Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция

Данилова, Наталья Равилевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция"

1666

На правах рукописи

Данилова Наталья Равилевна

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ С ПОЗДНИМ ГЕСТОЗОМ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

03.00.04 - биохимия, 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар - 2009

003471666

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО КГМУ Росздрава) и Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга Российской академии медицинских наук» (ГУ НИИАиГ им. Д.О. Отга РАМН)

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Быков Илья Михайлович доктор медицинских наук, профессор Абрамченко Валерий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Сторжук Александр Петрович доктор медицинских наук Пенжоян Григорий Артемович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение

«Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (Росмедтехнологий)» (г. Ростов-на-Дону)

Защита состоится ¿Л июня 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.038.02 при ГОУ ВПО КГМУ Росздрава (350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. {861} 262-73-75).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ

Автореферат разослан ^_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.038.02 профессор

Л.А. Скорикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По данным статистических исследований наиболее частым и грозным осложнением беременности является поздний гестоз [Б.М.Венцковский и соавт., 2005; М.А.Репина, 2005; И.С.Сидорова, 2006]. Высокая частота встречаемости, а также недостаточно полно разработанные меры профилактики и лечения этого патологического состояния обуславливают высокую долю летальных исходов при гестозе, что выводит его на второе место в структуре причин материнской и перинатальной смертности [О.В.Макаров и соавт., 2006; Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой, 2009].

Согласно общепринятому мнению, ведущее место в развитии гестоза отводится экстрагениталыюй патологии, существующей до беременности или наслоившейся на беременность [Н.В.Полянская и соавт., 2004; Н.А.Беляева, 2006; П.Х.Джанашия, О.В.Владыцкая, Н.А.Аителава, 2006].

По мнению ряда авторов [В.В.Абрамченко, 2006; С.В.Бегова, З.М.Османова, Н.С.-М. Омаров, 2007; Н.Р.Данилова, И.М.Быков, А.А.Ладутько, 2008], несмотря на большое число проведенных исследований остаются недостаточно разработанными патогенетические механизмы возникновения гестоза, маркеры скорости прогрессирования патологии в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и реальную профилактику данного заболевания.

Одним из перспективных направлений в профилактике и лечении гестоза является применение антиоксидантов и антигипоксантов, что связано с возможным формированием окислительного стресса при гестозе [Н.М.Побединский, М.В.Беришвили, 2007; И.С.Сидорова и соавт., 2007; Н.Р.Данилова, И.М.Быков, А.А.Ладутько, 2008]. Отдельными авторами высказывается мнение о роли гипокальциемии в патогенезе гестоза [Н.В.Башмакова, Е.Г.Дерябина, 2008]. Однако в настоящее время вопрос

об использовании препаратов кальция в профилактике и лечении этого заболевания остается спорным.

Таким образом, различные взгляды на этиологию гестоза, недостаточно разработанные вопросы патогенеза этого заболевания, а также малоэффективные методы профилактики и лечения обусловливают необходимость изучения молекулярных механизмов развития и течения гестоза, а именно уточнения роли про-/антиоксидантов и ионов кальция в развитии этой патологии с выявлением биохимических маркеров, отражающих клиническую картину, что, по-видимому, послужит основой разработки комплексной терапии и профилактики гестоза с учетом антиоксидантного статуса и кальциевого обмена.

Цель исследования: выявить некоторые характерные метаболические изменения в крови беременных женщин с поздним гестозом и определить возможности их коррекции ангиоксидантами и препаратами, содержащими кальций.

В связи с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1. Проанализировать состояние про-/антиоксидантной системы эритроцитов и плазмы крови беременных с гестозом.

2. Установить корреляцию между интенсивностью сдвигов в про-/антиоксидантной системе крови и выраженностью гипокальциемии и оксапатурии у больных с гестозом.

3. Сопоставить тяжесть клинического течения гестоза с состоянием про-/антиоксидантной системы крови и выраженностью гипокальциемии.

4. Обосновать использование в комплексном лечении и профилактике гестоза применение антиоксидантов и кальцийсодержащих препаратов.

Научная новизна. В рамках представленного исследования на большом клинико-лабораторном материале с помощью интегральных

методов диагностики определена зависимость между степенью выраженности окислительного стресса у беременных женщин и тяжестью течения гестоза.

Впервые установлена связь между интенсивностью сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в про-/антиоксидантной системе крови и гипокальциемией у беременных с гестозом и оксалатурией, а также описаны наиболее вероятные патогенетические механизмы гипокальциемии.

На основании полученных данных научно обоснована возможность комбинированного использования антиоксидантов и препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза.

Научно-практическая значимость работы. Проведенное исследование расширяет представления о механизмах формирования окислительного стресса при гестозах.

Обнаруженая зависимость между тяжестью течения патологического процесса и выраженностью дисбаланса в ферментативном и неферментативном звеньях антиоксидантной системы, выявленные основные патобиохимические звенья формирования гипокальциемии и оксалатурии при гестозе, послужили теоретическим обоснованием для клинического использования антиоксидантов и препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза.

На основании проведенных биохимических и клинических исследований была доказана эффективность использования интегральных коэффициентов, характеризующих состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем (отношение восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты), а также отношение активностей ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксидцисмутазы) в качестве адекватных способов оценки адаптивных возможностей организма женщин, беременность которых была осложнена гестозом.

Предложен способ и разработана схема использования антиоксидантных средств и препаратов кальция в комплексной терапии гестоза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В крови женщин, беременность которых была осложнена гестозом, нарушается функциональное состояние антиоксидантной системы в связи с интенсивно протекающими свободнорадикальными процессами.

2. Биохимические механизмы возникновения гипокапьциемии и оксапатурии при гестозе связаны с дисбалансом в про-/антиоксидантной системе эритроцитов и плазмы крови больных.

3. Степень выраженности нарушений в про-/антиоксидантной системе крови и выраженность гипокапьциемии у беременных зависит от тяжести гестоза.

4. Применение в комплексной терапии беременных с гестозом антиоксидантных препаратов и препаратов кальция, нормализует функциональное состояние антиоксидантной системы и уровень кальция в крови.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации были представлены и обсуждались на 5 юбилейной научно-практической конференции «Современные аспекты охраны репродуктивного здоровья населения» (Нижневартовск, 2001); 4 Российском научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Современные технологии диагностики и лечения в акушерско-гинекологической клинике» (Саранск, 2004); Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной гинекологии» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и

неонатологии» (Петрозаводск, 2005); 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008); 2 съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной медицинской печати, рекомендованной ВАК, издана 1 монография.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, содержит 32 таблицы. Список литературы включает 195 источников, из них 129 отечественных и 66 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для выполнения работы была разработана структурная схема исследования (рис. 1).

Структурная схема исследования

П этап. Оценить влияние проводимой терапии на состояние про~/а1Гтноксидантнон системы ^^ кропи н выраженность гнпокальцнемни

На фоне традиционного медикам еитвшого лечения На фоне традиционного медикаментозного лечении с включением о схему аншокенданто» н препара гоп, оошолшпокщ недостаток нон «в кальция

——---'—---

Аскорбиновая кислота СаД| Ншсимед Аскорбиновая кислота + СаД| Июсомсд

Рис. 1. Структурная схема исследования.

На первом этапе изучалось состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем, активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), состояние ферментов первой (супероксиддисмутаза (СОД)) и второй (катапаза) линий антирадикальной защиты крови с целью выяснения роли окислительного стресса в формировании гестоза. Для обоснования патобиохимической роли гипокаш.циемии при гестозе был произведен анализ содержания ионов кальция в крови больных и выраженность оксалатурии.

Во второй части работы изучалось влияние традиционного медикаментозного лечения, а также целесообразность применения лекарственных препаратов, обладающих редуцирующими свойствами и способностью восполнить потерю ионов кальция, в комплексной терапии гестоза. Для этого в общепринятую схему лечения были включены: 5% раствор натриевой соли аскорбиновой кислоты, кальций 03 Никомед (Са03) и их комбинация.

На основании полученных результатов делался вывод о целесообразности или нецелесообразности использования исследуемых препаратов в комплексной терапии гестоза.

Для решения поставленных задач было обследовано 293 женщины, в сроки беременности от 23 до 37 недель, наблюдавшихся в дородовых и родильных отделениях Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (г.Санкт-Петербург), Муниципального учреждения здравоохранения Родильный дом (г.Краснодар); Муниципального учреждения здравоохранения Женская консультация №2 (г.Краснодар).

Обследованные женщины были разделены на семь групп. Первую, контрольную группу, составили пациентки в третьем триместре с физиологически протекавшей беременностью (п=20). Во вторую, группу сравнения, вошли беременные с гестозом, впервые выявленным при

поступлении в стационар или обращении в женскую консультацию, не получавшие до этого какого-либо лечения (п=69). Третью группу составили беременные с гестозом, получавшие лечение по общепринятой схеме (п=43). Четвертую группу (п=35) составили беременные с гестозом, которым в традиционную схему лечения была введена аскорбиновая кислота (5% раствор натриевой соли аскорбиновой кислоты в дозе 5 мл внутривенно). Пятую группу (п=36) составили беременные с гестозом, которым в традиционную схему лечения был введен кальций 03 Никомед (Ыусотес!, Норвегия) (Са03) по 500 мг 2 раза в сутки внутрь. Шестую группу (п=50) составили беременные с гестозом, которым в традиционную схему лечения был введен комплекс: Са03 + аскорбиновая кислота. В седьмую группу (п=40) были включены беременные во втором триместре с высоким риском развития гестоза в связи с наличием сочетанной соматической патологии, которые получали Са03 с профилактической целью. Пациентки указанных групп были распределены по четырем подгруппам (отеки беременных; гестоз легкой степени (ГЛС); гестоз средней степени (ГСС); гестоз тяжелой степени (ГТС)) в соответствии с тяжестью течения гестоза. Для оценки тяжести гестоза была использована классификация Г.М. Савельевой и соавт. [2002].

Возраст всех обследованных женщин варьировал от 16 до 45 лет. Во всех клинических группах преобладали женщины в возрасте от 25 до 34 лет. Соотношение первобеременных и повторнобеременных пациенток, в том числе перво- и повторнородящих, было сопоставимо друг с другом во всех группах.

При клиническом обследовании больных применялись традиционно используемые в акушерстве инструментальные и общеклинические методы: наружная кардиотокография и гистерография. Ультразвуковое исследование, включавшее фетометрию, плацентографию, оценку объема околоплодных вод. Допплерометрическое исследование кровотока в

артерии пуповины, магистральных сосудах плода и маточных артериях. Общеклинические методы исследования проводились на основании приказа №50 МЗ РФ от 10.02.2003г. и в соответствии с отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения (утвержденными приказом МЗ РФ от 05.11.1998г. № 323) в акушерско-гинекологических стационарах и включали в себя исследование коагуляционных свойств крови, биохимический анализ крови, общий анализ крови, общий и биохимический анализ мочи, исследование диуреза, измерение артериального давления на обеих руках в динамике, контроль массы тела, концентрационной функции почек, состояния глазного дна.

Кроме изучения анамнестических данных пациентов, наблюдения за их состоянием, общепринятых клинических и инструментальных методов исследования органов и систем, проводили изучение биохимических параметров, характеризующих выраженность процессов ПОЛ, состояния ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы (АОС) крови, выраженность гипокальциемии и оксалатурии.

Об активности процессов ПОЛ в плазме крови судили по количеству вторичных продуктов липопероксидации, вступающих в реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) [И .Д. Стальная, 1977; В.С.Камышников, 2004]. Состояние АОС крови оценивали на основании данных по содержанию тиоловых (ВН) и дисульфидных (88) групп в крови, измеряемых методом прямого и обратного амперометрического титрования [В.В.Соколовский, 1996; А.В.Арутюнян, Е.Е.Дубинииа, Н.Н.Зыбина, 2000]. Восстановленной (Уис,^) и окисленной (УкС0Х) форм аскорбиновой кислоты по реакции с 2,4-динитрофенилгидразином [А.В.Арутюнян, Е.Е.Дубинина, Н.Н.Зыбина, 2000]. Для изучения состояния ферментативного звена АОС определяли активность ферментов первой (СОД) и второй (каталаза) линии антирадикальной защиты эритроцитов. Активность СОД определяли по методу В.А.Костюка и

соавт. [1990]. Удельную активность СОД выражали в условных единицах, отнесенных к 1г гемоглобина (НЬ). Активность каталазы определяли колориметрическим методом по М.А.Королюку и соавт. [1988]. Активность каталазы выражали в мкмоль/ (мин * г НЬ).

