, повысить раннюю диагностику, получить максимальной эффект от лечебные мероприятий, продлить жизнь больного и безрецидивное течение заболевания. Можно полагать, что целенаправленный поиск критериев оценки индивидуальной чувствительности опухоли на лучевое и/или комбинированное лечение, принятие своевременных превентивных мер, основанных на показателях изменения уровня ПСА, будут способствовать эффективности проведенной терапии и, как следствие, продлению жизни больного.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Минаева, Наталья Георгиевна, Обнинск

1. Аничков Н.М:, Плотникова Н.А. // Арх. пат. 2001. - Т. 63. - № 5. -С. 44-50.

2. Важенин А.В., Карнух П.А. Повышение эффективности лечения больных раком предстательной железы в III-IV стадиях // Онкоурология. 2007. - № 1. - С. 45-49.

3. Голдобенко Г.В., Ткачев С.И. Рак предстательной железы. В кн.: Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1996.-С. 319-329.

4. Дарьялова C.JL, Пелевина И.И., Саенко А.С. Подходы к индивидуальному прогнозированию реакции опухолей на лучевое и лекарственное воздействие // Медицинская радиология 1990: - №1. -С. 10-13.

5. Деденков А.Н., Пелевина И.И., Саенко А.С. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую терапию.- М.: Медицина, 1987 — 160 с.

6. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: Научный мир, 2000. - С. 342-360.

7. Зедгенидзе Г.А., Корогодин В.И. Проблема радиочувствительности раковых опухолей //Медицинская радиология. 1973.-№ 1,--С. 63-65.

8. Кондратьева А.П. Лучевая терапия рака предстательной железы // Клин, онкол.- 1999.-№ 1.-С. 17-21.

9. Кутрувелис П. Новый метод лечения рака предстательной железы // Под ред. Акад. РАМН А.Ф.Цыба. М.: Издательский дом «Открытое Решение», 2007. - 167 с.

10. Кушлинский Н.Е., Соловьева Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. М., 2002. - 427 с.

11. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.Н., Крохоткина Л.В. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простат-специфического антигена сыворотки крови. М., 2000. - 175 с.

12. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей. — М.: МЕДресс, 1999. 93 с.

13. Лушников Е.Ф. Лучевой 'патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 1977. - 328 с.

14. Любимова Н.В., Бронников' Н.Ю., Робина С.П. и др. Биохимические маркеры костного ремоделирования у онкологических больных с поражением скелета // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46. - № 3. - С. 290297.

15. Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е., Стогова Э.В. и др. Клиническое значение общего и свободного простатичесокго специфического антигена при раке предстательной железы // Клин. лаб. диагн. 1998.2.-С. 6-9.

16. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. -М., 1999. 385 с.

17. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. — М., 2003. 717 с.

18. Павлов А.С., Костромина К.Н., Симакина Е.П. Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы // Материалы пленума правления Российского общества урологов. — М., 1999. С. 149-153.

19. Пелевина И.И., Дарьялова С.Л., Сергеева Н.С., Саенко А.С.

20. Прогнозирование эффективности лучевой терапии опухолей уотдельных индивидуумов // Всероссийская конференция «Радиоtбиологические основы лучевой терапии»: Тезисы докладов. М., 2005.-С. 65.

21. Пушкарь Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы. — М., 2003. — 159 с.

22. Пьяных П.П., Воробьев Н.В., Нюшко К.М. Мониторинг динамики ПСА и оценка диагностической ценности скорости прироста ПСА у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии // Онкоурология . — 2007. — № 3. — С. 68-72.

23. Саенко А.С., Замулаева И.А. Современное состояние проблемы прогнозирования реакции опухоли на лучевое лечение // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41. - № 2. - С. 70.

24. Севанькаев А.В. Радиочувствительность хромосом лимфоцитов человека в митотическом цикле //М.: Энергоатомиздат, 1987. 159 с.

25. Сергиенко Н.Ф., Романов К.Е., Малышев Н.Н. Успехи и неудачи диагностики рака предстательной железы // Материалы пленума правления Российского общества урологов. М., 1999. - С. 129-130.

26. Степанов В.,Н., Франк Г.А., Джиоев P.P. Диагностика ранних стадий рака предстательной .железы // Материалы пленума правления Российского общества урологов. М., 1999. - С. 132.

27. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1979. - 224 с.

28. Ярмоненко С.П., Вайсон А.А. Радиобиология человека и животных. М.: «Высшая школа», 2004. - 549 с.

29. Ablin R.J. Immunologic studies of normal, benign and malignant human prostatic tissue // Cancer. 1972. - Vol. 29. - P. 1500-1784.

30. Abramowitz M.C., Li Т., Ross E. Et al. The nadir + 2 definition of biochemical- failure predicts for overall survival // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. - Vol. 66 (Suppl.). - P. 207-208.

31. Agha A.H., Schechter E., Roy J.B. et al. Prostate specific antigen is Metabolized in the liver // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 155. - P. 13321335.

32. Babaian R.J., Kojima M., Ramirenz E.L. et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen and its indexes in the detection of prostate cancer // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 156. - P. 432- 437.

33. Bagshaw M.A., Kaplan I.D. Radiation therapy for localized disease // Cancer (Philad.). 1993. - Vol. 71. - P. 939-952.

34. Ban Y., Wang M.S., Watt K.W. et al. The proteolytic activity human prostate-specific antigen // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1984. — Vol. 123.-P. 482.

35. Bangma C.N., Kranse R., Blijenberg B.G. et al. The value of screening test in the detection of prostate cancer: part I results of a retrospective evaluation of 1726 men // Urology. - 1995. - Vol. 46 (Suppl. 6). - P. 773778.

36. Berger A.P., Dieble M., Steiner H. Longitudinal PSA changes in men with and without prostate cancer: assessment of prostate cancer risk // J. Urol. 2005. - Vol. 173. - P. 402.

37. Boccon-Gibod L., Djavan W.B., Hammerer P. et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol. 58. - №4. - P. 382-390.

38. Bolla M., Maingon P., Fourneret P. et al. Indications of the association of radiotherapy and hormonal treatment in prostate cancer // Cancer Radiother. 2005. - Vol. 9. - №6. - P. 394-398.

39. Carter H.B., Morrell C.H., Pearson J.D. et al. Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific antigen measurements in men with and without prostate disease//Cancer Res. 1992. -Vol.52. - P. 3323- 28.

40. Carter H.B., Pearson J.D. Prostate-specific antigen velocity and repeated measures of prostate-specific antigen // Urol. Clin, of N. Am. 1990. -Vol. 24.-P. 333-338.

41. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J. et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease // JAMA. 1992. - Vol. 267. - P. 2215-2220.

42. Catalona W., Smith D.S., Ratliff T. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum a screening test for prostate cancer // New Engl. J. Med.-1991.-Vol. 324.-P. 1156-1161.

43. Catalona W., Smith D.S., Wolfert R.L. et al. Evaluation of percentage of free serum prostate specific antigen to improve specificity prostate cancer screening // JAMA. 1995. - Vol. 274 (Suppl.). - P. 1214-1220.

44. Catalona W.J., Smith D.S. Free serum prostate-specific antigen and screening for prostate cancer // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 838.

45. Cevik I., Turkeri L.N., Ozveri H. et al. Short-term effect of digital rectal examination on serum prostate-specific antigen leveis // Eur. Urol. — 1996.-Vol. 29.-P. 403-406.

46. Choo R., Klotz L., Deboer G. et al. Wide variation of prostate-specific antigen doubling time of untreated, clinically localized, low-to-intermediate grade, prostate carcinoma // BJU Int. — 2004. Vol. 94. - P. 295-298.

47. Christensson A., Bjork Т., Nilsson O. et al. Serum prostate specific antigen complexed to alpha 1-antichymotrypsin as an indicator of prostate cancer // J. Urol. (Baltimore). 1993. - Vol. 150. - P. 100-105.

48. Christensson A., Laurell C.D., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracelluar serine proteinase inhibitors //Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 194. - P. 755-763:

49. Chun FK-H., Briganti A., Gallina A. et al. Prostate-specific antigen improves the ability of clinical stage and biopsy Gleason sum to predict the pathologic stage at prostatectomy in the new millennium // Eur. Urol. 2007. - Vol. 52. - P. 1067-1075.

50. Cohen P., Peehl D.M., Graves H.C.B., Rosenfeld R.G. Biological effects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease // J. Endocrinol. 1994. - Vol. 142. - P. 407-415.

51. Cooper E.H. Tumor markers in prostate cancer // Scand. J. Clin. Lab. Inest. 1991. - Vol. 206. - P. 42-51.

52. Crawford E.D., Deantoni E.P., Etzioni R. et al. Serum prostate-specific antigen and digital rectal examination' for early detection of prostate cancer in a national community-based program // Urology. 1996. - Vol. 47.-P. 863-869.

53. DAmico A.V., Whittington R., Malkowicz S.D. et al. A method for determining a prostate-specific antigen cure after radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Int. J. Radiat. Oncol., Biol!, Phys. -1995. Vol. 32. - P. 473-477.

54. D'Amico A., Moul J., Carroll P. et al. Prostate specific antigen doubling time as a surrogate end point for prostate cancer specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy // J. Urol. 2004. — Vol. 172.-P. 42-47.

55. D'Amico A.V., Renshaw A.A., Sussman B. Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy // JAMA. 2005. - Vol. 294. - P. 440-447.

56. D'Amico A.V., Hanks G.E. Linear regressive analysis using prostate-specific antigen doubling time for predicting tumor biology and clinical outcome in prostate cancer // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 2638-2643.

57. D'Amico A.V., Moul J.M., Carroll P.R., Sun L., Lubeck D., Chen M.H. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy // J. Natl. Cancer Inst. 2003. — Vol. 95.-P. 1376-1383.

58. Deacon J., Peckham M.J., Steel G.G. The radioresponsiveness of human tumors and the initial slope of the cell survival curve // Radiother. Oncol. 1984. - Vol. 2. -№ 4. - P. 317-323.

59. Debiasi F., Londero D., Praturlon S. et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels // Eur. Urol. 1996. - Vol. 29. - P. 184188.

60. Ellis W.J. Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies //J.Urol.(Baltimore). -1996. -Vol. 156.-431 p.

61. Ellis W.J., Chetner M., Preston S. et al. Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum PSA, DRE and TRUS // J. Urol. 1994. - Vol. 152. -P. 1520-1525.

62. Espana F., Martinez M., Sanchez-Cuenca J. et al. Prostate-specific antigen and its complexes with alpha (1) — antichymotrypsin in the plasma of patients with prostatic disease // Europ. Urol. 1996. - Vol. 30. - P. 512518.

63. Fang J., Metter E.J., Landis P. PSA velocity for assessing prostate cancer risk in men with PSA levels between 2,0 and 4,0 ng/ml // Urology.• 2002. Vol. 59. - P. 889-893.

64. Gebbaulet A., Potter R., Mazeron J.J., Meertens H. et al. The GEC ESTRO Handbook of brachytherapy. Belgium: ACCO, 2002. - 678 p.

65. Geist R.W. Reference range for prostate-specific antigen levels after external beam radiation therapy for adenocarcinoma of the prostate //

66. J. Urol. 1995. - Vol. 45. -P. 1016-1021.

67. Gittes R.F. Carcinoma of the prostate // N.Eng. J. Med. 1991. - Vol. 324.-№4.-P. 236-245.

68. Hanks G., Hanlon A., Pinover W. et al. Survival advantage for prostate cancer patients treated, with high-dose- threedimensional conformal radiotherapy // Cancer J. Sci. Am. 1999. - Vol. 5. - P. 152-158.

69. Нага M., Kajanagi J., Inorre T. Forensic immunological study of body fluids and secretion // Nippon Hoigaku Zasshi. 1971. - Vol. 25. - №4. -P. 322-324.

70. Hudson M.A., Bahnson R.R., Catalona W.J. Clinical use of prostate specific antigen in patients with prostate cancer // J. Urol. 1989. - Vol. 142.-P. 1011-1017.

71. Huncharek M., Muskat J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of radiographic staging studies in newly diagnosed prostate cancer // Cancer Invest. 1995. - Vol. 13. - №1. - P. 31-35.

72. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer // Eur. Urol. 2005. -Vol. 47.-P. 16-21.

73. Koutrouvelis P. Prostate cancer: What a man should know. URO-Radiology prostate institute, 2005. — 319 p.

74. Kuriyama M., Wang M.S., Parsidero L.D. et al. Quantitation of prostate-specific antigen in serum by sensitive enzyme immunoassay // Cancer Res. 1980. - Vol. 40. - P. 4658.

75. Lam J.S., Belldegrun A.S. Using PSA kinetics to stratify risk of prostate cancer progression. Source: Urology Times. Originally published: September 1, 2005.

76. Lange P.H., Epcole C.J., Fraley E.E., Vessella R. The value of serum prostate-specific antigen determinations before and after radical prostatectomy // J. Urol. 1989. - Vol. 141. - №4. - P. 873-879.

77. Lange P.H., Brawer M.K. Serum prostate-specific antigen: its use in diagnosis and management of prostate cancer // Urology. 1989. - Vol. 33.-P. 13-17.

78. Lee F., Torp-Pedersen S.T., Carroll J.T. et al. Use of transrectal ultrasound and prostate-specific antigen in diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia // Urology. 1989. - Vol. 34. - P. 4.

79. Li T.S., Beling C.G. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma // Fertil. Steril. 1973. - Vol. 24. - P. 134.

80. Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid leaves the predominant seminal vesicle protein // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 20. -P. 1899.

81. Lilja H. Significance of different molecular forms of PSA. The free, noncomplexes form of PSA versus that complexes to a\-antichymotrypsin // Urol. Clin. North Am. 1993. - Vol. 20. - P. 42-46.

82. Lilja H., Christensson A., Dahlen U. et al. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with ai-antichymotrypsin // Clin. Chem. 1991. - Vol. 37. - P. 1618-1625.

83. McLaren D.B., McKenzie M. Dukan G., Pickles T. Watchful waiting or watchful progression?: Prostate specific antigen doubling times and clinical behaviour in patients with early untereated prostate carcinoma // Cancer. 1998. - Vol. 82. - P. 342-348.

84. Medini E., Medini I., Jweddy P.K., Levitt S.H. Delayed/salvage radiation therapy in patients with elevated prostate specific antigen levers after radical prostatectomy // Cancer. 1996. - Vol. 78. - P. 1254-1259.

85. Miller K., Abrahamsson P., Akakura K. et al. The continuing role of PSA in the detection and management of prostate cancer // Eur. Urology Suppl. -2007.-Vol. 6. P. 327-333.

86. Movsas В., Hanlon A.L., Teshima T. Analezing predictive, models following definitive radiotherapy for prostate carcinoma // Cancer. — 1997. Vol. 78. - P. 1093-1102.

87. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Prostate Cancer Early Detection V.I.2006. Org. Accessed 22 November 2006.

88. Oesterling J.E. Prostate specific antigen // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 1795-1804.

89. Oesterling J.E., Chan D.W., Epstein J.I. et al. Prostate-specific antigen in preoperative and postoperative evaluation of localized prostate cancer treated with radical prostatectomy // J. Urol. 1988. - Vol. 139. - P. 766.

90. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J. et al. The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer // JAMA. 1993. - Vol. 269. - №1. - P. 57-60.

91. Parsidero L.D., Kuriyama M., Wang M.S. et al. Prostate antigen: a marker for human prostate epithelial cells // J. Natl. Cancer Inst. 1981. - Vol. 66.-P. 37.

92. Partin A.M., Oesterling J.E. The clinical usefulness of percent free-PSA // Urology. 1996. - Vol. 48. - P. 1-3.

93. Partin A.W., Carter H.B., Chan D.W. et al. Prostate-specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence differentiation, tumor volume and benign hyperplasia // J. Urol. 1990. - Vol. 143. - P. 747.

94. Perez C.A. Carcinoma of the prostate: a model for management under impending health care reform // Radiology. 1995. - Vol. 196. - P. 309322.

95. Pinover W.H., Horwitz E.M., Hanlon A.L. et al. Validation of a treatment policy for patients with prostate-specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy // Cancer. — 2003. -Vol. 97.-№4.-P. 1127-1133.

96. Pisansky T.M., Cha S.S., Earle J.D. et al. Prostate specific antigen as a pretherapy prognostic factor in patients treated with radiation therapy for clinically localized prostate cancer // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. -№11.-p. 2158-2166.

97. Pollack A., Lankford S., Zagars G.K., Babaian R.J. Prostate-specific antigen density as a prognostic factor for patients with prostate carcinoma treated with radiotherapy // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 1515-1523.

98. Pollack A., Zagars G.K., Kavadi V.S. Prostate specific antigen doubling time and disease relapse after radiotherapy for prostate cancer // Cancer. -1994. Vol. 74. - P. 670-678.

99. Pound C.R., Partin A.W., Wals P.C. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy // JAMA. 1999. - Vol. 281. — №17. -P. 1591-1597.

100. Prostate. In: American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, Springer. 2002. - P. 309-316.

101. Ragde Y., Grimm P.D., Blasko J.C. et al. Brachytherapy for clinically localized prostate cancer: results at 7-fnd 8-year follow-up // Semin. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 13. - P. 438-443.

102. Ray M.E., Thames H.D., Levy L.B. et al. PSA nadir predicts biochemical" and distant failure after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2006. — Vol. 64.-№4.-P. 1140-1150.

103. Ross P.L., Mahmud S., Tanguay S. Variations in PSA doubling time in patients with prostate cancer on "watchful waiting": value of short-term PSA-DT determinations. Urology. 2004. - Vol. 64. - №2. - P. 323-328.,

104. Russell K.J., Dunato V.C., Hafermann M.D. et al. Prostate specific antigen in the management of patients with localized adenocarcinoma 'of the prostate trated with primary radiation therapy // J. Urol 1991. - Vol. 146.-P. 1046- 1052.

105. Sandler H.M., Dunn R.L., Hayman J.A., Taylor J.M. Overall survival after prostate- specific-antigen-detected recurrence following conformal radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol. 48. -№30.-P. 629-33.

106. Schneider S.B., Schweitzer V.G., Parker R.G. et al. The prognostic value of PSA levels in radiation therapy of patients with carcinoma of the prostate. The UCLA experience // Am. J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 19. -P. 65-72.

107. Sensabaugh G.F. Isolation and characterization of a semen-specific protein human seminal plasma: a potential new marker for semen identification // J. Forensic Sci. 1978. - Vol. 23. - P. 106.

108. Sokoll L.J., Chan D.W. Total, free, and complexed PSA: analysis and clinical utility // J. Clin. Ligand Assay. 1998. - Vol. 21. - P. 171-179.

109. Soulie M., Mottet N., Salimon L. et al. What's New in Prostate Cancer: Highlights from Urologic and Oncologic Congresses in 2006 // Eur. Urol. Suppl. 2007. - Vol. 6. - P. 404-412.

110. Stamey T.A., Ekman P.E., Blankenstein M.A. et al. Tumor markers // Scand. J. Urol. Nephrol. 1994. - Vol. 162. - P. 73-87.

111. Stamey T.A., Kabalin J.N. Prostate-specific antigen in the-diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. I. Untreated patients // J. Urol.-1989.-Vol. 141.-P. 1070-1075.

112. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate // N. Engl. J. Med. -1987.-Vol. 317.-P. 909-916.

113. Trapasso J.G., deKernion J.D., Smith R.B. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate-specific antigen after radical prostatectomy // J. Urol. 1994. - Vol. 152. - №5. - P. 1821-1825.

114. Vancangh P.J., Denayer P., Sauvage P. et al. Free to total prostate-specific antigen (PSA) ratio is superior to total-PSA in differentiating benign prostate hypertrophy from prostate cancer // Prostate. 1996. -Vol. 7.-P. 30-34.

115. Wang M.S., Parsidero L.D., Kuriyama M. et al. Prostate antigen: a new potential marker for prostatic cancer // Prostate. — 1989. — Vol. 2. — P. 89.

116. Wang M.S., Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. Purification of a human prostate specific antigen // Invest. Urol. 1979. - Vol. 17. - P. 159-163.

117. Wang T.J., Till T.M., Sokoloff R.L. et al. Dual monoclonal antibody immunoassay for free prostate-specific antigen // Prostate. 1996. - Vol. 28.-P. 10-16.

118. Watt K.W., Lee P.J., M'Timkulu T. et al. Human prostate-specific antigen: structural and functional similarity with serine proteases // Proc.

119. Natl. Asad. Sci. USA. 1986. - Vol. 1. - P. 1089-1094.

120. Webber M.M., Waghray A., Bello D. Prostate-specific antigen, a serine protease, facilitates human prostate cancer cell invasion // Clin. Cancer Res.-1995.-Vol. l.-P. 1089-1094.

121. Zagars G., Pollock A. Kinetics of serum prostate specific antigen after external beam radiation for clinically localized prostate cancer // Radiother. Oncjl. 1997. - Vol. 44. - P. 213-221.

122. Zagars G.K., von Eschenbach A.C. Prostate specific antigen: an important marker for prostate cancer treated by external beam radiation therapy // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 538-548.

123. Zelevsky M.J., Leibel S.A., Wallner K.E. et al. Significance of normal serum prostate-specific antigen in the follow-up period after definitive radiation therapy for prostatic cancer // Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. -P. 459-463.

Информация о работе

Минаева, Наталья Георгиевна
кандидата биологических наук
Обнинск, 2008
ВАК 03.00.01

Диссертация

Оценка индивидуальной радиочувствительности рака предстательной железы по динамическому контролю уровня простатического специфического антигена - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы