Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нарушения механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении метанолом и их коррекция

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нарушения механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении метанолом и их коррекция"

На правах рукописи

□03094288

Серов Вадим Вадимович

НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ МЕТАНОЛОМ И

ИХ КОРРЕКЦИЯ

03 00 13 - физиология 14 00 16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ИЮЛ 2007

Саратов - 2007

003064288

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГОУ ВПО «Саратовский военно-медицинский институт МО РФ», ГОУ ВПО «Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты МО РФ»

Научные рукоподителн заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Киричук Вячеслав Федорович, доктор медицинских наук, доцент Громов Михаил Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пучиньян Даниил Миронович, доктор медицинских чаук, профессор Брилль Григорий Ефимович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава»

Защита состоится « 13» ел'И1 2007 г в « /5~» часов на заседании

диссертационного совета Д 208 094 03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012, г Саратов, ул Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан « » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Бабиченко Н Е

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Изучение действия ксенобиотиков на иммунныи гомеостаз и возможности коррекции его нарушений при помощи перспективных иммуностимуляторов является одной из наиболее актуальных проблем физиологии, токсикологии и иммунологии. Это определяется использованием в Вооруженных Силах Российской Федерации (ВС РФ) разнообразных токсичных химических веществ, в частности, ядовитых технических жидкостей, загрязнением окружающей среды различными соединениями, ростом интоксикаций различными соединениями, вызывающими связанные с вторичными иммунодефицитными состояниями различные инфекционные заболевания [Золотухин А H и соавт, 1982, Александров В H, Емельянов В И,

1990, Бадюгин И.С и соавт , 1991, Хаитов Р M и соавт, 1995, Loose L D , 1985, Miller К , 1985, Luster M J et al, 1987, Sullivan J В , 1989]

Особую актуальность эта проблема приобрела в связи с тем, что в последнее десятилетие частота острых интоксикаций различными химическими соединениями и, в частности, спиртами существенно увеличилась [Алиев Н.А ,

1991, Алиев H А , Мустафаев M А , 1992, Лукомская M И , 1992, Немцов А В , 1995] Зарегистрированное в 2000-2005 годах увеличение частоты острых отравлений алкоголем и ядовитыми спиртами в Российской Федерации, в частности, метанолом, по сравнению с предыдущими пятью годами, имеет тенденцию к дальнейшему увеличению [Нужный В П и соавт , 2004]

Метанол (метиловый спирт, карбинол, древесный спирт) применяется в качестве топлива для двигателей, в лабораторной практике, как растворитель в химическом производстве, для денатурирования этилового спирта, входит в состав ряда антифризов Отравления чаще всего связаны с ошибочным использованием его вместо этилового спирта с целью опьянения Существуют основания рассматривать метанол в качестве суррогата алкоголя [Лужников Л А , Костомарова Л.Г., 2000, Нужный В П и соавт, 2004]

Отравления метанолом по числу летальных исходов занимают одно из первых мест среди интоксикаций другими спиртами [Кожемякин Л А и соавт, 1991, Нужный В П , Прихожан Л M, 1996, Нужный В П , 2001, 2005] Это связано с постоянно увеличивающимся потреблением этилового спирта [Алиев H А, 1991, 1992, Нужный В.П , Прихожан Л М., 1996], которое может сопровождаться

в случаях использования вместо него с целью опьянения метанола групповыми и даже массовыми острыми отравлениями

Одной из причин высокой смертности после острого отравления метанолом [Кожемякин ЛА и соавт, 1991] могут являться инфекционные осложнения и заболевания, связанные с формированием вторичного иммунодефицита При этом влияние метанола на систему иммунитета нуждается в дальнейшем изучении [Забродский П Ф , 1998, Маркизова Н Ф и соавт, 2004, Descotes J, 1986, Luster MI et al, 1987, JeyaParthasarathy N etal,2005]

Данные о влиянии метанола на гуморальные и клеточные иммунные реакции имеют как теоретическое, раскрывая неизвестные механизмы регуляции иммуногенеза, так и практическое значение, позволяя осуществлять целенаправленную фармакологическую коррекцию нарушений иммунного гомеостаза с целью снижения различных инфекционных осложнений [Хаитов РМ и соавт, 1995, Забродский ПФ, 1998, Descotes J, 1986, Luster MI et al, 1987, Georgtev V S , Yamaguuchi H , 1993]

Таким образом, учитывая достаточно широкое распространение и использование в промышленности, технике и быту метанола, высокую летальность при отравлении им, недостаточно изученные особенности его действия на физиологические механизмы регуляции системы иммунитета, следует заключить, что проблема изучения нарушения иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом, обоснование фармакологической коррекции его нарушений в постинтоксикационный период важна как в теоретическом, так и в практическом отношении Цель работы

Изучение характера изменений механизмов регуляции иммуногенеза при остром отравлении метанолом и разработка патогенетически обоснованных направлений медикаментозной коррекции выявленных нарушений

Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи исследования:

1 Изучить влияние острой интоксикации метанолом на содержание лимфоцитов в органах системы иммунитета и миграцию колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку

2 Исследовать особенности влияния острой интоксикации метанолом на гуморальный иммунный ответ и на кооперацию Т- и В-лимфоцитов,

определяющую тимусзависимое антителообразование

3 Определить характер изменения клеточных иммунных реакций и функции естественных клеток-киллеров (ЕКК) после действия метанола

4 Оценить роль функции коры надпочечников, активности эстераз Т-лимфоцитов, перекисного окисления липидов в нарушении иммунного статуса под влиянием метанола

5 Оценить влияние антидотов метанола, ингибиторов и индукторов Р-450-зависимых монооксигеназ на реализацию его иммунотоксических эффектов и обосновать коррекцию иммунодефицитного состояния после острой интоксикации метанолом

Научная новизна исследования

Экспериментально проведена характеристика иммунотоксических эффектов метанола и обосновано применение перспективных средств медикаментозной коррекции нарушений показателей системы иммунитета Изучены особенности нарушения физиологических механизмов иммуногенеза при остром воздействии метанола

В экспериментах на животных показана дозозависимая редукция миграции КОЕс из костного мозга в селезенку после острой интоксикации метанолом При остром отравлении метанолом снижается содержание Т-лимфоцитов в тимусе и лимфоцитов в органах системы иммунитета

Экспериментально показано, что острая интоксикация метанолом в прямой зависимости от дозы снижает гуморальный иммунный ответ более выражений в продуктивной фазе антителогенеза по сравнению с индуктивной

Установлено, что метанол в прямой зависимости от концентрации снижает эффект кооперации лимфоцитов, поражая преимущественно В-клетки Поражающий эффект метаболитов метанола в эквимолярных концентрациях на кооперацию Т- и В-лимфоцитов уменьшался в следующем порядке муравьиная кислота, формальдегид Установлено, что действие метанола на исследованный показатель прямо связано с его концентрацией

В экспериментах на животных выявлено, что острое отравление метанолом снижает функцию Т-клеток, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (функцию ТЫ-лимфоцитов и макрофагов), характеризующую как первичный, так и вторичный клеточный иммунный ответ При остром воздействии метанола происходит дозозависимое уменьшение антителозависимой клеточной

цитотоксичности (АЗКЦ) преимущественно в продуктивной фазе иммуногенеза по сравнению с индуктивной фазой Выявлено выраженное нарастание эффекта супрессии от индуктивной к продуктивной фазе иммунного ответа при остром отравлении метанолом

Отравление метанолом снижает активность ЕКК в прямой зависимости от дозы Редуцирующие эффекты метанола на функцию ЕКК in vitro прямо зависят от концентрации При действии метаболитов метанола установлено снижение их иммунотоксического эффекта в последовательности муравьиная киспота, формальдегид

Определена роль кортикостерона, эстераз Т-клеток и перекисного окисления липидов в реализации иммунотропных эффектов метанола Установлено, что концентрация кортикостерона, соизмеримая с содержанием этого гормона в крови при отравлении метанолом, играет весьма существенную роль в супрессии показателей системы иммунитета Снижения активности ацетилхолинэстеразы в Т-лимфоцитах тимуса и селезенки, а-нафтил-AS-ацетатэстеразы и а-нафтилбутиратэстеразы в Т-клетках при действии метанола не выявлено

Впервые доказано, что острое отравление метанолом в дозе 1,0 DL50 вызывает редукцию иммунных реакций, обусловленных активностью Thl-лимфоцитов, в меньшей степени по сравнению с иммунным ответом, связанным с функцией ТЪ2-клеток

В экспериментальных исследованиях показано, что метанол инициирует ПОЛ, чго проявляется снижением активности антиоксидантной системы (редукция каталазы и пероксидазы) и увеличением содержания малонового альдегида в плазме крови

Впервые проведена оценка влияния на формирование постинтоксикационного иммунодефицитного состояния, вызванного метанолом, средств антидотной терапии при отравлении данным спиртом (этанолом и 4-метилпиразолом), фолината кальция, индукторов и ингибиторов P-450-зависимых монооксигеназ (фенобарбитала и препарата 2-диэтиламиноэтил-2,2-дифенилпропилздетат-8КР-525А) и иммуностимуляторов миелопида (10 мкг/кг) и полиоксидония (100 мкг/кг) Показано, что этанол и фенобарбитал увеличивают иммунотоксичность метанола, а 4-метилпиразол, препарат SKF-525A, а также иммуностимуляторы снижают ее Полиоксидоний и миелопид обладают

выраженной иммуностимулирующей активностью и практически полностью восстанавливают показатели системы иммунитета при интоксикации метанолом При интоксикации метанолом в дозе 1,0 ВЬ50 в условиях антидотной терапии отравления этанолом введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров системы иммунитета

Практическая значимость работы заключается в доказательстве тою, что в результате острой интоксикации метанолом формирование иммунодефицитного состояния сопровождается преимущественным поражением В-лимфоцитов метаболитом спирта формиатом, а применение в качестве антидота этанола усиливает иммунотоксичность метанола Это создает возможность использования наиболее эффективных лекарственных средств (ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ и фолината кальция), а также иммуностимуляторов Показано, что при остром отравлении метанолом для восстановления наиболее чувствительных к токсиканту В-лимфоцитов целесообразно использование производных фолиевой кислоты (фолината кальция), ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ, миелопида и полиоксидония

Положения, выносимые на защиту

1 При остром отравлении метанолом дозозависимо снижается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета, уменьшаются миграция колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку, Т-зависимое и Т-независимое антителообразование преимущественно в индуктивной фазе антителогенеза по сравнению с продуктивным периодом антителогенеза При этом в большей степени поражаются ТЬ2-лимфоциты, с функцией которых связан синтез по сравнению с ТЫ-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами

2 Острое отравление метанолом дозозависимо уменьшает функцию Т-лимфоцитов, реакцию гиперчувствтельности замедленного типа (функцию ТЬ1-клеток и макрофагов), антителозависимую клеточную цитотоксичность и активность естественных клеток-киллеров.

3 Нарушение механизмов регуляции иммунного гомеостаза при действии метанола связано с иммуносупрессивным эффектом кортикостерона вследствие

активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, а также инициацией перекисного окисления липидов

4 Применение 4-метилпиразола (антидота метанола), фолината кальция и иммуностимуляторов миелопида и полиоксидония увеличивает показатели иммунного стат> са после отравления метанолом

Апробация и реализация работы, публикации

Результаты исследований были доложены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2006), на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Саратов, 2006), заседаниях секции прикладных проблем безопасности хранения и уничтожения химического оружия Поволжского отделения АВН (октябрь 2005 г, май 2006 г, январь 2007 г), совместных научных конференциях кафедр нормальной физиологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ ГОУ ВПО «Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты МО РФ», военной психофизиологии ГОУ ВПО «Саратовский военно-медицинский институт МО РФ» (декабрь 2005 г, апрель 2006 г, май 2007 г), научно-практических конференциях ГОУ ВГ10 «Саратовский военно-медицинский институт РФ МО» (апрель 2006 г, апрель 2007 г) и внедрены в педагогический процесс кафедр нормальной физиологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ ГОУ ВПО «Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты МО РФ», токсикологии и медицинской защиты ГОУ ВПО «Саратовский военно-и:едицинский институт МО РФ»

По теме диссертации опубликовано 14 работ Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, материалов и методов исследований, трех глав собственных экспериментальных и клинических исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 43 таблицами, Библиографический указатель включает 266 источников отечественной и зарубежной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Исследования проводились на 723 беспородных крысах, крысах Вистар и на 72 беспородных белых мышах и мышах линии СВА обоего пола Масса крыс и мышей составляла соответственно 180-240 и 18-22 г

Метанол вводили внутрь в виде 40%-ного раствора в дозах 0,25, 0,50 и 0,75 DL50 (DL50 для крыс и для мышей составляла 10,7+0,9 и 8,9+0,8 г/кг соответственно)

При изучении влияния антидотной терапии этанолом [Лужников Е А, Костомарова ЛГ, 2000] при остром отравлении метанолом (1,0 DL50) на показатели иммунной системы этанол вводили внутрибрюшинно (15%-ный водный раствор в дозе 3 мл/кг 2 раза в сутки) Антидот метанола 4-метилпиразол [ICN Phamaceuticals, Inc ] - бесконкурентный ингибитор алкогольдегидрогеназы -вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг через 10 мин после введения метанола и в последующем через каждые б ч в течение суток Обратимый ингибитор цитохрома Р-450, участвующего в биотрансформации метанола, 2-диэтиламиноэтил-2,2-дифенилпропилацетат (SKF-525A) вводили внутри-перитонеально в дозе 50 мг/kj за 1 сут до применения метанола Фолинат кальция вводили внутримышечно в дозе 3 мг/кг трехкратно с 12-ти часовым интервалом Первая доза фолината кальция вводилась через 10 мин после введения метилового спирта

Содержание в селезенке продуктов биотрансформации метанола определяли через 1 сут после интоксикации при помощи спектрофотометра «Hewlett Packard» 5890С с масс-селективным детектором (МСД HP 5072) с колонкой HP 5 MS

В качестве иммуностимуляторов использовали миелопид и полиоксидоний внутримышечно (ежесуточно) однократно в течение 4 сут в дозах соответственно 10 и 100 мкг/кг Первую дозу вводили через 5-30 мин после применения метанола

Эксперименты на животных проводили в соответствии с требованиями Женевской конвенции "International Guiding Principles for Biomedical Research Inroling Animals" (Geneva, 1990)

Лимфоидный индекс тимуса и селезенки вычисляли общепринятым методом [Сидельникова Н М , 2004] Содержание Т-клеток в тимусе определяли путем подсчета ядросодержащих клеток в органе, учитывая, что данные клетки в

вилочковой железе представлены практически только Т-популяцией [Delves Р J , Roitt IM, 2000] Действие метанола на содержание лимфоцитов в органах иммунной системы определяли общепринятыми методами, а миграцию колониеобразующих единиц (КОЕс) из костного мозга в селезенку - методом эндогенного колониеобразования [Петров Р В , Хаитов Р M , 1972, Till J Е , Me CullochE A, 1951]

Исследование показателей Т-зависимого и Т-независимого гуморального иммунного ответа проводили через 5, 8 и 13 сут после иммунизации эритроцитами барана (ЭБ) и Vi-антигеном (Vi-Ag) Титры антител к ЭБ определяли в реакции гемолиза эритроцитов в присутствии комплемента Кроме того, гуморальную иммунную реакцию к Т-зависимому и Т-независимому антигенам оценивали также через 5 сут по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенке [Белокрылов ГА и соавт, 1980, Забродский ПФ и соавт, 2005, Jeme NK, Nordin А А, 1963] после иммунизации крыс Иммунизацию осуществляли путем внутрибрюшинного введения ЭБ в дозе 2 • 108 клеток в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и Vi-Ag в дозе 8 мкг/кг при изучении действия метанола в индуктивную фазу гуморальною иммунного ответа (иммунизацию проводили одновременно с их введением) Изучение острого действия метанола на продуктивную фазу антителопродукции проводили, применяя его через 3 сут после иммунизации

Эффект кооперации Т- и В-лимфоцитов под влиянием метанола для оценки роли Т- и В-лимфоцитов в обеспечение антителопродукции оценивали по методу J К Thomas, Т Imamura [1986]

Для оценки состояния клеточного звена системы иммунитета определялись функция Т-лимфоцитов по секреции ими фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов [Гембицкий ЕВ и соавт, 1987], реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и показатель антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) [Зимин ЮИ, Ляхов ВФ, 1985], естественная цитотоксичность (ЕЦ), характеризующая функцию естественных клеток-киллеров (ЕКК) [Гордиенко С M , 1984]

Активность ацетилхолинэегеразы (АХЭ) в Т-лимфоцитах крыс определяли методом G M Ellman et al [1961], выделяя клетки по методике С В Ширшева [1998] Активность а-нафтил-АБ-ацетатэстеразы и а-нафтил-бутиратэстеразы спленоцитов крыс изучали гистохимическим методом [Хейхоу Ф Г Дж , Кваглино Д, 1983]

Для определения уровня кортикостерона в плазме крови крыс использовали флюорометрический метод определения уровня неконъюгированных 11-оксикетостероидов [Moor Р de et al, 1962, 1976] в модификации В В Давыдова [1970] Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по активности каталазы и пероксидазы, содержанию малонового диальдегида общепринятыми методами [Валеева И X и соавт, 2002]

Полученные данные обрабатывались с использованием общепринятых статистических методов Расчеты проводились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statgraphics

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Влияние метанола на механизмы регуляции системы иммунитета

Нами установлено, что при действии метанола (0,75 ЛД50) через 1 и 3 сут лимфоидный индекс тимуса существенно снижался соответственно в 1,52 и 1,40 раза (р<0,05), а селезенки - в 1,30 и 1,25 раза (р<0,05) соответственно Через 6 сут лимфоидные индексы тимуса и селезенки после отравления метанолом практически полностью восстанавливались Оценка лимфоидного индекса тимуса и селезенки крыс после острого отравления метанолом показала наличие дозозависимого действия этого спирта через 1 сут после отравления

Под влиянием метанола (0,75 ЛД$о) снижалось число Т-лимфоцитов в тимусе через 1 и 3 сут соответственно в 1,64, 1,94 раза (р<0,05), а количество лимфоцитов в селезенке - в 1,30 и 1,45 раза (р<0,05) соответственно В костном мозге и лимфоузлах количество лимфоцитов через 1 и 3 сут уменьшалось несущественно Восстановление числа Т-лимфоцитов показателей практически до контрольного значения было зарегистрировано через 6 сут после отравления

Исследование содержания лимфоцитов в тимусе и селезенке после острого отравления метанолом показало дозозависимое снижение их количества через 1 сут

Метанол через 2 сут уменьшал содержание Т-лимфоцитов в тимусе и В-клеток в селезенке. При этом в селезенке содержание В-клеток уменьшается в 1,35 раза, а Т-лимфоцитов — в 1,16 раза Отмечалась тенденция к снижению содержания данных популяций лимфоцитов в других органах системы иммунитета Через 6 сут исследованные показатели восстанавливались до контрольных значений

Проведенные нами исследования показали, что острое отравление метанолом существенно уменьшает миграцию КОЕс из костного мозга в селезенку на 38,3% (р<0,05)

Исследование КОЕс при остром отравлении метанолом в различных дозах показало прямо связанное с дозой снижение данного параметра Так, при дозах 0,25, 0,50 и 0,75 БЬ5о число КОЕс уменьшалось соответственно в 1,18, 1,50 и 1,62 раза (р<0,05)

Проведенные нами опыты показали, что после острой интоксикации метанолом (0,75 ЛД50) в индуктивной и продуктивной фазах антителогенеза отрицательный двоичный логарифм титра антител (ОДЛТА) к эритроцитам барана (ЭБ) в циркулирующей крови через 5 и 8 сут существенно снижался

Нами установлено уменьшение числа антителообразующих клеток (АОК) в селезенке к ЭБ у крыс после острой интоксикации метанолом (0,75 ЛД50) через 5 сут в индуктивной и продуктивной фазах иммуногенеза соответственно в 1,53 и 2,07 раза (р<0,05)

Исследование тимусзависимого гуморального иммунного ответа после острого отравления метанолом показало прямо связанное с дозой его снижение (табл 1)

Таблица 1

Изменение содержания числа антителообразующих клеток к эритроцитам барана (-103), синтезирующим 1{*М, в селезенке белых крыс через 5 сут после острого отравления метанолом в зависимости от дозы в продуктивной фазе иммуногенеза (М+ш; п=9-10)

Доза, ОЬ50 АОК, 103

Контроль 45,6+4,0

0,25 37,6+3,4

0,5 29,1+2,5*

0,75 22,0+2,5*

Примечание * - различие с контролем достоверно р<0,05

Метанол (0,75 ЛД50) вызывал уменьшение числа АОК в селезенке мышей, синтезирующих через 8 сут после иммунизации в индуктивной и

продуктивной фазах антителогенеза соответственно в 1,87 и 2,46 раза (р<0,05)

Нами показано, что метанол в концентрациях 1, 10 и 50 мМ в прямой зависимости от концентрации уменьшает кооперацию Т- и В-клеток В большей степени поражались под влиянием метанола В-клетки Так, при концентрации 50 мМ метанол снижал активность В- и Т-клеток соответственно в 2,59 и 1,76 раза (р<0,05)

При исследовании кооперации Т- и В-клеток после выделения их у мышей через 2 сут после введения им метанола в дозах 0,25 и 0,75 DL50 установлено (табл 2), что в прямой зависимости от дозы метанол поражал в большей степени В-клетки по сравнению с Т-лимфоцитами Зарегистрировано существенное снижение активности В-лимфоцитов в эффекте кооперации клеток после действия метанола в дозе 0,75 DLj0 в 3,01 раза, а Т-клеток - в 1,63 раза

Воздействие in vitro метанола и его метаболитов (формальдегида и формиата) в прямой зависимости от концентрации вызывает редукцию кооперации Т- и В-лимфоцитов, приводящую к ингибированию антителопродукции Выявленный феномен связан с нарушением функции как Т-, так и В-клеток, причем активность В-лимфоцитов снижалась в большей степени По степени редукции функции В- и Т-клеток в эффекте кооперации лимфоцитов метаболит метанола формиат обладал большей токсичностью, чем формальдегид Формиат оказывал больший супрессирующий эффект на функцию В-лимфоцитов, чем метанол и формальдегид в эквимолярных концентрациях

Таблица 2

Влияние острого отравления метанолом через 1 сут на кооперацию Т- и В-лнмфоцитов мышей ex vivo (число АОК на 10б В-клеток) JM+m, n=7-8J

Серии опытов Доза метанола, DL50

0,25 0,75

В°+Т 180+19* 138+20*

В+Т° 286+27*° 255+23*°

Примечание контроль В-клетки - 63+ 7 на 106В -клеток, В+Т - 415+35 на 106В-клеток, В°, Т° - В0, Т°-клетки получали через 1 сут от мышей, подвергавшихся действию метанола, * - различие с контролем (В+Т) достоверно - р<0,05, ° - р<0,05 по сравнению с В°+Т

Нами установлено, что при оценке содержания АОК к в селезенке у

крыс после острой интоксикации метанолом в индуктивной и продуктивной фазах

антителогенеза через 5 сут после иммунизации данный показатель снижался соответственно в 1,56 и 2,31 раза (р<0,05)

Исследование тимуснезависимого гуморального иммунного ответа после острого отравления метанолом в продуктивной фазе иммуногенеза показало прямо связанное с дозой его снижение (табл 3)

Таблица 3

Изменение содержания числа антителообразующих клеток к УМ^ (• 103), синтезирующим 1§М, в селезенке белых крыс через 5 сут после острого отравления метанолом в зависимости от дозы в продуктивной фазе иммуногенеза, (М+ш; п=7-10)

Доза, 01-5о АОК к VI-10"

Контроль 24,5+1,9

0,25 19,1+1,6

0,5 14,2+1,5*

0,75 10,6+1,1*

Примечание *- различие с контролем достоверно, р<0,05

Установлено, что после острой интоксикации метанолом (0,75 ЛД50) происходит снижение функции Т-клеток у крыс до 9 сут

В экспериментах на крысах популяции Вистар нами показано, что при острой интоксикации метанолом (0,75 ЛД50) происходит снижение реакции ГЗТ (без переноса клеток, первичный клеточный ответ) в 1,49 раза (р<0,05), а при переносе спленоцитов крысам-реципиентам от крыс-доноров (вторичный клеточный иммунный ответ) - в 1,30 раза (р<0,05)

Оценка реакции ГЗТ после острого отравления метанолом показала прямо связанное с дозой ее снижение

Нами установлено, что при действии метанола в дозе 0,75 ЛД50 на АЗКЦ селезенки крыс при иммунизации ЭБ одновременно с интоксикацией происходило статистически значимое уменьшение активности данного параметра в 1,53 раза (р<0,05) через 5 сут после иммунизации При введении метанола через 3 сут после иммунизации АЗКЦ снижалась в 2,44 раза (р<0,05)

Исследование АЗКЦ после острого отравления метанолом в продуктивной фазе иммуногене ¡а показало прямо связанное с дозой ее снижение

Изучение влияния метанола на ЕКК показало, что происходило статистически значимое уменьшение их активности через 1, 3 и 6 сут

соответственно в 1,96, 1,72 и 1,38 раза (р<0,05) Через 9 сут исследованный показатель практически не отличался от контрольного уровня

Исследование активности ЕКК после острого отравления метанолом в различных концентрациях (0,25, 0,50 и 0,75 DL50) через 3 сут показало прямо связанное с дозой ее снижение

In vitro концентрации метанола, составляющие 10, 100 и 500 мМ, снижали активность ЕКК крыс соответственно в 1,58, 2,18, 3,19 (р<0,05) раза. Метаболиты метанола формальдегид и формиат вызывали прямо связанную с концентрацией редукцию их активности При этом иммунотоксичность формиата превышала иммунотоксичность формальдегида Так, при концентрации 10 мМ формальдегида и формиата активность ЕКК снижалась соответственно в 2,63 и 3,22 раза (р<0,05), при концетрации 100 мМ - в 3,33 и 4,81 раза (р<0,05\ а при концентрации 500 мМ - в 4,2] и 6,31 раза (р<0,05) соответственно

Полученные результаты свидетельствуют, что механизм супрессии активности ЕКК in vivo под влиянием метанола обусловлен преимущественно взаимодействием с ферментными системами ЕКК высокотоксичных продуктов биотрансформации метанола - формальдегида и формиата (муравьиной кислоты) Нами установлено, что под влиянием метанола (спирт вводился в дозе 1,0 DLso белым крысам на 3 сут после введения им эритроцитов барана в дозе 2 108 клеток) происходило снижение гуморального иммунного ответа через 4 сут после иммунизации к тимусзависимому антигену, характеризующему синтез В-клетками IgM и функцию Thl-лимфоцитов, по сравнению с контрольным уровнем в 1,91 раза (р<0,05) Через 7 сут после иммунизации отмечалось уменьшение продукции IgG (по числу АОК в селезенке) в 2,51 раза (р<0,05), свидетельствующее о супрессии преимущественно функции ТЬ2-лимфоцитов, а также В-клеток При отравлении метанолом отмечалась существенная редукция активности ЕКК и реакции ГЗТ соответственно в 2,09 раза (р<0,05) ив 1,66 раза (р<0,05)

Показатели, характеризующие различные иммунные реакции и связанную с ними функцию Thl- и Т112-лимфоцитов, при действии метанола в среднем снижались соответственно в 1,90 и 2,51 раза Это свидетельствует о том, что метанол в большей степени поражает функцию ТЬ2-лимфоцитов или связанную с ними продукцию В-клетками IgG по сравнению с действием яда на Thl-лимфоциты и/или на В-лимфоциты, синтезирующие IgM, а также на ЕКК

2. Механизмы нарушения регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом

Проведенные нами опыты показали, что под влиянием метанола активность ацетилхолинэстеразы в Т-лимфоцитах тимуса и селезенки, а также активность а-нафтил-АБ-ацетатостеразы и а-нафтилбутиратэстеразы в селезенке у крыс через 3 сут существенно не меняется

При определении концентрации кортикостерона (КС) в плазме крови крыс при остром отравлении метанолом (0,75 ЛД50) установлено (табл 4) существенное увеличение его концентрации через 2 и 6 ч При этом максимальное увеличение концентрации гормона отмечалось через 2 ч Через 12 ч концентрация КС при действии метанола существенно не отличалась от контрольного значения

Таблица 4

Концентрация кортикостерона в плазме крови крыс при остром отравлении метанолом в дозе 0,75 ЛД50, нг/мл (М+т, п = 8-11)

Серии опытов Время исследования после введения, ч

2 6 12

Контроль 35,1+5,1 40,2±6,1 38,8+5,9

Метанол 170 3+17,5* 63,0+8,0* 40,0+5,2

Примечание * - различие с контролем достоверно, р<0,05

Наши эксперименты позволили установить, что под влиянием экзогенного КС, концентрации которого в целом соответствовали содержанию кортикостерона в плазме крови после острой интоксикации метанолом в дозе 0,75 ЛД50, основные показатели системы иммунитета существенно снижаются

При вычислении коэффициента корреляции между концентрацией КС в крови и АОК к ЭБ при остром отравлении крыс метанолом установлено, что он составляет -0,708 (р<0,05) Коэффициент корреляции при остром отравлении метанолом между концентрацией КС в крови и реакцией ГЗТ составляет -0,712 (р<0,05)

Проведенные опыты доказывают существенную роль кортикостерона в супрессии основных иммунных реакций при остром отравлении метанолом Нами показано, что редукция гуморальных и клеточных показателей системы иммунитета при интоксикации метанола обусловлена не только эффектом кортикостерона, но и действием токсиканта и его метаболитов на лимфоциты

Так, редукция тимусзависимого, тимуснезависимого антитепообразования, реакции ГЗТ, активности ЕКК и АЗКЦ при остром действии метанола (без учета эффекта кортикостерона) составляет соответственно 49,1, 53,2, 69,7, 58,3 и 50,9% от общего супрессирующего эффекта (принятого за 100%) Данный вывод подтверждается данными, полученными в опытах ex vivo и in vitro

Нами установлено, что действие острого отравления метанолом вызывало инициацию ПОЛ Это характеризовалось уменьшением под влиянием яда активности каталазы и пероксидазы, характеризующей антиоксидантную систему, соответственно в 1,6 и 1,56 раза (р<0,05) Основной продукт ПОЛ малоновый диальдегид (МДА) при остром отравлении метанолом существенно повышался в 1,36 раза (р<0,05)

При вычислении коэффициентов корреляции между числом АОК к ЭБ, реакцией ГЗТ при остром отравлении метанолом и содержанием каталазы в крови установлено, что они составляли соответственно 0,715 (р<0,05) и 0,742 (р<0,05) [п=9] Коэффициенты корреляции между содержанием МДА в крови и показателями иммунного статуса при действии метанола составляли от -0,707 до -0,781

3. Коррекция нарушений механизмов регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом Установлено, что метанол (1,0 DL50) вызывал снижение числа АОК к ЭБ и Vi-Ag соответственно в 2,02 и 2.07 раза (р<0,05) Применение после отравления метанолом этанола (конкурентный ингибитор алкогольдегидрогеназы) приводило к супрессии данных параметров в 2,70 и 2,85 раза (р<0,05) соответственно

Применение этанола усиливало супрессию реакции ГЗТ иод влиянием острой интоксикации метанолом Так, метанол снижал показатель в 1,63 раза (р<0,05), а комбинированное действие спиртов приводило к редукции формирования ГЗТ в 2,33 раза (р<0,05) Аналогичные изменения отмечались при изолированном действии метанола и его комбинации с этанолом на активность ЕКК и АЗКЦ

При исследовании влияния антидота метанола 4-метилпиразола (бесконкурентный ингибитор алкогольдегидрогеназы) при острой интоксикации метанолом в дозе 1,0 DL50 на показатели системы иммунитета установлено, что 4-метилпиразол снижал супрессию гуморального иммунного ответа к

тимусзависимому (ЭБ) и к тимуснезависимому (У1-А§) антигенам, уменьшал редукцию АЗКЦ и реакции ГЗТ, обусловленные иммунотоксическим эффектом метанола Так, метанол приводил к снижению АОК к ЭБ и V1-А«, АЗКЦ и формирование ГЗТ соответственно в 1,86, 1,52, 1,78 и 1,59 раза (р<0,05), а после применения 4-метилпиразола данные показатели оставались ниже, чем в контроле в 1,40 (р<0,05), 1,25, 1,37 (р<0,05) и 1,26 раза соответственно При этом только тимусзависимая гуморальная иммунная реакция и АЗКЦ достоверно отличались от контрольного уровня Применение только 4-метилпиразола практически не влияло на параметры иммунного ответа

После острого отравления метанолом при трехдневном введении индуктора Р-450-зависимых монооксигеназ фенобарбитала (ежедневно, однократно, 50 мг/кг) до интоксикации отмечалась статистически значимая редукция показателей системы иммунитета по сравнению с контролем и параметрами иммунного статуса только после интоксикации метанолом без применения индуктора Р-450-гависимых монооксигеназ фенобарбитала (р<0,05) При этом метанол, метаболизирующийся до более токсичных формальдегида и формиата [Маркизова Н Ф и соавт, 2004], после применения фенобарбитала вызывал супрессию антителопродукции к тимусзависимому и тимуснезависимому антигенам, активности ЕКК, уменьшение АЗКЦ и реакции ГЗТ соответственно в 2,99, 2,54, 2,80, 2,48 и 2,93 раза (р<0,05)

Полученные данные свидетельствуют о том, что редукция параметров иммунного статуса под влиянием ферментиндуцирующего средства фенобарбитала после острой интоксикации метанолом, метаболизирующегося до более токсичных соединений (феномен «летального синтеза»), более выражена, чем при изолированном действии метанола

После использования обратимого ингибитора цитохрома Р-450 2-диэтиламиноэтил-2,2-дифенш1пропилацетата (8КР-525А) внутриперитонеально в дозе 50 мг/кг за 1 сут до введения метанола иммуносупрессивные эффекты спирта статистически значимо уменьшались (р<0,05) Так, острое отравление метанолом после введения 8КР-525А приводило к увеличению тимусзависимой и тимуснезависимой гуморальной иммунной реакции, ЕЦ, АЗКЦ и формированию ГЗТ по сравнению с показателями после действия токсиканта соответственно в 1,36, 1,31, 1,40, 1,24 и 1,27 раза (р<0,05) При этом все показатели оставались существенно ниже, чем в контроле (р<0,05), за исключением тимуснезависимой

иммунной реакции и АЗКЦ Препарат 8КР-525А на исследованные показатели системы иммунитета существенного влияния не оказывал (табл

Таблица 5

Влияние 8КР-525А при остром отравлении метанолом в дозе 1,0 ОЬ«о на показатели системы иммунитета у крыс (М+т;п=7-11)

Серии АОК к ЭБ, АОК к VI- ЕЦ, АЗКЦ, ГЗТ,

опытов 1<Г Ю3 % % %

Контроль 1 31,4 ±3,2 23,4+2,3 28,0+2,1 12,5+1,3 32,3±2,2

8КГ-525А 2 27,1 ±3,0 20 3±2,0 25,3±2,3 10,1 + 1,4 29,2+2 8

Ме ганол 3 16,2+2,1 14,7+1 7 12,3+1,8 8,2 + 1,1 17,7+1,6

8КР-525А + 4 22,0+1,2 19,2+1,3 17,2+1,4 11,4+1,0 21,9+1,3

метанол

Разпичия 1-3, 1-4, 1-3,3-4 1-3, 1-4 1-3,3-4 1-3, 1-4,

р<0,05 3-4 3-4 3-4

Использование БКР-525А до введения метанола приводило к снижению концентрации формиата через 1 сут в селезенке в 1,56 раза (р<0,05) Это свидетельствует о том, что редукция иммунотоксичности метанола, связанная с действием 5КР-525А, обусловлена снижением его метаболизма Р-450-зависимыми монооксигеназами

Нами установлено, что использование фолината кальция в дозе 3 мг/кг трехкратно с 12-часовым интервалом после отравления метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 приводило к увеличению гуморального иммунного ответа к тимусзависимому (ЭБ) и тимуснезависимому (Vl-Ag) антигенам, активности ЕКК, АЗКЦ и реакции ГЗТ по сравнению с показателями при интоксикации Так. фолинат кальция увеличивал число АОК к ЭБ и \/1-А§, ЕЦ, АЗКЦ и формирование ГЗТ соответственно в 1,74, 1,98, 2,06, 1,24 и 1,68 раза (р<0,05) по сравнению с параметрами при отравлении метанолом При этом показатели системы иммунитета существенно не отличались от контрольных параметров

При изучении иммуностимулирующих свойств миелопида и полиоксидония в опытах на крысах после острого отравления метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 установлено, что применение данных иммуностимуляторов приводило к увеличению гуморального иммунного ответа к тимусзависимому (ЭБ) и тимуснезависимому О^1"^) антигенам, повышало активность ЕКК, АЗКЦ и реакцию ГЗТ по сравнению с показателями при интоксикации Так, миелопид в

лозе 10 мкг/кг при ежедневном однократном введении в течение 4 сут увеличивал «пело АОК к ЭБ и Vl-Ag, ЕЦ, АЗКЦ и формирование ГЗТ соответственно в 1,72, 1,71, 1,95, 1,28 и 1,64 раза (р<0,05) по сравнению с параметрами при отравлении .етанолом При этом показатели системы иммунитета существенно не отличались от контрольных значений

Использование полиоксидония в дозе 100 мкг/кг однократно, ежедневно в течение 4 сут полностью восстанавливало показатели системы иммунитета после отравления метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 Так, иммуностимулятор увеличивал число АОК к ЭБ и У1-А§, ЕЦ, АЗКЦ и формирование ГЗТ соответственно в 1,81, 1,52, 2,50, 1,71 и 1,93 раза (р<0,05) по сравнению с параметрами при отравлении метанолом В целом эффективность полиоксидония превышала стимулирующий эффект миелогшда Так, в среднем миелопид увеличивал исследованные показатели в 1,68 раза по сравнению с параметрами при интоксикации метанолом, г полиоксидоний - в 1,89 раза

В опытах на белых крысах нами установлено, что применение фолината кальция в дозе 3 мг/кг трехкратно с 12-часовым интервалом после отравления метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 в условиях терапии интоксикации этанолом, миелопида в дозе 5 мкг/кг, полиоксидония в дозе 100 мкг/кг частично восстанавливало гимусзависимое и тимуснезависимое антителообразование, активность ЕКК и реакцию ГЗТ Так, фолинат кальция увеличивал данные показатели соответственно в 1,51 (р<0,05), 2,22 (р<0,05), 1,49 (р>0,05) и 1,15 раза (р>0,05), миелопид - в 1,79 (р<0,05), 2,45 (р<0,05), 2,43 (р<0,05) и 1,22 раза (р>0,05) соответственно, а полиоксидоний - соответственно в 2,12, 2,66, 3,33 и 1,77 раза (р<0,05) по сравнению с показателями при интоксикации Введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивало полное восстановление всех исследованных параметров системы иммунитета

Выводы

1 Нарушения механизмов регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом в условиях эксперимента на животных характеризуются дозозависимым снижением содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета, тимусзависимой и тимуснезависимой антителопродукции, кооперации Т- и В-лимфоцитов, редукцией клеточных иммунных реакций Этанол, фенобарбитал увеличивают вызванную метанолом редукцию

гуморальных и клеточных иммунных реакций, а 4-метилпиразол, фолинаг кальция, препарат 8КР-525А, миелопид и полиоксидоний уменьшают их При отравлении метанолом и применении его антидота этанола введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров иммунной системы

2 Под влиянием острой интоксикации метанолом отмечается прямо связанное с дозой снижение лимфоидных индексов тимуса и селезенки, содержания Т- и В-лимфоциюв в органах системы иммунитета, миграции колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку

3 Острая интоксикация метанолом вызывает дозозависимое снижение тимусзависимого и тимуснезависимого антителообразования, более выраженное в продуктивной фазе антителогенеза, нарушение функции Т- и В-лимфоцитов в эффекте кооперации клеток При этом в большей степени поражаются В-клетки гю сравнению с Т-лимфоцитами, а также 1Ь2-лимфоциты, с функцией которых связан синтез ^О, по сравнению с ТЬ2-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами ^М Метаболит метанола формиат в эквимолярных концентрациях оказывал более выраженный редуцирующий эффект, прямо связанный с концентрацией, на кооперацию Т- и В-лимфоцитов по сравнению с формальдегидом

4 Под влиянием острого отравления метанолом в прямой зависимости 01 дозы снижаются функция Т-лимфоцитов, формирование гиперчувствительности замедленного типа в первичном и вторичном кпеточном иммунном ответе, активность естественных клеток-киллеров, аитигелозависимая клеточная цитотоксичность Метаболит метанола формиаг в эквимолярных концентрациях оказывал более выраженный супрессирующий эффект, прямо связанный с концентрацией, на функцию естественных слеток-киллеров по сравнению о формальдегидом

5 Редукция иммунных реакций при остром отравлении метанолом прямо связана с концентрацией кортикостерона в плазме крови и показателями перекисного окисления липидов Ингибирование эстераз Т-лимфоиитов токсикантом не выявлено

6 Антидот метанола этанол, индуктор Р-450-зависнмых монооксигеназ фенобарбитал увеличивают вызванную метанолом редукцию гуморальных п клеточных иммунных реакций, а 4-метилпиразол, фолинат кальция, ингибитор

цитохрома Р-450 препарат 8КГ-525А, иммуностимуляторы миелопид и полиоксидоний уменьшают их При интоксикации метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 (в условиях антидотной терапии отравления этанолом) введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров системы иммунитета

Практические рекомендации

1 В экспериментах на животных наиболее информативными показателями для оценки иммуносупрессивных эффектов метанола являются тесты, характеризующие функцию В-лимфоцитов и активность ТЬ2-клеток

2 После острого отравления метанолом возникает супрессия показателей системы иммунитета, требующая применения медикаментозных средств для ее устранения с целью профилактики и лечения возможных инфекционных осложнений и заболеваний

3 После острого отравления метанолом для восстановления иммунных реакций целесообразно применение фолината кальция и иммуностимуляторов миелопида иполиоксидония

Список работ, опубликованных по теме диссертации

* - публикации в печатных изданиях, входящих в перечень ВАКа РФ 1 *Серов, В В Супрессия иммунных реакций, связанных с функцией ТЫ- и ТИ2-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов, при остром отравлении метанолом / В В Серов, П Ф Забродский, В Ф Киричук // Вестник новых медицинских технологий -2006 — Т XIII — №4 - С 173 2. Серов, В В Коррекция нарушений иммунного гомеостаза при остром отравлении антихолинэстеразными токсичными химикатами / В В Серов, А В Полников, ДЮ Иванов // Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием - Саратов, 2006 - С 103

3 Серов, В В Снижение иммунотоксичности метанола применением фолиевой кислоты / В В Серов, П Ф Забродский // Актуальные вопросы военной медицины и медицинского образования Сборник научных работ / Под общ ред М С Громова. - Саратов Сарат воен -мед ин-т, 2006 - С 125-126

4 Серов, В В Влияние этанола и 4-метилпиразола на изменения иммунотоксичности метанола / В В Серов, П Ф Забродский, А В Полников // Актуальные вопросы военной медицины и медицинского образования

Сборник научных работ / Под общ ред М С Громова - Саратов Сарат воен-мед ин-т, 2006 - С 126-128

5 Серов, В В Модуляция этанолом иммунотоксических эффектов метанола / В В Серов, П Ф Забродский, В Ф Киричук // Доклады Академии военных наук -2007 -№27 - С 54-56

6 *Серов, В В Влияние острого отравления метанолом на перекисное окисление липидов и концентрацию в крови кортикостерона / В 3 Серов, П Ф Забродский, В Ф Киричук // Вестник новых медицинских технологий -2007 -Т XIV -№1 -С 81

7 Серов, В В Увеличение индукторами монооксигеназной системы иммунотоксичности метанола / В В Серов, П Ф Забродский, А В Полников //Доклады Академии военных наук -2007 -№27 - С 56-58

8 Серов, В В Фармакологическая коррекция иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом / В В Серов, П Ф Забродский, В Ф Киричук //Доклады Академии военных наук -2007 -№27 -С 58-60

9 Серов, В В Характеристика супрессии активности субпопуляций лимфоцитов при остром отравлении различными токсичными веществами / В В Серов, П Ф Забродский, Н М Трошкин // Доклады Академии военных наук -2007 -№28 - С 70-72

10 Влияние иммуностимуляторов на иммунные реакции при остром отравлении метанолом / В В Серов, М С Громов, П Ф Забродский, Н М Трошкин // Доклады академии военных наук - 2007 - № 28 - С 73-74

11 Серов, В В Снижение функции ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов и продуцируемых ими интерлейкинов при подостром отравлении токсичными химикатами / В В Серов, П Ф Забродский, Н М Трошкин // Доклады Академии военных наук -2007 -№28 - С 75-77

12 Влияние полиоксидония на показатели системы иммунитета и перекисного окисления липидов после отравления токсичными химическими веществами / В В Серов, Д Ю Иванов, В Г Германчук, П Ф Забродский // Сб науч тр Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты - Саратов СВИРХБЗ, 2007 - Вып 8 - С 68-70

13 Снижение функции ТЫ- и ТЬ2-лимфоцитов при остром отравлении метанолом / В В Серов, Д Ю Иванов, П Ф Забродский, В Г Германчук // Сб. науч тр Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты - Саратов СВИРХБЗ, 2007. - Вып 8 - С 76-78

14 Серов, В В Эффективность иммуностимуляторов при остром отравлении метанолом / В В Серов, П Ф Забродский, В В Купчиков // Сб науч тр Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты - Саратов СВИРХБЗ, 2007 -Вып 8 -С 79-81

Выражаю глубокую признательность и благодарность за помощь в выполнении данной работы, ценные советы и замечания засчуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору Забродско му Павлу Францевичу

Подписано в печать Формат 60x841/16

Печать трафаретная 0бъем-1,0 уел -печл Тираж 100 Заказ №

Отпечатано в типографии Центр деловых услуг «Ризоп» 410056, г Саратов, ул Шевченко 2а

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Серов, Вадим Вадимович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИЯХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУНОГЕНЕЗА МЕТАНОЛОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая характеристика нарушения иммунного' гомеостаза под влиянием различных ксенобиотиков.

1.2. Токсикологическая и иммунотоксикологическая характеристика метанола.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объект исследования и применяемые препараты.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение колониеобразующш единиц в селезенке.

2.2.2. Оценка лимфоидных индексов тимуса и селезенки.

2.2.3. Определение содержания лимфоцитов в органах системы иммунитетами циркулирующей крови.

2.2.4. Исследование гуморального звена иммунного ответа.

2.2.5. Оценка кооперации Т- и В-лимфоцитов ex vivo и in vitro.

2.2.6. Оценка функции Т-лимфоцитов.

2.2.7. Исследование реакции гиперчувствительности замедленного типа.

2.2.8. Изучение антителозависимой клеточной цитотоксичности. i 2.2.9. Оценка активности естественных клеток-киллеров.

2.2.10. Исследование концентрации кортикостерона в плазме крови, активности эстераз иммуноцитов и перекисного окисления липидов.

2.3. Методы статистической обработки результатов исследований.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ МЕТАНОЛА НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА. г 3.1. Изменение лимфоидных индексов тимуса и селезенки, содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета.

3.2. Влияние метанола на миграцию колониеобразующих единиц в селезенку.

3.3. Влияние метанола на тимусзависимый гуморальный иммунный ответ.

3.3.1. Оценка воздействия метанола на антителообразование к тимус-зависимому антигену в динамике по титру антител в крови.

3.3.2. Исследование действия острого отравления метанолом на число антителообразующих клеток в селезенке.

3.3.3. Влияние острого действия метанола на синтез IgG.

3.3.4. Действие метанола на число розеткообразующих клеток в селезенке.

3.3.5. Нарушение кооперации Т- и В-клеток в формировании антитело-образования ex vivo и in vitro.

3.4. Исследование эффекта метанола на тимуснезависимый гуморальный иммунный ответ.

3.4.1. Оценка воздействия метанола на антителопродукцию к тимус-независимому антигену в динамике по титру антител в крови.

3.4.2. Исследование действия острого отравления метанола на число антителообразующих клеток в селезенке к тимуснезависимому 65 антигену.

3.5. Оценка воздействия метанола на клеточные иммунные реакции.

3.5.1. Оценка функции Т-лимфоцитов.

3.5.2. Исследование реакции гиперчувствителъности замедленного типа.

3.5.3. Изучение антителозависимой клеточной цитотоксичности.

3.5.4. Влияние острой интоксикации метанола на функцию естественных клеток-киллеров.

3.5.4.1. Действие метанола на активность естественных клетоккиллеров селезенки in vivo.

3.5.4.2. Влияние метанола и его метаболитов на активность естественных клеток-киллеров селезенки in vitro.

3.6. Роль супрессии функции Thl- ТЪ2-лимфоцитов , в редукции иммунных реакций.

Резюме.

ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ

ОТРАВЛЕНИИ МЕТАНОЛОМ.

4.1. Исследование действия метанола на активность эстераз иммуноци-тов.

4.2. Роль кортикостероидов и ПОЛ в супрессии иммунного ответа при остром отравлении метанолом.

Резюме. 86 *

ГЛАВА 5. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ

МЕТАНОЛОМ'.

5.1. Влияние антидотной терапии, индукторов и ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ при остром отравлении метанолом на показатели системы иммунитета.

5.1.1. Действие метанола в комбинации с его антидотом этанолом на иммунные реакции.

5.1.2. Влияние метанола в комбинации с его антидотом 4-метилпиразо-лом на показатели системы иммунитета.

5.1.3. Оценка воздействия индуктора Р-450-зависимых монооксигеназ фенобарбитала при острой интоксикации метанолом на гуморальные и клеточные иммунные реакции.

5.1.4. Исследование действия ингибитора Р-450-зависимых монооксигеназ 2-диэтиламиноэтил-2,2-дифенилпропилацетата (8КГ-525А) при остром отравлении метанолом на иммунный ответ.

5.1.5. Оценка действия фолината кальция при действи метанола на гуморальные и клеточные иммунные реакции.

5.2. Обоснование эффективной иммунокоррекции нарушений физиологической регуляции иммунного гомеостаза после острого отравления метанолом.

5.3. Влияние полиоксидония, миелопида и фолината кальция и их комбинаций на показатели иммунного ответа при острой интоксикации метанолом и в условиях отравления с применением его антидота этанола.

Резюме.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушения механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении метанолом и их коррекция"

Актуальность темы. Изучение действия ксенобиотиков на иммунный гомеостаз и возможности коррекции его нарушений при помощи перспективных иммуностимуляторов является одной из наиболее актуальных проблем физиологии, токсикологии и иммунологии. Это определяется использованием в Вооруженных Силах Российской Федерации (ВС РФ) разнообразных токсичных химических веществ, в частности, ядовитых технических жидкостей, загрязнением окружающей среды различными соединениями, возможными авариями на химических объектах, вероятностью террористических актов с применением токсикантов, ростом интоксикаций различными соединениями, вызывающими связанные с вторичными иммунодефицитными состояниями различные инфекционные заболевания [Золотухин А.Н. и соавт., 1982; Александров В.Н., Емельянов В.И., 1990; Бадюгин И.С. и соавт., 1991; Хаитов P.M. и соавт., 1995; Loose L.D., 1985; Miller К. ,1985; Luster M.J. et al., 1987; Sullivan J.B., 1989].

Особую актуальность эта проблема приобрела в связи с тем, что в последнее десятилетие частота острых интоксикаций различными химическими соединениями и, в частности, спиртами существенно увеличилась [Алиев H.A., 1991; Алиев H.A., Мустафаев М.А., 1992; Лукомская М.И., 1992; Немцов A.B., 1995]. Зарегистрированное в 2000-2005 годах увеличение частоты острых отравлений алкоголем и ядовитыми спиртами в Российской Федерации, в частности, метанолом по сравнению с предыдущими пятью годами имеет тенденцию к дальнейшему увеличению [Нужный В.П. и соавт., 2004].

Метанол (метиловый спирт, карбинол, древесный спирт) применяется в качестве топлива для двигателей, в лабораторной практике, как растворитель в производстве лаков, органических красок, мастик, олиф, политур и т.п., для денатурирования этилового спирта, он входит в состав ряда антифризов. Отравления чаще всего связаны с ошибочным использованием его вместо этилового спирта с целью опьянения. Реже встречаются производственные отравления парами. Существуют основания рассматривать метанол в качестве суррогата алкоголя [Лужников, Л.А. Костомарова, 2000; Нужный В.П. и соавт., 2004].

Хотя наибольшие темпы роста характерны в последние годы в отношении уровня острых отравлений этанолом, отравления метанолом при этом наиболее опасны, так как характеризуются высокой частотой смертельных исходов и высокой инвалидизацией отравленных. Отравления метанолом по числу летальных исходов занимают одно из первых мест среди интоксикаций другими спиртами [Кожемякин Л.А. и соавт., 1991; Нужный В.П. и Прихожан Л.М., 1996; Нужный В.П., 2001; 2005]. Это связано с постоянно увеличивающимся потреблением этилового спирта [Алиев Н.А., 1991; 1992; Нужный В.П., Прихожан Л.М., 1996], которое может сопровождаться в случаях использования вместо него с целью' опьянения метанола групповыми и даже массовыми острыми отравлениями.

Одной из причин высокой смертности после острого отравления метанолом [Кожемякин Л.А. и соавт., 1991], могут являться инфекционные осложнения и заболевания, связанные с формированием вторичного иммунодефицита. При этом влияние метанола на систему иммунитета нуждается в дальнейшем изучении [Забродский П.Ф., 1998; Маркизова Н.Ф. и соавт., 2004; Descotes J., 1986; Luster M.I. et al., 1987; Jeya Parthasarathy N. et al, 2005].

Данные о влиянии метанола на доиммунные механизмы защиты, гуморальные и клеточные иммунные реакции имеют как теоретическое, раскрывая неизвестные механизмы регуляции иммуногенеза, так и практическое значение, позволяя осуществлять целенаправленную фармакологическую коррекцию нарушений иммунного гомеостаза с целью снижения различных инфекционных осложнений [Хаитов P.M. и соавт., 1995; Забродский П.Ф., 1998; Descotes J., 1986; Luster M.I. et al., 1987; Georgiev V.S, Yamaguuchi Н.,1993]. Следует отметить, что вопрос о медикаментозной коррекции нарушений иммунного гомеостаза под влиянием метанола в постинтоксикационном периоде до сих пор изучен недостаточно [Забродский П.Ф. и соавт., 1998, 2000; 2005].

Таким образом, учитывая достаточно широкое распространение и использование в промышленности, технике и быту метанола, высокую летальность при отравлении им, недостаточно изученные особенности его действия на физиологические механизмы регуляции системы иммунитета, следует заключить, что проблема изучения нарушения иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом, обоснование фармакологической коррекции его нарушений в постинтоксикационный период важна как в теоретическом, так и в практическом отношении.

Цель исследования: изучить характер изменений механизмов физиологической регуляции иммуногенеза при остром отравлении метанолом и разработать патогенетически обоснованные направления медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние острой интоксикации метанолом на содержание лимфоцитов в органах системы иммунитета и миграцию колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку.

2. Исследовать особенности влияния острой интоксикации метанолом на гуморальный иммунный ответ и на кооперацию Т- и В-лимфоцитов, определяющую тимусзависимое антителобразование.

3. Определить характер изменения клеточных иммунных реакций и функции естественных клеток-киллеров (ЕКК) после действия метанола.

4. Оценить роль функции коры надпочечников, активности эстераз Т-лимфоцитов, перекисного окисления липидов в нарушении иммунного статуса под влиянием метанола.

5. Оценить влияние антидотов метанола, ингибиторов и индукторов Р-450-зависимых монооксигеназ на реализацию его иммунотоксических эффектов и обосновать коррекцию иммунодефицитного состояния после острой интоксикации метанолом.

Научная новизна работы заключается в том, что экспериментально проведена характеристика иммунотоксических эффектов метанола и обосновано применение перспективных средств медикаментозной коррекции нарушений показателей системы иммунитета. Изучены особенности нарушения физиологических механизмов иммуногенеза при остром воздействии метанола.

В экспериментах на животных показана дозозависимая редукция миграции КОЕс из костного мозга в селезенку после острой интоксикации метанолом. При остром отравлении метанолом снижается содержание Т-лимфоцитов в тимусе и лимфоцитов в органах системы иммунитета.

Экспериментально показано, что острая интоксикация метанолом в прямой зависимости от дозы снижает гуморальный иммунный ответ более выраженно в продуктивной фазе антителогенеза по сравнению с индуктивной.

Установлено, что метанол в прямой зависимости от концентрации снижает эффект кооперации лимфоцитов, поражая преимущественно В-клетки. Поражающий эффект метаболитов метанола в эквимолярных концентрациях на кооперацию Т- и В-лимфоцитов уменьшался^ следующем порядке: муравьиная кислота, формальдегид. Установлено, что действие метанола на исследованный показатель прямо связано с его концентрацией.

В экспериментах на* животных выявлено, что острое отравление метанолом снижает функцию Т-клеток, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (функцию Thl-лимфоцитов и макрофагов), характеризующую как первичный, так и вторичный клеточный иммунный ответ. При остром воздействии метанола происходит дозозависимое уменьшение антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) преимущественно в продуктивной фазе иммуногенеза по сравнению с индуктивной фазой. Выявлено выраженное нарастание эффекта супрессии от индуктивной к продуктивной фазе иммунного ответа при остром отравлении метанолом.

Отравление метанолом снижает активность ЕКК в прямой зависимости от дозы. Редуцирующие эффекты метанола на функцию ЕКК in vitro прямо зависят от концентрации. При действии метаболитов метанола установлено снижение их иммунотоксического' эффекта в последовательности: муравьиная кислота, формальдегид.

Определена роль .кортикостерона, эстераз Т-клеток и перекисного окисления липидов в реализации; иммунотропных эффектов метанола. Установлено, что концентрация кортикостерона^ соизмеримая с содержанием этого гормона в крови при отравлении метанолом, играет весьма существенную? роль, в супрессии- показателей" системы иммунитета. Снижения активности-ацетилхолинэстеразы в- Т-лимфоцитах тимуса и: селезенки, а-нафтил-А8-ацетатэстеразы и а-нафтилбутиратэстеразы в Т-клетках при действии метанола не выявлено.

Впервые доказано,, что. острое отравление метанолом в дозе 1,0 БЬ5о вызывает редукцию иммунных реакций, обусловленных активностью ТЫ -лимфоцитов, в меньшей степени по сравнению с иммунным ответом, связанным с функцией ТЬ2-клеток.

В;: экспериментальных исследованиях показано, что метанол инициирует ПОЛ, что проявляется? снижением активности антиоксидантной системы (редукция каталазы и пероксидазы) и увеличением; содержания; малонового ал ьдегида в плазме крови.

Впервые проведена оценка влияния- на формирование постинтоксикационного иммунодефицитного состояния, вызванного метанолом^ средств антидотной терапии при отравлении данным спиртом (этанолом и 4-метилпиразолом), фолината кальция, индукторов и ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ (фенобарбитала и препарата 2-диэтиламиноэтил-2,2тДифенилпропилацетат-8КЕ-525А); и иммунностимуля-торов: миелопида (10 мкг/кг) и полиоксидония (100 мкг/кг). Показано, что этанол и фенобарбитал увеличивают иммунотоксичность метанола, , а 4-метилпиразол," препарат 8КЕ-525А, а.также иммуностимуляторы снижают ее. Полиоксидоний. и миелопид обладают выраженной; иммуностимулирующей активностью и практически полностью восстанавливают показатели системы иммунитета при интоксикации метанолом. При интоксикации метанолом в дозе

1,0 ОЬ5о в условиях антидотной терапии отравления этанолом введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров системы иммунитета.

Практическая значимость работы заключается в доказательстве того, что в результате острой интоксикации метанолом формирование иммуно-дефицитного состояния сопровождается преимущественным поражением В-лимфоцитов метаболитом спирта формиатом, а применение в качестве антидота этанола усиливает иммунотоксичность метанола. Это создает возможность использования наиболее эффективных лекарственных средств (ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ и фолината кальция), а также иммуностимуляторов. Показано, что при остром отравлении метанолом для восстановления наиболее чувствительных к токсиканту В-лимфоцитов целеесообразно использование производных фолиевой кислоты (фолината кальция), ингибиторов Р-450-зависимых монооксигеназ, миелопида и полиоксидония.

Положения, выносимые на защиту

1. При остром отравлении метанолом дозозависимо снижается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета, уменьшаются миграция колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку, Т-зависимое и Т-независимое антителообразование преимущественно в индуктивной фазе антителогенеза по сравнению с продуктивным периодом антителогенеза. При этом в большей степени поражаются Т112-лимфоциты, с функцией которых связан синтез по сравнению с ТЫ-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами

2. Острое отравление метанолом дозозависимо уменьшает функцию Т-лимфоцитов, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (функцию ТЫ-клеток и макрофагов), антителозависимую клеточную цитотоксичность и активность естественных клеток-киллеров.

3. Нарушение физиологической регуляции иммунного гомеостаза при действии метанола связано с иммуносупрессивным эффектом кортикостерона вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, а также инициацией перекисного окисления липидов.

4. Применение 4-метилпиразола (антидота метанола), фолината кальция и иммуностимуляторов миелопида и полиоксидония увеличивает показатели иммунного статуса после отравления метанолом.

Апробация и реализация работы, публикации

Результаты исследований были доложены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора H.H. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике», Всероссийской научно-практической конференции токсикологов 18-21 сентября 2002 г. (Екатеринбург), заседаниях секции прикладных проблем безопасности хранения и уничтожения химического оружия Поволжского отделения АВН (октябрь 2005 г., май 2006 г., январь 2007 г.), совместных научных конференциях кафедр нормальной физиологии ГОЦ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава», технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты, военной психофизиологии СарВМедИ (декабрь 2005 г., апрель 2006 г., май 2007 г.), научно-практических конференциях ГОУ ВПО Саратовского военно-медицинского института Министерства обороны Российской Федерации (апрель 2006 г., апрель 2007 г.) и внедрены в педагогический процесс кафедр технологии уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты, токсикологии и медицинской защиты ГОУ ВПО Саратовского военно-медицинского института Министерства обороны Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописи (включая таблицы и список литературы), состоит из обзора литературы (глава 1); материалов и методов исследований (глава 2); собственных экспериментальных исследований (главы 3-5); заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 таблицами; Библиографический указатель включает 266 источников отечественной и зарубежной литературы.

15

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Серов, Вадим Вадимович

ВЫВОДЫ

1. Нарушение физиологических механизмов регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении метанолом в условиях эксперимента на животных характеризуются дозозависимым снижением содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета, тимусзависимой и тимуснезависимой антителопродукции, кооперации Т- и В-лимфоцитов, редукцией клеточных иммунных реакций. Этанол, фенобарбитал увеличивают вызванную метанолом редукцию гуморальных и клеточных иммунных реакций, а 4-метилпиразол, фолинат кальция, препарат 8КР-525А, миелопид и полиоксидоний уменьшают их. При отравлении метанолом и применении его антидота этанола введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров иммунной системы.

2. Под влиянием острой интоксикации метанолом отмечается прямо связанное с дозой снижение лимфоидных индексов тимуса и селезенки, содержания Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета, миграции колониеобразующих единиц из костного мозга в селезенку. ■

3. Острая интоксикация метанолом вызывает дозозависимое снижение тимусзависимого и тимуснезависимого антителообразования, более выраженное в продуктивной фазе антителогенеза, нарушение функции Т- и В-лимфоцитов в эффекте кооперации клеток. При этом в большей степени поражаются В-клетки по сравнению с Т-лимфоцитами, а также ТЬ2-лимфоциты, с функцией которых связан синтез ^О, по сравнению с ТЫ-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами Метаболит метанола формиат в эквимолярных концентрациях оказывал более выраженный редуцирующий эффект, прямо связанный с концентрацией, на кооперацию Т- и В-лимфоцитов по сравнению с формальдегидом.

4. Под влиянием острого отравления метанолом в прямой зависимости от дозы снижаются функция Т-лимфоцитов, формирование гиперчувствительности замедленного типа в первичном и вторичном клеточном иммунном ответе, активность естественных клеток-киллеров, антителозависимая клеточная цитотоксичность. Метаболит метанола формиат в эквимолярных концентрациях оказывал более выраженный супрессирующий эффект, прямо связанный с концентрацией, на функцию естественных клеток-киллеров по сравнению с формальдегидом.

5. Редукция иммунных реакций при остром отравлении метанолом прямо связана с концентрацией кортикостерона в плазме крови и показателями перекисного окисления липидов. Ингибирование эстераз Т-лимфоцитов токсикантом не выявлено.

6. Антидот метанола этанол, индуктор Р-450-зависимых монооксигеназ фенобарбитал увеличивают вызванную метанолом редукцию гуморальных и клеточных иммунных реакций, а 4-метилпиразол, фолинат кальция, ингибитор цитохрома Р-450 препарат 8КР-525А, иммуностимуляторы миелопид и полиоксидоний уменьшают их. При интоксикации метанолом в дозе 1,0 ОЬ50 (в условиях антидотной терапии отравления этанолом) введение фолината кальция в комбинации с миелопидом, фолината кальция в комбинации с полиоксидонием, миелопида в комбинации с полиоксидонием обеспечивает полное восстановление всех исследованных параметров системы иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В экспериментах на животных наиболее информативными показателями для оценки иммуносупрессивных эффектов метанола являются тесты, характеризующие функцию В-лимфоцитов и активность ТЬ2-клеток.

2. После острого отравления метанолом возникает супрессия показателей системы иммунитета, требующая применения медикаментозных средств для ее устранения с целью профилактики и лечения возможных инфекционных осложнений и заболеваний.

3. После острого отравления метанолом для восстановления иммунных реакций целесообразно применение фолината кальция и иммуностимуляторов миелопида и полиоксидония.

130

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Серов, Вадим Вадимович, Саратов

1. Абдрашидова, Н.Ф. Состояние эритроцитарной системы ПОЛ-окислительная активность у больных хроническим бронхитом, вдыхавших и не вдыхавших озон / Н.Ф. Абдрашидова, Ю.А. Романов // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2001. - Т. 132, № 9. - С. 317-319.

2. Адо, А.Д. О взаимодействии холиновых и иммунных рецепторов В-лимфоцитов человека / А.Д. Адо, Т.А. Алексеева, Т.А. Авдеева // Иммунология. 1985. - № 4. - С. 57-59.

3. Адо, А.Д. О взаимодействии иммунных и медиаторных рецепторов лимфоцитов мышей / А.Д. Адо, Т.А. Алексеева, С.А. Кравченко // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 99, № 5. - С. 513515.

4. Адо, А.Д. Регуляция клеточного цикла В-лимфоцитов мыши веществами, увеличивающими уровень внутриклеточного цАМФ и цГМФ / А.Д. Адо, В.И. Донцов, М.М. Гольдштейн // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 99, № 4. - С. 455-458.

5. Адо, А.Д. Некоторые вопросы нервной регуляции иммунных и аллергических реакций (об отношении холиновых и антиген-связывающих рецепторов / А.Д. Адо // Эксперим. и клин, фармакология. 1995.-№3.-С. 43-45.

6. Александров, В.Н. Патология иммунной системы при травме / В.Н. Александров // Пат. физиол. и эксперим. Терапия. 1982. - № 6. -С. 45 - 47.

7. Александров, В. Н. Гуморальный иммунный ответ после травмы различной тяжести / В.Н. Александров // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - № 4. - С. 70-72.

8. Александров, В.Н. Отравляющие вещества / В.Н. Александров, В.И. Емельянов // Учебное пособие. 2-е изд., переработанное и доп. - М.: Военное издательство, 1990. - 271 с.

9. Алиев, H.A. Влияние алкоголя на функционирование иммунной системы / H.A. Алиев // Сов. медицина. 1991. - № 2. - С. 4144.

10. Алиев, H.A. Нейроэндокринные и иммунологические взаимодействия при хроническом алкоголизме / H.A. Алиев // Фармакол. и токсикол. 1991. - № 6. - С. 39-41.

11. Алиев, H.A. О возможности применения интерферона при лечении алкоголизма / H.A. Алиев, Мустафаев // Невропатология. -1992.-№ 4.-С. 65-69.

12. Алимова, М.Т. Влияние пестицидов на антителообразование и иммунорегуляторные показатели лимфоцитов у мышей / М.Т. Алимова, A.B. Маджидов, Т.У. Арипова // Иммунология. 1991. -№ 2. -С. 33-34.

13. Ананченко, В.Г. Влияние фосфорорганических пестицидов на систему иммунитета при острых пероральных отравлениях / В.Г. Ананченко, Е.А. Лужников, Ю.Д. Алехин и др. // Сов. мед. 1987. -№ 3. -С. 106-108.

14. Арчаков, А.И. Оксигенация биологических мембран / А.И. Арчаков. -М.: Медицина, 1993.

15. Ахматова, М.А. Исследование биологических мембран при регламентировании содержания химических веществ в окружающейсреде / М.А. Ахматова, Н.В. Саватеев, JT.A. Тиунов // Гиг. труда и проф. забол. 1982. -№ 10. - С. 55-57.

16. Бадюгин, И.С. Военная токсикология, радиология и защита от оружия массового поражения / И.С. Бадюгин, П.Ф. Забродский, В.П. Поляруш и др. М.: Военное издательство, 1992. - С. 132-150.

17. Базарный, В.В. Действие некоторых иммуномодуляторов на гемопоэз / В.В. Базарный, А.П. Ястребов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1993.-Т. 115, № 2. С. 53-54.

18. Баранова, И. Д. Иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных фурункулезом / И.Д. Баранова, В.Ф. Молотилов, A.B. Симонова // Иммунология. 1998. - № 4. - С. 63-64.

19. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. JL: Медицина, 1963. - 235 с.

20. Беликов, В.Г. Коррекция тимогеном нарушений физиологических механизмов регуляции иммуногенеза при остром отравлении токсичными химическими веществами: Дис. канд. мед. наук / В.Г. Беликов Саратов, СГМУ, 2001. - 149 с.

21. Белокрылов, Г.А. Левамин и церебролизин как иммуностимуляторы / Г.А. Белокрылов, И.В. Молчанов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1991. -№ 2. - С. 165-166.

22. Белокрылов, Г.А. Сходство иммуно-, фагоцитоз-модулирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот / Г.А. Белокрылов, О.Я Попова, Е.И. Сорочинская // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. - Т. 127, № 6. - С. 674-676.

23. Бонитенко, Е.Ю. Отравления этиленгликолем и его эфирами. Вопросы патогенеза, антидотной и патогенетической терапии (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.Ю. Бонитенко. СПб., 1995. - 24 с.

24. Буров, Ю.В. Нейрохимия и фармакология алкоголизма / Ю.В. Буров, H.H. Ведерникова. М.: Медицина. - 1985. - 203 с.

25. Бухарин, О.В. Фотонефелометрический метод определения бета-лизинов в сыворотке крови / О.В. Бухарин, Р.Ч. Бичеева // Лаб. дело. 1970. - № 3. - С. 160-162.

26. Бухарин, О.В. Лизоцим и его роль в биологии и медицине / О.В. Бухарин, Н.В. Васильев. Томск: изд-во Томского ун-та, 1974. -209 с.

27. Бухарин, О.В. Система ß-лизина и его роль в клинической и экспериментальной медицине / О.В. Бухарин, Н.В. Васильев. — Томск, 1977.-166 с.

28. Бухарин, O.B. Иммунологические сдвиги у экспериментальных животных при воздействии комплекса химических веществ / О.В. Бухарин, Н.П. Сетко, Г.Н. Желудева // Гигиена труда. -1985.-№3,-С. 45-46.

29. Бухарин, О.В. Способность микроорганизмов к инактивации бактерицидного действия тромбоцитарного катионного белка (ß-лизина) / О.В. Бухарин, К.Г. Сулейманов, O.JI. Чернова, Ю.Б. Иванов // Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. - № 7. - С. 66-67.

30. Бравве, Г.П. Влияние акрилатов на иммунную систему в эксперименте и пути коррекции / Г.П. Бравве, J1.B. Федюкович, Г.Н. Клюмина // Матер. Всес. иммунол. съезда, Сочи. 15-17 нояб. 1989 и стенд, сообщ.: Т. 1. М, 1989. - С. 277.

31. Бровкина, И.Л. Иммуномодулирующее действие пиридоксина, фолата икобаламина при различных формах анемии / И.Л. Бровкина, A.A. Конопля, Б.С. Утешев, В.Н. Рыбников // Эксперимент, и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, № 1. - С. 32-36.

32. Бровкина, И.Л. Иммунометаболические эффекты взаимодействия жирорастворимых и водорастворимых витаминов при токсических формах анемиии / И.Л. Бровкина, A.A. Конопля, Б.С. Утешев // Эксперимент, и клин, фармакол. 2004. - Т. 67, № 3. - С. 51-55.

33. Брюхин, Г.В. Интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа у потомства крыс с хроническим поражением печени / Г.В. Брюхин, Г.И. Михайлова // Физиол. журн. — Киев, 1990. Т. 36. - № 6. - С. 94-100.

34. Василенко, O.A. Характер и механизмы нарушения неспецифической резистентности организма и специфической иммунной защиты при остром отравлении арсенитами: Дис. канд. мед. наук / O.A. Василенко. Саратов, СГМУ. - 2004. - 165 с.

35. Гаврилов, O.K. Клетки костного мозга и периферической крови (структура, биохимия, функция) / O.K. Гаврилов, Г.И. Козинец, Н.Б. Черняк. -М.: Медицина, 1985. 284 с.

36. Гембицкий, Е.В. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской Армии и Военно-Морского Флота: Метод, пособ. / Е.В. Гембицкий, A.M. Королюк, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. М.: Изд-во ЦВМУ МО СССР, 1987. - С. 24-25.

37. Германчук, В.Г. Нарушения регуляции физиологических механизмов иммуногенеза при остром отравлении нитрилами: Дис. канд. мед. наук / В.Г. Германчук. Саратов, СВИРХБЗ, 2000. - 121 с.

38. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов // АМН СССР. Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

39. Гольдберг, Е.Д. Состояние лимфоидной ткани при введении •-рубомицина С / Е.Д. Гольдберг, И.Б. Штернберг, Т.Н. Михайлова // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1972. - № 2. - С. 67-86.

40. Гольдберг, Д.И. Справочник по гематологии / Д.И. Гольдберг, Е.Д. Гольдберг. Томск: изд-во Томского ун-та, 1980. - 266 с.

41. Гордиенко, С.М. Приемлемый для клинической практики метод оценки активности естественных и антителозависимых киллерных клеток / С.М. Гордиенко // лаб. дело. 1983. - № 9. - С. 4548.

42. Гордиенко, С.М. Нерадиометрические методы оценки естественной цитотоксичности на эритроцитарные клетки-мишени / С. М. Гордиенко // Иммунология. 1984. - № 1. - С. 31-36.

43. Горизонтов, П.Д. Система крови как основа резистентности и адаптации организма / П.Д. Горизонтов // Физиол. журн. 1981. - Т. 27.-№3.-С. 317-321.

44. Горизонтов, П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П.Д. Горизонтов // В кн.: Гомеостаз. — М.: Медицина, 1981.-С. 538-573.

45. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978.-296 с.

46. Гущин, Н.В. Активность ацетилхолинэстеразы лимфоцитов крыс при интоксикации пестицидами / Н.В. Гущин, Д.С. Хайдарова, С.И. Кугушева и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1991. - Т. 111, № 2. С. 144-146.

47. Денисенко, П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах / П.П. Денисенко. М: Медицина. - 1980. - С. 296.

48. Дьячук, H.A. Состояние иммунобиологической реактивности организма работников индейководческих птицефабрик / И. А. Дьячук // Гигиена, труда. 1979. - № 2. - С. 53-55.

49. Елизарова, Н.Л. Опиоиды в составе Т-активина: ß-эндорфин / Н.Л. Елизарова, В.Я. Арион, И.В. Зимина // Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6, № 2. - С. 204.

50. Ершов, Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств / Ф.И. Ершов // Эксперим. и клин, фармакол. -1995.-Т. 58, №2.-С. 74-78.

51. Жданов, В.В. Механизмы кроветворения у бестимусных крыс / В.В. Жданов, Т.А. Лукьянова, Е.В. Кириенкова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 133, № 5. - С. 522-524.

52. Жук, Е.А. Тимоген в лечении сахарного диабета I типа / Е.А. Жук, В .А. Галенюк // Тер. Архив. 1996. - Т. 68, № 10. - С. 12-14.

53. Забродский, П.Ф. Механизмы иммунотропных эффектов фосфорорганических соединений / П.Ф. Забродский // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1993. — Т. 116,-№8.-С. 181-183.

54. Забродский, П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств / П.Ф. Забродский. Саратов: Изд. СГМУ, 1998. -213 с.

55. Забродский, П.Ф. Иммунотоксические эффекты при остром отравлении метанолом / П.Ф. Забродский // Токсикол. вестник. — 1999. -№2.-С. 8-11.

56. Забродский, П.Ф. Влияние ксенобиотиков на иммунный гомеостаз / П.Ф. Забродский // В кн.: Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. М.: Медицина, 2002. - С. 352-384.

57. Забродский, П.Ф. Оценка роли кортикостерона в реализации иммуносупрессивных эффектов при остром отравлении токсичными химическими веществами / П.Ф. Забродский, В.Г. Германчук // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. - Т. 129, № 5. - С. 552-555.

58. Забродский, П.Ф. Влияние этанола на изменение иммунотоксичности метанола / П.Ф. Забродский, В.Г. Германчук // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 5. - С. 40-42.

59. Забродский, П.Ф. Иммуностимуляторы / П.Ф. Забродский В.Г. Германчук, Н.М. Трошкин. Саратов, «Аквариус». - 2001. - 109 с.

60. Забродский, П.Ф. Изменение показателей неспецифической резистентности организма, гуморальных и клеточных иммунных реакций после острого отравления ацетонитрилом / П.Ф. Забродский,

61. В.Ф. Киричук // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. - Т. 125, № 5. - С. 548-550.

62. Забродский, П.Ф. Фармакологическая коррекция постинтоксикационных иммунодефицитных состояний / П.Ф. Забродский, В.Ф. Киричук // Докл. АВН. 1999. - № 2. - С. 45-54.

63. Золотухин, А.Н. Профилактика поражений личного состава авиации Вооруженных Сил СССР ядовитыми техническими жидкостями / А.Т. Пронин. М.: Воениздат, 1982. - 88 с.

64. Идова, В.Г. Иммунная реакция у мышей при психоэмоциональном напряжении в условиях снижения синтеза серотонина в мозге / В.Г. Идова, М.А. Чейдо, JI.B. Девойно // Сб. докл. Акад. Наук. — 2004. Т. 398, № 1. - С. 132-134.

65. Калинкович, А.Г. Влияние веществ, увеличивающих внутриклеточное содержание цГМФ, на функциональную активность В-клеток у мышей / А.Г. Калинкович, J1.C. Борисова, С.М. Инжеваткина и др. // Иммунология. 1988. - № 4. - С. 33-36.

66. Кирилина, Е.А. Механизм иммунокоррегирующего действия миелопида / Е.А. Кирилина, A.A. Михайлова, A.A. Малахов и др. // Иммунология. 1998. - № 4. - С. 27 - 29.

67. Кожемякин, JI.A. Этиопатогенез отравлений компонентами технических жидкостей / JI.A. Кожемякин, Ю.Ю. Бонитенко, Л.И. Иванова // Воен.-мед. журн. 1991. -№ 9. - С. 36-39.

68. Козлов, В.А. Активность цитохром P-450-зависимых монооксидаз и функции иммунокомпетентных клеток / В.А. Козлов,

69. Г.Ю. Любимов, H.H. Вольский // Вест. Акад. Мед. наук СССР. 1991. -№ 12.-С. 8-12.

70. Козлов, В.А. Участие интерлейкина-1 в развитии Thl- и Независимых вариантов хронической реакции «трансплантат против хозяина» / В.А. Козлов, И.В. Сафронов, О.Т. Кудаева, О.П. Колесникова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 8. - С. 185-187.

71. Корнева, Е.А. Нарушение нейрогуморальной регуляции функций иммунной системы / Е.А. Корнева // Вест. АМН СССР. 1990. -№ 11.-С. 36-42.

72. Корнева, Е.А. Нейрогуморальное обеспечение иммуннного гомеостаза / Е.А. Корнева, В.М. Клименко, Э.К. Шхинек. Л: Наука, 1978.- 178 с.

73. Куценко, С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / С.А. Куценко, Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк и др. -СПб.: ООО Изд. «Фолиант», 2004. 528 с.

74. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

75. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1980.- 293 с.

76. Ледванов, М.Ю. Введение в клиническую иммунологию / М.Ю. Ледванов, В.Ф. Киричук. -М: Медицина, 1996. 141 с.

77. Лудевиг, Р. Острые отравления: Пер. с нем. / Р. Лудевиг, К. Лос. М.: Медицина, 1983. - 560 с.

78. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников.- М.:Медицина. 1982. 368 с.

79. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.:Медицина. 1989. - 432 с.

80. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников.- М., Медицина, 1999. 416 с.

81. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб и доп. / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.: Медицина. 2000. - 434 с.

82. Лукомская, М.И. Алкоголизм в общемедицинской сети (выявление, типология, лечебно-профилактические программы): Автореф. дис. докт. мед. наук / М.И. Лукомская. М., 1992. - 32 с.

83. Лукьянова, Л.Д. Об особенностях нарушений энергетического обмена при травматическом шоке и возможности их фармакологической коррекции / Л.Д. Лукьянова, H.H. Михайлова, Д.В. Фоменко и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 9. — С. 263-267.

84. Маркизова, Н.Ф. Токсикология спиртов: Учебное пособие / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк, Ю.Ю. Ивницкий. СПб.: Изд-во «Лань», Военно-медицинская академия, 2001. — 120 с.

85. Маркизова, Н.Ф. Спирты / Н.Ф. Маркизова, А.Н. Гребенюк, В.А. Башарин // Токсикология для врачей. СПб.: ООО «Изд. ФОЛИАНТ», 2004. - 112 с.

86. Маркова, И.В. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Маркова, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькин, М.В. Неженцев. Санкт-Петербург, Интермедика, 1998. - 304 с.

87. Медуницин, Н.В. Регуляция вакцинального иммунитета / Н.В. Медуницин // Аллергология и иммунология. 2005. - № 2. - С. 137-139.

88. Михайлова, A.A. Миелопиды и иммунореабилитация / A.A. Михайлова // Internatinal J. Immunorehabilitation. 1997. - № 5. - С. 5.

89. Могуш, Г. Острые отравления / Г. Могуш // Пер. с рум. — Бухарест, Медицинское издательство, 1984. С. 440-464.

90. Молотков, А.О. Нарушения физиологических механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении фосфорорганическим соединением карбофосом: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.О. Молотков. М., 2002. - 24 с.

91. Мутускина, Е.А. Некоторые показатели стресс-реакции организма на разных этапах постреанимационного периода / Е.А. Мутускина, JI.A. Багдасаров, И.Е. Трубина, Ю.В. Заржецкий // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2001. Т. 133, № 1. - С. 38-41.

92. Немцов, A.B. Алкогольная ситуация в России / A.B. Немцов. М.: Медицина, 1995.- 134 с.

93. Нестерова, И.В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитных состояний с инфекционным синдромом / И.В. Нестерова // Аллергология и иммунология. 2005. - № 2. - С. 139140.

94. Николаев, А.И. Изменение клеточных и гуморальных факторов иммунитета у морских свинок под влиянием нового гербицида тоулина / А.И. Николаев, С.Р. Тулякова, А. Султанкулов, С.И. Рихсиева // Докл. АН УзССР. 1988. - № 12. - С. 54-55.

95. Невидимова, Т.И. Психотропные эффекты тимогена / Т.И. Невидимова, Н.И. Суслов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. — Т. 119, №2.-С. 199-200.

96. Нечаев, В.И. Иммуномодуляторы при лечении больных туберкулезом по стратегии DOTS / В.И. Нечаев, В.В. Крылов, A.B.

97. Хованов // Internatinal J. on Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 204.

98. Нужный, В.П. Новый взгляд на проблему токсичности алкогольных напитков / В.П Нужный, JI.M. Прихожан // Токсикол. вестник. 1996.-№ 5.-С. 9-16.

99. Нужный, В.П. Снижение токсичности алкогольных напитков- перспективное направление в современной наркологии и биотехнологии / В.П. Нужный // Токсикол. вестник. 2001. — № 2. — С. 6-13.

100. Нужный, В.П. Проблема денатурирующих добавок к этиловому спирту в связи с исследованием образцов нелегельной алкогольной продукции / В.П. Нужный, С.А. Савчук, И.А.Тюрин, С.К. Белов // Токсикол. вестник. 2004. - № 3. — С. 7-13.

101. Павлов, A.B. К проблеме влияния пестицидов на здоровье (обзор) / A.B. Павлов, Н.Ф. Борисенко, B.C. Гуменный // Гигиена и санитария. 1991. -№ 4. - С. 60.

102. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.; Медицина, 1987.-416 с.

103. Петров, Р.В. Миелопептиды и иммунный статус / Р.В. Петров, A.A. Михайлова, JI.A. Фонина // Аллергология и иммунология.- 2005. Т. 6, № 2. - С. 204.

104. Петров, Р.В. Миграция стволовых клеток из экранированного костного мозга у неравномерно облученных мышей / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Радиология. 1972. - № 1. - С. 69-76.

105. Петров, Р.В. Иммунологические механизмы клеточного гомеостаза / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // В кн. Гомеостаз. — М.: Медицина, 1981. С. 312-365.

106. Петров, Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько, A.A. Михайлова. М.: Медицина, 1981.-312 с.

107. Переверзев, А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы / А.Е. Переверзев. Л.: Наука, Ленинградское отделение, 1986. - 172 с.

108. Плецитый, К.Д. Экспериментальный анализ иммуностимулирующих свойств витамина А / К.Д. Плецитый, Г.Т. Сухих // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1985. - Т. 100, № 11. - С. 600-602.

109. Подосинников, И.С. Влияние миелопида на функциональную активность лейкоцитов периферической крови / И.С. Подосинников, О.П. Турина, И.В. Бабаченко // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1991. -№ 4. - С. 9-12.

110. Покровский, A.A. Биохимические методы исследования в клинике: Справочник / A.A. Покровский. -М.: Медицина, 1969. — 651 с.

111. Попова, Е.А. Иммунофармакотерапия иммунофаном в лечении больных с гнойными менингитами / Е.А. Попова, И.И. Лисун,

112. A.Д. Алимов // Internatinal J. on Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 252.

113. Ротенберг, Ю.С. Токсиколого-гигиенические аспекты биоэнергетики / Ю.С. Ротенберг // Всесоюзн. учред. конф. по токсикологии: Тез. докл. М., 1980. — С. 108.

114. Ротенберг, Ю.С. Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий / Ю.С. Ротенберг // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1982. - № 9. - С. 42-45.

115. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт // Пер. с англ. М.: Мир, 1991.-327 с.

116. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл // Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 582 с.

117. Руднева, Т.Б. Коррекция миелопидами дифференцировки кроветворных клеток предшественников у мышей с экспериментальным Т-иммунодефицитом / Т.Б. Руднева, Е.Ю. Осипова, A.A. Михайлова,

118. B.М. Манько // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - Т. 107, № 6. - С. 718720.

119. Румянцев, А.П. Метаболизм соединений жирного ряда / А.П. Румянцев, Л.В. Тиунова, И.А. Остроумова // Итоги науки и техники: Серия токсикология. М., ВИНИТИ, 1981. - Т. 12. - С. 65-116.

120. Рыболовлев, Ю.Р. Прогнозирование действия ксенобиотиков на человека // Фармакол. и токсикол. 1982. - № 1. - С. 110-114.

121. Саватеев, Н.В. Военная токсикология, радиология и медицинская защита / Н.В. Саватеев. Л.: ВМедА, 1978. - 333 с.

122. Савченко, М.В. Влияние роданистого аммония и тиомочевины на иммунологическую систему организма / М.В. Савченко // Гигиена и санитария. 1987. - № 11. - С. 29-32.

123. Свирид, В.Д. Синтез, специфических белков в клетках некоторых органов белых мышей, при.действии температурного фактора внешней среды / В.Д. Свирид // Бюл. эксперим-. биол. и мед. 2002. - Т. 133,№ 3.-С. 331-336.

124. Семина, О.В. Стимуляция тимогеном (GW- дипептидом) восстановления кроветворения у облученных и подвергнутых действию цитостатика мышей / О.В. Семина, В.И'. Семенец, В:И. Дейгин // Иммунология. 1997. -№ 1. - С. 33-35.

125. Сидельникова, Н.М. Характер и* механизмы- нарушения неспецифической резистентности организма и специфической иммунной защиты, при остром отравлении веществом BZ: Дис. канд. мед. наук / H. М. Сидельникова. - Саратов, СГМУ. - 2004. - 168 с.

126. Смирнов; B.C. Иммунотоксические эффекты химических ксенобиотиоков / B.C. Смирнов, C.B. Петленко, А.Е. Сосюкин // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова! и И.С.Фрейдлина. СПб: «Фолиант», 2000. - С. 337-367.

127. Старченко, A.Ai Система индивидуальной психо- и иммунотерапии в нейроанестезиологической практике / A.A. Старченко, C.B. Красковская // Анестезиол. и реаниматол. 1996. -№3.-С. 53-57.

128. Степаненко, Р.Н: Миелопид; иммунокоррегирующая активность при переломах лицевых костей при травматическом* остеомиелите / Р.Н. Степаненко, Н.К. Рязанов, O.A. Молдокулов, Р.Я. Власенко // Иммунология. 1991. - № 1. - С. 44 - 47.

129. Сухих, Г.Т. Интерлейкин-2 и его возможная роль в патогенезе стрессорных изменений иммунной системы / F.T. Сухих, В.В. Малайцев, И.М. Богданова // Докл. AM СССР. 1984. - Т. 278, № 31 - С. 762-765.

130. Тихонов, В.Н. К оценке изменений массы внутренних органов животных в токсикологических исследованиях / В.Н. Тихонов // Гигиена и санит. 1981. -№ 7. - С. 58-59.

131. Тодрия, Т.В. Теломеразная активность в клетках 9-суточных селезеночных колоний, образованных костным мозгом нормальных и тимэктомированных мышей / Т.В. Тодрия, А. Цандер // Бюл. эксперим. биологии и мед. 2004. - Т. 138, № 11. - С. 567-569.

132. Турсунов, Б.С. Целесообразность применения миелопида (В-активина) в комплексном лечении ожоговой болезни / Б.С. Турсунов, К.Д. Махмудов, Д.А. Туйчиев // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 42-43.

133. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В. Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

134. Утешев, Б.С. О некоторых методологических вопросах скрининга иммунотропных средств / Б.С. Утешев // Фармак. и токсикол. 1984. -№ 3. - С. 5-13.

135. Утешев, Б.С. Анализ современных направлений в" создании иммунотропных средств / Б.С. Утешев, A.C. Сергеев, С.А. Коростелев // Эксперим. и клин, фармакол. 1995. - Т. 58, № 3. - С. 3-7.

136. Фридман, Л.С. Наркология / Л.С. Фридман, Н.Ф. Флеминг, Д.Х. Роберте, С.Е. Хайман // Пер. с англ. М.; СПб.: Изд. БИНИМ -Невский Диалект, 1998. — 318 с.

137. Фримель, X. Основы иммунологии / X. Фримель, Й. Брок // Пер. с нем. -М.: Мир, 1986. 254 с.

138. Фролов, Б.А. Роль соотношения цАМФ/гЦМФ в пост-стрессорной активации первичного иммунного ответа / Б.А. Фролов, С.Н. Афонина, Ф.З. Меерсон // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1985. -№5.-С. 23-26.

139. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 3-8.

140. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. - 219 с.

141. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000.* - 430 с.

142. Хейхоу, Ф.Г. Гематологическая цитохимия / Ф.Г. Хейхоу, Д. Кваглино. М.: Медицина, 1983. - 319 с.

143. Хусинов, A.A. Нейроэндокринная система и специфические факторы иммунитета при отравлении пестицидами / A.A. Хусинов, Д.С. Хайдарова, Г.В. Гущин, М.П. Лесникова // Бюл. эксперим. биологии и мед.-1991.-Т. 111, № 12.-С. 623-624.

144. Чейдо, М.А. Участие низкомолекулярных пептидов и их аналогов в иммуномодуляции / М.А. Чейдо, Г.В. Идова, О.С. Папсуевич // Ин-т. физиол. СО АМН СССР. Новосибирск, 1990. - 12 с. - Деп. в ВИНИТИ 27.07.90, № 4278-В90.

145. Чекнёв, С.Б. Активность лимфоцитов человека в присутствии соединений, содержащих углеводные компоненты / С.Б. Чекнёв, Е.Е. Бабаева // Бюл. эксперим. биологии и мед. 2004. — Т. 138, № 11.— С. 555-558.

146. Шафеев, М.Ш. Влияние хлорофоса на некоторые показатели иммунологической реактивности организма / М.Ш. Шафеев // Изучение экстремальных состояний. Казань, 1976. - С. 60-63.

147. Ширинский, B.C. Проблемы иммуностимулирующей терапии / B.C. Ширинский, Е.А. Жук // Иммунология. 1991. - № 3. - С. 7-10.

148. Ширинский, B.C. Проблемы фармакодинамики и фармако-кинетики иммуностимулирующих препаратов / B.C. Ширинский, Е.А. Жук // Иммунология. 1994. - № 6. - С. 27-29.

149. Ширшев, C.B. Зависимость внутриклеточного уровня цАМФ интактных спленоцитов от популяционного состава клеточной суспензии и активности циклооксигеназы / C.B. Ширшев // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1998. № 6. - С. 666-669.

150. Шубик, В.М. Проблемы экологической иммунологии / В.М. Шубик. Л., 1976.-216 с.

151. Шуршалина, A.B. Соотношение уровней цитокинов при генитальном герпесе в различные фазы инфекционного процесса / A.B. Шуршалина, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001.-Т. 132,№7.-С. 59-61.

152. Шустов, В.Я. Анализ адаптивных реакций у рабочих в условиях производства химических волокон / В.Я. Шустов, И.С. Довжанский // Гигиена труда и проф. заболев. 1987. - № 6. - С. 18-21.

153. Щеглова, М.Ю. Клиническая эффективность применения иммунофана у больных бронхиальной астмой / М.Ю. Щеглова, Г.А. Макарова // Internatinal J. оп Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. 2003. - Т. 5, № 2. — С. 222.

154. Юшков, В.В. Выявление и анализ противовоспалительной активности иммуномодуляторов / В.В. Юшков, В.Х. Хавинсон // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1993. - № 2. - С. 11-13.

155. Якушева, E.H. Баланс электролитов и катехоламинов в ткани кровеносных сосудов при экспериментальном токсическом гепатите и его фармакотерапии / E.H. Якушева // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1994.-№5.-С. 27-29.

156. Allen, A.L. Effeef of foxaphene exposure on immune responses in mice / A.L. Allen, L.D. Koller, I.A. Pollock // J. Toxicol and Environ. Health. 1983.-Vol. 11,N. l.-P. 61-69.

157. Andrian, U. HT-Cell function and migration. Two sides of the same coin / U. Andrian, C.R. Mackay // New Eng. J. Med. 2000. - Vol. 343,N. 5.-P. 1020-1034.

158. Bagiuski, B. Einflub von Blei und Cadmium anf die Vitalitat und Phagozytosefahigkeit humaner polymorphkerniger Zenkoryten / B. Bagiuski // Zbl. Bakteriol. 1985. - Vol. 181, N. 6. - P. 461-468.

159. Becker, E.L. The requirement for esterase activation in the anti-immunoglobulin-triggered movement of B lymphocytes / E.L. Becker, E.R. Unanue // J.Immunol. 1976. - Vol. 117, N. 1. - P. 27-32.

160. Bleavins, M.R. Immunotoxicolodic effects of polychlorinated biphenyls on the cell-mediuted and humoral immune systems / M.R. Bleavins, R.J. Aulerich // Residue Rev. Vol. 90, New York e.a. - 1983. - P. 57-67.

161. Carson, E.J. Development and charactesization of a binge drinking model in mice for evaluation of the immunological effects of ethanol / E.J. Carson, S.B. Pruett // Alcoholism. 1996. - Vol. 20, N. 1. - P. 132-138.

162. Casale, G.P. The effects of organophosphate-induced cholinergic stimulation on the antibody response to sheep erythrocytes in inbred mice / G.P. Casale, S.D. Cohen, R.A. DiCapva // Toxicol, and Appl. Pharmacol. -1983. Vol. 68, № 2. - P. 198-205.

163. Casale, G.P. Parathion of humoral immunity in inbred mice / G.P. Casale, S.D. Cohen, R.A. DiCapva // Toxicol. Lett. 1984. - Vol. 23, N. 2.-P. 239-247.

164. Claman, H.N. Corticosteroids and lymphoid cells / H.N. Claman // New Engl. J. jf Med. 1972. - Vol. 287, N. 8. - P. 388-397.

165. Claman, H.N. Corticosteroids as immunomodulators / H.N. Claman // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993. -Vol. 685.-P. 288-292.

166. Denning, D. W. Detrimental effect of propylene glycol on natural killer cell and neutrophil function / D.W. Denning, A. Webster, B. David // J. Pharm. and Pharmacol. 1987. - Vol. 39, N. 3. - P. 236-238.

167. Descotes, J. Immunotoxicology of drugs and chemicals / J. Descotes. Amsterdam - N. Y. - Oxford: Elsiver, 1986. - 400 p.

168. Descotes, J. Immunotoxicology / J. Descotes, G. Mazue // Adv. Vet. Sci. and Comp. Med. Vol. 31. Orlando e. a, 1987. - P. 95-119.

169. Devens, B.H. 0,0,S-trimethyl phosphorothionate effects on immunecompetense / B.H. Devens, H.M. Grayson, T. Imammura, K.E. Rodgers // Pestic. Biochem. and Phisiol. 1985. - Vol. 24, N. 2. - P. 251259.

170. Desi, I. Biological monitoring and health surveillance of a group of greenhouse pesticide sprayers / I. Desi, M. Palotas, G. Vetro et al. // Toxicol .Lett. 1986. - Vol. 33, N. 153. - P. 91-105.

171. Dhabhar, F.S. Stress induced in blood leukocyte distribution: A role of adrenal steroid hormones /F.S. Dhabhar, A.H. Miller, B.S. Mc Even, R. L. Spenser //J. Immunol.-1996.-Vol. 157,N. 4.-P. 1638-1644.

172. Durant, S. In vivo effects of catecholamines and glucocorticoids on mouse thymic cAMP content and thymolysis / S. Durant // Cell Immunol. 1986.-Vol. 102,N. l.-P. 136-143.

173. Fergula, J. The effect of organophosphorus inhibitors, p-nitrophenol and cytocholasin-B on cytotoxic killing of tumor cells and theeffect of shaking / J. Fergula, G.L. Ashercon, E.L. Becker // Immunol. -1972. Vol. 23, N. 4. - P. 577-,590.

174. Ferry, F. In vitro modulation of murine natural killer cytotoxicity by zinc / F. Ferry, M. Donner // Scand. J. Immunol. 1984. - Vol. 19, N. 5. -P. 435-445.

175. Ficek, W. Changes in biological processes in lymphatic cells and tissues after loading with by glycocorticoids / W. Ficek // Bioche. Arch. -1997.-Vol. 13,N. l.-P. 1-6.

176. Fink, P.J. Positive selection of thymocytes / P.J. Fink, M.J. Bevan // Adv. Immunol. 1995. - Vol. 59, N. 5. - P. 99-133.

177. Fleisher, T.A. Functional and molecular evaluation of lymphocytes / T.A. Fleisher, J.B. Oliveira // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. Vol. 114, N. 4. - P. 227-234.

178. Friedman, H. Microbial Infections, Immunomodulation, and Drugs of Abuse / H. Friedman, C. Newton, T.W. Klein // Clin. Microb. Rev. 2003. - Vol. 16, N. 2. - P. 209-219.

179. Gabon, P.A. et al. Organic acids in ethylen glicol intoxication / P.A. Gabon et al. // Annals of Internal Medicine. 1986. - Vol. 105, N. 1. -P. 16-20.

180. Georgiev, V.St. Cytokines / V.St. Georgiev, J.E. Albright // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 685. -P. 284-602.

181. Garoroy, M.R. Antibody-dependent lymphocyte mediated cytotoxicity mechanism and modulation by cyclic nucleotides / M.R. Garoroy, T.B. Strom, M. Kaliner, C.B. Carpenter // Cell. Immunol. 1975. -Vol. 20, N. 2.-P. 197-204.

182. Gennari, M. Effect of silica on the genetic regulation of antibody responsiveness / M. Gennari, Y. Bouthillier, O.M. Ibanes et al. // Ann. Inst. Pasteur. Immunol. 1987. - Vol. 138, N. 3. - P. 359-370.

183. Gilbert, R.V. cAMF is essential signal in the induction of antibody production by B cells but inhibits helper function of T cells / R.V. Gilbert, M.K. Hoffmann // J. Immunol. 1985. - Vol. 135, N. 3. - P. 20842089.

184. Hausmann, S. Activation of autoreactive T cells by peptides from human pathogens / S. Hausmann, K.W. Wucherpfennig // Curr. Opin. Immunol. 1997.-Vol. 9,N. 4.-P. 831-838.

185. Hayakawa, K. Positive selection of natural autoreactive B cells / K. Hayakawa // Science. 1999. - Vol. 285, N. 3. - P. 113-116.

186. Iokobsen, D. Glikolat cauzed the acidosis in the ethylen glicol poisoning / D. Iokobsen // Acta Med. Skand. 1984. - Vol. 216, N. 3. - P. 409-416.

187. Jaremin, B. The level of some serum proteins and lymphocyte count in persons exposed to the action of lead during work / B. Jaremin // Bull. Jnst. Marit. and Trop. Med. Cdynia. 1983. - Vol. 34, N. 3-4.-P. 181188.

188. Jeurissen, A. T cell-dependent and -independent responses / A. Jeurissen, X. Bossuyt // J. Immunol. 2004. - Vol. 172, N. 5. - P. 2728-2729.

189. Jeya Parthasarathy, N. Effect of methanol intoxication on rat neutrophil functions / J.N. Parthasarathy, R. Sri Kumar, R.J. Sheela Devi // Immunotoxicol. 2005. - Vol. 2. - P. 115-21.

190. Jerne, N.K. Plaque formation in agar by single antibody producing cells / N.K. Jerne, A.A. Nordin // Sceince. 1963. - Vol. 140, N. 4.-P. 405.

191. Johlin, F.C. Studies on the role of folic acid and folate-dependent enzymes in human methanol poisoning / F.C. Johlin, C.S. Fortman, D.D. Nghiem, T.R. Tephly // Mol. Pharmacol. 1987. - Vol. 31. - P. 557-561.

192. Johnson, K.W. The B lymphocyte as a target for dimethylnitrosamine-induced immunosuppression / K.W. Johnson, A.E. Munson, M.P. Holsapple // Toxicologist. 1986. - Vol. 6, N. 1. - P. 16.

193. Jordan, M. Surface markers on human T and B lymphocytes.I. A large population of lymphocytes forming nonimun / M. Jordan, G. Holt, H. Wigzell // J. Exp. Med. 1972. - Vol. 136, N. 2. - P. 207-215.

194. Khaitov, R.M. Vaccines based on synthetic polyions and peptiles / R.M. Khaitov // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. -1993.-Vol. 685.-P. 788-802.

195. Kimball, E.S. Experimental modulatio of IL-1 production and cell surface molecule expression by levamisol / E.S. Kimball // Immunomodulation drugs Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 685. — P. 259-268.

196. Kimber, I. Mechanism and regulation of natural cytotoxiciti. Minireview on cancer research / I. Kimber, M. Moore // Exp. Cell Biol. -1985. Vol. 53, N. 2. - P. 69-84.

197. Kimber, I. Chemical Induced Hypersensitivity / I. Kimber // In.: Exper. Immun. - Boca Raton, New York, London, Tokyo. - 1996. - P. 391-417.

198. Kini, M.M. Biochemistry of methanol poisoning / M.M Kini, J.R. Cooper//Biochem. J. 1962. - Vol. 82, N. 1.-P. 164-168.

199. Koller, L.D. Immunotoxicology and risk assessment of drinking water contaminants / L.D. Koller // Trace Subst.Environ. Health. 21. Proc. Univ. Mo. 21 st. Annu. Conf., st. Louis, Mo, May 25-28, 1987. Columbia, Mo.-1987.-P. 247-252.

200. Kossman, S. Immunoelektroforogram oraz sterenie immune-globulin G, A, M, W surowicy krwi procownikov zatrunionych przy produkcji pestycydow fosforoorganicznych / S. Kossman, B. Konieczny, E. Panek // Med. pr. 1985. - Vol. 36, N. 1. - P. 27-30.

201. Kutty, K.M. Acetylcholinesterase in erytrocytes and lymphocytes: its contribution to cell membrane structure and function / K.M. Kutty, R.K. Chandra, S. Chandra // Experientia. 1976. - Vol. 32, N. 3. - P. 289.

202. Lee, T.P. Effects of pesticides on human leukocyte functions / T.P. Lee, R. Moscati, B.H. Park // Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. -1979.-Vol. 23, N. l.-P. 597-601.

203. Li, C.G. Esterases in human leucocytes / C.G. Li, R.W. Lam, L.T. Gam // J. Histochem. Cytochem. 1973. - Vol. 21, N. 1. - P. 1-12.

204. Loose, L.D. Immunotoxicology-1985 / L.D. Loose //Year Immunol. 1985-1986. - Vol. 2. - Basel e.a., 1986. - P. 365-370.

205. Luster, M.J. Molecular and cellular basis of chemically induced immunotoxicityio / M.J. Luster, J.A. Blank, J.H. Dean // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol. Vol. 27. - Palo Alto, Calif. - 1987. - P. 23-49.

206. Luster, A. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation / A. Luster // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, N. 3. - P. 436-445.

207. MacManus, J.P. Aceytilcholine-induced initiation of thymic lymphoblast DNA synthesis and proliferation / J.P. MacManus, A.L. Bounton, J.F. Whitefield et al. // J. Cell. Physiol. 1975. - Vol. 85, N. 2. - P. 321-330.

208. Madden, K.S. Catecholamine action and immunologic reactivity / . K.S. Madden, S. Livnat // In: Psychoneuroimmunology, Second Edition. -academic Press, Inc. 1991. - P. 283-310.

209. Maekawa, Y. Antigen-driven T-cell repertoire selection / Y. Maekawa, K. Yasutomo // Crit. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 25, N. 5. - P. 59-74.

210. Marshak-Rothstein, A. Properties and application of monoclonal antibodies directed against determinants of the Thy-1 locus / A. MarshakRothstein, P. Fink, T. Gridley et al. // J.Immunol. 1979. - Vol. 122. - P. 2491-2497.

211. McMartin, K.E. Methanol poisoning in human subjects. Role of formic acid accumulation in metabolic acidosis / K.E. McMartin, J.J. Amre, T.R. Tephly // Amer.J. Med. 1980. - Vol. 68, N. 3. - P. 414-416.

212. Mikhailova, A.A. Myelopeptides immunoregulatopy cytokines produces by the bone marrow cells / A.A. Mikhailova, L.A. Fonina // Eur. Jed. Immunol. Soc.lOth Meet, Edinburg, 10-12 Sept, 1990: Abstr. -Edinburg, 1990.-P. 125.

213. Miller, K. Immunotoxicology / K. Miller // Clin, and Exp. Immunol. 1985. - Vol. 61, N. 2. - P. 219-223.

214. Minich, E. Biologocal, response modifiers: subcombite report / E. Minich, A. Fefer // Nat. Cancer Inst. Monograf. 1983. - Vol. 63. - P. 1252.

215. Mokhlesi, B. Adult toxicology in critical care. Part I: Specific poisonings / B. Mokhlesi, J.B. Leiken, P. Murray, T.C. Corbridge // CHEST. -2003.-Vol. 123, N.3. P. 897-922.

216. Morland, B. Effects of longterm ethanol consumption on rat peritoneal macrophages / B. Morland, I. Morland // Acta. Pharmacol. Toxicol. 1982. - Vol. 50, N. 4. - P. 221-227.

217. Moszczynsky, P. Occupational exposure to benzene, toluene and xylene and the T-lymphocyte functions / P. Moszczynsky, J. Lisiewicz // Haematologia. 1984. - Vol. 17, N. 4. - P. 449-453.

218. Nogueira, N. Intracellular mechanisms of killing / N. Nogueira // Immunobiol. Parasit. and Parasitic. Infec. New York-London, 1984. - P. 53-69.

219. Newcombe, D.S. Immune surveillance, organophosphorus exposure, and lymphomagenesis / D.S. Newcombe // Lancet. 1991. - N. 8792.-P. 539-541.

220. Nogueira, N. Intracellular mechanisms of killing /Immunobiol. Parasit. and Parasitic. Infec.-New York-London, 1984. P. 53-69.

221. Oschshorn-Adelson, M. Effects of ethanol on human natural killer cell activity: In vitro and acute, low-dose in vivo studies / G. Bodner, P. Toraker et al.// Alcoholism. 1994. -Vol. 18, N. 6.-P. 1361-1367.

222. Parker, DC. T cell dependent B cell activation / D.C. Parker // Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11, N. 2. - P. 331-360.

223. Parry, M.F. Ethylen glycol poisoning / M.D. Wallach // Amer. J. Med.- 1974.-Vol. 57, N. l.-P. 143-150.

224. Parthasarathy, NJ. Effect of methanol intoxication on spcific immune functions of albino rats / N.J. Parthasarathy, R. Srikumar, S. Manikandan, et al. / Cell Biology and Toxicology. 2005. - Vol. 78, N. 9.

225. Pfeifer, C. Selective activation of Thl- and Th2-like cells in vivo: Response to human collagen IV / C. Pfeifer, J. Murrey, J. Madri, K. Bottomly // Immunol. Rev. 1991. - Vol. 123, N. 2. - P. 65-84.

226. Rey, A. Endogenous blood levels of corticosterone control the immunologic cell mass and B cell activity in mice / A. Rey, H. Besedovsky, E. Sorkin // J. Immunol. 1984. - Vol. 133, N. 2. - P. 572-575.

227. Richman, D.P. Nicotinic acetylcholine receptor: evidence for a functionally distinct receptor on human lymphocytes / D.P. Richman, B.G.W. Arnason // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol. 76, N. 9. - P. 46324635.

228. Rodica, G. Effects of some insecticides on the bursa of Fabricius in chicken / G. Rodica, M. Srefania // Arch. Exp. Vetetinarmed. — 1973. -Vol. 27, N. 4.-P. 723-728.

229. Roselle, G.A. Alteration of the in vitro human lymphocyte function by ethanol, acetaldehyde and acetate / G.A. Roselle, C.L. Mendenhall // G. Clin. Lab. Immunol. 1982. - Vol. 9, N. 3. - P. 33-39.

230. Sauders, V.M. Humoral and cell-mediated immune status of mice exposed to 1,1,2-trionloaethane / V.M. Sauders, K.L. White, G.M. Shopp,

231. A.E. Munson // Drug and Chem. Toxicol. 1985. - Vol. 8, N. 5. - P. 357372.

232. Saxena, A.K. Effect of exposure to toxic gas on the population of Bhopal. Part IV. Immunological and choromosomal studies / A.K.Saxena, K.P. Singh, S.L. Nagle et al. // Indian J. Exp. Biol. 1988. - Vol. 26, N. 3. -P. 173-176.

233. Sejersted, O.M. Methanol poisoning / O.M. Sejersted // Lancet. -1981. Vol. 2, N. 7891. - P. 1426-1431.

234. Smialowicz, R.J. Immunologic effects of nickel. I. Suppression of cellular and humoral immunity / R.J. Smialowicz, R.R. Rogers, M.M. Riddle, G.A. Stott // Environ. Res. 1984. - Vol. 33, N. 2. - P. 413-427.

235. Sosa, M. Immunopharmacologic properties of inosine 5'- metthil monophosphate (MIMP) / M Sosa, A. Sana // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 685. - P. 458-463.

236. Skrzydlewska, E. Ultrastructural evaluation of lysosomes and biochemical changes in cathepsin D distribution in hepatocytes in methanol intoxication / E. Skrzydlewska, B. Szynaka / Roczniki Akademii Medycznej W Bialymstoku. 1997. - Vol 42. - P 47-55.y

237. Sullivan, J.B. Immunological alterations and chemical exposure / J. B. Sullivan // J. Toxicol-Clin. Toxicol. 1989. - Vol. 27, N. 6. - P. 311343.

238. Szelenyi, J.G. Acetilcholinestrase activity of lymphosytes: an enzyme characteristic of T-cells / J.G.Szelenyi, E. Bartha, S.R. Hollan // Brit. J. Haematol. 1982. - Vol. 50, N. 2. - P. 241-245.

239. Szot, R.J. Phenobarbital and doxamethasone inhibition of the adrenocortical response of rats to toxic chemicals and other stresses / R.J.Szot, S.D. Murphy // Toxicol. Applied Pharmacol. 1970. - Vol. 17, N. 3.-P. 761-773.

240. Tephly, T.R. The biochemical toxicology of metanol / T.R. Tephly // Toxicol. Lett. 1983. - Vol. 18, N. 7. - P. 34-36.

241. Tephly, T.R. Toxicity of Methanol / T.R. Tephly // Life Sciences.- 1991.-Vol. 48.-P. 1031-1041.

242. Thomas, I.K. Modulation of cellular and humoral immune responces by 0,0,S-trimethyl phosphorodithioate,an impurity of commercial malathion / I.K.Thomas, T.Imamura // Toxicologist. 1986. - Vol. 6, N. 1. -P. 169.

243. Tiefenbach, B. Zum Mechanismus der akuten Wirkungen phosphororganiscer Pestizide auf Las Immunosystem / B.Tiefenbach, G. Hennighauzen, P.Lange // Zbl. Pharm. 1983. - Vol. 122, N. 2. - P. 156.

244. Tiefenbach, B. Dosisabhangigkeit und Mechanismus der acuten Wirkung von Methamidophos auf das Immunsystem der Maus / B. Tiefenbach, S.Wichner // Z. gesamte Hyg. und Grenzdeb. 1985. - Vol. 31, N. 4. — P. 228-231.

245. Till, J.E. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells / J.E.Till, E.A.McCulloch //Rad. Research.- 1961. Vol. 14, N. 2. - P. 213-222.

246. Trinchievi, G. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in humans III. Effect of protease inhibitors and substrates / G.Trinchievi, M.de Marchi // J. Immunol. 1976. - Vol. 116, N. 4. - P. 885-891.

247. Van Loveren, H. Immunotoxicity assessment in the rat: a tiered approach / H.Van Loveren, E.I. Kraine, M.A.M. Kraine-Franken, J.G. Vos // Pharmacol, and Toxicol. Suppl. 1990. - Vol. 66, N. 5. - P. 18.

248. Vos, J.G. Immunotoxity of TBTO. II. Suppression of lymphocyte transformation, activity of macrophages and natural killer cells / J.G.Vos, A.Klerk, E.I. Krajnc et al. // Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 1984. - Vol. 6, N. 4. -P. 183.

249. Weetman, A.P. Immynosuppression by perchlorate / A.P.Weetman, C. Gunn, R. Hall, A. McGregor // Lancet. 1984. -N. 8382. -P. 906.

250. Whisler, R.L. Heterogenecity of murine regulatory T-cells / R.L.Whisler, J.D. Stobo // J. Exp. Med. 1976. - Vol. 144, N. 2. - P. 398413.

251. Wiltrout, R.W, Humoral immunity in mice following oral administration of selected pesticides / R.W. Wiltrout, C.D. Ercegovich, W.S. Ceglowski // Bull. Enviroum. Contam. Toxicol. 1978. - Vol. 20, N. 3. - P. 423-431.

252. Zhang, P. Acute alcohol intoxication suppresses the CXC chemokine response during endotoxemia / P. Zhang, G.J. Bagby, Q. Zhong, P.K. Schwarzenberger et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002. - Vol. 26, N. 6.-P. 65-73.