Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы

Иванов, Дмитрий Юрьевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы"

На правах рукописи

ИВАНОВ ДМИТРИЙ ЮРЬЕВИЧ

Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанием действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы

03.00.13- физиолошя

14 00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание 3 ченой степенн кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

003061480

Работа выполнена ГОУ ВПО «Саратовский военный медицинский институт МО РФ» и ГОУ ВПО «Саратовский военный институт радиационной, химической и биологической защиты МО РФ»

Научные руководители

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Заброцкий Павел Францевич

доктор медицинских наук, доцент Громов Михаил Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович доктор медицинских наук, профессор Пучиньян Даниил Миронович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский ГМУ Росздрава»

Защита состоится «13» сентября 2007 г. в «11» часов на заседании диссертационного совета Д 208 094 03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012 г Саратов, улица Большая Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан « 3 » августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Бабиченко Н Е

Общая характеристика работы Актуальность темы. Изучение действия токсичных химических веществ на иммунный гомеостаз, а также оценка возможностей коррекции его нарушений при помощи иммуностимуляторов в настоящее время привлекают все большее внимание физиологов, токсикологов, иммунологов и специалистов самых различных направлений в биологии и медицине [Забродский П Ф и соавт, 1993, 2001, 2002, 2004а, Смирнов В С и соавт, 2000, Агапов В И и соавт , 2004, Vos J G et al, 1984, Loose L D , 1986, Miller К , 1985; Descotes J , 1986, Descotes J , Mazue G , 1987, Luster M J et al, 1987, Sullivan J В , 1989, Kimber I. et al, 2001, Friedman H et al, 2003]

Особую актуальность в настоящее время имеет проблема изучения иммунотоксичности хлорированными углеводородами, в частности, 1,2-дихлорэтаном (ДХЭ), так как частота отравлений данными соединениями в последнее десятилетие существенно увеличилась [Венгеровский А И и соавт., 1993, 2004, Давыдова Е В и соавт, 1995, 20046, Лужников Е А , Костомарова JI Г, 2000, Елькин А И и соавт ,2004, Забродский П Ф , Трошкин H M , 2006].

Область применения 1,2-дихлорэтана весьма обширна ДХЭ используется в органическом синтезе как растворитель лаков и красок, дезинфицирующие средство, пестицид, в военной практике - для экстракции токсичных химикатов при их индикации [Нацюк M В , 1979, Гембицкий Е В , Бонитенко Ю Ю , 1983, Тиунов Л А, 1990, Забродский ПФ и соавт, 2004] Следует отметить, что дихлорэтан является растворителем для боевого применения ипритно-люизитной смеси, а также для создания хлорсодержащих рецептур - дегазаторов вещества VX и сернистого иприта

Несмотря на небольшую частоту острых интоксикаций ДХЭ (до 5%), они характеризуются весьма высокой смертностью отравленных В последнее десятилетие частота смертельных исходов после острых интоксикаций ДХЭ не уменьшается и составляет от 20 до 96% [Курашов О В , Троцевич В А , 1992, Лужников Е А , Костомарова Л Г, 2000, Елькин А И и соавт, 2004]

Групповые острые отравления ДХЭ возможны в процессе уничтожения ТХ, а также при аварийных ситуациях на химических предприятиях, когда в силу его высокой летучести ингаляционным отравлениям может подвергаться большое количество людей [Кокоровцева M Г, 1982; Курашов О В , Троцевич В А , 1992] При этом поражения ДХЭ могут сочетаться с механическими повреждениями,

'гл

обусловливающими травматическую болезнь с выраженным иммунодефицитом [Кожевников В С и соавт, 1991]

Нельзя исключить возможность террористических актов на химических объектах, при которых острые поражения ДХЭ будут сочетаться с механическими травмами При этом в настоящее время формирование иммунодефицитно! о состояния при сочетанном действии ДХЭ и механической травмы практически не исследовано

Не вызывает сомнения, что одной из причин танатогенеза при острых отравлениях ДХЭ в сочетании с тяжелой механической травмой (ТМТ) являются инфекционные заболевания и осложнения (постинтоксикационные пневмонии), обусловленные снижением показателей иммунной системы в результате иммунотоксических эффектов как ДХЭ, так и его высокотоксичных метаболитов, - 2-хлорэтанола, хлоруксусного альдегида, хлоруксусной кислотой [Забродский П Ф и соавт , 1998, 2002, 2004а, 20046, 2006; Лужников Е А , Костомарова JIГ , 2000, Friedman Н et al, 2003] При этом механизм и характер изменений иммунной защиты в условиях острой интоксикации ДХЭ в сочетании с механической травмой в настоящее время изучены недостаточно, не исследована также взаимосвязь нарушений иммунного гомеостаза с перекисным окислением липидов (ПОЛ) и изменением функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [Алиев Н А , 19916, Забродский П Ф , 1998, 19996, 2002, Быкова А А , Сединина Н С., 2002, Descotes J, 1986, Luster М I et al, 1987, Friedman H et al, 2003]

целенаправленного применения иммуномодуляюров из большого арсенала известных веществ данного класса для профилактики инфекционных осложнений и заболеваний

Таким образом, учитывая достаточно широкое распространение и использование в промышленности, технике и быту дихлорэтана, высокую летальность при отравлении им, возможное сочетание острых отравлений с механической травмой при авариях, катастрофах и террористических актах, недостаточно изученные особенности его действия в сочетании с механической травмой на механизмы регуляции системы иммунитета, следует заключить, что проблема изучения механизмов и характера нарушений иммунного гомеостаза при острых отравлениях данным соединением в сочетании с ТМТ и исследование возможности их коррекции в постинтоксикационный (посттравматический) период важны как в теоретическом, так и в практическом отношении

Цель исследования - изучить характер и механизмы нарушений иммунной защиты в условиях острой интоксикации 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой и разработать патогенетически обоснованные направления медикаментозной коррекции выявленных нарушений

Задачи исследования:

1 Изучить влияние острого отравления 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой на функциональное состояние тимуса и селезенки, содержание лимфоцитов в органах системы иммунитета

2 Оценить основные клеточные иммунные реакции после действия 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой

3 Исследовать изменения гуморального иммунного ответа и кооперации Т- и В-лимфоцитов после острою отравления 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой

4 Определить роль специфических механизмов (изменение активности эстераз лимфоцитов) и неспецифических (состояние функции коры надпочечников, перекисного окисления липидов) в нарушении физиологической регуляции иммунного гомеостаза и формировании комбинированного постинтоксикационного и постгравматического иммунодефицитных состояний после сочетанного действия 1,2-дихлорэтаном и тяжелой механической травмой

5 Обосновать коррекцию постингоксикационного и постгравматического иммунодефицитных состояний после острой интоксикации 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой

Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые показано, что при острой интоксикации ДХЭ в дозе 0,7 ЛД50 в условиях эксперимента на животных в сочетании с тяжелой механической травмой формирование вторичного иммунодефицита связано с суммацией иммуносупрессивных эффектов ДХЭ и ТМТ

Установлено, что сочетанное действие острого отравления ДХЭ в дозе 0,7 ЛД50 и ТМТ существенно снижает лимфоидные индексы тимуса и селезенки через 2 суток после воздействия Уменьшение показателей, вызванных ДХЭ, под влиянием травматического повреждения усиливается После воздействия травмы через 2 сут снижается содержание лимфоцитов в костном мозге, лимфоузлах и циркулирующей крови, острое отравление ДХЭ вызывает противоположный эффект, а при сочетанном действии факторов происходит редукция показателей, как и при травме

Экспериментально показано, что сочетанный эффект острого отравления ДХЭ (0,7 ЛД50) и травмы сопровождается уменьшением функции Т-лимфоцитов, оцениваемой по реакции торможения миграции лейкоцитов При сочетании травматического воздействия и ДХЭ (0,7 ЛД50) происходит суммация эффектов, снижающих реакцию ГЗТ, характеризующей как первичный, так и вторичный клеточный иммунный ответ Отмечается аддитивный редуцирующий эффект факторов при оценке АЗКЦ и функции естественных клеток-киллеров спленоцитов крыс

Показано, что после действия ДХЭ, травмы и их сочетания происходят преимущественно снижение Т-зависимого антителообразования, более выраженное в продуктивной фазе антителогенеза, нарушение функции Т- и В-лимфоцитов в эффекте кооперации клеток Сочетанное действие факторов приводит к суммации их эффектов Изменение динамики содержания антител в крови к Т-зависимому и Т-независимому антигенам после острого отравления ДХЭ и механической травмы носит сходный характер и при совместном действии химического и механического факторов происходит реализация аддитивного эффекта (суммация эффектов) Постинтоксикационная супрессия гуморальной иммунной реакции проявляется в большей степени, чем посттравматическая редукция тимусзависимого гуморального иммунного ответа

реакций и Т-зависимого гуморального иммунного ответа при сочетанием действии ДХЭ и травмы, реализующаяся вследствие снижения активности ацетилхолинэстеразы Т- лимфоцитов тимуса и селезенки и числа спленоцитов, содержащих а-нафтил-АБ-ацетатэстеразу и а-нафтилбутиратэстеразу, обусловлена эффектом ДХЭ

Практически полное восстановление иммунного гомеосхаза достигается применением наряду с антидотом ДХЭ ацетилцистеина, полиокисидония

Практическая значимость. Доказано, что развитие комбинированного посттравматического и постинтоксикационн иммунодефицитных состояний в результате острой интоксикации ДХЭ в сочетании с тяжелой механической травмой предполагает применение иммуномодуляторов для его коррекции, действующих на гуморальное и клеточное звено иммунитета На основе изучения характера формирования иммунодефицитного состояния после отравления ДХЭ в сочетании с ТМТ определены способы коррекции этого состояния, в частности, использование антидотной терапии ацетилцистеином

Положения, выносимые на защиту

1 Под влиянием 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД50) и тяжелой механической травмы, а также их сочетанного эффекта существенно снижаются лимфоидные индексы тимуса и селезенки, уменьшается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови

2 Острое отравление 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД50), действие тяжелой механической травмы и их сочетание сопровождаются уменьшением функции Т-лимфоцитов, редукцией реакции гиперчувствительности замедленного типа, антителозависимой клеточной цитотоксичности и супрессией активности естественных клеток-киллеров При этом в снижении иммунных реакций роль 1,2-дихлорэтана более значима, чем эффект травматического повреждения

3 1,2-дихлорэтан (0,7 ЛД50) в сочетании с тяжелой механической травмой уменьшает Т-зависимое антителообразование и Т-независимое преимущественно в продуктивной фазе антителогенеза по сравнению с индуктивным периодом иммуногенеза При этом в большей степени поражаются ТЫ-лимфоциты, с функцией которых связан синтез ^М, по сравнению с ТЬ2-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами ^С, а эффекты химического и физического факторов суммируются

4 Нарушение регуляции иммунного гомеостаза и формирование комбинированного постинтоксикационного и посттравматического иммунодефицитных состояний при сочетанном действии 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы обусловлено реализацией неспецифических механизмов (активация функции коры надпочечников и перекисного окисления липидов) и специфических механизмов (снижение активности эстераз Т-клеток под влиянием 1,2-дичлорэтана) Выявлено аддитивное ичмуносупрессивное действие 1,2-дихлорэтана и травматического повреждения

5 Комбинированное применение ацетилцистеина (антидота 1,2-дихлорэтана) и иммуностимулятора полиоксидония восстанавливает показатели иммунного гомеостаза, сниженные сочетанным эффектом химического и физического факторов

Апробация и реализация работы, публикации

Результаты исследований были доложены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» 25 октября 2006 г Иркутск, на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Саратов, 2006г), заседаниях секции прикладных проблем безопасности хранения и уничтожения химического оружия Поволжского отделения АВН (октябрь 2005 г, май 2006 г, январь 2007г), совместных научных конференциях кафедр нормальной физиологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты (декабрь 2005 г, апрель 2005 г, май 2007 г), научно-практических конференциях Саратовского военно-медицинского института (апрель 2006 г, апрель 2007 г) и внедрены в педагогический процесс кафедр технологии уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты, токсикологии и медицинской защиты Саратовского военно-медицинского института По теме диссертации опубликовано 26 работ

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописи (включая таблицы, рисунки и библиографический указатель), состоит из обзора литературы,

материалов и методов исследований, 5 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов Работа иллюстрирована 34 таблицами Библиографический указатель включает 296 источников отечественной и зарубежной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Исследования проводились на 673 беспородных крысах, крысах Wistar обоего пола и на 73 мышах обоего пола Масса крыс и мышей составляла соответственно 180-240 и 18-22 г

ДХЭ вводили внутрь в растворе оливкового масла в дозе 0,7 LD50 (LD5o для крыс и для мышей составляла 0,97+0,08 и 0,83+0,07 мг/кг соответственно)

Антидот ДХЭ ацетилцистеин (АЦ) [Лужников Е А, Костомарова JI Г, 2000] применяли внутрибрюшинно однократно в дозе 300 мг/кг через 5-30 мин после отравления ДХЭ в дозе 1,5 ЛД50 и затем ежедневно (однократно) в течение 2 сут в дозе 100 мг/кг Тяжелую механическую травму вызывали сдавленней мягких тканей бедер с силой 1800 г/см2 в течение 4 ч [Александров ВН, 1982] При моделировании сочетанного эффекта ДХЭ и ТМТ токсикант вводили через 10-30 мин после нанесения травматического повреждения

Эксперименты проводили в светлое время суток (с 9 00 до 15 00 ч), характеризующееся минимальным содержанием кортикостерона (КС) в плазме крови крыс [Dhabhar F S et al, 1985]

Эксперименты на животных проводили в соответствии с требованиями Женевской конвенции "International Guiding Principles for Biomedical Research Inrohng Animals" (Geneva, 1990)

Лимфоидный индекс тимуса и селезенки и содержание лимфоцитов в лимфоидных органах определяли общепринятым методом [Гольдберг Е Д и соавт , 1972, Сидельникова Н М , 2004]

Исследование показателей Т-зависимого и Т-независимого гуморального иммунного ответа проводили через 5, 8 и 13 суток после иммунизации эритроцитами барана (ЭБ) и Vi-антигеном (Vi-Ag) Гуморальную иммунную реакцию к Т-зависимому и Т-независимому антигенам оценивали общепринятыми методами по титрам антител и числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенке к ЭБ и Vi-Ag Иммунизацию проводили путем внутрибрюшинного

введения ЭБ в дозе 2 108 клеток в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и Vi-Ag в дозе 8 мкг/кг при изучении действия ДХЭ, ТМТ и их сочетания в индуктивной и продуктивной фазах гуморального иммунного ответа (иммунизацию проводили соответственно одновременно с действием факторов и за 3 суток до их воздействия)

Эффект кооперации Т- и В- лимфоцитов под влиянием ДХЭ, ТМТ и их сочетания для оценки роли Т- и В-лимфоцитов в обеспечение антителопродукции оценивали по методу J К Thomas, Т Imamura (1986)

Для оценки состояния клеточного звена системы иммунитета определялись функция Т-лимфоцитов по секреции ими фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов [Гембицкий Е.В и соавт, 1987], реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), показатель антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) [Зимин Ю И , Ляхов В Ф , 1985], активность естественных клеток-киллеров (ЕКК) [Гордиенко С M , 1984]

Активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в Т-лимфоцитах крыс определяли методом G M Ellman et al (1961), выделяя клетки по методике С В Ширшева (1998) Активность а-нафтил-А8-ацетатэстеразы и а-нафтил-бутиратэстеразы спленоцитов крыс изучали гистохимическим методом [Хейхоу Ф Г Дж, Кваглино Д, 1983]

Для определения уровня кортикостерона в плазме крови крыс использовали флюорометрический метод определения уровня неконъюгированных 11-оксикетостероидов [Moor P., de et al, 1962, 1976] в модификации В В Давыдова (1970)

Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по активности каталазы и пероксидазы, содержанию мапонового диальдешда общепринятыми методами [Валеева И X и соавт, 2002]

Полученные данные обрабатывались с использованием общепринятых статистических методов Расчеты проводились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statgraphics

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Функциональное состояние тимуса, селезенки, содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета под влиянием 1,2-дихлорэтана, механической травмы и их сочетанного действия

Нами установлено, что при действии ДХЭ (0,7 ЛД50), ТМТ и их сочетании через 2 сут происходит существенное снижение лимфоидного индекса (ЛИ) тимуса соответственно в 1,50, 1,75 и 1,99 раза (р<0,05) Аналогично изменялся ЛИ селезенки Сочетанное действие ТМТ и ДХЭ приводит к суммации эффектов

Проведенные эксперименты показали, что под влиянием ТМТ, ДХЭ, а также их сочетания число Т-лимфоцитов в тимусе крыс через 2 сут снижается соответственно в 2,12, 2,00 и 3,90 раза (р<0,05), а число лимфоцитов в селезенке -в 2,12, 2,06 и 3,10 раза (р<0,05) соответственно

Через 6 сут после острого действия ДХЭ, ТМТ и их сочетания число Т-лимфоцитов в тимусе и лимфоцитов в селезенке крыс практически восстанавливалось до контрольного значения Отмечается аддитивное действие ДХЭ и травмы на данные параметры

В результате проведенных опытов нами показано, что под влиянием ТМТ число лимфоцитов в костном мозге крыс через 2 сут снижается в 1,36 раза (р<0,05), а число лимфоцитов в лимфоузлах - в 1,38 раза (р<0,05) Острая интоксикации ДХЭ приводила к реализации такого же эффекта При сочетанном действии факторов отмечался аддитивный эффект Так, число лимфоцитов в костном мозге и лимфоузлах было снижено соответственно в 1,57 и 1,74 раза (р<0,05)

Через 6 сут содержание лимфоцитов в костном мозге и лимфоузлах практически восстанавливалось до контрольного уровня При сочетанном действии факторов число лимфоцитов в органах системы иммунитета оставалось ниже контрольного уровня (р<0,05)

Нами экспериментально установлено, что под влиянием ТМТ содержание лимфоцитов в крови крыс через 2 сут снижается в 1,24 раза (р<0,05) Действие ДХЭ уменьшало содержание лимфоцитов в циркулирующей крови в 1,30 раза (р<0,05) При сочетанном действии факторов отмечался аддитивный эффект Так, отмечалось снижение числа лимфоцитов в крови в 1,47 раза Через 6 сут содержание лимфоцитов в крови статистически значимо не отличалось от контрольного уровня

2. Влияние 1,2-дихлорэтана, тяжелой механической травмы и их сочетанного действия на клеточные иммунные реакции

Нами установлено, что при оценке функции Т-клеток по реакции торможения миграции лейкоцитов у крыс через 1 и 3 сут после острой

интоксикации ДХЭ, механической травмы и их сочетанного действия отмечается увеличение миграции лейкоцитов Так, через 1 сут параметр, характеризующий редукцию функции Т-клеток, снижался соответственно на 17,8, 30,3 и 34,7% (р<0,05) Тенденция к снижению функции Т-лимфоцитов при действии физического и химического факторов и их сочетанного эффекта сохранялась до 6 сут Отмечалось более выраженное по сравнению с травмой действие ДХЭ на функцию Т-клеток Сочетанное действие факторов приводило к суммации их эффектов

В результате экспериментов на крысах нами установлено (табл 1), что при

Таблица 1

Действие острого отравления ДХЭ (0 7 Ь03о) в сочетании с механической травмой на формирование гиперчувствитеяьности замедленного типа у крыс по приросту массы задней ___стопы, % (М+т, п=6-9)_

Модель Серии Факторы

опытов ДХЭ Травма ДХЭ+травма

ГЗТ К 33,1+2,0

без переноса О 18,3+1,9* 22,4+1,8* 11,7+1,2

клеток

Перенос клеток К 80,5+6,4

после О 54,5+5,0* 61,0+5,3* 40,4+4,3*

иммунизации

Примечание К, О - контрочь, опыт, соответственно, * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05), ' - различие достоверно по сравнению с контролем и изолированным действием травмы и ДХЭ - р<0,05

действии ДХЭ, ТМТ и их сочетания происходит снижение реакции ГЗТ, отражающей функцию ТЫ-лимфоцитов, соответственно в 1,81, 1,54 и 2,83 раза (р<0,05) Аналогично уменьшалась реакция ГЗТ, характеризующая вторичный клеточный иммунный ответ (перенос клеток реципиентам после иммунизации доноров) При сочетании тяжелого травматического воздействия и ДХЭ отмечается суммация их эффектов При этом основной вклад в редукцию реакции ГЗТ обеспечивается эффектом ДХЭ

После действия ДХЭ (0,7 ЛД50) на АЗКЦ в индуктивный и продуктивный периоды иммуногенеза происходило статистически значимое уменьшение АЗКЦ соответственно в 2,14 и 2,39 раза (р<0,05) Аналогично снижала данный параметр ТМТ, а сочетанное воздействие факторов приводило к суммации их эффектов (табл 2)

Таблица 2

Влияние острого действия ДХЭ (0,7 ЬО^,) в сочетании с ТМТ на антителозависимую

клеточную цитотоксичность спленоцитов крыс через _ 5 сут, % (М+т, п=8-10)_

Серии опытов Время интоксикации по отношению к иммунизации, сут

0 3

Контроль 10,5+1,2

ТМТ 6,1+0 9* 5,0+1,0*

ДХЭ 4,9+0,8* 4,4+0,6*

ДХЭ+ ТМТ 3,5+0,7 2,7+0,5"

Примечание * - различие с контролем достоверно - р<0,05, ' - различие достоверно по сравнению с контролем и действием ДХЭ и ТМТ - р<0,05

При изучении влияния на ЕКК (естественную цитотоксичность - ЕЦ) ДХЭ, ТМТ и их сочетания нами установлено (табл 3), что токсикант, ТМТ и их

Таблица 3

Влияние острого отравления ДХЭ (0,7 БЬэд) ТМТ и их сочетания на активность (%)

Серии опытов Время после интоксикации, с\т

1 | 3 1 6 | 9

Контроль 32,7+3,0

ТМТ 18,0+2,1* 21,1+2,1* 24,0+2,6* 29,7+ 2,9

ДХЭ 11,3 ±2,0' 16,1+2,2* 20,5+2,4* 28,5+2,7

ДХЭ+ТМТ 7,8+1,4 13,5+2,0' 17,5+2,5* 25,9+2,6

Примечание * - различие с контролем достоверно - р<0,05, ' - различие достоверно по сравнению с контролем и действием травмы - р<0,05

сочетание снижают активность естественных клеток-киллеров через 1, 3 и 6 сут после воздействия Так, через 1 сут ДХЭ, ТМТ и их сочетание уменьшали показатель соответственно в 2,89, 1,82 и 4,19 раза (р<0,05) К 9 сут сохранялась тенденция к снижению параметра при сочетанном действии факторов

Эффект ДХЭ был более выраженным по сравнению с действием ТМТ при оценке активности ЕКК через 1 сут При сочетании острого отравления ДХЭ и ТМТ отмечалась суммация иммуносупрессивных эффектов данных факторов

З.Действие острой интоксикации 1,2-дихлорэтаном, механической травмы и их сочетания на гуморальные иммунные реакции

Нами в опытах на белых крысах показано, что под влиянием действия ДХЭ, ТМТ и их сочетания в индуктивной и продуктивной фазах иммунного ответа

статистически значимо снижался отрицательный двоичный логарифм титра антител (ОДЛТА) к ЭБ через 5 и 8 сут после иммунизации Супрессия иммунной реакции после травматического воздействия проявляется в меньшей степени, чем постинтоксикационная, а редукция, обусловленная сочетанным действием факторов была более выражена (р<0,05), чем супрессирующий эффект изолированного действия ДХЭ и ТМТ

Проведенные нами экспериментальные исследования свидетельствуют (табл 4), что при иммунизации крыс одновременно с действием ДХЭ, ТМТ и их сочетания (индуктивный период антителогенеза) число антителообразуюших клеток (АОК) уменьшалось соответственно в 1,67, 1,32 и 3,74 раза (р<0,05) При действии ДХЭ, травматического повреждения и их сочетания в продуктивной фазе иммуногенеза формирование АОК в селезенке крыс снижалось соответственно в 2,17, 1,63 и 4,78 раза (р<0,05) Исследуемый показатель при действии ДХЭ снижался в большей степени, чем при действии ТМТ

Полученные нами результаты исследований свидетельствуют о более выраженной редукции антителопродукции под влиянием ДХЭ по сравнению с действием травмы, суммации эффектов факторов, а также о снижении под влиянием травмы, ДХЭ и их сочетания функции Thl-лимфоцитов, индуцирующих синтез IgM [Ройт А и соавт, 2000, Pfeifer С et al, 1991] празмоцитами селезенки, в большей степени в продуктивной фазе антителогенеза по сравнению с индуктивной

Таблица 4

Влияние ДХЭ (0,7 Ь05о) в сочетании с тяжелой механической травмой на число антителообразующнх клеток к эритроцитам барана ( 103), синтезирующим в селезенке ___белых крыс через 5 сут (М+т, п-8-10)___

Серии опытов Время интоксикации по отношению к иммунизации, сут

0 3

Контроль 32,5±2,6

ДХЭ 19,5+2,4* 15,0+2,2*

ТМТ 24,6+2,5* 19,9+2,0*

ДХЭ+ТМТ 8,7+1,3*' 6,8+1,5*"

Примечание * - различие с контролем достоверно - р<0,05, " - различие с контролем и действием ДХЭ и ТМТ достоверно - р<0,05

Нами установлено, что ДХЭ (0,7 ЛД50), ТМТ и их сочетание снижали гуморальный иммунный ответ, оцениваемый по числу АОК к ЭБ, синтезирующим

IgG соответственно в 1,43, 1,80 и 2,49 раза (р<0,05) Сочетанное действие факторов приводило к суммации их эффектов

Нами показано, что после действия ДХЭ, травмы и их сочетанного эффекта через 1 сут функция В-лимфоцитов в кооперации с Т-клетками снижалась соответственно в 1,36, 1,62 и 2,15 раза (р<0,05), а функция Т-клеток - в 1,85, 2,15 и 3,00 (р<0,05) раза Острое отравление ДХЭ, воздействие травмы и сочетание факторов в большей степени снижают функцию Т-лимфоцитов (р<0,05) При этом ДХЭ по сравнению с травмой оказывает больший поражающий эффект в отношении Т- и В-лимфоцитов

Опыты m vitro показали, что ДХЭ нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов преимущественно вследствие иммунотоксического эффекта продуктов его биотрансформации Под влиянием ДХЭ и его метаболитов в большей степени поражаются Т-клетки

При оценке содержания числа АОК к Vi-Ag в селезенке у крыс выявлено, что при их иммунизации антигеном одновременно с действием ДХЭ, ТМТ и их сочетания происходит уменьшение их количества соответственно в 1,56, 1,37 и 2,52 раза (р<0,05) При острой интоксикации ДХЭ, тяжелом травматическом повреждении и их сочетании в продуктивной фазе иммуногенеза количество АОК к Vi-Ag в селезенке крыс уменьшалось соответственно в- 2,11, 1,82 и 3,21 раза (р<0,05)

Супрессия Т-независимой гуморальной иммунной реакции после отравления и после действия ТМТ проявлялась в равной степени Снижение Т-независимого гуморального иммунного ответа после действия химического и физического факторов проявлялось в существенно меньшей степени, чем его редукция, обусловленная сочетанным эффектом ДХЭ и ТМТ.

4. Оценка функции коры надпочечников, активности эстераз в иммуноцитах и перекисного окисления липидов при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном в сочетании с механической травмой

Нами установлено, что острое отравление ДХЭ, действие ТМТ существенно увеличивали концентрацию кортикостерона (КС) в плазме крови через 1 ч в 5,37 и 6,30 раза соответственно, а через 3 ч - соответственно в 3,87 и 3,00 раза Через 12 и 24 ч содержание кортикостерона в плазме крови крыс существенно не отличалось от исходного уровня Сочетанное действие ДХЭ и ТМТ приводило к

увеличению содержания в крови КС через 1 и 3 ч соответственно в 9,56 и 5,47 раза соответственно Полученные результаты свидетельствуют о том, что при воздействии ДХЭ и ТМТ происходит суммация их эффектов

При вычислении коэффициентов корреляции между концентрацией кортикостерона в крови (через 1 ч) и АОК к ЭБ при остром отравлении крыс ДХЭ и действии травмы установлено, что они составляли соответственно -0,710 (р<0,05) и -0,721 (р<0,05) Коэффициенты корреляции при остром отравлении ДХЭ, ТМТ и их сочетания между концентрацией кортикостерона в крови (через 1 ч) и реакцией ГЗТ составляли соответственно -0,732 (р<0,05), -0,742 (р<0,05) и -0,774 (р<0,05)

Введение КС в данных концентрациях приблизительно соответствовало содержанию КС в плазме крови после действия ДХЭ в дозе 0,7 ЛД50 и ТМТ

Под влиянием экзогенного КС в дозах, обеспечивающих концентрацию кортикостерона, соизмеримую с содержанием этого гормона в крови при острой интоксикации ДХЭ и действии ТМТ, отмечалась супрессия гуморальных и клеточных иммунных реакций Эта редукция была выражена в меньшей степени, чем при действии ДХЭ, ТМТ и их сочетания

Проведенные нами эксперименты показали (табл 5), что под влиянием ДХЭ и его сочетанного эффекта с травмой активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в Т- лимфоцитах тимуса у крыс через 3 сут существенно снижается в 1,70 и 1,79 раза соответственно, а в Т-клетках селезенки - в 1,68 и 1,47 раза соответственно Тяжелая механическая травма на активность АХЭ Т-лимфоцитов влияния не оказывает

Изучение эстераз в селезенке по относительному содержанию эстеразопозитивных клеток в органе (преимущественно Т-клеток [Хейхоу Ф Г Дж , Кваглино Д , 1983; Ройт А и соавт, 2000]) показало, что острое действие ДХЭ вызывало стагистически значимое уменьшение активности а-нафтил-АБ-ацетатэстеразы в 1,45 раза (р<0,05), а а-нафтилбутиратэстеразы - в 1,42 раза (р<0,05) Активность а-нафтил-А8-ацетатэстеразы при действии ДХЭ и его сочетания с ТМТ снижалась соответственно в 1,45 и 1,51 раза, а активность а-нафтилбутиратэстеразы спленоцитов - в 1,42 и 1,57 раза соответственно Действие травмы на активность а-нафтил-АБ-ацетатэстеразы и а-нафтилбутиратэстеразы Т-лимфоцитов влияния не оказывало

Таблица 5

Действие острого отрав чения ДХЭ (0,7 ЬЭзо) в сочетании с тяжелой механической травмой на активность ацетспхолинэстеразы в Т-лимфоцитах тимуса и селезенки у крыс

Серии опытов Тимус Селезенка

Котроль 72,1+7,0 59,5+6,1

ДХЭ 42,4+4,4* 35,3+4,2*

ТМТ 61,2+6,2 48,7+5,8

ДХЭ<-ТМТ 40,2+4,4* 40,6+4,0*

Примечание * - различие с контролем и действием травмы достоверно - р<0,05

Таким образом, при сочетанием действии ДХЭ и ТМТ вторичное постинтоксикционное иммунодефицитное состояние связано с ингибированием эстераз Т-клеток и обусловлено только действием ДХЭ

Исследования влияния ДХЭ, ТМТ и их сочетания на ПОЛ показали (табл 6) уменьшение под влиянием токсиканта активности каталазы и пероксидазы, характеризующей АОС, соответственно в 1,70 и 1,57 раза (р<0,05)

Основной продукт ПОЛ малоновый диапьдегид (МДА) при остром отравлении ДХЭ повышался в 1,36 (р<0,05) Изменения показателей ПОЛ в крови отражают процесс свободнорадикального окисления липидов, как всех клеток организма, так и органов системы иммунитета и, в частности, лимфоцитов [Забродский П Ф, 2002] Активация ПОЛ под влиянием ДХЭ и ТМТ может являться одним из механизмов, приводящим к формированию комбинированного постинтоксикационного и посттравматического иммунодефицитного состояния

Таблица 6

Влияние действия ДХЭ (0,7 ЛД50) в сочетании с тяжелой механической травмой на

показатели перекисного окисления липидов у крыс через 3 сут ___(М±т 11 = 9-13)_____

Серии опытов Катал аза, Пероксидаза, Малоновый

ммоль/мин/л мкмоль/мин/л диальдегид,

нмоль/мч

Контроль 1 230,5+23,1 30,3+3,2 6,22+0,53

ТМТ 2 152,4+20 2 21,2+2,7 7,98+0,56

дхэ 3 135,2+25,0 19,3+1,9 8 45+0,55

ДХЭ + ТМТ 4 87,9+17,4 12,0+1,4 10,01+0,60

Достоверность 1-2, 1-3, 1-4, 1-2, 1-3, 1-4, 1-2, 1-3, 1-4,

различий -р<0,05 2-4 3-4 2-4 3-4 2-4 3-4

После воздействия ТМТ на крыс показатели антиоксидантной системы (АОС) и связанными с ними ПОЛ через 3 сут существенно изменялись снижалась

активность каталазы и пероксидазы и увеличивалось содержание МДА в крови в 1,28 раза (р<0,05)

Острое действие ДХЭ в сочетании с ТМТ вызывало суммацию прооксидантных эффектов химического и физического факторов Так, сочетанное действие ДХЭ и ТМТ приводило к снижению активности каталазы и пероксидазы в 2,62 и 2,52 раза (р<0,05) соответственно При эгом сочетание ДХЭ и ТМТ увеличивало содержание МДА в крови в 1,61 раза (р<0,05)

При вычислении коэффициентов корреляции (г) между числом АОК к ЭБ, реакцией ГЗТ при остром отравлении ДХЭ и содержанием каталазы в крови установлено, что они составляли соответственно 0,722 (р<0,05) и 0,753 (р<0,05) Коэффициенты корреляции при действии ТМТ между АОК к ЭБ, реакцией ГЗТ и содержанием пероксидазы в крови крыс составляли соответственно 0,710 (р<0,05) и 0,720 (р<0,05) Коэффициенты корреляции между содержанием МДА в крови и показателями иммунного статуса при действии ДХЭ, ТМТ и их комбинации составляли от -0,708 до -0,770 Значения г между параметрами были статистически значимы

5. Коррекция нарушений регуляции иммунного гомеостаза при сочетанием действии 1,2-днхлорэтана и механической травмы на показатели системы

иммунитета

Данные литературы [Маркова ИВ и соавт, 1998, Лужников Е А, Костомарова Л Г, 1989, 2000] и результаты наших исследований свидетельствуют о том, что иммуносупрессирующий, гепаготоксический и прооксидантный эффекты сочетанного действия ДХЭ и ТМТ предполагают использование из применяемых в настоящее время в клинической практике иммуностимуляторов полиоксидоний

Для изучения иммуностимулирующего эффекта полиоксидония применялась доза ДХЭ, превышающая среднелетальную дозу на фоне использования его антидота ацетилцисгеина [Лужников Е А , Костомарова Л Г, 2000].

Проведенные нами исследования показали, что применение ацетилцистеина после сочетанного действия ДХЭ в дозе 1,5 ЛД50 и ТМТ лишь незначительно повышало гуморальные, клеточные иммунные реакции и снижало ПОЛ При этом ДХЭ в дозе 0,7 ЛД50 в сочетании с ТМТ, как было показано ранее, вызывал существенный прооксидантный эффект

При действии ацетилцистеина после сочетанного действия ДХЭ и ТМТ отмечалось снижение Т-зависимого, Т-независимого антителообразования (число АОК к ЭБ и к У1-А§ соответственно), АЗКЦ, активности ЕКК (ЕЦ), реакции ГЗТ, соответственно в 1,78, 1.50, 1,58, 1,44, и 1,32 раза (р<0,05) После применения ацетилцистеина в комбинации с полиоксидонием данные показатели были несущественно ниже контрольных значений в 1,17, 1,14, 1,23, 1,13, и 1,17 раза (р>0,05), что свидетельствует о практически полном восстановлении исследованных показателей

После использования ацетилцистеина при сочетанном эффекте ДХЭ и ТМТ отмечалось снижение активности каталазы и пероксидазы и увеличение содержания в крови мапонового диальдегида (МДА) соответственно в 1,30, 1,31 и 1,23 раза (р>0,05) После применения ацетилцистеина в комбинации с полиоксидонием отмечались незначительная редукция активности каталазы и пероксидазы и повышение содержания в крови МДА соответственно в 1,17,1,15, 1,12 раза (р>0,05), свидетельствующая о практически полном восстановлении исследованных параметров

Данные проведенных нами исследований доказывают, что при отравлении ДХЭ в сочетании с ТМТ полиоксидоний активирует все звенья иммунного ответа, а также обладает способностью восстанавливать функцию ЕКК.

Таким образом, практически полное восстановление нарушения иммунного гомеостаза после сочетанного действия ДХЭ (1,5 ЛД50) и ТМТ достигается комбинированным применением антидота 1,2-дихлорэтана ацетилцистеина и полиоксидония

Выводы

1 Нарушение механизмов регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД50) в сочетании с тяжелой механической травмой в условиях эксперимента на животных характеризуется снижением содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета, показателей клеточного звена иммунитета, Т-зависимого и Т-независимого антителобразования, кооперации Т- и В-лимфоцитов Эффекты 1,2-дихлорэтана превышают иммуносупрессию, обусловленную тяжелой механической травмой Выявлена суммация иммунодепрессивных эффектов химического и физического факторов

2 Под влиянием 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД50) и тяжелой механической травмы, а также их сочетанного эффекта существенно снижаются лимфоидные индексы тимуса и селезенки, уменьшается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови Отмечается более выраженный по сравнению с травмой эффект 1,2-дихлорэтана Выявлено аддитивное действие 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической гравмы на данные параметры

3 Острое отравление 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД50), действие тяжелой механической травмы, а также их сочетанный эффект существенно снижают функцию Т-лимфоцитов, формирование гиперчувствительности замедленного типа в первичном и вторичном клеточном иммунном ответе, активность естественных клеток-киллеров, антителозависимую клеточную цитотоксичность Сочетанное действие факторов приводило к суммации их эффектов

4 Действия 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД50), тяжелой механической травмы и их сочетания приводят к снижению тимусзависимого и тимуснезависимого антителообразования, более выраженному в продуктивной фазе антителогенеза При этом в большей степени поражаются ТЫ-лимфоциты, с функцией которых связан синтез ^М, по сравнению с ТЬ2-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами а эффекты химического и физического факторов суммируются ДХЭ нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов преимущественно вследствие иммунотоксического эффекта продуктов ею биотрансформации Под влиянием ДХЭ и его метаболитов в большей степени поражаются Т-клетки Иммуносупрессивный эффект 1,2-дихлорэтана превышает действие тяжелой механической травмы Установлено аддитивное действие 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы на исследованные параметры

5 Редукция иммунных реакций при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном, действии тяжелой механической травмы и их сочетанном эффекте связана с реализацией неспецифических механизмов. значительным увеличением концентрации кортикостерона в плазме крови, инициацией пергкисного окисления липидов. Специфические механизмы супрессии Т-зависимого антителообразования, клеточных иммунных реакций при сочетанном эффекте 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы определяются ингибированием токсикантом эстераз Т-лимфоцитов Установлена отрицательная корреляция активности энзимов с показателями системы иммунитета

6 Коррекция выявленных нарушений иммунного гомеостаза при сочетанном действии 1,2-дихлорэтаном и тяжелой механической травмы достигается

комбинированным применением антидота 1,2-дихлорэтана ацетилцистеина и иммуномодулятора полиоксидония

Практические рекомендации

1 В экспериментах на животных наиболее информативными показателями для оценки иммуносупрессивных эффектов сочетанного воздействия острого отравления ДХЭ и тяжелой механической травмы являются содержание лимфоцитов в тимусе и селезенке, активность естественных клеток-киллеров, тимусзависнмый гуморальный иммунный ответ в продуктивной фазе антителогенеза, функция Т-клеток в реакции гиперчувствительности замедленного типа

2 После сочетанного действия ДХЭ и тяжелой механической травмы возникает супрессия специфической иммунной защиты, требующая применения медикаментозных средств для ее устранения с целью профилактики и лечения возможных инфекционных осложнений и заболеваний

3 После сочетанного действия ДХЭ и тяжелой механической травмы для восстановления основных гуморальных и клеточных иммунных реакций целесообразно применение ацетилцистеина в комбинации с полиоксидонием

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

* - публикации в печатных изданиях перечня ВАК РФ

1 Иванов, ДЮ Сравнительная оценка влияния антидотов дихлорэтана на изменение его иммунотоксичности / Д Ю Иванов, П Ф Забродский, В Г Германчук // Новые информационные технологии как средство интенсификации образовательного процесса в вузах ЧII Межвуз сб науч статей - Саратов Саратовский военный институт ВВ МВД России, 2005 -С 151-152

2 Иванов, ДЮ Взаимосвязь ингибирования ацетилхолинэстеразы Т-клеток дихлорэтаном и тетрахлорметаном с показателями их иммунотоксичности / ДЮ Иванов, П Ф Забродский, Н Д Киселев // Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования Сб науч работ - Саратов Саратовский военно-медицинский институт, 2005 -С 103-105

3 Иванов, Д Ю // Модуляция диэтиксимом клеточного иммунного ответа при острой интоксикации дихлорэтаном / Д Ю Иванов, П Ф Забродский, В Г Германчук // Доклады Академии военных наук, 2006 -№ 1(19) -С 71-74

4 Иванов, Д Ю Влияние полиоксидония на показатели системы иммунитета и перекисного окисления липидов после острых отравлений хлорированными

углеводородами / Д Ю Иванов, П Ф Забродский, В Г Германчук // Доклады Академии военных наук, 2006 -№ 1(19) -С 82-85

5 *Иванов, ДЮ Сочетанное действие дихлорэтана и тяжелой механической травмы на показатели системы иммунитета / Д Ю Иванов, В Г Германчук, П Ф Забродский // Вестник новых медицинских технологий - 2006 - Т XIII № 4 -С 99100

6 Иванов, Д Ю Оценка роли кортикостерона в реализации иммуносупрессивных эффектов при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы / ДЮ Иванов, ВФ Киричук, ПФ Забродский // Саратовский научно-медицинский журнал - Саратов, 2007 -№1 -С 51-54

7 Иванов, Д Ю Антихолинэстеразный механизм как фактор иммунотоксичности хлорированных углеводородов / ДЮ, Иванов, В Ф Киричук, П Ф Забродский // Известия высших учебных заведений Поволжский регион Сер «Медицинские науки» - 2007 -№ 1 - С 3-7

8 *Иванов, ДЮ Сочетанное действие хлорированных углеводородов в условиях высокой температуры воздуха на систему иммунитета и перекисное окисление липидов / Д Ю Иванов, П Ф Забродский, В Г Германчук // Токсикологический вестник -2007 -№ 1 -С 14-17

9 *Иванов, ДЮ / Нарушения иммунного гомеостаза и антиоксидантной системы при сочетанном действии 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы и их коррекция ацетилцистеином и полиоксидонием / ДЮ Иванов , В Ф Киричук , П Ф Забродский // Экспериментальная и клиническая фармакология -2007 - Т 70ю - № 2 - С 56-58

10 Иванов, ДЮ Инициация перекисного окисления липидов под влиянием хлорированных углеводородов в сочетании с тяжелой механической травмой / Д Ю Иванов, П Ф Забродский, М С Громов // Сб науч тр Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты — Саратов СВИРХБЗ, 2007 - выпуск 8 - С 65-67

И Влияние полиоксидония на показатели системы иммунитета и перекисного окисления липидов после отравлений токсичными химическими веществами / Д Ю Иванов, В Г Германчук, П Ф Забродский, В В Серов // Сб науч тр Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты - Саратов СВИРХБЗ, 2007 - Вып 8 - С 68-70

12 Иванов, ДЮ Механизмы редукции показателей иммунной системы после сочетанного действия дихлорэтана и тяжелой механической травмы / Д Ю Иванов, В Ф Киричук, П Ф Забродский // Доклады Академии военных наук -2007 -№27 - С 60-62

13 Иванов, Д Ю Изменение кооперации Т - и В-лимфоцитов и естественной цитотоксичности под влиянием дихлорэтана и его метаболитов травмы / Д Ю. Иванов, В Ф Киричук, П Ф Забродский // Доклады Академии военных наук -2007 -№27 -С 63-64

14 Иванов, ДЮ Влияние сочетанного действия 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы на гуморальный и клеточный иммунный ответ / Д Ю

Иванов, П Ф Забродский, В Ф Киричук // Актуальные вопросы военной медицины и медицинского образования Сборник научных работ / Под общ ред М С Громова - Саратов Сарат воен -мед ин-т, 2006 - С 96-97 15 Иванов, ДЮ Инициация перекисного окисления липидов под влиянием тяжелой механической травмы е сочетании с действием дихлорэтана / ДЮ Иванов, П Ф Забродский, В Ф Киричук // Актуальные вопросы военной медицины и медицинского образования Сборник научных работ / Под общ ред М С Громова - Саратов Сарат воен -мед ин-т, 2006 - С 98-99

Выражаю гчубокую признательность и благодарность за помощь в выполнении данной работы, ценные советы и замечания заслуженному деятелю науки РФ доктору медицинских наук, профессору Киричуку Вячеславу Федоровичу

Подписано в печать 25 06 07 Формат 60x841/16 Бумага офсетная Печать трафаретная Объем -1,0 печл Тираж 100 Заказ №23

Копиприитер СГТУ, 410054, Саратов, ул Политехническая, 77

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Иванов, Дмитрий Юрьевич

Перечень сокращений.

Введение.

Глава 1. Нарушение физиологической регуляции иммуногенеза при действии 1,2-дихлорэтана и механической травмы (обзор литературы)

X. 1 Токсикблогач^ 1,2" дихлорэтана

1.2 Нарушения иммуногенеза, функции Т- и В-звена иммунитета при травматическом повреждении

1.3 Возможные нарушения физиологических механизмов регуляции иммунного гомеостаза при сочетанном действии острого отравления 1,2-дихлорэтаном и механической травмы

Глава 2. Материал и методы исследований.

2.1 Объекты исследования и применяемые препараты.

2.2 Исследование функционального состояния лимфоидных органов

2.2.1. Оценка лимфоидного индекса тимуса и селезенки

2.2.2. Определение содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови

2.3. Исследование клеточного звена иммунного ответа

2.3.1. Оценка функции Т-лимфоцитов

2.3.2. Исследование реакции гиперчувствителъности замедленного

2.3.3. Изучение антителозависимой клеточной цитотоксичности

2.3.4. Оценка активности естественных клеток-киллеров

2.4. Исследование гуморального звена иммунного ответа

2.5. Оценка кооперации Т- и В- лимфоцитов ex vivo и in vitro

2.6. Определение активности эстераз Т-лимфоцитов

2.7. Исследование концентрации кортикостерона в плазме крови и перекисного окисления липидов

2.8. Методы статистической обработки результатов исследований

Глава 3. Влияние острого отравления 1,2-дихлорэтаном, механической травмы и их сочетанногб7Гёйствия"на~показатели системы иммунитета

3.1. Функциональное состояние тимуса, селезенки, содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета под влиянием 1,2-дихлорэтана, механической травмы и их сочетанного действия

3.1.1. Изменение лнмфоидных индексов тимуса и селезенки

3.1.2. Оценка содержания лимфоцитов в тимусе и селезенке

3.1.3. Содержание лимфоцитов в костном мозге и лимфоузлах

3.1.4. Исследование содержания лимфоцитов в циркулирующей крови

3.2. Влияние 1,2-дихлорэтана, тяжелой механической травмы и их сочетанного действия на клеточные иммунные реакции

3.2.1. Оценка функции Т-лимфоцитов

3.2.2. Изучение реакции гиперчувствителъности замедленного типа

3.2.3. Исследование антителозависимой клеточной цитотоксичности

3.2.4. Определение активности естественных клеток-киллеров

3.3. Действие острой интоксикации 1,2-дихлорэтаном, механической травмы и их сочетания на гуморальные иммунные реакции 75 3.3.1. Исследование Т-зависимых гуморальных иммунных реакций 75 3.3.1.1. Оценка динамики антителообразования к тимусзависимому антигену

3.3.1.2. Изменение числа антителообразующих клеток в селезенке под влиянием 1,2-дихлорэтана, механической травмы и их сочетанного действия

3.3.2. Нарушение кооперации Т- и В-клеток при формировании антителообразования ex vivo и in vitro

3.3.3. Исследование тимуснезависимого гуморального иммунного ответа 88"

3.3.3.1. Оценка антителопродукции к тимуснезависимому антигену в динамике по титру антител в крови

3.3.3.2. Исследование содержания антителообразующих клеток в селезенке к тимуснезависимому антигену Резюме

Глава 4. Оценка функции коры надпочечников, активности эстераз в иммуноцитах и перекисного окисления липидов при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном в сочетании с механической травмой

4.1. Влияние 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой на функциональное состояние коры надпочечников

4.1.1. Изменение массового индекса надпочечников после острого воздействия 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой

4.1.2. Исследование содержания кортикостерона надпочечников после острого воздействия 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой

4.1.3. Изменение активности эстераз иммуноцитов под влиянием

1,2-дихлорэтана, тяжелой механической травмы и их сочетания

4.2. Изменения показателей перекисного окисления липидов после острого воздействия 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой

Резюме

Глава 5. Коррекция нарушений физиологической регуляции иммунного гомеостаза при сочетанном действии 1,2-дихлорэтана имеханической травмы на показатели системы иммунитета

5.1. Обоснование фармакологической коррекции нарушений физиологической регуляции иммунного гомеостаза после острого отравления дихлорэтаном, тяжелой механической травмы и их сочетанного эффекта

5.2. Влияние ацетилцистеина и полиоксидония на основные иммунные реакции и перекисное окисление липидов 121 Резюме

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы"

Актуальность темы. Изучение действия токсичных химических веществ (ТХВ) на иммунный гомеостаз, а также оценка возможностей коррекции его нарушений при помощи иммуностимуляторов в настоящее время привлекают все большее внимание физиологов, токсикологов, иммунологов и специалистов самых различных направлений в биологии и медицине [Забродский П. Ф., 1998; Descotes G., 1986]. Изучение влияния ксенобиотиков на иммунный гомеостаз является одной из наиболее актуальных проблем иммунологии и физиологии в связи со следующими обстоятельствами: во-первых, в настоящее время происходит колоссальное загрязнение окружающей среды различными соединениями, извращающими иммунные реакции и вызывающими связанные с нарушением иммунного статуса различные заболевания; во-вторых, ростом острых и хронических интоксикаций ядами, снижающими показатели системы иммунитета и вызывающими связанные с вторичными иммунодефицитными состояниями различные заболевания; в третьих, врачи различных специальностей осознают необходимость коррекции нарушений иммунного гомеостаза как в случае хронических интоксикаций, так и при острых отравлениях, авариях на химических предприятиях, несчастных случаях на производстве, в быту, при транспортировке, хранении и уничтожении запасов токсичных химикатов - ТХ (отравляющих веществ) [Саватеев Н.В., Куценко С.А., 1982; 1993; Смирнов B.C и соавт., 2000; Агапов В.И. и соавт., 2004; Забродский П.Ф. и соавт., 1993, 2001, 2002, 2004а; Vos J.G. et al., 1984; Loose L.D., 1986; Miller К., 1985; Descotes J ., 1986, Descotes J., Mazue G„ 1987; Luster M. J. et al., 1987; Sullivan J. В., 1989; Kimber I. et al. 2001; Friedman H. et al., 2003].

Особую актуальность в настоящее время имеет проблема изучения иммунотоксичности хлорированными углеводородами в частности, 1,2-дихлорэтаном (ДХЭ), так как частота отравлений данными соединениями в последнее десятилетие существенно увеличилась [Венгеровский А.И. и соавт., 1993; 2004; Давыдова Е.В. и соавт., 1995; 20046; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Елькин А.И. и соавт.,2004; Забродский П.Ф., Трошкин Н.М., 2006].

Область применения 1,2-дихлорэтана весьма обширна. ДХЭ используется в органическом синтезе, как растворитель растворитель лаков и красок, дезинфицирующее средство, пестицид, в военной практике - для экстракции токсичных химикатов при их индикации [Нацюк М.В., 1979; Гембицкий Е.В., Бонитенко Ю.Ю., 1983; Тиунов Л.А., 1990; Забродский П.Ф. и соавт., 20046]. Следует отметить, что дихлорэтан является растворителем для боевого применения ипритно-люизитной смеси, а также для создания хлорсодержащих рецептур - дегазаторов вещества VX и сернистого иприта.

Несмотря на небольшую частоту острых интоксикаций ДХЭ (до 5%), они характеризуются весьма высокой смертностью отравленных. В последнее десятилетие частота смертельных исходов после острых интоксикаций ДХЭ не уменьшается и составляет от 20 до 96% [Курашов О.В., Троцевич В.А., 1992; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Елькин А.И. и соавт., 2004].

Одним из ведущих факторов демографического кризиса в России является рост потребления алкоголя. Смертность от случайных отравлений этанолом за последние годы неуклонно растет [Кожемякин Л.А. и соавт., 1991; Нужный В.П. и соавт., 1996, 2001, 2004]. При этом следует учитывать, что ДХЭ относится к веществам, которые могут употребляться в качестве суррогата алкоголя. Нельзя исключить употребление ДХЭ с суицидальными целями.

Групповые острые отравления ДХЭ возможны в процессе уничтожения ТХ, а также при аварийных ситуациях на химических предприятиях, когда в силу его высокой летучести, ингаляционным отравлениям может подвергаться большое количество людей. [Кокоровцева М.Г., 1982; Курашов О.В., Троцевич В.А., 1992]. При этом поражения ДХЭ будут сочетаться с механическими повреждениями, обусловливающими травматическую болезнь с выраженным иммунодефицитом [Кожевников В.С и соавт., 1991].

Нельзя исключить возможность террористических актов на химических объектах, при которых острые поражения ДХЭ будут сочетаться с механическими травмами. При этом в настоящее время формирование иммунодефицитного состояния при сочетанном действии ДХЭ и механической травмы практически не исследовано.

Не вызывает сомнения, что одной из причин танатогенеза при острых отравлениях ДХЭ в сочетании с тяжелой механической травмой (ТМТ) являются инфекционные заболевания и осложнения (постинтоксикационные пневмонии), обусловленные снижением показателей иммунной системы в результате иммунотоксических эффектов как ДХЭ, так и его высокотоксичных метаболитов - 2-хлорэтанола (ХЭ), хлоруксусного альдегида (ХУА), хлоруксусной кислоты (ХУК) [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Забродский П.Ф. и соавт., 1998, 2002, 2004а, 20046; 2006; Friedman Н. et al., 2003]. При этом механизм и характер изменений иммунной защиты в условиях острой интоксикации ДХЭ в сочетании с механической травмой в настоящее время изучены недостаточно; не исследована взаимосвязь нарушений иммунного гомеостаза с перекисным окислением липидов (ПОЛ) и изменением функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) [Алиев Н.А., 19916; Забродский П. Ф., 1998, 19996, 2002; Быкова А.А., Сединина Н.С., 2002; Descotes J., 1986; Luster М. I. et al., 1987; Friedman H. et al., 2003].

Изучение патогенетически обоснованной коррекции нарушений иммунного гомеостаза при остром действии ДХЭ в сочетании с механической травмой имеет как теоретическое значение, раскрывая неизвестные физиологические механизмы регуляции иммуногенеза, так и практическое, позволяя обеспечить профилактику и лечение возникающих при острых интоксикациях данным соединением в сочетании с физическими факторами многочисленных инфекционных заболеваний в результате дисфункций системы иммунитета вследствие формирования вторичного иммунодефицитного заболевания [Хаитов Р. М. и соавт., 1995; Забродский П. Ф., 1998, 2002, 2004а; Агапов В.И. и соавт., 2004; Descotes J., 1986; Luster М. I. et al., 1987; Georgiev V. S., Yamaguchi H., 1993; Sepulveda R.T. et al., 2002; Zhang P. et al., 2002]. Изучение нарушений физиологической регуляции различных звеньев иммуногенеза, Т- и В - системы иммунитета при сочетанном остром отравлении ДХЭ в сочетании с ТМТ имеет важное значение для целенаправленного применения иммуномодуляторов из большого арсенала известных сейчас веществ данного класса для профилактики инфекционных осложнений и заболеваний. При этом необходимо принимать во внимание, что осуществление оптимальной коррекции нарушения иммунного гомеостаза при травме требует изучения (знания) целого комплекса довольно сложных патогенетических вопросов [Кожевников B.C., 1991]. Следует подчеркнуть, что вопрос о фармакологической коррекции нарушений иммунного гомеостаза под влиянием механической травмы в сочетании с острым отравлением ДХЭ в постинтоксикационном периоде до сих пор практически не исследован и нуждается в дальнейшем изучении. Существенное улучшение способов профилактики и лечения постинтоксикационного иммунодефицитного состояния при действии ДХЭ в сочетании с травмой позволит значительно снизить инфекционные осложнения и заболевания.

Цель исследования - изучить характер и физиологические механизмы нарушений иммунной защиты в условиях острой интоксикации 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой и разработать патогенетически обоснованные направления медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние острого отравления 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой на функциональное состояние тимуса и селезенки, содержание лимфоцитов в органах системы иммунитета.

2. Оценить основные клеточные иммунные реакции после действия 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой.

3. Исследовать изменения гуморального иммунного ответа и кооперации Ти В-лимфоцитов после острого отравления 1,2-дихлорэтаном в сочетании с тяжелой механической травмой.

4. Определить роль специфических (изменения активности эстераз лимфоцитов) и неспецифических механизмов (состояние функции коры надпочечников, перекисного окисления липидов) в нарушении физиологической регуляции иммунного гомеостаза и формировании комбинированного постинтоксикационного и посттравматического иммунодефицитных состояний после сочетанного действия 1,2-дихлорэтаном и тяжелой механической травмы.

5. Обосновать коррекцию постинтоксикационного и посттравматического иммунодефицитных состояний после острой интоксикации 1,2-дихлорэтана в сочетании с тяжелой механической травмой.

Установлено, что сочетанное действие острого отравления ДХЭ в дозе 0,7 ЛД50 и ТМТ существенно снижает лимфоидные индексы тимуса и селезенки через 2 сут после воздействия. Показатели, вызванные ДХЭ, под влиянием травматического повреждения продолжают усиливаться. После воздействия травмы через 2 сут снижается содержание лимфоцитов в костном мозге, лимфоузлах и циркулирующей крови; острое отравление ДХЭ вызывает противоположный эффект, а при сочетанном действии факторов происходит редукция показателей, как и при травме.

Экспериментально показано, что сочетанный эффект острого отравления ДХЭ (0,7 ЛД5о) и травмы сопровождается уменьшением функции Т-лимфоцитов, оцениваемой по реакции торможения миграции лейкоцитов. При сочетании травматического воздействия и ДХЭ (0,7 ЛД50) происходит суммация эффектов, снижающих реакцию ГЗТ, характеризующую как первичный, так и вторичный клеточные иммунные ответы. Отмечается аддитивный редуцирующий эффект факторов при оценке АЗКЦ, и функции естественных клеток-киллеров спленоцитов крыс.

Показано, что после действия ДХЭ, травмы и их сочетания происходят преимущественно снижение Т-зависимого антителообразования, более выраженное в продуктивной фазе антителогенеза, нарушение функции Т- и В-лимфоцитов в эффекте кооперации клеток. Сочетанное действие факторов приводит к суммации их эффектов. Изменение динамики содержания антител в крови к Т-зависимому и Т-независимому антигенам после острого отравления ДХЭ и механической травмы носит сходный характер и при совместном действии химического и механического факторов происходит реализация аддитивного эффекта (суммация эффектов). Постинтоксикационная супрессия гуморальной иммунной реакции проявляется в большей степени, чем посттравматическая редукция тимусзависимого гуморального иммунного ответа.

Установлено, что снижение иммунных реакций при остром отравлении ДХЭ, травме и их сочетанном эффекте обусловлено значительным увеличением концентрации кортикостероидов в плазме крови. Супрессия клеточных иммунных реакций и Т-зависимого гуморального иммунного ответа при сочетанном действии ДХЭ и травмы, реализующаяся вследствие снижения активности ацетилхолинэстеразы, Т- лимфоцитов тимуса и селезенки и числа спленоцитов, содержащих а-нафтил-АБ-ацетатэстеразу и а-нафтилбутиратэстеразу, обусловлена эффектом ДХЭ.

Практически полное восстановление иммунного гомеостаза достигается применением, наряду с антидотом ДХЭ ацетилцистеина, полиокисидония.

Практическая значимость. Доказано, что развитие комбинированного посттравматического и постинтоксикационного иммунодефицитных состояний в результате острой интоксикации ДХЭ в сочетании с тяжелой механической травмой предполагает применение иммуномодуляторов для его коррекции, действующих на гуморальное и клеточное звено иммунитета. На основе изучения характера формирования иммунодефицитного состояния после отравления ДХЭ в сочетании с ТМТ определены способы коррекции этого состояния, в частности, использование антидотной терапии ацетилцистеином.

Положения, выносимые на защиту

1. Под влиянием 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД50) и тяжелой механической травмы, а также их сочетанного эффекта существенно снижаются лимфоидные индексы тимуса и селезенки, уменьшается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови.

2. Острое отравление 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД50), действие тяжелой механической травмы и их сочетание сопровождаются уменьшением функции Т-лимфоцитов, редукцией реакции гиперчувствительности замедленного типа, антителозависимой клеточной цитотоксичности и супрессией активности естественных клеток-киллеров. При этом в снижении иммунных реакций роль 1,2-дихлорэтана более значима, чем эффект травматического повреждения.

3. 1,2-дихлорэтан (0,7 ЛД50) в сочетании с тяжелой механической травмой уменьшает Т-зависимое и Т-независимое антителообразование преимущественно в продуктивной фазе антителогенеза по сравнению с индуктивным периодом иммуногенеза. При этом в большей степени поражаются Thl-лимфоциты, с функцией которых связан синтез IgM, по сравнению с Th2-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами IgG, а эффекты химического и физического факторов суммируются.

4. Нарушение физиологической регуляции иммунного гомеостаза и формирование комбинированного постинтоксикационного и посттравматического иммунодефицитных состояний при сочетанном действии 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы обусловлены реализацией неспецифических механизмов (активация функции коры надпочечников и перекисного окисления липидов) и специфических механизмов (снижение активности эстераз Т-клеток под влиянием 1,2-дихлорэтана). Выявлено аддитивное иммуносупрессивное действие 1,2-дихлорэтана и травматического повреждения.

5. Комбинированное применение ацетилцистеина (антидота 1,2-дихлорэтана) и иммуностимулятора полиоксидония восстанавливает показатели иммунного гомеостаза, сниженные сочетанным эффектом химического и физического факторов.

Апробация и реализация работы, публикации

Результаты исследований были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» 25 октября 2006 г. (Иркутск); на межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Саратов, 2006); заседаниях секции прикладных проблем безопасности хранения и уничтожения химического оружия Поволжского отделения АВН (октябрь 2005 г., май 2006 г., январь 2007); совместных научных конференциях кафедр нормальной физиологии ГОЦ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава»; технологий уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты (декабрь 2005 г., апрель 2005 г., май 2007 г.); научно-практических конференциях Саратовского военно-медицинского института (апрель 2006 г., апрель 2007 г.) и внедрены в педагогический процесс кафедр технологии уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института радиационной, химической и биологической защиты, токсикологии и медицинской защиты Саратовского военно-медицинского института.

По теме диссертации опубликовано 26 работ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописи (включая таблицы, рисунки и библиографический указатель), состоит из обзора литературы (глава 1); материалов и методов исследований (глава 2); собственных экспериментальных исследований (главы 3-7); заключения, выводов. Работа иллюстрирована 34 таблицами. Библиографический указатель включает 296 источников отечественной и зарубежной литературы.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Иванов, Дмитрий Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Нарушение физиологических механизмов регуляции иммунного гомеостаза при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД5о) в сочетании с тяжелой механической травмой в условиях эксперимента на животных характеризуется снижением содержания лимфоцитов в органах системы иммунитета, показателей клеточного звена иммунитета, Т-зависимого и Т-независимого антителобразования, кооперации Т- и В-лимфоцитов. Эффекты 1,2-дихлорэтана превышают иммуносупрессию, обусловленную тяжелой механической травмой. Выявлена суммация иммунодепрессивных эффектов химического и физического факторов.

2. Под влиянием 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД5о) и тяжелой механической травмы, а также их сочетанного эффекта существенно снижаются лимфоидные индексы тимуса и селезенки, уменьшается содержание Т- и В-лимфоцитов в органах системы иммунитета и циркулирующей крови. Отмечается более выраженный по сравнению с травмой эффект 1,2-дихлорэтана. Выявлено аддитивное действие 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы на данные параметры.

3. Острое отравление 1,2-дихлорэтаном (0,7 ЛД50), действие тяжелой механической травмы, а также их сочетанный эффект существенно снижают функцию Т-лимфоцитов, формирование гиперчувствительности замедленного типа в первичном и вторичном клеточном иммунном ответе, активность естественных клеток-киллеров, антителозависимую клеточную цитотоксичность. Сочетанное действие факторов приводило к суммации их эффектов.

4. Действие 1,2-дихлорэтана (0,7 ЛД50), тяжелой механической травмы и их сочетания приводит к снижению тимусзависимого и тимуснезависимого антителообразования, более выраженному в продуктивной фазе антителогенеза. При этом в большей степени поражаются Thl-лимфоциты, с функцией которых связан синтез IgM, по сравнению с ТЬ2-клетками, влияющими на продукцию В-лимфоцитами IgG, а эффекты химического и физического факторов суммируются. ДХЭ нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов преимущественно вследствие иммунотоксического эффекта продуктов его биотрансформации. Под влиянием ДХЭ и , его метаболитов в большей степени поражаются Т-клетки. Иммуносупрессивный эффект 1,2-дихлорэтана превышает действие тяжелой механической травмы. Установлено аддитивное действие 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы на исследованные параметры.

5. Редукция иммунных реакций при остром отравлении 1,2-дихлорэтаном, действии тяжелой механической травмы и их сочетанном эффекте связана с реализацией неспецифических механизмов: значительным увеличением концентрации кортикостерона в плазме крови, инициацией перекисного окисления липидов. Специфические механизмы супрессии Т-зависимого антителообразования, клеточных иммунных реакций при сочетанном эффекте 1,2-дихлорэтана и тяжелой механической травмы определяются ингибированием токсикантом эстераз Т-лимфоцитов. Установлена отрицательная корреляция активности энзимов с показателями системы иммунитета.

6. Коррекция выявленных нарушений иммунного гомеостаза при сочетанном действии 1,2-дихлорэтаном и тяжелой механической травмы достигается комбинированным применением антидота 1,2-дихлорэтана ацетилцистеина и иммуномодулятора полиоксидония.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В экспериментах на животных наиболее информативными показателями для оценки иммуносупрессивных эффектов сочетанного воздействия острого отравления ДХЭ и тяжелой механической травмы являются: содержание лимфоцитов в тимусе и селезенке, активность естественных клеток-киллеров, тимусзависимый гуморальный иммунный ответ в продуктивной фазе антителогенеза, функция Т-клеток в реакции гиперчувствительности замедленного типа.

2. После сочетанного действия ДХЭ и тяжелой механической травмы возникает супрессия специфической иммунной защиты, требующая применения медикаментозных средств для ее устранения с целью профилактики и лечения возможных инфекционных осложнений и заболеваний.

3. После сочетанного действия ДХЭ и тяжелой механической травмы для восстановления основных гуморальных и клеточных иммунных реакций целесообразно применение ацетилцистеина в комбинации с полиоксидонием.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Иванов, Дмитрий Юрьевич, Саратов

1. Абдрашидова, Н.Ф. Состояние эритроцитарной системы ПОЛ-окислительная активность у больных хроническим бронхитом, вдыхавших и не вдыхавших озон / Н.Ф. Абдрашидова, Ю.А. Романов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2001. - Т.132. №9. - С. 317-319.

2. Абрамовская, Л. В. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы при экспериментальной ожоговой травме./ Л. В. Абрамовская: Дис. канд. мед. наук. / Л. В. Абрамовская. Челябинск, 1985. -255 с.

3. Алиев, Н.А. Нейроэндокринные и иммунологические взаимодействия при хроническом алкоголизме / Н.А. Алиев // Фармакол. и токсикол.- 19916.-№6.-С. 39-41.

4. Андрюкин, А.А. Токсическое действие дихлорэтана на сердечнососудистую систему / А.А. Андрюкин // Клин. мед. 1979. - Т.57, №1. - С. 43-47.

5. Арион, В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса / В.Я. Арион // Медиаторы иммунной системы.- М.: ВИНИТИ, 1981. Итоги науки и техники. Сер. «Иммунология»; т.9.- С. 232.

6. Арчаков, А.И. Оксигенация биологических мембран / А.И. Арчаков. М.: Медицина, 1993.

7. Аскалонов, А. А. Активность клеток-супрессоров при травматическом переломе костей / А. А.Аскалонов, С. М.Гордиенко, О. Е. Авдюничева и др. // Иммунология. 1985, N1. - С. 62 - 64.

8. Ашмарин, И. П. Малые пептиды в норме и патологии./ И. П. Ашмарин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. - N 4. - С. 13 - 27.

9. Ю.Бабаева, А. Г. Регенерация и система иммуногенеза / А. Г. Бабаева // М.: Медицина, 1985. -255 с.

10. П.Ахматова, М.А. Исследование биологических мембран при регламентировании содержания химических веществ в окружающей среде / М.А. Ахматова, Н.В. Саватеев, JI.A. Тиунов // Гигиена труда и проф. забол. -1982.- №10.- С. 55-57.

11. Военная токсикология, радиология и защита от оружия массового поражения / И.С. Бадюгин, П.Ф. Забродский, В.П. Поляруш и др.// М.: Военное издательство, 1992. С. 132-150.

12. Базарный, В.В. Действие некоторых иммуномодуляторов на гемопоэз / В.В. Базарный, А.П. Ястребов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1993.-Т. 115, N 2. -С. 53-54.

13. Баранова, И.Д. Иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных фурункулезом / И.Д. Баранова, В.Ф. Молотилов, А.В. Симонова// Иммунология.- 1998.- № 4. С. 63-64.

14. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд. / М. JI. Беленький. JL: Медицина, 1963. - 235 с.

15. Беликов, В.Г. Коррекция тимогеном нарушений физиологических механизмов регуляции иммуногенеза при остром отравлении токсичными химическими веществами / В.Г. Беликов: Дис. канд. мед. наук. Саратов -2001.- 149 с.

16. Бережной, Р.В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями / Р.В. Бережной. М.: Медицина, 1977. - С. 110-130.

17. Богдашин, И.В. Роль тимуса в регуляции синтеза цитокинов клетками костного мозга при стрессе / И.В.Богдашин, А.М.Дыгай, Е.Ю. Шестобоев // Иммунология. -1991. № 5. - С.30 - 32.

18. Брюхин, Г.В. Интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа у потомства крыс с хроническим поражением печени / Г. В. Брюхин, Г.И. Михайлова//Физиол. журн.- 1990.-Т. 36.-N 6.-С. 94-100.

19. Брюхин, Г.В. Интенсивность Fc-завиеимого фагоцитоза перитонеальных макрофагов и моноцитов крови у потомства крыс с хроническим поражением печени / Г. В. Брюхин, А.Ю. Грачев // Физиол. журн. 1991. -Т.37. - №6. - С. 91-94.

20. Быкова, А.А. Иммунные и аутоиммунные эффекты этанола / А.А. Быкова, Н.С.Сединина// Фармакол. и токсикол.- 2002.- №1. С. 85-87.

21. Вагнер, Е.А. Некоторые механизмы активирующего влияния закрытой травмы груди на иммунный ответ. / Е.А. Вагнер, Н.Н. Кеворков, К.В. Шмагель //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. № 12. - С. 706 -708.

22. Василенко, О.А. Характер и механизмы нарушения неспецифической резистентности организма и специфической иммунной защиты при остром отравлении арсенитами / О.А. Василенко // Дис. канд. мед. наук. Саратов. -2004.- 165 с.

23. Венгеровский, А.И. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / А.И. Венгеровский, И.М. Седых, А.С. Саратиков // Эксперим. и клин, фармакол.-1993.-Т.56, N 5.-С. 47-49.

24. Фармакология (общая, частная и основы клинической) / В.М. Виноградов, Е.В. Гембицкий, Е.А. Мухин, С.Ф. Фролов // Под ред. В.М.Виноградова.- 2 изд., доп. и перераб Л.:Изд-во ВМА, 1986. - 515 с.

25. Галактионов, В. Г. Графические модели в иммунологии. / В. Г.Галактионов. М. : Медицина, 1986. - 240 с.

26. Пептиды группы средних молекул / С. Г.Галактионов, В. М.Цейтин, В. И. Леонова и др. // Биоорганич. химия. 1984, № 1. С. 5 -17.

27. Гвоздев, М. Актуальные проблемы травматической болезни и травматического шока / М. Гвоздев, С. А.Селезнев, И. Н. Ершова // Травматический шок. Л., 1978. - С. 5 - 7.

28. Гембицкий, Е.В. О механизме токсического действия дихлорэтана / Е.В. Гембицкий, Ю.Ю. Бонитенко // Воен.-мед. журн. 1983. - №9. - С.17-19.

29. Гембицкий, Е.В. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях Советской Армии и Военно-Морского Флота / Кожемякин, Е.В. Гембицкий, A.M. Королюк, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон: Метод, пособие 1987.- М.: Изд-во ЦВМУ МО СССР. - С.24-25.

30. Германчук, В.Г. Нарушения регуляции физиологических механизмов иммуногенеза при остром отравлении нитрилами / В.Г. Германчук: Дис. канд. мед. наук. Саратов, СВИРХБЗ. -2000.- 121 с.

31. Гигиенические критерии окружающей среды. Вып. 62. 1,2-дихлорэтан.-Женева, B03.-1990.- 80 с.

32. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов // АМН СССР. -Л.: Медицина, 1986. -280 с.

33. Голосова, Т.В. Система комплемента у больных с ожоговой травмой / Т.В.Голосова, Л.М.Вавилова, П.В. Панченков и др. // Клинич. мед.- 1985. -Т. 63, №2. С. 118-122.

34. Голубев, Г.Ш. Иммунологические сдвиги при травме / Г.Ш. Голубев, А.И.Поляк // Вестн. хирургии. 1985. - Vol. 135. - № 8.- С. 79 - 84.

35. Гольдберг, Д. И. Справочник по гематологии / Д. И. Гольдберг, Е. Д. Гольдберг // Томск: Изд-во Томского ун-та. - 1980. - 266 с.

36. Гольдберг, Е. Д. Состояние лимфоидной ткани при введении рубомицина С / Е. Д. Гольдберг, И. Б. Штернберг, Т. Н. Михайлова //Пат. физиол. и эксперим. терапия.-1972.-№2.-С. 67-686.

37. Гордиенко, С.М. Приемлемый для клинической практики метод оценки активности естественных и антителозависимых киллерных клеток / С.М. Гордиенко //Лаб. дело.-1983.-Ы 9.-С. 45-48.

38. Гордиенко, С. М. Нерадиометрические методы оценки естественной цитотоксичности на эритроцитарные клетки-мишени / С. М. Гордиенко // Иммунология.-1984.-№ 1 .-С. 31 -36.

39. Гордиенко, С.М., Эффекторная и регуляторная активность мононуклеарных фагоцитов и естественных киллерных клеток при травматическом переломе костей / С.М.Гордиенко, О.Е.Авдюничева, В.А.Козлова // Иммунология. -1987.- №2. -с. 78-81.

40. Горизонтов, П. Д. Система крови как основа резистентности и адаптации организма / П. Д. Горизонтов // Физиол. журн. 1981а.-Т 27.-№3.- С. 317321.

41. Горизонтов, П. Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П. Д. Горизонтов // Гомеостаз. М.:Медицина, 19816.- С. 538-573.

42. Нейтрофил и экстремальные воздействия / А.Н. Гребенюк, А.Е. Антушевич, В.Ф. Беженарь и др. // Под ред. А.Н. Гребенюка и В.Г. Бовтюшко. СПб., 1998.-215 с.

43. Гребенюк, А.Н. Общие механизмы иммуноцитологических реакций при химических воздействиях / А.Н. Гребенюк, О.И. Романенко // Сб. материалов XIII научн. докл. молодых ученых и специалистов Военно-медицинской академии.- СПб., 1996.- С. 21-22.

44. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. JL: Медицина, 1978.-296 с.

45. Гуманенко, Е.К. Сочетанные травмы с позиции объективной оценки тяжести травм / Е.К. Гуманенко: Автореф. дис. . д-ра мед наук. JL, 1992. - 28 с.

46. Объективная оценка тяжести травм / Е.К. Гуманенко, В.В.Бояринцев, Т.Ю.Супрун, П.П. Ляшедько. СПб: Изд-во ВмедА. - 1999. - 110 с.

47. Гюллинг, Э.В. Модуляция реактивности базофилов низкомолекулярными тимическими препаратами / Э.В. Гюллинг, Т.Ю. Гоц, В.А. Гремяков // Докл. АН YCCP.-1991.-N 6.-С. 174-175.

48. Денисенко, П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. / П.П. Денисенко. М: Медицина,-1980.-С. 296.

49. Дерябин, И.И. Раневой процесс. Иммунитет и раневая инфекция / И.И.Дерябин, А. С. Рожков // Клинико-иммунологические аспекты травматической болезни. Л., 1984. - С. 5 - 45.

50. Дерябин, И.И. Травматическая болезнь / И.И.Дерябин, О.С. Насонкин. Л.: Медицина, 1987. - 304 с.

51. Долишний, В.Н. Факторы, способствующие осложненному течению раневого процесса / В.Н. Долишний // Докл. Поволжского отделения АВН: Серия "Военное здравоохранение и военно-медицинское образование. -1999. № 2. - С. 39 - 45.

52. Долгушин, И.И. Иммунология травмы / И.И. Долгушин, Л.Я. Эберт, Р.И. Лифшиц. Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1989.- 188 с.

53. Елизарова, Н.Л. Опиоиды в составе тактивина: p-эндорфин / Н.Л. Елизарова, В.Я. Арион, И.В. Зимина // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6, № 2. - С. 204.

54. Елькин, А.Н. Эффективность гемосорбции на синтетических сорбентах при отравлении 1,2-дихлорэтаном / А.Н. Елькин, Д.П. Елизаров, В.А. Даванков и др. // Токсикол. вестник.- 2004.- №2. С. 6-8.

55. Ершов, Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств / Ф.И. Ершов // Эксперим. и клин. фармакол.-1995.-Т.58. - N 2.2.-С. 74-78.

56. Ерюхин, И.А. Эндотоксикоз в хирургической практике / И.А. Ерюхин, Б.В. Шашков. СПб: 1995. - 304 с.

57. Ефремов, А. М. Исследование свободных радикалов крови, мозга, печени и селезенки белых крыс, подвергавшихся хроническому отравлению нитрилом акриловой кислоты / А. М. Ефремов //Здравоохранение Белоруссии. 1976.-№6.- С. 74-78.

58. Ефремов, А. М. Исследование биотрансформации нитрила акриловой кислоты в организме животных. / А. М. Ефремов //Здравоохранение Белоруссии. 1976.-№7,- С. 85-86.

59. Жданов, В.В. Механизмы кроветворения у бестимусных крыс / В.В. Жданов, Т.А. Лукьянова, Е.В. Кириенкова // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2002. Т.133. - №5. - С. 522-524.

60. Забродский, П. Ф. Фармакологическая коррекция постинтоксикационных иммунодефицитных состояний / П.Ф. Забродский, В.Ф. Киричук // Докл. АВН.- 1999.-№2.-С.45-54.

61. Забродский, П.Ф. Роль антихолинэстеразного механизма в супрессии антителообразования при острой интоксикации фосфорорганическими соединениями / П.Ф. Забродский, В.Ф. Киричук, В.Г. Германчук // Бюл. экспер. биол. и мед.-2001.-Т.131. №5.-С.551-553.

62. Влияние тетрахлорметана на показатели системы иммунитета. / П.Ф. Забродский, В.Ф. Киричук, В.Г. Германчук, Н.И. Карпенко // Бюл. эксперим. биол. и мед. -20046.-Т 137.-№1.-С. 56-58.

63. Зарубина, И. В. Антиоксидантная защита головного мозга при острой гипоксии беметилом / И.В. Зарубина, О.П.Миронова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т.133. - №2. - С. 165-167.

64. Земсков, В. М. Неспецифические иммуностимуляторы. / В.М. Земсков //Успехи современной биологии.-1991.-Т. 111. N 5.-С. 707-721.

65. Иванова, А. С. Характер вовлечения эндокринной системы в стресс ответе на отравления нейротропными средствами / А. С. Иванова //Токсикол. вестник.-1998.-№4.- С. 16-19.

66. Идова, Г.В. Предотвращение иммуносупрессии у стрессированных мышей изменением активности нейромедиаторных систем. / Г.В.Идова, М.А. Чейдо // Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - Т. 122. - №7. - С.22 - 24.

67. Идова, В.Г. Иммунная реакция у мышей при психоэмоциональном напряжении в условиях снижения синтеза серотонина в мозге / В.Г. Идова, М.А. Чейдо, Л.В. Девойно // Докл. Акад. наук. 2004. - Т. 398, №1. - С. 132-134.

68. Имантаева, Г.М. Иммунореабилитационная активность тактивина в комплексном лечении больных инфарктом миокарда / Г.М. Имантаева // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6. - № 2. - С. 246-247.

69. Ожоговая рана и ее роль в развитии общего инфекционного процесса / С. Т. Кабан, Р. И.Каем, С. М.Вуль, И. И. Колхер // Хирургия. 1976. №2. - С. 28 -33.

70. Караулов, А.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике / А.В. Караулов // Лечащий врач. -2000а. N 4. - С.46-47.

71. Караулов, А.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения имунофана при оппортунистических инфекциях / А. В. Караулов // Лечащий врач. 20006. - N5-6. - С. 28-29.

72. Оценка различных методов иммуномониторинга при проведении иммунокоррекции / А.В. Караулов, В.Ф. Ликов, И.В. Евстигнеева, Д.В. Кокушков // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6, № 2. - С. 136-137.

73. Механизм иммунокорригирующего действия миелопида / Е.А. Кирилина, А.А. Михайлова, А.А. Малахов и др. // Иммунология. -1998. № 4.- С. 27 -29.

74. Сочетанное применение в эксперименте живой противосибиреязвенной вакцины СТИ с ликопидом / О. И. Коготкова, Н. П. Буравцева, Е. И. Еременко и др. // Иммунология. -2004. № 2.- С. 109 - 111.

75. Кожевников, B.C. Причины возникновения и роль иммунодефицита при травме / В.С.Кожевников, Р.Р.Набиулин, В.П. Лозовой // Вестн. АМН СССР. 1991. -№ 12.- С. 3-8.

76. Кожемякин, Л.А., Этиопатогенез отравлений компонентами технических жидкостей / Л.А. Кожемякин, Ю.Ю. Бонитенко, Л.И. Иванова // Воен.-мед. журн.- 1991. -№ 9.- С. 36-39.

77. Козлов, В.А. Активность цитохром Р-450-зависимых монооксидаз и функции иммунокомпетентных клеток / В.А. Козлов, Г.Ю. Любимов, Н.Н. Вольский// Вестн. Акад. мед. наук СССР. 1991. - №12. - С. 8-12.

78. Козлов, В.К. Новые возможности иммунотерапии с использованием ронколейкина рекомбинантного ИЛ-2 человека / В.К.Козлов, М.Ф.Лебедев, В.Н. Егорова // Терра медика. - 1992. - №2. - С. 15 - 17.

79. Кокоровцева, М.Г. Изыскание нового антидотного средства лечения отравлений дихлорэтаном на основе его биотрансформации и природных механизмов обезвреживания // Автореферат дис. доктора мед. наук. / М.Г. Кокоровцева. Л., 1982.- 39 с.

80. Колкер, И. И. Инфекционно- иммунологические аспекты ожоговой болезни / И. И.Колкер, Р. И.Каем, С. М. Вуль // Архив патологии. 1974. -№1.-С. 3-13.

81. Колкер, И. И. Сывороточные иммуноглобулины при термических поражениях / И. И.Колкер, С. М.Вуль, Ю. М. Панова // Хирургия. 1977. -№ 6. - С. 56 - 60.

82. Комисаренко, В.П. Ингибиторы функции коры надпочечниковых желез / В.П. Комиссаренко, А.Г. Резников. Киев: Здоров'я, 1972.- 374 с.

83. Иммунореабилитация в кардиохирургии на примере больных с инфекционным эндокардитом / Б.А. Константинов, Л.И. Винницкий, В.А Иванов и др. // International Journal on Immunorehabilitation. 2000. - Vol. 2. -Nl.-P. 146-151.

84. Корнева, Е.А. Нарушение нейрогуморальной регуляции функций иммунной систем / Е.А. Корнева // Вестник АМН СССР.- 1990.- №11.- С. 3642.

85. Корнева, Е. А. Нервная система и иммунитет / Е. А. Корнева //Вестн. АМН СССР.-1985.-№11.- С. 76-85.

86. Корнева, Е. А. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза / Е. А. Корнева, В. М. Клименко, Э. К. Шхинек// Л: Наука, 1978.-178 с.

87. Корнева, Е. А. Молекулярно-биологические аспекты изучения взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем / Е.А. Корнева, М. П. Лесникова, Е. Э. Яковлева // Пробл. и перспективы соврем, иммунол.: Методол. анализ Новосибирск, 1988.- С. 87-100.

88. Коробейникова, Э.Н. Фотометрический метод определения малонового альдегида / Э.Н. Коробейникова // Лаб. дело.- 1989.- №7.- С.8-10.

89. Кузин, М. И. Нарушения метаболических процессов в патогенезе ожоговой болезни и пути их коррекции / М. И.Кузин, Т. Л. Заец // Хирургия. 1981. - № 5. - с. 35 - 43.

90. Кузин, М.И. Патогенез раневого процесса / М.И.Кузин, Л.А. Шимкевич // Раны и раневая инфекция / Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок.- М.: Медицина, 1981. С. 114 -152.

91. Кулагин, В. К. Патологическая физиология травмы и шока / В. К. Кулагин. М.: Медицина, 1978. -160 с.

92. Курашов, О.В. Применение ацетилцистеина в комплексном лечении больных с острым отравлением 1,2-дихлорэтаном / О.В. Курашов, В.А. Троцевич//Врачебное дело.-1992.-К 10.-С. 109-111.

93. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: ООО «Фолиант», 2004. -720 с.

94. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / С.А. Куценко, Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк и др. СПб.: ООО «Фолиант», 2004. -528 с.

95. Лазарева, Д. Н. Стимуляторы иммунитета / Д. Н. Лазарева, Е. К. Алехин. М.: Медицина, 1985.-256 с.

96. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1980.- 293 с.

97. Ларионов, В.Г. Морфологический состав периферической крови при интоксикации дихлорэтаном и его метаболитами / В.Г. Ларионов, М.Г.

98. Кокаровцева // Актуальные вопросы гигиены применения пестицидов в различных климато-географических зонах. Ереван, 1976. - С. 131-133.

99. Ледванов, M. Ю. Введение в клиническую иммунологию / М. Ю. Ледванов, В. Ф. Киричук. М: Медицина, 1996.- 141 с.

100. Лемус, В. Б. Нервные механизмы и кортикостероиды при ожогах / В. Б. Лемус, В. В. Давыдов. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1974. -182 с.

101. Лудевиг, Р. Острые отравления / Р. Лудевиг, К. Лос // Перевод с немецкого М.: Медицина, 1983.- 560 с.

102. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М.: Медицина. 1982. - 368 с.

103. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М.: Медицина, 1999. - 416с.

104. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.:Медицина, 1989. - 432 с.

105. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб и доп. / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. М.:Медицина, 2000. -434 с.

106. Лужников, Е.А. Метаболизм 1,2-дихлорэтана в организме человека после острых отравлений / Е.А. Лужников, Ж.А. Лесовик, Т. А. Новиковская // Суд.-мед. экспертиза. -1985. №2. - С. 47-49.

107. Лужников, Е.А. Поиски специальной терапии при острых отравлениях дихлорэтаном / Е.А. Лужников, Т.В. Новиковская, Ж.А. Лисовик // Гигиена труда и проф. заболеваний.- 1989.- № 6.- С. 37-38.

108. Мальцева, Г.М. Именения физиологических механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении атропиноподобными препаратами (м-холиноблокаторами): Автореф. дис. канд. мед. наук / Г.М. Мальцева. М., 2002.-24 с.

109. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Маркова, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькин, М.В. Неженцев. СПб.: Интермедика, 1998. -304 с.

110. Масютин, В.А. Гистоморфометрическое исследование реакции тимуса и селезенки на костную травму у крыс / В. А. Масютин, И.В. Маркова // Осложнения шоков травмы и травматической болезни. СПб., 1994. - С. 28 -33.

111. Медуницын, Н.В. Регуляция вакцинального иммунитета / Н.В. Медуницын // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6. - № 2. - С. 137139.

112. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон // М.: Медицина, 1984.272 с.

113. Михайлова, А.А. Миелопиды и иммунореабилитация / А.А. Михайлова // Internatinal J. Immunorehabilitation. 1997. - № 5. - С. 5.

114. Могуш, Г. Острые отравления / Г. Могуш // Перевод с румынского-Бухарест: Медицинское издательство, 1984. С. 440-464.

115. Молотков, А.О. Нарушения физиологических механизмов регуляции системы иммунитета при остром отравлении фосфорорганическим соединением карбофос: Автореф. дис. канд. мед. наук. /А.О. Молотков. М., 2002.-24 с.

116. Значение иммунотерапии в комплексном лечении ожоговой болезни / Р. И.Муразян, П Н. Рангенов, Т. В.Голосова, Т. П. Аникина // Гематология и переливание крови. 1984, № 7. - С. 3 - 8.

117. Некоторые показатели- стресс-реакции организма на разных этапах постреанимационного периода / Е.А. Мутускина, JI.A. Багдасаров, И.Е. Трубина, Ю.В. Заржецкий // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 133. -№1. - С. 38-41.

118. Нацюк, М.В. Экспериментальное исследование патогенетической терапии ЯТЖ (дихлорэтан, 4 хлористый углерод): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М.В. Нацюк. Л., 1979.- 45 с.

119. Влияние острой интоксикации дихлорэтаном на окислительное фосфорилирование в митохондриях печени крыс / М.В. Нацюк, Ф.С. Чернуха, Т.А. Басенко, В.В. Федуров//Физиол. и токсикол. 1974. - №1.-С. 92-93.

120. Невидимова, Т.И. Психотропные эффекты тимогена / Т.И. Невидимова // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1995.- Т.119. -№2. С. 199-200.

121. Нестерова, И.В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитных состояний с инфекционным синдромом / И.В. Нестерова // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6. - № 2. - С. 139-140.

122. Нечаев, В.И. Иммуномодуляторы при лечении больных туберкулезом по стратегии DOTS / В.И. Нечаев, В.В. Крылов, А.В. Хованов // Internatinal J. on Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. 2003.Т. 5. - №2.- С. 204.

123. Николаев, А.И. Иммунодепрессивное действие некоторых ядохимикатов /

124. A.И.Николаев, JI.A. Пономарева, И.С Гиллер. и др. // Фармакология и токсикология 1972. - Т. 35. № 3. - С. 352 - 355.

125. Нужный, В.П. Снижение токсичности алкогольных напитков -перспективное направление в современной наркологии и биотехнологии /

126. B.П. Нужный // Токсикол. вестник.- 2001.- №2. С. 6-13.

127. Нужный, В.П. Новый взгляд на проблему токсичности алкогольных напитков / В.П Нужный, J1.M. Прихожан // Токсикол. вестник.- 1996.- №5. -С. 9-16.

128. Проблема денатурирующих добавок к этиловому спирту в связи с исследованием образцов нелегальной алкогольной продукции / В.П. Нужный, С.А. Савчук, И.А.Тюрин, С.К. Белов // Токсикол. вестник.- 2004.-№3. С. 7-13.

129. Переверзев, А. Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы / А. Е. Переверзев // JL: Наука. Ленингр. отд-ние, 1986. С. 172.

130. Пашутин, С. Б. Циркулирующие иммунные комплексы и гетерофильные гемолизины при ожоговой болезни / С. Б.Пашутин, Т. Г.Борисова, С. М. Белоцкий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - Т. 97. - № 3. - С. 324 - 326.

131. Петров, Р. В. Иммунология / Р. В. Петров. М.; Медицина, 1987.- 416 с.

132. Петров, Р.В. Синтетические иммуномодуляторы / Р. В. Петров. -М., 1991.-199с.

133. Петров, Р.В. Иммунологические механизмы клеточного гомеостаза / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // В кн. «Гомеостаз». М.: Медицина, 1981а.- С. 312-365.

134. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, Р. М. Хаитов, В. М. Манько, А. А. Михайлова. М.: Медицина, 19816. - 312 с.

135. Плецитый, К.Д. Витамин А стимулирует иммунный ответ к тимусзависимым антигенам и повышает активность естественных киллеров. / К.Д. Плецитый, Г.Г. Сухих // Докл. АН СССР.-1984.-Т. 278. N 4.-С. 1017-1019.

136. Плецитый, К.Д. Экспериментальный анализ иммуностимулирующих свойств витамина А / К.Д. Плецитый, Г.Т. Сухих // Бюл. экспер. биол. и медицины.- 1985.- Т 100.- №11.- С. 600-602.

137. Редокс-регуляция: фундаментальные и прикладные проблемы / Н.Н. Плужников, Б.В. Гайдар, С.В. Чепур и др.// Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины / Под обшей ред. Н.Н.

138. Плужникова: Науч. тр. НИИЦ (МБЗ) ГосНИИИ военной медицины). -СПб., 20036.- Т.4. С. 139-173.

139. Покровский, А.А. Биохимические методы исследования в клинике / А.А. Покровский // Справочник М.: Медицина, 1969.- 651 с.

140. Попова, Е.А. Иммунофармакотерапия имунофаном в лечении больных с гнойными менингитами / Е.А. Попова, И.И. Лисун, А.Д. Алимов // Internatinal J. on Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. 2003. - Т.5. - №2. - С.252.

141. Прокопенко, Л.Г. Иммунорегуляторные факторы сыворотки при токсическом поражении печени / Л.Г. Прокопенко, Н.Н. Кедровская // Пат. физиол. и эксперим. терап. 1983. - №4. - С. 56-61.

142. Ротенберг, Ю.С. Токсиколого-гигиенические аспекты биоэнергетики / Ю.С. Ротенберг // Тезисный доклад всесоюзной учредительной конференции по токсикологии. М., 1980.- С. 108.

143. Ротенберг, Ю.С. Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий / Ю.С. Ротенберг // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1982.- №9.-С. 42-45.

144. Ройт, А. Основы иммунологии. / А. Ройт / Пер. с англ. М.: Мир, 1991.327 с.

145. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл / Пер. с англ.-М.: Мир, 2000. 582 с.

146. Прогнозирование действия ксенобиотиков на человека / Ю.Р. Рыболовлев // Фармакол. и токсикол. 1982.- №1.- С. 110-114.

147. Саватеев, Н.В. Характеристика токсического действия веществ, представляющих опасность при разрушении промышленных объектов / Н.В. Саватеев, С.А. Куценко. Л.: ВмедА им. С.М. Кирова, 1982.- 44 с.

148. Саватеев, Н.В. Ядовитые вещества, выделяющиеся при разрушении промышленных объектов, и мероприятия по оказанию медицинской помощи пострадавшим / Н.В. Саватеев, С.А. Куценко // Воен.-мед. журн. -1993.- №6.-С. 36-40.

149. Самохвалов, И.М. Особенности течения травматической болезни при изолированных, множественных и сочетанных повреждениях конечностей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.М. Самохвалов. Л.: Изд. ВмедА, 1984. -20 с.

150. Свирид, В.Д. Синтез специфических белков в клетках некоторых органов белых мышей при действии температурного фактора внешней среды / В.Д. Свирид // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т.133. - №3. - С. 331-336.

151. Селье, Г.Н. На уровне целостного организма. / Г.Н. Селье / Перевод с английского М., 1972.- С. 123-124.

152. Семина, О.В. Замена акцессорных Т-лимфоцитов синтетическими пептидами в процесе формирования селезеночных кроветворных колоний / О.В. Семина, В.И. Семенец // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1993.- №2.-С. 298-299.

153. Семина, О.В. Стимуляция тимогеном (GW- дипептидом) востановления кроветворения у облученных и подвергнутых действию цитостатика мышей / О.В. Семина, В.И. Семенец, В.И. Дейгин // Иммунология.- 1997.-№1.-С.33-35.

154. Сидельникова, Н. М. Характер и механизмы нарушения неспецифической резистентности организма и специфической иммунной защиты при остром отравлении веществом BZ / Н. М. Сидельникова // Дис. . канд. мед. наук. Саратов, СГМУ. -2004.- 168 с.

155. Сидорин, Г.И. Адаптация как основа защиты организма от вредного действия химических веществ / Г.И. Сидорин, JI.B. Луковникова, А.Д. Фролова // Рос. хим. ж. (хим. об-во им. Д.И. Менделеева). 2004. - Т. XLVIII. - N 2. - С. 44-50.

156. Смирнов, B.C. Иммунотоксические эффекты химических ксенобиотиков / B.C. Смирнов, С.В. Петленко, А.Е. Сосюкин // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова и И.С.Фрейдлина.- СПб: «Фолиант», 2000.- С. 337-367.

157. Стручков, В. И. Иммунология в профилактике и лечении гнойных хирургических заболеваний / В. И.Стручков, К. Н.Прозоровская, Л. М. Недвецкая // М.: Медицина, 1978. 269 с.

158. Таранов, В.А. Действие Т-активина на макрофаги in vitro / В.А. Таранов, М.Н. Короткова // Интерлейкины и другие медиаторы в клинической иммунологии. М., 1989. - С. 56-60.

159. Тихонов, В. Н. К оценке изменений массы внутренних органов животных в токсикологических исследованиях / В. Н. Тихонов // Гигиена и санитария -1981.-№7. -С. 58-59.

160. Урбах, В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях/ В. Ю. Урбах// М.: Медицина, 1975.- 295 с.

161. Утешев, Б. С. О некоторых методологических вопросах скрининга иммунотропных средств / Б. С. Утешев // Фармакол. и токсикол.- 1984.-ЖЗ.-С. 5-13.

162. Утешев, Б.С. Анализ современных направлений в создании иммунотропных средств / Б.С. Утешев, А.С. Сергеев, С.А. Коростелев // Эксперим. и клин, фармакол.-1995.-Т.58. №3.- С.3-7.

163. Фримель, X. Основы иммунологии / X. Фримель, Й. Брок // Пер. с нем., 5-е изд. М.: Мир, 1986.- 254 с.

164. Фролов, Б. А. Роль соотношения цАМФ/гЦМФ в постстрессорной активации первичного иммунного ответа / Б. А. Фролов, С. Н. Афонина, Ф. 3. Меерсон // Пат. физиол. и эксперим. терапия.-1985.-№5. С. 23-26.

165. Хабибуллаев, Б.Б. Коррекция вторичных иммунодефицитов с помощью металлсодержащих соединений хитозана /Б.Б. Хабибуллаев // Аллергология и иммунология. 2005. - Т.6. - № 2. - С. 207.

166. Хавинсон, В.Х. Иммунокорригирующая терапия тимогеном при заболеваниях и травмах / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, С.В. Серый // Взаимодействие нервной и иммунной систем: Тез. докл. Всесоюзного симпозиума. J1. - Ростов- на- Дону.- 1990. -С. 163.

167. Хаитов, P.M. Зависимость дифференцировки стволовых кроветворных клеток от функционального состояния тимуса / Р. М.Хаитов, JI.B. Рябова // Онтогенез. 1978. - № 4. - С. 496 - 410.

168. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович // М.: Медицина, 2000.- 430 с.

169. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. -1995.- №4.- С. 3-8.

170. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: Изд-во ВНИРО, 1995.- 219 с.

171. Хейхоу, Ф. Г. Гематологическая цитохимия / Ф. Г. Хейхоу, Д. Кваглино. -М.: Медицина, 1983.- 319 с.

172. Хусинов, А.А. Нейроэндокринная система и специфические факторы иммунитета при отравлении пестицидами / А.А. Хусинов, Д.С. Хайдарова, Г.В. Гущин, М.П. Лесникова// Бюл. эксперим. биологии и мед.-1991.-Т. 111. N 12.-С. 623-624.

173. Чекнев, С.Б. Активность лимфоцитов человека в присутствии соединений, содержащих углеводные компоненты / С.Б. Чекнёв, Е.Е. Бабаева// Бюл. эксперим. биологии и мед.-2004.-Т. 138. N 11.-С. 555-558.

174. Чеснокова, И.Г. Диагностика, прогнозирование и лечение иммуногемостазиологических нарушений при травматической болезни: Автореф. дис. д -ра мед. наук. / И. Г. Чеснокова. М., 2000. - 49 с.

175. Шилов, Ю.И. Влияние гидрокортизона на функции фагоцитирующих клеток брюшной полости крыс в условиях блокады Р-адренорецепторов / Ю.И. Шилов, Д.В. Ланин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т.131. -№10. - С. 439-442.

176. Ширинский, B.C. Проблемы иммуностимулирующей терапии / B.C. Ширинский, Е.А. Жук// Иммунология.-1991.-N З.-С. 7-10.

177. Ширинский, B.C. Проблемы фармакодинамики и фармакокинетики иммуностимулирующих препаратов / B.C. Ширинский, Е.А. Жук // Иммунология.-1994.-N 6.-С. 27-29.

178. Ширшев, С.В. Зависимость внутриклеточного уровня цАМФ интактных спленоцитов от популяционного состава клеточной суспензии и активности циклооксигеназы / С.В. Ширшев // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1998.- №6.-с. 666-669.

179. Шмутер, JI.M. Влияние хронического воздействия низких концентраций хлорированных углеводородов ряда этана на специфическую и неспецифическую резистентность животных in vitro / JI.M. Шмутер // Гиг. труда и проф. заболеваний. 1977. - №8. - С.38-42.

180. Шуршалина, А.В. Соотношение уровней цитокинов при генитальном герпесе в различные фазы инфекционного процесса / А.В. Шуршалина, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132. - №7. - С. 59-61.

181. Щеглова, М.Ю. Клиническая эффективность применения иммунофана у больных бронхиальной астмой / М.Ю. Щеглова, Г.А. Макарова // Internatinal J. on Immunorehabilitation. Физиология и патология иммунной системы. -2003.- Т. 5. №2,- С. 222.

182. Юшков, В.В. Выявление и анализ противовоспалительной активности иммуномодуляторов / В.В. Юшков, В.Х. Хавинсон // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1993.-К2.-С. 11-13.

183. Ягмуров, О. Д. Функциональная активность лимфоцитов селезенки и периферической крови при стрессорной иммунодепрессии / О. Д. Ягмуров, О. П. Огурцов // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1996.-Т 122.-№7. С. 64-68.

184. Яковлев, Г.М. Современные представления о цитомединах и проблемы биорегулирующей терапии / Г.М. Яковлев, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Воен.-мед. журн. 1987.- № 6. -С.37-40.

185. Якушева, Е.Н. Баланс электролитов и катехоламинов в ткани кровеносных сосудов при экспериментальном токсическом гепатите и его фармакотерапии / Е.Н. Якушева // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1994. - №5. - С. 27-29.

186. Abbas, А.К. Functional diversity of helper T lymphocytes / A.K. Abbas, K.M. Murphy, A. Sher // Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 787-793.

187. Ayala A. Dietary n-3 polyinsaturated fatty acid modulation of immune cell function before or after trauma / Ayala A., Chaudry I.H. // Nutrition.- 1995.-Vol.ll/-Nl.-P.l-ll.

188. Barsoum, G.S. Relative toxicity if certain chlorine derivatives of the aliphatic series / G.S. Barsoum, K. Saad // Q. J. Pharm. Pharmacol. 1934. - Vol. 7. -N2.-P. 205-214.

189. Bjornson, A. Serum-mediated inhibition of polymorphonuclear leucocyte functions following burn injury / A. Bjornson, S. Bjornson // Ann. Surg. 1981. -Vol. 194. - № 5. - P. 568-575.

190. Determination dela concentration lethale 50 des principaux hydrocarbures aliphatigues chlores chez le rat / P. Bonnet, M. Francin, D. Gradiski et al. // Arch. Mai. Prof. Med. Trav. Secur. Soc. 1980. - Vol. 41. - N1. - P. 317-321.

191. Casale, G.P. The effects of organophosphate-induced cholinergic stimulation on the antibody response to sheep erythrocytes in inbred mice / G.P. Casale, S.D.

192. Cohen, R.A. DiCapva // Toxicol, and Appl. Pharmacol.- 1983.-Vol. 68. N 2.-P. 198-205.

193. Cerra, F. Hypermetabolism, organ failure and metabolic suppot / F. Cerra // Sugery.-1987.-Vol. 101. N 1. - P. 1-14.

194. Claman, H. N. Corticosteroids and lymphoid cells / H. N. Claman // New Engl. J. jf Med.-1972. Vol.287.-N.8. - P. 388-397.

195. Claman, H.N. Corticosteroids as immunomodulators / H. N. Claman //Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993.-Vol. 685. -P. 288-292.

196. Ten and ninety-day toxicity studies of 1,2-dichloroethane in Sprague-Daw leg rats / F. Daniel, M. Robinson, G. Olson et al. // Drag and Chem. Toxicol. 1994. -Vol. 17. -N4.-P. 463-477.

197. Angery and altered lymphocyte function in the injured patients / S. W. Dawson, A. M.Ledgerwood, J. C.Rosenberg, С. E. Lucas // Amer. Surg. -1982. -Vol. 48. № 8. -P 397-401.

198. Descotes, J. Immunotoxicology of drugs and chemicals / J. Descotes. -Amsterdam. -N. Y-. Oxford: Elsiver, 1986.- 400 p.

199. Descotes, J. Immunotoxicology / J. Descotes, G. Mazue //Adv. Vet. Sci. and Сотр. Med. Vol. 31.-Orlando е. a., 1987.-P. 95-119.

200. Stress induced in blood leukocyte distribution: A role of adrenal steroid hormones / F. S. Dhabhar, A. H. Miller, B. S. Mc Even, Spenser R. L. // J. Immunol.-1996. - Vol.157. - No 4. - P. 1638-1644.

201. Dorndorf, W. Dichloroethane poisoning with myoclinic syndrome, epileptic attacks and irreversible cerebral effects / W. Dorndorf // Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1975. - Vol. 220. - N3. - P. 373-379.

202. Durant, S. In vivo effects of catecholamines and glucocorticoids on mouse thymic cAMP content and thymolysis / S. Durant // Cell Immunol. -1986.-Vol. 102.-Nl.-P. 136-143.

203. Fergula, J. The effect of organophosphorus inhibitors, p-nitrophenol and cytocholasin-B on cytotoxic killing of tumor cells and the effect of shaking / J. Fergula, G. L. Ashercon, E. L. Becker //Immunol. 1972,- Vol. 23.- No 4. - P. 577 - v590.

204. Ficek, W. Changes in biological processes in lymphatic cells and tissues after loading with by glycocorticoids / W. Ficek //Bioche. Arch.- 1997.- Vol. 13.- No1.-P. 1-6.

205. Fleisher, T.A. Functional and molecular evaluation of lymphocytes / T.A. Fleisher, J.B. Oliveira // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - N 4. - P. 227-234.

206. Foureman, G.L. Evidense for a non-episulfonium ion intermediate during alkylation by S-(2-chloroethyl) cysteine but not by S-(2-chloroethyl) glutathione /

207. G.L. Foureman, D.J. Reed // Fed. Proc. Fed. Am. Exp. Biol. 1985. - Vol. 44. -N4.-P. 517.

208. Friedman, H. Microbial Infections, Immunomodulation, and Drugs of Abuse /

209. H. Friedman, C. Newton, T.W. Klein // Clin. Microb. Rev. 2003. - Vol. 16.- No2. P. 209-219.

210. Fry, D.E. Maltiple organ failure / D.E. Fry // Surg. Clin. Noth. Amer.-1988, P. 107-122.

211. Georgiev, V.St. Cytokines / V.St. Georgiev, J.E. Albright // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993.-Vol. 685. -P.284-602.

212. Gelfand, J. A. How do complements components and fragments, affect cellular im-munological functions? / J. A. Gelfand // J. Trauma. -1984. -Vol. 24. № 9. P. 118-122.

213. Gilbert, R.V. cAMF is essential signal in the induction of antibody production by В cells but inhibits helper function of T cells / R.V. Gilbert, M.K. Hoffmann // J. Immunol.-1985.-Vol.135. №3.-P.2084-2089.

214. Toxicite auge comparee par ingalation des principaux sol vants aliphatiqes chlores / D. Gradiski, P. Bonnet, G. Raoult et al. // Arch. Mai. Prof. Med. Trav. Seccur. Soc. -1978. Vol. 39. - N 2.-P. 249-251.

215. Grandmont, M.J. Intravenous immunoglobulins induce the in vitro differentiation of human В lymphocytes and the secretion of IgG. / MJ. Grandmont, C. Racine, A. Roy et al. // Blood. 2003. - Vol. - 101. - P. 30653073.

216. Hassig, A. Stressinduzierte suppression der zellularen Immunreaktionen / A. Hassig, L. Wen-Xi, K. Stampfli // Raum. Und Zeit.-1996.- Bd. 15. N 83. - C. 57-61.

217. Hausmann, S. Activation of autoreactive T cells by peptides from human pathogens / S. Hausmann, K.W. Wucherpfennig // Curr. Opin. Immunol. 1997. -Vol.9. - N4. - P. 831-838.

218. Inskeep, P.B. Glutation mediated binging of dibromoalkanes to DNA: specificity of rat glutathione s-transferases and dibromoalkane structure / P.B. Inskeep, F.P. Guengerich // Carinogesis. 1984. - Vol. 5. - N4. - P. 805-808.

219. Jeurissen, A. T cell-dependent and -independent responses / A. Jeurissen, X. Bossuyt // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - N 5. - P. 2728-2729.

220. Jerne, N. K. Plaque formation in agar by single antibody producing cells / N. K. Jerne, A. A. Nordin //Sceince.- 1963.- Vol. 140.- No 4. P. 405.

221. Khaitov, R.M. Vaccines based on synthetic polyions and peptiles / R.M. Khaitov // Immunomodulation drugs / Ann. of the N.-Y. Acad. Sci. 1993.-Vol. 685. -P. 788-802.

222. Kimber, I. Chemical Induced Hypersensitivity / I. Kimber //In.: Exper. Immun.- Boca Raton, New York, London, Tokyo, 1996.- P. 391-417.

223. Kimber, I. Mechanism and regulation of natural cytotoxiciti. Minireview on cancer research / I. Kimber, M. Moore // Exp. Cell Biol.-1985.-Vol. 53. N 2.-P. 69-84.

224. Kullenkampff, J. Acid esterase in human lymphoid cells and leukaemic blasts: a marker for T-lymphocytes / J. Kullenkampff, G. Janossy, M.F. Greanes //Brit. J. Haemat.-1977.-Vol. 36. N 2.-P. 231-240.

225. Kurz, R. Veranderungen der zellularen und humoralen Immunitat in der postoperativen Phase / R. Kurz, K. P. Pfeifer // Z. Kinderchir. und Grenzgeb. -1980. -Bd 30. № l.-S. 37-40.

226. Kutty, К. M. Acethylcholinesterase in erytrocytes and lymphocytes: its contribution to cell membrane structure and function / К. M. Kutty, R. K. Chandra, S. Chandra //Experientia. 1976. - Vol. 32. - No 3. - P. 289.

227. Li, C. G. Esterases in human leucocytes / C. G. Li, R. W. Lam, L. T. Gam //J. Histochem. Cytochem. 1973. - Vol. 21. - No 1. - P. 1-12.

228. Loose, L.D. Immunotoxicology-1985 / L.D. Loose //Year Immunol. 1985-1986.-Vol. 2.-Basel e.a., 1986.-P. 365-370.

229. Luster, M. J. Molecular and cellular basis of chemically induced immunotoxicity / M. J. Luster, J. A. Blank, J. H. Dean //Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol.-Vol. 27.-Palo Alto, Calif.-1987.-P. 23-49.

230. Madden, K. S. Catecholamine action and immunologic reactivity / K. S. Madden, S. Livnat // In: Psychoneuroimmunology, Second Edition.- academic Press, Inc.-1991.- P. 283-310.

231. Maekawa, Y. Antigen-driven T-cell repertoire selection. / Y. Maekawa, K. Yasutomo // Crit. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 25. - N 5. - P. 59-74.

232. Marx, J.L. How killer cells kill their targets / J.L. Marx //Science.-1986.-Vol. 231. -N4744.-P. 1367-1369.

233. Properties and application of monoclonal antibodies directed against determinants of the Thy-1 locus / A. Marshak-Rothstein, P. Fink, T. Gridley et al. //J.Immunol. -1979.-Vol.122.-P. 2491-2497.

234. Expression of muskarinic cholinergic receptors during T cell maturation in the thymus / W. Maslinski, E. Grabczewska, H. Laskowska -Bozek, H. Ruzewski // Eur. J. Immunol. -1987.-Vol. 17. N 7.-P. 1059-1053.

235. Maslinski, W. Muscarinic acetylcholine receptous of rat lymphocytes / W. Maslinski, K.Krystyniak, E. Grabczewska et al. //Biochim. biophis. Acta.-1983.-Vol. 758.-Nl.-P. 93-97.

236. Maslinski, W. Nicotinic receptors of rat lymphocytes during adjuvant polyarsthritis / W. Maslinski, H. Laskowska -Bozek, H. Ruzewski // J. Neurosci. Res.-1992. Vol.31. - N 2. - P. 336-340.

237. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactions / S, Mc Even Bruce, C. A. Biron, K. W. Brunson, et al. //Brain. Res. Rev. 1997. - Vol. 23. - N 1 - 2. - P. 179-133.

238. Mikhailova, A.A. Myelopeptides immunoregulatopy cytokines produces by the bone marrow cells / A.A. Mikhailova, L.A. Fonina // Eur. Jed. Immunol. Soc.l0th Meet, Edinburg, 10-12 Sept., 1990: Abstr. -Edinburg, 1990. -P.125.

239. The effect of immobilizatition stress on some hydrolytic enzymes of alveolar macrophagas in rats / T. Mikhova, E. Yanel, Y. Tzvetanov, M. Balutzov // Acta med. bulg.-1991.-Vol. 18.- C. 99-105.

240. Miller, K. Immunotoxicology / K. Miller //Clin, and Exp. Immunol.-1985.-Vol 61.-N2.-P. 219-223.

241. Munson, A.E. In vivo assessment of immunotoxicity / A.E. Munson, V.M. Sanders, K.A. Douglas et al. //Environ. Health Perspect.-1982.-Vol. 43. N l.-P. 41-52.

242. Nogueira, N. Intracellular mechanisms of killing / N. Nogueira // Immunobiol. Parasit. and Parasitic. Infec. New York-London, 1984.- P. 53-69.

243. Newcombe, D.S. Immune surveillance, organophosphorus exposure, and lymphomagenesis / D.S. Newcombe //Lancet.-1991.-N 8792.-P. 539-541.

244. Pfeifer, C. Selective activation of Thl- and Th2-like cells in vivo: Response to human collagen IV / J. Murrey, J. Madri, K. Bottomly // Immunol. Rev. -1991. -Vol. 123, No 2. P. 65-84.

245. Rannug, U. Genotoxic effects of 1,2-dibromoethane and 1,2-dichloroethane / U. Rannug // Mutat. Res. 1980. - Vol. 76. - N2. - P. 269-295.

246. Renk, С. M. Comparison between in vitro lymphocyte activity and metabolic changes in trauma patients / С. M. Renk, C. L. Long, W. S. Blakemore // J. Trauma. -1982. -Vol. 22. №2. -P. 134-140.

247. Rey, A. Endogenous blood levels of corticosterone control the immunologic cell mass and В cell activity in mice / A. Rey, H. Besedovsky, E. Sorkin //J. Immunol. 1984. - Vol. 133. - N 2. - P. 572-575.

248. Schasteen, C.S. The hydrolysis and alkylation activities of S-(2-haloethyl)-L-cysteine analogues-evidence for extended half-life / C.S. Schasteen, D.J. Reed // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1983.- Vol. 70. N4. - P. 423-432.

249. Shonborn, H. Consumption coagulation pathology of 1,2-dichloroethane poisoning / W. Prellwitz, P. Baum // Bin. Wochenschr. 1970. - Vol. 48. - N3. -P. 822-824.

250. Vapor toxicity of ethylene dichloride determined by experiments on laboratory animals / H.C. Spencer, V.K. Rowe, E.M. Adams et al. // Arch. Ind. Hyg. occup. Med. 1951. - Vol. 4. - N3. - P. 482-493.

251. Sullivan, J. B. Immunological alterations and chemical exposure / J. B. Sullivan//J. Toxicol-Clin. Toxicol.-1989.-Vol. 27. N 6.-P. 311-343.

252. Sundheimer, D.W. The bioactivation of 1,2-dichloroethane in rat hepatocytes: covalent binding to nucleic acids / D.W. Sundheimer, R.D. White, K. Brendel // Carcinogenesis. 1984. - Vol. 5. - N4. - P. 805-808.

253. Alcohol consumption during murine acquired immunodeficiency syndrome accentuates heart pathology due to Coxsackievirus / R.T. Sepulveda, S. Jiang, D.G. Besselsen, R.R. Watson // Alcohol. 2002. - Vol. 37. - N 2. - P. 157-163.

254. Szabo, S. Adrenal apoplexy and necrosis produced by acrylonitrile / S.Szabo, H Selye//Endocrinol. 1971.- N 57. - P. 405-408.

255. Szabo, S. Effect of phenobarbital and steroid on the adrenal apoplexy produced by acrylonitrile in rats. / S. Szabo, H. Selye //Endocrinol. 1972.- No 6. -P. 141-146.

256. Szelenyi, J.G. Acetilcholinestrase activity of lymphosytes: an enzyme characteristic of T-cells / J.G.Szelenyi, E. Bartha, S.R. Hollan // Brit. J. Haematol. 1982. - Vol. 50. - N 2. - P. 241-245.

257. Thomas, I.K. Modulation of cellular and humoral immune responces by00.5-trimethyl phosphorodithioate, an impurity of commercial malathion /

258. K.Thomas, T.Imamura //Toxicologist.-19866.- Vol.6. N l.-P. 169.

259. Thomas, I.K. Suppressive effect of 0,0,-dimethyl,S-ethyl phosphorothioate on immune response / I.K.Thomas, A. Koizumi, T. Imamura //J. Toxicol, and Environ. Health.- 1986b.- Vol. 19. N 4.- P. 465-476.

260. Tiefenbach, B. Studies on the action of dimethoate on the immune system / B.Tiefenbach, P.Lange //Arch. Toxicol.-1980. Suppl. 4. - P. 167-170.

261. Tiefenbach, B. Zum Mechanismus der akuten Wirkungen phosphororganiscer Pestizide auf Las Immunosystem / B.Tiefenbach, G. Hennighauzen, P.Lange //Zbl. Pharm.-1983.-Bd. 122. -H. 2.-S. 156.

262. Tiefenbach, B. Dosisabhangigkeit und Mechanismus der acuten Wirkung von Methamidophos auf das Immunsystem der Maus / B. Tiefenbach, S.Wichner //Z. gesamte Hyg. und Grenzdeb.-1985.-Bd. 31. N 4.-S. 228-231.

263. Trinchievi, G. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in humans III. Effect of protease inhibitors and substrates / G.Trinchievi, M.de Marchi //J. Immunol.-1976.-Vol. 116. N4.-P. 885-891.

264. Immunotoxity of TBTO. II. Suppression of lymphocyte transformation, activity of macrophages and natural killer cells / J.G.Vos, A.Klerk, E.I. Krajnc et al. // Pharm. Weekbl. Sci. Ed.- 1984.-Vol. 6. N 4.-P. 183.

265. Whisler, R. L. Heterogenecity of murine regulatory T cells / R. L.Whisler, J.D. Stobo // J. Exp. Med.-1976.-Vol. 144. N 2.-P. 398-413.

266. Yllner, S. Menabolism of 1,2 -Dichloroethane poisoning. / S.Yllner // Acta. Pharmacol. Toxicol. 1977. - Vol. 26. - N 3,- P. 281-284.

267. Yllner, S. Metabolism of 1,2-dichloroethane 41C in the mouse. / S.Yllner // Acta. Pharmacol. Toxicol. - 1977. - Vol. 30. - N3. - P. 257-265.

268. Yodaiken, R.E. 1,2-dichloroethane poisoning / R.E.Yodaiken, J.R. Babcock // Arch, environ. Health. 1973. - Vol. 26. - N3. - P. 281-284.

269. Acute alcohol intoxication suppresses the CXC chemokine response during endotoxemia / P.Zhang, G.J.Bagby, Q.Zhong, et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res.-2002. Vol. 26. - N 6. - P. 65-73.

Информация о работе

Иванов, Дмитрий Юрьевич
кандидата биологических наук
Саратов, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Нарушение иммунного гомеостаза при сочетанном действии дихлорэтана и тяжелой механической травмы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы