Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Некоторые биохимические механизмы фармакологической активности 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Некоторые биохимические механизмы фармакологической активности 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола"

На правах рукописи

Сапожникова Татьяна Алексеевна

НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 2-ДЕЗМЕТОКСИКАРБОНИЛ-2-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-11-ДЕЗОКСИМИЗОПРОСТОЛА.

03.00.04-биохимия 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского Научного Центра РАН Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Срульевич Научный консультант:

кандидат биологических наук Басченко Наталья Жановна Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Башкатов Сергей Александрович доктор медицинских наук профессор Сибиряк Сергей Владимирович

Ведущая организация:

Волгоградская Государственная Медицинская Академия

Защита состоится июня 2004 г. в /У часов на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.133.01 в Институте биохимии и генетики Уфимского Научного Центра РАН по адресу: 450054, Уфа, пр. Октября, 69.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского Научного Центра РАН по адресу: 450054, Уфа, проспект Октября, 71.

Автореферат разослан мая 2004 г.

Ученый секретарь регионального диссертационного совета:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Простагландины (ПГ) - производные эссенциальных жирных кислот, входящих в состав клеточных мембран, они синтезируются из арахидоновой кислоты в различных типах клеток, и обладают широким спектром физиологической активности, а также поддерживают местный гомеостаз (Kuroda E. и Yamashita U., 2002).

Простагландины как новый класс биологически активных веществ, были открыты в 30 годах 20 столетия шведским ученым Эйлером (Von Eiler). Сейчас известно около 30 природных простаноидов. Они содержатся во всех тканях организма, и их действие сказывается на всех уровнях регуляции физиологических функций, поэтому ПГ называют «гормоноподобными» веществами, регулирующими клеточный метаболизм. Одной из первых была открыта способность ряда простагландинов, влиять на сократительную активность гладкой мускулатуры что нашло применение в

гинекологии для стимуляции родовой деятельности и предотвращения послеродовых кровотечений (Pandis G.K. et al, 2001, Gulmezolglu A.M. et al, 2001). Наиболее активными являются ПГ класса Е, Л и F. Природные ПГ не так устойчивы в организме и обладают множеством побочных свойств, что привело к созданию их синтетических аналогов. Широкий спектр фармакологической активности синтетических аналогов наряду с селективностью действия позволил использовать простагландины в качестве гастро- и гепатопротскторов (ПГЕ1, мизопростол), гипотензивных средств, в том числе снижающих внутриглазное давление (латанопрост), нормализующих микроциркуляцию (алпростадил).

Многие защитные процессы в тканях опосредуются простагландинами, синтез которых осуществляется конститутивной формой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1) (McCarthy D.M., 1995). Циклооксигеназа-2 играет ключевую роль в образовании провоспалительных простагландинов. ЦОГ-1 синтезирует простагландины, простациклин и тромбоксаны, которые

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА CntTtpiwr (/><>

оэ 1007«»/р.?

. * шг

регулируют микроциркуляцию и ряд функций эндотелия в слизистой желудочно-кишечного тракта, почек, печени, поджелудочной железы и других органов и тканей (Witt D.L. et al, 1993, Xie W. et al., 1992, Moran E.M., 2002). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее востребованных и часто применяемых лекарственных средств в мире. Согласно официальной статистике, в России в период с 1988 по 1997 количество страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата возросло с 7.7 млн до 11.2 млн человек (Е.Л. Насонов, 2000 - 2001, Е.Л. Насонов. и А.Е. Каратеев, 2000). Однако даже кратковременный прием небольших доз НПВП приводит к возникновению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, называемых НПВП - гастропатиями (Ares J.J., 1998). Подобные гастропатии проявляются в виде эрозий и язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до кровотечений с летальным исходом. Причиной нежелательных эффектов является частичное или полное ингибирование ЦОГ-1 и прекращение синтеза эндогенных цитопротекторных ПГ слизистой оболочки желудка (Phillips A.C. et al, 1997, Roth SH., 1996, McCarthy D.M, 2001, Lanas A.I., 2001, Hawkey C.J., 2000, Goldstein J.L., 2000, Trifan A. et al, 1999). Для предотвращения НПВП-гастропатий в клинической практике активно используется синтетический аналог ПГЕ1 - мизопростол (Сайтотек, "Searle"), который обладает цитопротекторными и антисекреторными свойствами (Mazure P.A, 1987). Однако этот синтетический простагландин вызывает ряд побочных эффектов (диарею, коликообразные боли в животе, повышение температуры и тонуса беременной матки). Поэтому потребность в препаратах простагландинового ряда с заданными терапевтическими свойствами и минимальными побочными эффектами постоянно растет. Расширяется и область их применения: синтетические аналоги ПГ используют для лечения гепатитов различной этиологии, сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение роли простагландинов в иммунной системе организма открывает новые возможности для терапии болезней, связанных с аутоиммунными расстройствами, лечения бронхиальной

астмы, а также подавления реакций отторжения пересаженных органов (Rocca В. и Fitzgerald G.A., 2002).

В Институте органической химии УНЦ РАН под руководством д.х.н. Мифтахова М.С. был синтезирован 11-дезоксианалог мизопростола: 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11 -дезоксимизопростол (11 -дезокси-мизопростол).

Цель работы. Изучение некоторых биохимических механизмов фармакологической активности 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксими-зопростола, синтетического аналога ПГЕ|. Задачи исследования:

1. Исследовать биохимические механизмы гастропротекторной активности и гастропротекторные свойства 11-дезоксимизопростола на примере влияния соединения на уровень сиаловых кислот и фермента щелочной фосфатазы слизистой оболочки желудка крыс с использованием стандартных экспериментальных моделей язв при лечебном и профилактическом режимах введения и сравнить с противоязвенным действием известных гастропротекторных средств мизопростолом, омезом и вентером.

2. Изучить антиоксидантные свойства 11-дезоксимизопростола на моделях острой язвы слизистой оболочки желудка и токсических гепатитов у крыс при профилактическом и лечебном режиме введения.

3. Изучить противовоспалительные свойства 11-дезоксимизопростола на моделях острых воспалительных процессов и сравнить его эффективность с действием- широко применяемого в медицине нестероидного противовоспалительного средства ортофена.

4. Исследовать влияние 11-дезоксимизопростола на иммунный статус организма лабораторных животных.

5. Изучить влияние 11-дезоксимизопростола на уровень ферментов трансаминаз (аланин- и аспартатаминотрансферазы) в сыворотке крови, а также на процессы желчеотделения на моделях токсических гепатитов у крыс.

6. Изучить субхроническую и острую токсичности 11-дезоксимизопростола.

Научная новизна.

1. Впервые были изучены противоязвенные, противовоспалительные, иммуностимулирующие и гепатопротекторные свойства нового синтетического аналога ПГЕ| - 11-дезоксимизопростола.

2. Впервые определено влияние 11-дезоксимизопростола на- уровень сиаловых кислот и щелочной фосфатазы слизистой оболочки желудка при нейрогенных и этаноловых язвах.

3. Впервые установлено влияние 11-дезоксимизопростола на показатели функции печени: АЛТ и ACT при экспериментальных гепатитах у крыс.

4. Впервые было установлено влияние 11-дезоксимизопростола на перекисное окисление липидов на фоне острой этаноловой язвы желудка и токсических гепатитов у крыс.

Практическая значимость. Найдено высокоэффективное, малотоксичное соединение, обладающее рядом фармакологических свойств. 11-дезоксимизопростол проявляет выраженную антиульцерогенную активность, что было показано на различных моделях экспериментальных язв, в том числе и на моделях, вызванных НПВП, а также обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и гепатопротекторными свойствами, что открывает реальную перспективу применения 11-дезоксимизопростола в практической медицине, в частности, в гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии." (С- Петербург, 1999), Конференции "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины", посвященной 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова, (Уфа, 1999), Международной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лек. средств и организационных форм фармац. деятельности", (Томск, 2000), VI Международной конференции "Биоантиоксидант", (Москва, 2002). Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов и выводов. Список литературы включает 226 источников, в том числе 144 зарубежных.

Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками. Диссертация оформлена с использованием персонального компьютера

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объектом данного исследования служил 11-дезоксимизопростол являющийся синтетическим аналогом ПГЕ1 и производным мизопростола, который широко применяется в клинической практике для лечения эрозий и язв слизистой оболочки желудка. 11-Дезоксимизопростол и мизопростол были синтезированы в лаборатории низкомолекулярных биорегуляторов ИОХ УНЦ РАН.

2-Дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11 -дезоксимизопростол

Мизопростол

Исследования проводились на 600 белых, беспородных крысах, обоего пола, массой 160 - 220 г, и 370 белых мышах, массой 18 - 20 г содержащихся в стандартных условиях вивария.

Исследуемое вещество и препараты сравнения вводились перорально. Действие 11-дезоксимизопростола изучали в следующих дозах: 0.01, 0.04 (ЕД50), 0.08, 0.1, 0.4 и 1 мг/кг (1/10 ЛД50), препарат сравнения мизопростол -0.04 и 1 мг/кг. При изучении противоязвенной активности в качестве препара-. тов сравнения использовали вентер (20 мг/кг) и омез (10 мг/кг); противовоспа-

ОН

препаратов сравнения использовали вентер (20 мг/кг) и омез (10 мг/кг); противовоспалительной активности - ортофен (8 мг/кг); гепатопротекторной активности - карсил (12 мг/кг) и эссенциале (12 мг/кг), для исследования иммуномодулирующих свойств - оксиметилурацил (50 мг/кг). Контрольные животные получали растительное масло.

Биохимические и токсико-фармакологические методы исследования

Эффективная доза 11-дезоксимизопростола была определена на модели острой индометациновой язвы, при введении соединения крысам в желудок, (Беленький М.Л., 1963).

Острую токсичность 11-дезоксимизопростола и мизопростола изучали на белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном способе введения. Параметры острой токсичности определяли по методу Литчфилда и Уилкоксона (Беленький М.Л., 1963). ЛД50 для крыс, при введении в желудок, была рассчитана теоретически по формуле межвидового переноса доз (Заугольников С.Д. и др., 1967).

Субхроническая токсичность изучалась на крысах в течение 30 дней [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2000]. 11-Дсзоксимизопростол вводили перорально в дозе 23.4 мг/кг (1/10 ЛД50). Оценивали влияние соединения на центральную нервную систему (Балынина Е.С. 1979), на детоксицирующую функцию печени, на показатели периферической крови и мочи (Неменова Ю.М., 1972).

Противоязвенную активность 11-дезоксимизопростола изучали'на на белых, беспородных крысах, на моделях экспериментальных острых и хронических язв СОЖ.

Гастропротекторное действие 11-дезоксимизопростола при профилактическом режиме введения изучали на моделях острых язв, вызванных НПВП (индометацином, ацетилсалициловой кислотой, бутадионом, ортофеном), серотонином и нейрогенным способом (Аничков СВ., Заводская И.С., 1965) и этанолом (Кузьмицкий Б.Б., 1992).

Хронические модели язв воспроизводили гистамином, уксусной кислотой, этанолом (Takagi J., 1969), и криогенным воздействием жидкого азота по методу Вертелкина В.А. (Лосев НА 1992). На вышеуказанных моделях хронических язв измеряли среднюю площадь поражения СОЖ (площадь язв).

Уровни свободных, олигосвязанных, белоксвязанных и липидсвязанных сиаловых кислот (ССК, ОСК, БСК, ЛСК) в стенке желудка изучали на фоне нейродистрофических язв, тиобарбитуровым методом (Шараев П.Н. и соавт., 1993).

Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали по накоплению малонового диальдегида в ткани печени и в сыворотке крови крыс по реакции с тиобарбитуровой кислотой (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977).

Уровни содержания щелочной фосфатазы (ЩФ)

аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и глюкозы определяли с помощью биохимических наборов "Lahema", Чехословакия (Schmidt Е., 1990, Reitman S., 1957, Trinder P., 1969). Общий белок определяли биуретовым способом (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982). Оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометре "Specord-M 40".

Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (перистальтика тонкого кишечника) изучали на белых мышах и крысах (Беляев О.А., 1998).

Антифлогистическую активность 11-дезоксимизопростола изучали на 2-х моделях острого воспалительного отека лапок у мышей, путем введения флогогенных агентов - 3% раствора формалина и 1% раствора каррагенина (Menasse R. et al, 1978, Шварц Г.Я. и Сюбаев Р.Д., 1982).

Гуморальный иммунный ответ оценивали по количеству АОК в селезенке мышей методом Jerne в модификации Cunningham (1965), и по реакции гемагтлютинации (Биргер М.О., 1982).

Клеточный иммунный ответ изучали на моделях реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к эритроцитам барана (Александров Г.М, 1981) и к динитрохлорбензолу по (Knop J. et а1., 1982).

Функциональное состояние фагоцитов (полиморфноядерных лейкоцитов) оценивали по способности поглощать частицы латекса (Алексеева О.Г, 1966).

Гепатопротекторную и желчегонную активности изучали на крысах, на моделях токсических гепатитов, вызванных четыреххлористым углеродом и парацетамолом (Ведомости фармакологического комитета, 1999). Желчегонную активность соединений определяли по количеству собранной за 4 часа желчи.

Результаты экспериментов обрабатывали методом вариационной статистики (Лакин Г.Ф., 1980) с использованием программы расчета ^критерия Стьюдента, версия 1.2. от 16.12.91, НИИФ. «ЭКОС».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении острой токсичности 11 -дезоксимизопростола и мизопростола на мышах при однократном внутрибрюшинном способе введения, ЛДзо соединений составила 75 (45.0-т80.0) мг/кг для 11-дезоксимизопростола и 35 (23.0-5-40.5) мг/кг для мизопростола. Наблюдение за животными проводилось в течение 10 дней.

рассчитаная по формуле межвидового пересчета доз для крыс, при пероральном способе введения составила: 234.0 мг/кг для 11-дезоксимизопростола и 109.4 мг/кг для мизопростола.

ЕД50 была рассчитана на модели острой индометациновой язвы и составила для 11-дезоксимизопростола 38 мкг/кг, для мизопростола - 42 мкг/кг.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что 11-дезоксимизопростол обладает большей терапевтической широтой (ТИ = 5850), чем мизопростол (ТИ = 2735), а также в 2 раза меньшей токсичностью.

Проведенные исследования по изучению субхронической токсичности показали, что 11-дезоксимизопростол при 30 дневном введении не оказывал влияния на показатели крови и мочи крыс. Уровни глюкозы и общего белка в сыворотке крови крыс, как в опытной, так и в контрольной группах были в пределах нормы. Не было выявлено угнетающего влияния 11-дезоксимизо-простола на центральную нервную систему. Введение 11-дезоксимизопростола не усиливало перистальтику тонкого кишечника у крыс и мышей. Влияние 11-дезоксимизопростола' на биохимические показатели и заживление язв слизистой оболочки желудка -

Изучение противоязвенной активности 11-дезоксимизопростола на моделях острых и хронических язв, как при профилактическом, так и при лечебном режимах введения показало, что соединение обладает выраженными гастропротекторными свойствами.

На моделях острых язв, вызванных НПВП, 11-дезоксимизопростол значительно снижал количество деструкций слизистой оболочки желудка крыс.

Так, на модели язв, вызванных ацетилсалициловой кислотой, 11-дезоксимизопростол уменьшал количество деструкций в 3.5 раза (8.5+1.17, Р<0.001), по сравнению с контрольной группой (29.5±2.55), в 1.9 раза, по сравнению с мизопростолом и в 1.5 раза, по сравнению с

вентером (12.5+0.85). При лечении ортофеновых деструкций 11-дезоксимизопростол снижал среднее количество язв СОЖ приблизительно в 1.4 раза по сравнению с группами контроля и

мизопростола (20.2±2.21). На модели язв, вызванных бутадионом-. 11-дезоксимизопростол уменьшал в 3 раза количество деструкции, по сравнению с контролем и проявлял такую же активность, как и

мизопростол (4.5±2.24, Р=0.01). Способность 11-дезоксимизопростола предотвращать язвообразование была изучена на модели индометациновых язв. Количество деструкций на фоне введения 11-дезоксимизопростола была в 3.2 раза меньше, чем у контрольных животных в 1.6

и 2 раза меньше, чем на фоне введения препаратов сравнения: мизопростола, вентера и омеза (9.5±0.68, 12.0±0.7 и 12.2±4.2, Р<0.001, соответственно).

Гастропротекторное действие 11-дезоксимизопростола было показано и на других моделях острых язв, вызванных нейрогенным повреждением, этанолом, серотонином и перевязкой пилоруса.

На фоне нейродистрофических язв, через 3 дня после введения 11-дезоксимизопростола (0.04 мг/кг), среднее количество деструкций было в 4 раза меньше, чем у контрольной группы и 4.8±0.36, Р<0.001) и в 2.5

раза меньше, чем у мизопростола

11-Дезоксимизопростол, вводимый за 30 минут до и через 3 часа после воспроизведения серотониновых язв, в 3.1 ив 1.6 раза уменьшал количество деструкции, по сравнению с контролем и группой мизопростола. Среднее количество деструкций в этих группах было 1.7±0.13 (Р<0.001), 5.2±0,43 и 2.6±0.25 (Р<0.001), соответственно. На модели острой язвы, вызванной этанолом, 11-дезоксимизопростол в 5 раз, по сравнению с контрольной группой снижал количество деструкций (1.8±0.42, Р<0.01 и 8.8±1.87, соответственно). В группах мизопростола и вентера количество деструкций

было, в 2.4 раза меньше (0.9±0.17, Р<0.002), чем у группы 11-дезоксимизопростола.

Среднее количество язв слизистой оболочки желудка, вызванных перевязкой пилоруса по методу Shay при лечении 11 -дезоксимизопростолом у крыс в дозах 0.04, 0.1 и 0.4 мг/кг уменьшал среднее количество деструкции (1.6±0.4, 2.0±0.4 и 1.8±0.6, Р>0.002) в 3.4, 2,8 и 3.1 раза достоверно, по сравнению с контрольной группой (5.5±0.7). 11-Дезоксимизопростол в указанных выше дозах понижал в 3 раза объем желудочного содержимого по сравнению с контролем (2.7±0.3 мл). Так, было показано, что с увеличением дозы соединения объем желудочного сока уменьшался и

0.9±0.2 мл, Р0.001).

На фоне острых язв СОЖ были изучены биохимические показатели крови и ткани желудка крыс. Известно, что повреждение тканей приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Венгеровский А.И., Батурина Н.О., 1997) и увеличению уровня щелочной фосфатазы, количественному изменению фракций сиаловых кислот, снижению синтеза нуклеиновых кислот и белка в слизистой оболочке желудка (Вахрушев Я.М., Муравцева О.В., 2002).

2,5

о

□ 11-Дезоксимизолростол 0 04

□ Мизопростол 0 04

□ Вемтер20 ШКонтроль

Рис. 2 Влияние 11-дезоксимизопростола в дозе 0.04 мг/кг на уровень щелочной фосфатазы в слизистой оболочке желудка на модели острой этаноловой язвы у крыс в сравнении с мизопростолом в дозе 0.04 мг/кг и вентером • 20 мг/кг. (п=6).

Влияние 11-дезоксимизопростола (0.04 мг/кг) на активность щелочной фосфатазы (рис. 2), уровни сиаловых и нуклеиновых кислот изучали на фоне этаноловой и нейрогенной язвы. 11-Дезоксимизопростол понижал активность фермента щелочной фосфатазы в 4.8 раза по

сравнению с группой контроля (1.81±0.42 мкмоль/лхс) и соответственно в 3.8 и 2.8 раза, по сравнению с мизопростолом и вентером мкмоль/лхс, Р<0.05).

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов на фоне острой этаноловой язвы определяли по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови крыс. 11-дезоксимизопростол достоверно понижал уровень малонового диальдегида в крови по сравнению с контрольной группой (0.13±0.023 и 0.41±0.033 соответственно, Р<0.001).

Известно, что одним из важнейших компонентов защиты слизистой оболочки желудка является слизь. В патологическом состоянии происходят качественные изменения в составе ее компонентов - фракций сиаловых кислот (СК) в результате их отщепления от сиалогликопротеинов (Е.Ю. Шкатова, 1996, Лекомцев И.В., Бутолин Е.Г, 2001, Вахрушев ЯМ., 2002).

Таблица 1.

Влияние 11-дезоксимизопростола на содержание свободных, олиго- и белоксвязанных сиаловых кислот (ССК, ОСК и БСК) в стенке желудка на фоне нейрогенных язв у крыс (п=6)

Соединения Сут- ССК ОСК ЛСК БСК

ки мг/л мг/л нмоль/л мг/л

1.Интактные 3 14.7±0.8 36.8±1.3 127.0+3.0 510.0112.2

2.11- 1 23.9+0.7 44.311.1 124.0+15.0 479.0112.0

Дезокси- Р,.2<0.001 Р,.2<0.001

мизопростол 3 15.8±0.5 38.411.4 119.7+5.5 500.1+11.0

Р23<0.001 Р2.з<0.001 Р2.3<0.001 Р2.з<0.001

3. Контроль 1 25.4±6.5 53.410.6 121128.0 471.0112.0

(с язвами) Р|.з<0.001 Р|.3<0.001

3 30.1±0.8 53.6+1.7 72.414.0 266.2110.0

Р,.3<0.001 Р,.з<0.001 Р,.з<0.001 Р|_з <0.001

Слизеобразующую функцию 11-дезоксимизопростола изучали на фоне нейродистрофических язв, при его введении в желудок в течение 3 дней. В стенке желудка, в районе язвенных дефектов, определяли фракционный состав сиаловых кислот: свободных (ССК), олиго- (ОСК) липид- и белоксвязанных (БСК)(табл 1).

Анализ полученных данных показал, что на 3 сутки в группе животных, получавших 11-дезоксимизопростол, уровни ССК и ОСК понизились в 1.9 и 1.4 раза, а уровни фракций БСК и ЛСК повысились в 1.9 и 1.7 раза по сравнению с контролем, что свидетельствовало о нормализации процессов слизеобразования за счет восстановления фракционного состава СК.

Лечебное действие 11-дезоксимизопростола изучали на хронических моделях экспериментальных язв. Так, при лечении язв, вызванных уксусной кислотой и этанолом на 10 сутки 11-дезоксимизопростол в 1.9 раза снижал площадь язвы по сравнению с контролем и

был приблизительно в 1.5 (Р<0.01) раза эффективнее, чем мизопростол и омез и аналогичен препарату сравнения вентер и

(табл 3).

Таблица 3

Влияние 11-дезоксимизопростола на течение язвенного процесса, вызванного этанолом у крыс (п=7)

№ Соединение Доза, Средняя площадь язв,

мг/кг мм2

1 11-Дезоксимизопростол 0.04 11.5±0.93

Р,.4<0.001

2 Мизопростол 0.04 14.8+3.3

Р2.«<0.05 •

3 Вентер 20 11.610.93

Р3.4<0.001

4 Контроль (с язвами) - 22.1+2.47

11-Дезоксимизопростол на 10 сутки после воспроизведения гистаминовых язв у крыс понижал количество деструкции СОЖ в 2.7 раза по

сравнению с контрольной группой соответственно,

Р<0.001) и в 3.4 раза по сравнению с мизопростолом

Криогенное воздействие жидким азотом непосредственно на пилорическую часть стенки желудка приводит к образованию язвы напоминающую хроническую язву человека (Лосев Н.А., Кузнецова Н. Н., 1992).

В дозе 1 мг/кг при пероральном введении), 11-

дезоксимизопростол значительно уменьшал площадь хронических язв по сравнению с группами вентера и контроля

соответственно, Р0.05). В дозе 0.04 мг/кг 11-дезоксимизопростол не оказал лечебного действия.

Таким образом, 11-дезоксимизопростол при профилактическом и лечебном режиме введения оказывал гастропротекторное действие, способствуя нормализации процессов ПОЛ, уровней щелочной фосфатазы и фракций сиаловых и нуклеиновых кислот в слизистой оболочке желудка у крыс.

Противовоспалительные свойства 11-дезоксимизопростола

Изучение противовоспалительного действия 11-дезоксимизо-простола, в дозах 0.04, 0.08 и 0.1 мг/кг на модели острого воспалительного отека, вызванного введением формалина показало, что 11-дезоксимизопростол в дозе 0.04 мг/кг, в 1.5 раза понижал выраженность отека лапки, по сравнению с контрольной группой (средняя разница между увеличением массы лапок, %) у животных, получавших 11-дезоксимизопростол и контролем составила 44.6±1.96 и 64.8±6.9 % соответственно, (Р<0.02); в дозе 0.08 мг/кг - в 1.7 раза, и в дозе 0.1 мг/кг в 1.9 раза, по сравнению с контрольной группой и

33.8±3.1%, Р>0.002). Влияние 11-дезоксимизопростола (0.04 мг/кг) был аналогично действию препаратов сравнения мизопростола (0.04 мг/кг) и ортофена (8 мг/кг) 11-дезоксимизопростол

в дозе 0.1 мг/кг снижал отек стопы мыши в 1.3 раза, по сравнению с ортофеном

(8 мг/кг), (Р<0.05). На модели воспаления, вызванного каррагенином, 11-дезоксимизопростол в дозе 0.04 мг/кг уменьшал образование отека лапки мыши в 1.4 раза, по сравнению с контрольной группой - 45.2±4.54 и 61.3+4.68 (Р<0.02) и был аналогичен мизопростолу (44.8±4.17, Р<0.02).

Иммунотропная активность 11-дезоксичизопростола

Известно, что природные простагландины принимают активное участие в регуляции иммунного статуса организма, влияя на фагоцитарную активность макрофагов и модулируя ответ сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов к антигену (Амброзиус X., 1981, Goodwin JS, Bromberg S, 1981, Goodwin JS, Kaszubowski PA, 1979).

Иммуномодулирующую активность 11 -дезоксимизопростола изучали на моделях гуморального и клеточного иммунных ответов у мышей, а также по оценке функционального состояния фагоцитов крови крыс (фагоцитоз).

Влияние 11-дезоксимизопростола на гуморальный иммунный ответ к эритроцитам барана (ЭБ) у мышей определяли на фоне иммуносупрессии циклофосфаном и без него, при профилактическом введении соединения в течение 7 дней.

Исследование показало, что 11-дезоксимизопростол (0.04 мг/кг) повышал уровень АОК в 1.4 раза (Р0.01) и 3.2 раза (Р0.05), по сравнению с контролем на фоне супрессии циклофосфаном и без него и был в 1.5 раза активнее мизопростола и оксиметилурацила

Р0.05), а в дозе 1 мг/кг повышал титры антител на фоне угнетения гидрокортизоном в 1.3 раза (РО.05) относительно контроля и соответствовал действию оксиметилурацила в дозе 50 мг/кг.

Влияние 11-дезоксимизопростола на клеточный иммунный ответ оценивали по реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к эритроцитам барана (ЭБ) и динитрохлорбензолу. Ведение животным 11-дезоксимизопростола в дозе 1 мг/кг в течение 5 дней в лечебном режиме до введения разрешающей дозы антигена (эритроцитов барана или

динитрохлорбензола) привело к достоверному уменьшению аллергического отека стопы (индекс воспаления) относительно контроля в 1.5 раза (Р<0.05). И был аналогичен индексу воспаления в группах мизопростола (Р<0.05) и оксиметилурацила (Р=0.02).

При изучении фагоцитарной активности лейкоцитов крыс, было установлено, что на 16 сутки введения 11 -дезоксимизопростол повысил процент фагоцитирующих клеток относительно контроля в 1.4 раза (РО.05), с одновременным снижением их поглотительной способности в 1.5 раза (Р<0.05), относительно контрольных животных.

11-Дезоксимизопростол относительно оксиметилурацила проявлял сходную активность: процент фагоцитирующих клеток составил величину (Р>0.05) , а фагоцитарный индекс -

(РО.05).

Гепатопротекторная и желчегонная активность 11-дезоксимизопростола

По данным литературы известно, что простагландины обладают гепатопротекторным действием, снижая, превращение гепатотоксинов в свободные радикалы и препятствуя выходу в кровь ферментов трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) (Маркова М.Н., 1982, Мышкин В.А. и Еникеев Д.А, 2000).

Изучение гепатопротекторной и желчегонной активности 11-дезоксимизопростола на моделях токсических гепатитов, вызванных четыреххлористым углеродом и парацетамолом у крыс, показало снижение уровней ферментов АЛТ и ACT в сыворотке крови. Так, 11-дезоксимизопростол достоверно снижал уровень АЛТ по отношению к контрольной группе (1.57±0.05 и 1.81±0.04 мкмоль/лхс, соответственно, РО.05) и не уступал по активности эссенциале (12 мг/кг) - 1.66±0.08 мкмоль/лхс.

Активность ACT в группе 11-дезоксимизопростола (1.05±0.03 мкмоль/л*С, Р<0.05) была также ниже по сравнению с контролем и эссенциале (1.38±0.11 и 1.08±0.03 мкмоль/лхс, Р>0.05),(рис 3).

Изучение влияния 11-дезоксимизопростола на перекисное окисление липидов на модели гепатита, вызванного, четыреххлористым углеродом показало, что 11-дезоксимизопростол в дозах 0.04 мг/кг и 1 мг/кг (0.25±0 032 и 0.19±0.015 ммоль/гхЮ5, Р<0.05) достоверно по сравнению с контролем и препаратами сравнения понижал уровень малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах печени крыс.

Изучение уровня МДА на модели гепатита, вызванного парацетамолом, показало, что в дозе 1 мг/кг 11-дезоксимизопростол снижал уровень МДА в 1.5 и 2.5 (Р<0.05) раза по сравнению с эссенциале и контролем и был аналогичен действию мизопростола (табл. 4)

11-Дезоксимизопростол в дозе 1 мг/кг достоверно увеличивал (1078.0±63.12 мг/100г, Р<0.05) общее количество желчи, по сравнению с группами контроля и карсила

Таблица 4

Уровень малонового диальдегида (МДА) в печени на моделях токсических гепатитов у крыс (п=6)

№ Соединения Доза мг/кг Четыреххлористый МДА, ммоль/гхЮ5 Парацетамоловый МДА, ммоль/гхЮ5

1 11-Дезоксимизо-простол 0.04 1 0.25±0.03 Р|^<0.01 0.19±0.02 Р,.з<0.01 Р|.4>0.02 Р,.«<0.001 0.58±0.013 Р,-б<0.01 0.34±0.02 Р,^<0.001

2 Мизопростол 0.04 1 0.31±0.02 0.20±0.03 Рм<0.001 0.49+0.04 0.35±0.08 Р2^<0.001

3 Эссенциале 12 0.28±0.02 0.51+0.03 Р3^>0.002

4 Карсил 12 0.29±0.04 0.47±0.06 Р4^>0.002

5 Интактные - 0.10±0.03 Р5^<0.001 0.22±0.05 Р,4<0.002

6 Контроль (Гепатит) - 0.35±0.01- 0.85±0.08

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что 11-дезоксимизопростол в дозе 0.04 мг/кг нормализует уровень сиаловых кислот, а так же снижает уровень щелочной фосфатазы в стенке желудка, что обеспечивает его гастропротекторный эффект. Было показано, что соединение проявляет выраженные гастрозащитные свойства при профилактическом режиме введения на моделях экспериментальных язв, вызванных НПВС, серотонином, перевязкой пилоруса и нейрогенным способом, а так же при лечебном режиме введения на моделях хронических, длительно не заживающих язв, вызванных введением гистамина уксусной кислоты, этанола и криогенным способом.

2. 11-Дезоксимизопростол при профилактическом и лечебном режимах введения проявляет антиоксидантные свойства, нормализуя процессы

перекисного окисления липидов в гомогенатах печени и сыворотки крови крыс на моделях токсических гепатитов и острой этаноловой язвы.

3. 11-Дезоксимизопростол проявляет противовоспалительные свойства на экссудативной фазе острых экспериментальных воспалений.

4. Установлено, что 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростол в дозе 1 мг/кг обладает иммунотропными свойствами, стимулируя гуморальное звено иммунитета и ингибируя клеточные иммунные реакции.

5. При токсических гепатитах 11-дезоксимизопростол снижает уровень трансаминаз в крови и увеличивает желчеотделение, то есть проявляет гепатозащитное действие.

6. 11-Дезоксимизопростол при пероральном введении крысам в течение 30 дней в дозе 23.4 мг/кг, что составляет 1/10 от ЛД50 не изменяет морфологических и биохимических показателей крови, не влияет на диурез и показатели общего анализа мочи, не изменяет весовые коэффициенты внутренних органов, не влияет на антитоксическую функцию печени и не угнетает центральную- нервную систему. Соединение не проникает через неповрежденные кожные покровы. В дозе 0.04 мг/кг соединение не оказывает стимулирующего влияния на перистальтику тонкого кишечника крыс и мышей, а так же обладает достаточной терапевтической широтой и в 2 раза меньшей токсичностью, чем мизопростол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Основные положения диссертационной работы внедрены на кафедре фармакологии №1 и на кафедре фармакологии №2 БГМУ для преподавания в разделах «Противоязвенные средства».

2. Основные положения диссертационной работы, касающиеся зависимости биологической активности простагландинов, от их химической структуры, внедрены в лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов ИОХ

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иванова НА., Кузнецов О.М., Шайнурова А.М., Акбутина Ф.А., Гай-сина И.Н., Ахметвалеев P.P., Зарудий Ф.С., Давыдова В. А., Сапожникова Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXXTV. Противоязвенная активность мизопро-стола и его 11-дезоксианалога. Синтез мизопростола // Хим.- фарм. журнал, 1998. №11. с. 12-14.

2. Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Сапожникова Т.А., Карачурина Л.Т. Противоязвенное действие 11-дезоксимизопростола // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Всероссийская науч. конф. С- Петербург. 1999. С. 76.

3. Зарудий Ф.С., Давыдова В.А, Сапожникова Т.А., Карачурина Л.Т., Иванова Н.А., Шайнурова А.М. Противоязвенное действие 11-дезоксимизопростола // Тезисы конф. "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины", поев. 150-летию со дня рожд. академика И.П. Павлова, Уфа.УГНТУ. 1999.С. 18.

4. Иванова Н.А., Кузнецов О.М., Шайнурова A.M., Акбутина Ф.А., Гай-сина И.Н., Ахметвалеев P.P., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Сапожникова ТА., Мифтахов М.С. Синтез и биологическая активность 11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 // Тезисы конф. "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины", посв. 150-летию со дня рожд. академика И.П. Павлова. Уфа. УГНТУ. 1999. С. 49.

5. Зарудий Ф.С., Сапожникова ТА., Карачурина Л.Т., Давыдова В А, Зарудий А.Ф., Противовоспалительное действие 11-дезоксимизопростола // Материалы международной конф. "Поиск, разработка и внедрение новых лек. средств и организационных форм фармац. деятельности". Томск. 2000. С. 153154.

6. Зарудий Ф.С., Карачурина Л.Т., Сапожникова ТА., Давыдова В А, Хи-самутдинова Р.Ю., Макара КС. Фармакологические свойства новых синтетических биологически-активных соединений // Материалы тезисов. Пермь. 2000. № 4. С. 48-52.

7. Сапожником Т.А., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Макара Н.С., Шайнурова А.М., Зарудий Ф.С., Противоязвенные свойства 11-дезоксимизопростола // VI Международная конф. "Биоантиоксидант". Москва. 2002. С. 511-513.

8. Сапожникова Т.А, Зарудий Ф.С., Карачурина Л.Т, Макара Н.С., Хисамутдинова. Р.Ю., Шайнурова А.М., Иванова Н.А., Мифтахов М.С. Противоязвенные свойства 11-дезоксимизопростола // Клин и эксп. Фармакология. 2003. №1. С. 16-17.

Р11323

САПОЖНИКОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА

Некоторые биохимические механизмы фармакологической активности 2- дезметоксикарбонил - 2 - этоксикарбонил -11- дезоксимизопростола

03.00.04-биохимия 14.00.25. — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 19.05.2004 г. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ № 285.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сапожникова, Татьяна Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биологические и биохимические свойства простагландинов и их синтетических аналогов.

1.2. Цитопротекторные и антисекреторные свойства простагландинов и их аналогов.

1.3. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие простагландинов.

1.4. Гепатопротекторная активность простагландинов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Острая токсичность 11 -дезоксимизопростола и ее связь с химическим строением.

3.2. Противоязвенная активность 11-дезоксимизопростола при профилактическом и лечебном режимах введения.

3.2.1. Влияние 11-дезоксимизопростола на ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацина, аспирина, ортофена, бутадиона) в сравнении с эффектом мизопростола и вентера.

3.2.2. Влияние 11-дезоксимизопростола на ульцерогенное действие этанола.

3.2.3 Влияние 11-дезоксимизопростола на процессы перекисного окисления липидов и на уровень щелочной фосфатазы на фоне острой этаноловой язвы.

3.2.4. Влияние 11-дезоксимизопростола на язвы слизистой оболочки желудка, вызванные нейрогенным способом, перевязкой пилоруса и серотонином.

3.2.5 Влияние 11-дезоксимизопростола на содержание свободных, олиго-, ♦ липид- и белоксвязанных сиаловых кислот в стенке желудка, на фоне нейрогенных язв.

3.2.6 Влияние 11-дезоксимизопростола на течение хронических язв, вызванных уксусной кислотой, этанолом, гистамином и криогенным способом у крыс.

3.3 Противовоспалительные свойства 11-дезоксимизопростола.

3.4 Иммунотропная активность 11-дезоксимизопростола.

3.4.1 Влияние 11-дезоксимизопростола на гуморальный иммунный ответ к эритроцитам барана у мышей.

3.4.2. Влияние 11-дезоксимизопростола на реакцию гиперчувствительности замедленного типа к эритроцитам барана и динитрохлорбензолу у мышей.

3.4.3. Влияние 11-дезоксимизопростола на фагоцитарную активность лейкоцитов крыс.

3.5 Гепатопротекторная и желчегонная активности 11-дезоксимизопростола.

3.6. Субхроническая токсичность 11-дезоксимизопростола.

• 3.6.1 Влияние 11-дезоксимизопростола на эвакуаторную способность тонкого кишечника мышей и крыс.

3.6.2 Кожно-резорбтивное действие 11-дезоксимизопростола.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Некоторые биохимические механизмы фармакологической активности 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола"

Актуальность темы. Простагландины (ПГ) - производные эссенциальных жирных кислот, входящих в состав клеточных мембран, они синтезируются из арахидоновой кислоты в различных типах клеток, и обладают широким спектром физиологической активности, а также поддерживают местный гомеостаз (Kuroda Е. и Yamashita U., 2002).

Простагландины как новый класс биологически активных веществ были открыты в 30 годах 20 столетия шведским ученым Эйлером (Von Eiler). Сейчас известно около 30 природных простаноидов. Они содержатся во всех тканях организма, и их действие сказывается на всех уровнях регуляции физиологических функций. ПГ называют гормоноподобными веществами, регулирующими клеточный метаболизм. Одной из первых была открыта способность ряда простагландинов, влиять на сократительную активность гладкой мускулатуры (ШТ2, ПГЕ2), что нашло применение в гинекологии для стимуляции родовой деятельности и предотвращения послеродовых кровотечений (Pandis G.K. et al, 2001; Gulmezolglu A.M. et al, 2001). Наиболее активными являются ПГ класса Е, А и F. Природные ПГ не так устойчивы в организме и обладают множеством побочных свойств, что привело к созданию их синтетических аналогов. Широкий спектр фармакологической активности синтетических аналогов позволил использовать простагландины в качестве гастро - и гепатопротекторов (ПГЕ(, мизопростол), гипотензивных средств, в том числе снижающих внутриглазное давление (латанопрост), нормализующих микроциркуляцию (алпростадил).

Многие защитные процессы в тканях опосредуются простагландинами, чей синтез осуществляется конститутивной формой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1) (McCarthy D.M., 1995). Циклооксигеназа-2 играет ключевую роль в образовании провоспалительных простагландинов. ЦОГ-1 синтезирует простагландины, простациклин и тромбоксаны, которые регулируют микроциркуляцию и ряд функций эндотелия в слизистой желудочно-кишечного тракта, почек, печени, поджелудочной железы и других органов и тканей (Witt D.L. et al, 1993; Simmons D.L., et al., 1993;

Moran E.M., 2002). Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП) относятся к числу наиболее востребованных и часто применяемых лекарственных средств в мире. Согласно официальной статистике, в России в период с 1988 по 1997 количество страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата возросло с 7.7 млн до 11.2 млн человек (E.J1. Насонов, 2000 - 2001, Е.Л. Насонов и А.Е. Каратеев, 2000). Однако даже кратковременный прием небольших доз НПВП приводит к возникновению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, называемых НПВП - гастропатиями (Ares J.J., 1998). Подобные гастропатии проявляется * в виде эрозий и язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до кровотечений с летальным исходом. Причиной нежелательных эффектов является частичное или полное ингибирование ЦОГ-1 и прекращение синтеза эндогенных цитопротекторных ПГ слизистой оболочки желудка (Phillips A.C. et al, 1997; Roth S.H., 1996; McCarthy D.M., 2001; Lanas A.I., 2001; Hawkey С.J., 2000; Goldstein J.L., 2000; Trifan A. et al, 1999). Для предотвращения НПВП - гастропатий в клинической практике активно используется синтетический аналог ПГЕ| - мизопростол (Сайтотек, • "Searle"), который обладает цитопротекторными и антисекреторными свойствами (Mazure P.A., 1987), Однако этот синтетический простагландин вызывает ряд побочных эффектов (диарею, коликообразные боли в животе, повышение температуры и тонуса беременной матки). Поэтому потребность в препаратах простагландинового ряда с заданными терапевтическими свойствами и минимальными побочными эффектами постоянно растет. Расширяется и область их применения: синтетические аналоги ПГ используют для лечения гепатитов различной этиологии, сердечнососудистых заболеваний. Изучение роли простагландинов в иммунной системе организма открывает новые возможности для терапии болезней, * связанных с аутоиммунными расстройствами, лечении бронхиальной астмы, а также подавления реакций отторжения пересаженных органов (Rocca В. и Fitzgerald G.А., 2002).

В институте Органической химии УНЦ РАН под руководством д.х.н. Мифтахова М.С. был синтезирован 11-дезоксианалог мизопростола: 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11 -дезоксимизопростол.

Цель работы: Изучение некоторых биохимических механизмов фармакологической активности 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола, синтетического аналога ПГЕ|.

Задачи исследования:

1. Изучить биохимические механизмы гастропротекторной активности и гастропротекторные свойства 11-дезоксимизопростола на примере влияния соединения на уровень сиаловых кислот и фермента щелочной фосфатазы слизистой оболочки желудка крыс с использованием стандартных экспериментальных моделей язв при лечебном и профилактическом режимах введения и сравнить с противоязвенным действием известных гастропротекторных средств мизопростолом, омезом и вентером.

2. Изучить антиоксидантные свойства 11-дезоксимизопростола на моделях острой язвы слизистой оболочки желудка и токсических гепатитов у крыс при профилактическом и лечебном режиме введения.

3. Изучить противовоспалительные свойства 11-дезоксимизопростола на моделях острых воспалительных процессов и сравнить его эффективность с действием широко применяемого в медицине нестероидного противовоспалительного средства ортофена.

4. Исследовать влияние 11-дезоксимизопростола на иммунный статус организма лабораторных животных.

5. Изучить влияние 11-дезоксимизопростола. на уровень ферментов трансаминаз (аланин- и аспартатаминотрансферазы) в сыворотке крови, а также на процессы желчеотделения на моделях токсических гепатитов у крыс.

6. Изучить субхроническую и острую токсичности 11-дезоксимизопростола.

Научная новизна:

1. Впервые были изучены противоязвенные, противовоспалительные, иммуностимулирующие и гепатопротекторные свойства нового синтетического аналога ПГЕ| - 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола.

2. Впервые определено влияние 11-дезоксимизопростола на уровень сиаловых кислот и щелочной фосфатазы слизистой оболочки желудка при нейрогенных и этаноловых язвах.

3. Впервые установлено влияние 11-дезоксимизопростола на показатели функции печени: АЛТ и ACT при экспериментальных гепатитах у крыс.

4. Впервые было установлено влияние 11-дезоксимизопростола на перекисное окисление липидов на фоне острой этаноловой язвы желудка и токсических гепатитов у крыс.

Практическая значимость:

Найдено высокоэффективное, малотоксичное соединение, обладающее рядом фармакологических свойств. 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбо-нил-11-дезоксимизопростол проявляет выраженную антиульцерогенную активность, что было показано на различных моделях экспериментальных язв, в том числе и на моделях, вызванных НПВП, а так же обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и гепатопротекторными свойствами, что открывает реальную перспективу применения 11-дезоксимизопростола в практической медицине, в частности в гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Положения, выносимые на защиту

1. 11-дезоксимизопростол обладает выраженной противоязвенной активностью, как при профилактическом, так и при лечебном режимах введения, а так же понижает уровень щелочной фосфатазы и свободных сиаловых кислот и увеличивает содержание связанных сиаловых кислот слизистой оболочки желудка.

2. 11-дезоксимизопростол понижает процессы перекисного окисления липидов на фоне острой язвы желудка и токсических гепатитов у крыс при профилактическом и лечебном режимах введения.

3. 11-дезоксимизопростол оказывает противовоспалительное действие на моделях острых воспалений.

4. 11-дезоксимизопростол стимулирует гуморальное звено иммунитета и уменьшает выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа.

5. 11-дезоксимизопростол обладает гепатопротекторными свойствами и понижает уровни ферментов трансаминаз: при экспериментальных токсических гепатитах у крыс.

6. 11-дезоксимизопростол обладает достаточной терапевтической широтой.

Апробация работы: Основные результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии." (С.- Петербург, 1999), Международной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лек. средств и организационных форм фармац. деятельности", (Томск, 2000), Конференции "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины", посвященной 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова, (Уфа, 1999), VI Международной конференции "Биоантиоксидант", (Москва, 2002).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов и выводов. Список литературы включает 266 источников, в том числе 182 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Сапожникова, Татьяна Алексеевна

выводы

1. 11-Дезоксимизопростол в дозе 0.04 мг/кг нормализует уровень сиаловых кислот, а так же снижает уровень щелочной фосфатазы в стенке желудка, что обеспечивает его гастропротекторный эффект. Было показано, что соединение проявляет выраженные гастрозащитные свойства при профилактическом режиме введения на моделях экспериментальных язв, вызванных НПВС, серотонином, перевязкой пилоруса и нейрогенным способом, а так же при лечебном режиме введения на моделях хронических, длительно не заживающих язв, вызванных введением гистамина уксусной кислоты, этанола и криогенным способом.

2. 11-Дезоксимизопростол при профилактическом и лечебном режимах введения проявляет антиоксидантные свойства, нормализуя процессы перекисного окисления липидов в гомогенатах печени и сыворотки крови крыс на моделях токсических гепатитов и острой этаноловой язвы.

3. 11-Дезоксимизопростол проявляет противовоспалительные свойства на экссудативной фазе острых экспериментальных воспалений.

4. 11-Дезоксимизопростол в дозе 1 мг/кг обладает иммунотропными свойствами, стимулируя гуморальное звено иммунитета и ингибируя клеточные иммунные реакции.

5. При токсических гепатитах 11-дезоксимизопростол снижает уровень трансаминаз в крови и увеличивает желчеотделение, то есть проявляет гепатозащитное действие.

6. 11-Дезоксимизопростол при пероральном введении крысам в течение 30 дней в дозе 23.4 мг/кг, что составляет 1/10 от ЛД50 не изменяет морфологических и биохимических показателей крови, не влияет на диурез и показатели общего анализа мочи, не изменяет весовые коэффициенты внутренних органов, не влияет на антитоксическую функцию печени и не угнетает центральную нервную систему. Соединение не проникает через неповрежденные кожные покровы. В дозе 0.04 мг/кг соединение не оказывает стимулирующего влияния на перистальтику тонкого кишечника крыс и мышей, а так же обладает достаточной терапевтической широтой и в 2 раза меньшей токсичностью, чем мизопростол.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сапожникова, Татьяна Алексеевна, Уфа

1. Ажгихин И.С. Простагландины. М.: Медицина. 1987. - С. 416.

2. Александров Г.М., Рожкова В.И., Борисова JI.H. Сравнительная характеристика иммунотропной активности натрия диклофенака, индометацина и натрия салицилата // ФИТ. 1981 - т. 44. - №4. - С. 450 -453.

3. Алексеев В.Г., Яковлев В.А., Полунина Т.Е. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Врач. 1996. -№10.-С. 15 - 16.

4. Алексеева О.Г., Волкова А.П. Определение фагоцитарной активности в фазе захвата. М. 1966. - 102 с.

5. Амброзиус X, Андреас М, Баэр Р и др Иммунология, Справочник, Киев: «Наукова думка» - 1981 - 480 с.

6. Аничков C.B., Заводская И.С. Фармакотерапия язвенной болезни. Л. -Медицина. 1965. - 187 с.

7. Балынина Е.С., Березовская И.В. Сравнительная оценка методов ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте // ФИТ. 1976. - №5. - С. 635 - 638.

8. Баранская Е.К. Патогенез язвенной болезни // РМЖ 2000, - т.2., - №2, - С. 29-35.

9. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта // Л.: Медгиз. 1963. - 152 с.

10. Беляев O.A., Федин А.Н. Оценка действия препаратов микробных ферментов на моторику тонкой кишки крыс и собак // Эксп. и клин, фарм. 1998. - т. 61. - №5. - С. 24 -26.11 .Бергельсон Л. Д. Простагландины лекарства будущего // Простагландины. - 1978. - С.

11. Биргер М.О. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследований. М.: Медицина. 1982. - 464 с.

12. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Успехи гепатологии. Рига, 1982, вып. 10, С. 5-24.

13. Блюгер А.Ф., Майоре А .Я., Горштейн Э.С. и др. Успехи гепатологии. Рига, 1981, вып. 9, с. 12-34.

14. Брагинцева Л.М., Устынюк Т.К. Биотехнология простагландинов и их лекарственная форма. // Фармация 1990 - №6 - С. 20 - 26.

15. Бушма М.И., Заводник Л.Б., Лукиенко П.И. К вопросу о влиянии диэтиламида никотиновой кислоты (кордиамина) на гидроксилирующую функцию печени // ФИТ. 1989. - т.52, - №4. - С. 56-59.

16. Борисова Л.С., Калинкович А.Г., Инжеваткина С.М., Закиров М.М. и др. Влияние некоторых препаратов на внутриклеточное содержание цАМФ и простагландинов Е и функциональную активность антигениндуцированных В-супрессоров // ФиТ, 1988, - №6, - 65-69.

17. Варфоломеев С. Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы М., 1985, - 307 с.

18. Вахрушев Я.М., Муравцева О.В., Исследование слизеобразующей функции желудка при лечении больных язвенной болезнью различными антисекреторными препаратами. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002, №2, С. 29-31.

19. Ведомости фармакологического комитета. 1999. - №2. - С. 10.

20. Венгеровский А. И., Батурина И.О., Саратиков Ф.С., Гепатозащитное действие простагландинов // Эксп. и клин, фармакол. 1997 - 60(5) - С. 78-82.

21. Венгеровский А.И. и Саратиков A.C. Механизмы гепатотоксичности парацетамола. Фарм и токсик 1991. - т. 54.- №1. - С. 76-80.

22. Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Саратиков A.C. Гепатозащитное действие простагландинов // Экспериментальная и клин. Фармакология. 1997. - Т. 60 - № 5. - С. 78-82.

23. Вертелкин В.А., Голофеевский В.Ю. Стефанюк Н.Ф., Салтыков A.A. Криогенный способ формирования экспериментальной язвы желудка // Пат. Физиол. 1987. - №2 - с. 77 -78.

24. Виноградова Л.Ф., Хармицкая Е.В., Мирзоян Ж.А. Антиоксидантная активность убихинона-9 и его комбинаций с витаминов Е и селенитом натрия при токсическом поражении печени // Фармакология и токсикология, 1989, т. 52, №1, с. 53-56.

25. Высоцкая P.A., Логинов A.C., Кондашова З.Д. и др. Простагландины слизистой оболочки желудка при циррозе печени // Вопросы медицинской химии. 1992. - Т. 38. - №1. - С. 26-28.

26. Гребенев А.Л., Шептулин A.A. Эффективность применения Сайтотека при лечении язвенной болезни // Медикал маркет. 1996. - №22. - С. 53.

27. Гуличев Ч.К. Родовозбуждение внутривенным введением окситоцина в сочетании с простагландином F2a (энзапростом) // Акуш. и гинекол. -1980. -№7-29-31.

28. Джусилов А.К., Лигай З.Н., Кучина H.H. Применение простенона при купировании гипертонических кризов // Кардиология. 1991. - №8. -С. 62-63.

29. Зуева Е.П., Крылова С.Г., Турецкова В.Ф., Разина Т.Г., и др. Экспериментальное изучение противоязвенных свойств экстракта коры осины // Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. - Т. 60. - № 4. - С. 3841.

30. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине // Уфа: БГМИ. 1992. - 159 с.

31. Каратеев А., Муравьев Ю., Асеева Э. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам // Врач, 2002.- №5, - С. 42-43.

32. Кириллов O.K. Клеточные механизмы стресса // Владивосток, -Книжное изд-во. 1973. - 154 с.

33. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. — Минск,: Беларусь, 1982, С. 134-142.

34. Крикстопайтис М.И. Актуальные аспекты стрессовых гастродуоденальных язв // В кн. Современные аспекты практической гастроэнтерологии. Рига. - РМИ. - 1986. - С. 108 -118.

35. Кротовский Г.С., Забельская Т.Ф., Мамедов Д.М. Клинические аспекты применения вазапростана у больных с атеросклеротическими поражениями сосудов нижних конечностей // Тер. арх. 1991. - №8 -С. 64-69.

36. Кузьмицкий Б.Б., Мизуло М.А., Романова В.Н. и др. Некоторые аспекты гастропротекторной и антиагрегационной активности 13-азапростаноидов // Экспер и клин фармакол.- 1992. т. 55.- № 6 -с. 2728.

37. Лакин Г.Ф., Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - С.293.

38. Лекомцев И.В., Бутолин Е.Г. Изменения в обмене сиалогликопротеинов желудка крыс при длительном иммобилизационном стрессе в условиях дефицита глюкокортикоидныхгормонов // Российский журнал Вопр. Мед. Химии, 2001. - Том 47. -Вып. 6. - С.620.

39. Лосев Н.А, Кузнецова H.H. Влияние холинопотенцирующих средств на репаративные процессы в поврежденной слизистой оболочке желудка крыс // Экспер и клин фармакол. 1992. - т. 55.- № 5. - с. 1517.

40. Майер М.Я., Покрышкин В.И. Простенон первый отечественный простагландиновый препарат для применения в акушерстве // ЭИ Новые лекарственные препараты. - 1986. - №6. - С. 17-24.

41. Мануйлова И.А., Мурашко Л.Е., Франченко Н.Д., и др. Применение 15-метил-ПГР2а для предупреждения беременности на ранних сроках // Сов. мед. 1980. - №3. - С. 49-52.

42. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. — 14-е изд., -М.: ООО «Издательство Новая волна». 2000. - 540 с.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд., -М.: ООО «Издательство Новая волна», - 2000. - 608 с.

44. Мышкин В.А. и Еникеев Д.А. Химические поражения организма (молекулярно-клеточные механизмы, патогенез, клиника, лечение). Учебное руководство. Уфа, 2000. - 236 с.

45. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) М.а, Из-во «Анко», 2000, 143 с.

46. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражение желудка, связанное с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть I) // Клин, медицина 2000. - №3. - С. 4 - 10.

47. Насонов E.J1., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть II) // Клин, медицина 2000. - №4. - С. 4 - 9.

48. Насонов E.JI. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата Нимесулид: новые данные. // РМЖ -2001. -№9.-С. 636-639.

49. Насонова В.А. и др. Опыт применения препарата артротек для лечения ревматических заболеваний // Тер. арх. 1995.- №1.- С. 34-37.

50. Неменова Ю.М. Методы лабораторных клинических исследований. -М. «Медицина». 1972. -424 с.

51. Норманнский Е.С. Эффективность синтетического простагландина Сайтотека в лечении симптоматических гастропатий // Воен. Мед. Журнал 1996. - №2. - С. 33-35.

52. Окороков А.Н., Федоров Н.Е., Применение достижений фундаментальных наук в клинической гастроэнтерологии М., 1987. -С. 61 -68.

53. Пайор. А., Кази 3. Расширяющее действие простагландина F2a на шейку матки // Акуш. и гинекол. 1989. - №5. - С. 67-68.

54. Полунина Т.Е., Сокуренко С.И., Федосеев А.Н. Предотвращение язвы желудка при приеме нестероидных противовоспалительных лекарств // III Росс. Нац. Конгресс «Человек и лекарство». 1996. - С. 279-280.

55. Полунина Т.Е., Раков А.Л., Барсуков С.Ф. Безопасность и эффективность артротека при ревматоидном артрите и остеоартрозе // Клин. Фармакол. и терапия. 1998. - №12. - С. 92-93.

56. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Фисенко В.П. Москва. -2000. - 398 с.

57. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни СП., М: "Невский диалект" - "Издательство БИНОМ", - 1998, - 253 с.

58. Скакун Н.П., Кметь С.Е. Острое поражение печени парацетамолом // Врачебное дело. 1982. - №8. - С. 19-22.

59. Скакун Н.П., Писько Г.Т., Мосейчук И.П. Поражение печени четыреххлористым углеродом. М.: НИИТЭХИМ. - 1989. - 106 с.

60. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной ткани. Л.: Медицина, 1969. - 375 с.

61. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровых кислот. // Современные методы в биохимии. М. 1977. - С 66.

62. Тринус Ф.П., Мохорт H.A., Кабанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства // Киев. «Здоров'я». - 1975. 240 с.

63. Турьянов А.Х. и Зарудий Ф.С. Как защитить печень при поражении экотоксикантами. Химическая экология: материалы школы-семинара/Изд-е БГУ. Уфа, 2001. - С 128-139.

64. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка Л.: Наука, 1986. - 291 с.

65. Цветкова И.В., Козина A.B. Определение активности нейраминидазы в тканях животных. // В кн. Современные методы в биохимии. М.: Медицина. 1968. - С. 177 - 182.

66. Чернуха Е.А., Гуриев Т.Г. Искусственное прерывание беременности поздних сроков экстраамниальным введением простагландинов F2a и 15-Me-PgF2a // Сов. мед. 1975.- №6. - С 21-26.

67. Чернуха Е.А., Ботвин М.А., Николаева Е.И., и др. Опыт применения некоторых современных методов родовозбуждения // Акуш. и гинекол. 1978. - №2.- С. 39-43.

68. Чернуха Е.А., Комиссарова Л.М., Горовенко В.Н., и др. Результаты применения простина Е2 (в таблетках) для возбуждения и стимуляции родовой деятельности // Акуш. и гинекол. 1981. - №10. - С. 30-32.

69. Чернякевич С.А., Простагландины в лечении гастроэнтерологических заболеваний // Клин. фарм. и терапия 1998 - 7(1) - С. 67-70.

70. Чорбинская С.А., Гасилин B.C., Булгакова С.А. Современные противоязвенные препараты и их взаимодействие с другими лекарственными средствами. Москва. - 1998.

71. Шараев П.Н. Роль витамина К в обмене биополимеров соединительной ткани. И Вопр. мед. Химии 1984. - №1. - С. 13-17.

72. Шараев П.Н., Гумярова Г.Х., Кузьмин Ф.Г., Волькина И.В., Сосудина O.JL, Сорокина JI.A. Определение активности сиалидазы в сыворотке крови и слюне // Клин. лаб. диагн. 1993. - №6. - С. 15-16.

73. Шараев П.Н., Иванов В.Г., Богданов Н.Г. Регуляция активности глюкозаминсинтетазы холестерином и гидрокортизоном. // Биохимия. -1988.-№9.-С. 1505- 1508.

74. Шараев П.Н., Проводникова A.C., Наумова Н.Г. Показатели обмена коллагена в стенке кишечника при многократном стрессе. // Вест. Удм. Университета 1992. - №3. - С. 128 - 130.

75. Шараев П.Н., Рябов В.И., Гумярова Г.Х. и соавт. Определение свободной и связанной сиаловых кислот в биохимических объектах. // Клин. лаб. диагн. 1993. - №4. - С. 14 -16.

76. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Соотношение антиэкссудативного, анальгетического и жаропонижающего компонентов в действии нестероидных противовоспалительных препаратов.// ФИТ, 1982, -№1, - Т. 45,-С. 46-49.

77. Шептулин A.A. Применение Сайтотека в клин. Практике // Медикал маркет. 1996. - № 22. - С. 50-52.

78. Шкатова Е.Ю., Применение внутривенного лазерного облучения крови в сочетании с актовегином в комплексной терапии больныхязвенной болезнью с трудно рубцующимися язвами. Автореф. Дис. . канд. Мед наук. - Ижевск. - 1996. - 195 с.

79. Ягода А.В. Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза, клиники и лечения хронического гепатита и цирроза печени // Автор, дисс. д-ра мед. наук. М. - 1994. - 203 с.

80. Abbati G., Gristani A. The activity of misoprostol on the gastric and duodenal mucosal damage in patients with liver cirrhosis // Clin Ther. -1993.-N 134.-P. 315-319.

81. Agraval N., Roth S., Greham D. et al. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatori drug-induced gastric ulcer // Ann. Intern. Med. 1991. - N 115 (3). - P. 195-200.

82. Ando K., Miyazaki M., Shimizu H., Okuno A., Nakajima N. Beneficial effects of prostaglandin E| incorporated in lipid microspheres on liver injury and regeneration after 90% partial hepatectomy in rats. // Eur. Surg. Res. -2000.-N 32(3). P. 155-161.

83. Anthony T.L., Fujino H., Pierce K.L., Yool A.J. Differential regulation of Ca -dependent С Г currents by FP prostanoid receptor isoforms in Xenopus oocytes // Biochem. Pharmacology. 2002. - №63. - P. 1797-1806.

84. Ares J.J., Outt P.E. Gastroprotective Agents for the prevention of NSAID-induced gastropathy // Current Pharmaceutical Design. 1998. - V. 4. N 1. -P. 17-36.

85. Arion V. et al. Thymic factor circulating in blood of children of the first year in health and disease // 18 Int. Congr. Pediatrics. 1986. - P. 168-159.

86. Armstrong C.P., Blover A.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and lifethreatening complications of peptic ulceration // Gut. 1987. - N 28. - P. 527-532.

87. Asian A., Karaguzel G., Celik M., Uysal N., et al. Pentoxifylline contributes to the hepatic cytoprotective process in rats undergoing hepatic ischemia and reperfusion injury // Eur. Sung. Res. 2001 - Jul-Aug, 33(4) - P. 285-290.

88. Bazzoli F., De Luca L., Graham G.J. Helicobacter pylori infection and the use of NSAIDs // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001. - Oct, 15(5). -P. 775-785.

89. Beck P.L., McKnight G.W., Kelly J.K., Wallace J.L., et al. Hepatic and gastric cytoprotective effects of long-term prostaglandin El administration in cirrhotic rats // Gastroenterology 1993 - Nov, 105(5) - P.1483-1489.

90. Beck P.L., McKnight W., Lee S.S., Wallace J.L. Prostaglandin modulation of the gastric vasculature and mucosal integrity in cirrhotic rats // Am J Physiol. 1993 - Sep, 265(3 Pt 1) - P. 453-458.

91. Bloom D., Jabrane-Ferrat N., Zeng I., et al. Prostaglandin E2 enhancement of interferon-gamma production by antigen-stimulated type 1 helper T cells // Cell Immunol. 1999. - May; 194(1). - P. 21-27.

92. Bondy S. and Orozco J. Effects of ethanol treatment upon sources of reactive oxygen species in brain and liver // Alcohol. Alcohol. 1994. - Jul.; 28(4).-P. 375-378.

93. Borda E.S., Tenenbaum A., Sales M., Rumi L., Sterin-Borda L. Role of arachidonic acid metabolites in the action of a beta adrenergic agonist on human monocyte phagocytosis // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1998. - Feb.; 58(2). - P. 85-90.

94. Braun J., Sieper J. New aspects of treatment and profilaxis of gastrointestinal side effects caused by nonsteroidal-antiinflammatory drugs // Z. Rheumatol. 1999. - Aug. 58 (4). - P. 173 - 184.

95. Brzozowski T., Konturec P.C., Pajdo R., Kwiecien S., et al. Brain-gut axis in gastroprotection by leptin and cholecystokinin against ischemia-reperfusion induced gastric lesions // J. Phisiol. Pharmrcol. 2001. - Dec.; 52(4 Pt 1).-P. 583-602.

96. Champion S., Haye B., Jacquemin C. Cholinergic control by endogenous prostaglandins of cAMP accumulation under stimulation in the thyroid // In: International conference on prostaglandins. — Florence. — 1975. -P. 28-29.

97. Chan C.L., Lau H. Prostanoid DP receptor activation inhibits anti-IgE induced histamine release from rat peritoneal mast cells // Inflamm. Res. -1999.-N48.-P. 29-30.

98. Chan C.L., Jones R., Lau H. Characterization of prostanoid receptors mediating inhibition of histamine release from anti-IgE-activated rat peritoneal mast cells // Brit. J. Pharmacol. 2000. - N 129. - P 589-597.

99. Chancellor J.V., Hunsche E., de Cruz E., Sarasin F.P. Economic evaluation of celecoxib, a new cyclooxygenase-2 specific inhibitor, in Switzerland // Pharmacoeconomics. 2001. - N 19, Suppl. 1. - P. 59-75.

100. Charlwood P.A., Hatton M.W. c: Regoeczi E. On the physicochemical properties a glicoproteins from mammalian and avian plasmas // Biochim. et biophys. Acta. 1976. - V.453; N 1. - P. 81 -92.

101. Chen F., Tek H., Karim S. The effect of methylprostaglandin El on gastric acid secretion in duodenal ulcer patients // Prostaglandins 1987 -№21 - P. 115-124.

102. Chittacharoen A., Herabutya Y., Punyavachira P. A randomized trial of oral and vaginal misoprostol to manage delivery in cases of fetal death // Obstet. Gynecol. 2003. - Jan.; 101(1). - P. 70-73.

103. Collins P.W., Djuric S.W., Prostaglandin and prostacyclin analogs // Chemical reviews 1993 - vol. 93, №4 - P. 1534-1537.

104. Cox. C.P., Karnovsky M.L., The depression of phagocytosis by exogenous cyclic nucleotides, prostaglandins and theophylline // J. Cell. Biol. 1973 - №59 - P. 480-490.

105. Crafa F., Gugenheim J., Saint-Paul M.C., Cavanel C., et al. Protective effects of prostaglandin El on normothermic liver ischemia II Eur Surg Res. 1991.-N23(5-6)-P. 278-284.

106. Cunningam A. A method of increased sensitivity for detecting single antibody forming cells // Nature. 1965. - v. 207. - P. 1106 - 1107.

107. Davidson J., Kerr A., Guy K., Rotondo D. Prostaglandin and fatty acid modylation of Escherichia coli Ol57 phagocytosis by human monocytic cells // Immunology. 1998. - Jun.; 94(2). - P. 228-234.

108. Dajani E.Z., Agrawal N.M. Selective COX-2 inhibitors and gastrointestinal mucosal injury: pharmacological and therapeutic considerations // J. Assoc. Acad. Minor. Phys. 2000. - 11(2-3). - P. 28-31.

109. Dallenbach P., Boulvain M., Viardot C., Irion O. Oral misoprostol or vaginal dinoprostone for labor induction: a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Jan.; 188(1). - P. 162-167.

110. Davies N.M., Saleh J.Y., Skjodt N.M. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy // J. Pharm. Pharm. Sei. 2000. - Apr. 3(1). -P. 137-155.

111. Dickinson J., Evans S. A comparison of oral misoprostol with vaginal misoprostol administration in second-trimester pregnancy termination for fetal abnormality // Obstet. Gynecol. 2002. - Jun.; 101(6). - P. 1294-1299.

112. Dietrich F.M. Inhibition of antibody formation to sheep erythrocytes by various tumor-inhibiting chemicals // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1966. - N 29(4). - P. 313-328.

113. Di Rosa M., Papadimitriou J.M., Willoughby D.A. A histopathologycal and pharmacological analysis of the mode of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Pathol. 1971 - Dec.; 105(4) - P. 239-256.

114. Douglas R.A., Johnson E.D. Aspirin and chronic gastric ulcer // Med. J. Aust. 1961. -N 48(2). - P. 893-897.

115. Downie W.W. Diclofenac/misoprostol: a review of the major clinical trials evaluating its clinical efficacy and upper gastrointestinal tolerability in rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Drugs. 1993. - N 45(Suppl 1). -P. 1-6.

116. Escudero F., Contreras H. A comparative trial of labor induction with misoprostol versus oxitocin // Intern. J. Gynecol. Obstet. 1997. - N 57. -P. 139-143.

117. Espinoza H, Ellertson C, Garcia S, Schiavon R, et al. Medical methods for pregnancy termination. A review of literature and its potential role in Mexico and Latin America // Gac. Med. Mex. 2002 - Jul-Aug, 138(4)-P. 347-356.

118. Flisiak R., Prokopowicz D., Lapinski W. Effect of misoprostol in ethanol-induced liver injury // Pol. J. Pathol. 1995. - N 46(3). - P. 187190.

119. Flisiak R., Prokopowicz D. Effect of misoprostol on the course viral hepatitis B // Hepatogastroenterology. 1997. - Sep. - Oct.; 44(17). - P. 1419-1425.

120. Flisiak R., Prokopowicz D. One year follow-up of patients treated with misoprostol in acute phase of viral hepatitis B // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2000. - Mar.; 60(4-6). - P. 161-165.

121. Flowers M., Sherker A., Sinclair S.B., Graig P.D., Cameron R., et al. Prostaglandin E in the treatment hepatitis B infection after orthotopic liver transplantation // Transplantaton. 1994. - N 58(2). - P. 183-192.

122. Fung W.P., Karim S.M., Tye C. Effect of 15(R)-15-methylprostaglandin E2 methyl ester of healing of gastric ulcers // Lancet. -1974.-V. 2.-P. 10-12.

123. Gibson T. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs another look // Br. J. Rheumatol. - 1988. - N 27(2). - P. 87-90.

124. Goldstein J.L. Who needs prophylaxis of non-steroidal antiinflammatory drug-induced ulcers and what is optimal prophylaxis? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Jan.; 12 Suppl 1. - P. 11-15.

125. Goodwin J.S., Bromberg S., Messner R.P. Studies on the cyclic AMP response to prostaglandin in human lymphocytes // Cell Immunol. 1981 -May 15; 60 (2)-P. 298-307.

126. Goodwin J.S., Bromberg S., Staszak C., Kaszubowski P.A., Messner R.P., Neal J.F. Effect of physical stress on sensitivity of lymphocytes toinhibition by prostaglandin E2 11 J Immunol. 1981 - Aug; 127(2) - P. 518522.

127. Goodwin J.S., Kaszubowski P.A., Williams R.C. Jr. Cyclic adenosine monophosphate response to prostaglandin E2 on subpopulations of human lymphocytes//J Exp Med. 1979-Nov 1; 150(5)-P. 1260-1264.

128. Goodwin J.S., Messner R.P., Peake G.T., Prostaglandin supression of mitogen stimulated lymphocytes in vitro // J. Clin. Invest. 1978 - №62 -P. 753-760.

129. Goronzy J., Gold K., Weyand C. T-cell derived limphokines as regulators of chronic inflammation: Potential targets for immunomodulation? // Am. J. Ther. 1996. - Feb.; 3(2). - P. 109-114.

130. Goszez A., Bieron K., Grodzinska L. Misoprostol as agonist of IP2 receptor // J. Phisiol. Pharmacol. 2002. - Dec.; 53(4 PT 1). - P. 635-641.

131. Graham D.Y. Critical effect of Helicobacter pylori infection on the effectiveness of omeprazole for prevention of gastric or duodenal ulcers among chronic NSAID users // Helicobacter 2002 - Feb 7(1) - P. 1-8,

132. Grottkau B., Noordin S., Shortkroff S., Schaffer J., Thornhill T., et al. Effect of mechanical perturbation on the release of PGE2 by macrophages in vitro // J. Biomed. Mater. Res. 2002. - Feb.; 59(2). - P. 288-293.

133. Gulmezoglu A.M., Villar J., Ngoc N.T., Piaggio G., et al. WHO multicentre randomized trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. // Lancet 2001 - Sep 1; 358(9283) - P. 689-695.

134. Haba Y, Kuroda T. Thromboxane A2 receptor antagonist (ONO 3708) protects from liver damage induced by cholestasis and ischemia-reperfusion. // Eur Surg Res. 1995 - 27(2) - P. 100-110.

135. Hall P.W.R., Jaitly K.D. Structure adivity relationships in a series of 11-deoxyprostaglandins // Prostaglandins. 1976. - V. 11. - P. 573-585.

136. Ham E.D., Sodermann D.D., Zanetti M., Dougherty HW, McCauley E, Kuehl FA, Inhibition by prostaglandins of leukotriene B2 release from activated neutrophils // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 - 80 - P. 4249 -4353.

137. Hanazaki K, Kuroda T, Haba Y, Shiohara E, et al. Protective effects of the thromboxane A2 receptor antagonist ONO 3708 on ischemia-reperfusion injury in the dog liver // Surgery 1994 - Nov, 116(5) - P. 896903.

138. Hanazaki K, Kuroda T, Kajikawa S, Shiohara E, et al. Prostaglandin El protects liver from ischemic damage // J Surg Res 1994 - Sep, 57(3) -P. 380-384.

139. Hannequin J.R. Efficacy of Arthrotec in the treatment of rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. 1992. - N 96. - P. 7-14.

140. Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastroenterology 2000. - Aug.; 119(2). - P. 521-535.

141. Hawkey C.J., Wilson I., Naesdal J., Langstrom G., et al. Influence of sex and Helicobacter Pylori on development and healing of gastroduodenal lesions in non-steroidal anti-inflammatory drug users // Gut 2002. - Sep.; 51(3).-P. 344-350.

142. Hawkins C., Hanks G.W. The gastroduodenal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a review of the literature // J. Pain Symptom Manage. 2000. - Aug. 20 (2). - P. 140-151.

143. Haynes D., Whitehouse M., Vernon-Roberts B. The prostaglandin E| analogue, misoprostol, regulates inflammatory cytokines and immune function in vitro like the natural prostaglandins E( E2 and E3 // Immunology- 1992. Jun.; 76(2). - P. 251-257.

144. Henley K.S., Lucey M., Normolle D., Merion R. McLaren I.D. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of prostaglandin Ei in liver transplantation // Hepatology. 1995. - N 21(2). - P. 366-372.

145. Henriksson K., Uribe A., Sanstedt B., Nord C.E. Helicobacter pylori infection, ABO blood group, and effect of misoprostol on gastroduodenal mucosa in NSAID-treated patients with rheumatoid arthritis // Dig. Dis. Sci.- 1993.-N38 (9).-P. 1688-1696.

146. Higgs G.A., McCall E., Youlten L.J. A chemotactic role for prostaglandins released from polymorphonuclear leucocytes during phagocytosis // Br. J. pharmacol. 1975. - Apr.; 53(4). - P. 539-546.

147. Hjoberg J., Folkerts G., Gessel S., Hogman M., Hedenstierna G. Hyperosmolarity-induced relaxation and prostaglandin release in guinea pig trachea in vitro // European Journal of Pharmacology 2000 - N 398. - P. 303-307.

148. Hoffmann R, Henninger HP, Schulze-Specking A, Decker K. Regulation of interleukin-6 receptor expression in rat Kupffer cells:modulation by cytokines, dexamethasone and prostaglandin E2 // J Hepatol 1994 - Oct, 21(4). - P. 543-550.

149. Hogaboam C., Bissonnette E., Chin B., Befus A., Wallace J. Prostaglandins inhibit inflammatory mediator release from rat mast cells // Gastroenterology. 1993. - Jan.; 104(1). - P. 122-129.

150. Horton E. Main J. et al Effect of orally administered prostaglandin E, on gastric secretion and gastrointestinal motility in man. // Gut. 1968 - N 9.-P. 655-658.

151. Inoue H., Yokoyama C., Hara S., Tone Y., Tanabe T. Transcriptional regulation of human prostaglandin-endoperoxidi synthase-2 gene by lipopolysaccharide and phorbol ester in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem. 1995. - N 270. - P. 24965-24971.

152. Jerne N., Nordin A. Plague formation in agar by single antibody production cells // Science. 1963. - v. 140. - P. 405.

153. Kaliner M., Orange R. Stimulation immunological release of histamine and slew reacting substance of anaphylaxis from human lung // J. Exp. Med. 1971.-V. 136.-N3.-P. 556-557.

154. Kalmar B., Kittel A., Lemmens R., Kornyei Z., et al // Cultured astrocytes react to LPS with increased cyclooxygenase activity and phagocytosis // Neurochem Int. 2001. - Apr.; 38(5). - P. 453-461.

155. Kandil H., Argenzio R., Sartor R. Low endogenous prostaglandin E2 predisposes to relapsing inflammation in experimental rat enterocolitis // Dig. Dis. Sci. 2000. - Nov.; 45(11). - P. 2091-2099.

156. Katopodis N., Hirshaut Y., Geller N.L., Stock C.C. Lipid associated sialic acid test for the detection of human cancer // Cancer Rec. - 1982, v. 42'-p 5270.

157. Kim Y.I., Kai T., Kitano S., Ishii T., et al. Hepatoprotection by a PGI2 analogue in complete warm ischemia of the pig liver. Prostanoid release from the reperfused liver. // Transplantation 1994 - Oct, 27; 58(8). - P. 875-879.

158. Knop J., Stremmer R., Neumann C. Interferon ingibits the suppressor T-cell response of delayed type hipersinsitivity // Nature - 1982. - v. 296. -N 5859.-P. 757-759.

159. Konturek S.J., Brzozowski T., Majka J., Szlachcic A., Czarnobilski K., Nitric oxide in gastroprotection by sukralfate, mild irritant, and nocloprost. Role of mucosal blood flow // Dig. Dis. Sei. 1994. - Mar; 39(3). - P. 593-600.

160. Kuroda T, Shiohara E, Haba Y, Hanazaki K, et al. Prostaglandin El protects dog pancreas from ischemia-reperfusion injury // Pancreas. 1994. -May, 9(3).-P. 354-360.

161. Kuroda E., Yamashita U. Regulation of immune responses by prostaglandin // J. UOEH. 2002. - Sep.; 24(3). - P. 289-299.

162. Kuroda E., Yamashita U. Mechanisms of enhanced macrophage-mediated prostaglandin E2 production and its suppressive role in Th-1 activation in Th-2-dominant BALB/c mice // J. Immunol. 2003. - Jan.; 170(2).-P. 757-764.

163. Laboisse C., Jarry A., Branka J., et al. Recent aspects of the regulation of intestinal mucus secretion // Proc. Nutr. Soc. 1996, - N. 55. - P. 259264.

164. Lanas A.I. Current approaches to reducing gastrointestinal toxicity of low-dose aspirin // Am. J. Med. 2001. - Jan 8; 110 (1 A). - P 70-73.

165. Lau H., Chan C.L. Modulation of intracellular cyclic AMP in immunologically activated rat peritoneal mast cells by prostaglandin D2 // Inflamm. Res. -2001.-50 suppl. 2 P. 61-62.

166. Leandro G., Pilotto A., Franceschi M., Bertin T., Luchino E., Di Mario F. Privention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a metaanalisis of controlled clinical trials // Dig. Dis. Sei. 2001. - Sep; 46(9). -P. 1924-1936.

167. Ligumsky M., Sestieri m., Okon E., Ginsburg I. Antioxidants inhibit ethanol-induced gastric injury in the rat. Role of manganese, glycine, and carotene // Scand. J. Gastroenterol. 1995. - N 30 (9). - P. 854-860.

168. Lim S.P., Andrews F.J., Christophi C., O'Brien P.E. Misoprostol hepatoprotection against ischemia-reperfusion-induced liver injury in the rat // Dig Dis Sci. 1992. - Aug, 37(8). - P. 1275-1281.

169. Lumbiganon P., Villar J., Piaggio G., Gulmezoglu A.M., Adetoro L., et al. Side effects of oral misoprostol during the first 24 hours after administration in the third stage of labor // BJOG. 2002. - Nov.; 109(11). -P. 1222-1226.

170. Majoko F., Nystrom L., Lindmark G. No benefit, but increased harm from high dose (100 microg) misoprostol for inductiom of labor: a randomized trial of high vs. low (50 microg) dose misoprostol // J. Obstet. Gynecol. 2002. - Nov.; 22(6). - P. 614-617.

171. Mann G.E., The role of luteal oxitocin in episodic secretion of prostaglandin F2a at luteolysis in the ewe // Anim. Reprod. Sci. 1999, -Dec, 15; 57 (3-4),-P. 167-75.

172. Marx J.L. Prostaglandins mediators of inflammation? // Science. -1972. v. 177 - № 4051. - P. 780 -781.

173. Mazure P.A. Comparative efficacy of misoprostol and cimetidine in the treatment of acute duodenal ulcer. Results of major studies // Am. J. Med. 1987. - Jul. 27; 83(1 A). - P. 22-26.

174. McCarthy D.M. Mechanisms of mucosal injury and healing: the role of non-steroidal anti-inflammatory drugs //Scand. J. Gastroenterol. Suppl. -1995. -N 208. P. 24-29.

175. McCarthy D.M. Prevention and treatment of gastrointestinal symptoms and complications due to NSAIDs // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001. - Oct., 15(5). - P. 755-773.

176. McClain C., Barve S. Tumor necrosis factor and alcoholic liver disease // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Aug.; 22(5Suppl). - P. 248252.

177. McKenna F. Diclofenac/misoprostol: the European clinical experience // J. Rheumatol. Suppl. 1998. - N5. - P. 21-30.

178. Menasse R., Hedwall P.R., Kraetz J., et al. Pharmacological properties of diclofenac sodium and its metabolites.// Scand. J. Rheumatol. Suppl. -1978,-№22.-P. 5-16.

179. Mihas A., Markov A., Subramony C. Protective effects of misoprostol on carbon tetrachloride-induced liver damage in the rat // Pharmacology. -1991. N 42(5). - P. 283-286.

180. Mitchell J.A., Acarasereenont P., Thiemermann C., Flower R.J., Vane J.R. Selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxigenase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994.-N90.-P. 11693-11697.

181. Moran E.M. Epidemiological and clinical aspects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer risks. // J. Environ. Toxicol. Oncol. -2002.-N21(2).-P. 193-201.

182. Murray J., Mullins M., Knapp H. at al. Regulation of the immune response by eicosanoids: pharmacology and clinical effects of prostaglandin

183. E in aspirin-sensitive syndromes // Am. J. Ther. 1995. - N 2(10). - P. 739748.

184. Naesdal J., Wilson I. Gastro-duodenal protection in an era of cyclo-oxygenase-2-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Dec 13(12). - P. 1401-1406.

185. Oates P.J., Hakkinen J.P. Studies on the mechanism of ethanol-induced gastric damage in rats // Gastroenterology. 1988. - N 94 (1). - P. 10-21.

186. Olynyk J., Britton R., Stephenson A., Leicester K., O'Neill R., et al An in vitro model for the study of phagocytosis of damaged hepatocytes by rat Kupffer cells // Liver. 1999. - Oct.; 19(5). - P. 418-422.

187. Otto J.C., Smith W.L. Prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 // J. Lipid Mediators Cell Signalling. 1995. -N 12. - P. 139-156.

188. Pandis G.K., Papageorghiou A.T., Otigbah C.M., Howard R.J., et al. Randomized study of vaginal misoprostol (PGEi) and dinoprostone gel (PGE2) for induction of labor at term // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. -Dec. 18(6).-P. 629-635.

189. Paris D., Townsend K.P., Humphrey J., Obregon D.F., Yokota K. Statins inhibit Ap-neurotoxicity in vitro and Ap-induced vasoconstriction and inflammation in rat aortae // Atherosclerosis 2002. - N 161. - P. 293299.

190. Pawlowska-Goral K., Wardas M. the usefulness of antioxidative enzymes for estimation of synthetic effects of PGE( analogue // Exp. Toxicol. Pathol. 2001. - Jun.; 53(2-3). - P. 195-197.

191. Phillips A.S., Polisson, Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. 1997. - 10(2). - P. 119-130.

192. Pongsatha S., Sirisukkasem S., Tongsong T. A comparison of 100 microg oral misoprostol every 3 hours and 6 hours for labor induction: a randomized controlled trial // J. Obstet. Gineacol. Res. 2002. - Dec.; 28(6).-P. 308-312.

193. Quiroga Diaz R., Esparza Arechiga M., Batiza Resendiz V., Coronado Lopez O., et al. Vaginal misoprostol in the prevention of postpartum hemorrhage // Ginecol. Obstet. Mex. 2002. - N 70. - P. 572-575.

194. Raheja KL, Linscheer WG, Cho C, Coulson R. Failure of exogenous prostaglandin to afford complete protection against acetaminophen-induced hepatotoxicity in the rat // J Toxicol Environ Health 1985. - 15(3-4). - P. 477-484.

195. Raskin J.B., White R., Jaszewski R. et al. Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAID-induced ulcers: a prospective, double-blind, multicenter study // Am. Coll. Gastroenterol. 1996. -N 91. - P. 223-227.

196. Raskin J.B. Gastrointestinal effect of nonsteroidal anti-inflammatory therapy // Am. J. Med. 1999. May 31, 106(5B). - P. 3-12.

197. Reder A., Thapar M., Sapugay A., et al. Prostaglandin and inhibitors of arachidonate metabolism suppress experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 1994. - Oct.; 54(1-2). - P. 117127.

198. Reitman S., Frank el S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases // Am. J. Clin. Pathol. 1957. - Jul. 28 (1). - P. 56 -63.

199. Robert A., Nezamis J., Lancaster C., et al, Cytoprotection by prostaglandins in rats: prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HC1, NaOH, hypertonic NaCl and thermal injury. // Gastroenterology. -1979.-N77.-P. 433-443.

200. Robert A. Cytoprotection of the gastrointestinal mucosa // Adv. Intern. Med. 1983 - N 28. - P. 325-337.

201. Robert A., Nezamis J., Lancaster C., Davis J.P., Field S.O., et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through "adaptive cytoprotection" mediated by prostaglandins //Am. J. Physiol. 1983. - N 245(1). - P. 113-121.

202. Rocca B., Fitzgerald G.A. Cyclooxygenases and prostaglandins: shaping up the immune response // Int. Immunopharmacol. 2002. - Apr.; 2(5). - P. 603-630.

203. Rosenstock M., Danon A., Rubin M., Rimon G. Prostaglandin H synthase-2 inhibitors interfere with prostaglandin H synthase-1 inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Eur. J. Pharmacology. 2001. - N 412.-P. 101-108.

204. Rossetti R., Seiler. C., Brathwaite K., et al. Effect of misoprostol on acute and chronic inflammation // Am. J. Ther. 1995. - Sap.; 2(9). - P. 600-606.

205. Rossi A., McCutcheon J., Roy N., Chilvers E., Haslett C., Dransfield I. Regulation of macrophage phagocytosis of apoptotic cells by cAMP // J. Immunol. 1998. - Apr.; 160(7). - P. 3562-3568.

206. Roth S.H. Bennett R.E. nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Recognition and response // Arch. Intern. Med. 1987. -147(12).-2093-2100.

207. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: gastropathy, deaths, and medical practice // Ann. Intern. Med. 1988. - 109(5). - P. 353-354.

208. Roth S.H. Salicylates revisited. Are they still the hallmark of antiinflammatory therapy? // Drugs. 1988. - 36(1). - P. 1-6.

209. Roth S.H. From peptic ulcer disease to NSAID. An evolving nosology // Drugs Aging. 1995. - May; 6(5). - P. 358-367.

210. Roth S.H. NSAID gastropathy. A new understanding // Arch. Jntern. Med. 1996.-Aug 12-26. - 156(15). - P. 1623-1628.

211. Rush B., Merritt M.V., Kaluzny M., Van Schoick T., et al. Studies on the mechanism of the protective action of 16, 16-dimethylPGE2 in carbon tetrachloride induced acute hepatic injury in the rat. // Prostaglandins -1986. Sep, 32(3), - P. 439-455.

212. Sayar K., Melly M., Effect of combination of misoprostol and indomethacin on eicosanoid production in carrageenan-induced air pouch inflammation in rats // Eur. J. of Pharm. 1999. - N 369. - P. 365-371.

213. Sayeh E., Uetrecht J. Factors that modify penicillamine-induced autoimmunity in brown Norway rats: failure of the Thl/Th2 paradigm // Toxicology.-2001.-Jun.; 163(2-3).-P. 195-211.

214. Schafer D., Lindenthal U., Wagner M., Boleskei P.L., Baenkler HW. Effect of prostaglandin E2 on eicosanoid release by human bronchial biopsy specimens from normal and inflamed mucosa //. Thorax. 1996. - N 51. - P. 919-923.

215. Scheiman J., Isenberg J. Agents used in the prevention and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug associated symptoms and ulcers // Am. J. Med. 1998. - N 2. - 105(5 A). - P 32-38.

216. Scheiman J.M. Preventing NSAID toxicity to the upper gastrointestinal tract // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 1999. - Jun. 2(3).-P. 205-213.

217. Shigeta J., Takahashi S., Okabe S. Role of cyclooxygenase-2 in the healing of gastric ulcers in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Sep.; 286(3).-P. 1383-1390.

218. Siegers C.H., Heger B., Baretton G., Younes M., et al. Inhibition of halothane-induced lipid peroxidation by misoprostol without hepatoprotection. // Toxicology 1988. - Dec.; 53 (2-3), - P. 213-218.

219. Simmons D.L., Xie W., Evett G., Merril J., Robertson D.L., et al. Drug inhibition and cellular regulation of prostaglandin G/H synthase isoenzyme 2 // J. Lipid Mediat. 1993. -N 6(1-3). - P. 133-117.

220. Smith W.L., Meade E.A., Dewitt D.L. Interaction of PGH synthase isoenzymes-1 and -2 with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Adv. Exp. Med. Boil. 1997. - N 400A. - P. 189-196.

221. Smith W.L., Garavito M., De Witt D.L. Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxigenases)-1 and -2 // J. Biol. Chem. 1996. - N 271. - P. 33157-33160.

222. Smith WG., Thompson J., Kowalski D. at al. Inhaled misoprostol blocks guinea pig antigen induced bronhoconstriction and airway inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Aug.; 154(2 Pt 1). -P. 295-299.

223. Sontag S.J. Prostaglandins and acid peptic disease // Am. J. Gastroenterol. 1986.-Nov.; 81(11).-P. 1021-1028.

224. Sullivan T.J., Parker C.W. Pharmacologic modulation of inflammatory mediator release by rat mast cells // Am. J. Pathol. 1976. -Nov.; 85(2).-P. 437-464.

225. Sung J., Russel R.I., Nyeomans, Chan F.K., Chen S., Fock K. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug toxicity in the upper gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Oct. 15Suppl. - P. 58-68.

226. Tonnensen M., Jobiz W. Circadion variation of prostaglandin E (PGE) production in human gastric juice. // Am. J. Dig Dis. 1974. - N 19. - P. 644-648.

227. Trinder P. Determination of blood glucose using an oxidase-peroxidase system with a non-carcinogenic chromogen. // J Clin Pathol. -1969. Mar; 22(2). - P. 158-161.

228. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature. 1971. - N 231. - P. 232-235.

229. Vatier J., Poitevin C., Mignon M. Sialic acid, a maker for peptic proteolysis of gastric mucus glycoproteins: physiopathological significance in man // Gastroenterol. Clin. Biol. 1985. - 9(12 Pt 2). - P. 108-110.

230. Vatier J,, Poitevin C., Mignon M. Is the reduction of the intragastric output of sialic acid bound to glycoproteins of the mucus an index to its gastric protective effect? // Gastroenterol. Clin. Biol. 1987. - Jun.-Jul.; 11(6-7).-P. 483-487.

231. Vatier J., Poitevin C., Mignon M. Sialic acid content and proteolytic activity in gastric juice in humans. An approach for appreciating mucus glycoprotein erosion // Dig. Dis. Sci. 1988. - Feb.; 33(2). - P. 144-151.

232. Villar J., Gulmezoglu A.M., Hofmeyr G., Forna F. Systematic review of randomized controlled trials of misoprostol to prevent postpartum hemorrhage // Obstet. Gynecol. 2002. -Dec.; 100(6). - P. 1301-1312.

233. Villegas I., Martin M.J., La Casa C., Motilva V., et al. Effects of meloxicam on oxygen radical generation in rat gastric mucosa // Inflamm. Res. 2000. - Jul.; 49(7). - P. 361-366.

234. Voronov I., Santerre J.P., Hinek A., Callahan J.W., Sandhu J., et al Macrophage phagocytosis of polyethylene particulate in vitro // J. Biomed. Mater. Res. 1998. - Jan.; 39(1). - P. 40-51.

235. Wallace J., Granger D. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense // FASEB J. 1996. - N 10. - P. 731-740.

236. Wallace J., McKnight W., Reuter B.K., Vergnolle N. NSAID-induced gastric damage in rats: requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2 // Gastroenterology. 2000. - Sep.; 119(3). - P. 706-714.

237. Wallace J.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Mechanisms of protection and healing: current knowledge and future research // Am. J. Med 2001. - Jan.; 110(1 A). - P. 19-23.

238. Widomski D., Fretland D., Gasieski A. et al. The prostaglandin analogs, misoprostol and SC-46275, potently inhibit cytokine release from activated human monocytes // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1997. -May; 19(2).-P. 165-174.

239. Witt D.L., Meade E.A., Smith W.L. PGH synthase isoenzyme selectivity the potential for the safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Amer. J. Med. 1993. - N 95 (Suppl. 2A). - P. 40-44.

240. Wu C.S., Wang S.H., Chen P., Wu V. Does famotidine have similar efficacy to misoprostol in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy? // Int. J. Clin. Pract. 1998. - Oct.; 52(7). - P. 472-474.

241. Yeomans N., Wilson I., Langsrtrom G., Hawkey C., Naesdal J., Walan A., Wiklund I. Quality of life in chronic NSAID users: a comparison of theeffect of omeprazol and misoprostol 11 Scand. J. rheumatol. 2001, - 30(6), -P. 328-334.

242. Zikopoulos K.A., Papanikolaou E.G., Kalantaridou S.N., Tsanadis G.D., Plachouras N.I., et al Early pregnancy termination with vaginal misoprostol before and after 42 days gestation // Hum. Reprod. 2002. -Dec.; 17(12).-P. 3079-3083.

243. Zurier R.B., Quagliata F., Effect of prostaglandin E. on adjuvan arthritis // Nature 1971. - N 234 - P. 304-305.

244. Утверждаю» директор ИОХ УНЦ РАН академик РАН М.С. Юнусов ^20041. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

245. Результатов научных исследований соискателя Института органической химии УНЦ РАН, младшего научного сотрудника лаборатории новых лекарственных средств Сапожниковой Т.А.

246. Зав. Лабораторией синтеза Низкомолекулярных биорегуляторовд.м.н., профессор ^ МифтаховМ.С.

247. Утверждаю» Ректор БГМУ д.м.н., профессор В.М. Тимербулатов 20041. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

248. Результатов научных исследований соискателя Института органической химии УНЦ РАН, младшего научного сотрудника лаборатории новых лекарственных средств Сапожниковой Т.А.

249. Зав. Кафедрой фармакологии №2 С курсом УП НПО, о . .д.м.н., профессор ; -Валеева Х.М.

250. Утверждаю» Ректор БГМУ I г | д^м.н.^профессорл у 4 " В.Мутамербулатов■" •• < ^ ' . 20041. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

251. Результатов научных исследований соискателя Института органической химии УНЦ РАН, младшего научного сотрудника лаборатории новых лекарственных средств Сапожниковой Т.А.

252. Зав. Кафедрой фармакологии №1 С курсом клинической фармакологии БГМУ, д.м.н., профессор1. Алехин Е.К.