Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нарушения процессов агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, их коррекция антиоксидантами при артериальной гипертензии у беременных

ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Нарушения процессов агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, их коррекция антиоксидантами при артериальной гипертензии у беременных"

На правах рукописи

Рудзевич Алексей Юрьевич

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ АГРЕГАЦИИ И РЕАКЦИИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТРОМБОЦИТОВ, НЕПРЕРЫВНОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ, ИХ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТАМИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БЕРЕМЕННЫХ

03.01.04 - БИОХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Тюмень -2011

4846263

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Анатолий Шулимович Бышевский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фэлнкс Хусаинович Камилов

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ

доктор биологических наук, профессор Вадим Эдуардович Цейликман

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ

доктор медицинских наук Владимир Георгиевич Соловьев ГОУ ВПО

«Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация: Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ (г.Москва)

Защита состоится 27 мая 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития РФ по адресу 625023, Тюмень, ул. Одесская, д.54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТюмГМА Минздравсоцразвития РФ

Автореферат разослан «_»_2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

С.А.Орлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Изучение связи между липидпероксидацией (ЛПО) и гемостазом выявило, что при гиперкоагулемии ускоряются свободнорадикаль-ные процессы, растет уровень липидпероксидов в крови и других тканях, падает антиоксидантный потенциал (АОП) [С.Н.Ельдецова, 1990; И.А.Зарубина, 1998; И.Е.Попова, 1999; Р.Г.Алборов, 2006; Е.А.Винокурова, 2008в, А.Ш.Бышевский и др. 2009;S.LancelIotte.a., 2010]. Установлено существование положительной обратной связи между ЛПО и гемостазом: изменения скорости ЛПО приводит к активации свертывания [А.А.Вакулин, 1998; И.В.Ральченко, 1998; А.И.Волков, 2002; A.Sh.Byshevsky, 2008; M.T.Guagnanoe.a., 2009].

В течение двух последних десятилетий экспериментаторы и клиницисты получили данные, согласно которым антиоксиданты при ряде заболеваний, протекающих с нарушениями гемостаза и гипероксидацией, снижают частоту и степень ге-мокоагуляционных сдвигов [В.Г.Соловьев, 1991; 1997; С.Л.Галян, 1993; Д.С.Марченко, 1998, И.В.Ральченко, 1998; Л.СЛошкарева, 1999; Е.А.Винокурова, 2008 ;Т.П.Шевлюкова, 2000; S.K.Natarajane.a., 2010].

Ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) -фактор риска развития тромботических и геморрагических осложнений [И.Н.Бокарев, 2002; А.В.Мурашко, 2008; B.Brenner, 2009], следовательно, использование антиоксидантов может способствовать снижению частоты тромбо-геморрагий, связанных с интенсификацией НВСК. Применение в этих целях вита-минов-антиоксидантов ограничивается лишь повышенной индивидуальной чувствительностью к ним [П.Н.Шараев, 2004; Е.А.Винокурова, М.Г.Галушко, 2010; C.M.Lopese.a., 2010]. I

Объектом исследований явились женщины - у них изменения свертывания крови наблюдаются и в условиях здоровья (неосложненная беременность) и при беременности, особенно осложненной артериальной гипертензией (АГ). Дело в том, что беременность сопровождается адаптивной активацией гемостаза [В.А.Полякова, 1994; А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, 1997; Е.А.Винокурова, 1999; A.Yoshinaga е.а., 2005], направленной на ограничение кровопотери в родах и после них [Ф.М.Абдурахманов, 1989; В.И.Беседин, 1989; Т.П.Шевлюкова, 2000, А.В.Мурашко, 2008; A.Vasconcelos, L.A.Mathias 2008; Y.Mizoguchi е.а., 2009; L.E.Phillips е.а., 2009]. Однако адаптивная реакция может стать причиной развития тромбозов и коагулопатических кровотечений [A.L.Borrelli е.а., 2006] в случае наслоения патологии, сопровождающейся гипероксидацией.

В выборе объекта исследований важным явилось и следующее: 1. Частота тромбозов у беременных выше, чем у небеременных, особенно в послеродовом периоде [А.Д. Журавлева и др, 2004; J.Heit е.а., 2005; А.В.Мурашко, 2008; Z.Adamova е.а., 2009; M.Koné е.а., 2009; F.Lussana, 2009], и ещё выше при

беременности осложненной АГ и преэклампсией, особенно при родоразрешении кесаревым сечением [O.Kor-Anantakul е.а, 2008; E.Guasch, 2009; N.Eñekhari е.а., 2009].

2. Доказательно установлена активация ЛПО [Е.М.Шифман, 2002, Олемпиева Е.В., 2008; C.M.Spickett 1998; S.B.Patil е.а., 2009] и зависимость тяжести преэк-лампсии от интенсивности ЛПО [Е.М.Шифман, 2002; И.Д.Сафронов и др., 2008; Y.Q.Ouyang е.а., 2009].

3. Интерес к возможности применения антиоксидантов в лечении беременных и родильниц с АГ высок в связи с тем, что тромбогеморрагические осложнения у них занимают ведущее место в структуре материнской смертности.

Следовательно, целесообразно изучить эффекты применения антиоксидантов как неспецифического средства профилактики тромбогеморрагических осложнений у лиц с наклонностью к этим осложнениям.

Как антиоксидант, мы выбрали селмевит - минерало-витаминный комплекс, способный ограничивать нарушения гемокоагуляции у больных диабетом типа 1 [А.А.Нелаева, 1996], атеросклерозом периферических артерий [К.В.Горбатиков, 1998; А.Ш.Бышевский и др, 2004], мозговыми инсультами [Л.И.Рейхерт, 1999], при оперативном лечении миомы матки [В.А.Полякова, 1994; Т.П.Шевлюкова, 1996; Е.А.Винокурова, 1999, 2006], при протезировании артерий нижних конечностей [А.А.Вакулин, 1998]. То же наблюдали и при использовании компливита, близкого по составу к селмевиту, после кесаревого сечения [В.А.Полякова, 1994; А.Ю.Рудзевич, 2000]. Важно и то, что селмевит тормозит ЛПО на трёх уровнях процесса, так как содержит «ловушки» активных радикалов (витамины А, Вь В2, Вб, Вн. Е), протекторы HS-групп (липоевая кислота, аскорбат) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен). На этих основаниях мы ожидали, что применение селмевита может оказаться полезным как неспецифическое средство коррекции гемостаза при беременности, осложненной АГ. Изучать его применение при тяжелой преэклампсии или эклампсии не планировали, так как в этих случаях рекомендовано экстренное родоразрешение. Однако при таких нозологических формах как «Ранее существовавшая артериальная гипертензия» (РСАГ), «Вызванная беременностью артериальная гипертензия» (ВБАГ) и ((Умеренная преэклам-псия» (УПЭ) эффект селмевита необходимо изучить. Целесообразным мы сочли и изучение эффекта селмевита на гемостаз у женщин с названными осложнениями беременности после родоразрешения через естественные родовые пути, и у родо-разрешенных кесаревым сечением.

Разработчики селмевита - Московская государственная академия физической культуры, НИИ витаминов (Москва), НИИ авиационной и космической медицины (Москва), Научно-исследовательский онкологический институт (Москва). В его доклиническом испытании участвовали Тюменская и Читинская медицинские ака-

демии. Изготовители - ООО "БИВИТЕХ" (г. Москва, научный проезд, 14А).

Состав препарата "Селмсвит" (в пересчете на 1 таблетку): Витамины А (ретинола ацетат) - 0.5 мг, Bt (тиамина бромид) - 0,75 мг, Вц (пиридоксина гидрохлорид) -2,5 мг, В/2 - 0.0003 мг, С (аскорбат) - 35.0 мг, Е (а-токоферола ацетат) - 7.5 мг, Р (рутин) - 12.5 мг, РР (никотинамид) - 4.0 мг, Вц (пантоте-нат кальция) - 2.5 мг, Вс (фолиевая кислота) - 0.0005 г. Железо (двувалентное) -0.0025 г, медь (двувалентная) - 0.0004 г, кальций - 0.025 г, кобальт - 0.0005 г, марганец - 0.000125, цинк - 0.002 г, магний - 0.025 г, селен - 25 мкг, фосфор (пятивалентный)- 0.03 г, метионин -0.1 г илипоевая кислота - 0.001 г

Всё это позволило счесть актуальным изучение влияния селмевита - комплекса с высокой антиоксидантной активностью - в качестве перспективного средства неспецифической коррекции гемостатических сдвигов у беременных с АГ с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений.

Цель работы. Изучить механизм связи общей свертываемости крови, коагуло-активности тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови с состоянием липидпероксидации в тромбоцитах, а также влияние на эти процессы комплексного антиоксиданта у здоровых беременных и родильниц, у беременных и родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертен-зией, с артериальной гипертензией вызванной беременностью, с умеренной пре-эклампсией, а также после кесарева сечения у родильниц с артериальной гипертензией.

Задачи работы. Для достижения цели необходимо было реализовать следующее:

1. Изучить у здоровых беременных (36-37 недель) общую свертывающую активность крови, коагулоактивность тромбоцитов, плазменный уровень маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, липидпероксидацию и ан-тиоксидантный потенциал в тромбоцитах. 2. Изучить те же показатели состояния гемостаза и перекисного окисления в тромбоцитах у беременных (36-37 недель) с ранее существовавшей артериальной гипертензией, с вызванной беременностью артериальной гипертензией и с умеренной преэклампсией. З.Изучить то же у здоровых родильниц, родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и у родильниц с умеренной преэклампсией после родоразрешения через естественные пути. 4. Изучить те же изменения гемостаза и перекисного окисления липидов в тромбоцитах у родильниц с артериальной гипертензией без существенной протеинурии после операции кесарево сечение. 5. Подвергнуть анализу характер изменения показателей состояния гемостаза и перекисного окисления у всех перечисленных в пп. 1-4 групп женщин на 36-37 неделе беременности, на 3-й день после самостоятельного родоразрешения и родоразрешения, выполненного операцией кесарева сечения, оценить эффекты комплексного антиоксиданта. 5. Используя систему Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), провести анализ динамики выявленных сдвигов

гемостаза и липидпероксидации, оценивая корректность аппроксимации с помощью коэффициентов аппроксимации (Я2); оценить взаимосвязи переменных методом ранговой корреляции Спирмена.

Научная новизна

1. Результаты изучения общей свертываемости крови, прокоагулянтной активности тромбоцитов и интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови у женщин с физиологически протекающей беременностью перед родами и на 3-й день после самостоятельных родов, а также после родоразрешения кесаревым сечением, свидетельствуют, что напряжение в гемостазе здоровых беременных является компенсированным состоянием, подготавливающим организм к возможной кровопотере, и представляет собой умеренно выраженную наклонность к тромбофилии.

2. Использование нами приёмов, отражающих интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтвердило, что у женщин с беременностью, осложненной артериальной гипертензией, напряжение в гемостазе значительнее, чем при физиологической беременности, и выражено заметным ростом общей свертывающей активности крови, прогрессирующей активацией тромбоцитов и особенно ускорением непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Установлено, что после родоразрешения эти изменения усиливаются до степени, которую можно расценивать как начальную стадию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Впервые установлено: а) что на 36-37 неделе беременности обследованные по степени напряжения в системе гемостаза располагаются в последовательности «здоровые беременные < беременные женщины с ранее существовавшей артериальной гипертензией и вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклампсией», б) что на 3-й сутки после самостоятельного родоразрешения сдвиги в гемостазе у родильниц с артериальной гипертензией и у женщин с умеренной преэклампсией значительнее, чем у здоровых родильниц, а после абдоминального родоразрешения напряжение у родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией становится ещё значительнее; в) что у женщин, родоразрешенных кесаревым сечением, степень напряжения в гемостазе тем выше, чем выше она была перед родами, оказываясь минимальной у здоровых родильниц и наиболее выраженной у родильниц с артериальной гипертензией.

4. Впервые показано, что у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без протеинурии, беременных с умеренной преэклампсией перед родами и у родильниц на 3-й день после родов (самостоятельных или путем кесарева сечения) изменения интенсивности липидпероксидации тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коа-гулоактивностью тромбоцитов; коагулоактивность тромбоцитов, в свою очередь,

положительно ассоциирована с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (указание на роль процессов перекисного окисления липидов в регуляции гемостаза у обследуемых).

5. Впервые показано, что дополнение медикаментозной терапии беременных и родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией, и беременных с умеренной преэклампсией комплексным антиоксидантом селмевитом сдерживает в тромбоцитах ускорение перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантного потенциала и прирост прокоагулянтных свойств, изменения общей свертываемости крови и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Это свидетельствует о роли ли-пидпероксидации и активации тромбоцитов в появление гемостатических сдвигов, следовательно, подтверждает перспективность коррекции антиоксидантами наклонности к тромбофилии, развивающейся у таких пациенток.

Практическая ценность работы

В процессе исследований (в соавторстве с сотрудниками кафедр биологической химии, акушерства и гинекологии ТюмГМА) созданы и внедрены для использования в лечебных учреждениях г. Тюмени (ММЛПУ Родильный дом № 2, ММЛПУ Родильный дом № 3) и области (ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» г.Тобольск, ГЛПУ ТО "Областная больница № 11") методические рекомендации, оформленные актами внедрения: «Влияние витаминно-минерального комплекса «Селмевит» на состояние гемостаза у беременных с артериальной гипертензией».

Результаты исследований опубликованы в медико-биологических изданиях и в материалах конференций разного уровня (62 работ), используются в обучении студентов и клинических ординаторов ТюмГМА при чтении курсов лекций «Биологическая химия», «Клиническая биохимия», «Акушерство и гинекология», «Клиническая фармакология», «Гигиены с основами экологии».

Основные положения, вынесенные на защиту

1. У здоровых беременных на 36-37 неделе выявляется напряжение в системе гемостаза (повышенная готовность к свертыванию), которое сопряжено с ускорением липидпероксидации, снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов, ростом их коагулоактивности (ускоренная реакция высвобождения и повышенная агрегабельность), что инициирует и рост общей свертывающей активности крови, и ускорение её непрерывного внутрисосудистого свертывания; после родов напряжение в гемостазе возрастает, особенно при абдоминальном родоразрешении, оставаясь при этом компенсированным.

2. У беременных с артериальной гипертензией напряжение гемостаза перед родами выражено значительнее, чем у здоровых беременных (выше коагулоактив-ность тромбоцитов, интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и её общая свертываемость); после родоразрешения напряжение в гемостазе

нарастает пропорционально ускорению липидпероксидации и снижению антиок-сидантного потенциала тромбоцитов, и достигает после родоразрешения уровня, приближающегося к начальной стадии ДВС-синдрома.

3. Перед родами по степени напряжения гемостаза обследуемые ранжируются так: женщины с умеренной преэклампсией > беременные с артериальной ги-пертензией, существовавшей до беременности или развившейся в процессе беременности > женщины с физиологически протекающей беременностью. После родов эта зависимость сохраняется; у родильниц с артериальной гипертензией после кесарева сечения степень напряжения гемостаза оказывается выше, чем после самостоятельных родов.

4. У беременных и родильниц (здоровых и с артериальной гипертензией) существует тесная прямая зависимость между степенью напряжения гемостаза (оцениваемой по интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови), и скоростью липидпероксидации, и тесная отрицательная зависимость между напряжением гемостаза и антиоксидантным потенциалом тромбоцитов.

5. Дополнение комплексным антиоксидантом медикаментозной терапии беременных с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и умеренной преэкслампсией, ограничивает ускорение липидпероксидации, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах и напряжение в гемостазе перед родами и после них, что подтверждает связь напряжения гемостаза у обследованных женщин с гипероксидацией, и свидетельствует об эффективности антиоксиданта как неспецифического корректора гемо-статических изменений у беременных с рассматриваемыми нарушениями. Апробация и публикация. Основные положения диссертации доложены на конференции посвященной 60-летию проф. И.И.Дементьевой «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» (Москва, 2003), на межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), на Международном научном симпозиуме «Югра-Гемо» (Ханты-Мансийск, 2004) на IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд, 2004), на Международном конгрессе «On thrombosis, haemostasis, vascular pathology» (С-Петербург, 2004), на Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клеток» (Тюмень, 2005), на Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореоло-гия в сердечно-сосудистой хирургии» (Тюмень,2005), на II региональной научно-практической конференции (Сургут, 2006), на 3-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореоло-гия в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007), на III научной Международной конференции «Актуальные проблемы науки и образования» (Варадеро, Куба,

2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва,

2009).

По материалам диссертации опубликовано 62 работ, из них 44 в журналах (из их числа 15 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации диссертационных материалов), 10 в региональных изданиях, в материалах конгрессов, симпозиумов, конференций и 8 глав в 5 монографиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 212 страницах, набранных в текстовом редакторе Microsoft Word, содержит 23 таблицы и 17 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, разделов «Собственные исследования», «Обсуждение и заключения», «Выводы» и списка литературы -275 отечественных и 328 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования. Общая характеристика клинического материала. Обследовавшиеся женщины распределены на группы следующим образом (табл. 1):

Таблица 1. Характеристика обследованных женщин

Характеристика групп Количество женщин (п)

Группа 1. Здоровые женщины во 2-й фазе менструального цикла (для оценки состояния гемостаза в условиях здоровья при отсутствии беременности) 35

Группа сравпенвя 2а. Здоровые беременные родоразрешеные через естественные родовые пути (сопоставляется с группой 1) 30

Группа сравнения 26. Здоровые беременные родоразрешенные путем операции кесарево сечение по акушерским показаниям (несоответствие между тазом матери и плодом, тазовое предлежание, показание со стороны органов зрения) - сопоставляется с группами (служит контролем при анализе показателей, найденных в группах Зг и 4г) 20

Группа основная За. Беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией (РСАГ) (сопоставляется с группой сравнения 2а) 31

Группа осповпая 36. Беременные с артериальной гипертензией, вызванной беременностью (ВБАГ) (сопоставляется группой сравнения 2а) 28

Группа основная Зв. Беременные с умеренной преэклампсией (УПЭ) (сопоставляется группой сравнения 2а) 24

Группа основная Зг. Беременные с артериальной гипертензией без чрезмерной протеинурии родоразрешенные путем операции кесарево сечение (КС) (сопоставляется с группой сравнения 26) 21

Группа основная 4а. Беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией принимающие Селмевит (сопоставляется с основной группой За) 30

Группа осповпая 46. Беременные с вызванной беременностью артериальной • гипертензией, принимающие Селмевит (сопоставляется с основной группой 36) 31

Группа 4в. Беременные с умеренной преэклампсией принимающие селмевит (сопоставляется с основной группой Зв) 23

Группа 4г. Беременные с артериальной гипертензией без чрезмерной протеинурии родоразрешенные путем операции кесарево сечение принимающие Селмевит (сопоставляется с оснвной группой Зг) 20

Верификация диагнозов и разделение беременных на группы проведены соответственно международной классификации болезней (МКБ-10). Диагностическими критериями были стандартные правила [М.Матай, 2003; У/ОЯНВРР, 2001; АСОО, 2002; ХМ.ЛоЬег^, 2003; ПТМСВПР, 2003]. В группы с ранее существовавшей артериальной гипертензией (РСАГ) вошли беременные, у которых АГ наблюдали до беременности или выявили до 20-й недели (при двукратной регистрации артериального давления - АД -, превышающего 140/90 мм рт. ст.). Из группы исключали беременных с тяжелой АГ (те, у которых диастолическое АД составляло 110 мм рт. ст. и более при двух измерениях, или 120 мм рт ст. при однократном измерении), а также беременные, у которых на фоне АГ развивалась чрезмерная протеинурия (содержание белка в моче более 0,3 г/сут или 0,3 г/л в двух пробах).

В группы с ВБАГ вошли женщины, у которых АГ развилась после 20 недель беременности. Исключались беременные с тяжелой АГ, а также при развитии у них на фоне АГ чрезмерной протеинурии. В группы с умеренной преэклампсией (УПЭ) вошли женщины с нетяжелой АГ и чрезмерной протеинурией (от 0,3 г/сут, не выше 2 г/сут), Исключались беременные с тяжелой АГ, и при развитии у них протеинурии (выше 2 г/сут). Во все основные группы не включали беременных с эндокринными заболеваниями, с симптоматической АГ (согласно классификации МКБ-10 010.1-010.9) и с тромбоцитопенией (ниже 100х109/л), с повышенным уровнем аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансферазы, гипербили-рубинемией, при внутриутробной задержке роста плода (ультразвуковая биометрия плода или отрицательный диастолический кровоток в артерии пуповины плода, устанавливаемый ультразвуковой допплерометрией), с наличием двух и более плодов. На всех женщин заполняли статистическую карту, указывая особенности течения беременности, родов и послеродового периода, и характеристики состояния новорожденного (приведены в разделе "Результаты собственных исследований"). Критерии исключения из групп: 1) развитие тяжелой преэклампсии (состояние, требующее скорейшего родоразрешения), 2) рождение ребенка в тяжелом состоянии или массой тела ниже 2500 г (это может указывать на неучтенный случай тяжелой преэклампсии), 3) кровопотеря в родах > 1000 мл (постгеморрагическое состояние может вызвать серьезные изменения в гемостазе и в ЛПО), 4) развитие инфекционных осложнений с гипертермией (>38 С0) и другими признаками метроэндометрита или раневой инфекции. Женщины с критериями исключения не оценивались в исследовании или их переводили из одной группы в другую. Способ родоразрешения определялся лечащим врачом.

Методы клинико-лабораторных исследований. Наблюдения и исследования выполняли на базе родильного дома областной клинической больницы г.Тюмени. Беременные поступали по направлению ЦРБ Юга Тюменской области и г. Тюмени. При поступлении в стационар осуществляли сбор и анализ анамнеза (жизни, аку-

шерского, гинекологического и текущей беременности), осмотр, оценку общего состояния, объективное обследование органов и систем, осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное исследование на гинекологическом кресле, наружное акушерское исследование с анатомической оценкой таза. Всех женщин консультировали окулист и терапевт.

Оценивали состояние внутриутробного плода допплерометрией маточного и пуповинного кровотока и ультразвуковой биометрией плода, составляя на основании результатов план ведения беременности и родоразрешения. Лабораторное обследование включало традиционные методы - общий анализ крови и мочи, определение группы крови и резус-фактора, титра антител и биохимические анализы крови (протеинограмма, концентрация мочевины, креатинина, остаточного азота, билирубина, сахара). Родоразрешение всех родильниц осуществлено в этом же стационаре. Роды во всех случаях - срочные, дети родились живыми, доношенными.

Пробы крови брали в 36-37 недель беременности в группах сравнения, основных и у здоровых беременных, и на 3 сут после родов (при развитии самостоятельной родовой деятельности предопределить время родоразрешения невозможно). Срочные роды происходят после 37 недель беременности, поэтому обследование в 36-37 недель позволяет получить результаты близкие к началу родоразрешения. В послеродовом периоде на гемостаз и ЛПО может влиять применение медикаментозных препаратов в родах, и длительность родов, поэтому исследование проводили на 3 сут. послеродового периода.

Все беременные группы 4-й (а, б, в, г) принимали селмевит, начиная не позже, чем за 5 дней до 1-го отбора проб, продолжая принимать его 3-4 дня после родоразрешения (допускался перерыв в день родов). Учитывали объем кровопотери в родах. Состояние новорожденного оценивали по шкале Апгар на 5-й мин.

Течение послеродового периода оценивали по частоте осложнений. Смертельных исходов в наблюдаемых группах не было.

Методы оценки состояния гемостаза. Все определения проведены в лаборатории кафедры биохимии ТГМА. Пробы крови брали из локтевой вены по правилам ге-мостазиологии [Г.И.Козинец, В.А.Макаров, 1997; З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1999]. Тромбоцитарный компонент. Общую коагуляционную активность тромбоцитов (ОКАТ) определяли по описанию [А.Ш.Бышевский и др., 1996], агрегационные функции оценивали с помощью лазерного агрегометра "Биола" по изменению све-топропускания плазмы [О.Вогп, 1962] и размера образующихся агрегатов [ЗА.Габ-басов и др., 1989]. Расшифровывая агрегатограммы, устанавливали значения максимальной агрегации (индуктор - АДФ 10,0 ммоль/л в пробе), число тромбоцитов -на агрегометре «Биола» [З.А.Габбасов, 1992].

Коагуляционный компонент. Общую свертывающую активность крови оценивали, определяя активированное время рекальцификации (АВР) и активированное час-

точное тромбопластиновое время (АЧТВ) по описанию [Г.Н.Детинкина и др. 1984]. Интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) определяли по уровню в плазме продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ), отражающему интенсивность НВСК: 1. Содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ) - маркера скорости внутрисосудистого свертывания крови и (или) компенсаторной активации фибринолиза, обусловленной ускоренной фибринацией [Д.М.Зубаиров и др., 2000; H.Wada е.а., 1994; A.Sh. Byshevsky е.а., 2008] - определяли в модификации [А.Ш.Бышевский и др., 1991]. 2. Уровень растворимых комплексов мономерного фибрина (РКМФ), увеличивающийся при гиперкоагуляции [С.Т.Ветриле и др. 2003; H.Wada е.а., 2003], определяли фенантро-линовым тестом [А.П.Момот и др., 1999], 3. Уровень D-димеров (маркеров коагу-ляционной активности и компенсаторной активации фибринолиза [Е.Г.Соболева и др. 2003; De Moerloose е.а., 2003]) определяли латексной агглютинацией с моно-клональными антителами («D-dimer test", Roche), выражая результат в мкг/мл эквивалентов фибриногена, 4. Плазменный уровень ф. Рз оценивали по разнице показателей АВР до, и после освобождения плазмы от тромбоцитов (Rabiner & Groder в описании [В.П.Балуда и др. 1980]), 5. Уровень ф. Р4 в плазме устанавливали по действию прогретой и обедненной тромбоцитами плазмы (источник термостабильного ф. Р4) на тромбин-гепариновое время свертывания субстратной плазмы (источник фибриногена и антитромбина III),' степень сокращения времени свертывания - мера активности ф. Р4 [В.П.Балуда и др., 1980] (уровень фф. Рз и Р4 является и мерой коагулоактивности тромбоцитов, характеризуя реакцию высвобождения [Л.П.Папаян, 2003]) 6. Уровень в плазме осаждаемого тромбином фибриногена -его снижение при других признаках ускорения ВТФ свидетельствует об активации НВСК [H.Wada е.а., 2003] - определяли набором реактивов Multifibren [Behring] в соответствии с инструкцией.

Липидпероксидацию и антиоксидантный потенциал тромбоцитов оценивали, по содержанию липидпероксидов первичных (диеновые конъюгаты - ДК) и вторичных (ТБК-активных, т.е. реагирующих с тибарбитуровой кислотой). Антиоксидантный потенциал (АОП) клеток оценивали по длительности периода индукции (ПИ). Липиды из изолированных и отмытых тромбоцитов [А.Б.Самаль и др., 1989] экстрагировали 100-кратным избытком смеси (1:1) гептана и изопропилового спирта. Содержание ДК устанавливали по оптической плотности гептановой фазы при X 232 нм. Содержание ТБК-соединений определяли флуорометрически [В.Н.Ушкалова, 1997], интенсивность флуоресценции устанавливали при к возбуждения, равной 510 нм и X флуоресценции 535 им (флуориметр "Биан 130"). Детальное описание - в работе С.Н.Ельдецовой [1990].

Анализ результатов. Математическую обработку результатов проводили с помощью медико-биологической программы Biostat 4.03 [С.А.Гланц, 1998], используя

12

метод вариационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (т), среднеквад-ратическое отклонение (о), доверительный коэффициент Стьюдента (t) и степень вероятности (р). Сопоставляя интенсивные показатели, использовали и альтернативное варьирование, рассчитывая те же статистические показатели. Взаимосвязи переменных анализировали методом ранговой корреляции Спирмена. Различия рассматривали как достоверные при значениях р < 0,05.

Графический анализ проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), корректность трендов оценивали по коэффициенту аппроксимации

(R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Общая свертывающая активность крови, интенсивность НВСК, коагулоак-тивность, ЛПО и АОП тромбоцитов у женщин с физиологической беременностью перед родами и после них.

Группа здоровых беременных (2а) - 30 женщин, беременность 36-37 недель, повторнородящие - 42%, одноплодные - 100%). Беременность протекала без осложнений, экстрагенитальные заболевания отсутствовали, все родоразрешения - естественным путем, кровопотери в родах ниже 500 мл, новорожденные - без признаков задержки внутриутробного развития или асфиксии. Беременные и дети содержались в стационаре совместно, длительность пребывания после родов не учитывали (время выписки определялось не только медицинскими факторами, но и местом проживания). Результаты обследования женщин этой группы приведены в табл. 2 в сопоставлении с их значениями у здоровых небеременных женщин во 2-й фазе менструального цикла.

У беременных укорочены показатели общей свертываемости крови - АВР и АЧТВ (гиперкоагуляция). Есть и признаки ускорения НВСК - рост плазменного содержания маркеров (ПДФ, РФМК и D-димеров). Особенно повышен уровень D-димеров у всех без исключения - в 4,67 раза. Увеличена и фибриногенемия.

Число тромбоцитов (ГЦ) снижено, вероятно, из-за гемодилюции за счет увеличения объема циркулирующей крови при беременности. Выявлен рост общей коа-гулоактивности ТЦ (ОКАТ) и ускорение реакции высвобождения (рост уровня фф. Р3 и Р4) и АДФ-агрегации. Увеличена и интенсивность ЛПО в ТЦ (выше уровень первичных и вторичных липидпероксидов - ТК и ТБК), и снижен антиоксидантный потенциал клеток (укорочение ПИ, рост СО).

В целом на 36-37 неделе беременности гемостаз находится в состоянии умеренного напряжения, отражающего готовность к предстоящим родам. Этому сопутствует ускоренное протекание процессов ЛПО и некоторое снижение АОП.

После родоразрешения у здоровых родильниц произошли изменения в гемостазе, и в ЛПО (табл. 3): ограничилась степень роста общей свертываемости крови

в сравнении с беременными перед родами - абсолютные величины АВР и АЧТВ приближены к найденным у здоровых небеременных женщин (сравнить с колонкой 2-й табл. 2). Увеличились общая коагуляционная активность ТЦ (ОКАТ), уровень фф. Рз и Р4, что указывает на рост функциональной активности ТЦ.

Таблица 2. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность,

ЛПО и АОП тромбоцитов у женщин на 36-37 неделях физиологически _ протекающей беременности _

Показатели Здоровые небеременные женщины (2-я фаза менструального цикла) Здоровые беременные (36-37 недель)

АВР, с 68,9±1,0 65,1±1,0*

АЧТВ, с 44,7±0,9 39±0,8*

ПДФ мг% 3,7±0,78 5,4+0.4*

О-димеры, мкг/мл 19,1 ±0,9 38,1±2,4*

Фибриноген, г/л 0,24±0,01 1,12±0,07*

ТЦ, п'х10ч/л 3,010,2 3,610,27*

ОКАТ, % 301+13 238±18*

СА, % 95,4±1,7 103+2,3*

АДФ-АГ, % 2,62±0,24 2,71 ±0,20

Рз.% 54,0±1,8 57,9±1,9*

Р4.с 8Э,1±1,4 87,4±1,2*

ДК, А/мг ЛП 3,1±0,1 3,4±0,2*

ТБК, ед./мг ЛП 0,14±0,02 0,21 ±0,02*

ПИ, мин/мл 0,65+0,03 0,86±0,04*

СО, мм3/ мин 46,2±0,40 40,0±0,37*

Обозначения здесь и далее: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - ак-твированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, ОКАТ - общая коагулоактивность ТЦ, ЛП - липиды, ДК - диеновые конъюгаты, ТБК - продукты, реагирующие с тиобарбитуро-вой кислотой, ПИ - период индукции, СО - скорость индуцированного окисления; знак * - достоверные отличия от контроля

Содержание маркеров НВСК (или ВТФ) возросло в сравнении с найденным перед родами: уровень ПДФ, РФМК и Б-димеров после родов увеличился на 74, 29 и 21% соответственно - признак ещё большего ускорения НВСК, подтверждающийся снижением фибриногенемии, связанным, видимо, с ускоренным потреблением фибриногена из-за увеличения скорости взаимодействия тромбин-фибриноген.

Косвенно подтверждает ускорение НВСК и тенденция к тромбоцитопении после родов, статистически не подтверждаемая, но выразительная - прирост 8,4%. Общая коагулоактивность тромбоцитов и скорость спонтанной и АДФ-агрегации после родов увеличилась, как и плазменный уровень фф. Рз и Р4.

Ускорение ЛПО, наблюдавшееся перед родами, усугубилось - дальнейший рост уровня липидпероксидов первичных и вторичных - и снизился АОП - укорочение периода индукции и рост скорости индуцированного окисления (СО).

14

Таблица 3. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность тромбоцитов, ЛПО и АОП в ТЦ женщин на 36-37 неделях физиологически протекающей бе_ременности, и у здоровых родильниц (3 сут послеродового периода)_

Показатели Здоровые беременные женщины (36-37 недель) Здоровые родильницы (3-й сут после родоразрешения)

АВР, с 65,1±1,0 69,1±1,1*

АЧТВ,с 39±0,8 45,3±1,6*

ПДФ мг/мл 5,4±0.4 9,4±1,7*

РФМК, мкг/мл 38,1±2,4 49,2±1,9*

Б-димеры, мкг/мл 1,12±0,07 1,36±0,09*

Фибриноген, г/л 3,6±0,27 3,1±0,17*

ТЦ, п'хЮ'/л 238+18 218±24

ОКАТ, % 103±2,3 112,112,0*

СА, % 2,71 ±0,20 4,3±0,29*

АДФ-АГ, % 57,9±1,9 63,712,2*

Рз, % 87,4±1,2 94,8±1,2*

Р<, С 3,4±0,2 4,9±0,3*

ДК, А/мг ЛП 0,21+0,02 0,34±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП 0,86±0,04 1,21 ±0,05*

ПИ, мин/мл 40,0±0,37 36,2±0,43*

СО, ммЗ/ мин 0,88±0,02 1,05±0,04*

Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность ТЦ и ЛПО в них у женщин с физиологической беременностью и после родоразреше-ния операцией кесарево сечение.

Операция кесарево сечение сопряжена с повышением риска тромбогеморраги-ческих осложнений - видимо, возникают сдвиги гемостаза, вызываемые абдоминальным родоразрешением, что и явилось основанием для наблюдения над этой группой женщин. Наблюдали только женщин (п -20), у которых беременность протекала физиологично, но выявились показания к абдоминальному родоразреше-нию, не влияющие непосредственно на гемостаз. Первородящие среди оперированных - 60% от их числа в группе. Структура группы с акушерским показанием к операции: клинически узкий таз - 6, тазовое предлежание плода - 6, послеоперационный рубец матки - 5, послеоперационный рубец матки в сочетании с тазовым предлежанием плода - 2 и поперечное положение плода -1.

В табл. 4 результаты определения изучавшихся показателей у женщин описываемой группы сопоставлены с таковыми у здоровых беременных на 36-37 неделе, и с найденными у самостоятельно родоразрешившихся. В сравнении с родоразре-шившимися самостоятельно, у родильниц после кесарева сечения заметнее снижена общая свертываемость крови - АВР и АЧТВ удлинились значительнее и скорость спонтанной и АДФ-агрегации возросла заметнее.

Интенсивность НВСК повысилась у них также заметнее: уровень ПДФ, РФМК и П-димеров существенно выше, чем после родов через естественные родовые пу-

ти, у которых уровень маркеров в свою очередь выше, чем у здоровых беременных женщин. В ещё большей степени снизилась фибриногенемия.

Достоверно уменьшилось число ТЦ (при самостоятельных родах обнаруживалась лишь тенденция к снижению). Общая коагулоактивность ТЦ выросла в сравнении с найденной после самостоятельных родов, а АДФ-агрегация (АДФ-АГ) оказалась ниже, чем у здоровых женщин перед родами, и, естественно, значительно ниже, чем у женщин, родоразрешенных естественным путем (напомним, что после самостоятельного родоразрешения у здоровых беременных агрегационная способность ТЦ была выше, чем у небеременных).

Таблица 4. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП в ТЦ перед родами у женщин с физиологически протекающей беременностью, у здоровых родильниц и родильниц, родоразрешенных посредством кесаревого сечения (на 3

сут послеродового периода)

Показатели Здоровые беременные женщины (36-37 недель) Здоровые родильницы Родильницы родо-эазрешенные кесаревым сечением

АВР, с 65,1±1,0 69,1±1,1* 75,4±1,9*"

АЧТВ, с 39±0,8 45,3±1,6* 48,7±1,1*"

ПДФ мкг/мл 5,4±0.4 9,4±1,7* 27,3±1,7*"

РФМК, мкг/мл 38,1 ±2,4 49,2±1,9* 54,2±1,3*"

О-димеры, мкг/мл 1,12±0,07 1,36±0,09* 2,01+0,09*"

Фибриноген, г/л 3,6±0,27 ' 3,1±0,17* 2,5±0,12*"

ТЦ,п'х107л 238±18 218±24 201±18*

ОКАТ, % 103±2,3 112,1+2,0* 125±2.4*"

СА, % 2,71+0,20 4,3+0,29* 5,1±0.51*"

АДФ-АГ, % 57,9±1,9 63,7±2,2* 27,8±3,1*"

Р3, % 87,4±1,2 94,8±1,2* 102,4±1,6*"

Р<,с 3,4±0,2 4,9±0,3* 5,3±0,02*"

ДК, А/мгЛП 0,21 ±0,02 0,34±0,03* 0,43±0,04*"

ТБК, ед./мг ЛП 0,86±0,04 1,21 +0,05* 1,66±0,06*"

ПИ, мин/мл 40,0±0,37 36,2+0,43* 30,7±0,5*"

СО, ммЗ/ мин 0,88±0,02 1,05±0,04* 1,38±0,08*"

Спонтанная агрегация (СА), напротив, выше, чем при самостоятельных родах. Уровень фф. Рз и Р4 оказался выше, чем у здоровых родильниц, а у них эти показатели были выше, чем у беременных перед родами. Скорость ЛПО оказалась существенно выше, чем после самостоятельного родоразрешения (судя по приросту уровня в ТЦ липидпероксидов). АОП после кесарева сечения заметно уменьшился - произошло дальнейшее укорочение ПИ и увеличение СО.

Содержание перед родами и после них маркеров НВСК, ЛПО и АОП у женщин с ранее существовавшей артериальной гипертензией.

Наблюдалась 31 женщина: у 64% диагноз АГ установлен в первые 20 недель

беременности, остальные женщины знали о наличии АГ до беременности. Женщин

с другими видами экстрагенитальной патологии или с осложненными формами АГ

16

в группу не включали. Первородящие составляли 64%. Все наблюдаемые родораз-решились в срок, исключены из группы четыре, родоразрешенные кесаревым сечением, три - отнесены к группе Зг, а одна исключена в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.

В табл. 5 и последующих приведены данные только о достоверно изменявшихся показателях. Оказалось, что у беременных с РСАГ на 35-37 неделе признаки гиперкоагуляции, более выраженные, чем у здоровых беременных - сдвиги АВР и АЧТВ значительнее (сравнить с таблицами 2 и 5). Степень сдвигов уровня маркеров НВСК при АГ, существовавшей до беременности, не отличались от найденной у здоровых беременных, т.е. течение НВСК остается компенсированным - отсутствуют признаки усиленного потребления ФГ и ТЦ, уровень которых в плазме не изменялся.

Увеличена кагулоактивность ТЦ - повысилась ОКАТ, уровень ф. Р3, агрегаци-онная способность (рост спонтанной и АДФ-агрегации). Скорость ЛПО, повышенная у здоровых беременных относительно небеременных женщин (табл. 2), увеличена заметнее у беременных с РСАГ (выше прирост уровня липидпероксидов (ДК и ТЕК соответственно, дальнейшее укорочение ПИ и увеличение СО).

Таблида 5. Сдвиги общей свертываемости кропи, уровня маркеров НВСК, коагулоактив-ности, ЛПО и АОП в ТЦ у женщин перед родами, у беременных с РСАГ (относительно жен-

щин с < Физиологически протекающей беременностью)

Показатели Здоровые беременные женщины (36-37 недель) Беременные с ранее существовавшей артериальной ги-пертензией (36-37 недель)

ОКАТ, % 103±2,3 109±2,5*

СА, % 2,71 ±0,20 4,34±0,25*

АДФ-АГ, % 57,9±1,9 65,1±3,9*

Рз, % 87,4+1,2 89,9±1,3*

ДК, А/мг ЛП 0,21 ±0,02 0,29±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП 0,86±0,04 1,12±0,04*

ПИ, мин/мл 40,0±0,37 38,4±0,21*

СО, ммЗ/ мин 0,88±0,02 1,15±0,03*

На 3-й сутки после родов (табл. 6) у женщин с АГ в сравнении с группой здоровых родильниц изменения ещё заметнее: АВР и АЧТВ короче, выше, чем у здоровых родильниц содержание всех маркеров НВСК - т.е. усилилась наклонность к гиперкоагуляции и ускорению НВСК к третьему дню после родов.

Потребление фибриногена и тромбоцитов у родильниц такие же как перед родами у беременных с РСАГ (сравнить с табл. 5) - не изменились фибриногенемия и число ТЦ. Одинакова в сравниваемых группах и ОКАТ. Агрегационная способность ТЦ у родильниц с АГ в сравнении со здоровьми увеличилась - выше показатели спонтанной и АДФ-агрегации. Выше и «высвобождающая» способность ТЦ.

Таблица 6. Сдвиги обшей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактив-ности, ЛПО и АОП в ТЦ родильниц с РСАГ относительно их содержания у родильниц с физиологически протекающей беременностью (3 сут после родов)_

Показатели Здоровые родильницы Родильницы с РСАГ

АВР.с 69,1 ±1,1 65,1±1,1*

АЧТВ,с 45,3+1,6 42,1+0,9*

ПДФ мкг/мл 9,4±1,7 13,9±1.1*

РФМК, мкг/мл 49,2+1,9 53,3+2.0*

О-димеры, мкг/мл 1,36±0,09 1,52±0,04*

ОКАТ, % 112,1 ±2,0 118,1 ±2,5*

СА, % 4,3 ±0,29 7,3+0,33*

АДФ-АГ, % 63,7+2,2 73,6±3,3*

Рз, % 94,8±1,2 104±1,7*

Р4, с 4,9±0,03 5,2±0,02*

ДК, А/мг ЛП 0,34±0,03* 0,42±0,005*

ТБК, ед./мг ЛП 1,21 ±0,05* 1,60±0,04*

ПИ, мин/мл 36,2+0,43* 27,7±0,4*

СО, ммЗ/ мин 1,05±0,04* 1,52±0,08*

Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность ТЦ и ЛПО в них у женщин с ВБАГ.

Наблюдали 28 женщин с диагнозом АГ, установленным после 20 недель (у всех женщин до регистрации АГ проводили не менее трёх измерений артериального давления с результатами, не превышавшими 140/90 мм рт.ст). Первородящие составляли 71%. Беременные с экстрагенитальной патологией или с развитием чрезмерной протеинурии в группу не входили. Все наблюдаемые родоразрешились в срок через естественные родовые пути. В процессе наблюдения исключили 5 женщин, родоразрешенных операцией кесарево сечение (их отнесли к группе Зг).

В табл. 7 представлены результаты исследований гемостаза, ЛПО и АОП перед родами, у женщин с ВБАГ, у здоровых беременных и беременных с РСАГ. Здесь видно, что только количество ТЦ у беременных с ВБАГ достоверно отличается от показателей у здоровых беременных. В группе с РСАГ наблюдалась лишь тенденция к росту количества этих клеток, и это позволяет считать, что наличие АГ вызывает равноценные (по направленности и интенсивности) изменения у женщин сравниваемых групп.

Следовательно, сдвиги, возникающие в гемостазе и в липидпероксидации идентичны при РСАГ и ВБАГ (значения р > 0.05).

Состояние гемостаза, ЛПО и АОП на третьи сутки послеродового периода у родильниц с ВБАГ, представлены в табл. 8, где приведены данные здоровых родильниц и родильниц с РСАГ.

Как и перед родами, степень гемостатических сдвигов, сдвигов ЛПО и антиок-сидантного потенциала на 3-й день после родов у женщин с РСАГ и ВБАГ практически одинакова - разница между степенью сдвигов всех величин у женщин срав-

ниваемых групп недостоверна (значения р > 0,05 по результатам альтернативного варьирования).

Таблица 7. Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоакгавно-сти, ЛПО и АОП в ТЦ у женщин с физиологически протекающей беременностью, у бере-_менньгх с РСАГ, и у беременных с ВБАГ (36-37 педель)_

Показатели Здоровые беременные женщины Беременные с РСАГ Беременные с ВБАГ

ТЦ, п'тЮ'/л 238±18 247±23 282±21*

ОКАТ, % 103±2,3 109±2,5* 110,1±1,9*

СА, % 2,71±0,20 4,34±0,25* 4,39±0,22*

АДФ-АГ, % 57,9+1,9 65,1 ±3,9* 62,9+3,1*

Рз, % 87,4±1,2 89,9±1,3* 90,9±1,5*

Pi, с 3,4±0,2 3,5±0,1 3,5±0,02

ДК, А/мг ЛП 0,21 ±0,02 0,29±0,03* 0,30±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП 0,86+0,04 1,12±0,04* 1,15±0,04*

ПИ, мин/мл 40,0±0,37 38,4±0,21* 39,1 ±0,03*

СО, ммЗ/ мин 0,88±0,02 1,15+0,03* 1,13±0,05

Таблица 8. Изменения общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактив-ности, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью, у родильниц с РСАГ, и у родильниц с ВБАГ (3 сут после родов)

Показатели Здоровые родильницы Родильницы с РСАГ Родильницы с ВБАГ

АВР, с 69,1±1,1 65,1±1,1* 65,4±1,2*

АЧТВ, с 45,3+1,6 42,1±0,9* 41,9±1,5*

ПДФ мкг/мл 9,4±1,7 13,9±1.1* 14,8±1,8*

РФМК, мкг/мл 49,2±1,9 53,3±2.0* 53,7±2,0*

D-димеры, кг/мл 1,36+0,09 1,52±0,04* 1,57±0,11*

ОКАТ, % И2,1±2,0 П8,1±2,5* 117±2,6*

СА, % 4,3±0,29 7,3±0,63 7,4±0,54*

АДФ-АГ, % 63,7±2,2 73,6±3,3* 74,7±3,3*

Рз, % 94,8±1,2 104±1,7* 103±1,5*

Р4, С 4,9±0,03 5,2±0,02* 5,4+0,04*

ДК, А/мг ЛП 0,34±0,03* 0,42±0,05* 0,42±0,09*

ТБК, ед./мг ЛП 1,21 ±0,05* 1,60±0,04* 1,58±0,05*

ПИ, мин/мл 36,2±0,43* 27,7±0,4* 28,1±0,3*

СО, ммЗ/ мин 1,05±0,04* 1,52±0,08* 1,55±0,07*

Содержание перед родами и после них маркеров НВСК, состояние ЛПО и АОП у женщин с умеренной преэклампсией.

У женщин этой группы (п = 24) диагноз преэклампсия установлен на основании наличия АГ и протеинурии (более 0,3 г/сут или 0,3 г/л при двукратном измерении). Первородящих в группе 62%. Беременных с экстрагенитальной патологией (исключая эссенциальную гипертензию) в группу не включали. Все беременные родо-разрешились самостоятельно после 36 недель. Четыре женщины исключены из группы (не учитывались, так как были родоразрешены в связи с переходом умеренной преэклампсии в тяжелую форму).

У беременных с умеренной преэклампсией (табл. 9) ещё перед родами активирован гемостаз относительно здоровых беременных: укорочены АВР и АЧТВ, т.е. повышена общая свертываемость крови, повышен у них и уровень маркеров НВСК, и уровень фибриногена. Число ТЦ не изменилось, а их общая коагулоак-тивность (ОКАТ) выше, чем у здоровых беременных. Повышена при эклампсии спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация, и уровень фф. Р3 и Р4.

Таблица 9. Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактив-ности, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью и у бе-

ременных с умеренной преэклампсией (УПЭ) на 36-37 неделе беременности

Показатели Здоровые беременные Беременные с УПЭ

АВР, с 65,1±1,0 62,1+1,6*

АЧТВ, с 39+0,8 37,3+2,0*

ПДФ мг/мл 5,4±0.4 8,211,5*

РФМК, мкг/мп 38,1+2,4 51,4+3,1*

Б-димеры, мкг/мл 1,12+0,07 1,7110,11*

Фибриноген, г/л 3,6+0,27 4,210,6*

ТЦ, п'хЮ^/л 238118 231130

ОКАТ, % 10312,3 120+2,5*

СА, % 2,7110,20 4,3110,24*

АДФ-АГ, % 57,911,9 70,315,1*

Рз, % 87,411,2 93,011,3*

Р4,С 3,410,2 4,210,02*

ДК, А/мг ЛП 0,21+0,02 0,16210,012*

ТБК, ед./мг ЛП 0,8610,04 1,49+0,05*

ПИ, мин/мл 40,010,37 29,7+0,4*

СО, ммЗ/ мин 0,8810,02 1,49+0,06*

Интенсивность ЛПО у этих женщин также повышена (прирост уровня липид-пероксидов - ДК и ТБК), снижен и АОП - укорочен период индукции (ПИ) и увеличена скорость индуцированного окисления - СО.

Различия между группами с УПЭ и здоровыми родильницами (табл. 10) сохранились и на 3-й день после родов.

Заметно повысилась свертываемость крови (укорочение АВР и АЧТВ, рост уровня маркеров НВСК, снижение фибриногенемии).

Общая коагулоактивность ТЦ, способность к агрегации (рост АДФ-агрегации) и к высвобождению (рост уровня фф. Рз и Р4) повысились. Увеличился у женщин с УПЭ уровень в ТЦ липидпероксидов повысилась снизился АОП.

Уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП тромбоцитов перед родами и после операции кесарево сечение у женщин с УПЭ

Отсутствие отличий между показателями в группах с ранее существовавшей и вызванной беременностью АГ позволило при исследовании беременных с АГ ро-доразрешенных кесаревым сечением не разделять их по нозологическим признакам (на группы РСАГ и ВБАГ): здесь мы рассматриваем данные, полученные у 21й

женщины с легкой АГ и отсутствием чрезмерной протеинурии, родоразрешенных операцией кесарево сечение, независимо от того, появилась ли АГ до или в период беременности. Из группы исключены 2 пациентки с интраоперационной кровопо-терей, превышающей 1000 мл, которая согласно классификации расценивается как акушерское кровотечение: у них сдвиги в гемостазе после операции могут быть обусловлены не изучаемыми осложнениями, а постгеморрагическим состоянием (причина кровотечения у обеих - гипотония матки).

Таблица 10. Изменения общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоак-тивности, ЛПО, АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью и у _беременных с УПЭ на 3-й сутки после родов_

Показатели Здоровые родильницы Родильницы с УПЭ

АВР, с 69,1±1,1 63,4±2,3*

АЧТВ, с 45,3±1,6 38,3+1,9*

ПДФ мг/мл 9,4±1,7 24,2±2,5*

РФМК, мкг/мл 49,2±1,9 55,2±3,0*

Б-димеры, мкг/мл 1,36±0,09 1,97±0,2*

Фибриноген, г/л 3,1±0,17 2,6±0,3*

ТЦ, п'хЮ^/л 218±24 193±30

ОКАТ, % 112,1+2,0 139±2,5*

СА, % 4,3+0,29 8,9±0,38*

АДФ-АГ, % 6 3,7±2,2 79,4±4,1 *

Рз, % 94,8±1,2 108±1,6*

Р4,С 4,9±0,03 5,8±0,03*

ДК, А/мг ЛП 0,34±0,03 0,48±0,012*

ТБК, ед./мг ЛП 1,21 ±0,05 1,85±0,07*

ПИ, мин/мл 36,2±0,43 26,8±0,8*

СО, ммЗ/ мин 1,05±0,04 1,61±0,09*

Все беременные родоразрешены при доношенной беременности, их распределение по показаниям к операции: клинически узкий таз - 7, тазовое предлежание плода - 8, послеоперационный рубец матки - 7, поперечное положение плода -1.

В табл. 11 видно, что у женщин с АГ после кесарева сечения повышена коагу-лоактивностъ ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации) и уровень ф. Р3.

Как и в других случаях здесь ускорена ЛПО и снижен АОП (рост содержания в тромбоцитах ДК и ТБК, укорочение ПИ).

Сопоставим показатели тех же женщин на 3-й сутки после родоразрешения естественным путем (контроль - здоровые родильницы) и кесаревым сечением (женщины с РСАГ или ВБАГ), представленные в табл. 12).

Здесь выявлено удлинение АВР и укорочение АЧТВ - диссоциация показателей общей свертываемости, что трактуют как признак перехода ДВС крови от начальной стадии ко второй [З.С.Баркаган, 1980, 1999]. Это подтверждается гипо-фибриногенемией, развившейся вследствие усиленного потребления ф. I, вызываемого ускорением тромбиногенеза [Д.М.Зубаиров, 2000; Н.\Уас1а е.а., 2003] (об

усиленном тромбиногенезе свидетельствуют прирост уровня маркеров НВСК и гипофибриногенемия). Общая коагулоактивность ТЦ (ОКАТ) и реакция высвобождения усилена (рост уровня в плазме фф. Р3 и Р4). Усилена и спонтанная агрегация, тогда как АДФ-агрегация снизилась и уменьшилось количество ТЦ. Интенсивность ЛПО повысилась, а АОП снизился, как и при родоразрешении естественным путем.

Таблица 11. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП в ТЦ здоровых беременных и беременных с АГ, которые были родоразрешены _операцией кесарево сечение (36-37 недель беременности)_

Показатели Здоровые беременные Женщины с АГ, родоразре-шенные кесаревым сечением

ОКАТ, % 103±2,3 110±2,3*

СА, % 2,7!±0,20 4,37±0,3*

АДФ-АГ, % 57,9±1,9 63,1±3,4*

Рэ, % 87,4±1,2 89,7±1,5*

ДК, А/мг ЛП 0,21±0,002 0,298±0,009*

ТБК, ед./мг ЛП 0,86±0,04 1,14±0,06*

ПИ, мин/мл 40,0±0,37 38,8±0,4*

СО, ммЗ/ мин 0,88±0,02 1,14±0,08*

Обозначения: как к табл. 2. Примечания: 1) данные в группе родильниц с АГ - они получены объединением приведенных в столбцах «Родильницы с артериальной гипертензией» из таблиц 6 и 8, которые практически идентичны, как отмечалось в тексте; 2) опущены данные о не отличающихся у сравниваемых групп показателях

Таблица 12. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность тромбоцитов, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекающей беременностью и самостоятельными родами и родильниц родоразрешенных

Здоровые родильницы Родильницы с АГ

Показатели (самостоятельные роды) Родоразрешенные

кесаревым сечением

АВР, с 69,1 ±1,4 76,7+2,1*

АЧТВ, с 45,3±1,6 41,5+1,3*

ПДФ мг/мл 9,4±1,7 35,2±1,9*

РФМК, мкг/мл 49,2±1,9 57,4±2*

О-димеры, мкг/мл 1,36±0,09 2,53±0,11*

Фибриноген, г/л 4,1±0,17 2,7±0,27*

ТЦ, п'х10ч/л 218±24 164±25*

ОКАТ, % 95,4+1,7 139,1+2,5*

СА, %. 4,3±0,29 15,7±0,57*

АДФ-АГ, % 63,7±2,9 37,4±4*

Р3, % 94,1±1,4 106,1±1,5*

Рд, с 4,9±0,03 5,6±0,07*

ДК, А/мг ЛП 0,125±0,004 0,52±0,011*

ТБК, ед./мгЛП 0,96±0,05 2,01 ±0,06*

ПИ, мин/мл 38,8±0,5 24,2±0,05*

СО, ммЗ/ мин 1,05±0,04 1,58±0,04*

Эффекты включения антиоксиданта селмевита в медикаментозный комплекс терапии рассмотренных состояний на гемостаз и перекисное окисление липи-дов в тромбоцитах

Из представленных выше данных следует, что чрезмерная активация гемостаза и ускорение НВСК - важные, если не ведущие, факторы риска тромбогеморрагиче-ских осложнений у беременных. Поэтому логично допустить, что ограничение активации гемостаз может снизить и частоту тромбогеморрагических осложнений у женщин с беременностью, осложненной АГ. В связи с этим часть обследуемых групп мы разделяли на две подгруппы, одна из которых селмевит не получала, а другая получала его ежедневно (2 таблетки в день за 4-5 дней до ожидаемого начала родовой деятельности и в течение 3-4 суток после родоразрешения). Обследовали женщин перед родами и на 3-й сутки после них (при самостоятельном или абдоминальном родоразрешении). Результаты - на рис. 1.

■ АВР

□ АЧТВ

□ Фибриноген

Ж7

-1,4

2,3

5,5

0,5

-2,8 "2-2,(

7,8

ОД

-1,5

8,3

-4,Ь "4,3 УПЭ

нш

-зд -зд

-5,5

РСАГ РСАГ-С

ВБАГ-С

УПЭ-С

Рисунок 1. Сдвиги АВР, АЧТВ и ФГ (в % относительно здоровых беременных) у беременных в 36-37 недель с РСАГ не принимавших и принимавших селмевит (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ не принимавших и принимавших селмевит (ВБАГ-С) и у женщин с УПЭ не принимавших и принимавших селмевит.

Здесь видно, что общая свертываемость крови явно изменялась при включении селмевита в комплекс медикаментозной терапии: укорочение АВР в группе РСАГ, женщины которой не получали селмевита, а при его назначении - удлинено (р<0,05), что ещё заметнее у женщин группы ВБАГ. То же произошло у женщин из группы УПЭ. Во всех трёх группах, у принимавших селмевит, ограничились (практически отсутствовали) сдвиги общей свертываемости крови, найденные у этих женщин на 36-37 неделе беременности. Сдвиги фибриногенемии подтверждают это - у женщин группы РСАГ, ВБАГ и УПЭ селмевит нормализовал сниженный у них уровень фибриногена.

На рис. 2 представлены сдвиги у родильниц, неполучавших или получавших селмевит. У здоровых родильниц (ЗР) укорочены АВР и АЧТВ, а уровень фибри-

ногена снижен. Перед родоразрешением фибриногенемия у групп с УПЭ достоверно выше, чем у здоровых беременных, прием селмевита ограничил её прирост. После родов, отмечалось потребление ф. I, в том числе и в группе принимавшей селмевит (ВБАГ). Это отражает изменение баланса между скоростью фибринации и синтезом ф. I на фоне активации НВСК: до родов в группах с РСАГ и ВБАГ этот баланс близок к наблюдаемому у здоровых беременных, а в группе с УПЭ фибри-нация преобладала над синтезом ф. I. Подтверждается это и более выраженным, чем в других группах беременных, ростом уровня РФМК - важного показателя степени фибринации [В.М.Сидельникова, 2004].

ВАВР ЭАЧТВ О Фибриноген

Т-16т 1- «Г - 17

1 7,9 л, 7.4 -ж, _ _ Г*1

Г*®1 ' , , ЙЙ 5,3'- 4,6 „ , Я! 2.6 Ы . - - 2,4 4,6 4'-

ор « __ 1Ы ИГ 1 ® В

1 1 №- -

-2,6-1-»

-13.9 Ч1

-1Ь,Ь -1Ь, /

-05-

ЗР РСАГ РСАГ-С ВБАГ ВБАГ-С УПЭ ' УПЭ-С КС КС-С

Рисунок 2. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных женщин) АВР, АЧТВ и ФГ у здоровых родильниц (ЗР), родильниц с РСАГ не принимавших и принимавших селмевит (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ непринимавших и принимавших селмевит (ВБАГ-С), у родильниц с УПЭ не принимавших, селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимапгих селмевит (КС) и принимавших его (КС-С)

Видимо, роды - сильный физиологический активатор гемостаза - на фоне патологического процесса привели у женщин с УПЭ к декомпенсации, следствием которой и явилась гипофибриногенемия, вызванная ускоренным потреблением фибриногена и ростом уровня продуктов деградации фибрина.

Сходные изменения найдены и после операции КС (группа 26 -здоровые беременные, родоразрешенные кесаревым сечением по акушерским показаниям), и у беременных с УПЭ (группа Зг), родоразрешенных кесаревым сечением. Назначение селмевита позволило ограничить эти сдвиги уже перед родами, ограничив рост фибриногенемии, а после родов ограничив ускоренное потребление фибриногена.

Изменения при назначении селмевита видны и в тромбоцитарном звене (рис. 3): у беременных с РСАГ отклонения ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации от значений, найденных у здоровых беременных, достаточно заметны, а при назначении

селмевита минимизированы - степень отклонений ниже в 3,3 раза против найденной у женщин, неполучавших селмевита (с 60,1 до 18,1 %).

Другие показатели коагулоактивности тромбоцитов на фоне селмевита у женщин этой группы не отличались от найденных у группы здоровых родильниц.

Примерно таким же оказался эффект селмевита и у женщин группы ВБАГ.

В группе женщин с УПЭ эффективность селмевита была значительной: уменьшилось отклонение ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня фф. Р3 и Р4 соответственно в 1,6, 3,1, 3,9, 1,6 и 3,1 раза.

Рисунок 3. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) числа ТЦ , их ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня фф. Р] у беременных в 36-37 недель с РСАГ не принимавших селмевит или принимавших его (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ не принимавших селмевита или принимавших его (ВБАГ-С), и у женщин с умеренной преэклампсией не принимавших селмевит (УПЭ) или принимавших его (УПЭ-С).

На рис. 4а,46 видно, что прием селмевита ограничил чрезмерную активацию ТЦ после родов - у женщин всех групп, получавших селмевит, степень сдвигов ниже, чем у женщин, не принимавших его. И лишь в группах с РСАГ и ВБАГ при приеме селмевита уровень спонтанной агрегации выше, чем у здоровых родильниц. Все остальные показатели близки к их значениям у здоровых родильниц. В группе женщин с УПЭ рост активности ТЦ был ограничен, но степень сдвига всё же была выше, чем у здоровых беременных даже на фоне селмевита.

Значения ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня и ф.Р3 оставались выше, чем у здоровых родильниц, но ниже, чем у женщин из групп, неполучавших селмевит.

Схожие изменения наблюдались и у беременных с АГ, родоразрешенных кесаревым сечением, лишь АДФ-агрегация у женщин этой группы была ослаблена. Прием селмевита не усугубил её снижения, что наблюдается в других группах, но повысил её величину. Это позитивный сдвиг, так как можно связывать снижение реакции ТЦ на АДФ с их истощением [И.И.Дедов и др., 1993; А.А.Нелаева, 1996;

Дементьева И.А., Вакулин А.А., 1997]. Прием селмевита позволил, видимо, ограничить степень декомпенсации функции ТЦ, что и повысило уровень АДФ-агрегации.

Рисунок 4а. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) числа ТЦ, их общей коагуло-активности (ОКАТ), спонтанной и уровня ф. Р3 на 3 сутки после родов у здоровых родильниц (ЗР), родильниц с РСАГ не принимавших и принимающих селмевит (РСАГ-С), с ВБАГ не принимавших селмевит и принимавших его (ВБАГ-С), УПЭ не принимавших селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимавших селмевит (КС) и принимавших его (КС-С).

а СА

а АДФ-АГ

471

440 340 240 140 40 -60

228

169

173

59

79

78

810 И 27 И

37

280

I;

---^

ЗР РСАГ РСАГ-С ВБАГ ВБАГ-С УПЭ УПЭ-С АГ-КС КС-С

Рисунок 46. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) спонтанной и АДФ-агрегации,

на 3 сутки после родов.

На рис. 5 видно, что во всех группах, получавших селмевит, выявлена тенденция к ограничению интенсивности НВСК.

У женщин с РСАГ и ВБАГ эти изменения незначимы, но сдвиги уровня маркеров НВСК до родов у них оставались близкими к сдвигам у здоровых беременных, как и у беременных группы 4г. У женщин с УПЭ достоверно ограничено снижение концентрации ПДФ, РФМК и Э-димеров.

■ ПДФ

О О-димер ы

60 50 40 30 20 10 0 -10

9 9

-»-Н-

1ЕО.

-52-53-

ЕП-

_ , ЬЕЙ-:

8 БАГ ВЕАГ-С ПЭ ПЭ-С

Рисунок 5, Сдвиги уровня ПДФ, РКМФ, О-димеров (в % к здоровым беременным) у беременных 36-37 недель с РСАГ, не принимавших селмевит и принимавших его (РСАГ-С), с вызванной беременностью артериальной гипертензией у не принимавших (ВБАГ-С) или принимавших его (ВБАГ-С) и у женщин с УПЭ не принимавших или принимавших его

(УПЭ-С).

На рис. 6 также видна способность селмевита ограничивать прирост уровня маркеров НВСК. Причем, после родов, эффект селмевита заметнее, чем до родов: уровень ПДФ, РФМК и Б-димеров у женщин групп с РСАГ и ВБАГ после родов близок к найденному у здоровых родильниц, а степень снижения уровня ПДФ и РФМК достоверна, уровень же Б-димеров снизился, хотя и заметно, не подтверждается статистически.

Рисунок 6. Сдвиги содержания ПДФ, РКМФ, Б-димеров (в % относительно беременных женщин) на 3 сутки после родов у здоровых родильниц (ЗР), у родильниц с РСАГ не принимавших селмевит и у принимавших его (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ не принимавших селмевит или принимавших его (ВБАГ-С), и у родильниц с УПЭ не принимавших селмевит или принимавших его (УПЭ-С), а также у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимавших селмевит (КС) или принимавших его (КС-С).

В группе родильниц с УПЭ на фоне селмевита прирост уровня ПДФ существенно ограничен, оставаясь, однако, выше, чем у здоровых женщин, а уровни РФМК и Р-димеров приблизились к величинам, найденным у здоровых, не отличаясь от них статистически (р > 0.05).

Таким образом, рост общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и ускорение НВСК при АГ и УПЭ можно ограничивать, дополняя терапию антиокси-дантом - его введение приближает степень сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и интенсивности НВСК к значениям у здоровых беременных. О том же косвенно свидетельствует ряд наблюдений при других заболеваниях. Так, у больных сахарным диабетом типа 1 [А.А.Нелаева, 1996], при атеросклерозе артерий нижних конечностей [К.В.Горбатиков, 1998], при мозговых инсультах [М.В. Дурова, 1999; Л.И.Рейхерт, 1999] выявлено, что селмевит ограничивает сдвиги в гемостазе, отражающие наклонность к тромбообразованию. Кроме того, высказанное нами на основании собственных наблюдений предположение о сел-мевите, как перспективном средстве коррекции сдвигов тромбофилического характера, согласуются с экспериментальными и клиническими данными. Так, известна связь ЛПО-гемостаз - при воздействиях, вызывающих гиперкоагуляцию, активируются свободнорадикальные процессы, растет уровень в плазме, клетках крови и в других тканях липидпероксидов, падает АОП [И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко, 1998; А.Ш.Бышевский и др. 2009; Е.М.Шаповалова, 2009; П.Я.Шаповалов, 2009]. Есть и обратная связь - ускорение ЛПО ведет к гиперкоагуляции [А.А.Вакулин, 1998; М.У.КлпакЬ, 2009; \V.Pickering, 2009]. Найдена зависимость между тяжестью преэклампсии и интенсивностью ЛПО [Е.М.Шифман, 2002; И.Д.Сафронов, 2008; С.М.Брюке«, 1998; Б.В.РаШ, 2008].

Графический анализ сдвигов ЛПО и АОП у наблюдавшихся нами женщин позволяет предположить, каким путём антиоксидант селмевит ограничивает активность тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза.

В нашем исследовании, оценивая ЛПО и АОП в ТЦ, использовали пробы, отбираемые для изучения гемостаза. На рис. 7 видно, что у здоровых беременных (ЗБ, группа 2а) родоразрешение активировало ЛПО и снизило АОП. Это согласуется с ранее представленными данными [С.Л.Галян, 1993; Е.А.Винокурова, 1999, 2006; В.А.Полякова и др., 1999] и дополняет их оценкой состояния АОП, который в упомянутых работах в ТЦ не контролировали.

Здесь же видно, что в большей и в практически одинаковой степени, чем до беременности, ускорена ЛПО и снижен АОП у женщин с РСАГ и с ВБАГ (группы За и 36), оба ещё заметнее у женщин с УПЭ (группа Зв).

У женщин тех же групп, отличавшихся лишь тем, что они получали селмевит, степень увеличения интенсивности ЛПО и снижения АОП была ниже, чем в такой же группе, не получавшей селмевита.

Рисунок 7. Сдвиги ДК, ТЕК, ПИ и СО (в % относительно здоровых беременных) у беременных в 36-37 нед. с РСАГ не принимавших (РСАГ) или принимавших его (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ, не принимавших селмевит (ВБАГ) или принимавших его (ВБАГ-С), у женщин с УПЭ не принимавших селмевит или принимавших его (УПЭ-С).

После родоразрешения (рис. 8 активность ЛПО в ТЦ увеличилась, а АОП еще заметнее снизился. Это относится в большей мере к здоровым родильницам.

У родильниц с РСАГ или ВБАГ ЛПО и АОП изменились примерно одинаково, и заметнее, чем у здоровых родильниц. Заметнее усилились эти сдвиги у женщин с УПЭ и максимально - у женщин с АГ после кесарева сечения.

-26

РСАГ РСАГ-С ВБАГ ВБАГ-С УПЭ УПЭ-С

ВДК 0ТБК В ПИ РСО

ЗР РСАГ РСАГ-С ВБАГ ВБАГ-С УПЭ УПЭ-С АГКС АГКС-С

Рисунок 8. Сдвиги значений ДК, ТБК, ПИ СО (в % относительно ЗБ) у здоровых родильниц (ЗР), у родильниц с РСАГ не принимавших селмевит и принимавших его (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ не принимавших селмевит и принимавших его (ВБАГ-С), у женщин с УПЭ не принимавших селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сеченая не принимавших селмевит (АГКС) и принимавших его (АГКС-С).

Итак, зависимость скорости ЛПО и состояния АОП от приема селмевита у женщин всех обследованных групп несомненна. Если учесть, что в группах, получавших селмевит, ослаблялся также рост коагулоактивности ТЦ (это видно на рисунках 3 и 4), то можно усматривать положительную связь между ЛПО и активацией тромбоцитов, а, следовательно, и объяснять позитивный эффект селмевита

его антиоксидантными свойствами.

При сопоставлении сдвигов ЛПО и АОП со сдвигами уровня маркеров НВСК (ПДФ и РКМФ, рисунки 4 и 5) становится ясно, что чем выше активность ЛПО (соответственно ниже АОП), тем значительнее прирост плазменного уровня продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген, т.е. тем выше интенсивность НВСК во всех сравнивавшихся нами группах.

Ускорение ЛПО в тромбоцитах зависит от соотношения тромбоксан/проста-циклин. Его изменение в пользу тромбоксана - один из патогенетических механизмов активации ТЦ и связанных с этим гемостатических сдвигов. Поэтому, мы обращаем внимание на связь гиперкоагуляция«-»ЛПО [И.В.Селиванова, 1994; Р.Г.Ал-боров, 2006] и на роль ТЦ в реализации этой связи. При гиперкоагуляции растет уровень липидпероксидов в тканях, т.е. ускоряется ЛПО, и падает АОП в них [Э.А.Шабанов, 2000] и особенно заметно в ТЦ [А.А.Вакулин, 1998; Р.Г.Алборов, 2006; А-БИ. ВукЬеУБку, 2008].

Зависимость между ЛПО и активностью ТЦ сопряжена с функционированием системы синтеза простагландинов, так как в этих клетках отдельные реакции превращений арахидоновой и других непредельных жирных кислот липооксигеназ-ным или циклооксигеназным путём включают образование липоперекисей [Г.А.Толстиков и др., 1989; Т.П.Шевлюкова, 1999, Р.Г.Алборов, 2006]. Ускорено образующиеся липидпероксиды активируют ТЦ [И.В.Ральченко, 1998; С.А.Улаз-гильдеева, 2000; 1.Ве1сЬ, 1992], что ускоряет тромбиногенез. Ускорение ЛПО приводит к деформации липопротеидных комплексов мембран, повышая их проницаемость и активность структурированных энзимов [Е.Б.Бурлакова, 1997]. Антиок-сиданты же, ингибируя фосфолипазы [В.П.Мищенко и др., 1981; В.Г.Соловьев, 1991, 1997], сдерживают деструктурирование фосфолипидов, являющихся основным компонентом мембран и по массе и по функции [Д.М.Зубаиров, 2000]. Поэтому вязкость билипидного слоя поддерживается в пределах, свойственных норме. Ускорение ЛПО усиливает в ТЦ превращения арахидоната, повышая активность клеток пропорционально приросту уровня продуктов его трансформации в липидпероксиды [И.А.Дементьева, 1998; А.А.Вакулин, 1998; И.В.Ральченко, 1998].

При дефиците антиоксидантов, противостоящих образованию перекисных соединений, развивается гиперкоагуляция за счет ускоренного высвобождения тром-боцитарных факторов свертывания, в частности ф. Р3 и особенно ф.Р< [Л.С.Лош-карева, 1999; А.С.Шитикова, 2000; Л.П.Папаян, 2003]. Поэтому аутокаталитически может увеличиваться содержание гидроперекисей, что вызывает деструкцию мембран [М.Ьа§агёе е. а., 1987; 1.Ве1сЬ, 1992] и, значит, активацию гемостаза [Н.А.Александрова и др., 2000; И.Н.Бокарев, 2000, 2002; А.Ш.Бышевский и др., 2009]. Сопровождает гиперкоагулемия и интенсификацию ЛПО, следствием чего является рост содержания АДФ, ускоряющей образование Ре2+-фактора, который

обусловливает рост проницаемости мембран. Следствием роста проницаемости мембран ТЦ является повышение их коагулоактивности, адгезивности и наклонности к образованию агрегатов [В.А.Исабаева, 1983; А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1976; С.Н.Ельдецова, 1990; П.Я. Шаповалов, 2000; М.Г.Галушко, И.А.Карпова, 2010].

Связь между ЛПО и гемостазом подтверждает противосвертывающий эффект разных по природе антиоксидантов, в том числе и непосредственно, не влияющих на процессы свертывания крови [Г.А.Лобань и др., 1994; Л.И.Рейхерт, 1999; Э.А.Шабанов, 2000; В.П.Мищенко и др., 2005]. При физиологической скорости ЛПО такие вещества относительно слабо влияют на противосвертывающий потенциал [Л.С.Лошкарева, 1999; A.Buczynski е. а., 1989].

Накопление в ТЦ тромбоксана Аг ускоряет ЛПО в них [M.J.Stuart, 1979]. Ингибиторы синтеза тромбоксанов угнетают и синтез малонового диальдегида, а стимуляция ТЦ усиливает его образование [П.Я.Шаповалов, 2000; M.Livío е. а., 1980]. О связи активности ТЦ с ЛПО свидетельствуют отрицательная корреляция между их агрегабельностью и концентрацией селена в плазме, а также рост агрегации при дефиците селензависимой глутатионпероксидазы и её ускорение перекисью водорода [R.Salonen е. а., 1988]. Т.е. тромбоциты - важный элемент связи между ЛПО и тромбинемией [И.В.Селиванова, 1994; О.Е.Белязо и др., 2000; A.Sh. Byshevsky е. а., 2008]. Агрегабельность и других клеток крови, например, эритроцитов, также растет при ускорении липидпероксидации [Е.В.Ройтман и др., 2000].

К сожалению, объем автореферата не позволяет документировать графический анализ, представленный в диссертации десятью рисунками, уменьшать размеры которых нельзя из-за множества обозначений (коэффициенты аппроксимации от трёх до шести трендов на дном рисунке и другие величины). В связи с этим, завершая представление полученных нами данных и их обсуждение, мы приводим только результаты анализа и сведения об оценке взаимосвязей переменных методом ранговой корреляции Спирмена.

Установлено, что степени сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и скорости НВСК линейно прирастают по цепи «здоровые беременные» -«самостоятельно родоразрешившиеся здоровые женщины»-«женщины, родораз-решенные кесаревым сечением»: тренды всех компонентов этого ряда характеризуются близкими к единице величинами коэффициентов аппроксимации (R2).

Сдвиги уровня маркеров НВСК в ряду «здоровые беременные»-«здоровые родильницы после самостоятельных родов»-«родильницы после кесарева сечения» попарно ассоциированы тесной положительной связью - коэффициенты ранговой корреляции (rs) в парах ПДФ-РКМФ, ПДФ-О-димеры, РКМФ-О-димеры равны 0.92, 0.97 и 0.93 соответственно. Близость во всех парах величин rs к единице позволяет считать, что из ПДФ, РКМФ и D-димеров каждый в отдельности можно

использовать для оценки НВСК у беременных или родильниц, рассматривая его как показатель интенсивности НВСК.

Близкие к единице величины г5 характеризуют также ряд «здоровые беременные 36-37 недель» - «здоровые родильницы после самостоятельных родов» - «родильницы после кесарева сечения».

При сопоставлении пар ф.Р3-ПДФ, ф.Р3-РКМФ, ф.Р3-0-димеры величины г5 равны соответственно 0.9, 0.89 и 0,90, следовательно, сдвиги способности ТЦ высвобождать ф. Р3 - тесно положительно ассоциированы со сдвигами НВСК.

Величины коэффициентов ранговой корреляции (г5) в других парах определявшихся тестов были существенно ниже единицы (от 0.03 до 0.12).

Значительные колебания уровня фибриногена обусловлены тем, что на фоне активации гемостаза у части женщин с АГ выявлен рост фибриногенемии (гиперкомпенсация), а у других - наблюдалось снижение, как следствие ускоренного потребления (консумпции). Тенденция к гиперфибриногенемии подтверждается тем, что её прирост в ряду РСАГ—> ВБАГ-» УПЭ идеально линейный (Я2 = 1,0).

Сдвиги в ряду «беременные с ранее существовавшей гипертензией или РСАГ» -«вызванная беременностью артериальная гипертензия или ВБАГ» - «умеренная преэклампсия (УПЭ)» и в других попарных сочетаниях таковы: в ряду «РСАГ -ВБАГ - УПЭ» рост фибриногенемии, недостоверен в связи с высокой индивидуальной вариабельности. Вместе с тем, выраженные в виде тенденции изменения описываются линейным трендом с высокой степенью аппроксимации (Я2= 1,0), что является признаком тенденции роста гиперкоагулемии в обсуждаемом ряду.

В ряду ЗР - РСАГ - ВБАГ - АГ-КС сдвиги АВР невелики и не последовательны - И2 = 0,52. То же относится и к АЧТВ - оно удлинено в группе ЗР, несколько укорочено, оставаясь удлиненным, в группе РСАГ и ВБАГ, приближается к норме у групп с УПЭ и с АГ-КС. В целом, в этом ряду выявлена десинхронизация показателей общей свертывающей активности крови, что указывает на переход ДВС стадии I в стадию II [З.С.Баркаган, 1988; И.Н.Бокарев, 2000, 2002].

Гипофибриногенемия в этом ряду усиливается с динамикой, далекой от линейной (Я2 = 0,53). Общая коагулоактивность ТЦ, растет с динамикой, близкой к линейной (Я2 = 0,82). Спонтанная агрегация равно повышена у всех групп ряда, а АДФ-агрегация повышена у группы с РСАГ, меньше - в группе ВБАГ и максимально - в группе с УПЭ. Линейно увеличивался здесь уровень и ф. Р3 (Я2 = 0,96). В целом это свидетельствует, что у всех беременных с УПЭ, тромбоцитарный компонент гемостаза активирован, и что степень активации растет от группы РСАГ к группе УПЭ.

Динамика уровня маркеров НВСК в ряду РСАГ - БВАГ - УПЭ и в ряду ЗР -РСАГ - ВБАГ - УПЭ - АГКС такова: последовательно увеличивается (относительно здоровых беременных) уровень РФМК, Б-димеров и ПДФ (Я2 = 0,81, 0,61

и 0,86 соответственно). Значение R2 (0,61) для динамики РФМК невелико, и это объясняется тем, что у женщин с ВБАГ ниже прирост этого показателя, чем у женщин с РСАГ и УПЭ. Этим отклонением можно пренебречь, так снижение уровня РФМК в группе ВБАГ не достоверно (р > 0,05). На 3-й день после родораз-решения эти различия выразительнее.

В целом, уровни ПДФ, РФМК и D-димеров в ряду ЗР - РСАГ - ВБАГ - УПЭ попарно ассоциированы тесно положительной связью - во всех сочетаниях величины г5 отличаются от единицы лишь на доли процента. Менее тесна ассоциация в этом ряду сдвигов в парах ф.Р3-ПДФ, ф. Р3-РФМК, ф. Р3 D-димеры (коэффициенты rs здесь ниже единицы на 8-12%). Коэффициенты rs, рассчитанные при попарном сопоставлении всех остальных показателей, ниже единицы на 95-90%.

Особенно важно, что у беременных и родильниц (здоровых или с АГ), выявляется тесная положительная связь в ряду «скорость ЛПО в ТЦ - коагулоактивность ТЦ - интенсивность НВСК». Это свидетельствует о роли ускорения ЛПО и снижения АОП в развитии напряжения гемостаза, т.е. в усугублении тенденции к тром-бофилии, особенно выраженной при абдоминальном родоразрешении.

Способность селмевита угнетать ЛПО, ограничивать сдвиг АОП в ТЦ и сопряженный с этим рост напряжения в гемостазе, свидетельствует о способности антикоагулянта снижать наклонность к тромбофилии у беременных с АГ.

Заключая представление полученных нами данных, выделим основное.

1. У здоровых беременных к 36-37 неделе (в сравнении с небеременными женщинами во 2-й фазе менструального цикла) развивается наклонность к гиперкоагуляции (укорочение АВР, АЧТВ и гиперфибриногенемия), растет коагулоактивность ТЦ (рост ОКАТ, реакции высвобождения и АДФ-агрегации). Одновременно в ТЦ растет интенсивность ЛПО (рост уровня липидпероксидов) и снижается АОП (укорочение ПИ и повышение СО). Следовательно, у здоровых беременных в последние недели гемостаз находится в состоянии умеренного напряжения, отражающего повышенную готовность к возможной в родах кровопотере, чему сопутствует ускорение ЛПО и снижение АОП.

2. После родоразрешения у женщин с физиологически протекающей беременностью (т.е. у здоровых родильниц) сдвиги общей свертываемости крови, наблюдающиеся перед родами, сохраняются, сопровождаясь развитием гипофибриноге-немии. Коагулоактивность ТЦ у них растет в ещё большей степени, чем перед родами (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, реакции высвобождения). Существенно ускоряется и НВСК. В тромбоцитах ЛПО, ускоренная перед родами, ещё более усиливается (дальнейший рост уровня липидпероксидов), и усугубляется снижение их АОП. Следовательно, у здоровых родильниц после родов коагулоактивность ТЦ выше, чем перед родами, и в связи с этим ускорено НВСК, сопровождаясь усиленным потреблением фибриногена, что указывает на дальнейший рост

напряжения в гемостазе, развившегося в последние недели беременности.

3. У женщин с физиологической беременностью после родоразрешенния кесаревым сечением (при показаниях, не влияющих на гемостаз) снижается общая свертываемость крови значительнее, чем у самостоятельно родоразрешившихся, в большей степени ускоряется НВСК, снижается фибриногенемия и количество ТЦ в периферической крови. При родах через естественные родовые пути имеется лишь тенденция к тромбоцитопении. Одновременно общая коагулоактивность ТЦ, их способность к реакции высвобождения усиливается, как и спонтанная агрегация, а АДФ-агрегация снижается. Ускорение ЛПО усугубляется (относительно наблюдаемой после самостоятельного родоразрешения), а АОП существенно уменьшается. Таким образом, у здоровых родильниц после родоразрешения кесаревым сечением активация ТЦ и интенсивность НВСК выражены в большей мере, чем при самостоятельном родоразрешении, сопровождаясь усугублением гипофибриноге-немии и развитием тромбоцитопении.

4. У беременных с РСАГ к 36-37 неделе гиперкоагуляция более выражена, чем у здоровых беременных (заметнее укорочены АВР и АЧТВ, повышена фибриногенемия), растет коагулоактивность ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации и реакции высвобождения) и ускорено НВСК (в той же степени, что у здоровых беременных). Скорость ЛПО у них выше, чем в тот же срок у здоровых беременных. Следовательно, сдвиги общей свертываемости крови и интенсивности НВСК у женщин с РСАГ близки к таковым у здоровых беременных и компенсированы (отсутствуют, как и у здоровых беременных такого же срока, признаки ускоренного потребления фибриногена и тромбоцитов).

5. На третьи сутки после родов у женщин с РСАГ (в сравнении со здоровыми родильницами) растет общая свертываемость крови (сдвиги АВР и АЧТВ значительнее, чем у здоровых родильниц), агрегационная способность ТЦ (рост спонтанной и АДФ-агрегации) и их высвобождающая способность (рост уровня фф. Р3 и Р<0, растет и интенсивность НВСК (повышается уровень маркеров этого процесса). Следовательно, у женщин с РСАГ после родов гиперкоагуляция значительнее, чем у здоровых родильниц. Отсутствие признаков потребления фибриногена и ТЦ свидетельствует о высоких резервных возможностях системы гемостаза, однако, не позволяют считать, что степень напряженности гемостаза у родильниц с РСАГ выше, чем у здоровых родильниц.

6. У беременных с ВБАГ к 36-37 неделе выявляются те же отличия общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и скорости НВСК, какие перед родами найдены у беременных женщин с РСАГ. Исключение - количество ТЦ в периферической крови при ВБАГ выше, чем у здоровых беременных. Следовательно, АГ без существенной протеинурии сопровождается равноценными по направленности и интенсивности гемостатическими сдвигами, независимо от того, развилась она до

беременности или во время неё. Сдвиги ЛПО и АОП в ТЦ также сходны на 36-37 неделе при РСАГ и ВБАГ (небольшие количественные отличия недостоверны - во всех случаях р > 0.05).

7. У родильниц с ВБАГ на 3-й сутки после родов обнаруживаются такие же отклонения (относительно здоровых родильниц) общей свертываемости крови, коа-гулоактивности ТЦ и скорости НВСК, как у родильниц с РСАГ. То же относится к ЛПО и АОП. Следовательно, у родильниц с РСАГ и ВБАГ на 3-й сутки после родов степень гсмостатических сдвигов, степень изменений ЛПО и АОП равнозначны, как и сдвиги, формирующиеся к концу беременности.

8. У беременных с УПЭ к концу беременности увеличивается общая свертываемость крови (укорочение АВР, АЧТВ, рост фибриногенемии), прокоагулянтная активность ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня фф. Рз и Р4 при неизменном числе ТЦ). Растет у них и интенсивность НВСК (повышен уровень маркеров), повышена скорость ЛПО и снижен АОП.

9. На третьи сутки после родов у женщин с УПЭ (относительно здоровых родильниц) общая свертываемость крови повышается заметнее (прирост степени укорочения АВР и АЧТВ, гипофибриногенемия), заметнее растет коагулоактив-ность ТЦ (прирост ОКАТ, АДФ-агрегации и реакции высвобождения), увеличивается интенсивность НВСК, ускоряется ЛПО и снижается АОП.

10. У родильниц с АГ без существенной протеинурии (группы РСАГ или ВБАГ) после родоразрешения операцией кесарево сечение выявляется существенное удлинение АВР и укорочение АЧТВ, при одновременном снижении уровня фибриногена, и необычные сдвиги коагулоактивности ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной агрегации и реакции высвобождения при снижении АДФ-агрегации и количества ТЦ. Эти сдвиги сопровождаются значительным ростом уровня маркеров НВСК. Следовательно, после кесарева сечения у родильниц с РСАГ или с ВБАГ, выявляются признаки перехода ДВС крови от I стадии ко П.

11. Назначение селмевита беременным с РСАГ, ВБАГ или УПЭ ограничивает глубину сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ, интенсивности НВСК, сдерживая ускорение ЛПО и АОП, выявляющееся перед родами. Ещё заметнее селмевит ограничивает прогрессирование этих сдвигов, отчасти и предупреждая развитие части из них после родов. Таким образом, включение селмевита в комплекс лекарственной терапии беременных с РСАГ, ВБАГ или УПЭ не менее чем за 4-5 дней перед родами и продолжающееся после них заметно сглаживает сдвиги тромбофилического характера, и изменения перекисного окисления липи-дов, наблюдающиеся перед родами и особенно после родоразрешения.

12. Назначение селмевита беременным с АГ без существенной протеинурии в примерно такой же степени, как у беременных с РСАГ или ВБАГ, ограничивает изменения общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ, интенсивности

НВСК, ускорение ЛПО и снижение АОП, выявляющиеся перед родами. Эффект селмевита у этих женщин после родоразрешения кесаревым сечением менее выражен, чем у женщин с РСАГ, ВБАГ или УПЭ (показатели гемостаза, ЛПО и АОП у них не возвращаются к уровню, характерному для здоровых родильниц, хотя и приближаются к нему).

В целом полученные нами данные подтверждают предположение о том, что рост частоты тромбогеморрагических осложнений при беременности с АГ обусловлен (в ряду других причин) ростом интенсивности перекисного окисления ли-пидов и сопряженным с этим ростом коагулоактивности ТЦ, обусловливающей ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

Данные о способности селмевита как антиоксиданта, ограничивающего ЛПО в ТЦ, свидетельствуют о целесообразности его использования как неспецифического средства ограничения гемостатических сдвигов у беременных с разными формами артериальной гипертензии.

ВЫВОДЫ

1. Напряжение системы гемостаза, обусловленное повышением коагулоактивности тромбоцитов (рост способности сокращать время рекальцификации, увеличивать спонтанную и АДФ-индуцируемую агрегацию, высвобождать фф. Р3 и РД ведущим к росту общей свертывающей активности и к ускорению непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (рост плазменного уровня маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - ПДФ, РФМК и Р-димеров), развивается у женщин к 36-37-й неделе физиологически протекающей беременности.

2. Степень напряжения системы гемостаза значительнее в этот срок у женщин при беременности осложненной артериальной гипертензией (ранее существовавшей или возникшей при беременности, а также при умеренной преэклампсии), чем при физиологической беременности.

3. По степени напряжения гемостаза на 36-37 неделе беременности, обследуемые женщины образуют следующий ряд: здоровые беременные < беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией или беременные с вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклам-псией.

4. На 3-й сутки после самостоятельных родов и кесарева сечения напряжение в гемостазе усиливается в малой степени у здоровых родильниц, заметнее - у родильниц с гипертензией без существенной протеинурии (независимо от того была ли артериальная гипертензия до беременности или развилась во время неё), ещё заметнее - у родильниц с умеренной преэклампсией и максимально - у родильниц с артериальной гипертензией, родоразрешенных кесаревым сечением.

5. Проявляется напряжение в гемостазе здоровых родильниц удлинением активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбо-пластинового времени и активацией тромбоцитарного звена (увеличение общей коагулоактивности клеток, их способности к спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации, к реакции высвобождения фф. Р3 и Р4), а также увеличением плазменного уровня маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФ, РФМК и О-димеров) и небольшим снижением фибриногенемии.

6. У родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией снижение общей свертываемости крови менее выражено, чем у здоровых родильниц, а рост маркеров внутрисосудистого свертывания и активность тромбоцитов у них значительнее. У родильниц с умеренной преэклампсией ещё более выражены рост уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, снижение концентрации фибриногена и усиление активности тромбоцитов.

7. Напряжение в гемостазе у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без существенной протеинурии или с умеренной преэклампсией (на 36-37 неделе) и у родильниц всех групп сопровождается ускорением липидперок-сидации и снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов; степень каждого из этих изменений ассоциирована со сдвигами коагулоактивности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

8. У женщин всех обследованных групп интенсивность липидпероксидации перед родами и после родоразрешения тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коагулоактивностью тромбоцитов, положительно ассоциированной с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - свидетельство о вкладе процессов пере-кисного окисления липидов в регуляцию гемостаза у обследуемых женщин.

9. Комплексный антиоксидант селмевит в качестве компонента медикаментозной терапии беременных и родильниц с артериальной гипертензией ограничивает перекисное окисление липидов, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах, изменения общей свертываемости крови и фибриногенемии, прокоагулянт-ной активности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтверждая значение перекисного окисления липидов в появление гемостати-ческих сдвигов.

Таким образом, у женщин в конце физиологически протекающей беременности напряжение гемостаза проявляется ускорением НВСК, которое рассматривается как повышенная готовность к ограничению кровопотерь в родах, свидетельствуя о

тромбофилической наклонности. При наличии у беременных артериальной гипер-тензии, развившейся до беременности или во время неё, степень напряжения гемостаза значительнее, и достигает уровня, повышающего риск тромбогеморрагиче-ских осложнений в послеродовом периоде.

У беременных и родильниц (здоровых или с артериальной гипертензией) существует достаточно тесная положительная связь в ряду «скорость липидпероксида-ция в тромбоцитах - коагулоактивность тромбоцитов - интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови», свидетельствующая о значении ускорения липидпероксидации и снижения антиоксидантного потенциала в развитии напряжения гемостаза, т.е. в усугублении наклонности к тромбофилии, особенно при использовании абдоминального родоразрешения.

Способность антиоксиданта сдерживать ускорение липидпероксидации, ограничивать падение антиоксидантного потенциала тромбоцитов и сопряженный с этим рост напряжения в гемостазе, указывает на способность селмевита снижать наклонность к тромбофилическим осложнениям у беременных и родильниц с артериальной гипертензией.

Практические рекомендации

1. Целесообразно контролировать у здоровых беременных особенно у беременных с артериальной гипертензией (на 36-37 неделе) интенсивность ЛПО и (или) антиоксидантный потенциал ТЦ, а также их коагулоактивность (можно оценивать только общую коагулоактивность, надежнее - спонтанную и АДФ-агрегацию). Это позволит оценить риск чрезмерного роста напряжения гемостаза. Можно ограничиваться оценкой интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (по уровню маркеров процесса, особенно РКМФ или Э-димеров).

2. При наличии у беременных артериальной гипертензии целесообразно в комплекс традиционной медикаментозной терапии включать антиоксидант селме-вит - 2 таблетки в день (желательно не менее чем за 4-5 дней до начала родовой деятельности).

3. Необходимо продолжать изучение влияния на непрерывное внутрисосуди-стое свертывание крови, коагулоактивность тромбоцитов и перекисное окисление в них (а также в цельной крови, плазме и в других клетках крови) у беременных с артериальной гипертензией (и при других состояниях с наклонностью к тромбоге-моррагиям) эффектов дополнения традиционной терапии разными по природе ан-тиоксидантами. В качестве таковых предпочтительнее, с нашей точки зрения, изучать витамины-антиоксиданты в разных сочетаниях и дозах (они практически не имеют противопоказаний, исключая индивидуальную непереносимость). Получен-

ные в таких исследованиях данные позволят утвердиться представлению о связи липидпероксидации с гемостазом, о ведущей роли тромбоцитов в этой связи, выяснить место других клеток крови в ней, а также установить оптимальные сочетания и дозы для неспецифической профилактики тромбогеморрагий у беременных и родильниц.

Основные публикации по теме диссертации Журнальные статьи

I .Опыт применения антиоксидантов для коррекции гемостатических сдвигов в акушерстве, хирургии и эндокринологии / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др.// Тромбоз, гемостаз и реология - 2003. - №1(13). - С.53-58.

2. Липопероксидация и индикаторы взаимодействия тромбин-фибриноген / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - №3. - С.41-45.

3. Коррекция антиоксидантами взаимодействия тромбин-фибриноген при активации гемостаза у женщин. / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Вестник Тюм ГУ. - 2004. - №3. - С. 120-125.

4.*Влияние комбинации витаминов - антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации /А.Ш.Бышевский, И.В.Ральченко, А.Ю.Рудзевич и др./ Экспериментальная и клиническая фармакология - 2005. - №3. - С.34-36.

5.*Плазменное содержание индикаторов взаимодействия тромбин-фибриноген как показателей толерантности к тромбину /А.Ш.Бышевский. ПЛ.Шаповалов, А.Ю.Рудзевич и др.// Вестник уральской медицинской академической науки. -2005. -№1. - С.40-46.

6.Влияние аспирина на тромбоциты при активации или угнетении липидпероксидации /Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич, Г.А.Сулкарнаева//Фундаментальные исследования. - 2006. -№11. - С 52-53.

7.* Эритроциты и лейкоциты в реализации связи между перекисным окислением липидов и гемостазом / Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Рудзевич А.Ю. и др.// Биомедицинская химия - 2006. - №4,- С.370-377.

Б.Влияние гипертензии во время беременности на уровень внутрисосудистого свертывания и перекисного окисления липидов, возможность коррекции / А.Ю.Рудзевич // Современные наукоёмкие технологии. - 2007. — №1. - С. 27-28.

9.Витамин С, липидпероксидация и непрерывное внутрисосудистое свертывание крови / Е.М.Шаповалова, А.В.Пустынников, А.Ю.Рудзевич // Современные наукоёмкие технологии. - 2007. - №11. - С.99-100.

10. Гемостаз при неразвивающейся беременности, влияние антиоксиданта селме-вита /А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, А.Ю.Рудзевич и др. // Успехи современного естествознания. - 2008. - №5. - С.83-83.

II .Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, протекающих с гиперкоагуляцией /А.Ш.Бышевский, СЛ.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Фундаментальные исследования. - 2008. - №2. - С.29-30.

I2.1nfluence of ethinylestradiol and levonorgestrel on thrombin-fibrinogen interaction and thrombin tolerance /А.Ш.Бышевский. С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевичи др. // European J. of natural history - 2007. - №5. - C.53-55.

13.Витамины, липидпероксидация и гемостаз / А.Ш.Бышевский, Е.А.Винокурова, А.Ю.Рудзевич и др. // Фундаментальные исследования. - 2008. - №3. - С.80-81.

14.Состояние системы гемостаза и перекисного окисления липидов у декомпен-сированных больных сахарным диабетом 1 типа / Б.И.Кузник, А.Ш.Бышевский А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз гемостаз и реология. - 2007 (М.). - №1.- С.19-29.

15.Тканевой фактор, его место в свертывании крови / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала,- 2007. - №4. - С.78-80. 16.Эффекты эстрогенов и гестагенов на гемостаз/ А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич, А.В.Пустынников и др. // Мед. наука и образование Урала,- 2007. -№4,- С.81-86.

17. The connection between lipid peroxidation and thrombin-fibrinogen interaction / А.Ш.Бышевский. А.Ю.Рудзевич , П.Я.Шаповалов и др. // European J.of natural history - 2007. - №2. - C.43-45.

18.*Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты в тромбоцитах на взаимодействие тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину / Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич // Бтолл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - №10. - С.408-409.

19. Коагуляционная активность надмолекулярных частиц, циркулирующих в кровотоке, свертываемость артериальной и венозной крови, интенсивность липидпе-роксидации и толерантности к тромбину/ А.Ш.Бышевский, Б.И.Кузник, А.Ю.Рудзевич и др.// Тромбоз, гемостаз и реология (М.). - 2007. - №4. - с 33-38.

20.*Маркеры взаимодействия тромбина с фибриногеном в плазме крови как показатель толерантности к тромбину/ А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич // Казанский медицинский журнал - 2008. - №1. - С. 21-26.

21.*Гемостаз и обеспечение организма витамином С / А.Ш.Бышевский, С.И.Ма-таев, А.Ю.Рудзевич и др. // Вопросы питания. - 2008. - №3. - С.21-28.

22.Маркеры взаимодействия тромбин-фибриноген, коагулоактивность тромбоцитов, фибринолиз, толерантность к тромбину и состояние ЛПО при содержании крыс на сбалансированном рационе без витамина В5 и с его избытком/ А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала. -2008. - №4. - С.32-35.

23. Plasmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid peroxidation in thrombocytes, leucocytes and erythrocytes/ А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // European J. of experimental education. - 2008. -№3. - C.22-28.

24.*Непрерывное внутрисосудистое свертывание у беременных с артериальной ги-пертензией / А.Ю.Рудзевич, Е.М.Шаповалова // Вестник Волгоградского гос. мед. университета. - 2008. - №2. - С.71-74.

25. Состояние иммунитета, гемостаза, процессов ПОЛ и лимфоцитарно-тром-боцитарной адгезии при диффузном токсическом зобе. / Б.И.Кузник, А.Ш.Бышев-

ский, Ю.А.Витковский, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз гемостаз и реология (М.). -2008. - №2. - С.27-37.

26. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction at some uterine surgeries (report Ш) / A.Sh.Byshevsky, S.L.Galyan, A.J. Rudzevich e.a. // Europ. J. of natural history. - 2008,-№3. - C.10-15.

27.*Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, липидпероксидация и толерантность к тромбину при дефиците витамина С / А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич , Е.М.Шаповалова // Гематол. и трансфузиол. - 2008,- №4. - С.41-46.

28.*Опыт патогенетической коррекции нарушений гемокоагуляции при лапароскопических гинекологических операциях./ В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич и др.// Акуш. и гинекол. - 2008.- №4. - С.39-45.

29.Ретинол, токоферол и аскорбат, гемостаз и перекисное окисление липидов (Обзор) /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз, гемостаз и реология (М.). - 2009. - №4(40). - С. 16-32.

30. The connection between lipid peroxidation and thrombin-fibrinogen interaction / A.Sh. Bishevsky, A.Y.Rudzevich, E.M.Shapovalova e.a. // The fundamental researches. -2009.-№3.-P.4-6.

31.* Влияние селмевита перед родами на факторы риска развития тромбогеморра-гических осложнений /А.Ю.Рудзевич // Мед. наука и образование Урала. - 2010. -№2. - С. 68-70.

32. Связаны ли изменения липидпероксидации в тромбоцитах со скоростью самосборки фибрина /А.Ш.Бышевский, М.Г.Галушко, А.Ю.Рудзевич // Тромбоз, гемостаз и реология (М.). - 2010. - № 1 (41). - С. 52-59.

33. * Влияние различных доз витамина С на толерантность к тромбину у несинте-зирующих его животных /А.Ш.Бышевский, Р.Г.Альборов, А.Ю.Рудзевич и др.// Фундаментальные исследования. - 2010. - №1. - С. 16-20.

34.*Влияние ингибиторов циклооксигеназы на агрегационные свойства тромбоцитов, непрерывное в1тутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину /А.Ю.Рудзевич, М.А.Самойлова, Г.А.Сулкарнаева и др. // Мед. наука и образование Урала. - 2010. - №4. - С. 53-57.

35.Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной ги-пертензией и преэклампсией/А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, А.Ю.Рудзевич// Тромбоз, гемостаз и реология (М.). - 2010. - № 4 (44). - С. 13-30.

36.* Роль тромбоцитов в реакции на гипертромбинемию / А.Ш.Бышевский, И.А.Карпова, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала. - 2011. -Ш.-С. 59-61.

37. * Влияние антиоксидантов на тромбоцитарный гемостаз и перекисное окисление липидов у беременных с артериальной пшертензией / А.Ю.Рудзевич // Мед. наука и образование Урала. -2011.-№1.-С. 83-85.

38. ^Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови у беременных с артериальной гипертензией до и после операции кесарево сечение /А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич // Фундаментальные исследования. - 2011. - №6. - С.34-38.

Главы в монографических изданиях

39. Гемостаз /А.Ш.Бышевский, А.И.Волков, А.Ю.Рудзевич и др.// В книге «Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний» М.: Мед. книга,-2002,-С.99-135.

40. Лабораторные данные при основных терапевтических заболеваниях / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, А.Ю.Рудзевич и др. // В книге «Внутренние болезни» Тюмень «Академия» - 2004. С.646-700.

41. НВСК при активации липопероксидации в эксперименте» /А.Ю.Рудзевич // В книге «Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов». - М: Мед. книга. - 2004.С. 26-32.

42.Гипертиреоз и перекисное окисление липидов /С.Л.Галян, А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич и др. // Там же. - С. 56-59.

43. Аскорбиновая кислота и свертывание крови /А.Ю.Рудзевич // В кн. «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация». - М.: Медицина. 2006.-С. 37-45.

44. Витамин А снижает частоту гибели животных при гипертромбинемии / А.Ю.Рудзевич // Там же. - С.8-12.

45.Витамин К и гемостатический потенциал /А.Ю.Рудзевич, Е.П.Калинин// Там же.- С.33-36.

46. Влияние аскорбиновой кислоты на липидпероксидацию и внутрисосудистое свертывание крови при гипероксидации /А.В.Багумян, А.Ю.Рудзевич и др. // в монографии «Зависимость гемостаза от С-витаминной обеспеченности организма» -М: Мед. книга. - 2007. - С.40-61.

(* - издания из перечня рекомендованных ВАК для опубликования результатов докторских диссертаций) Используемые сокращения

АВР Активированное время рекальцификации

АГ Артериальная гипертензия

АОП Антиоксидантиый потенциал

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

ВБАГ Вызванная беременостью артериальная гипертензия

ВТФ Взаимодействие тромбин-фибриноген

две Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови)

дк Диеновые конъюгаты

КС Кесарево сечение

лпо Липидпероксидация (перекисное окисление липидов)

НВСК Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови

ПДФ Продукты деградации фибрина

пи Период индукции

РКМФ Растворимые комплексы мономерного фибрина

РСАГ Ранее существовавшая артериальная гипертензия

со Скорость индуцированного окисления

ТБК Вещества, взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой

тц Тромбоциты

УПЭ Умеренная преэклампсия

ФГ Фибриноген

Рудзевич Алексей Юрьевич

О МЕХАНИЗМАХ КОРРЕКЦИИ АНТИОКСИДАНТАМИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ С РАНЕЕ СУЩЕСТВОВАВШЕЙ, С ВЫЗВАНННОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И С УМЕРЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

03.01.04 - БИОХИМИЯ

Подписано в печать 20.04.2011г. Усл.печ.л.2,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 251. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А. Лицензия № 17-0007

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Рудзевич, Алексей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гемостаз при физиологической беременности.

1.2. Гемостаз при родоразрешении через естественные пути и посредством кесарева сечения.

1.3. Гемостаз при беременности, осложненной артериальной гипер-тензией.

1.4. Антиоксиданты в коррекции гемостаза у беременных с артериальной гипертензией.

2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы клинико-лабораторных исследований.

2.3. Методы гемостазиологических определений.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагуло-активность тромбоцитов и липидпероксидация в них у женщин с физиологической беременностью перед родами и после них.

3.2. Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность тромбоцитов и липидпероксидация в них у женщин с физиологической беременностью и после родоразрешения путем операции кесарево сечение.

3.3. Содержание перед родами и после них маркеров НВСК, ЛПО и АОП у женщин с ранее существовавшей артериальной гипертензией.

3.4. Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность тромбоцитов и липидпероксидация в них у женщин с вызванной беременностью артериальной гипертензией

3.5.Содержание перед родами и после них маркеров НВСК, состояние ЛПО и АОП у женщин с умеренной преэклампсией.

3.6. Содержание маркеров НВСК, коагулоактивность тромбоцитов, состояние в них ЛПО и АОП перед родами и после родоразрешения операцией кесарево сечение у женщин с гипертензией без существенной протеинурии.

3.7. ЛПО и АОП в тромбоцитах, их коагулоактивность и уровень маркеров НВСК у женщин с ранее существовавшей артериальной гипертензией при назначении им селмевита.

3.8. ЛПО и АОП в тромбоцитах, их коагулоактивность и уровень маркеров НВСК у получавших селмевит женщин с вызванной беременностью артериальной гипертензией.

3.9. Уровень маркеров НВСК, состояние ЛПО и АОП у получавших и неполучавших селмевит женщин с умеренной преэклампсией (УПЭ) перед родами и после них.

ЗЛО. Влияние селмевита на гемостатические сдвиги, липидперок-сидацию и антиоксидантный потенциал до родов и после родоразрешения операцией кесарево сечение у женщин с гипертензией без существенной протеинурии.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушения процессов агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, их коррекция антиоксидантами при артериальной гипертензии у беременных"

Частота артериальной гипертензии на фоне беременности составляет от 6 до 8% [WHO, 1988; B.M.Sibai, 1998; T.Olufemi, 2006] и является фактором риска развития тромбогеморрагических осложнений, в том числе и синдрома дис-семинированного внутрисосудистого свертывания крови - ДВС синдрома [J.Zhang е.а., 2003; O.Kor-Anantakul, 2007]. Кровотечения и тромбоэмболиче-ские осложнения являются ведущими причинами материнской смертности в Российской федерации [О.В.Шарапова, 2007], как и во многих регионах мира [G.Lewis, 2004; RCOG, 2007; A.A.Gader е.а., 2009].

Есть основания связывать повышенный риск тромбогеморрагических осложнений на фоне артериальной гипертензии беременных с особенностями гемостаза в течение беременности и в период родов. Неоднократно показано, что беременность сопровождается активацией системы гемостаза, которая носит адаптивный характер [В.А.Полякова, 1994; А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, 1997; Ю.И.Цирук 1998; Е.А.Винокурова, 1999 а, б; A.Yoshinaga е.а., 2005]. Полагают, что приспособительная активация свертывания крови направлена на ограничение кровопотери в родах и обусловливает надежность гемостаза в раннем послеродовом периоде [Ф.М.Абдурахманов, 1989; В.И.Беседин, 1989; Т.П.Шевлюкова, 2000; А.В.Мурашко, 2008; A.Vasconcelos, L.A.Mathias 2008; Y.Mizoguchi е.а., 2009; L.E.Phillips е.а., 2009]. Несмотря на существование саморегулирующих механизмов, которые компенсируют активацию внутрисосудистого свертывания [А.В.Мурашко, 2008; Z.Adamova е.а., 2009], адаптивные изменения гемостаза могут явиться причиной развития как тромбозов, так и ко-агулопатических кровотечений [A.L.Borrelli е.а., 2006]. И действительно, частота тромбозов у беременных значительно выше, чем у небеременных женщин. Еще чаще тромбозы возникают в послеродовом периоде [А.В.Мурашко, 2008; J.Heit е.а., 2005; Z.Adamova е.а., 2009; M.Koné е.а., 2009; F.Lussana, 2009]. Серьезную угрозу для жизни матери представляют тромбоэмболии, несмотря на относительную редкость их развития - от 0,76 до 1,72 на 1000 родов [7.Нек е.а., 2005; МЛатев, 2006; Р.Мапк, 2008; М.Копё е,а., 2009].

В целом риск тромботических осложнений при физиологической беременности сравнительно невысок, однако при беременности осложненной артериальной гипертензией и особенно преэклампсией он существенно возрастает. Известно также и то, что кровотечения, как и тромбоэмболии, чаще развиваются при осложненной беременности и родах, например, у женщин родоразре-шенных кесаревым сечением [У.Вгасе, 2007; О.Ког-Апап1аки1 е.а, 2008; Е.ОиаБсЬ, 2009; К.ЕйекИап е.а., 2009]. То же наблюдается у родильниц, беременность которых осложнилась артериальной гипертензией, и еще чаще у родильниц с преэклампсией 2003; У.Вгасе, 2007].

Многократно показано, что большая часть массивных кровотечений в родах развивается вследствие несостоятельности системы гемостаза. [И.З.Газазян, Н.А.Пономарева, 1989; М.А.Репина и др., 1991; А.Д.Макацария и др., 1993; Е.А.Винокурова, 1999а, 19996; УЛ.Воппаг, 1993; Т.СЬагазБоп, А.Роигше, 1994; У.Вгасе, 2007].

Тромбозы, несомненно, также являются следствием нарушения гемоста-зиологического равновесия [А.В.Мурашко, 2008; В.Вгеппег, 2009]. Важно и то, что имеются свидетельства усиления внутрисосудистого свертывания при наличии артериальной гипертензии у беременных, в особенности при развитии преэклампсии. Это позволяет усматривать связь между степенью активации гемостаза в течение беременности и частотой тромбозов и кровотечений в родах. В связи с этим правомочно предположение, согласно которому мероприятия, направленные на ограничение гемостазиологических сдвигов при беременности осложненной артериальной гипертензией позволят ограничить и предупредить развитие и тромбозов, и кровотечений. В связи со сказанным представляет интерес с этой целью использование антиоксидантов из числа соединений, назначение которых ограничивается лишь повышенной индивидуальной чувствительностью к ним [П.Н.Шараев, 2004; Е.А.Винокурова, М.Г.Галушко, 2010;

С.М.ЬореБ е.а., 2010]. Применение в этих целях антиоксидантов обосновано в других областях медицины рядом работ последних лет. Так, установлено, что использование антиоксидантов в лечении различных патологических состояний, сопровождающихся нарушениями гемостаза (естественно на фоне специфической терапии), снижает и частоту, и выраженность гемокоагуляционных изменений при разнообразных экстремальных воздействиях, ускоряющих тромбиногенез и протекающих с явлениями оксидативного стресса. Отметим, что это на протяжении двух последних десятилетий наблюдали и клиницисты, и экспериментаторы [В.М.Шафер, 1989; В.Г.Соловьев, 1991; 1997; С.Л.Галян, 1993; И.А.Зарубина, 1998; Д.С.Марченко, 1998; И.В.Ральченко, 1998; Л.С.Лош-карева, 1999; Е.А.Винокурова, 19996, 2008; Т.П.Шевлюкова, 2000; 8.К.1Ча1ага]ап е.а., 2010].

Обратим внимание ещё на одно обстоятельство: изучение связи между ли-пидпероксидацией (ЛПО) и гемостазом выявило, что при гиперкоагулемии активируются свободнорадикальные процессы, растет уровень липидпероксидов в крови, некоторых клетках и тканях, падает антиоксидантный потенциал (АОП) [С.Н.Ельдецова, 1990; И.А.Зарубина, 1998; И.Е.Попова, 1999; Р.Г.Алборов, 2006; Е.А.Винокурова, 20086; А.Ш.Бышевский и др. 2009; 8.Ьапсе11оШ е.а., 2010].

Имеются основания говорить и о положительной обратной связи между липидпероксидацией и гемостазом, так как изменения активности липидперок-сидации сопровождаются активацией гемостаза [А.А.Вакулин, 1998; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко, 1998; А.И.Волков, 2002; А.ЗЬ.ВузЬеУБку, 2008 а, б; М.Т.С^папо е.а., 2009].

Интерес к вопросу, изучение которого намечалось нами, усиливается результатами недавних единичных исследований, результаты которых указывают на достоверность активации пероксидации липидов именно у беременных с ги-пертензией [Е.М.Шифман, 2002, Е.В.Олемпиева, 2008; С.М.ЗрюкеН 1998; З.В.РаШ е.а., 2009]. Подтверждена, в частности, зависимость между тяжестью преэклампсии и интенсивностью ЛПО [И.Д.Сафронов и др., 2008; У.С^.Оиуаг^ е.а., 2009].

В качестве препарата снижающего интенсивность ЛПО, мы остановили свой выбор на минерало-витаминном комплексе с выраженной антиоксидант-ной активностью - препарат «Селмевит», тем более в связи с тем, что он способней ограничивать гемостазиологические сдвиги. Это было показано при обследовании больных с диабетом типа 1 [А.А.Нелаева, 1996], у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей [К.В.Горбатиков, 1998; А.Ш.Бышевский и др, 2004], у больных с мозговыми инсультами [Л.И.Рейхерт, 1999], при хирургическом лечении переломов длинных трубчатых костей [А.А.Вакулин, 1993], при надвлагалищной ампутации и экстирпации матки по поводу миомы [В.А.Полякова, 1994; Т.П.Шевлюкова, 1996], при протезировании пораженных атеросклерозом артерий нижних конечностей [А.А.Вакулин, 1998]. Дополнительным аргументом в пользу выбора селмевита явились и близкие к упомянутым результаты, полученные при использовании компливита в медикаментозной терапии родильниц родоразрешенных кесаревым сечением [В.А.Полякова, 1994; А.Ю.Рудзевич, 2000].

Наконец, весьма существенным аргументов в выборе селмевита в качестве антиоксиданта явился его состав, в который входят «ловушки» активных радикалов (витамины А, Вь В2, В6, В^, Е), протекторы НБ-групп (липоевая кислота, аскорбат) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен). Такая мно-гокомпонентность препарата обеспечивает его сдерживающее влияние на ли-пидпероксидацию одновременно на трёх уровнях процесса.

Разработчики селмевита - Московская государственная академия физической культуры, НИИ витаминов (Москва), НИИ авиационной и космической медицины (Москва), Научно-исследовательский онкологический институт (Москва). В доклиническом испытании селмевита принимали участие Тюменская и Читинская медицинские академии. Изготовители - ООО "БИВИТЕХ" (г. Москва, научный проезд, 14А).

Состав препарата "Селмевит" (на 1 таблетку):

Витамин А (ретинола ацетат) — 0.5 мг

Витамин В] (тиамина бромид) - 0,75 мг

Витамин Вб (пиридоксина гидрохлорид) - 2.5 мг

Витамин В]2 (цианкобаламин) - 0.0003 мг

Витамин С (аскорбиновая кислота) — 35.0 мг

Витамин Е (а-токоферола ацетат) - 7.5 мг

Витамин Р (рутин) - 12.5 мг

Витамин РР (никотинамид) - 4.0 мг

Витамин В и (пантотенат кальция) — 2.5 мг

Витамин Вс (фолиевая кислота) - 0.0005 г

Железо (двувалентное) — 0.0025 г

Медь (двувалентная) - 0.0004 г

Кальций - 0.025 г

Кобальт - 0.0005 г

Марганец - 0.000125

Цинк — 0.002 г

Магний - 0.025 г

Селен — 25 мкг

Фосфор (пятивалентный) — 0.03 г

Метионин - 0.1 г

Липоевая кислота - 0.001 г

На основании сказанного мы предполагали, что применение селмевита с учетом его способности ограничивать липидпероксидацию, может оказаться полезным в качестве неспецифического средства сдерживания активации гемостаза при беременности, осложненной артериальной гипертензией, т.е. являться существенным элементом медикаментозной профилактики тромбогеморраги-ческих осложнений при этих состояниях.

Применение селмевита мы сочли заведомо нерациональным при тяжелой преэклампсии или эклампсии потому, что при этих состояниях рекомендовано экстренное родоразрешение, не оставляющее времени для лекарственной терапии. Однако при таких нозологических формах как «Ранее существовавшая артериальная гипертензия», «Вызванная беременностью артериальная гипертен-зия», «Умеренная преэклампсия (преэклампсия средней степени)» эффект применения селмевита нам представлялось целесообразным и необходимым изучить. Важным представлялось и сопоставление эффекта селмевита на гемостаз у женщин с названными осложнениями беременности родоразрешенных через естественные родовые пути, и у родоразрешенных операцией кесарево сечение.

Все сказанное позволило считать, что изучение эффектов комплексного соединения с высокой антиоксидантной активностью у беременных с гипертензи-ей для снижения у них рисков тромбогеморрагических осложнений актуально потому, что полученные данные могут явиться подтверждением или опровержением представления о положительной обратной связи между липидперокси-дацией и гемостазом, во-вторых, потому, что в ходе этих исследований будет установлена (или отвергнута) возможность роста частоты тромбогеморрагических осложнений в период беременности или в родах и после них при наличии гипертензии, предшествующей беременности или развивающейся в период беременности и, особенно при необходимости осуществлять родоразрешение посредством кесаревого сечения.

Цель работы

Изучить механизм связи общей свертываемости крови, коагулоактивности тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови с состоянием липидпероксидации в тромбоцитах, а также влияние на эти процессы комплексного антиоксиданта у здоровых беременных и родильниц, у беременных и родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, с артериальной гипертензией вызванной беременностью, с умеренной пре-эклампсией, а также после кесарева сечения у родильниц с артериальной гипертензией.

Задачи работы.

Для достижения цели необходимо было реализовать следующее:

1. Изучить у здоровых беременных (36-37 недель) общую свертывающую активность крови, коагулоактивность тромбоцитов, плазменный уровень маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, липидпероксида-цию и антиоксидантный потенциал в тромбоцитах.

2. Изучить те же показатели состояния гемостаза и перекисного окисления в тромбоцитах у беременных (36-37 недель) с ранее существовавшей артериальной гипертензией, с вызванной беременностью артериальной гипертензией и с умеренной преэклампсией.

3. Изучить то же у здоровых родильниц, родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и у родильниц с умеренной преэклампсией после родоразрешения через естественные пути.

4. Изучить те же изменения гемостаза и перекисного окисления липидов в тромбоцитах у родильниц с артериальной гипертензией без существенной про-теинурии после операции кесарево сечение.

5. Подвергнуть анализу характер изменения показателей состояния гемостаза и перекисного окисления у всех перечисленных в пп. 1-4 групп женщин на 36-37 неделе беременности, на 3-й день после самостоятельного родоразрешения и родоразрешения, выполненного операцией кесарева сечения, оценить эффекты комплексного антиоксиданта.

6. Используя систему Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), провести анализ динамики выявленных сдвигов гемостаза и липидпероксидации, оценивая корректность аппроксимации с помощью коэффициентов аппроксимации (R2); оценить взаимосвязи переменных методом ранговой корреляции Спирмена.

Научная новизна

1. Результаты проведенного нами исследования общей свертываемости крови, прокоагулянтной активности тромбоцитов и интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови у женщин с физиологически протекающей беременностью перед родами и на 3-й день после самостоятельных родов, а также после родоразрешения кесаревым сечением свидетельствуют, что напряжение в гемостазе здоровых беременных является компенсированным состоянием, подготавливающим организм к возможной кровопотере, и представляет собой умеренно выраженную наклонность к тромбофилии.

2. Использование нами приёмов, отражающих интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтвердило, что у женщин с беременностью, осложненной артериальной гипертензией, напряжение в гемостазе значительнее, чем при физиологической беременности, и выражено заметным ростом общей свертывающей активности крови, прогрессирующей активацией тромбоцитов и особенно ускорением непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Установлено, что после родоразрешения эти изменения усиливаются до степени, которую можно расценивать как начальную стадию диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови.

3. Впервые установлено: а) что на 36-37 неделе беременности обследованные по степени напряжения в системе гемостаза располагаются в последовательности «здоровые беременные < беременные женщины с ранее существовавшей артериальной гипертензией и вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклампсией», б) что на 3-й сутки после самостоятельного родоразрешения сдвиги в гемостазе у родильниц с артериальной гипертензией и у женщин с умеренной преэклампсией значительнее, чем у здоровых родильниц, а после абдоминального родоразрешения напряжение у родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией становится ещё значительнее; в) что у женщин, родоразрешенных кесаревым сечением, степень напряжения в гемостазе тем выше, чем выше она была перед родами, оказываясь минимальной у здоровых родильниц и наиболее выраженной у родильниц с артериальной гипертензией.

4. Впервые показано, что у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без протеинурии, беременных с умеренной преэклампсией перед родами и у родильниц на 3-й день после родов (самостоятельных или путем кесарева сечения) изменения интенсивности липидпероксидации тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коагулоактивностью тромбоцитов; коагулоактивность тромбоцитов, в свою очередь, положительно ассоциирована с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (указание на роль процессов перекисного окисления липидов в регуляции гемостаза у обследуемых).

5. Впервые показано, что дополнение медикаментозной терапии беременных и родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией, и беременных с умеренной преэклампсией комплексным антиоксидантом селмевитом сдерживает в тромбоцитах ускорение перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантно-го потенциала и прирост прокоагулянтных свойств, изменения общей свертываемости крови и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Это свидетельствует о роли липидпероксидации и активации тромбоцитов в появлении гемостатических сдвигов, следовательно, подтверждает перспективность коррекции антиоксидантами наклонности к тромбофилии, развивающейся у таких пациенток.

Практическая ценность работы

В процессе исследований (в соавторстве с сотрудниками кафедр биологической химии, акушерства и гинекологии ТюмГМА) созданы и внедрены для использования в лечебных учреждениях г. Тюмени (ММЛПУ Родильный дом №2, ММЛПУ Родильный дом № 3) и области (ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» г.Тобольск, ГЛПУ ТО "Областная больница № 11") методические рекомендации, оформленные актами внедрения: «Влияние витаминно-минерального комплекса «Селмевит» на состояние гемостаза у беременных с артериальной гипертензией».

Результаты исследований опубликованы в медико-биологических изданиях и в материалах конференций разного уровня (62 работ), используются в обучении студентов и клинических ординаторов ТюмГМА при чтении курсов лекций

Биологическая химия», «Клиническая биохимия», «Акушерство и гинекология», «Клиническая фармакология», «Гигиены с основами экологии».

Основные положения, вынесенные на защиту

1. У здоровых беременных на 36-37 неделе выявляется напряжение в системе гемостаза (повышенная готовность к свертыванию), которое сопряжено с ускорением липидпероксидации, снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов, ростом их коагулоактивности (ускоренная реакция высвобождения и повышенная агрегабельность), что инициирует и рост общей свертывающей активности крови, и ускорение её непрерывного внутрисосудистого свертывания; после родов напряжение в гемостазе возрастает, особенно при абдоминальном родоразрешении, оставаясь при этом компенсированным.

2. У беременных с артериальной гипертензией напряжение гемостаза перед родами выражено значительнее, чем у здоровых беременных (выше коагу-лоактивность тромбоцитов, интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и её общая свертываемость); после родоразрешения напряжение в гемостазе нарастает пропорционально ускорению липидпероксидации и снижению антиоксидантного потенциала тромбоцитов, и достигает после родоразрешения уровня, приближающегося к начальной стадии ДВС-синдрома.

3. Перед родами по степени напряжения гемостаза обследуемые ранжируются так: женщины с умеренной преэклампсией > беременные с артериальной гипертензией, существовавшей до беременности или развившейся в процессе беременности > женщины с физиологически протекающей беременностью. После родов эта зависимость сохраняется; у родильниц с артериальной гипертензией после кесарева сечения степень напряжения гемостаза оказывается выше, чем после самостоятельных родов.

4. У беременных и родильниц (здоровых и с артериальной гипертензией) существует тесная прямая зависимость между степенью напряжения гемостаза оцениваемой по интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови), и скоростью липидпероксидации, и тесная отрицательная зависимость между напряжением гемостаза и антиоксидантным потенциалом тромбоцитов.

5. Дополнение комплексным антиоксидантом медикаментозной терапии беременных с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и умеренной преэкслампсией, ограничивает ускорение липидпероксидации, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах и напряжение в гемостазе перед родами и после них, что подтверждает связь напряжения гемостаза у обследованных женщин с гипероксидацией, и свидетельствует об эффективности антиоксиданта как неспецифического корректора гемостатических изменений у беременных с рассматриваемыми нарушениями.

Апробация и публикация

Основные положения диссертации доложены на конференции посвященной 60-летию проф. И.И.Дементьевой «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» (Москва, 2003), на межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), на Международном научном симпозиуме «Югра-Гемо» (Ханты-Мансийск, 2004) на IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд, 2004), на Международном конгрессе «Оп thrombosis, haemostasis, vascular pathology» (С-Петербург, 2004), на Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клеток» (Тюмень, 2005), на Всероссийской научной конференции «Клиническая гемо-стазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Тюмень,2005), на II региональной научно-практической конференции (Сургут, 2006), на 3-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиничеекая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007), на III научной Международной конференции «Актуальные проблемы науки и образования» (Варадеро, Куба, 2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 62 работ, из них 44 в журналах (из их числа 15 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации диссертационных материалов), 10 в региональных изданиях, в материалах конгрессов, симпозиумов, конференций и 8 глав в 5 монографиях.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Рудзевич, Алексей Юрьевич

5. ВЫВОДЫ

1. Напряжение системы гемостаза, обусловленное повышением коагулоак-тивности тромбоцитов (рост способности сокращать время рекальцификации, увеличивать спонтанную и АДФ-индуцируемую агрегацию, высвобождать фф. Р3 и Р4), ведущим к росту общей свертывающей активности и к ускорению непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (рост плазменного уровня маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - ПДФ, РФМК и Б-димеров), развивается у женщин к 36-37-й неделе физиологически протекающей беременности.

2. Степень напряжения системы гемостаза значительнее в этот срок у женщин при беременности осложненной артериальной гипертензией (ранее существовавшей или возникшей при беременности, а также при умеренной эклампсии), чем при физиологической беременности.

3. По степени напряжения гемостаза на 36-37 неделе беременности, обследуемые женщины образуют следующий ряд: здоровые беременные < беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией или беременные с вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклампсией.

4. На 3-й сутки после самостоятельных родов и кесарева сечения напряжение в гемостазе усиливается в малой степени у здоровых родильниц, заметнее -у родильниц с гипертензией без существенной протеинурии (независимо от того была ли артериальная гипертензия до беременности или развилась во время неё), ещё заметнее — у родильниц с умеренной преэклампсией и максимально -у родильниц с артериальной гипертензией, родоразрешенных кесаревым сечением.

5. Проявляется напряжение в гемостазе здоровых родильниц удлинением активированного времени рекальцификации, активированного частичного тром-бопластинового времени и активацией тромбоцитарного звена (увеличение общей коагулоактивности клеток, их способности к спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации, к реакции высвобождения фф. Р3 и Р4), а также увеличением плазменного уровня маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФ, РФМК и Б-димеров) и небольшим снижением фибриногенемии.

6. У родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией снижение общей свертываемости крови (удлинение АВР и АЧТВ) менее выражено, чем у здоровых родильниц, а рост маркеров внутрисосудистого свертывания и активность тромбоцитов у них значительнее. У родильниц с умеренной преэклампсией ещё более выражены рост уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, снижение концентрации фибриногена и усиление активности тромбоцитов.

7. Напряжение в гемостазе у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без существенной протеинурии или с умеренной преэклампсией (на 36-37 неделе) и у родильниц всех групп сопровождается ускорением липидпероксидации и снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов; степень каждого из этих изменений ассоциирована со сдвигами коагуло-активности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

8. У женщин всех обследованных групп интенсивность липидпероксидации перед родами и после родоразрешения тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коагулоактив-ностью тромбоцитов, положительно ассоциированной с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - свидетельство о вкладе процессов перекисного окисления липидов в регуляцию гемостаза у обследуемых женщин.

9. Комплексный антиоксидант селмевит в качестве компонента медикаментозной терапии беременных и родильниц с артериальной гипертензией ограничивает перекисное окисление липидов, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах, изменения общей свертываемости крови и фибриногенемии, прокоагулянтной активности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтверждая значение перекисного окисления липидов в появление гемостатических сдвигов.

Таким образом, у женщин в конце физиологически протекающей беременности напряжение гемостаза проявляется ускорением непрерывного внутрисо-судистого свертывания крови, которое рассматривается как повышенная готовность к ограничению кровопотерь в родах, свидетельствуя о тромбофилической наклонности. При наличии у беременных артериальной гипертензии, развившейся до беременности или во время неё, степень напряжения гемостаза значительнее, и достигает уровня, повышающего риск тромбогеморрагических осложнений в послеродовом периоде.

У беременных и родильниц (здоровых или с артериальной гипертензией) существует достаточно тесная положительная связь в ряду «скорость липидпе-роксидация в тромбоцитах - коагулоактивность тромбоцитов - интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови», свидетельствующая о значении ускорения липидпероксидации и снижения антиоксидантного потенциала в развитии напряжения гемостаза, т.е. в усугублении наклонности к тромбофилии, особенно при использовании абдоминального родоразрешения.

Способность антиоксиданта сдерживать ускорение липидпероксидации, ограничивать падение антиоксидантного потенциала тромбоцитов и сопряженный с этим рост напряжения в гемостазе, указывает на возможность селмевита снижать наклонность к тромбофилическим осложнениям у беременных и родильниц с артериальной гипертензией.

Практические рекомендации 1. Целесообразно контролировать у здоровых беременных особенно у беременных с артериальной гипертензией (на 36-37 неделе) интенсивность липидпероксидации и (или) антиоксидантный потенциал тромбоцитов, а также их коагулоактивность (можно оценивать только общую коагулоактивность, надежнее - спонтанную и АДФ-агрегацию). Это позволит оценить риск чрезмерного роста напряжения гемостаза. Можно ограничиваться оценкой интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (по уровню маркеров процесса, особенно РКМФ или Б-димеров).

2. При наличии у беременных артериальной гипертензии целесообразно в комплекс традиционной медикаментозной терапии включать антиоксидант селмевит - 2 таблетки в день (желательно не менее чем за 4-5 дней до начала родовой деятельности).

3. Необходимо продолжать изучение влияния на непрерывное внутрисосу-дистое свертывание крови, коагулоактивность тромбоцитов и перекисное окисление в них (а также в цельной крови, плазме и в других клетках крови) у беременных с артериальной гипертензией (и при других состояниях с наклонностью к тромбогеморрагиям) эффектов дополнения традиционной терапии разными по природе антиоксидантами. В качестве таковых предпочтительнее, с нашей точки зрения, изучать витамины-антиоксиданты в разных сочетаниях и дозах (они практически не имеют противопоказаний, исключая индивидуальную непереносимость). Полученные в таких исследованиях данные позволят утвердиться представлению о связи липидпероксидации с гемостазом, о ведущей роли тромбоцитов в этой связи, выяснить место других клеток крови в ней, а также установить оптимальные сочетания и дозы для неспецифической профилактики тромбогеморрагий у беременных и родильниц.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Рудзевич, Алексей Юрьевич, Тюмень

1. Абдурахманов Ф.М. Циркуляторная адаптация системы гемостаза к геста-ционному процессу /Ф.М. Абдурахманов // Акуш. и гин. - 1989. - 11. - С.6-9.

2. Абдурахманов Ф.М. Функциональная активность тромбоцитов при преждевременных родах / Ф.М.Абдурахманов, В.П.Кузнецов // Акуш. и гин. 1991. -6.-С. 31-33.

3. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология. / В.В. Абрамченко // С.Петербург: Logos. 1994.- 464 с.

4. Абрамченко В.В.Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве / В.В .Абрамченко, Е.В.Костюшов, Л.А. Щербина// С.-Петербург. 1995.- 117 с.

5. Абрамченко В.В. Активное ведение родов. / В.В. Абрамченко // Руководство для врачей.- С.-Петербург. 1997.- 668 с.

6. Абубакирова A.M. Гиперволемическая гемодилюция при операции кесарева сечения / А.М.Абубакирова, И.И.Баранов, М.Конбос // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. М.: 2000. - С. 17.

7. Адамова Л.Р. Клиническое значение исследований гемостаза у беременных с гестозами: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М., 1992. - 25 с.

8. Айламазян Э.К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза беременных и связанной с ним хронической гипоксии плода / Э.К. Айламазян//Акуш. и гин,- 1991. 3. - С.30-31.

9. Айрекат Х.Д. Профилактика материнской смертности при акушерских кровотечениях: Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1996. 20 с.

10. Ю.Алборов Р.Г. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови при изменении интенсивности липопероксидации / Р.Г.Алборов // Успехи современного естествознания. — 2003 6. - С. 37-37.

11. Алборов Р.Г. Клетки крови фактор связи липопероксидации и постоянного внутрисосудистого свертывания / Р.Г. Алборов // Успехи современного естествознания. — 2004а. 2. - С.24-24.

12. Алборов Р.Г. Зависимость толерантности к тромбину от взаимодействия тромбин-фибриноген / Р.Г.Алборов // Аллергология и иммунология. -20046.-5.-3.-С. 500-501.

13. Алборов Р.Г. Зависимость между антиоксидантными свойствами витаминов и их влиянием на толерантность к тромбину / Р.Г.Алборов, С.Л.Галян,

14. A.Ш.Бышевский и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2005.3. С.64-66.

15. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией: Автореф. дисс. . д.м.н. Тюмень. - 2006. - 42с

16. Алборов Р.Г. Связь липидпероксидации и ВТФ в условиях эксперимента / Р.Г. Алборов // Глава в монографии «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация». Москва: Медицина. 20066. — 95. — С.48-53.

17. Алеев С.Н. Роль исходных нарушений системы гемостаза в патогенезе акушерских кровотечений / С.Н.Алеев, А.Д.Макацария // Акуш. и гин. 1988.4. С.35.

18. Александрова H.A. Аспирин в комплексной медикаментозной профилактике у больных ИБС с гиперхолестеролемией / Н.А.Александрова, Г.И.Брагина, Е.В. Кабаева и др. // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. М. - 2000. - С. 21-23.

19. Алексеева Е.А. Адренорецепторы тромбоцитов / Е.А.Алексеева, П.П. Голиков // Гематол. и трансфузиол. 1989. - 2. - С. 49-54.

20. Алмазов В.А. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека /

21. B.А.Алмазов, В.С.Гуревич, Ю.Г.Попов и др. // Гематол. и трансфузиол. -1990. 10. -С. 25-29.

22. Алмазов В.А. Роль гипероксидации липидов в нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран / В.А.Алмазов, В.С.Гуревич, Л.В.Шатилина и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1992. - 114. - 9. - С. 265-267.

23. Альтшулер М.Ю. Метаболический синдром: антитромбогенная активность сосудистой стенки, инсулиновая секреция, показатели липидного обмена. /М.Ю.Альтшулер // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - 2. - С. 26-27.

24. Аляутдина О.С. Значение исследования системы гесостаза при неосложнен-ном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений / О.С. Аляутдина, Л.М. Смирнова, С.Г. Брагинская // Акуш. и гин. -1999. 2. - С.18-23.

25. Андреенко Г.В. Фибринолиз: (биохимия физиология, патология) / Г.В.Андреенко // М: Изд-во Моск. ун-та. 1979. - 351 с.

26. Андронов Е.В. Особнности ^УвА-индуцированной агрегации тромбоцитов у мужчин и женщин / Е.В.Андронов, Ф.Г.Арефьев // Матер. Юбилейной научной конф. молодых ученых и студентов Саратовского медицинского университета. Саратов. 1999. - С. 85-86.

27. Атаджанов Т.В.Кислородтранспортная функция крови при позднем токсикозе у беременных с анемией / Т.В.Атаджанов, И.В.Гущин, И.П. Ергина // Акуш. и гин,- 1992.- 2.- С.17-19.

28. Багумян Э.В. Влияние дефицита витамина С на содержание в крови аскорбиновой кислоты, её поглотительную способность и на взаимодействие тромбин-фибриноген / Э.В.Багумян, П.Я.Шаповалов // Медицинская наука и образование Урала. 2007. - 1. - С.7-9.

29. Баклаева Н.Б. Перекисное окисление липидов и гемостазиологиические сдвиги при операциях на матке: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень. - 2005. - 24 с.

30. Балуда В.П. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве / В.П.Балуда, В.Д.Михайлов, З.А.Эристави, и др. // Издательство Томского университета. 1976.

31. Балуда В.П Лабор. методы исследования системы гемостаза. / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др.// Томск. - 1980. - 310 с.

32. Балуда В.П. Профилактика тромбозов / В.П^Балуда, И.И.Деянов, М.В.Балуда и др. // Саратов. 1992.- 176 с.

33. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К.Тлепшуков // М. 1995. - 243 с.

34. Балуда В.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика. /

35. B.П.Балуда, М.В. Балуда, А.П.Гольдберг и др. // Москва-Амстердам: «Зер-кало-М». 1999.-296 с.

36. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган // -М.: Медицина. 1980. - 336 с.

37. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. / З.С.Баркаган // М.: Медицина, 1988. 526 с

38. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза /З.С.Баркаган, А.П.Момот // М.: из-во Ньюдиамед. 1999. - 217 с.

39. Бахтина Т. П. Патофизиологические аспекты развития респираторного дистресс-синдрома у беременных с преэклампсией. / Т. П. Бахтина, Г. JT. Гряда-сов, В. В. Ковалев, В. И. Горбачев// Общая реаниматология. 2010. - N5.

40. Башакин Н.Ф. Особенности состояния простациклин-тромбоксановой системы у новорожденных детей перенесших острую и хроническую гипоксию / Н.Ф.Башакин, М.В.Салева, А.Н. Аксенов // Акуш. и гин. 1993.1. C.24-27.

41. Башмакова Н.В. Доклиническая диагностика токсикоза второй половины беременности в условиях однодневного стационара / Н.В.Башмакова, Л.И.Юрченко, П.Б.Цывьян, М.Ю. Голиков // Акуш. и гин,- 11.-1990.- С.38-41.

42. Беседин В.Н. Состояние иммунологического, гемокоагуляционного и эндокринного гомеостаза при физиологически протекающей беременности / В.Н. Беседин // Львов. 1989. - 51 с.

43. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование и возможность применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. / В.О.Бицадзе, А.Д.Макацария // Акуш. и гин. 1999. - 2. - С. 37-41.

44. Бокарев И.Н. Проблемы постоянного и диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания крови. Как их понимать? // Тромбоз, гемостаз и реология -2000а-2-С. 5-9.

45. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. - М.: 20006. - С. 47-52

46. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000в. 0 1. - С. 6-7.

47. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. / И.Н. Бокарев // Проблемы лечения. М.: 2000г. - С. 39-43.

48. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев // М. 2002 - 75 с.

49. Бурлакова Е.Б. Свободнорадикальное окисления липидов в норме и патологии / Е.Б. Бурлакова// М. - 1976. - 18 с.

50. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б. Бурлакова// Биоантиоксидант. Тюмень. - 1997. - С. 3-4.

51. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1992. - 42 с.

52. Бышевский А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения. /А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников // Свердловск: Средне-Уральское книжное изд-во, 1986. 172 с.

53. Бышевский А.Ш. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме / А.Ш.Бышевский, И.А.Мухачева, В.М.Шафер // Авторское свидетельство на изобретение № 1659855. Бюлл. № 24. - 30. 06. 1991

54. Бышевский А.Ш. Тромбопластин /А.Ш.Бышевский, Д.М.Зубаиров, О.А.Терсенов// Новосибирск: Издательство Новосибирского университета. -1993.- 180 с.

55. Бышевский А.Ш. О некоторых перспективных направлениях в изучении гемостаза / А.Ш. Бышевский // Международный симпозиум "Физиология и патология гемостаза". Симферополь-Полтава. - 1994. - С. 9-10.

56. Бышевский А.Ш. Витамины в профилактике тромбогеморрагических осложнений. / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, В.А.Полякова и др. // Тюмень. -1995,- 80 с.

57. Бышевский А.Ш. Витамины-антиоксиданты снижают угрозу тромбоза / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.А.Вакулин и др.// Международный симпозиум "Медицина и охрана здоровья". Тюмень. 1996. - С. 19.

58. Бышевский А.Ш. Коррекция функционального состояния тромбоцитов / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.А.Вакулин и др. // Научный вестник ТГУ. Биология. 1997. - 2. - С.42-49.

59. Бышевский А.Ш. Роль тромбоцитов в гемостазе / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.А. Вакулин и др. // Научный вестник ТГУ. Биология. 1998. -З.С.З-15.

60. Бышевский А.Ш. Гемостаз при физиологической и осложненной поздним гестозом беременности / А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова Т.П.Шевлюкова. // Тюмень. 1999.-48 с.

61. Бышевский А.Ш. Маркеры взаимодействия тромбина с фибриногеном в плазме крови как показатель толерантности к тромбину / А.Ш.Бышевский, Е.М.Шаповалова, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич // Казанский медицинский журнал. 2008. - .89. - 1. - С.21-26.

62. Бышевский А.Ш. Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание толерантность к тромбину / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, П.Я.Шаповалов, Е.М. Шаповалова // М.: «Медицинская книга» -2009 б.- С.112.

63. Вакулин A.A. Гемокоагуляция при переломах длинных трубчатых костей и остеосинтезе, влияние комбинации витаминов-антиоксидантов: Автореф. дисс. . к.м.н. Челябинск. - 1993. - 23 с.

64. Вакулин A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Челябинск, 1998.-41 с.

65. Вартопетова Н.В. Клинические протоколы /Н.В.Вартопетова, О.Р.Шваб-ский, А.Ю.Рудзевич и др. // ИЗС Москва. 2008. - 160 с.

66. Везирова Р.Ш. Динамика изменений в системе гемостаза во II и III триместрах физиологически протекающей беременности // Азербайдж. мед. журнал.- 2.-1991.-С. 18-20.

67. Ветрилэ С.Т. Массивная кровопотеря и коагуляционный гемостаз у детей и подростков, подвергшихся хирургическому лечению сколиоза / С.Т.Вет-рилэ, Л.Г.Захарин, С.А.Васильев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-2 (14).- С. 40-44.

68. Винокурова Е.А. Зависимость коагуляционного гемостаза и толерантности к тромбину от активности тромбоцитов // Тез. Междунар. Конф. «Фармация в XXI веке: инновации и традиции». С.-Петербург - 1999 а. - С. 144.

69. Винокурова Е.А. Коррекция антиоксидантами и аспирином гемостазиоло-гических сдвигов у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 19996. -24 с.

70. Винокурова Е.А. Гемостаз и перекисное окисление липидов при операциях на матке / Е.А.Винокурова // Успехи современного естествознания. 2003. -10.-С. 56-57.

71. Винокурова Е.А. Влияние оперативного лечения на гемокоагуляцию у больных раком и миомой тела матки. / Е.А.Винокурова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. - 1. С. 8-12.

72. Вихляева Е.М. Российский опыт применения малых доз аспирина у беременных с риском развития перинатальной патологии / Е.М.Вихляева, Г.У.Асымбекова, К.П.Андреев и др. // Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов,-1997.- 2.-С.85-88.

73. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998.-7.-С. 43-51.

74. Владимиров Ю.А. Образование свободных радикалов металлоферментами и апоптоз / Ю.А.Владимиров // Матер. Междун. Симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки. Тюмень. — 2005. - С.15.

75. Волков А.И. Гемокоагуляция и тромбоцитарный гемостаз при ДТЗ / А.И. Волков // Матер. 6-й итоговой научн. Конф. студентов и молодых ученых. Киров. 2000а. - ч. 2. - С. 13-13.

76. Волков А.И. Влияние антиоксидантов на гемостаз у больных с гипертире-зом / А.И. Волков // Матер. 6-й итоговой научн. конф. студентов и молодых ученых. Киров. 20006. - ч. 2. - С. 13.

77. Волков А.И. Гемостаз у больных с тиреотоксикозом / А.И. Волков // V Все-росс. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. -М.:2000в.-С. 56-57.

78. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю.Гаврилов и др. // Лабораторное дело.-1989а.-N10.-С. 15-18.

79. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro /З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю.Гаврилов и др.// Бюл.эксперим. биологии и медицины. 19896. - N10. - С. 437-439.

80. Габриелян Э.С., Акопов С.А. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айя-стан, 1985.-398 с.

81. Газазян М.Г. О взаимосвязи гемокоагуляционных свойств крови в процессе родов и величины послеродовой кровопотери / М.Г.Газазян, Н.А Пономарева.// Акуш. и гин. 1989. - 8. - С.52-53.

82. Галенко О.В. Функциональные свойства тромбоцитов в системе гемостаза / О.В.Галенко, Е.В.Платонов // В кн. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение).- Тюмень. 1996.- С.95-98.

83. Галушко М.Г. Гемостаз при гипертиреозе и тиреотоксикоза / М.Г.Галушко, Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев и др. // Медицинская наука и образование Урала.-2009. 2/58.-С. 147-150.

84. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / С.Л. Галян. Челябинск, 1993. - 44 с.

85. Глухенькая З.Е. Влияние внутривенных инъекций глюкозы с аскорбиновой кислотой на уровень протромбина в крови / З.Е.Глухенькая // Сб. научно-практических работ госпиталя погранвойск. Львов. - 1958. - С.171-175.

86. Горбатиков К.В. Влияние Витакомплекса на гемокоагуляцию и ПОЛ у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей после аорто-бедренной и бедренно-подколенной реконструкции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1998. - 23 с.

87. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов А, Е, С и Р на активацию тромбоцитов./ И.А.Дементьева, А.А.Вакулин // Научный вестник Тюменского госуниверситета.-1997. 2- С.53-54.

88. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегантную активность соединений, модифицирующих превращение в тромбоцитах арахидоновой кислоты: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Челябинск, 1998. -41 с.

89. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н, Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело. -1984а.-3.-С. 140-143.

90. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н, Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело. -19846.-4.-С. 225-232.

91. Доброхотова Ю. Э. Некоторые аспекты профилактики и лечения тромботи-ческих осложнений в акушерстве (клиническая лекция) / Ю. Э. Доброхотова, А. Д. Ли // Проблемы репродукции 2006. 2. - С. 79-84.

92. Дурова М.В. Структурно-функциональные нарушения тромбоцитарных мембран при ишемическом инсульте. Коррекция комплексным антиокси-дантом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Казань, 1999. - 25 с.

93. ЮО.Дюгеев А.Н. Ферментный состав тромбоцитов при физиологической беременности и неосложненном течении послеродового периода / А.Н.Дюгеев, О.И.Нехаева, И.С. Бокин // Акуш. и гин.-1988.- 9.- С.54-55.

94. Ю1.Ельдецова С.Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность радикальных процессов в плазме и эритроцитах при экстремальных воздействиях в эксперименте: Авореф. дисс. канд. биол. наук. Челябинск. - 1990. - 22 с.

95. Ю2.Ельцова-Стрелкова Л.И Состояние гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода / Л.И.Ельцова-Стрелкова, А.Л.Мищенко, М.Т.Шенгелая// Акуш. и гин.-1987. 12. - С.3-5

96. Зарубина И.А. Связь перекисного окисления липидов с агрегационной активностью тромбоцитов: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Уфа, 1998. 24 с.

97. Исабаева В.А. Система свертывания крови и адаптация к природной гипоксии / В.А. Исабаева// Л.:Наука. - 1983. - 151 с.

98. ПЗ.Карпова И.А. Гемостатические сдвиги при постабортной реабилитации, включающей эстроген-гестагенный препарат, их коррекция компливитом: Автореф. дисс. . к.м.н. Тюмень, 2003. -24 с.

99. М.Каширина Т.Н. Некоторые показатели тромбоцитарного гемостаза у здоровых беременных женщин. / Т.Н.Каширина, А.Д.Макацария, А.Л.Мищенко, С.Г. Нестерова // Вопр. охр. мат. 1982. - 6. - С. 61-63.

100. Кирющенков П.А. Динамическое изучение функциональной активности тромбоцитов как основа применения антиагрегантов при плацентарной недостаточности / П.А. Кирющенков // Акуш. и гин. -1989. 1. - С. 30-35.

101. Пб.Киселева З.М. Острый коронарный синдром и внутрисосудистое свертыв-ние крови / З.М.Киселева, Т.И.Лукичева, О.А.Ермолаева и др. // V Всероссийская конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». -М.-2000.-С. 82-84.

102. Ковальчук Я.Н. оптимализация мероприятий по профилатике материнской смертности от тромбоэмболических осложнений: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М.,1996.

103. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике. / Г.И.Козинец, В.А. Макаров (редакторы) // М.:Триада. 1997. - 480 с.

104. Конычева Е.А. Состояние системы гемостаза у беременных с гестозом на фоне инфузионной терапии / Е.А.Конычева, С.Д.Данаева, Г.Ф.Сумская и др. //Акуш. и гин. 1997. - 2. - С.19-23.

105. Краснопольский В.И. Тактика родоразрешения женщин с ОПГ-гестозами: показания, прогноз, исход / В.И.Краснопольский, М.В.Федорова, С.В.Новикова и др. // Вестн. Рос. ассоц. акуш.- гин. 1997. - 1. - С.95-99.

106. Кубатиев A.A. Эндогенные простагландины в динамике индуцированной агрегации тромбоцитов / А.А.Кубатиев, С.В.Андреев // Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука. - 1981. - С. 150-152.

107. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания / Б.А Кудряшов // М. - 1975. - 488 с.

108. Кузнецова О.П. Физиология и патология крови у женщин / О.П.Кузнецова // Душанбе. 1987.-185 с.

109. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз итромбоз / Б.И.Кузник, В.П.Скипетров // М.: Медицина, 1974. 306 с.

110. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И.Кузник, Н.В.Васильев, Н.Н.Цыбиков // М.: Медицина. 1989. -320 с.

111. Кулаков В.И. Острый тромбофлебит нижних конечностей в акушерстве / В.И.Кулаков, В .В .Черная, В.П.Балуда// Москва. 1982.

112. Кулаков В.И. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза / В.И.Кулаков, Л.Е.Мурашко, В.А. Бурлев // Акуш. и гин. 1995. - 6. - С.3-4.

113. Лазарев И.П. Структура липидного бислоя мембран эритроцитов при поздних гестозах в биоритмостазе, возможности ранней диагностики и контроля терапии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1993. - 19 с.

114. Левин Г.Я. ДВС-синдром в острых периодах ожоговой болезни и пути его коррекции / Г.Я.Левин, М.И.Баталова, Л.Н.Соснина // Матер. V всероссийской конференции тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром, проблемы лечения. Москва. - 2000. - С. 43-47.

115. Линников В.И. Состояние системы гемостаза при физилогически протекающем гестационном процессе: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. -1982.

116. Лошкарева Л.С. Зависимость интенсивности вутрисосудистого свертывания крови и толерантности организма к тромбину от гемокоагуляционной активности тромбоцитов // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Челябинск, 1999.-23 с.

117. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания крови. / В.Г. Лычев // Новгород: из-во НГМА. 1998. -189 с.

118. Ляпина JT.А. Противосвертывающая система при нормальных родах / Л.А.Ляпина, А.М.Ульянов, К.П.Каверина, А.Н. Богарада // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 16. Биология. 1977. - 4. - С.3-6.

119. Мазепова Н.И. Гемостазиологические факторы риска акушерских кровотечений: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. С.-Петербург. - 1996. - 28 с.

120. Мазуров A.B. Взаимодействие тромбоцитов с I-меченным коллагеном III. Необходимость образования фибриллярных структур / А.В.Мазуров, Г.Л.Идельсон, М.В.Хачикян и др. // Биохимия. 1989. - 54. - 8. - С. 1280-1289

121. Мазуров A.B. Структура и функции мембранных гликопротеинов тромбоцитов / А.В.Мазуров, С.А.Васильев // Гематол. и трансфузиол. 1994. - 39. -1.-29-34 с.

122. Макацария А.Д. Патогенез, принципы диагностики итерапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при некоторыхтяжелых формах акушерской патологии: Автореф. дисс. докт. мед.наук.-М., 1981.- 35с.

123. Макацария А.Д. Значение определения антитромбина III при некоторых осложнениях беременности и послеродового периода /А.Д.Макацария, С.Г. Нестерова// Акуш. и гин. 1982. - 5. - С. 27-29.

124. Макацария А.Д. Гемостазиологические аспекты акушерских кровотечений /А.Д. Макацария // Акуш. и гин. 1985. - 1. - С. 22-28.

125. Макацария А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / А.Д.Макацария, А.Л. Мищенко // Акуш. и гин. 1997.- 1.-С.38-41.

126. Макацария А.Д. Проблемы трормбофилии и тромбозом в акушерскойпрактике / А.Д. Макацария, В.О.Бицадзе, М.Г.Гениевская // Проблемы физиологии и патологии гемостаза. Барнаул. 2000. — С.221-230.

127. Марченко Д.С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процессов ПОЛ в тромбоцитах: автореф. дисс. . канд. мед наук. Уфа, 1998. - 23 с.

128. Матай М. Оказание помощи при осложненном течении беременности и родов Единые подходы к оказанию помощи при беременности и в родах / М.Матай, Х.Сангви, Р. Дж. Гидоти // ВОЗ. 2003. - 404 с.

129. Матейкович Е.А. Влияние изменений липопероксидации на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови /Е.А. Матейкович// Успехи современного естествознания. 2004. - 12. - С.59-59.

130. Матейкович Е.А. Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и лево-норгестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень. -2005.-22 с.

131. Микаелян Н.П. Факторы, влияющие на структурно-функциональные свойства эритроцитарных мембран у беременных женщин / Н.П.Микаелян, А.Г.Максина, Ю.А.Князев и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - 123.1. - С.26-28.

132. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и свертываемость крови /В.П.Мищенко // Актуальные проблемы гемостазиологии. -М.: Наука. 1981.-С. 153-157.

133. Мищенко А.Л. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве / А.Л. Мищенко // Акушерство и гинекология. 1999. - 2. - С.41-45.

134. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз

135. В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, О.И.Цебржинский // Полтава: АССМИ. -2005.- 159 с.

136. Мкртумян A.M. Влияние компливита на гемокоагуляционные сдвиги у крыс при воздействии свинца: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

137. Мокацян Р.Г. Показатели перекисного окисления липидов и состояние ан-тиоксидантной системы в крови рожениц и их новорожденных при нормальной и осложненной беременности: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Тбилиси, 1990. -21с.

138. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фе-нантролинового теста / А.П.Момот, В.А.Елыкомов, З.С.Баркаган // Клин, лабор. диагностика. 1999.-4. - С. 17-20.

139. Мурашко A.B. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у беременных / А.В.Мурашко // Consilium medicum. Гинекология 2008. -4.-С. 71-74.

140. Мухитдинова Т.К. Значение экспресс-методов диагностики тромбоцитопа-тии потребления в родах / Т.К. Мухитдинова // Акуш. и гин. 1989. - 11. - С. 65-66.

141. Мухитдинова Т.К. Патогенез и профилактика коагулопатических кровотечений в родах: Автореф. дисс. . канд. мед. наук М., 1992. - 43 с.

142. Мясников И.Г. Агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов у родильниц после кесарева сечения. / И.Г.Мясников, Г.Д.Дживелегова, Р.А.Аджаматов, Д.А. Алиева // Акуш. и гин. 1982. - 5. - С. 22-25.

143. Нелаева A.A. Влияние Витакомплекса на липидный состав мембран тромбоцитов у больных с сахарным диабетом / А.А.Нелаева, И.А.Трошина // Междунар. симпозиум "Медицина и охрана здоровья" Тюмень. - 1996. - С. 103-103.

144. Нелаева A.A. Гемокоагуляционные нарушения при ИЗСД / А.А.Нелаева, И.В.Ральченко// Медико-биологический вестник. 1996. - 2. - 6. - С. 25-25.

145. Нехаева О.И. Клинико-диагностическое и прогностическое значение метаболизма тромбоцитов при беременности: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1988.- 18 с.

146. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови /Л.П.Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 2. - 14. -С. 7-11.

147. Пентюк A.A. Модулирование активности ферментов витаминами возможный путь корекции гипоксии / А.А.Пентюк, О.А.Яковлева, С.В.Ба-лабуева, Н.Г. Печевистова // Гипоксия и окислительные процессы: Сб. трудов. Н.-Новгород, 1992. - С. 178-182.

148. Первова Т.В. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза при неослож-ненной беременности // Акуш. и гин. 1984.- 10.-С.67-70.

149. Первова Т.В. Клинико-патогенетическое значение функционального состояния тромбоцитов при нефропатии беременных / Т.В. Первова // Акуш. и гин. 1986. - 1.- С. 66-68.

150. Платонов Е.В. Гемокоагуляционные свойства культивируемых стабильных клеточных линий, тканей желудка, кишечника и простаты: Автореф. дисс. канд.мед.наук. Челябинск, 1991. - 22 с.

151. Полякова В.А. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, родах, в послеродовом и послеоперационном периодах: Автореф. дисс. .докт.мед.наук. М., 1994. - 43 с.

152. Полякова В.А. К механизму связи перекисного окисления липидов и гемостаза / В.А.Полякова, С.Л.Галян, О.П.Леонова и др. // Научн. вестник ТГМА. 1999. - 2. - С. 38-42.

153. Полякова В.А Фармакологическая реабилитация после медицинского аборта / В.А.Полякова, И.А.Карпова, Е.А.Винокурова и др. // International Journal on immunoreabilitatio. 2004. - 6. - 1. - P. 110.

154. Полякова В.А.Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в клетках крови здоровых людей разного возраста / В.А.Полякова, Е.А.Винокурова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - 9. - С.81-81.

155. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. 20 с.

156. Порай-Кощиц К.В. Факторы гемостаза в раннем и послерододовом периоде / К.В. Порай-Кощиц // В кн.: Современные методы диагностики опухолей гениталий в перинатальной патологиию М. 1979. - С. 208-212.

157. Просвирякова И.Г. Синдром Педжета-Шреттера и сочетанный дефицит ингибиторов свертывания крови антитромбина III и протеина С / И.Г.Про-свирякова, А.Д.Макацария // Акуш. и гин. - 1990 - 3. - С. 61-63.

158. Пустынников A.B. Взаимодействие тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину и липидпероксидация зависят от обеспеченности витамином Е / А.В.Пустынников, Е.М.Шаповалова, М.К.Умутбаева // Современные наукоемкие технологии. 2007. - 11. - С. 83-84.

159. Пчелкина И.Б. Нарушения в системе гемостаза при позднем гестозе и их коррекция / И.Б.Пчелкина, А.П.Момот // Акуш. и гин. 1990. - 11. - С. 41-43.

160. Радзинский В.Е. Роль и место целенаправленной метаболической коррекции адаптационно-гомеостатической реакции плаценты в перинатальной фармакологии / В.Е. Радзинский // Акуш. и гин. 1988. - 1. - С.17-21.

161. Разбойникова А.Г. Активация перекисного окисления липидов клеточных мембран эритроцитов в биоритмическом аспекте, как пусковой механизмразвития гестоза: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Омск, 1992. - 19 с.

162. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и перекисным окислением липидов // Автореф. дисс. докт. биол. наук. Уфа, 1998. - 42 с.

163. Рапян В.В. Состояние эритроцитарных мембран при внутриутробной гипоксии плода / В.В.Рапян, З.А.Авакян, С.О.Мартиросян // Акуш. и гин. -1993.- 3. С. 17-19.

164. Рейхерт Л.И. Состояние мембранно-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах: Автореф. дисс. . д.м.н. Казань. -1999.-41 с.

165. Репина М.А. Интенсивное лечение синдрома ДВС в родах, и состояние здоровья женщин в отдаленном периоде. / М.А.Репина, В.П Кривенко // Респ. сборник научных трудов "Профилактика, диагностика и лечение акушерских кровотечений". М. 1985. -С. 151-160.

166. Репина М.А. Кровотечения в акушерской практике / М.А. Репина // М.: Медицина. 1986. - 176 с.

167. Репина М.А. Значение исследования системы гемостаза при беременности в профилактике акушерских кровотечений / М.А.Репина, З.Д.Федорова, Е.А. Конычева и др. // Акуш. и гин. 1991. - 3. - С. 18-22.

168. Репина М.А. Системная энзимотерапия как метод коррекции нарушенийгемостаза у беременных с гестозом / М.А.Репина, Т.М. Корзо // Вестник

169. Росс, ассоц. акушеров-гинекологов.-1998.- 1.- С. 90-94.

170. Ройтман Е.В. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов /Е.В.Ройтман, И.И.Дементьева, О.А.Анизова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №1. -С. 72-75.

171. Рудзевич А.Ю. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз при физиологической беременности и родоразрешении кесаревым сечением, коррекция курантилом и селмевитом: Атореф. дисс. . к. м. н. Пермь. 2000 - 22 с.

172. Рысс С.М. Витамины /С.М.Рысс//М.: Медгиз. 1955. - 312 с.

173. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве / Г.М.Савельева, Г.Д. Дживе-легова, Р.И. Шалина и др. // Москва. 1986.- 224 с.

174. Савельева Г.М. Значение ранней диагностики и терапии гестозов / Г.М.Савельева, Р.И.Шалина, А.З.Кашежева//Акуш. и гин.- 1989.- 1.-С.73-76.

175. Савельева Г.М.Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов / Г.М.Савельева, Р.И.Шалина, Г.Д.Дживелегова и др. // Акуш. и гин. 1992. -3-7.-С. 14-17.

176. Савельева Г.М. Патогенетическое обоснование терапии и профилактики ОПГ-гестозов/ Г.М. Савельева, Р.И.Шалина, Г.Д.Дживелегова // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1995.- 1 (4). - С.83-88.

177. Самаль А.Б. pH среды как фактор регуляции функциональных свойств тромбоцитов / А.Б.Самаль, С.Н.Черенкевич, Н.Ф.Хмара // Гематол и транс-фузиол. 1989. - 34. - 2. - С. 35-38.

178. Сафронов И.Д. Факторы прооксидантно-антиоксидантного статуса в крови беременных при позднем гестозе различной степени тяжести / И.Д.Сафронов, А.Н.Трунов, Е.Д.Кокарева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. - 6.- Р.60-62.

179. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Авто-реф. дисс. канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

180. Серов В.Н. Научные основы профилактики материнской смертности /

181. B.Н.Серов, Г.М.Бурдули // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины: Сб. трудов. Ростов. -1994.-С.108.

182. Серов В.Н. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве / В.Н. Серов, А.Д. Макацария // М.: Медицина. - 1987. - 288 с.

183. Серов В.Н. Практическое акушерство. Руководство для врачей / В.Н.Серов, А.Н.Стрижаков, С.А.Маркин//М.: Медицина, 1989.- 511 с.

184. Сидельникова В.М. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности. / В.М.Сидельникова, Р.Г.Шмаков // М.: Триада-Х. 2004.1. C. 192.

185. Сидорова И.С. Медикаментозная профилактика позднего геетоза // Вестник Российск. Ассоциации акуш.-гинекологов. 1994. - 1. - С.33-38.

186. Сидорова И.С. Поздний гестоз / И.С. Сидорова // М.: Медицина. - 1996. -223 с.

187. Симоненко В. Б. Агрегационная функция тромбоцитов у лиц с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением. / В. Б.Симоненко, И. Н.Медведев, Т. Ю.Носова // Клиническая медицина. 2008. - 5. - С. 22-24

188. Сиротина З.В. Влияние геетоза на систему гемостаза родильниц и новорожденных / З.В.Сиротина, В.Н.Соколов // Репродуктивное здоровье женщины и его роль в перинатологии: Сб. трудов. Хабаровск. - 1994. - С.67-75.

189. Скипетров, В.П. О роли тканевых факторов свертывания крови в патогенезе акушерского афибриногенемического синдрома: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / В.П. Скипетров. Семипалатинск. - 1966. - 34 с.

190. Скипетров В.П. Антитромбиновые и антигепариновые свойства тканей человека / В.П.Скипетров // Всесоюзная конференция, 4-я: Тезисы. Саратов. 1975. - С. 248-249.

191. Скипетров В.П. Механизм изменений и нарушений свертываемости крови при беременности и родах. / В.П.Скипетров// Саранск, 1976. 241 с.

192. Скипетров, В.П. Тканевая система свертывания крови и тромбогеморраги-ческий синдром в хирургии / В.П. Скипетров // Саранск: МГУ. 1978. -111 с.

193. Скипетров В.П. Коагуляционно-литическая система тканей и тромбоге-моррагический синдром в хирургии / В.П.Скипетров, А.П.Власов, С.П.Го-лышенков // Саранск. 1999. - 230 с.

194. Слепей Я.Д. Профилактика нарушений функционального состояния гемо-коагуляции и фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним ге-стозом / Я. Д. Слепей //Акуш. и гин.-1992.- 1.- С. 17-19.

195. Соболева Е.Г. Частота, клиническая значимость и маркеры ДВС-синдрома при инфекционном эндокардите у детей / Е.Г.Соболева, А.В.Чупрова,

196. А.В.Соболева и др // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. - С. 31-36.

197. Соколовский С.Р. Противосвертывающая активность комбинации фосфа-тидилисеринсодержащий антикоагулянт-гепарин в эксперименте: Автореф. дисс. . канд. мед наук. Челябинск, 1985. -21 с.

198. Соловьев В.Г. К механизму защитного действия витаминов А, Е, С и Р при тромбинемии: Автореф. дисс . канд. мед. наук. Челябинск, 1991. - 24 с.

199. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / В.Г. Соловьев. Челябинск, 1997.-44 с.

200. Соловьева A.B. Коррекция нарушений тромбоцтарного звена гемостаза ви-таминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 23 с.

201. Султанова И.О. Патогенетическое обоснование коррекции нарушений в системы гемостаза у беременных и родильниц с приобретенными пороками сердца: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1991. - 24 с.

202. Султанова И.О. Нарушение гемостаза и принципы их коррекции у беременных с искусственными клапанами сердца / И.О.Султанова, Л.М.Смирнова, А.Л.Мищенко // Акуш. и гин. 1997. - 1. - С.42-45.

203. Суров A.B. HELLP-синдром в акушерстве / А.В.Суров // Акуш. и гин. -1997.- 6.- С.7-9.

204. Татаринов С.Г. / С.Г.Татаринов, С.В.Назимова, Д.Д.Петрунин // Успехи современной биологии. 1990.- 109. - 3.- С. 369-378.

205. Татлок Р.К. Особенности метаболизма тромбоцитов у родильниц с массивной кровопотерей на фоне гестоза и возможные пути метаболической коррекции / Р.К.Татлок// Акуш. и гин. 1992. - 3. -7. - С. 21-25.

206. Терсенов O.A. Роль фрагментов клеточных мембран, циркулирующих в кровотоке, в поддержании гемостатического потенциала: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Л., 1989. - 43 с.

207. Тютрин И.И. Функциональное состояние системы гемостаза при физиологической беременности и позднем токсикозе / И.И.Тютрин, В.В.Удут, Г.Т. Каиров // Акуш. и гин. 1988. - 7. - С.49-52.

208. Умутбаева М.К. О связи между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и липопероксидацией /М.К. Умутбаева // Успехи современного естествознания. -2004.- 3.- С. 37-38.

209. Умутбаева М.К. Липопероксидация и взаимодействие тромбин фибриноген / М.К.Умутбаева // Экология человека. 2005а. - 4. - С. 34-35.

210. Умутбаева М.К. Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. Тюмень. - 20056. - 43 с.

211. Ушкалова В.Н. Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. Изд-во ТГУ. - Тюмень. - 1997. - (ред. В.Н.Ушкалова). - С. 5-21.

212. Федорова З.Д. Профилактика акушерских кровотечений в условиях Ленинградского городского гематологического центра / З.Д. Федорова, М.А.Репина//Акуш. и гин. 1987. - 12. - С. 16-19.

213. Федорова З.Д Некоторые коагулологические показатели, характеризующие особенности физиологического течения беременности у первобеременных и повторнобеременных / З.Д.Федорова, М.А.Котовщикова, В.П.Кривенко // Акуш. и гин. 1991. - 9. - С.34-36.

214. Фермилен Ж. Гемостаз // Ж. Фермилен, М. Ферстрате / М.: Медицина. -1984.- 393 с.

215. Храмова Л.С. Состояние центральной и периферической материнской гемодинамики при неосложненном течении беременности и ОПГ-гестозах / Л.С.Храмова, З.М.Мусаев, Е.А. Ляшенко // Акуш. и гин.- 1995.- 2.-С. 6-9.

216. Цирук Ю.И. Коррекция витаминами-антиоксидантаим гемокоагуляцион-ных нарушений у берменных с гестозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-Омск, 1998.-20 с.

217. Черная В.В. О патогенезе маточных и генерализованных кровотечений при беременности и в родах, при остром нарушении функции системы гемостаза: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1972.

218. Шабанов Э.А. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Пермь, 2000. - 20 с.

219. Шалина Р.И. Механизм нарушения цитоархитектоники и структурной организации эритроцитарных мембран при гестозах / Р.И. Шалина, А.Б.Ми-чунская, И.Б.Кущ и др. // Акуш. и гин. 1989. - 12. - С.22-25.

220. Шалина Р.И. Профилактика, ранняя диагностика, лечение позднего токсикоза беременных и реабилитационные мероприятия после родов / Р.И.Шалина// Акуш. и гин.-1990.- 3.- С.73-77.

221. Шалина Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестозов / Р.И. Шалина// Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1997. - 1. - С.36-44.

222. Шаповалов П.Я. Влияние эстрогенов и гестагенов на гемостаз в эксперименте // Глава в моногр. «Влияние эстроген-гестагенных препарататов на гемостаз при клиническом применении в гинекологии». / П.Я. Шаповалов // Тюмень. -1999. С.34-36.

223. Шаповалов П.Я Гемокоагуляция и активность тромбоцитов при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела на фоне прооксиданта / П.Я. Шаповалов // Научн. Вестник ТГМА. 2000а. - 2. - С. 112-113.

224. Шаповалов П.Я. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (левоноргестрела) на гемостаз / П.Я. Шаповалов // Тромбоз, гемостаз и реология -20006.-2(2).-С.28-33.

225. Шаповалов П.Я. Гемостаз при назначении ригевидона на фоне угнетения компливитом перекисного окисления липидов / П.Я.Шаповалов, Т.Д. Арса-ева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 1 (5). - Приложение. - С.141-144.

226. Шаповалова Е.М. Витамины, липидпероксидация и гемостаз / Е.М.Шаповалова, С.Л.Галян и др.// Фундаментальные исследования. Заочн. электронная конф. 15-20.2 2008 б.

227. Шараев П.Н. Витамины и здоровье / П.Н. Шараев // Ижевск: «Экспертиза». .-2004.-108 с.

228. Шарапова О.В. Материнская смертность в Российской Федерации в 2005 г. (по данным Минздравсоцразвития России) / О.В.Шарапова, Н.Г.Баклаенко, Л.П.Королева// Информационное письмо. М 2007; 30.

229. Шафер В.М. Коррекция гемокоагуляционных сдвигов при экспериментальной тромбопластинемии комплексом витаминов А, Е, С, Р и РР: Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Челябинск, 1989. - 24 с.

230. Шевлюкова Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. дисс. д. м. н. Томск. -2000.-40 с.

231. Шехтман М.М. Некоторые методы прогнозирования позднего токсикоза у беременных / М.М.Шехтман, Т.Б.Елохина // Акуш. и гин. 1996.- 2.- С. 3-6.

232. Шехтман М.М. Анализ спектра фосфолипидов и активности фосфолипазы А2 тромбоцитов у беременных с поздним токсикозом / М.М.Шехтман, Ю.Г.Расуль-Заде, К.М.Хайдарова и др. // Акуш. и гин. -1997.- 4.- С.

233. Шехтман М.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных. / М.М.Шехтман, Г.М.Бурдули // М.: Триада-Х. 1997. - 139 с.

234. Шидин A.B. Влияние цианкобаламина на внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину / А.В.Шидин, Э.В.Багумян // Современные наукоемкие технологии. -2007.- 1.- С. 29-29.

235. Шидин A.B. Влияние витамина Е на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину и липидпероксидацию (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень. -2007.-22 с.

236. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз /А.С.Шитикова // Санкт-Петербург. 2000. - 222 с.

237. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP синдром / Е.М. Шифман // Петрозаводск 2002. - 413 с.

238. Шуев Б.В. Аспирин как ингибитор циклооксигеназы при некоторых осложнениях гестационного процесса / Б.В.Шуев, И.Б.Дотц // Акуш. и гин. -1992.- 3-7. С. 10-13.

239. Юрченко JI.H. Система гемостаза и методы прогнозирования ее состояния при некоторых видах акушерской патологии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 1992. - 22 с.

240. Юсупова Р.Т. Особенности системы гемостаза у небеременных и беременных женщин, проживающих в разных высокогорных зонах / Р.Т. Юсупова// Здравоохр. Таджикистана. 1982. - 4. - С. 9-12.

241. Abalos Е. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review) / Abalos E, Duley L, Steyn D.W. // In: The Reproductive Health Library, Issue 10. 2007.

242. ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists). Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2002 Jan. 9.

243. Adamova Z. Vascular and cellular calcium in normal and hypertensive pregnancy / Z.Adamova, S.Ozkan, R.A.Khalil // Curr. Clin. Pharmacol. 2009. - 4(3). -P. 172-190.

244. Adiga U. Antioxidant activity and lipid peroxidation in preeclampsia./ U.Adiga, V.D'souza, A .Kamath, N.Mangalore // J. Chin. Med. Assoc. 2007. -10. -P.435-438.

245. Adler G. Fibrinogen fractions in the third trimester of pregnancy and in puerper-ium. / G.Adler, T.Duchinski, A.Jasinska, U.Piotrowska // Thromb. Res. 2000. -6.-P.405-410.

246. Ahmed A. Can the biology of VEGF and haem oxygenases help solve preeclampsia?/ A. Ahmed, M.J.Cudmore // Biochem Soc Trans. 2009. - 37. - 6. -P.1237-1242.

247. Andersson T. Thrombin-inhibitor complexes in the blood during and after delivery. / T.Andersson, B.Lorentzen, H.Hogdahl et al. // Thromb. Res. 1996.15.-82:2. -P.109-117.

248. Apostolakis S. Angiopoietins and preeclampsia: new perspectives in the quest for markers / S.Apostolakis, E.Shantsila, G.Y. Lip // Am. J. Hypertens. 2009 -22(8). — P.820-820.

249. Arthur J.F. Platelet receptor redox regulation / J.F.Arthur, E.E.Gardiner, D.Kenny et al. // Platelets. 2008. - 19. -1. - P. 1-8.

250. Atrash H.K. Maternal mortality in the United States, 1979-1986. / H.K.Atrash, L.M.Koonin, H.W.Lawson et al.// Obstet Gynecol. 1990. - 76. - P. 1055-1060

251. Avigliano L.Trans-plasma membrane electron transport in human blood platelets / L.Avigliano, I.Savini, M.V.Catani, et al. // Mini Rev Med Chem. 2008.8. 6. — P.555-563.

252. Bakdash N. Spatially distinct production of reactive oxygen species regulates platelet activation / N.Bakdash, M.S.Williams // Free Radie Biol Med. 2008. -15.-45(2).-P. 158-166.

253. Ballegeer V. Fibrinolytic response to venous occlusion and fibrin fragment D-dimer levels in normal and compicated pregnancy / V.Ballegeer, P.Mombaerts, P.J. Declerck et al. // Thromb. and Haemost. 1987. - 58. - 4. - P.1030-1032.

254. Ballegeer V.C. Platelet activation and vascular damage in gestational hypertension / V.C. Ballegeer, B. Spitz, L.A. De Baene, A.F. Van Assche // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - 166. -P.629-633.

255. Barradas M.A. An investigation of maternal and neonatal platelet function. / M.A.Barradas, D.P.Mikhailidis, D.A.Imoedemhe et.al. // Biol. Res. Pregnancy Perinatol. 1986. - 7:2. - P. 60-65.

256. Bartlett H. An ideal ocular nutritional supplement? / H. Bartlett, F.Eperjesi // Ophthalmic Physiol Opt. 2004. - 24(4). - P. 339-349.

257. Barton J.R. The effect of nifedipine on urinary excretion of calcium in preeclampsia. / J.R.Barton, B.M.Mercer, B.M.Sibai // American Journal of Perinatology. 1997. - 14. - P. 609-612.

258. Bauer K.A. Management of with hereditary defects predisposing to thrombosis including pregnant women / K.A.Bauer // Thromb. Haemost. 1995. -74 -1.- P. 94-100.

259. Bazilinsk A. Thrombus formation at high shear and disturbed laminar blood flow. / A.Bazilinsk // Nephron. 1985. - 40. - 4. - P. 423-427.

260. Beauséjour A. Placental oxidative stress in a rat model of preeclampsia. / A.Beauséjour, K.Bibeau, J.C.Lavoie e.a. // Placenta. 2007. -1. - P. 52-58.

261. Beazley D. Vitamin C and E supplementation in women at high risk for preeclampsia: a double-blind, placebo-controlled trial. / D. Beazley, R. Ahokas, J. Livingston e.a. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - 192(2). - P. 520-521.

262. Beinart R. The incidence and clinical predictors of early stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome / R.Beinart, R. Abu Sham'a, A.Segev e.a. // Am. Heart. J.-2010. 159(1).-P.l 18-124.

263. Belch J. Platelets and oxydate free radicals / J.Belch // Platelets. -1992. -3. 4. -P. 175-180.

264. Bellart J. Endothelial Cell Markers and Fibrinopeptide A to D-Dimer Ratio as a Measure of Coagulation and Fibrinolysis Balance in Normal Pregnancy / J. Bellart, R.Gilabert, R.M. Miralles eet al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - 46. -P. 17-21.

265. Bilodeau J.F. Current concepts in the use of antioxidants for the treatment of preeclampsia. / J.F. Bilodeau, C.A.Hubel // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2003. -25.-9.-P. 742-750.

266. Bonnar J. Acquired bleeding discorders: bleeding in obstetrics and surgery / J.Bonnar // Southeast-Asian J. Trop. Med. Public Health. 1993. - 24 - 1. - P.10-12.

267. Born G. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. /

268. G.Born // Physiol. (Lond) 1962. - P. 67-68.

269. Borrelli A.L. Haemocoagulative modifications correlated with pregnancy / A.L.Borrelli, D.De Lucia, M.Bernacchi e.a. // Minerva Ginecol. 2006. - 4. - P. 315-322.

270. Bortolus R. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. / R. Bortolus, E. Ricci, L. Chatenoud, F. Parazzini // British J. of Obstetrics and Gynaecology. 2000. - 107. - P. 792-794.

271. Bott-Kanner G. Antihypertensive therapy in the management of hypertension in pregnancy a clinical double-blind study of pindolol / G.Bott-Kanner, M.Hirsch, S.Friedman et al. // Clinical and Experinental Hypertension. - 1992. - Bll. - P. 207-220.

272. Boulvain M. Antioxidants for preventing pre-eclampsia: RHL commentary (last revised: 27 January 2006) / M.Boulvain // The WHO Reproductive Health Library, No 10, Update Software Ltd, Oxford. 2007.

273. Brace V. Learning from adverse clinical outcomes: major obstetric haemorrhage in Scotland, 2003-05 / V.Brace, D. Kernaghan, G.Penney // BJOG. 2007. - 11. - P.1388-1396.

274. Breddin H.K. Spontaneous platelet aggregation as a predictive risk factor for vascular occlusion in healthy volunteers? Results of the HAPARG Study /

275. H.K.Breddin, R.Lipold, M.Bittner e.a. // Atherosclerosis. 1999. - 144. - P. 211 -219.

276. Bremme K.A. Haemostatic changes in pregnancy / K.A.Bremme // Best Pract. Res. Clin. Haematol-2003.- 16.-P. 153-168

277. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy / B.Brenner // Thromb. Res. -2004.- 114.-P. 409-414.

278. Brenner B. Prophylaxis of travel-related thrombosis in women / B.Brenner 11 Thromb. Res. 2009. 123. - Suppl. 3. - S.26-29.

279. Briseid K. Contact activation factors in plasma from pregnant women increased level of an association between factor XII and kallikrein / K.Briseid, N.O.Hoem, S.Johannesen, S.Fossum//Thromb Res 1991. - 15. - 61(2). - P. 123-133.

280. Buczynski A. Aktywnosc SOD-1 oraz stezenie dialdehydu malonowego w krwinkach plytkowych u osob z choroba niedokrwiena serca / A.Buczynski, M.Dziedziczak- Buczynska, J.Kedziora e. a. // Pol. Tyg. Lek. 1989. - 44. - 23. -S. 548-550.

281. Byshevskii A.Sh. Hemostatic disturbances after aorto-femoral and femoro-popliteal bypasses in patients with lower limbs obliterating atherosclerosis /A.Sh. Byshevskii , S.L. Galian , K.V. Gorbatikov e.a. // Khirurgiia (Mosk). 2004. -10. P. 38-41.

282. Byshevskii A.Sh. The effect of a combined vitamin—antioxidants preparations on hemostasis in rats with experimental hyperperoxidation /A.Sh. Byshevskii, S.L. Galian, I.V. Ralchenko, e.a. // Eksp. Klin. Farmakol. 2005. - 3. - P.34-36.

283. Byshevsky A.Sh. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction at some uterine surgeries (report III) / A.Sh. Byshevsky, S.L.Galyan, M.A.Nedorizanyuk e.a. // European J. of Natural History. 2008a. - 3. - p. 10-15.

284. Byshevsky A.Sh. Plazmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid peroxidation in thrombocytes /A.Sh. Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. experimental education. — 2008b. 3. - p. 22-27.

285. Capetta P. Generazion del Tx B2 e della PGI2 in gravidanza e puerperio normali / P.Capetta, M.Arnold, E. Rosi e. a. // VIII riunione del gruppo di studio e diricerca in medicina fetale Bologna. - 1984.- P.77.

286. Caritis S. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. /S.Caritis, B.Sibai, J.Hauth e.a.// New England Journal of Medicine. 1998. -338.-P. 701-705.

287. Cavarape A.Effects of angiotensin II, arginine vasopressin and tromboxane A2 in renal vascular bed: role of rho-kinase / A. Cavarape, J.Bauer, E. Bartoli et.al.// Nephrol Dial Transplant. 2003. - 9. - P. 1764-1773.

288. Cederberg J. Antioxidative treatment of pregnant diabetic rats diminishes embryonic dysmorphogenesis. / J.Cederberg, U.J.Eriksson // Birth Defects Research Clinical and Molecular Teratology. 2005. - 73. - P.498-505.

289. CEMACH. The Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH). Saving mothers' lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer 2003-2005. LondonCEMACH. - 2007.

290. Chae S.W. Cyclooxygenase-2 is involved in oxidative damage and alpha-synuclein accumulation in dopaminergic cells. / S.W.Chae, B.Y.Kang, O.Hwang, H.J.Choi // Neurosci Lett. 2008. - 436(2). - P. 205-209.

291. Charasson T. Les Hemorragies du troisieme trimestre de la grossesse/ T.Charasson, A.Fournie // Rev. Fr. Gynecol.-Obstet.-1994. 89.- 11.- P.560-569.

292. Chauleur C Some hemostasis variables at the end of the population distributions are risk factors for severe postpartum hemorrhages./ C.Chauleur, E.Cochery

293. Nouvellon, E.Mercier, G.Aya e.a. // J Thromb Haemost. 2008. - 6(12). - P. 2067-2074.

294. Chinni E. Correlation between factors involved in the local haemostasis and angiogenesis in full term human placenta / E.Chinni, D.Colaizzo, M.Margaglione // Thromb. Res. 2008. - 122(3). - P.376-382.

295. Chunilal S.D. Venous thromboembolism in pregnancy: diagnosis, management and prevention / S.D. Chunilal, S.M.Bates // Thromb Haemost. 2009. 101(3). -P. 428-438.

296. Cohen-Kerem R. Antioxidants and fetal protection against ethanol teratogenicity. I. Review of the experimental data and implications to humans. / R.Cohen-Kerem, G.Koren// Neurotoxicology and Teratology. 2003. - 25. - P. 1-9.

297. Comeglio P. Blood clotting activation during normal pregnancy / P. Comeglio, S. Fedi, A.A. Liotta, e.a. // Thromb. Res. 1996. - 1. - 84:3. - P. 199-202.

298. Conde-Agudelo A. World Health Organization systematic review of screening tests for preeclampsia / A. Conde-Agudelo, J. Villar, M.Lindheimer // Obstetrics and Gynecology. 2004. - 104. - P. 1367-1391.

299. Coppola R. Measurement of activated factor XII in health and disease. / R.Coppola, P.Cristilli, M.Cugno e.a. // Blood Coagul Fibrinolysis 1996. -5.- P. 530-535.

300. Cotter A. Prophylactic oxytocin for the third stage of labour (Cochrane Review) / A. Cotter, A. Ness, J.Tolosa // The Reproductive Health Library, Issue 10. -2007.

301. Csaicsich P. Platelet specific protein p-tromboglobulin and platelet factor in normal pregnancy complicated by preeclampsia / P.Csaicsich, J.Deutinger, G.Tatra // Arch. Gynaecol.-1989. 244. - 2.-P. 91-95.

302. Curran AJ. Is maternal growth hormone essential for a normal pregnancy? / A.J.Curran, S.R.Peacey, S.M.Shalet // Eur. J. Endocrinol. 1998. - 139. -1. - P. 54-58.

303. D'Anna R. Aspetti emoreologici della gestosi del III trimestre / R.D'Anna, C.Barb era, B. E. Celsa et. al. // Minerva gynecol. 1987. - 39. - 12. - P. 813-816.

304. Dalaker K Synthesis of thromboplastin (factor III) in mouse placental cellsin vitro / K. Dalaker, A. Kaplun, T. Lyberg, H. Prydz // Gynecol. Obstet. Invest. -1983.-6.-P. 351-361.

305. Damodaram M. D-dimers as a screening test for venous thromboembolism in pregnancy: is it of any use? / M.Damodaram M. Kaladindi, J. Luckit e.a. // J Obstet Gynaecol. 2009. - 29. - 2. - P.l 01-103.

306. De Boer K. Enhanced thrombin generation in normal and hypertensive pregnancy./ K.De Boer, J.W. Cate, A.Sturk et al. // Amer. J. Obstetr. Gynaecol. 1989. -160.- 1.-P. 95-100.

307. De Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? /De P.Moerloose, F. Boehlen // Lancet Neurol. 2003. - 2. - P. 77.

308. Dey P. Antioxidants and lipid peroxidation in gestational diabetes—a preliminary study. /P.Dey, P.Gupta, N.K.Acharya e.a. // Indian J. Physiol. Pharmacol. 2008. - 52(2). - P.149-156.

309. Drife J. Why mothers die. Report on confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom 1994-1996. /J.Drife, G.Lewis // LondonStationery Office Books 1998.

310. Duley L, Meher S, Abalos E. Management of pre-eclampsia / L.Duley, S.Meher, E.Abalos // BMJ. 2006. - 332. - P.463-468.

311. Duley L. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications

312. Duley L. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). / L .Duley, D.J.Henderson-Smart, S.Meher // The Reproductive Health Library, Issue 10. 2007b

313. Eftekhari N. The effect of sublingual misoprostol versus intravenous oxytocin in reducing bleeding after caesarean section. / N.Eftekhari, M.Doroodian, RLashkarizadeh // J. Obstet Gynaecol. 2009. - 29 (7). - P. 633-636.

314. Eguchi K. Changes of hemorheologic properties during normal human pregnancy. / K.Eguchi, Y.Mitsui, M.Yonezawa e.a. // Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol. -1993.-Mar. 19:1 - P. 109-114.

315. Eichinger S. Prospective evaluation of hemostatic system activation and thrombin potential in healthy pregnant women with and without factor V Leiden. / S. Eichinger, A. Welttermann, K. Phillip e.a. // Thromb. Haemostasis. 1999. - 82. -P. 1232-1236.

316. El'chaninova S.A. Activity of intracellular antioxidant enzymes in hypertensive patients / S.A.El'chaninova, L.P.Galaktionova, N.V.Tolmacheva e.a. // Ter Arkh. -2000.-72(4).-P.51-53.

317. E1-Far M. Serum levels of TNF-alpha and antioxidant enzymes and placental TNF-alpha expression in unexplained recurrent spontaneous miscarriage / M.EI-Far, I.G.El-Sayed, A.E.El-Motwally e.a. / J. Physiol. Biochem. -2009. 65(2). -P.175-181.

318. Fardner D.K. Anticoagulation in pregnancy / D.K. Fardner // J.Pediat. and Perinatal. Nutr. 1987. - 1. - 2. - P. 49-63.

319. Fatimi S. On pump coronary surgical revascularization in a patient with chronic immune thrombocytopenic purpura / S.Fatimi, D.K.Kella, M.Muzaffar II J. Pak. Med. Assoc. -2010. 60(3). P.239-240.

320. Fay R.A. Plateles in pregnancy. Hyperdestruction in pregnancy / R.A.Fay, A.O.Hughes, N.T.Farron // Obstet. and Gynec. 1983. - 61. - 2. - P. 238-240.

321. Felfernig-Boehm D. Early detection of preeclampsia by determination of platelet aggregability. / D.Felfernig-Boehm, A.Salat, S.E. Vogl et al. // Thromb Res. -2000. 98. - P.139-146.

322. Fenton V. The patelet count in pregnancy / V.Fenton, K.Saunders, J.Cavill // J. Clin. Path. 1977.-30.- 1.-P.68-69.

323. Ferroni P. Endothelial dysfunction and oxidative stress in arterial hypertension. / P.Ferroni, S.Basili, V.Paoletti e.a. II Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006. - 16 (3)-P. 222-233.

324. Finsberg J.S. Anticagulants during pregnancy / J.S.Finsberg, J.Hirsh // Fnnu. Pev. Med.: Selec. Tep. Clin. Sci. 1989. 40,- P.79-86.

325. Fiore G. Effects of vitamin E and C on placental oxidative stress: an in vitro evidence for the potential therapeutic or prophylactic treatment of preeclampsia./ G.Fiore, A.Capasso // Med Chem. 2008. - 4(6). - P.526-530.

326. Forstermann U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. / U. Forstermann, T.Munzel // Circulation. 2006. - 4.- 113(13). -P. 1708-1714.

327. Francalanci I. D-dimer plasma levels during normal pregnancy measured by specific ELISA / I.Francalanci, P.Comeglio, A.Alessandrello Liotta, et.al. // Int. J. Clin. Lab. Res. 1997. - 27:1. - P. 65-67.

328. Fraser W.D. The vitamin E debate: implications for ongoing trials of preeclampsia prevention / W.D.Fraser, F.Audibert, E.Bujold, L.Leduc et al. // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2005. - 112. - P. 684-688.

329. Gabbasov, Z. A., Yu Gavrilov, I., & Popov, E. G. Optical density fluctuations for determination of platelet concentration in stirred suspension // Platelets.-1992,- V. 3(5).-P. 281-282.

330. Gader A.A. Epidemiology of deep venous thrombosis during pregnancy and pu-erperium in Sudanese women / A.A.Gader, A.E.Haggaz, M.Adam / Vase. Health. Risk. Manag. 2009. - 5(1). - P. 85-87.

331. Gandley R.E. Increased Myeloperoxidase in the Placenta and Circulation of Women With Preeclampsia / R.E. Gandley, J. Rohland, Y. Zhou et al // Hypertension. -2008. 52(2). - P. 387 - 393.

332. Gentry P.A. Comparative hemostatic protein alterations accompanying pregnancy and parturition / P.A.Gentry, R.M. Liptrap // Can. J. Physiol. Pharmacol. -1988.- 6.-P. 671-678.

333. Golding J. A randomised trial of low dose aspirin for primiparae in pregnancy. /J. Golding // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1998. - 105. - P. 293-299.

334. Gomez O. Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome. /O. Gomez, F. Figueras, J.M. Martinez e.a. // Ultrasound. Obstet Gynecol. 2006. -28.-P. 802-808.

335. Graef H. Coagulation Disorders in Obstetrics / H.Graef, W.Kuhn // Philadelphia: Saunders. 1980,- 160 p.

336. Grygiel T. Levels of serotonin in plasma and activity of monoamine oxidase in serum and blood platelets of women with EPH gestosis / T.Grygiel, S.Stanosz, D.Kuligowski, K.Ryzewicki // Ginekol. Pol. 1995. - 66. - 8. - P. 435-438.

337. GSIG, 1998 // Gruppo di Studio Ipertensione in Gravidanza. Nifedipine versus expectant management in mild to moderate hypertension in pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1998. - 105. - P. 718-722.

338. Guagnano M.T. Determinants of platelet activation in hypertensives with microalbuminuria./ M.T.Guagnano, P. Ferroni, F.Santilli, V.Paoletti e.a.// Free Radie

339. Biol Med. 2009. - 7. - P. 922-927.

340. Guasch E Postpartum hemorrhage: an observational study of 21,726 deliveries in 28 months / E.Guasch, E.Alsina, J.Diez e.a. / / Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. -2009.-3.-P.139-146.

341. Guller S. Role of the syncytium in placenta-mediated complications of preeclampsia./ S.Guller // Thromb Res. 2009. - 124(4). - P. 389-392.

342. Gupta S.The role of placental oxidative stress and lipid peroxidation in preeclampsia. / S.Gupta, A.Agarwal, R.K.Sharma // Obstet. Gynecol. Surv. -2005.-60(12).-P. 807-816.

343. Gutiérrez P. Ca-ATPase activity of human red cell ghosts: preeclampsia, lipid peroxidation and MgS04 / P.Gutiérrez, C.Abad, T.Proverbio e.a. // Hypertens. Pregnancy. 2009. - (4). - P. 390-401.

344. Halim A. Blood coagulation and fibrinolysis in eclamptic patients and their correlation with the clinical signs. / A.Halim, A.B.Bhuiyan, F.A. Azim e.a // Gynecol. Obstet. Invest. 1995. - 39. - 2. - 97. - P. 102.

345. Han L. Selenium supplement in the prevention of pregnancy induced hypertension. / L.Han, S.M.Zhou // Chinese Medical Journal. 1994. - 107(11). - P. 870871.

346. Hathaway W.E. Perinatal coagulation / W.E. Hathaway, J. Bonnar // Hew York. 1978.-235 p.

347. Hauser P.V. Nephrin and endothelial injury./ P.V.Hauser, F.Collino, B.Bussolati, G.Camussi // Curr Opin Nephrol Hypertens. -2009. -18. -1. -P.3-8

348. Hay JE. Liver disease in pregnancy /JE.Hay// Hepatology. 2008. - Mar. -47(3).-P. 1067-1076.

349. Heit J.A. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study / J.A.Heit, C.E. Kobbervig, A.H. James et al. // Ann Intern Med. -2005. -143. P. 697-706.

350. Hellgren M. Studies on blood coagulation and fibrinolysis in pregnancy, during delivery and in the puerperium. I. Normal condition / M.Hellgren, M.Blomback //

351. Gynecol Obstet Invest. — 1981.-12. 3. —P.141-154.

352. Hershkovitz R. Mid-trimester placentation assessment in high-risk pregnancies using maternal serum screening and uterine artery Doppler / R.Hershkovitz, M. de Swiet, J. Kingdom // Hypertens Pregnancy. 2005. - 24. - P. 273 -280.

353. Hirsch M. Effect of the beta-adrenergic blocker pindolol on platelet function in chronic hypertensive pregnancy. / M.Hirsch, J.Bar, G.Bott-Kanner et al. // Hypertension in Pregnancy. 1996.- 15.-P. 193-202.

354. Hladunewich M. Pathophysiology of the Clinical Manifestations of Preeclampsia / M. Hladunewich, A. Karumanchi, R. Lafayette // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2007. -2.-P. 543-549.

355. Hofer S. Hemorrhaging during pregnancy / S.Hofer, R.Schreckenberger, B.Heindl e.a. //Anaesthesist. -. 2007. 10. - P. 1075-1089.

356. Hoffmeister M. Cyclic nucleotide-dependent protein kinases inhibit binding of 14-3-3 to the GTPase-activating protein RaplGAP2 in platelets. / M. Hoffmeister, P.Riha, O.Neumüller // J. Biol. Chem. 2008. - 25. - 283(4). - P. 2297-2306.

357. Hofmann M. Pre- and postpartum hemostatic characteristics in pregnancy-related hypertension and pre-eclampsia in comparison with normotensive pregnancies. / M.Hofmann, F.Casper, W.Prellwitz e.a. // Z. Geburtshilfe Neonatol. -1996.- 3.-P. 104-108.

358. Hogstedt S. A prospective controlled trial of metoprolol-hydralazine treatment in hypertension during pregnancy. / S. Hogstedt, S. Lindeberg, O. Axelsson e.a. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 1985. - 64. - P. 505-510

359. Holmes V.A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? Biochemical Society Transactions. / V.A. Holmes, M.W. Wallace // 2005. - 33. - 2.- P. 428432.

360. Holmes V.A. The diabetes and pre-eclampsia intervention trial / V.A.Holmes, I.S. Young, M.J.A. Maresh e.a. // International Journal of Gynecology & Obstetrics.-2004. 87.-P. 66-71.

361. Horellou M.N. Evolution of D-dimer, protrombin fragment 1+2 (Fl-2) andtrombin-antitrombin III complex (TAT) during pregnancy in women with history of proximal trombosis / M.N. Horellou, R. Arkam, J. Conard // Tromb. Haemost.-1995.-V. 73.-P.1303.

362. Hossain N. Adolescent menorrhagia due to platelet function disorder / N.Hos-sain, T.Farzana, N.H. Khan e.a. // J. Pak. Med. Assoc. 2010. - 60(2). -127-129

363. Hu. Z.Y. Relationship between expression of vimentin, type IV collagen and fl-bronectin in human placenta and pregnancy induced hypertension / Z.Y.Hu, M.R. Fang, Z.F. Shen e.a. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2004. - 39. - 9. - P. 609611.

364. Hudic I. Progesterone induced blocking factor (PIBF) and Th(l)/Th(2) cytokine in women with threatened spontaneous abortion / I.Hudic, Z.Fatusic // J. Per-inat. Med. - 2009. -37(4). - P.338-342.

365. Hunt B.J. Pregnancy outcome and fibrinolytic, endothelial and coagulation markers in women undergoing uterine artery Doppler screening at 23 weeks / B.J.Hunt, H.Missfelder-Lobos, M.Parra-Cordero e.a., // J. Thromb. Haemost. -2009.-7(6).-P.955-961.

366. James A.H. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality / A.H.James, M.G.Jamison, L.R.Brancazio, M.R.Myers //Am. J. Obstet. Gyneco. 2006. -194. - P.1311-1315.

367. Jang H.S.Antioxidant and antithrombus activities of enzyme-treated Salicornia herbacea extracts./ H.S.Jang, K.R.Kim, S.W.Choi // Ann Nutr Metab. -2007. -2. -P. 119-125.

368. Jeanes Y.M. Comparative (2)H-labelled alpha-tocopherol biokinetics in plasma, lipoproteins, erythrocytes, platelets and lymphocytes in normolipidaemic males / Y.M.Jeanes, W.L.Hall, J.K.Lodge // Br. J. Nutr. 2005. - 94 (1). - P. 92-99.

369. Jerath R. Mechanism of development of pre-eclampsia linking breathing disorders to endothelial dysfunction/ R.Jerath, V.A.Barnes, H.E.Fadel // Med Hypotheses. 2009. - 73. - 2. - P.163-166.

370. Kaehler J. Impaired capacity for acute endogenous fibrinolysis in smokers is restored by ascorbic acid. / J.Kaehler, K.Koeke, M.Karstens // Free Radic Biol Med. 2008. - 3. - P. 315-321.

371. Kajantie E. Pre-eclampsia is associated with increased risk of stroke in the adult offspring: the Helsinki birth cohort study / E.Kajantie, J.G.Eriksson, C.Osmond e.a. // Stroke. 2009. 40(4). - P.l 176-1180.

372. Karowicz-Bilinska A. Lipid peroxidation in women with gestational hypertension complicated by asymetric intrauterine growth retardation. / A.Karowicz-Bilinska // Ginekol Pol. 2006. -77. - 6. - P.435-440.

373. Kaur G. Alterations in lipid peroxidation and antioxidant status in pregnancy with preeclampsia./ G.Kaur, S.Mishra, A.Sehgal, R.Prasad //Mol Cell Biochem. -2008.- 1.-2.-P. 37-44.

374. Kaul N. A comparison of fish oil, flaxseed oil and hempseed oil supplementation on selected parameters of cardiovascular health in healthy volunteers / N.Kaul, R.Kreml, J.A.Austri e.a. / J. Am. Coll. Nutr. 2008. - 27(1). - P.51-58.

375. Khalid S.The use of magnesium sulfate for women with pre-eclampsia: RHL practical aspects (last revised: 8 September 2003) / S.Khalid Khan. // The WHO

376. Reproductive Health Library, No 10, Update Software Ltd, Oxford. 2007.

377. Kidson-Gerber G. Serum Thromboxane B(2) Compared to Five Other Platelet Function Tests for the Evaluation of Aspirin Effect in Stable Cardiovascular Disease / G.Kidson-Gerber, J.Weaver, R.Gemmell e.a. // Heart Lung Circ. 2010. -19(4). — P.234-242.

378. Kline J.A. D-Dimer concentration in normal pregnancy: New diagnostic thresholds are needed / J.A.Kline, G.W.Williams, J.Hernandez-Nino // Clinical Chemistry. 2005. - 51. - 5. - P. 825-829.

379. Klockenbusch W Prostacyclin deficiency and reduced fetoplacental blood flow in pregnancy-induced hypertension and preeclampsia. / W.Klockenbusch, T.W.Goecke, J.S.Krüssel e.a. // Gynecol Obstet Invest. 2000. - 50. - P.103-107.

380. Knight M. Antenatal pulmonary embolism: risk factors, management and outcomes / M. Knight // BJOG. 2008. -115. - P. 453-461.

381. Kobayashi N. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC in Jpan / N.Kobayashi, K.Maegawa, M. Takadae e.a. // Bibl. Haematol. 1987. -49.-P. 265-275.

382. Koelbe H. Influence of delivery on plasminogen activator inhibitor activity /-H.Koelbe, J.Kirchheimer, G.Tatra // J. perinat. Med. 1989. - 17. - 2. - P. 107111.

383. Kohelet D. Platelet counts in maternal and umbilical venous blood at the time of delivery /D.Kohelet, M.Dvir, E.Arbel e. a. // J. Perinat. med. 1990. - 18. - 2. -P.l 19-123.

384. Koijme S. Cooperativity beetven platelet activating factor and collagen in aggregation of bovine platelet / S.Koijme, F.Sekiya, Y.Inada e.a. // Bioch. A. Bojph. Res. 1990. - 168. - 3. -P.1292-1296.

385. Koné M. Internal iliac arteries ligation for intractable obstetrical hemorrhage in Africa. / M.Koné, B., R. Konan, K. Séni e.a. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2009. -37(6). - P.476-480.

386. Kontic-Vucinic O. The role of antioxidant vitamins in hypertensive disorders of pregnancy / O. Kontic-Vucinic, M. Terzic, N.Radunovic // J. Perinat Med. -2008.-36(4).-P. 282-290.

387. Kor-Anantakul O. Overt disseminated intravascular coagulation in obstetric patients. /O.Kor-anantakul, A.Lekhakula// J. Med. Assoc. Thai. 2007. - 5. -P.857-864.

388. Kor-Anantakul O. Comparing complications in intended vaginal and caesarean deliveries./ O.Kor-Anantakul, C.Suwanrath, A.Lim e.a. / J. Obstet. Gynaecol. -2008. 1. -P.64-68.

389. Kornecki E. Diminished responsiveness of human platelets to platelet-activating factor during pregnancy / E.Kornecki, Y.H.Ehrlich // Am. J. Physiol. 1990. -259:3 - Pt2. - P. 766-771.

390. Krikun G. Tissue factor and the endometrium: from physiology to pathology. /G.Krikun, C.J.Lockwood, M.J.Paidas // Thromb. Res. 2009. - 124(4). - P. 393396.

391. Kruithof E.K. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors / E.K. Kruithof, C.Tran-Thang, A.Gudinchet e.a. // Blood. 1987. - 69:2. -P.460-466.

392. Lagarde M. Peroxide dependence of polyunsaturated fatty acid oxygenation in platelets and endothelium / M.Lagarde, M.Croset, J.C.Bordet e. a. // Agents and

393. Action. 1987. - 22. - 3-4. - P. 335-336.

394. Lester E.P. Desseminate intravascular coagulation in pregnancy / E.P.Lester, D.G.Roth // J.Reprod.Med. 1977. - 19. - p. 223-232.

395. Li M. Innate immunity, coagulation and placenta-related adverse pregnancy outcomes / M.Li, S J.Huang // Thromb. Res. 2009. - 124(6). - P.656-662.

396. Lim K.H. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in preeclampsia / K.H. Lim, Y. Zhou, M. Janatpour et al. // Am. J. Pathol. -1997. -151.-P. 1809-1818.

397. Lindenblatt N. Anti-oxidant ebselen delays microvascular thrombus formation in the rat cremaster muscle by inhibiting platelet P-selectin expression. / N.Lindenblatt, W.Schareck, L.Belusa et al. // Thromb Haemost. 2003. - Nov. -90(5).-P. 882-892.

398. Lindqvist P. Thrombotic risk during pregnancy: a population study / P. Lind-qvist, B. Dahlback, K. Marsal // Obstet. Gynecol. 1999. - 94 - P. 595-599.

399. Linklater J.M, Hamstring injuries: anatomy, imaging, and intervention /

400. J.M.Linklater, B.Hamilton, J.Carmichael e.a. // Semin. Musculoskelet. Radiol. -2010. -14(2). P. 131-161.

401. Liu X.H. Prospective, sequential, longitudinal study of coagulation changes during pregnancy in Chinese women./ X.H.Liu, Y.MJiang, H.Shi e.a.// Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. -3. - P.240-243.

402. Livio M. MDA formation in rat platelet-rich plasma / M.Livio, G.Raitar, J.Merini e. a. // Thromb. and Haemost. 1980. - 44. - 2.- P. 52-55.

403. Lockwood C.J. Progestin and thrombin regulate tissue factor expression in human term decidual cells. / C.J.Lockwood, W.Murk, U.A.Kayisli e.a. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009a. - 94(6). -P.2164-2170.

404. Lockwood C.J. Decidual cell-expressed tissue factor in human pregnancy and its involvement in hemostasis and preeclampsia-related angiogenesis / C.J.Lockwood, G.Krikun, R.Caze e.a. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - 1127:67. - P.-72-72.

405. Lockwood C.J. Involvement of human decidual cell-expressed tissue factor in uterine hemostasis and abruption / C.J.Lockwood, M.Paidas, W.K.Murk e.a. // Thromb Res. 20096. - 5. - P.516-520.

406. Loos W. Erste Esfahrungen mit der Korrelation biochemischer Parameter und fetalem und utero-plazentarem Blutflub / W.Loos, K.T.M.Schneider, R.E.Celik e. a. // Arch. Gynecol. 1989. - 25. - 1.-4. - S. 63-66.

407. Lopes C.M. Nanoparticulate carriers (NPC) for oral pharmaceutics and nutraceutics / C.M.Lopes, P.Martins-Lopes, E.B.Souto // Pharmazie. 2010. 65(2). -P.75-82.

408. Lussana F. Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy: Guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). / F.Lussana, F. Dentali, R.Abbate e.a. // Thromb Res. 2009. 124(5). -P.19-25.

409. Maghdessian R. Ascorbylperoxide contaminating parenteral nutrition perturbs the lipid metabolism in newborn guinea pig / R.Maghdessian, F.Cote, T.Rouleau

410. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010 Apr. 7 Epub ahead of print.

411. Macklon N.S. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience / N.S. Macklon, I.A. Greer // Scott. Med. J. 1996,- 41. -P. 83-86.

412. Magann E.F. Absence of seasonal variation on the frequency of HELLP syndrome / E.F.Magann, S.P.Chauhan, J.C.Morrison e.a. // South. Med. J. 1998. -91.-8.-P. 731-732.

413. Marguerie G.A. Lea adhesines cellulaires: variations sur un theme / G.A.Mar-guerie, R.Berthier, A.Dupperay et al. // M/S: Med. sci. 1987. - 3. - 6. - P. 326333.

414. Marik P.E.Venous thromboembolic disease and pregnancy / P.E. Marik, L.A. Plante // N Engl J Med. 2008. - 359 - P. 2025-2033.

415. Marozio L. Hemostasi materna e fatale durante la gravidanza e il parto / L.Marozio, A.Rosi, C.Benedetto e.a. // Minerva gynecol. 1987. - 39. - 7:8. - P. 485-501.

416. Marumoto Y. Hemorheological studies on platelet counts and size in normal pregnancy and pregnancies with preeclampsia and intrauterine growth retardation / Y.Marumoto, M.Kaibara, T.Murata // Acta. Obstet. Gynaecol. Jap. 1989. - 41. -9.-P. 1380-1381.

417. Mehendale S. Fatty acids, antioxidants, and oxidative stress in pre-eclampsia. / S.Mehendale, A.Kilari, K.Dangat e.a. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. -100(3).-P. 234-238.

418. Mezzano D. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia / D.Mezzano, E.J.Pais, E.Aranda e.a. / / Kidney Int. 2001. - 60(5). - P. 1844-1850.

419. Michalak S. Cathepsin D activity in amniotic fluid and serum during labor and puerperium in normal cases and those complicated by EPH-gestosis / S.Michalak, Z.Skrzydlewski, A.Woroniecki e.a. // Ginekol. Pol.-1997. 68. - 1. - P. 17-21.

420. Mignini L. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia: RHL commentary (last revised: 28 June 2004) / L.Mignini // The WHO Reproductive Health Library, No 10, Update So ftware Ltd, Oxford. 2007.

421. Milovanov A.P. Uterine pathomorphology in abruptio placentae / A.P.Milo-vanov, N.K.Kornilova, A.S.Fadeev e.a. //Arkh. Patol. 2006. - 68(1). - P. 25-27.

422. Mitropoulos K.A. The increased rate of activation of factor XII in late pregnancy can contribute to the increased reactivity of factor VII. / K.A.Mitropoulos, J.C.Martin, A.I.Burgess e.a. // Thromb. Haemos. 1990. - 3.- P. 349-355.

423. Mizoguchi Y. Changes in blood parameters in New Zealand White rabbits during pregnancy. / Y.Mizoguchi, T.Matsuoka, H.Mizuguchi e.a. // Lab Anim.-2009.-44(1).-P. 33-39.

424. Moerloose P. Longitudinal study on activated factors XII and VII levels duringnormal pregnancy / P.Moerloose, J.Amiral, A.M. Vissac e.a. // Br. J. Haematol. -1998.- 100 (l).-P.40-44.

425. Mukherjee A. Molecular oxygen dependent steps in fatty acid oxidation by cy-clooxygenase-1 / A.Mukherjee, DW.Brinkley, KM.Chang e.a. // Biochemistry. -2007. 46(13). - P. 3975-3989.

426. Murata M. Platelet function during pregnancy, labor, early puerperium, and in preeclacmpsia / M. Murata // Acta obstet.gynecol. jap. 1983. - 35. - 6. - P. 773781.

427. Mushambi M.C. Recent developments in the pathophysiology and management of preeclampsia / M.C.Mushambi, A.Halligan, K.Wiliamson // Br. J. Anaesth. -1996. -76. P.133-148.

428. Musso R. Action of free fatty acids on platelet aggregation induced with thrombin / R.Musso, M.Russo, E.Cacciola // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1980. - 30. -56(6). - P.563-568.

429. Mutoh S. Studies of coagulation-fibrinolysis system and cold insoluble globulin in cases of caesarean section / S.Mutoh, A.Teh, Y.Shimoji e.a. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1985. - Oct. - 37:10. - P. 2049-2058.

430. Nasr A. Estrogen replacement therapy and cardiovascular protection: lipid mechanism are the tip of an iceberg / A.Nasr // Gynecol. Endocrinol. 1998. - 12. - 1.-P. 43-59.

431. Natarajan S.K. Liver injury in acute fatty liver of pregnancy: possible link to placental mitochondrial dysfunction and oxidative stress / S.K.Natarajan, K.R.Thangaraj, C.E.Eapen e.a. // Hepatology. 2010. - 51(1). - P.191-200.

432. Niccoli G Plasma levels of thromboxane A2 on admission are associated with no-reflow after primary percutaneous coronary intervention / G. Niccoli, S. Giubilato, E. Russo et al. // Eur Heart J. 2008. - 29(15). - P. 1843-1850.

433. Nicolini U. Maternal and fetal platelet activation in normal pregnancy. / U.Nicolini, D.Guarneri, G.A.Gianotti et al. // Obstet. Gynecol. 1994. - Jan. -83:1.-P. 65-69.

434. Nieder J. 6-Keto-Prostaglandin Fi* und Thromboxan B2 im Fruchtwasser und peripheren Venenblut bei gesunden Schwangeren und Schangeren mit Präeklampsie / J.Nieder, W.Augustin // Zb. Gynaekol. 1987. - 109. - 2. - S. 1422-1437.

435. Niewiarowski S. Krzepnencia krwi /S.Niewiarowski //Warschwa. 1957. -157p.

436. Nishii A. Evaluation of D-dimer during pregnancy / A. Nishii, Y. Nöda, R.Nemoto e.a. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009. - 35. - 4. - P.689-693/

437. Oga T. Effects of obstructive sleep apnea with intermittent hypoxia on platelet aggregability / T.Oga, K.Chin, A.Tabuchi // J. Atheroscler. Thromb. 2009. -16(6).-P.862-869.

438. Paruk F. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy: RHL commentary (last revised: 15 December 2006). / F.Paruk, J.Moodley // The WHO Reproductive Health Library, No 10, Update Software Ltd, Oxford. 2007.

439. Patil S.B. Role of lipid peroxidation and enzymatic antioxidants in pregnancy-induced hypertension / S.B.Patil, M.V.Kodliwadmath, S.M.Kodliwadmath // Clin Exp Obstet Gynecol. 2007. - 4. - P.239-241.

440. Patil S.B. Lipid peroxidation and antioxidant status in hypertensive pregnancies./ S.B.Patil, M.V.Kodliwadmath, S.M.Kodliwadmath // Clin Exp Obstet Gynecol. 2008. - 35. - 4. - P.272-274.

441. Patil S.B. Lipid peroxidation and antioxidant activity in complicated pregnancies / S.B.Patil, M.V.Kodliwadmath, M.Kodliwadmath // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2009. - 36(2). - P.l 10-112.

442. Rath W. Therapie von Gerinnungsstôrungen in der Schwangerschaft. / W. Rath, L. Heilmann // Gynâkologe. 2005. - 38. - P. 791-798.

443. PLH People's League of Health. Nutrition of expectant and nursing mothers: interim report. Lancet- 1942. 2:10. - 12.

444. Pickering W. Effects of apoptosis and lipid peroxidation on T-lymphoblastoid phospholipid-dependent procoagulant activity / W.Pickering, E.Gray, A.H.Goodall e.a. // J. Thromb. Haemost. 2008. - 6. - 7. - P.l 122-1130.

445. Pijnenborg R. Trophoblast invasion and the establishment of haemochorial plac-entation in man and laboratory animals / R.Pijnenborg, W.B. Robertson, I. Brosens e.a. // Placenta.- 1981. 2. - P. 71-92.

446. Pijnenborg R. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy / R. Pijnenborg, J. Anthony, D.A. Davey e.a. // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1991.-98.-P. 648-655.

447. Powers R.W. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia and risk of adverse pregnancy outcome./ R.W.Powers, J.M. Catov, M.J.Gallaher e.a. // Re-prod Sei. 2008. -15. - 4. - P.374-381.

448. Prisco D. Clottable to immunological fibrinogen ratio in plasma from control subjects and hyperfibrinogenemic patients. / D. Prisco, N. Zarone, A.A. Liotta e.a. // Haemostasis 1995. - 6. - P. 257-263.

449. Pritchard J.A. How often does maternal preeclampsia-eclampsia incite thrombocytopenia in the fetus? / J.A.Pritchard, F.G.Cunningham, S.A.Pritchard e.a. // Obstet. Gynaecol. 1987. - 69. - 3. - P. 292-295.

450. Ramesh D. Aggregation of platelets bu fish collagen / D.Ramesh, P.K.Sehgal, S.C.Dhar e.a. // Curr. Csi (India). 1989. - 58. - 8. - P. 473-474.

451. RCOG. Report of the RCOG Working Party on Prophylaxis against Thromboembolism in Gynaecology and Obstetrics 1995. London: Royal College of Obstetrics and Gynaecolog. 1995.

452. RCOG Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management (Green-top 28) London: Royal College of Obstetrics and Gynaecolog. -2007.

453. Redman C.W.G. Fetal outcome in trial of antihypertensive treatment in pregnancy /C.W.G. Redman, L.J. Beilin, J. Bonnar e.a.// Lancet. 1976. - 2. - P.753

454. Regidor P.A. Detection of endometriosis during cesarean section for HELLP syndrome in the 32nd week of pregnancy / P.A.Regidor, E.M.Kind, R.Callies e.a. // Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1998. - 38. - 1. - P. 21-24.

455. Reinthaller A. Trombin-antitrombin III complex levels in normal pregnansy with hypertensive discorders and after delivery / A.Reinthaller, G.Mursch- Edl-maur, G.Tatra // Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1990. - 97. - 6. - P. 506-510.

456. Righini M. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later / M. Righini, A.Perrier, P.De Moerloose e.a. // J Thromb Haemost. 2008. -6.- 1.-P.1059-1071

457. Rivas-Echeverria C.A. Synergic use of aspirin, fish oil and vitamins C and E for the prevention of preeclampsia abstract. /C.A. Rivas-Echeverria, Y. Echeverría, L. Molina e.a. // Hypertension in Pregnancy. 2000. -19. - P. 30

458. Robb A.O. Acute endothelial tissue plasminogen activator release in pregnancy. / A.O. Robb, N.L. Mills, J.N. Din e.a. // J. Thromb. Haemost. 2009. - 7(1). -P.138-142

459. Roberts J. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy / J.Roberts, G.Pearson, J.Cutler e.a. // Hypertension. -2003.-41.-P. 437-445

460. Roberts JM. Pregnancy related hypertension. In: Creasy R.K, Resnik R, eds. Maternal Fetal Medicine. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1998: 833-872.

461. Rodger M. Evidence base for the management of venous thromboembolism in pregnancy. / M.Rodger // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010. -P.173-180.

462. Rosenkranz A. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy / A.Rosenkranz, M.Hiden, B.Leschnik e.a. //Thromb Haemost. -2008.-99.-P. 331-337.

463. Rubin P.C. Placebo-controlled trial of atenolol in treatment of pregnancy-associated hypertension. / P.C. Rubin, L. Butters, D.M. Clark, et al. // Lancet. -1983.- 1.-P. 431-434.

464. Rumbold A. Antioxidants for preventing pre-eclampsia (Cochrane Review) / A.Rumbold, L.Duley, C.Crowther e.a. // In: The Reproductive Health Library, Issue 10. 2007.

465. Rumbold A. ACTS Study Group. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. / A.Rumbold, C.A.Crowther, R.R. Haslam et al.// N Engl J Med. 2006. - 27. -354(17). - P. 1796-1806.

466. Rumiris D. Lower rate of preeclampsia after antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant status. / D. Rumiris, Y. Purwosunu, N. Wi-bowo, et al // Hypertens Pregnancy. 2006. - 25(3). - P. 241-253.

467. Runnebaum I.B. Inhibitors and activators of fibrinolysis during and after Childbirth in maternal and cord blood / I.B.Runnebaum, S.M.Maurer, L.Daly e.a. // J. perinat. Med. 1989. - 17. - 2. - P. 113-119.

468. Sabetkar M. The nitration of platelet vasodilator stimulated phosphoprotein following exposure to low concentrations of hydrogen peroxide / M.Sabetkar, SY.Low, NJ.Bradley e.a. // Platelets. 2008. - Jun. - 19(4). - P. 282-292.

469. Sagi A. Platelet functions before, during and after labor / A.Sagi, D.Creater, J.Goldman e.a.// Acta. Haemat. 1981 - 65. - 1 - P.67-70.

470. Saha P. Haemostatic changes in the puerperium '6 weeks postpartum' (HIP Study) implication for maternal thromboembolism. / P.Saha, D.Stott, R.Atalla // BJOG. 2009. - Nov. - 116(12). - P.1602-1612.

471. Sainani G.S. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension. / G.S. Sainani, V.G. Maru // J. Assoc. Physicians India. 2004. - 52. - P.966-969

472. Salomon O. New observations in postpartum ovarian vein thrombosis: experience of single center. / O.Salomon, M.Dulitzky, S.Apter // Blood Coagul Fibrinolysis. 2010 - 21(1). - P.16—19.

473. Salonen R. Relationship of serum selenium and antioxidants to plasma lipoproteins / R.Salonen, K.Seppanen, M.Kantela e.a. // Atherosclerosis. 1988. - 70. -1-2.-P. 155-160.

474. Sarig G. Assessment and management of high-risk pregnancies in women with thrombophilia./ G.Sarig, G.Vidergor, B.Brenner // Blood Rev. 2009. - 23(4). -P.143-147.

475. Sato T. Increase in membrane cholesterol content enhances phospholipase A2 activity and endoperoxide receptor response in human platels / T.Sato, T.Fuji, T.Hazhisume et al. //1996. 1. - 4. - P. 1933-1980.

476. Schmid W. Platelet-stimulating effects of oxidized LDL are not attributable to toxic properties of the lipoproteins./ W.Schmid, A.Assinger, A.Lee e.a.// Thromb Res. 2008. - 122(5). - P.630-639.

477. Schneider D.M. Maternal and cord blood hemostasis at delivery / D.M.Schneider, G.F. von Tempelhoff, B.Herrle e.a. // J. Perinat. Med. 1997. -l.-P. 55-61.

478. Sellers M.M. Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulationof vascular tone and blood pressure / M.M. Sellers, J.N.Stallone // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2008. 5. - P. 1978-1986.

479. Senent M. Markers of hypercoagulability during pregnancy: thrombin-antithrombin-III complexes and D dimer / M. Senent, J. Bellart, I. Zuazu-Jausoro e.a. // Sangre (Bare). 1991. - 36(1). - P. 21-25.

480. Sharma J.B. Effect of lycopene on pre-eclampsia and intra-uterine growth retardation in primigrávidas /J.B. Sharma, A. Kumar, M. Malhotra e.a.//International J. of Gynecology & Obstetrics. 2003. - 81(3). - P. 257-262.

481. Sheppard S.J. Risk Factors and Mediators of the Vascular Dysfunction Associated with Hypertension in Pregnancy / S.J. Sheppard, RA.Khalil // Cardiovasc Hematol. Disord. Drug Targets. 2010. - 10(1). - P.33-52.

482. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension / H.Shimokawa // J Ath-eroscler Thromb. 1998. - 4. - 3. - P. 118-127.

483. Sia W.W. The incidence of deep vein thrombosis in women undergoing cesarean delivery/ W.W.Sia, R.O.Powrie, A.B.Cooper e.a. // Thromb. Res. 2009. -3. -P.550-555.

484. Sibai B.M. A comparison of labetalol plus hospitalization vs hospitalization alone in the management of preeclampsia remote from term / B.M. Sibai, A.R. Gonzalez, W.C. Mabie e.a. // Obstetrics and Gynecology. 1987. - 70. - P.323-327.

485. Sibai B.M. A comparison of no medication vs methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy / B.M.Sibai, W.C.Mabie, F.Shamsa e.a. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1990. -162. - P.960-967

486. Sibai B.M. Prevention of pre-eclampsia: a big disappointment. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - 179. - P.1275-1278.

487. Signorello M.G. Effect of homocysteine on arachidonic acid release in human platelets/M.G.Signorello, R.Pascale, G.Leoncini // Eur . J. Clin. Invest. 2002. -4.-P. 279-284.

488. Sibbing D. A double-blind, randomized study on prevention and existence of arebound phenomenon of platelets after cessation of Clopidogrel treatment / D.Sibbing, J.Stegherr, S.Braun e.a. // J. Am Coll. Cardiol. 2010. - 9. - 55(6). -P.558-565.

489. Siiteri J.E. Placental protein 5 is related to blood coagulation and fibrinolytic systems / J.E.Siiteri, R.Koistinen, H.T.Salem e.a. // Life Sei. 1982. - 22. -P.1885-1891.

490. Singh U. Vitamin E, oxidative stress, and inflammation / U.Singh, S.Devaraj, I.Jialal //Annu Rev. Nutr. -2005. -25. P. 151-174.

491. Speiser W. Hamostaselogische Veränderungen als Ursachen venöser thrombosen / W.Speiser // Vasa.-1989. Suppl. 27. - S.160-162.

492. Spickett C.M Erythrocyte glutathione balance and membrane stability during preeclampsia / C.M. Spickett, J.Reglinski, W.E. Smith e.a.// Free Radic Biol Med. 1998. - 6. - P.1049-1055.

493. Spinnato J.A. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial. / J.A. Spinnato, S. Freire, E. Pinto et al. // Obstet Gynecol. 2007. -110(6).-P.1311-1318.

494. Spisani S. Modulatio of neutrophil functions by activated platelet releade factors / S.Spisani, A.L.Giuliani, T. E.Cavalletti e. a // Inflammation. 1992. - 16. - 2. -P. 147-158.

495. Steyn P.S. A randomised, double-blind placebo-controlled trial of ascorbic acid supplementation for the prevention of preterm labour. / P.S.Steyn, H.J.Odendaal, J.Schoeman et al. // J. of Obstet, and Gynaecol. 2003. - 23(2). - P. 150-155.

496. Stickel F. Effect of vitamin E supplementation on prostaglandin concentration in aspirin induced acute gastric injury in aged rats / F.Stickel, D.Wu, Bronson e.a. // Am. J. Clin. Nutr., 1997. 66. - 5 . - P. 1221-1223.

497. Stirling Y. Haemostasis in normal pregnancy. /Y.Stirling, L.Woolf, W.R.North et al. // Thromb Haemost. 1984. - 52. - P. 176-182.

498. Stuart M.J. Platelet malondialdehyde formation: an indicator oi platelet hyperi-undion / M.J. Stuart // Thromb. and Haemost. 1979. - 42. - 2. - P. 649-654.

499. Sudrovâ M. Thrombophilia in pregnancy-physiology and pathophysiology of hemocoagulation changes during normal and pathological gravidity / M.Sudrovâ, J.Kvasnicka, L.Linhartovâ e.a.,// Cas. Lek. Cesk. 2007. - 146(11). - P.853-857.

500. Toivanen I. Biosynthesis of prostacyclin and tromboxane A2 in humans. Effects of sulphinpyrasone, acetylsalicylic acid, ethanol, seleniumnicotine and vitamin C and E /1. Toivanen //Acta Univ. ouluen. D. 1989. - 201. - P. 1-79.

501. Tozzi-Ciancarelli M. G. Pregnancy-Induced Hypertension: Evidence for Altered Functional Features of Platelets / M. G.Tozzi-Ciancarelli, C. Di Massimo, A.D'alfonso et al. // Hypertension in Pregnancy. 1994. - 13. - 1. - P. 33 - 41.

502. TTFMCDDP. The Task Forrce on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology/ Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur. Heart J. -2003.-24.-P. 761-781.

503. Tuffnell D.J. The management of severe preeclfmpsia/eclampsia / D.J.Tuffnell, A.H.Shennan, J.S.S.Waugh et al. // RCOG Guideline No. 10(A). 2006.

504. Uszyski M. Generation of thrombin in blood plasma of non-pregnant and pregnant women studied through concentration of thrombin-antithrombin III complexes / M. Uszyski // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. - 75(2). -P. 127-131.

505. Vasconcelos A. Effects of pudendal nerve, epidural and subarachnoid block on coagulation of pregnant women. / A. Vasconcelos, L.A. Mathias. // Rev. Bras. Anestesiol. -2008. 58(2).- P.95-105.

506. Vatassery G.T. Ascorbic acid, glutathione and synthetic antioxidants prevent the oxidation of vitamin E in platelets/ G.T.Vatassery, W.E. Smith, H.T. Quach // Lipids. 1989. -24. - 12. - P. 1043-1047.

507. Visser W. Temporising management of severe preeclampsia wis and withound the HEELP syndrome / W.Visser, H.C.S.Wallenburg // Brit. J. Obst. Gynaec. -1995.- 102.-2.-P. 11-13.

508. Wada H. Hemostasis study before onset of disseminsted intravascular coagulation / H.Wada, K.Minamikawa, Y.Wakita e.a. // Am. J. Hematol. 1994. - 43. P. 265-275.

509. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated iinravas-cular coagulation / H.Wada, Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260.

510. Wada H. The diagnosis and treatment of the DIC-syndrome / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. С. 1622.

511. Walker J. Intrauterine growth retardation and maternal labetalol treatment in a random allocation controlled study / J.Walker// Scotland: University of Glasgow. 1992.

512. Walker J. The inhibition by plasma of urokinase and tissue activator-induced fibrinolysis in pregnancy and the puerperium. / J.E.Walker, L.Gow, D.M.Campbell e.a. // Thromb Haemost. 1983. - 28. - 49(1) - P. 21-23.

513. Walsh S.W. Low-dose aspirin: Treatment for the imbalance of increased thromboxane and decreased prostacyclin in preeclampsia / S.W. Walsh // Amer. J. Perinatal. 1989. - 6. - 2. - P. 124-132.

514. Walsh S.W. Eicosanoids in preeclampsia. / S.W.Walsh // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004. - 70. - P.223-232.

515. Wang C.C. Lipidperoxidation in cord blood: the effect of umbilical nuchal /

516. C.C.Wang, M.S.Rogers // Brit. J. Ostetr. And Gynecol. 1997. - 104. - 2. - P. 251-255.

517. Wang J.S. Vitamin E suppresses enhancement of factor VIII-dependent thrombin generation by systemic hypoxia./ JS Wang, ML Cheng, HC Yen e.a.// Stroke. 2009. - 40. - 2. - P. 656-659.

518. Wang Y. Prostacyclin and thromboxane levels in women with severe preeclampsia undergoing magnesium sulfate therapy during antepartum and postpartum periods. / Y.Wang, Y. Zhang, B.J. Canzoneri e.a.// Hypertens Pregnancy. -2008. -27(1).-P. 17-27.

519. Wangala P. Les hemorragies meconnues de la delivrance / P.Wangala,

520. D.Riethmuller, S.Nguyen e.a. // Rev. Fr. Gynecol.-Obstet. 1995. - Apr.-May. -90.-4.-P. 215-219.

521. WGRHBPP. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. J. Clin. Hypertens. -2001. -3. 2. - P. 75-88.

522. Yang H. Cyclooxygenase-2 in synaptic signaling. / H.Yang, C.Chen // Curr. Pharm. Des. -2008. 14(14).-P. 1443-1451.

523. Yasuda H. Changes in membrane constituens and chemiluminescence in vitamin E-de-ficient red blood cells induced by the xantine oxidase reaction /H.Yasuda, M.Miki, Y.Takenaka e. a.// Arch. Biochem. and Biophys. 1989. - 272. - 1.- P. 81-87.

524. Yoshinaga A. A case of spontaneous rupture of infectious renal cyst with difficulty in diagnosis / A.Yoshinaga, T.Hayashi, N.Ishii e.a. // Hinyokika Kiyo. -2005.-51 (4). -P.257-259.

525. Yoshioka T. Protective effect of vitamin E against lipoperoxides in developing rats / T.Yoshioka, H.Motoyama, Y.Hamasaki // Biol. Neontl. 1987. - 51. - 3. - P. 170-176.

526. Yuasa S. Coagulation and fibrinolysis in pregnancy / S. Yuasa, M. Ishizawa, Y. Yuki, et al.// Rinsho. Byori. 1992. - 12. - P. 1287-1291.

527. Zamudio S. Chronic hypoxia in vivo reduces placental oxidative stress / S. Zamudio, O. Kovalenko, J. Vanderlelie e.a. // Placenta. 2007 a. - 28(8-9). - P. 846-853.

528. Zamudio S. High-altitude hypoxia and preeclampsia / S.Zamudio // Front Bi-osci. 2007b. - 1. - 12. - P. 2967-2977.

529. Zhang J. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. / J.Zhang, S.Meikle, A.Trumble // Hypertens Pregnancy-2003.-22.-P.203-221.

530. Zhang Y. Therapeutic effects of anticoagulant agents on preeclampsia in a murine model induced by phosphatidylserine/phosphatidylcholine microvesicles / Y.Zhang, Z. Hua, K.Zhang K e.a. // Placenta. 2009. - 30(12). - P.1065-1070.

531. Zhao S Predominant basal directional release of thromboxane, but not prostacyclin, by placental trophoblasts from normal and preeclamptic pregnancies./ S.Zhao, Y.Gu, D.F.Lewis, Y.Wang // Placenta. 2008. - 1. - P. 81-88.

532. Zhou Y. Oxygen regulates human cytotrophoblast differentiation and invasion: implications for endovascular invasion in normal pregnancy and in pre-eclampsia / Y. Zhou, O. Genbacev, C.H. Damsky e.a. // J. Reprod.Immunol. 1998. - 39. -P. 197-213.

533. Zilla P. Surface morphology of human platelets during in aggregation / P.Zilla, P.Groscurth, K.Rhyner e.a. // Scand. J. Hematol. 1984. - 33. - 5. - P. 440-447.cJ