Выраженность гипокальциемии оценивали по содержанию ионов кальция в плазме крови больных, с помощью метода пламенной фотометрии [В.И.Барсуков, 2004]. О наличии оксалатов судили на основании данных микроскопического анализа мочи [И.И.Миронова, Л.А.Романова, 2007].

Статистический анализ данных был проведен при помощи пакета прикладных статистических программ BMDP4F. На этапе предварительного анализа для поиска и отбора признаков, информативных в отношении изучаемых гипотез, использовали 2-х выборочный критерий Стьюдента для связанных выборок. Для проверки гипотез о независимости как наиболее универсальный был использован критерий Пирсона; в качестве меры связи рассматривался коэффициент контингенции С [А.Н.Герасимов, 2007].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ При комплексном обследовании 69 больных 11 группы (гестоз впервые выявленный) с различными клиническими формами и степенью тяжести гестоза, нами были обнаружены значительные сдвиги равновесия в сторону окисленных форм в тиол-дисульфидной и аскорбатпой системах крови. Вместе с тем, на фоне количественного увеличения окисленных форм аскорбиновой кислоты и SS-групп при гестозе в крови больных одновременно определялось относительно высокое содержание редуцированных форм vitC и SH-групп.

Для объективной оценки состояния тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем нами были рассчитаны величины восстановительно-окислительных коэффициентов - SH/SS и vitCrc()/vilCM

(рис.2). Анализ полученных данных показал, что восстановительно-окислительные коэффициенты оказались в достаточной мере объективными и информативными показателями степени тяжести патологического процесса, их изменения определялись намного раньше выраженной клинической симптоматики гестоза.

ш Небелковые SH/SS и Белковые SH/SS 0 VitCred/VitCox

Отеки ГЛС ГСС ГТС

Рис. 2. Значение белковых и небелковых тиол-дисульфидных коэффициентов (SH/SS) цельной крови и аскорбатных (VitCrc,|/vitC0X) окнслительно-восстаиовительных коэффициентов плазмы крови беременных С гестозом. Примечание: N - физиологически протекающая беременность; Отеки - отеки беременных; ГЛС - гестоз легкой степени; ГСС -гестоз средней степени; ГТС - гестоз тяжелой степени; * - р<0,001.

В крови женщин, беременность которых была осложнена гестозом (II группа), наблюдался процесс активации ПОЛ: в плазме крови содержание ТБК-РП увеличилось на 10% (р<0,001) при развитии отечного синдрома по сравнению с контрольной группой (физиологически протекающая беременность), на 31% (р<0,001) при ГЛС, на 55% (р<0,001) при ГСС и на 93% (р<0,001) при ГТС.

В ходе проведенных исследований установлено, что у больных II клинической группы, имеющих различные степени тяжести гестоза на момент поступления, наблюдался значительный дисбаланс в работе ферментативного звена АОС организма. В гемолизате эритроцитов

женщин с отеками и ГЛС, по сравнению с контрольной группой (физиологически протекающей беременностью), увеличивалась активность каталазы (па 17%, р<0,01 и 48%, р<0,001) и СОД (на 33%, р<0,01 и 49%,. р<0,001 соответственно). При этом коэффициент каталаза/СОД в обеих подгруппах статистически не отличался от контрольной группы. Это говорит о сбалансированной работе функциональной системы детоксикации, препятствующей образованию активных форм кислорода и инициации свободнорадикалыгого окисления. В группе женщин с ГСС было обнаружено значительное снижение активности каталазы (на 32%, р<0,001), при этом активность СОД оставалась выше на 27% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, но ниже, чем в подгруппе ГЛС. Коэффициент каталаза/СОД (1,61 ±0,10 усл.ед.) был достоверно (р<0,001) ниже, чем в группе женщин с физиологически протекающей беременностью (3,08±0,19 усл.ед.). Это свидетельствует об активной генерации перекиси водорода, инактивация которой не контролируется каталазой, и напряжении в работе функциональной системы детоксикации. В группе больных с ГТС имело место ингибирование активности как каталазы (на 50%, р<0,001), так и СОД (на 36%, р<0,01), что говорит не только о накоплении избыточного количества перекиси водорода, но и о недостаточной дисмутации супероксидного анион-радикала, участвующего в образовании других активных форм кислорода и инициации реакций свободнорадикального окисления. Это приводит, на фоне несостоятельности детоксикационных систем, к выраженному окислительному стрессу.

Наряду с нарушениями в состоянии окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах крови, у беременных с гестозом был обнаружен дефицит ионов кальция в плазме крови (табл. 1) и увеличение содержания оксалатов в моче.

Так у женщин, при развитии отеков концентрация Ca2' уменьшилась на 27% (р<0,05); при ГЛС - на 36% (р<0,01); при ГСС - на 66% (р<0,01); при ГТС - на 129% (р<0,001) по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

Таблица 1

Содержание ионов кальция в плазме крови больных гестозом

Категории обследованных п Са2+, ммоль/л

группа Подгруппа

II Отеки беременных 30 2,01±0,17***

ГЛС 14 1,88±0,15**

ГСС 14 1,54±0,24**

ГТС 11 1,12±0,26*

■ Физиологически протекающая беременность 20 2,56±0,21

Примечание: * - р<0,001; ** - р<0,01; *** - р<0,05.

В ходе проведенных исследований установлена прямая зависимость между тяжестью течения гестоза, концентрацией Б8-групп и окисленных производных у^С (дегидроаскорбиновой (ДАК) и дикетогулоновой (ДКГК) кислот), выраженностью гипокальциемии и оксалатурии.

?оон ООО

-I aJT>l

~-0Н | + Ca -». | ^ Ca НО—С I 0=С I 0=С СООН ООО

0 -2Н | О Н20

1 • - о=с J

но—с I - о—с | — - о=с / соон Оксалат кальция

н—с^ 2Н н—с-^"" н—с—он N. н—с—он

III сог+н2о

но—с—н но—с—н но—с—н но—с—н

I III

СНгОН СН2ОН CHjOH сн2он

L-дегидроаскорбиновая 1-дикетогупонова Треоновая кислота кислота кислота

Рис. 3. Механизм образования оксалатов в плазме крови больных

гестозом.

На основании этого было сделано заключение о том, что возможные причины гипокальциемии при гестозе могут состоять в следующем: окисление vitCrcj приводит к накоплению ее окисленных

производных - ДАК и ДКГК. ДКГК, как известно, являясь необратимо окисленной формой у^С, в свою очередь расщепляется на щавелевую и треоновую кислоты. Исходя из этого, мы полагаем, что биологический эффект ДКГК обусловлен появлением в организме больных одного из продуктов ее расщепления - значительного количества щавелевой кислоты, которая, взаимодействуя с ионами Са2+ плазмы крови, образует оксалаты, выводящиеся с мочой, вследствие чего происходит потеря кальция организмом (рис. 3).

Известно, что присутствие оксалатов в организме может быть непосредственно связано с нарушениями процессов их оксалирования (распада) [В.В.Абрамченко, 2006]. Механизмы нарушения оксалирования обусловлены снижением активности ряда тноловых ферментов: оксалатдекарбоксилазы (КФ 4.1.1.2), оксалатоксидазы (КФ 1.2.3.4), оксалат-КоА-лигазы (КФ 6.2.1.8), оксалат-КоА-трансферазы (КФ 2.8.3.2). Активность тиоферментов определяется состоянием тиол-дисульфидной системы организма, сдвиг которой в сторону окисления приводит к их инактивации [В.В.Абрамченко, 2006]. Следовательно, есть все основания полагать, что нарушения окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, обнаруженные нами при гестозе, могут быть связаны со снижением активности тиоловых ферментов, принимающих участие в процессах оксалирования. В этих условиях становится еще более вероятной возможность образования оксалатов по описанному механизму в организме больных. Естественно, предлагаемая концепция не исчерпывает всей сложности возможного механизма гипокальциемии при гестозе. Тем не менее, развивающиеся при данной патологии нарушения окислительно-восстановительного равновесия играют важную роль в генезе гипокальциемических состояний.

Обнаруженные в ходе проведенных исследований значительные сдвиги окислительно-восстановительного равновесия в тиол-

дисульфидной и аскорбатной системах, накопление продуктов ПОЛ, изменение активности ферментов антирадикальной защиты организма больных, а также выявление молекулярных механизмов гипокальциемии при гестозе, позволили прийти к заключению, что коррекция указанных нарушений является необходимым мероприятием в патогенетическом лечении гестоза. С этой целью в общепринятую схему лечения заболевания были включены медикаментозные препараты, обладающие редуцирующими свойствами (5% аскорбиновая кислота в дозировке 5 мл внутривенно и CaD3 Нико'мед по 500 мг 2 раза в сутки внутрь) и способные восполнить недостаток Са2+ в организме больных (CaD3 Никомед).

Выбор указанных препаратов обусловлен их способностью защищать естественные антиоксидангы организма - глутатион и vitC от действия окисляющих агентов [В.В.Соколовский, 1996; А.В.Арутюнян, Е.Е.Дубинина, Н.Н.Зыбина, 2000; М.М.Джанашия, 2002; В.В.Абрамченко, 2006]. Об эффективности проводимой терапии судили на шестые сутки от начала лечения. Биохимические показатели при этом сопоставляли с клиническими проявлениями заболевания.

При использовании в лечении гестоза только препаратов, входящих в комплекс традиционной медикаментозной терапии (гипотензивные препараты, магнезиальная терапия, транквилизаторы, спазмолитики, мочегонные, дезагреганты, антикоагулянты, назначавшиеся в зависимости от степени тяжести гестоза) (III клиническая группа), были обнаружены следующие изменения биохимических параметров: коэффициенты SH/SS статистически достоверно отличались только при наличии у беременных женщин легких степеней гестоза (отеки беременных и ГЛС), тогда как при более тяжелых формах (ГСС и ГТС) биохимические показатели тиол-дисульфидной системы до и после лечения статистически не отличались друг от друга. Концентрация ТБК-РП, значение коэффициента vitCrej/vitCoK, а также активность каталазы и СОД до и после лечения по

общепринятой схеме не отличались друг от друга, что свидетельствует о невозможности коррекции процессов липопероксидации и антиоксидантного статуса больных с помощью препаратов, входящих в комплекс традиционной медикаментозной терапии гестоза.

Использование в комплексной терапии заболевания аскорбиновой кислоты (IV клиническая группа) приводило к незначительному увеличению концентрации у^Сы с одновременным нарастанием содержания у^Сщ, по сравнению с данными у больных до лечения. Наряду с этим происходили сдвиги биохимических показателей в сторону окисленных форм в тиол-дисульфидной системе плазмы и цельной крови, что, по-видимому, также является следствием увеличения содержания окисленных форм уИС. Согласно полученным данным, при применении раствора аскорбиновой кислоты в качестве препарата для комплексного лечения гестоза, статистически достоверное снижение содержания ТБК-РП и увеличение активности каталазы и СОД наблюдалось только при легких степенях заболевания (отеки беременных и ГЛС), тогда как при ГСС и ГТС статистически значимых изменений в концентрации ТБК-РП, активности ферментов антирадикальной защиты обнаружено не было, что подтверждает факт быстрого окисления аскорбиновой кислоты в крови при ее внутривенном введении, снижении выраженности аптиоксидаитных и проявлении прооксидантных свойств препарата.

При использовании Са03 Никомед в комплексном лечении гестоза (V группа) наблюдалось не только улучшение клинического течения заболевания, но и нормализация биохимических показателей плазмы и цельной крови, характеризующееся увеличением содержания упСГ1!11 и БН-групп, уменьшением суммы окисленных форм аскорбиновой кислоты и БЯ-групп, нормализацией восстановительно-окислительных

коэффициентов БН/БВ и уиС|а|/уИС„х (рис. 4).

Рис. 4. Значение белковых и небелковых тиол-дисульфидных коэффициентов (811/88) цельной крови и аскорбатных (УйСге,|/уИС01) окислительно-восстановительных коэффициентов плазмы крови беременных с гестозом до и после лечения по общепринятой схеме е добавлением СаП3. Примечание: * -р<0,001.

Концентрация ТБК-РП в плазме крови больных после лечения была ниже во всех подгруппах. На фоне приема Са03 в комплексной терапии гестоза наблюдалось восстановление активности каталазы и СОД во всех подгруппах, о чем свидетельствует приближение значения коэффициента каталаза/СОД к таковому значению у женщин с физиологически протекающей беременностью (3,08±0,19 усл.ед.).

Таким образом, применение Са03 нормализует восстановительно-окислительные показатели крови, снижает интенсивность ПОЛ, повышает активность ферментов 1-й (СОД) и 2-й (каталаза) линий антирадикальной защиты, что способствует нормализации показателей прооксидантно-антиоксидантной системы, исключает дисбаланс в работе АОС и предупреждает формирование у больных поздних осложнений гестоза, связанных с явлениями окислительного стресса. На основании полученных данных был сделан вывод о целесообразности применения СаЭ3 в комплексном лечении гестоза.

В ходе изучения состояния тнол-дисульфидной и аскорбатной систем у беременных с гестозом, в комплексную терапию которых были включены как Са03, так и аскорбиновая кислота (VI группа), было обнаружено значительное возрастание содержания белковых и небелковых тиоловых групп и редуцированной формы аскорбиновой кислоты во всех подгруппах по сравнению с показателями до лечения, на фоне снижения содержания укС0Х и ЗБ-групп в цельной крови и сыворотке.

При сопоставлении результатов лечения Са03 (V клиническая группа) и комплексом Са03+уиС (VI группа) было установлено значительное увеличение показателей восстановительно-окислительных коэффициентов 8Н/8В как белковой (коэффициент ЗН/ЙБ в цельной крови увеличился на 21%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 21%, р<0,001 при ГЛС; на 23%, р<0,001 при ГСС; на 22%, р<0,001 при ГТС), так и небелковой природы (коэффициент 8Н/88 в цельной крови увеличился на 15%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 22%, р<0,001 при ГЛС; на 35%, р<0,001 при ГСС; на 36%, р<0,001 при ГТС). Отмечено возрастание коэффициента УиСгн1/уиС0Х в плазме крови (на 45%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 81%, р<0,001 при ГЛС; на 129%, р<0,001 при ГСС; на 300%, р<0,001 при ГТС) при введении в традиционную схему лечения комплекса Са03+укС по сравнению с использованием в терапии гестоза только СаОэ. На основании чего можно сделать заключение о способности Са03 предотвращать окисление у^С, вследствие чего проявляются антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты.

У беременных с гестозом под воздействием комбинированного использования в лечении Са03 и аскорбиновой кислоты наблюдалось снижение активности процессов ПОЛ. Концентрация ТБК-РП в плазме крови снизилась на 18%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 26%, р<0,001 при ГЛС; на 21%, р<0,001 при ГСС; па 32%, р<0,001 при ГТС по сравнению с показателями до лечения. Усиление антиоксидантного

эффекта СаЭ3 и уКС проявлялось в более выраженном снижении содержания ТБК-РП в плазме крови больных, в лечении которых использьзовались как СаЭ3, так и уйС по сравнению с группой женщин, получавших только Са03.

Результаты исследования ферментативного звена АОС при использовании комплекса Са^+уиС в лечении больных гестозом свидетельствует о стимуляции активности ферментов антирадикальной защиты, эффективной утилизации как перекиси водорода, так и супероксид-аниона (коэффициент каталаза/СОД увеличился на 22%, р<0,01 при наличии отеков беременных; на 46%, р<0,001 при ГСС; на 27%, р<0,02 при ГТС). При совместном использовании Са03+уиС указанные эффекты были более выражены по сравнению с применением в комплексной терапии только Са03. •

Исследование содержания кальция в плазме крови больных гестозом до и после лечения Са03 показали эффективность применяемого препарата. Наиболее выраженное повышение концентрации ионов кальция наблюдалось при наличии у женщин ГТС (уровень Са2+ увеличился на 108% по сравнению с показателями до лечения); при ГСС концентрация кальция выросла на 73%; в случае ГЛС и отеков беременных содержание кальция в плазме крови повышалась на 23%.

Таким образом, применение СаЭ3 в комплексной терапии гестоза устраняет основные патобиохимические звенья (гипокальциемия, накопление ДАК и ДКГК), лежащие в основе оксалатурии при гестозе, что значительным образом сказывается на улучшении течения беременности, родов и послеродового периода.

Результаты применения аскорбиновой кислоты и Са03 с целью профилактики развития гестоза (VII группа) свидетельствуют об эффективности данных препаратов. Это выражалось в снижении частоты развития его тяжелых форм и плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода.

ВЫВОДЫ

1. У беременных с поздним гестозом обнаружены характерные изменения и состоянии тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем, характеризующиеся резко выраженным сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм; дисбаланс в работе ферментов антирадикалыюй защиты (каталазы и СОД); накопление вторичных продуктов липопероксидации в плазме крови.

2. Интенсивность сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфитной и аскорбатной системах коррелирует с выраженностью гипокальциемии в плазме крови больных гестозом и оксалатурией. Одним из наиболее вероятных механизмов гипокальциемии является увеличение щавелевой кислоты как следствие описанного сдвига окислительно-восстановительного гомеостаза на фоне снижения активности тиоловых ферментов и угнетения естественного механизма оксалирования.

3. Тяжесть клинического течения гестоза коррелирует со степенью выраженности нарушений в состоянии тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, изменением активности ферментов антирадикальной защиты крови, накоплением ТБК-РП, гипокальциемисй и оксалатурией.

4. Применение аскорбиновой кислоты и СаЭ3 Никомеда в комплексной терапии гестоза приводит к сдвигу редокс-потенциала в сторону превалирования восстановленных эквивалентов в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, нормализует активность ферментов первой (СОД) и второй (каталаза) линии антирадикалыюй защиты, способствует снижению концентрации ТБК-РП, что улучшает клиническое течение гестоза. Профилактическое назначение аскорбиновой кислоты в сочетании с Са03 Никомсд у

беременных групп риска по развитию гестоза приводит к предотвращению развития тяжелых форм гестоза и хронической плацентарной недостаточности.

Практические рекомендации

1. Величины коэффициентов ЗН/ББ, УИСги{/УиС0Х, каталаза/СОД крови предлагаются для использования в акушерской практике в качестве достоверных ранних диагностических и прогностических и тестов для оценки тяжести заболевания, контроля эффективности лечения и определения сроков госпитализации беременных, страдающих гестозом.

2. Применение Са03 Никомед в сочетании с аскорбиновой кислотой в комплексе с общепринятыми терапевтическими средствами предлагается для повышения эффективности лечения беременных с гестозом. Использовать препараты рекомендуется по следующей методике: введение комбинации препаратов - Са03 Никомед по 500 мг 2 раза (по 1 таблетке 2 раза в сутки) и 5% раствора натриевой соли аскорбиновой ■ кислоты из расчета 5 мл препарата на введение внутривенно в течение 15 дней, 3 курса с интервалом 10 дней.

3. Для профилактики гестоза предлагается сочетание Са03 Никомед с аскорбиновой кислотой. Комплекс вышеуказанных препаратов применяется с профилактической целью у беременных групп высокого риска по развитию гестоза в применявшихся нами дозировках в течение 15 дней, 3 курса с интервалом 10 дней. Профилактический курс лечения начинается со второго триместра беременности, что приводит в последующем к отсутствию тяжелых форм гестоза и плацентарной недостаточности.

4. Отсутствие осложнений у беременных при соблюдении показаний и противопоказаний к назначению препаратов позволяет считать терапию СаП3 и аскорбиновой кислотой безопасной и не требующей строго лабораторного контроля.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Абрамчеико В.В., Данилова Н.Р. Применение препаратов кальция в комплексной терапии гестоза в III триместре беременности //Современные аспекты охраны репродуктивного здоровья населения: материалы 5 юбил. науч.-практ. конф. - Нижневартовск, 2001. - С. 85-91.

*2. Абрамчеико В.В., Костюшов Е.В., Данилова Н.Р. Пролонгирование эффекта ß-адреномиметиков (гинипрала) в сочетании с комплексом унитиол-аскорбииовая кислота // Проблемы репродукции. - 2001. - Т. 7, № 4.-С. 51-52.

3. Абрамчеико В.В., Данилова Н.Р. Применение препаратов кальция в комплексной терапии гестоза в III триместре беременности // Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке : сб. науч. тр. -СПб., 2002.-С. 13-17.

4. Абрамчеико В.В., Данилова Н.Р. Препараты кальция в терапии гестоза в III триместре беременности // Охрана здоровья матери и ребенка: материалы 4 Российского науч. форума - М., 2002. - С. 4-5.

*5. Абрамчеико В.В., Данилова Н.Р., Костюшов Е.В. Теория гипокальциурии и оксидативного стресса в возникновении гестоза и его профилактика препаратами кальция // Проблемы репродукции. - 2002 - Т. 8, №4.-С. 13-15.

6. Абрамчеико В.В., Костюшов Е.В., Данилова Н.Р. Особенности течения беременности и родов в условиях применения препаратов кальция с целью терапии нарушений гомеостаза кальция // Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке : сб. науч. тр. - СПб., 2002.-С. 8-12.

7. Абрамчеико В.В., Данилова Н.Р., Бойко И.Н. Препараты кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза при беременности // Современные технологии диагностики и лечения в акушерско-гинекологической клинике : материалы всерос. науч.- практ. конф. акушеров-гинекологов. - Саранск, 2004. - С. 23-26.

8. Куличкин Ю.В., Абрамчеико В.В., Гордеев В.И., Карагулян P.P., Убайдатова Б.А., Полянская Н.В., Гусева E.H., Сикальчук О.И., Субботина О.Ю., Данилова Н.Р., Маевская Н.Ф., Черношеина М.В. Длительная эпидуральная анальгезия в родах // Актуальные вопросы военной гинекологии : материалы всеарм. науч.- практ. конф. - СПб., 2004. - С. 9398.

9. Полянская Н.В., Абрамчеико В.В., Корхов В.В., Бойко И.Н., Карагулян P.P., Убайдатова Б.А., Сикальчук О.И., Данилова Н.Р. Новый метод подготовки беременных к родам // Актуальные вопросы военной гинекологии : материалы всеарм. науч.- практ. конф. - СПб., 2004. - С. 131135.

10. Сикальчук О.И., Карагулян P.P., Корхов В.В., Абрамчеико В.В., Убайдатова Б.А., Полянская Н.В., Бойко И.Н., Субботина О.Ю., Данилова

Н.Р. Профилактика и лечение патологического прелиминарного периода // Актуальные вопросы военной гинекологии : материалы всеарм. науч,-практ. конф,- СПб., 2004. - С. 139-142.

11. Убайдатова Б.А., Абрамченко В.В., Куличкин Ю.В., Карагулян P.P., Полянская Н.В., Гусева E.H., Сикальчук О.И., Субботина О.Ю., Данилова Н.Р., Маевская Н.Ф. Перинатальные аспекты применения бензодиазепинов в акушерстве // Актуальные вопросы военной гинекологии : материалы всеарм. науч.- практ. конф. - СПб., 2004. - С. 148152.

12. Убайдатова Б.А., Полянская Н.В., Карагулян P.P., Корхов В.В., Абрамченко В.В., Сикальчук О.И., Субботина О.Ю., Данилова Н.Р. Медикаментозный сон-отдых в современном акушерстве // Актуальные вопросы военной гинекологии : материалы всеарм. науч.- практ. конф. -СПб., 2004.-С. 152-156.

13. Абрамченко В.В., Полянская Н.В., Убайдатова Б.А., Сикальчук О.И., Карагулян P.P., Данилова Н.Р., Бойко И.Н. Трехмерная структура гладких мышц матки и ее значение при подготовке беременных к родам // Современные технологии диагностики и лечения в акушерско-гинекологической клинике : материалы всерос. науч.- практ. конф. акушеров-гинекологов. - Саранск, 2004. - С. 9-14.

14. Данилова Н.Р., Абрамченко В.В., Бойко И.Н. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция при гестозе // Критические состояния в акушерстве и неонатологии : материалы 3 Всерос. междисцмплинар. науч.- практ. конф. - Петрозаводск, 2005. - С. 89-91.

15. Данилова Н.Р., Быков И.М., Ладутько A.A. Влияние антиоксидантной терапии на динамику содержания сульфгидрильных и дисульфидных групп в крови при беременности, осложненной гестозом // 15 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. — Краснодар, 2008. - С. 23-24.

16. Данилова Н.Р., Быков И.М., Ладутько A.A. Оценка степени эндогенной интоксикации и окислительного стресса при гестозах разной степени тяжести по содержанию тиоловых и дисульфидных групп крови // Научные труды 2 съезда физиологов СНГ. - Кишенев, 2008. - С. 168-169.

17. Данилова Н.Р. Эффективность препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза // Критические состояния в акушерстве и неонатологии: матенриалы VI Всероссийской междисциплинарной конференции и I Всероссийской конференции Общероссийской общественной организации регионарной анестезии и лечения острой боли,-Петрозаводск, 2008,- С. 306-310.

18. Данилова Н.Р., Абрамченко В.В. Факторы риска развития гестоза// Критические состояния в акушерстве и неонатологии: матенриалы VI Всероссийской междисциплинарной конференции и I Всероссийской

конференции Общероссийской общественной организации регионарной анестезии и лечения острой боли,- Петрозаводск, 2008.- С. 311-313.

* - работа, опубликована в журнале, включенном ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.

Монография

Абрамченко В.В., Данилова Н.Р. Нарушение обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии.- Краснодар, 2002. - 256 с.

Список сокращений

АОС - аптнокендан гная система ТБК - тиобарбитуроная кислота

ГЛС - гесгоч легкой степени TIiK-l'II - ТБК-реактивныс продукты

ГСС - гестоз средней степени IIb - гемоглобин

ГТС - гестоз тяжелой степени SH - сульфгидрильные (тиолоше) группы

ДАК - дегидроаскорбиновая кислота SS - дисульфидпыс группы

ДКГК - дикетогулоповая кислота VitCrcj - восстановленная (редуцированная)

форма аскорбиновой кислоты ПОЛ - перикиспое окисление липндоп VitCox - окисленные формы аскорбиновой

кислоты

СОД - супероксиддисмутаза CaDj - кальций D311икомед

Данилова Наталья Равилсвна

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ С ПОЗДНИМ ГЕСТОЗОМ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.05.2009. Формат 60x84 Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Бумага Ballet. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 9151.

Типография ООО «Просвещение-Юг» 350059, г. Краснодар, ул. Селезнева, 2. Отпечатано с оригинал-макета заказчика.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Данилова, Наталья Равилевна

Список используемых сокращений.

Введение.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА И ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА.

1.1. Факторы риска развития гестоза.

1.2. Роль свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы в патогенезе гестоза.

1.3. РОЛЬ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ в ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.

2.1. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.1. Наружная кардиотокография (КТГ) и гистерография.

2.1.2. Ультразвуковое исследование (УЗИ).

2.1.3. Допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, магистральных сосудах плода и маточных артериях.

2.1.4. Оценка степени тяжести гестоза у беременных.

2.1.5. Общеклинические методы исследования.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Определение содержания ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) в плазме крови.

2.2.2. Определение содержания сульфгидрильных (SH) групп в крови прямым амперометрическим титрованием.

2.2.3. Определение содержания дисульфидных (SS) групп в крови обратным амперометрическим методом.

2.2.4. Определение восстановленной и окисленной форм аскорбиновой кислоты.

2.2.5. Определение активности каталазы эритроцитов.

2.2.6. Определение активности супероксиддисмутазы эритроцитов.

2.2.7. Определение концентрации ионов кальция в плазме , крови.

2.2.8. Определение содержания оксалатов в моче.

2.3. Статистические методы исследования.

3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ГЕСТОЗОМ.

3.1. Объем проведенных исследований.

3.2. клинико-лабораторная характеристика обследованных беременных.

4. ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ

ГЕСГОЗА И МЕТОДЫ ЕГО ЛАБОРАТОРНОЙ

ДИАГНОСТИКИ.

4.1. Содержание восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты в крови больных гестозом.

4.2. Активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) и содержание ТБК-РП в плазме крови больных гестозом.

4.3. Роль гипокальциемии в патогенезе гестоза.

5. ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

ГЕСТОЗА.

5.1. Биохимические показатели крови больных гестозом на фоне традиционного медикаментозного лечения.

5.1.1. Состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем у беременных с гестозом на фоне традиционного медикаментозного лечения.

5.1.2. Активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) и содержание ТБК-РП в плазме крови беременных с гестозом на фоне традиционного медикаментозного лечения.

5.2. Применение медикаментозных средств, обладающих редуцирующими свойствами, в комплексной терапии гестоза.

5.2.1. Состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем у беременных с гестозом на фоне применения аскорбиновой кислоты в комплексной терапии гестоза.

5.2.2. Активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) и содержание ТБК-РП в плазме крови беременных с гестозом на фоне традиционного медикаментозного лечения с добавлением в схему аскорбиновой кислоты.

5.2.3. Состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем у беременных с гестозом на фоне применения CaD3 в комплексной терапии заболевания.

5.2.4. Активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) и содержание ТБК-РП в плазме крови беременных с гестозом на фоне традиционного медикаментозного лечения с добавлением в схему CaD3.

5.2.5. Состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем у беременных на фоне применения CaD3 и аскорбиновой кислоты в комплексной терапии гестоза.

5.2.6. Активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) и содержание ТБК-РП в плазме крови беременных с гестозом на фоне применения CaD3 и аскорбиновой кислоты в комплексной терапии гестоза.

5.2.7. Биохимические показатели кальциевого обмена у больных гестозом на фоне лечения Кальций D3 Никомедом.

5.3. Сравнительная характеристика клинических результатов лечения больных общепринятыми медикаментозными препаратами и с включением в комплексную терапию CAD3 и аскорбиновой кислоты.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция"

Актуальность исследования. Согласно данным статистических исследований наиболее частым и грозным осложнением беременности является поздний гестоз [Н.С. Wallenburg, 2001; Б.М. Венцковский и соавт., 2005; М.А. Репина, 2005; И.С. Сидорова, 2006]. Частота встречаемости этого патологического состояния в Российской Федерации колеблется в широких пределах: от 3 до 21% в зависимости от экологической обстановки в регионе [М.А. Репина, 2005; 3.3. Токова, О.Г. Фролова, 2005; В.И. Кулаков, В.А. Голубев, 2006; И.С. Сидорова, 2006; О.В. Макаров и соавт., 2006; Акушерство: национальное руководство, 2009]. Высокая частота встречаемости, а также недостаточно разработанные меры профилактики и лечения этого патологического состояния обуславливают высокую долю летальных исходов при гестозе, что выводит его на второе место среди причин материнской и перинатальной смертности [М.А. Репина, 2005; 3.3. Токова, О.Г. Фролова, 2005; О.В. Макаров и соавт., 2006].

Как показали научные исследования, ведущее место в развитии гестоза занимает экстрагенитальная патология, существующая до беременности или наслоившаяся на беременность [Е.М. Шифман, 2002; В.В. Абрамченко, 2003; В.В. Абрамченко и соавт., 2004; Ю.В. Куличкин и соавт., 2004; Н.В. Полянская и соавт., 2004; Н.А. Беляева, 2006; П.Х. Джанашия, О.В. Владыцкая, Н.А. Антелава, 2006]. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов, первичная артериальная гипертензии является наиболее частым осложнением беременности и наблюдается более чем в 20% случаев [Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец, 2002; Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова, И.А. Салов, 2002; В.Н. Серов, С.А. Маркин, 2003; Б.А. Убайдатова и соавт, 2004а, б; Ф.М. Абдурахманов, З.Т. Шукурова, 2005; Б.М. Венцковский и соавт., 2005; D.E. Hricik, 2005;

B.M. Sibai, 2005; О.В. Макаров и соавт., 2006; Я. В. Мусаева, И.С. Сидорова, И.О. Макаров, 2006; Н.Н. Владимирова, Т.В. Кульниченко, Е.А. Прохорович, 2007; В.И. Кулаков (ред.), 2008].

По мнению ряда авторов [Э.К. Айламазян, 1991; JI.B. Гутикова, 2005; В.В. Абрамченко, 2006; С.В. Бегова, З.М. Османова, Н.С.-М. Омаров, 2007; Н.Р. Данилова, И.М. Быков, А.А. Ладутько, 2008], несмотря на большое число проведенных исследований, остаются недостаточно разработанными патогенетические механизмы возникновения гестоза, маркеры скорости прогрессирования патологии в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и реальную профилактику гестоза [М.М. Джанашия и соавт., 2001; Л.В. Гутикова, М.Г. Величко, 2004; А.В. Козловская, 2005; А.В. Козловская, В.Д. Шадрина, Е.Р. Бойко, 2007].

В настоящее время в профилактике и лечении поздних гестозов в зависимости от степени тяжести патологического состояния используют магния сульфат как препарат, оказывающий мочегонное, противосудорожное, противоотечное, спазмолитическое действие и снижающий внутричерепное давление; гипотензивные препараты (метилдопа, (3-адреноблокаторы, нифедипин); дезагреганты и антикоагулянты (пентоксифиллин, дипиридамол, гепарин натрия, эноксапарин натрия); антиоксиданты и мембраностабилизаторы (витамин Е, актовегин, глутаминовая кислота, аскорбиновая кислота, липостабил), растворы гидроксиэтилкрахмала и белковые растворы (альбумин, свежезамороженная плазма); коррекцию диеты: прием рыбьего жира, молока и молочных продуктов, ограничение потребления поваренной соли, фитотерапию [А.В. Погожева, 2000; В.В. Абрамченко, Е.В. Костюшов, Н.Р. Данилова, 2001; Клинические рекомендации для практикующих врачей, 2002; Справочник РЛС Доктор, 2004; Д.А. Харкевич, 2005; Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии, 2007;

Н.В. Башмакова, Е.Г. Дерябина, 2008]. Однако, несмотря на проводимое лечение, риск развития гестоза и его осложнений у беременных женщин остается высоким [М. Энкин и соавт., 2003; И.С. Сидорова, 2003; А.Н. Стрижаков, 2006; И.С. Сидорова и соавт., 2007].

Одним из перспективных направлений в профилактике и лечении гестоза считается применение антиоксидантов и антигипоксантов, что связано с возможной ролью формирования окислительного стресса в патогенезе гестоза [В.В. Абрамченко, Н.Р. Данилова, Е.В. Костюшов, 2002; И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов, 2004; С.В. Оковитый, С.Н. Шуленин,

A.В. Смирнов, 2005; С.В. Бегова, З.М. Османова, Н.С.-М. Омаров, 2007; Н.М. Побединский, М.В. Беришвили, 2007; И.С. Сидорова и соавт., 2007; Н.Р. Данилова, И.М. Быков, А.А. Ладутько, 2008].

Спорным в настоящее время остается вопрос об использовании препаратов кальция в профилактике и лечении этого заболевания. Отдельными авторами высказывается мнение о роли гипокальциемии в патогенезе гестоза [В.Я. Глотова, И.И. Иванов, 1992; П.В. Авдонин,

B.А. Ткачук, 1994; В.В. Абрамченко, Н.Р. Данилова, 2001; Т.А. Колосова и соавт., 2001; В.В. Абрамченко, Е.В. Костюшов, Н.Р. Данилова, 2002; Н.Р. Данилова и соавт., 2005; Н.В. Башмакова, Е.Г. Дерябина, 2008]. Однако в настоящее время не имеется достаточных данных для вынесения заключения о влиянии препаратов кальция на наиболее существенные показатели исходов беременности, такие как частота кесарева сечения, задержка развития плода или перинатальная смертность, что связано с недостаточным объемом проведенных исследований.

Таким образом, различные взгляды на этиологию гестоза, недостаточно разработанные вопросы патогенеза этого заболевания, а также малоэффективные методы профилактики и лечения обуславливают необходимость изучения молекулярных механизмов развития и течения гестозов, а именно уточнения роли про-/антиоксидантов и ионов кальция в развитии этой патологии, с выявлением биохимических маркеров, отражающих клиническую картину, что послужит основой разработки комплексной терапии и профилактики гестоза с учетом антиоксидантного статуса и кальциевого обмена.

Цель исследования: выявить некоторые характерные метаболические изменения в крови беременных женщин с поздним гестозом и определить возможности их коррекции антиоксидантами и препаратами, содержащими кальций.

В связи с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1) проанализировать состояние про-/антиоксидантной системы эритроцитов и плазмы крови у беременных с гестозом;

2) изучить корреляцию между интенсивностью сдвигов в про-/антиоксидантной системе крови и выраженностью гипокальциемии и оксалатурии у больных с гестозом;

3) сопоставить тяжесть клинического течения гестоза с состоянием про-/антиоксидантной системы крови и выраженностью гипокальциемии;

4) обосновать использование в комплексном лечении и профилактике гестоза антиоксидантов и кальцийсодержащих препаратов.

Научная новизна. В рамках представленного исследования на большом клинико-лабораторном материале с помощью интегральных методов диагностики определена зависимость между степенью выраженности окислительного стресса у беременных женщин и тяжестью течения гестоза.

Научно-практическая значимость работы. Проведенное исследование расширяет представления о механизмах формирования оксидативного стресса при гестозах.

Обнаруженая зависимость между тяжестью течения патологического процесса и выраженностью дисбаланса в ферментативном и неферментативном звеньях антиоксидантной системы, выявление основных патобиохимических звеньев формирования гипокальциемии и оксалатурии при гестозе послужили теоретическим обоснованием для клинического использования антиоксидантов и препаратов кальция в профилактике и комплексной терапии гестоза.

На основании проведенных биохимических и клинических исследований была доказана эффективность использования интегральных коэффициентов, характеризующих состояние тиол-дисульфидной и аскорбатной систем (отношение восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты), а также отношение активностей ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы) в качестве адекватных способов оценки адаптивных возможностей организма женщин, беременность которых была осложнена гестозом.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Биохимические механизмы возникновения гипокальциемии и оксалатурии при гестозе связаны с дисбалансом в про-/антиоксидантной системе эритроцитов и плазмы крови больных.

3. Степень выраженности нарушений в про-/антиоксидантной системе крови и выраженность гипокальциемии у беременных зависят от тяжести гестоза.

4. Применение в комплексной терапии беременных с гестозом антиоксидантных препаратов и препаратов кальция нормализует функциональное состояние антиоксидантной системы и уровень кальция в крови.

Сведения о практическом использовании результатов исследования

На основании полученных данных предложены практические рекомендации по использованию результатов исследования (см. приложение 1) для профилактики, диагностики и лечения позднего гестоза в МУЗ Женская консультация №2 (г. Краснодар, ул. Кузнечная, 167/1) (см. приложение 2.1), МУЗ Родильный дом (350063, г. Краснодар, ул. Комсомольская, 44) (см. приложение 2.2), МУЗ Родильный дом (г. Краснодар, ул. Седина, 50) (см. приложение 2.3). По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной медицинской печати, рекомендованной ВАК, издана 1 монография.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Данилова, Наталья Равилевна

ВЫВОДЫ

1. У беременных с поздним гестозом обнаружены характерные изменения в состоянии тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем, характеризующиеся резко выраженным сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм; дисбаланс в работе ферментов антирадикальной защиты (каталазы и СОД); накопление вторичных продуктов липопероксидации в плазме крови.

2. Интенсивность сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах коррелирует с выраженностью гипокальциемии в плазме крови больных гестозом и оксалатурией. Одним из наиболее вероятных механизмов гипокальциемии является увеличение щавелевой кислоты как следствие описанного сдвига окислительно-восстановительного гомеостаза на фоне резкого снижения активности тиоловых ферментов и угнетения естественного механизма оксалирования.

4. Применение аскорбиновой кислоты и CaD3 Никомеда в комплексной терапии гестоза приводит к сдвигу редокс-потенциала в сторону превалирования восстановленных эквивалентов в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, нормализует активность ферментов первой (СОД) и второй (каталаза) линии антирадикальной защиты, способствует снижению концентрации ТБК-РП, что улучшает клиническое течение гестоза. Профилактическое назначение аскорбиновой кислоты в сочетании с CaD3 Никомед у беременных групп риска по развитию гестоза приводит к предотвращению развития тяжелых форм гестоза и хронической плацентарной недостаточности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что этиология гестоза в настоящее время до конца не выяснена, представления о его патогенезе за последние два десятилетия существенно расширились за счет обоснования роли окислительного стресса и гипокальциемии в развитии этого заболевания.

В настоящей работе были изучены некоторые звенья антиоксидантной системы человеческого организма: равновесие в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, содержание ТБК-РП в плазме крови, активность ферментов антирадикальной защиты эритроцитов (каталазы и СОД) у больных гестозом.

При проведении биохимических исследований у 253 беременных, страдающих гестозом, обнаружены характерные изменения в состоянии тиол-дисульфидного обмена плазмы и цельной крови, коррелирующие с тяжестью течения заболевания. Прежде всего обращает на себя внимание нарушение в функционировании небелковой тиол-дисульфидной системы цельной крови, характеризующееся резко выраженным сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм (SS-групп). Показателем данного метаболического нарушения служит небелковый коэффициент SH/SS цельной крови, который при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 70%, /?<0,001; при ГЛС - на 83%, /?<0,001; при ГСС - на 91%, /?<0,001; при ГТС - на 96%,р<0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью.

Останавливаясь на вопросе о причинах нарушения окислительно-восстановительного равновесия в небелковой тиол-дисульфидной системе, можно предположить, что уменьшение содержания SH-групп и увеличение SS-групп в небелковой фракции цельной крови является следствием окисления тиоловых групп. По-видимому, окисление функционально важных SH-групп низкомолекулярных соединений небелковой природы происходит как путем прямого действия на них окисляющих агентов, обладающих тиолопривным действием (недоокисленные продукты обмена, свободные радикалы, перекисные соединения, окисленные производные катехоламинов и другие вещества), так и за счет повышения оксидазной активности крови. Указанный факт подтверждается увеличением концентрации ТБК-РП в плазме крови больных гестозом (содержание ТБК-РП увеличилось на 10%, р<0,001 при развитии отечного синдрома по сравнению с контрольной группой (физиологически протекающая беременность), на 31%, /?<0,001 при ГЛС, на 55%, /?<0,001 при ГСС и на 93%,/?<0,001 при ГТС).

Трудно объяснить причину резкого сдвига равновесия в сторону окисленных форм самопроизвольным или спонтанным окислением. На наш взгляд, окислительная модификация небелковой тиол-дисульфидной фракции при изучаемой патологии в значительной мере может быть обусловлена повышением оксидазной активности крови вследствие увеличения содержания в тканях катализаторов, и в частности ионов металлов с переменной валентностью (меди и железа). Правомерность такого предположения подтверждается литературными данными [В.В. Абрамченко, 2006].

На основании изменений в состоянии небелковой тиол-дисульфидной системы, существенным компонентом физиологического действия которой является защита SH-групп белков от действия окисляющих агентов, вполне объяснимы причины нарушений в белковой тиол-дисульфидной фракции цельной крови больных (белковый коэффициент SH/SS цельной крови при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 20%,/?<0,001; при ГЛС - на 36%,/?<0,001; при ГСС - на 45%, /?<0,001; при ГТС - на 91%, ^<0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью).

Наиболее выраженные измения в активности ферментов антирадикальной защиты были обнаружены при тяжелых степенях гестоза: в гемолизате эритроцитов женщин с ГСС наблюдалось снижение коэффициента каталаза/СОД на 48%, /КО,001 по сравнению с показателем в группе с физиологически протекающей беременностью, преимущественно за счет уменьшения активности каталазы, что свидетельствует об активной генерации перекиси водорода. В группе больльных с ГТС имело место ингибирование активности как каталазы (на 50%, /КО,001), так и СОД (на 36%, /КО,01), вследствие чего коэффициент каталаза/СОД уменьшился на 21%, /К0,05, что говорит не только о накоплении избыточного количества перекиси водорода, но и о недостаточной дисмутации супероксидного анион-радикала, участвующего в образовании других АФК и инициации реакций СРО.

По всей вероятности, в условиях снижения антиоксидантной защиты, обусловленной нарушением в работе каталазы и СОД, обнаруженное нами уменьшение белковых SH-групп при гестозе происходит за счет их окислительной модификации, вследствие чего меняется стерическая конфигурация белковой молекулы, а также может быть обусловлено структурными переходами белковых молекул, сопровождающимися изменением соотношения маскированных и доступных определению белковых тиоловых и дисульфидных групп. По-видимому, степень и характер конформационных изменений зависит как от силы окисляющего (или восстанавливающего) агента, так и от мощности системы, регулирующей окислительно-восстановительное равновесие.

Полученные данные о содержании аскорбиновой кислоты и ее окисленных производных (ДАК и ДКГК) в плазме крови беременных, страдающих гестозом, свидетельствуют о глубоких нарушениях состояния аскорбатной окислительно-восстановительной системы. Выявленные изменения характеризовались увеличением суммы редуцированной и окисленных форм аскорбиновой кислоты и сдвигом окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм. Степень выраженности нарушений коррелировала с тяжестью течения заболевания (коэффициент vitCrCd/vitC0X в плазме крови при наличии у больных отеков беременных уменьшился на 30%,/><0,001; при ГЛС - на 56%, /><0,001; при ГСС - на 76%, /><0,001; при ГТС - на 88%, /><0,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью).

Останавливаясь на вопросе о причинах нарушения функционирования аскорбатной окислительно-восстановительной системы, можно предположить, что в условиях гипоксии (одно из главных патогенетических звеньев гестоза) увеличение суммы vitCox + vitCrcd в сыворотке крови происходит за счет выброса ее из основного депо — надпочечников и является следствием перераспределения аскорбиновой кислоты в тканях.

Обнаруженный нами сдвиг окислительно-восстановительного равновесия в аскорбатной системе плазмы крови в сторону окисленных форм может быть обусловлен целым рядом причин, например, повышением оксидазной активности крови в результате увеличения концентрации ионов металлов с переменной валентностью (меди и железа). Это позволяет считать, что указанные нарушения в состоянии окислительно-восстановительного равновесия могут быть последствием активации каталитического окисления. Кроме того, известно, что восстановленный глутатион, SH-группы которого вносят значительный вклад в количество небелковых тиоловых групп, используется для регенерации аскорбиновой кислоты (восстанавливает ДАК в vitCred). В условиях уменьшения количественного содержания небелковых SH- и увеличения SS-групп, обнаруженного нами в крови больных гестозом, процесс регенерации vitC замедляется, что приводит к увеличению окисленных производных аскорбиновой кислоты и соответственно к сдвигу равновесия в аскорбатной системе в сторону окисленных форм.

Важным для понимания патогенеза и разработке мер по профилактике и лечению гестоза является вопрос о роли тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем в молекулярных механизмах формирования гипокальциемии при гестозе, так как трудно переоценить значение гипокальциемии в возникновении целого ряда нефизиологических реакций в системе мать-плацента-плод во время беременности, осложненной гестозом. Вместе с тем вопрос о конкретных механизмах, лежащих в основе дефицита кальция при рассматриваемой патологии, до сих пор остается открытым, что послужило основанием для разработки концепции генеза гипокальциемии при гестозе.

Как показали наши исследования, развитие позднего гестоза сопровождается глубокими нарушениями состояния окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах плазмы крови больных по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Это наиболее наглядно проявляется в уменьшении коэффициентов SH/SS и vitCrcd/vitCox, о чем было сказано ранее. Наряду с этим у беременных обнаружен дефицит кальция в плазме крови и увеличение количества оксалатов в моче (у женщин при развитии отеков концентрация Са~ уменьшилась на 27%,/?<0,05; при ГЛС — на 36%, р<0,01; при ГСС - на 66%, ^<0,01; при ГТС - на 129%, /?<0,001 по сравнению с физиологически протекающей беременностью). В ходе проведенных исследований установлена прямая зависимость между тяжестью течения гестоза и степенью выраженности указанных нарушений. Особо следует акцентировать внимание на том, что интенсивность сдвигов окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах в свою очередь коррелировала с выраженностью гипокальциемии в плазме крови больных и оксалатурией.

В свете этих данных возможно несколько причин гипокальциемии при гестозе.

1. Окисление vitCred приводит к накоплению его окисленных производных - ДАК и ДКГК. ДКГК, как известно, являясь необратимо окисленной формой vitC, в свою очередь расщепляется на щавелевую и треоновую кислоты. Появление высоких концентраций щавелевой кислоты в различных средах организма при усилении процессов окисления аскорбиновой кислоты было обнаружено рядом исследователей [В.В. Абрамченко, 2006]. Исходя из этого, мы полагаем, что биологический эффект ДКГК обусловлен появлением в организме больных одного из продуктов ее расщепления - значительного количества щавелевой кислоты, которая, взаимодействуя с ионами кальция плазмы крови, образует оксалаты, которые выводятся с мочой, вследствие чего происходит потеря кальция организмом.

2. Известно, что появление оксалатов в организме может быть непосредственно связано с нарушениями процессов их оксалирования (распада). В то же время механизмы нарушения оксалирования обусловлены снижением активности ряда тиоловых ферментов: оксалатдекарбоксилазы, оксалатоксидазы, оксалат-КоА-лигазы, оксалат-КоА-трансферазы. Активность тиоферментов зависит от состояния тиол-дисульфидной системы организма, сдвиг которой в сторону окисления приводит к их инактивации. Следовательно, есть все основания полагать, что нарушения окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, обнаруженные нами при гестозе, могут быть следствием снижения активности тиоловых ферментов, принимающих участие в процессах оксалирования. В этих условиях имеет место повышенное образование оксалатов в организме больных.

Естественно, предлагаемая концепция не исчерпывает всей сложности возможного механизма гипокальциемии при гестозе. Тем не менее развивающиеся при данной патологии нарушения окислительно-восстановительного равновесия играют важную роль в генезе гипокальциемических состояний.

Таким образом, в свете изложенных фактов, вероятно, что нарушения в тиол-дисульфидном и аскорбатном обмене запускают патофизиологические механизмы гестоза. Первостепенное значение при этом имеют нарушения, касающиеся центральных и периферических нервных механизмов, сердечной деятельности, сосудистого русла, процессов тканевого дыхания в организме матери, которыми определяется последовательность патологических сдвигов, приводящих к отеку, гиповолемии, диспротеинемии и дисэлектролитемии, нарушениям микроциркуляции, олигоурии, гипертензии, нарушению маточно-плацентарного кровообращения, гипотрофии и риску внутриутробной гибели плода. Иными словами, нарушения молекулярных механизмов неспецифической резистентности организма, по-видимому, составляют первичные патохимические звенья, лежащие в основе формирования гестоза. Выраженность клинических проявлений заболевания, по нашему мнению, зависит как от силы и длительности действия патогенных факторов, так и от степени истощения компонентов антиоксидантной системы (небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем, каталазы, СОД), роль которых сводится к защите субстратов организма от патогенного действия этих факторов.

Исходя из концепции генеза гипокальциемии при гестозе, а таюке роли тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем в молекулярных механизмах патогенеза данного заболевания, полагаем наиболее обоснованным применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами (аскорбиновая кислота и CaD3 Никомед) и способными восполнить дефицит кальция в организме больных (CaD3 Никомед).

Данные динамики клинических проявлений гестоза в процессе лечения показали, что общепринятая терапия при ГЛС вызывала улучшение только показателей гемодинамики без оптимизации функции почек и показателей маточно-плацентарного кровотока. При увеличении тяжести гестоза, а также при гестозе на фоне сахарного диабета и чистой его форме, несмотря на увеличение дозировки применяемых гипотензивных средств, изменений клинико-лабораторных показателей не наблюдалось, более того, отмечалось ухудшение выделительной и концентрационной функций почек.

При добавлении к традиционной терапии аскорбиновой кислоты было обнаружено улучшение рассматриваемых показателей только в случае отеков беременных и ГЛС, тогда как при ГСС и ГТС статистически значимых изменений регистрируемых параметров до и после лечения не выявлено.

В случае добавления к традиционной терапии CaD3 было получено улучшение как лабораторных, так и клинических показателей у больных с тяжелыми и легкими формами гестоза, но в различной степени в зависимости от тяжести гестоза и сопутствующей соматической патологии: коэффициент SH/SS, рассчитанный исходя из общего содержания тиоловых и сульфгидрильных групп в цельной крови, при наличии у больных отеков беременных увеличился на 44%, /><0,001; при ГЛС - на 86%, /?<0,001; при ГСС - на 85%, /?<0,001; при ГТС - на 89%, /КО,001 по сравнению с соответствующими показателями в группе женщин, получавших традиционную терапию гестоза. Коэффициент vitCrcd/vitCox при наличии у больных отеков беременных увеличился на

86%,/КО,001; при ГЛС - на 64%,/><0,001; при ГСС - на 91%,/КО,001; при ГТС — на 144%, /К0,001. Наиболее выраженное снижение концентрации ТБК-РП после проведенного лечения CaD3 было зарегистрировано в подгруппе ГЛС и отеки беременных (на 21%, /><0,001 и 13%, /КО,001 соответственно), в группах ГСС и ГТС снижение концентрации ТБК-РП под действием CaD3 было на 11%, /КО,001 и 9%, /КО,001 соответственно. На фоне приема CaD3 также наблюдалось восстановление активности каталазы и СОД во всех подгруппах, о чем свидетельствует приближение значения коэффициента каталаза/СОД к таковому значению у женщин с физиологически протекающей беременностью (3,08±0,19 усл.ед.). Применение CaD3 способствоволо эффективному устранению гипокальциемии у беременных, наиболее выраженное повышение концентрации ионов кальция наблюдалось при наличии у женщин ГТС (уровень Са" увеличился на 108% по сравнению с показателями до лечения); при ГСС концентрация кальция выросла на 73%; в случае ГЛС и отеков беременных содержание кальция в плазме крови повышалось на 23%.

Таким образом, терапевтический эффект CaD3 выражается не только в улучшении клинического течения заболевания, но и в нормализации биохимических показателей сыворотки и цельной крови, характеризующейся увеличением содержания vitCred и SH-rpynn, уменьшением суммы окисленных форм аскорбиновой кислоты (ДАК и ДКГК) и SS-групп, нормализацией восстановительно-окислительных коэффициентов SH/SS и vitCrcd/vitCox; устранением основных патобиохимических звеньев (гипокальциемии, накопления ДАК и ДКГК), лежащих в основе оксалатурии при гестозе. CaD3 способствовал повышению активности ферментов 1-й (СОД) и 2-й (каталаза) линий антирадикальной защиты, что значительным образом сказывалось на улучшении течения беременности, родов и послеродового периода.

Наилучшие результаты отмечены в ходе комплексной терапии гестоза сочетанием CaD3 и аскорбиновой кислоты. При такой комбинации лекарственных препаратов соблюдаются общее принципы проведения коррекции нарушений антиоксидантного статуса организма беременных: 1) комплексность применения антиоксидантов; 2) комбинированное использование водо- и жирорастворимых препаратов с обязательным присутствием в схеме антиоксидантного лечения тиоловых препаратов (унитиол и др.); антиоксидантных препаратов из группы карбоновых кислот (аскорбиновая кислота и др.); антиоксидантных препаратов из группы фенольных соединений (а-токоферол и др.); 3) выбор препаратов в соответствии со степенью выраженности нарушений в антиоксидантном статусе и клинической симптоматики патологии.

При комбинировании аскорбиновой кислоты и CaD3 в комплексном лечении гестоза было обнаружено усиление лечебного эффекта по сравнению с использованием препаратов по отдельности, что выражалось в улучшении динамики клинических показателей, снижении сосудистой резистентности в плодово-плацентарном и маточно-плацентарном кровотоке у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью как при ГЛС, так и ГСС.

При сопоставлении результатов биохимических показателей крови женщин, при комплексном лечении которых использовался CaD3 и комбинация CaD3 + vitC, было установлено значительное увеличение показателей восстановительно-окислительных коэффициентов SH/SS как белковой (коэффициент SH/SS в цельной крови увеличился на 21%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 21%, /КО,001 при ГЛС; на 23%, /КО,001 при ГСС; на 22%, /КО,001 при ГТС), так и небелковой природы (коэффициент SH/SS в цельной крови увеличился на 15%, /К0,001 при наличии отеков беременных; на 22%, /КО,001 при ГЛС; на 35%, /КО,001 при ГСС; на 36%, /КО,001 при ГТС). При введении в традиционную схему лечения комплекса CaD3 + vitC отмечено возрастание коэффициента vitCred/vitC0x в плазме крови (на 45%, р<0,001 при наличии отеков беременных; на 81%,р<0,001 при ГЛС; на 129%,/?<0,001 при ГСС; на 300%, /?<0,001 при ГТС) по сравнению с использованием в терапии гестоза только CaD3. При совместном применении в лечении CaD3 и vitC наблюдалось усиление их антиоксидантного эффекта, выражающегося в значительном снижении содержания ТБК-РП в плазме крови больных, в лечении которых использовались как CaD3, так и vitC (на 6%, р<0,01 при наличии отеков беременных; на 6%,/?<0,01 при ГЛС; на 12%, /?<0,001 при ГСС; на 25%, р<0,001 при ГТС), по сравнению с группой женщин, получавших только CaD3. Исследование активности каталазы и СОД показали, что при использовании комплекса CaD3 + vitC в лечении больных гестозом наблюдается более выраженная активация ферментов . антиоксидантной защиты, что способствует эффективной утилизации как перекиси водорода, так и супероксид-аниона (коэффициент каталаза/СОД увеличивался на 22%, /?<0,01 при наличии отеков беременных; на 46%, р<0,001 при ГСС; на 27%, р<0,02 при ГТС по сравнению с группой женщин, получавших только CaD3).

На основании полученных биохимических данных можно сделать вывод о способности CaD3 предотвращать окисление vitCred, вследствие чего усиливаются антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты.

Эффективность комбинации CaD3 и аскорбиновой кислоты подтверждается также более благоприятными исходами беременности для матери и плода. При их применении наблюдалось некоторое снижение частоты досрочного прерывания беременности, связанного с прогрессированйем симптомов гестоза, увеличивался срок досрочного родоразрешения беременных, что позволяет достичь оптимальной биологической готовности к родам и снизить частоту кесарева сечения.

Новорожденные дети при этом имели более высокую оценку по шкале Апгар и весо-ростовые показатели.

Результаты применения аскорбиновой кислоты и CaD3 с целью профилактики развития гестоза показали эффективность данных препаратов в снижении частоты развития его тяжелых форм и плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода, что подтверждает патогенетическое воздействие препаратов на активность процессов СРО и ферментов АОС при гестозе.

Анализ исхода беременности при назначении CaD3 и аскорбиновой кислоты показал уменьшение частоты и срока прерывания беременности в связи с прогрессированием симптомов гестоза. Новорожденные имели более высокую оценку по шкале Апгар, уменьшалась длительность лечения их в условиях отделения интенсивной терапии. Выявлены абсолютная безопасность препаратов в плане неонатальных осложнений и отсутствие побочных эффектов.

Таким образом, анализ изменения клинико-лабораторных данных: параметров маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока и исхода беременности для матери и плода показал положительное влияние CaD3 и аскорбиновой кислоты на течение гестоза. Оценка изменения маркеров СРО и АОС, отражающих прямое воздействие препаратов на систему антиоксидантной защиты, подтвердила патогенетическое воздействие CaD3 и vitC при лечении и профилактике гестоза.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Данилова, Наталья Равилевна, Краснодар

1.2000 болезней от А до Я / под ред. Ю.Л. Шевченко, И.Н. Денисова, Э.Г. Улумбекова. М., 2003. 1600 с.

2. Абдурахманов Ф.М., Шукурова З.Т. Система антиоксидантной защиты при гипертензии во время беременности // Человек и лекарство: тез. докл. XII Российского национального конгресса. М., 2005. С. 54.

3. Абрамченко В.В. Активное ведение родов: руководство для врачей. СПб., 2003. 668 с.

4. Л. Абрамченко В.В. Диагностическое и прогностическое значение прямой электрокардиографии в родах // Пренатальная кардиология: Современные аспекты акушерства, гинекологии и неонатологии: материалы республ. науч.-практ. конф. Екатеринбург, 1998. С. 28-29.

5. Абрамченко В.В. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. СПб., 2006. 240 с.

6. Абрамченко В.В., Данилова Н.Р. Нарушение обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Краснодар: Ин-т акушерства и гинекологии РАМН, 2002.

7. Абрамченко В.В., Данилова Н.Р. Применение препаратов кальция в комплексной терапии гестоза в III триместре беременности // Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке: сборник научных трудов. СПб., 2002. С. 13-17.

8. Абрамченко В.В., Данилова Н.Р., Костюшов Е.В. Теория гипокальциурии и оксидативного стресса в возникновении гестоза и его профилактика препаратами кальция // Проблемы репродукции. 2002. Т. 8, №4. С. 13-15.

9. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазянна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М., 2009. С. 436-464.

10. Андреева Н.Н., Соловьева Т.И., Мухина И.В., Лапшин Р.Д. Физико-химическая характеристика мембран клеток при различных моделях клинической смерти у крыс // Нижегородский медицинский журнал. 2003. № 1. С. 12-14.

11. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: метод, рекомендации. СПб., 2000. 104 с.

12. Барсуков В.И. Пламенно-эмиссионные и атомно-адсорбционные методы анализа и инструментальные способы повышения их чувствительности. М., 2004. 130 с.

13. Башмакова Н.В., Дерябина Е.Г. Проблема кальция в питании современных беременных женщин // Мать и дитя: материалы II регионального научного форума. Сочи, 2008. С. 5-7.

14. Беляева Н.А. Антиоксидантный и гипотензивный эффекты допегита при лечении гипертонической болезни у беременных // Человек и лекарство: тез. докл. XIII Российского национального конгресса. М., 2006. С. 498.

15. Бондарь Т.П., Козинец Г.И. Морфофункциональное состояние эритроцитов периферической крови при поздних сосудистых осложнениях сахарного диабета типа 2 (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 12. С. 22-33.

16. Венцковский Б.М., Запорожан В.Н., Сенчук А.Я., Скачко Б.Г. Гестозы. М., 2005. 312 с.

17. Владимирова Н.Н., Кулъниченко Т.В., Прохорович Е.А. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 15, № 5. С. 11-13.

18. Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Допплерометрия. Биофизический профиль. М., 2004. 304 с.

19. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: учеб. пособие. М., 2007. 480 с.

20. Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., Салов И.А. Патогенетическое обоснование использования антиоксидантов в комплексной терапии гестоза // Человек и лекарство: тез. докл. IX Российского национального конгресса. М., 2002. С. 105.

21. Голота В.Я., Иванов И.И. Состояние гомеостаза кальция при поздних гестозах // Педиатрия, акушерство и гинекология. 1992. № 5-6. С. 41-45.

22. Гормоны и почки / пер. с англ. под ред. Б.М. Бреннера, Дж.Г. Стейна. М., 1983. 336 с.

23. Губарева А.Е. Обмен липидов // Биохимия: учеб. для вузов / под ред. Е.С. Северина. М., 2003. С. 370-458.

24. Гутикова JI.B. Клинико-биохимическая оценка эффективности применения липорастворимых антиоксидантов при гестозе // Акушерство и гинекология. 2005. № 1. С. 10-13.

25. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М., 1991. 544 с.

26. Заварзина О. О. Изменение допплерометрических показателей у беременных с гестозом при применении в комплексном лечении эмоксипина // Проблемы беременности высокого риска: материалы Междунар. семинара. М., 1999. С. 61-62.

27. Заварзина О. О. Состояние периферической и центральной гемодинамики у беременных с гестозом при лечении эмоксипином // Проблемы беременности высокого риска: материалы Междунар. семинара. М., 1999. С. 63-65.

28. Заварзина О.О., Воскобойникова О.Р. Допплерометрическая оценка эффективности антиоксиданта эмоксипина в лечении гестоза // Проблемы беременности. 2001. № 3. С. 67-68.

29. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Механизмы развития болезней и синдромов. СПб., 2005. 507 с.

30. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. СПб., 2008. 656 с.

31. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). СПб., 2007. 768 с.

32. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Бемитил в качестве антиоксидантного средства при активации перекисного окисления липидов гипоксическим фактором: метод, рекомендации для врачей. СПб., 2002. 22 с.

33. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб., 2004. 368 с.

34. Иванов И.И. Гомеостаз кальция при поздних гестозах // Акушерство и гинекология. 1999. №3. С. 23-25.

35. Камышников В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили. М., 2005. 320 с.

36. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М., 2004. 920 с.

37. Карманный справочник по диагностическим тестам / под ред. B.C. Камышникова. М., 2004. 464 с.

38. Карпищенко А.И., Чайка A.M. Инфаркт миокарда // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / под ред. А.И. Карпищенко. СПб., 2001. С 30-47.

39. Кветной ИМ., Айламазян Э.К, Лапина Е.А. Сигнальные молекулы — маркеры зрелости плаценты. М., 2005. 96 с.

40. Ким ЕнДин, Абидов А.К. Анестезиологические и реанимационные аспекты в лечении преэклампсии и эклампсии. Ташкент, 2006. 106 с.

41. Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции. М., 2008. 976 с.

42. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М., 2007. 800 с.

43. Кишкун А.А. Справочник заведующего клинико-диагностической лабораторией. М., 2008. 704 с.

44. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола,эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47, №3. С. 282-300.

45. Клиническая интерпретация лабораторных исследований / под ред. А.Б. Белевитина, С.Г. Щербака. СПб., 2006. 384 с.

46. Клиническая оценка лабораторных тестов: пер. с англ. / под ред. Н.У. Тица. М., 1986. 480 с.

47. Клинические рекомендации для практикующих врачей / под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулаков, P.M. Хаитова, Ю.Л. Шевченко. М., 2002. 1200 с.

48. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.И. Кулакова. М., 2008. 302 с.

49. Козловская А.В. Влияние сезонности на исходы родов и активность ферментов антиоксидантной системы у рожениц Европейского Севера: автореф. дис. канд. мед. наук. Киров, 2005. 22 с.

50. Козловская А.В., Шадрина В.Д., Бойко Е.Р. Состояние антиоксидантных ферментных систем у рожениц Севера // Акушерство и гинекология. 2007. №1. С. 14-16.

51. Королюк М.А., Иванов Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.П. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. 1988. №1. С. 16-19.

52. Костюк В.А., Потапович А.Н, Ковалева Ж.И. Простой и чувствительный метод определения супероксиддисмутазы, основаный на реакции окисления кверцитина // Вопросы медицинской химии. 1990. №2. С. 88-91.

53. Костюшов Е.В., Омелъянюк Е.В., Джанашия М.М. Антиоксиданты в генезе пиелонефрита у беременных. СПб., 2002. 156 с.

54. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в иммунологии и онкологии. М., 2007. 544 с.

55. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. М., 2007. 304 с.

56. Кузнецова JI.B. Сопоставление эффективности эстроген-гестагенных препаратов и алендроната в терапии остеопении у женщин постменопаузального возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.01; 14.00.03). СПб., 2006. 24 с.

57. Кулаков В.И., Голубев В.А. Итоги научных исследований по акушерству и перинатологии, проведенных в 2005 году (по материалам диссертаций, утвержденных ВАК) // Акушерство и гинекология. 2006. №5. С. 55-61.

58. Панкин В.З., Тихадзе А.К., Кухарчук В.В., Беленков Ю.Н. Биоантиоксиданты — универсальные лекарства? // Антиоксиданты в профилактике и комплексной терапии свободнорадикальных патологий: сб. материалов науч. симпозиума. М., 2002. С. 3-18.

59. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М., 2007. 384 с.

60. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учеб.; в 2 т. 3-е изд., испр. и доп. М., 2006. Т. 2. 808 с.

61. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? М., 2006. 176 с.

62. Маркус Р., Коулстон Э. Жирорастворимые витамины // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / под общ. ред. А.Г. Гилмана: в 4 т.; пер. с англ. М., 2006. С. 1362-1376.

63. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. СПб., 2002. 384 с.

64. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Панкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. Новосибирск, 2008. 284 с.

65. Микаелян Н.П., Князев Ю.А., Кургашева Е.К Антиоксидантный статус при сахарном диабете у беременных и метаболические эффекты эссенциальных фософолипидов // Человек и лекарство: тез. докл. XIII Рос. национ. конгресса. М., 2006. С. 214.

66. Миронова И.И., Романова JI.A. Атлас осадков мочи. Тверь, 2007.171 с.

67. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины. Минск, 2002. 112 с.

68. Никулин Б.А. Пособие по клинической биохимии / под ред. Л.В. Акуленко. М., 2007. 256 с.

69. Оковитый С.В., Шуленин С.Н., Смирнов А.В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб., 2005. 72 с.

70. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 6: Диагностика болезней сердца и сосудов. М., 2002. 464 с.

71. Патология: руководство / под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М., 2002. 960 с.

72. Побединский Н.М., Беришвили М.В. Механизмы лечебно-профилактического действия антиоксидантов-флавоноидов // Акушерство и гинекология. 2007. №3. С. 28-33.

73. Погожева А.В. Сердечно-сосудистые заболевания, диета и ПНЖК омега-3. М., 2000. 320 с.

74. Расуль Ю.Г., Шехтман М.М. Некоторые особенности Са-гомеостаза у беременных с фоновой патологией и гестозом // Вестн. Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. № 4. С. 24—30.

75. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М., 2008. 960 с.101 .Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность. СПб., 2005. 208 с.

76. РЛС Доктор. М., 2004. 960 с.

77. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. Руководство для врачей. М., 2003. 704 с.

78. Сиделъникова В.И., Лифшиц В.М. Значение лабораторной диагностики в терапии артериальной гипертонии // Качество жизни. Медицина. 2005. №3. С. 34-37.

79. Сидорова И.С. Гестоз. М., 2003. 416 с.

80. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности. СПб., 2006. 240 с.

81. Сидорова И.С., Боровкова И.В., Мартынова И.В., Солоницын А.Н. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза // Акушерство и гинекология. 2007. №3. С. 3-5.

82. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции: научное издание / под ред. акад. РАМН В.А. Ткачука. М., 2008. 352 с.

83. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифичной резистенции организма. СПб., 1996. 30 с.

84. Стальная ИД. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. М., 1977. С. 66-68.

85. Стрижаков А.Н., Давыдов А.Н, Кузьмина Т.Е. Беременность и роды после кесарева сечения. М., 2003. 62 с.

86. Стрижаков А.Н, Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Рыбин М.В. Переношенная беременность. М., 2006. 94 с.

87. Танаков А.Н, Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности // Вестн. Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. №4. С. 32-37.

88. Телль JI.3., Лысенков С.П., Шастун С. А. Патологическая физиология: интерактивный курс лекций. М., 2007. 672 с.т.Титов В.Н. Сердечно-сосудистая патология // Клиническая биохимия / под ред. В.А. Ткачука. М., 2004. С. 350-361.

89. Токова 3.3., Фролова О.Г. Гестоз и материнская смертность // Российский вестник акушеров-гинекологов. 2005. №3. С. 52—55.

90. Фанер ДМ., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки: руководство для врачей; пер. с англ. М., 2006. 256 с.

91. Харкевич Д.А. Фармакология: учеб. 8-е изд., перераб., доп. и испр. М., 2005. 736 с.

92. Чиркин А.А., Доценко Э.А., Юпатов Г.И. Липидный обмен. М., 2003. 128 с.

93. Шалина М.А. Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом I типа: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.01; 14.00.03). СПб., 2007. 23 с.

94. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике. СПб., 2003. 128 с.

95. Шейман Дж.А. Патофизиология почки: пер. с англ. М., 1997.224 с.

96. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, НЕ Р-синдром. Петрозаводск. 2002. 432 с.

97. Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Дж., Краутер К. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка: пер. с англ. / под ред. А.В. Михайлова. СПб.: Петрополис, 2003.- 480с.

98. Affinito P., Tommaselli G.A., di Carlo C. Changes in bone mineral density and calcium metabolism in breastfeeding women: a one year follow-up stiudy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. № 81. P. 2314-2318.

99. Aphonin A.A., Pogorelova T.N., Vostrykh N.N. Influence of antioxidant therapy on indices of free radical processes in infants with perinatal encephalopathy// Adv. in gerontology. 2001. Vol. 6. P. 43.

100. Ataleah A.N., Hofmeyr G.J., Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems 11 Cochrane Latabase Syst. Rev. 2000. № 2. P. 59.

101. August P., Marcaccio В., Gertner J.M. Abnormal 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. № 166. P. 1295-1299.

102. Berger R., Garnier Y. Peritanal brain injury // J. Peritanal. Med. 2000. № 28 (4). P. 261-285.

103. Boass A., Garner S.C., Schultz V.L. Regulation of serum calcitriol by serum ionized calcium in during pregnancy and lactation // J. Bone. Miner Res. 1997. № 12. P. 909-914.

104. Bobrowski R., Sorokin Y., Kao P. Parathyroid hormone-related peptide in amniotic fluid, maternal serum and cord blood of pregnancies with spontaneous preterm labor and at term not in-labor // Acta Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 76. P. 31.

105. Bucher H.C., Guyatt G.H., Cook R.J. Effect of calcium supplementation on pregnancy induced hypertension and peeclampsia: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 1996. Vol. 275. P. 1113-1117.

106. Callahan T.L., Caugey A.B. Hypertension and Pregnancy // Obstet. Gynecology. 4-th ed. Lippin Cott. Williams and Wilkins, 2007. P. 98-105.

107. Carrol E.M., Gianopoulos J.G., Collins P.L. Abnormality of calcium channel inhibitor released from fetal membranes in preterm labor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. № 184 (3). P. 356-362.

108. Casart Y., Proverbio Т., Marin R. Comparative study of the calcium adenosine triphosphatase of basal membranes of human placental trophoblast from normotensive and preeclamptic pregnant women // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. № 51. P. 28-31.

109. Curtis N.E., King R.G., MoseleyJ.M. Preterm fetal growth restriction is associated with increased parathyroid hormone-related protein expression in the fetal membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. № 183 (3). P. 700-705.

110. Dadali V.A., Dadali Yu.V. Some theoretical problems of antioxidative activity of natural antioxidants // Adv. in gerontology. 2001. Vol. 6. P. 23.

111. Dekker G., Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of preeclampsia//Zancet. 2001. № 357 (9251). P. 209-215.

112. Eruo F.U., Sibai B.M. Hypertensive diseases in pregnancy // Clinical Obstetrics. The Fetus & Mother / Eds. E.A.Albert Reece, J.C. Hobbins. Foreword by Norman F. Gant. 3-d ed. Blackwell Publishing, 2007. P. 683-700.

113. Giddens J.B., Krung S.K., Tsang R.C. Pregnant adoleschent and adult women have similarly low intakes of selected nutrients // J. Am. Diet. Assoc. 2000. № 100 (11). P. 1334-1340.

114. Groziak S.M., Miller G.D. Natural bioactive substances in milk and colostrum: effects on the arterial blood pressure system // Br. J. Nutr. 2000. №84. P. 119-125.

115. Hauth J.C., Ewell M.G., Zevine R.J. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension // Obstet. Gynecol. 2000. № 95 (1). P. 24-28.

116. Hricik D.E. Артериальная гипертония у беременных // Д.Е. Райцикх, Р.Дж. Райт, М.С. Смит. Секреты артериальной гипертензии: пер. с англ. М., 2005. С. 133-136.

117. Kato Т., Seki K., Matsui H., Sekiya S. Monomeric calcitonin in pregnant women and in cord blood // Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 92. P. 241-244.

118. Koenig J., Elmadfa I. Status of calcium and vitamin D of different groups in Austria // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2000. № 70. P. 214-220.

119. Koo W.K., Walters J. С., Esterlitz J. Maternal calcium supplemen-tation and fetal bone mineralization // Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 94. P. 577-582.

120. Kovacs C.S., Chic C.L. Hyperprolactinemia caused by lactation and pituitary adenomas is associated with altered serum calcium, phosphate, parathyroid hormone (PTH) and PTH-related peptide levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. № 80. P. 3036-3042.

121. Kovacs C.S., Ho C., Seidman C.E. Parathyroid calcium sensing receptor regulates fetal blood calcium and fetal-maternal calcium gradient independently of the maternal calcium level // J. Bone Miner. Res. 1996. №11. P. 121.

122. Levine R.J., DerSimonian R. Effects of calcium supplementation on pregnancy-induced hypertension // JAMA. 1996. Vol. 276. P. 1387.

123. Levine R.J., Esterlitz J.R., Raymond E.G. Trial of calcium for pre-eclampsia prevention (GPEP): rationale, design, and methods // Control Clin Trials. 1996. Vol. 17. P. 442-469.

124. Levine R.J., Hauth J.C., Curet L.B. Trial of calcium to prevent preeclampsia // N. Engl. J. Med. 1997. № 337. P. 69-76.

125. Lopez-Jaramillo P. Calcium, nitric oxide, and preeclampsia // Semin. Perinatol. 2000. № 24. P. 3-36.

126. Morgan J., Aw ad S.S., Hatthachote P. Up regulation of intracellular signalling systems in the human pregnant myometrium: a role for TGP-B // Acta Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 76. P. 31.

127. Morris C.D., Snyder G.W., Jacobson S.L. Calcium metabolism is altered in preeclampsia and gestational hypertension // Hypertens. Pregnancy. 1995. Vol. 12. P. 317.

128. Morris C.O., Jacobson S.L., Anand R. Nutrient intake and hypertensive disorders of pregnancy evidence from a large prospective cohorn // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. № 184. P. 643-651.

129. Mukheriee J., Jong A., Wu M.Y., Tsim Y.L. Leg cramps in pregnancy and calcium supplement // Acta Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 76. P. 89.

130. Nardulli G., Proverbio P., Bimongi F.G. Preeclampsia and calcium adenosine triphosphatase activity of red blood cell ghosts // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 171. P. 1361-1365.

131. Newhall-Perry K., Holloway L., Osbum L. Effects of a gonadoropinreleasing hormone agonist on the calcium-parathyroid axis and bone turnover in women with endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. № 173. P. 824-829.

132. Oho A., Kuwaki Т., Wei-Hua Cao. High calcium diet prevents baroreflex impairment in salt-loaded spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1994. Vol. 24. P. 83-90.

133. Petersen O.H., Petrsen G.H., Kasai H. Calcium and hormone action // Annu. Rev. Physiol. 1994. Vol. 56. P. 297-319.

134. Pirzadeh R., Ghazizadeh S., Lessan-Pezeshki M. Urinary calcium-creatinine ratio (Ca/Cr) and mean arterial pressure (MAP) in the early prediction of preeclampsia// Acta Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 76. P. 21.

135. Power M.L., Holzman G.B., Schulkin J. Knowledge and clinical practice regarding calcium nutrition among obstetrician-Gynecologists // Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 94. P. 421-426.

136. Prentice A. Calcium supplementation during breast-feeding // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 558-559.

137. Prentice A. Maternal calcium metabolism and bone mineral status // Am. J. Clin. Nutr. 2000. №71. P. 1312-1316.

138. Prentice A. Maternal calcium requirements during pregnancy and lactation // Am. J. Clin. Nurt. 1994. № 59. P. 477-482.

139. Rillo O.L., Stefano C.A., Fennudez J. Idiopathic osteoporosis during pregnancy // Clin. Rheumatol. 1994. № 13. P. 299-304.

140. Ritchie L.D., King J.C. Dietary calcium and pregnancy-induced hypertension: is there a relation? // Am. J. Clin. Nutr. 2000. № 71. P. 1371-1374.

141. Salle B.L., Delvin E.E., Zapillonne A. Perinatal metabolism of vitamin D // Am. J. Clin. Nutr. 2000. № 71. P. 1317-1324.

142. Sanborn B.M. Relationship of ion channel activiety to control of myometrial calcium // J. Soc. Gynecol. Investing. 2000. № 7. P. 4—11.

143. Sanchez-Ramos В., Briones D.K., Kaunitz A.M. Prevention of pregnancy-induced hypertension by calcium supplementation in angiotensin II -sensitive patients // Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 84. P. 349-353.

144. SchuItz V.L., Boass A., Garner S.C. Altered regulation of parathyroid hormone secretion by calcium in pregnant and lactating rats // J. Bone Miner. Res. 1997. № 12. P. 903-908.

145. Seely E.W., Brown E.M., DeMaggio D.M. A prospective study of calciotropic hormones in pregnancy and post partum: reciprocal changes in serum intact parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. № 176. P. 214-217.

146. Seki K., Furuya K., Makimura N. Cord blood levels of calcium-regulating hormones and osteocalcin in premature infants // J. Perinat. Med. 1994. №22. P. 189-194.

147. Sibai B.M. Best practices for diagnosis and management of preeclampsia Part 1 of 3. Ppreeclampsia: 3 preemptive tactics // Obstet. Gynecol. Manage. 2005. Vol. 17(2). P. 20-32.

148. Sibai B.M. Diagnosis, prevention and management of eclampsia // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 102(2). P. 402-410.

149. Sowers M. Pregnancy and lactation as risk factors for subsequent bone loss and osteoporosis // J. Bone Miner. 1996. № 11. P. 1052-1060.

150. Takeuchi K., Morikawa H., Ueda Y. Studies on the effect of placental lactogen on calcium metabolism during pregnancy 11 Nippon Naibunpi Gakka Zasshi. 1998. № 64. P. 1175-1186.

151. Tanamura A., Nomura S., Kurauchi O. Purification and characterization of l,25-(OH)2D3 receptor from human placenta // J. Obstet. Gynecol. 1995. № 21. P. 631-639.

152. Thomas B.R., Benneli J.D. Symtomatic hypocalcemia and hypoparathyroidism in two infants of mothers with hyperparathyroidism and familial bening hypercalcemia// J. Perinatal. 1995. № 15. P. 23—26.

153. Villar J., Belizan J.M. Some nurtient, different hypotheses: disparities in trials of calcium supplementation during pregnancy // Am. J. Clin. Nutr. 2000. № 71. P. 1375-1379.

154. Wallenburg H.C. Prevention of pre-eclampsia: status status and perspectives 2000 // Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 2001. Vol. 94. P. 13-22.

155. Wood R.J., Zheng J.J. High dietary calcium intakes reduce zinc absprption and balance in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 65. P. 18031809.

156. Прилоясение 1 ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

157. Отсутствие осложнений у беременных, при соблюдении показаний и противопоказаний к назначению препаратов) позволяет считать терапию CaD3 и аскорбиновой кислотой безопасной и не требующей строго лабораторного контроля.

158. Женской к«п(с>.1ы-.м;ни -V.C1. ПРИЛОЖЕНИИ 2.11. H.II.C ipe.i ьникони3? i>.V<><> I.1. У шержлгио 1 ллхтии ц\{ч1. АКТ1. ЮШШНЛШИ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

159. ПОЗНАНИ»: ПРЕДЛОЖЕНИЯ: Способ коррскшш чкч.шйиичеекич; нмеиемий у беременных с.жушйм icctotom шчстанным примененном ii{vna|>a!OB кальшы и аскорбиновой кислоты,

160. АВТОР НПДЛМЖКНЙЯ: аесиетент стюкато.». кафелры акушере ни и Iикскожмми К\баискан> медшаисюго униасрсшета Дани.юиа Пата.-1кя Ракилснма.

161. KPfiL к>Ж» НИК Ж im.'ibtvm'M в женской конеулыаийв с31 .«3.2004 г.

162. Главный врач ЖК Х«2 Л«шр предложения

163. LIl.< "ipe ii.imvtvi Н 1\Д.»ин («»м1. НГИ.ЮЖКНШ 2,2200*» г.1. АКТ1. Об йсяшьюшшня предложение

164. ЧШЛНИК ИРШОЖКИНЯ: CIKX.W коррекции метаболических изменений v беременных с поздним тмочом сочсгшшым применением пропащ гон КЯ.ЧЫ1НЯ и аскорбиновой кислоты.

165. АВТОР ll»;VK№UIMAt асеистенг-со«скагсяь кафедры акушерства и типологии Кубанского tосу дарственного мелипинскою чниисрстеи* Дтшлова Намиья Равшевнапгслложкш»: ИСПОЛЬЗУЕТСЯ в стационаре МУЧ Ро.иоча 44) с 31.03.2<HW г.1. Зав, »>! имением /. ^^

166. Лмтор иредлпжсиия . • * 7 Ш'.Ддни.юадм- „ n <*v J*"!* " I.-•♦»— < ->o >П "4*-* !i, , . л —• * !x". . e-к |11Г11.КШШ11 2 JикЧ<ж}ию о «fm'kjlipiUHM2<№ t.1. АКТ1. Об исшмшмяя* про.ыожч-ния

167. НА № VHt№ ПРЕДЛОЖЕНИЯ: Способ коррекции мсгвПолических изменений > переменных* с помним j-есго'шм сочетаивым применение** iipetwp»ro« кальция и аскорбиновой кислог ц.

Информация о работе

Данилова, Наталья Равилевна
кандидата медицинских наук
Краснодар, 2009
ВАК 03.00.04

Диссертация

Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы