Структурно-функциональное состояние высших отделов регуляции системы иммунитета белых крыс после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (экспериментальное исследование).

Деревянко, Любовь Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Структурно-функциональное состояние высших отделов регуляции системы иммунитета белых крыс после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (экспериментальное исследование).
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Структурно-функциональное состояние высших отделов регуляции системы иммунитета белых крыс после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (экспериментальное исследование)."

На правах рукописи

Деревянко Любовь Николаевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВЫСШИХ ОТДЕЛОВ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА БЕЛЫХ КРЫС ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ (экспериментальное исследование)

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 о:з

Тюмень-2009

003461878

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Семченко Валерий Васильевич Соколова Татьяна Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Омский государственный аграрный университет»

Ерениев Степан Иванович Конвай Владимир Дмитриевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет»

Защита состоится « 2 9 » Ср 2009 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

Автореферат разослан

(¿3 » ¿-¿¿¿/Ц

Ученый секретарь диссертационного совета

2009 года.

С.А.Орлов

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма является актуальной медицинской проблемой современного общества (Рыбаков Г.Ф, 1992; Могучая О.В., 1993; Ярцев В.В., 1995; Коновалов А.Н., 1998; Лихтерман Л.Б. и др., 1998; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Фраерман А.П. и др., 2002,2008; Ghajar J., 2000; Feinstem А., 2000; Wagner А.К. et al., 2000; PaikN.W., Ingles J.L., 2001).

Тяжелая черепно-мозговая травма сопровождается структурно-функциональным повреждением головного мозга, развитием острого катаболического состояния, которое в сочетании с системным воспалительным ответом существенно изменяет адаптивный потенциал организма, увеличивает риск неблагоприятного исхода, высокую степень физической и социальной инвалидности в отдаленном периоде (Астраков C.B. и др., 2002; Левит Д.А., Левдерман ИЛ., 2006; Семченко В.В. и др., 2008; Нету J.D., Crawford J.R.A., 2004; Belanger H.G. et al, 2005; Frencham KA et aL, 2005).

Перспективным направлением в рамках изучения черепно-мозговой травмы является выяснение закономерностей реализации адаптивных и компенсаторно-восстановительных механизмов организма в посправматическом периоде (Полушин Ю.С, 2002). Ключевым звеном при этом рассматривается нервная, иммунная и эндокринная системы. Это связано с тем, что иммунный ответ организма на внешнее и внутреннее патологическое воздействие контролируется этими системами (Соколов ЕЛ, 1998). Накоплены данные экспериментальных исследований, которые обосновывают существование интеграционных взаимоотношений иммунной, нервной и эндокринной систем и их объединение в единую систему регуляции общего гомеостаза и адаптации организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды (Адо АД и др, 1999; Полетаев А.Б. и др, 2002; Сепиашвшш РЛ, 2003; Hilschmann N. et al, 2000). Это обосновывает применение системных принципов и подходов к разработке вопросов иммунопатогенеза и лечения черепно-мозговой травмы.

Высший уровень регуляции иммунологических реакций организма включает целый комплекс взаимосвязанных отделов головного мозга (гипоталамус, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва, миндалина, стриатум, синее пятно, циркумвешрикулярные структуры мозга) (Оленев С.Н, 1987; Ашмарин И.П, Каменская МЛ, 1988; Гомазков O.A., 2006). В настоящее время нет целостного представления о конкретных механизмах развитая такой разновидности посправматической церебральной недостаточности, как неспособности мозга обеспечивать регуляцию иммунного гомеостаза. Отсутствие четких критериев центральной дизрегуляции иммунной системы ограничивает возможности целенаправленной ее коррекции. Наименее изучено влияние черепно-мозговой травмы на структурно-функциональное состояние высших отделов нервной системы, осуществляющих непосредственную регуляцию

иммунологических реакций организма (гипоталамус). Это затрудняет понимание механизмов и закономерностей нарушения и восстановления регуляции этих реакций в посправматическом периоде (Липатова Л.В. и др., 2003).

Особое значение в рамках проблемы нарушения регуляции системы иммунитета имеет разработка новых способов защиты мозпц стимуляции компенсаторно-восстановительных процессов, параллельной модуляции иммунной системы при активации механизмов его вторичного повреждения после тяжелой черепно-мозговой травмы (Зотов Ю.В. и др., 1996; Молчанов И.В., 2002; Семченко В.В. и др., 2003, 2008; Бабаян Е. и др., 2005; Мороз В.В., Чурляев Ю.А., 2006). В этом плане перспективным может быть использование естественных регуляторов мозга, например, опиоидных пептидов (и их синтетических аналогов), главное назначение которых -защита от стрессорных повреждений, обезболивание и координация работы тканей, органов, систем и организма в целом.

Цель работы. Изучение структурно-функционального состояния гаппокампа и ядер заднего гипоталамуса, психоневрологического статуса и иммунореакгавности белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму, обоснование возможности целенаправленной коррекции иммунного ответа организма с помощью синтетического аналога опиоидных пептидов даларгана.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности деструктивных и компенсаторно-восстановительных изменений нейрональной популяции и межнейронных синапсов полей CAI, САЗ гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму.

2. Изучить закономерности изменений психоневрологического статуса и иммунореактивносга белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму.

3. Изучить влияние раннего использования даларгана на структурно-функциональные изменения гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса, психоневрологический статус и иммунореакгивность белых крыс с низким типом иммунного ответа в посттравматическом периоде.

в динамике восстановительного периода после тяжелой черепно-мозговой травмы, было установлено, что тип иммунного ответа существенно влияет на динамику морфологических показателей в посправматическом периоде. У животных с низким типом иммунного ответа после травмы содержание нормохромных нейронов в секторе CAI снижается на 53,0% (7 суг), в САЗ -40,0% (1 сут), а у животных с высоким типом иммунного ответа - только на 12 и 17% (21 сут) соответственно. При низком типе иммунного ответа после травмы происходит более значительное повреждение межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета: через 3 и 7 суток в поле CAI гиппокампа максимальное уменьшение общей численной плотности синапсов составляет 33,8 и 34,4%, а в ядрах заднего гипоталамуса - 27,7 и 29,8%. При этом у животных с высоким топом иммунного ответа снижение этого показателя в гиппокампе составило 30,9 и 10,7%, а в ядрах заднего гипоталамуса - 26,2 и 8,7% соответственно.

Выявлено, что даларгин предотвращает развитие посправматической иммунодепрессии, способствует многократному подъему уровня анпгтелообразующих клеток в селезенке (в 4,96 раза) и увеличению количества ангиэртрощтгарных антител (в 2,46 раза). Параллельно с нормализацией иммунореактивности организма при использовании даларгина происходит более быстрое и полное восстановление ориентировочно-исследовательской деятельности и структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета экспериментальных животных.

Теоретическое и практическое значение работы. Выявлены особенности деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов различных уровней высших отделов регуляции иммунного ответа организма (поля CAI и САЗ гиппокампа, ядра заднего гипоталамуса) в посттравматическом периоде у экспериментальных животных с высоким и низким типом иммунного ответа. Высшие отделы регуляции системы иммунитета в большей степени страдают у животных с изначально низким типом иммунного ответа. Высокий тип иммунного ответа организма сочетается с менее значительным повреждением нейронов и синапсов, более выраженными пластическими возможностями системы межнейронной коммуникации высших отделов регуляции иммунной системы. У животных с высоким типом иммунного ответа отмечается более полноценная адаптация и структурно-функциональное восстановление головного мозга в посттравматическом периоде.

Компенсаторная реорганизация межнейронных взаимоотношений между сохранившимися нейронами у животных с высоким типом иммунного ответа происходит более интенсивно за счет выраженных гиперпластических, гипертрофических изменений синапсов, пространственной реорганизации синапсов с увеличением их эффективности и активации неосинаптогенеза.

Показано, что применение даларгина, обладающего цито протекторным, репаративным, иммуномодулирующим,

антистрессорным и обезболивающим действием, в значительной степени

предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синштгических контактов, стимулирует компенсаторно-восстановительные процессы, улучшает психоневрологический статус и нормализует иммунореакгивностъ экспериментальных животных в посправматическом периоде.

Полученные данные послужат фундаментальной базой для дальнейшего изучения закономерностей реорганизации межнейронных взаимоотношений поврежденного головного мозга, а также целенаправленного изыскания способов его защиты при тяжелой черепно-мозговой травме с помощью различных регуляторных пептидов. Фактические данные настоящего исследования и теоретические положения, разработанные на их основе, могут быть использованы в преподавании на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической физиологии высших медицинских учебных заведений при изучении вопросов морфологии и функционирования нервной псани, органов центральной нервной системы в условиях нормы и диффузно-очаговых повреждений головного мозга.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета внедрены в курс лекций и научно-исследовательскую работу кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии Омской государственной медицинской академии и Ханты-Мансийского государственного медицинского института.

Новые данные о патогенезе посправматического нарушения и восстановления регуляции системы иммунитета у животных с высоким и низким типом иммунного ответа внедрены в курс лекций, и научно-исследовательскую работу кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омской государственной медицинской академии и кафедры нормальной физиологии Ханты-Мансийского государственного медицинского института.

Основные полозкения, выносимые на защиту:

1. Изменения структурно-функционального состояния нейронов и межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета, психоневрологического статуса и иммунореактивности организма в посттравматическом периоде зависят от типа иммунного ответа организма Высокий тип иммунного ответа способствует сохранению популяции нейронов гигаюкампа и ядер заднего гипоталамуса, обеспечивает более быстрое и полное восстановление синагггоархигекгоники этих отделов головного мозга, ориентировочно-исследовательской деятельности и иммунореактивности животных в посправматическом периоде.

2. Использование даларгина в раннем посправматическом периоде у животных с низким типом иммунного ответа приводит к уменьшению количества деструктивно измененных нейронов и синапсов, способствует сохранению общей численной плотности нейронов и восстановлению межнейронных связей высших отделов регуляции системы иммунитета,

содействует нормализации психоневрологического статуса и иммунореактивносга организма.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции посвященной 70-летию Тверской медицинской академии (Тверь, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007); IX конгрессе международной ассоциации морфологов (Бухара, 2008); международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ профессора П.В.Дунаева (Тюмень, 2008); Всероссийской конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» (Оренбург, 2008); морфологической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения ДАЖданова (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в изданиях перечня ВАК - 9

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и выводов. Общий объем диссертации составляет 183 страницы, фактические данные иллюстрированы 27 рисунками, 23 таблицами и схемой. Указатель литературы включает 289 источников, го них иностранных - 92. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Основу работы составили результаты острых и хронических экспериментов, выполненных на лабораторных белых крысах-самцах массой 180-280 граммов. Использованные в эксперименте животные содержались в обычных условиях вивария ЦНИЛ ОмГМА, регламентируемых приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 г. Опыты проводили в соответствии с приказами МЗ СССР № 755 от 12.08.77 и № 701 от 27.07.78 об обеспечении принципов гуманного обращения с животными.

Дизайн работы представлен на рисунке 1, из которого видно, что ее структура имеет смешанный характер. В основе работы лежит исследование в параллельных группах, которое является наиболее объективным в определении эффективности какого либо воздействия и точным в формулировании выводов (Бащинский С.Е., 2004; Флетчер Р. и др., 2004).

На 437 из 447 животных, отобранных в результате определения типа иммунного ответа, моделировали тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму (ТСЧМТ) по Ноблу-Коллипу. Общая летальность сразу после травмы составила 53,3%. Летальность у животных с высоким (группа I) и низким типом иммунного ответа (группа II) статистически значимо не различалась. В группе I из 148 погибло 76 (летальность - 51,4%), а в группе П из 289 - 157 (летальность - 54,3%) животных (р=0,31, точный критерий Фишера). 10

тестированных животных составили контрольную группу и не подвергались процедуре травмирования.

Иммунологическое тестирование и отбор из популяции половозрелых белых крыс животных с высоким (группа I) и низким (группа II) типом иммунного ответа

Моделирование тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы по Ноблу-Коллипу (п=437)

Формирование п>упп и подгрупп сравнения после травмы: группа I (п=72) - высокий и группа II (п=132) - низкий тип иммунного ответа; группу II делили на подгруппу Па (п=68) без и подгруппу Иб (п=64) с лечением даларгином

Парный сравнительный анализ физиологических и морфологических показателей животных с высоким (группа I) и низким (подгруппа Па) типом иммунного ответа в динамике (1,3, 7,14,21 и 30 сут) постгравматического периода Парный сравнительный анализ физиологических и морфологических показателей животных с низким типом иммунного ответа без (подгруппа Па) и с лечением (подгруппа Нб) даларгином в динамике (1,3,7,14,21 и 30 сут) ппсттпавматического пепиола

Сопоставление результатов морфологического исследования высших отделов регуляции системы иммунитета (гиппокамп, ядра заднего гипоталамуса) и результатов физиологического исследования иммунной системы, ориентировочно-исследовательского поведения и эмоционально-психических реакций в посправматическом периоде

Обсуждение полученных результатов, формулировка общих выводов

Рис. 1. Дизайн диссертационной работы и уровни доказательности исследований.

После нанесения травмы выживших и пронумерованных животных группы II (п=132) с помощью рандомизации (использование генератора случайных чисел делили на две подгруппы: Иа (без последующего лечения даларгином, п=68) и Иб (с последующим лечением даларгином, п=64). Даларгин вводили в дозе 15 мкг/кг массы тела, внутримышечно в течение 5 суток после нанесения травмы (один раз в сутки) (Хугаева В.К. и др., 1995; Фоминых С.Г. и др., 1997; Чесноков Д.Н. и др., 2000).

Забор материала для морфологического и физиологического исследования осуществляли через 1, 3, 7, 14, 21, 30 суток после травмы (по 5-7 животных на срок). Эвтаназию животных и взятие материала осуществляли под эфирным наркозом путем обескровливания (забор крови из верхушки сердца). Исследованию подвергались головной мозг (гиппокамп, задний гипоталамус), кровь и селезенка.

Оценка интегративной деятельности головного мозга. Для изучения функционального состояния ЦНС использовали комплекс

поведенческих методов. Ориентировочно-исследовательское поведение и эмоционально-психические реакции крыс изучали в тесте открытое поле (Буреш Я. и др., 1991).

Морфологическое исследование. Для морфологического исследования головной мозг животных фиксировали путем транскардиальной перфузии в смеси 4% раствора параформальдегида, 1% раствора глютарового альдегида, 5% раствора сахарозы на 0,1 М фосфатном буфере (рН=7,4). После фиксации материал промывали в фосфатном буфере и заключали в парафин (светооптические препараты) или смесь эпона и аралдита (электронно-микроскопические препараты). Для светооптического исследования готовили фронтальные серийные срезы толщиной 5-7 мкм на уровне гиппокампа и заднего гипоталамуса, помещали на предметные стекла и окрашивали гематоксилин-эозином и по Нисслю. В полях CAI и САЗ гиппокампа и ядрах заднего гипоталамуса (ЯЗГ) определяли общую численную плотность нейронов, абсолютное и относительное (%) содержание нормохромных, гиперхромных несморщенных, гиперхромных сморщенных, гипохромных нейронов и клеток-теней (Miller M.W., Potempa G., 1990).

На цифровых изображениях исследуемых областей с помощью встроенных инструментов "Photoshop CS" при увеличении хЮОО измеряли площадь тел нейронов. Учитывали только те нейроны, в которых дифференцировалось ядрышко. Ядерно-цитоплазматическое отношение (ЯЦО) для нейронов рассчитывали как частное от деления площади ядра и площади цитоплазмы.

Объем (V) тела и ядра нейронов, имеющих округлую форму, вычисляли по формуле, предложенной Г.Г.Автандиловым (2002). Объем (V) тела и ядра нейронов, имеющих более сложную форму, - с помощью встроенных инструментов "Photoshop CS". Сначала определяли количество пикселей на выделенном пространстве, а затем пересчитывали в мкм3.

Ультратонкие срезы гиппокампа и ЯЗГ готовили на ультрамикротоме «Ultracut-E» (фирма Reichert-Jung), помещали на сетки без подложки и контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Просмотр и фотографирование ультратонких срезов производили на электронном микроскопе «Hitachi-600H». Определение численной плотности синаптических контактов, их размеров проводили на оцифрованных электроннограммах при конечном увеличении хЗОООО (Семченко В.В. и др., 2008; Mayhew Т.М., 1979).

Анализировали динамику изменения общей численной плотности синапсов (на 100 мкм2 нейропиля), содержания деструктивно измененных синапсов, синапсов с митохондриями, синапсов с различной формой и размерами активной зоны контакта, толщиной постсинаптического уплотнения, различной плотностью

синаптических пузырьков, перфорированных синапсов (Семченко В.В. и др., 2008).

Оценка иммунореактивности организма. Определяли количество антителообразующих клеток (АОК) в селезенке по методу

A.Cunningham (1965), уровень сывороточных антиэритрощггарных антител с помощью реакции гемагглютинации (Меньшиков В.В., 1987). Популяции и субпопуляции лимфоцитов определяли в крови с помощью моноклональных антител к CD-рецепгорам с последующим подсчетом клеток в фазовом контрасте и ультрафиолетовом освещении (Караулов А.В., 1999). Подсчитывали содержание CD3, CD4, CD8 лимфоцитов.

Статистический анализ. Проверку статистических гипотез осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов, в зависимости от количества сравниваемых групп, характера распределения, дисперсии и численности вариационных рядов. Сравнение двух попарно не связанных выборок по их средним тенденциям проводили с помощью t-критерия Стьюдента или непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. При сравнении более двух вариационных рядов использовали дисперсионный анализ (ANOVA Краскела-Уоллиса). Для обнаружения корреляционных взаимосвязей применялся непараметрический метод Спирмена (Лакин Г.Ф. 1990; Тюрин Ю.Н., Макаров А.А., 1998; Гланц С., 1998). Анализ выживаемости травмированных крыс в разных сериях экспериментов включал статистическую обработку данных с использованием четырехпольной таблицы, расчет абсолютного и относительного риска развития летального исхода, доверительных интервалов. Системный статистический анализ проводили при помощи программ Statistica for Windows (Версия 6.0, StatSoft, Inc.) (Боровиков

B., 2001; Реброва О.Ю., 2002).

Все эксперименты и исследования выполнены на базе Омской государственной медицинской академии (ЦНИЛ, кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии) и частично в лаборатории ультраструктуры и патоморфологии института молекулярной биологии научного центра «Вектор» МЗ РФ (зав. лабораторией доктор биологических наук Е.И.Рябчикова). Статистический анализ осуществлен при консультативном участии доктора медицинских наук С.С.Степанова.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Цитоархитектоника гиппокампа животных с высоким и низким уровнем иммунного ответа

ТСЧМТ приводила к существенным структурно-функциональным изменениям нейронов полей CAI и САЗ гиппокампа белых крыс с высоким (группы I) и низким (подгруппа Па) типом иммунного ответа организма. Общая численная плотность пирамидных нейронов вышеназванных полей гиппокампа в посттравматическом

периоде прогрессивно снижалась у обеих групп животных. Однако в течение всего периода наблюдения у животных группы I плотность нейронов в поле CAI максимально уменьшалась на 19,0%, в поле САЗ - на 15,0%, а у животных подгруппы Па снижение происходило в большей степени - на 39,3 и 29,5% соответственно (р<0,01, критерий Колмогорова-Смирнова). У животных подгруппы На статистически значимое снижение общей численной плотности нейронов отмечалось через 3 суток, а у животных группы I - только через 7 суток. Все это свидетельствует о том, что высокий уровень иммунного ответа в посттравматическом периоде сочетается с сохранением нейронной популяции гиппокампа.

У животных группы I и подгруппы Па в поле CAI и САЗ снижалось относительное содержание нормохромных нейронов, а содержание гипо-, гиперхромных нейронов и клеток-теней увеличивалось в посттравматическом периоде. Однако динамика этих изменений существенно отличалась в различных полях гиппокампа и группах животных. Более выраженные реактивные изменения были характерны для популяции нейронов поля CAI животных подгруппы На. У животных группы I содержание нормохромных нейронов в секторе CAI максимально снижалось до 53,0% (р<0,01; 7 сут), в САЗ -до 40,0% (р<0,01; 1 сут), а у животных подгруппы На - до 12 и 17% (/><0,05; 21 сут) соответственно.

Содержание гипохромньтх нейронов без признаков необратимого повреждения у животных группы I статистически значимо увеличивалось в секторах CAI и САЗ гиппокампа начиная с 3-х суток и оставалось на высоком уровне через 7 и 14 суток. Для животных подгруппы Па это не было характерно.

Содержание гиперхромных несморщенных нейронов максимально увеличивалось у животных подгруппы Па в обоих полях гиппокампа до 42 и 38% (/><0,01; 30 сут).

У животных подгруппы Па было также выше содержание гиперхромных сморщенных нейронов и клеток теней. При этом максимальное содержание клеток теней отмечалось в поле CAI гиппокампа.

В результате суммарной оценки популяции гиперхромных сморщенных нейронов и клеток-теней было установлено, что содержание необратимо измененных нейронов было также выше (почти на 20%, /><0,01) у животных подгруппы Па.

У животных группы I реакция глиальных клеток на повреждение головного мозга реализуется более интенсивно в первые 7 суток после травмы, а в отдаленном периоде быстрее восстанавливается до уровня контроля.

Таким образом, при высоком уровне иммунного ответа степень повреждения нейронов гиппокампа после ТСЧМТ ниже, чем при низком уровне иммунного ответа. При этом реакция на травму

различных секторов гиппокампа значительно отличается - в большей степени повреждаются нейроны поля CAI, в меньшей - САЗ. 3.2. Цитоархитектоника ядер заднего гипоталамуса животных с высоким и низким типом иммунного ответа

После ТСЧМТ, в отличие от гиппокампа, в ЯЗГ не выявлялись мелкие очаги некробиотических изменений, а только проявления отека-набухания, вакуолизации, дистрофических изменений, различной степени хроматолиза и дегидратации клеток. Динамика изменения общей численной плотности и содержания реактивно измененных нейронов ядер заднего гипоталамуса в течение 30 суток после травмы значительно отличалась у животных с разным типом иммунного ответа. Общая численная плотность нейронов в ЯЗГ после травмы снижалась только у животных подгруппы Па через 21 и 30 сут после травмы соответственно на 8,5 и 15,0% (р<0,05,р<0,01).

Как и в гиппокампе, высокий уровень иммунного ответа в посттравматическом периоде сочетается с сохранением нейронной популяции ЯЗГ.

Более выраженные реактивные изменения были характерны для популяции нейронов ЯЗГ группы животных с низким типом иммунного ответа. Так, содержание нормохромных нейронов в ЯЗГ у животных группы I максимально снижалось на 36,6% (р<0,01; 7 сут), а у животных подгруппы Па - на 48,2% (р<0,01; 3 сут).

Содержание гипохромных нейронов без признаков необратимого повреждения у животных с высоким типом иммунного ответа статистически значимо увеличивалось в ЯЗГ начиная с 3-х суток и оставалось на высоком уровне через 7 и 14 сут. Для животных с низким типом иммунного ответа этот показатель был выше контроля только через 3 суток после травмы.

Содержание гиперхромных несморщенных нейронов максимально (до 36,1%; /><0,01) увеличивалось у животных с низким типом иммунного ответа через 3 суток после травмы и на протяжении 3, 7 и 14-х суток было статистически значимо больше, чем у животных с высоким типом иммунного ответа.

У животных с низким типом иммунного ответа было также выше содержание гиперхромных сморщенных нейронов. Особенно наглядно это проявлялось через 14 суток после травмы (в 3 раза; р<0,01).

В более поврежденных ЯЗГ (группа животных с низким типом иммунного ответа) активная пролиферация глиальных клеток сохранялась в течение периода с 7-х по 30-е сутки после травмы.

Таким образом, после ТСЧМТ существует зависимость между типом иммунного ответа и степенью повреждения ЯЗГ в посттравматическом периоде. Чем больше повреждается ЯЗГ, тем больше страдает регуляция иммунной системы.

3.3. Межнейронные синапсы гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса животных с высоким и низким типом иммунного ответа

Поле CAI гиппокампа. Через 1 сутки после травмы в поле CAI гиппокампа животных группы I и подгруппы На содержание деструктивно измененных синапсов увеличивалось соответственно до 24,5 и 25,6%. В течение 7 суток этот показатель оставался на высоком уровне, а затем (14-30 суток) уменьшался, но не достигал контрольного значения и через 30 суток после травмы (табл. 1).

Таблица 1

Общая численная плотность межнейроикых контактов (ОЧПМК) и деструктивно измененных синапсов (ДИС) в молекулярном слое поля CAI гиппокампа белых крыс с высоким (группа I) и низким (подгруппа Па) типом иммунного ответа в

посттравматическом периоде, (М±д)

Постгравмати ческий период Показатель на 100 мкм2

ОЧПМК ДИС*

I 11а I Па

1 сут 42,8±8,8* 44,5±7,5* 10,5±1,8*** (24,5%)*" 11,4±2,5*** (25,6%)

3 сут 36Д±9,5" 35,8±8,8*** 8,610,9*** (23,8%)*»* 11,7±1,2***л (32,3%)**#лл

7 сут 46,8±7,9* 35,515,6**** 8,5±1,6*«* (18,2%)*** 8,2±0,9*** (23,1%)*«л

14 сут 49,5±7,0 зв^г**** í,2±0,8** (10,5%)** 7,4±0,8***л (19,0%)***л

21 сут 50,8±9,2 46,2±7,4*л 5,0±0,7** (9,8%)* 8,8±1,1,млл (19,1%)***л

30 сут 55,6±11,1 51,8±9,2 4,7±0,9** (8,5%)* 5,4±1,2** (10,4%)*

До травмы 52,4±7,1 54,1±7,6 1,8±0,5 (3,4%) 2,0±0,6 (3,7%)

Примечание. В таблицах 1 и 2: *, ** и *** - различия сгагасшчески значимы в сравнении с показателем до травмы при р<0,05, р<0,01 и />«0,001. Л и ^ - различия статистически значимы между группами при /т<0,05 и /т<0,01 (критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уиши дня независимых выборок). Материал представлен как медиана ± среднее квартили юе отклонение. * -сташсгические гипотезы проверялись для абсолютного и омосшслыюго значения

У животных группы I восстановление синаптического пула происходило быстрее, а содержание деструктивно измененных синапсов было меньше, чем в подгруппе Па, начиная с 7-х суток после травмы.

Максимальное снижение общей численной плотности межнейронных контактов в сравниваемых группах животных было отмечено через 3 и 7 суток посттравматического периода. В более отдаленном периоде (14-30 суток) у животных группы I происходило восстановление общей численной плотности межнейронных контактов за счет образования новых контактов, а в подхруппе На статистически значимые различия, в сравнении с контролем, сохранялись через 14 и 21 суток. При этом в группе I плотность синапсов была выше, чем в подгруппе Па в 1,27 и 1,1 раза соответственно (табл. 1).

У животных с высоким типом иммунного ответа компенсаторная реорганизация межнейронных взаимоотношений между сохранившимися нейронами происходила более интенсивно за счет выраженных гиперпластических, гипертрофических изменений синапсов и активации неосинаптогенеза.

Ядра заднего гипоталамуса. В ЯЗГ, как и в гиппокампе, у животных с высоким типом иммунного ответа межнейронные контакты после травмы страдали меньше и восстанавливались более интенсивно, чем у животных с низким типом иммунного ответа (табл. 2).У животных группы I все механизмы синаптической пластичности реализовывались более интенсивно и быстрее приводили к компенсации утерянной функции.

Таблица2

Общая численная ютшосп. межнейронных контактов (ОЧПМК) и деструктивно измененных синапсов (ЦИС) в нейропиле ядер заднего гипоталамуса белых крыс с высоким (группа I) и низким

(под группа Да) типом иммунного ответа в посправмашческом периоде, (Шз)

Посправматический период Показатель на 100 мкм2

ОЧПМК ДИС+

I Ца I Па

1 сут 18,5±2,8 20,3±4,1 3,7±0,7*** (20,0%)*" 3,9±0,8*** (19,2%)

3 сут 14,4±2,5" 13,б±2,2" 2,3±0,4*** (15,9%)*** 2,8±0,9***л (20,6%)***л

7 сут 17,8±3,3 13,2±1,8«лл 1,8±0,4»** (10,1%)*** 2,1±0,4***л (15,9%)***А

14 сут 17,2±2,9 14,5±1,9*л 0,8±0,2 (4,7%) 1,8±0,5***лл (12,4%)***лл

21 сут 19,9±3,7 18,2±2,5 0,8±0,3 (4,0%) 1,0±0,4* (5,5%)*

30 сут 20,1±3,5 19,3±4,9 0,7±0,2 (3,5%) 0,5±0,3 (2,6%)

До травмы 19,5±4,5 18,8±3,8 0,5±0,3 (2,4%) 0,4±0,2 (2,1%)

Таким образом, установлено, что в гиппокампе и ядрах заднего гипоталамуса животных с высоким и низким типом иммунного ответа после нанесения травмы имеются различия синаптоархитектоники, свидетельствующие о более высоких пластических возможностях системы межнейронной коммуникации животных с высоким типом иммунного ответа. Вполне вероятно, что высокий тип иммунного ответа организма генетически сочетается с более высокими пластическими возможностями межнейронных синапсов высших отделов регуляции иммунного статуса.

3.4. Летальность, психоневрологический статус и иммунореактивность белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы

Летальность. У животных с высоким типом иммунного ответа после ТСЧМТ одинаковой степени тяжести риск развития летального исхода меньше, чем у животных с низким типом иммунного

ответа: относительный риск развития летального исхода: 0,125:0,324=0,39. Доверительный интервал [0,19; 0,78] - левее единицы, следовательно, риск развития летального исхода статистически значимо ниже в группе с высоким типом иммунного ответа.

Психоневрологический статус. После ТСЧМТ надежность регуляторных центров нервной системы и их функции нарушались в связи с тяжелыми повреждениями головного мозга. В данных условиях достижение полезного для организма результата, как правило, затруднено из-за резкого снижения уровня активности регуляторных центров, рассогласования и ошибок в их работе. В первые трое суток в результате травмы неврологические проявления посттравматической энцефалопатии отмечались у 95% животных группы I и 97% подгруппы Па (р>0,10).

После травмы у 31,0% выживших крыс группы I наблюдалось спонтанное двигательное возбуждение, а у 9,5% - спонтанные судорожные пароксизмы. У животных подгруппы На - 28,5 и 7,0% соответственно (статистически значимых различий выявлено не было, р>0,05). В группе I пик высокой двигательной активности приходился на 3 и 21-е сутки посттравматического периода, а в подгруппе Па -только на 3 сутки. Это свидетельствовало о том, что после травмы у исходно высокопороговых крыс обеих групп повышалась судорожная готовность мозга до спонтанных (первые 3 сут) и вызванных судорожных пароксизмов (7-14-е сут). Однако восстановление процессов возбуждения и торможения головного мозга у животных с высоким типом иммунного ответа происходило быстрее (в течение 14 сут), а у животных с низким типом иммунного ответа растягивалось до 30 суток. Все это свидетельствует о том, что уровень иммунного ответа оказывает влияние на динамику восстановления психоневрологического статуса в посттравматическом периоде.

Иммунореактивность. У животных группы I иммуносупрессивный эффект травмы был менее выраженным, чем у животных подгруппы Па. Так, через 1 сутки посттравматического периода количество Т-лимфоцитов у крыс группы I было снижено на 43% от уровня соответствующего контроля, в то время как, в подгруппе Па дефицит достигал 61,6%. На протяжении всего периода наблюдения выраженность Т-дефицита у животных группы I была в 1,5-2 раза ниже, чем у крыс подгруппы Па (табл. 3).

Таблица 3

Показатели иммунореактивностиу крыс с высоким (группами низким (подгруппа Па) типом иммунного ответа до и после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы, М±л

Пгквшем Г^тжы Дуцхшы Пггцямапнгаайщидсуг

1 3 7 14 21 30

азл- лмфсцпы, % I Ш 43,7i9J> ЗЗ.ЩСГ З^ЭЦО"* 12^5,0*«* 3224:7,0** 17,Ш^**** 36.Ш05* 37,1±5,8* 20&6Р** л 3C№0" 22,ЩТ* 36Д±5,5* гзды^

сш- лмфодпь; % I ъ. 3<4Д±9,0 ЩЗЫД"* 2539,0" 13^4^ 23,Щ2** 12М6** 2539,5** 14jft3^ 21,Ы6,0*** 12,7±6,(Р*Л

cm- лмфсцлы, % I ш II 18,713,5*** 103 18.&Й5* 209Й5 13,Ы2, 14,045™ ■ЩЯф 15,1^5 2334,0 16&5У

АСК ltf/fcp» I & 91.7Щ5 243±7,0^ 82,1±15,5 20,l±5jCT 41Д±8,4* 41,WF* 113125*™ 6Q9t]5,Cf Л %7±ЩР 8Д±2,0**ЛЛ Л Щ>Н9$

Тигры швсршрсц игаршк аншюа-tog) I ш 5ДЦ змг* ЗЗЮ19** 2.1Щ*** 36UJJ* 2£±0,6*** 2£Ю9*** ¡М8**" 33*06** ЪЭДб**** л 4,7fcl,4

Примечание. (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - /><0,001) - различия статистически значимы в сравнении с соответствующим контролем. (Л - р<0,05; ** -/><0,01; ллл - /><0,001) - различия статистически значимы между группами I и На (t-критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни для независимых выборок). Материал представлен как среднее ± стандартное отклонение.

Степень посправматической депрессии (процент снижения показателя от уровня соответствующего контроля) через 1 и 3 суток после травмы в группе I была в 1,5-раза ниже, чем в группе сравнения. Аналогичное снижение процентного содержания показателей от уровней соответствующих котролей регистрировалось и в отдаленном периоде (табл. 3).

Посправматический дефицит CD8+ лимфоцитов в обеих группах животных наблюдался только через 1 и 3 (уток после травмы.

Исследование гуморального иммунного ответа выявило те же закономерности его формирования в посттравматическом периоде. Количество ашигелообразующих клеток было ниже контрольных в обеих группах животных (табл. 3). При этом степень посправматической депрессии иммунного ответа у животных группы I была в 1,5-2,5 раза ниже, чем в подгруппе На. Более того, в группе I через 30 суток после травмы появилась тенденция к нормализации показателей, чего не наблюд алось у крыс подгруппы Па (табл.3).

До травмы у животных с высоким типом иммунного ответа тигры антиэригроцитарных ангагел в крови были в 1,41 раза выше (р<0,01), чем у животных с низким типом иммунного ответа. Через 1 сутки посправматического периода тары ангаэршроцитарных ашител в крови снижались в сравниваемых группах на 36,5 и 43,2% (р<0,01) соответственно. Однако в группе I низкие уровни этого показателя регистрировались через 3,7, 14 и 21 сутки после травмы, а в подгруппе Па - на протяжении всего периода наблюдения (табл. 3).

Таким образом, ТСЧМТ приводит к раннему возникновению иммунодефицита с нарушением параметров клеточного и гуморального иммунитета. Наибольшая выраженность нарушений системы иммунитета регистрируется в остром периоде после травмы (1 и 3 суг) у животных с низким типом иммунного ответа. В отдаленном посттравматическом периоде характер нарушений параметров системы иммунитета имеет свои особенности: иммунодефицит сохраняется, то его выраженность менее значима, чем в остром периоде после травмы. Вполне вероятно, что найденные межгрупповые различия иммунореакшвности в какой-то степени связаны с выявленными ранее различиями структурно-функционального состояния нейронов и межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета в посправматическом периоде.

3.5. Влияние даларгина на структурно-функциональное состояние гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса белых крыс с низким типом иммунного ответа после тяжелой сочеганной черепно-мозговой травмы

Гиппокаши Сравнительная оценка наиболее чувствительного к вторичной ишемии поля CAI гиппокампа показала, что даларгин положительно влияет на динамику морфологических изменений популяции пирамидных нейронов в посправматическом периоде. На основании сравнения численной плотности и доли нормо- и гипохромных нейронов, можно предположить, что при использовании даларгина через 3 суток функционировали 76,6%, 7 суток -79,6%, 14 суток - 76,7% и 30 суток - 72,4% сохранившихся пирамидных нейронов. В подгруппе Па - только 66,9 (рО,05), 52,0 (р0,01), 44,0 (р<0,01) и 33,0% (р0,01) соответственно.

Ядра заднего гипоталамуса. Через 1 супси после травмы у животных подгруппы Па и подгруппы Пб появлялось большое количество реактивно измененных нейронов. Однако содержание гаперхромных несморщенных нейронов через 1 супси после травмы было статистически значимо больше у животных подгруппы Па (р<0,05, критерий Колмогорова-Смирнова). Через 3 и 14 суток после травмы значимых различий по этому показателю не наблюдалось, а через 7 и 30 суток гаперхромных несморщенных нейронов

было больше у животных подгруппы Па (/КО,05). Различия меящу группами по данному показателю были на уровне 5-6%.

Содержание гипохромных нейронов у животных подгруппы Па и подгруппы Пб статистически значимо различалось через 1, 7 и 30 суток после травмы, при этом преобладали гипохромные нейроны у животных подгруппы Па.

Гиперхромные сморщенные нейроны с выраженными деструктивными изменениями ядра и цитоплазмы чаще встречались у животных подгруппы Па Различий по содержанию клеток-теней меяу^ группами выявлено не было.

Общая численная плотность нейронов в ядрах заднего гипоталамуса через 1, 3, 7 и 14 суток после травмы статистически значимо не отличалась от контрольного значения (8,1±1,6 на 0,001 мм3) и между группами. Только через 30 суток общая численная плотность нейронов у животных подгруппы Па (без лечения) уменьшалась и становилась на 6% (р<0,05, критерий Колмогорова-Смирнова) меньше, чем в подгруппе Пб (даларпш).

Таким образом, раннее использование даларгина после ТСЧМТ уменьшает содержание реактивно измененных нейронов и способствует сохранению общей численной плотности нейронов в высших отделах регуляции системы иммунитета.

Мелснейронные синапсы гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса. Введение даларгина (подгруппа Пб) оказывало положительное действие на ингегративные функции головного мозга, реализующиеся адаптивными изменениями системной организации поведения с сохранением высокой ориентировочно-исследовательской активности на фоне отрицательного эмоционального состояния животных. Это свидетельствовало о меньшей, чем у животных группы сравнения (подгруппа Па), дисфункции межнейронных взаимоотношений высших отделов головного мозга (корт большого мозга, гиппокамп).

По данным морфометрического анализа, в молекулярном слое поля CAI гиппокампа общая численная плотность синапсов животных подгруппы Пб (лечение даларшном) была статистически значимо больше, чем в подгруппе Па (без лечения) через 7,14 и21 сутки посправматического периода (табл. 4).

Более быстрое восстановление численности синапгической популяции в подгруппе Пб, сопровождалось уменьшением доли деструктивно измененных синапсов через 3,7,14,21 и 30 суток после травмы, примерно на 10% (табл. 4).

Положительное действие даларгина на межнейронные синапсы было выявлено и в ЯЗГ. Следовательно, использование даларгина в посправматическом периоде оказывает положительное влияние на структурно-функциональное состояние межнейронных синапсов гиппокампа и ЯЗГ, что

может бьпъ связано с комплексным противоишемическим действием препарата на головной мозг.

Таблица4

Общая численная плотность межнейронных контактов (ОЧПМК) и деструктивно измененных синапсов (ДИС) в молекулярном слое поля CAI гиппокампа белых крыс с низким типом иммунного ответа подгруппы Па (без

Постгравматический период Показатель на 100 мкм2

ОЧПМК, на 100 мкма ДИС+

Па Иб Па Пб

1 суг 44,5±7,5* 45,2±5,2* 11,412,5*** (25,6%)*** 10,9±2,6*** (24,1%)***

3 суг 35,8±8,8*** 38,1±6,2** 11,7±1,2*** (32,3%)*** 9,4±0,9***л (24,7%)***л

7 суг 35,5±5,6** 48,4±8,9ЛЛ 8,2±0,9*** (23,1%)*** 9,0±1,8*** (18,6%)***л

14сут 38,9±8,2** 47,2±6,8ЛЛ 7,4±0,8*** (19,0%)*** 4,510,8**^ (9,5%)*IAA

21 суг 46,2±7,4* 51,6±7,4Л 8,8±1,1*** (19,1%)*** 5,4±0,6**лл (10,5%)*АА

30 суг 51,8±9,2 49,5±9,2 5,4±1,2** (10,4%)* 2,5±0,7Л (5,1%)л

До травмы 54,1±7,6 53,1±6,5 2,0±0,6 (3,7%) 1,8±0,5 (3,5%)

Примечание. *, ** и *** - различия статистически значимы в сравнении с показателем до травмы при р<0,05, р<0,01 и р<0,001. Л и ЛЛ - различия статистически значимы между группами при р<0,05 и р<0,01 (критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни для независимых выборок). Материал представлен как медиана ± среднее квартальное отклонение. * - статистические гипотезы проверялись для абсолютного и относительного значения.

3.6. Влияние даларпша на летальность, психоневрологический статус и иммунореакгивносгь белых крыс с низким типом иммунного ответа в посттравматическом периоде

Летальность. После ТСЧМТ одинаковой степени тяжести у животных, которым вводили даларгин, риск развития летального исхода меньше, чем у животных без лечения. Относительный риск развития летального исхода; 0,125:0,324=0,39. Доверительный интервал [0,19; 0,80] - левее единицы, следовательно, риск развития летального исход а статистически значимо ниже в группе с лечением.

Психоневрологический статус. Даларгин оказывает положительное действие на интегративные функции головного мозга, реализующиеся адаггтвными изменениями системной организации поведения с сохранением высокой ориентировочно-исследовательской активности на фоне отрицательного эмоционального состояния животных. Прием даларгина

ликвидирует возникающее в результате травмы угнетение горизонтальной активности, что особенно демонстративно в первую неделю после травмы, и изменяет структуру поведенческой деятельности.

Иммунореактивность. Через 1 сутки после введения даларгин не оказывал влияния на показатели клеточного и гуморального иммунитета, что свидетельствовало об отсутствие эффекта центрального действия препарата на систему иммунитета в течение первых суток после тяжелой механической травмы. Через 3 суток после травмы даларгин предотвращал развитие посправматической иммунодепрессии, способствовал многократному подъему уровня АОК (в 4,96 раза) и увеличению количества ангиэритроцигарных антител в 2,46 раза. Положительный эффект препарата сохранялся и в более отдаленном периоде, но в существенно меньшей степени.

Таким образом, сравнение результатов действия даларгана на центральную нервную и иммунную системы выявляет однонаправленность изменений их интегративных функций, приводящих к восстановлению деятельности системы регуляции иммунитета, её центральной архитектоники и исполнительных элементов, что реализуется достижением полезного для организма приспособительного результата в виде восстановления ориентировочно-исследовательской и эмоциональной деятельности. Все это еще раз подтверждает общность и взаимосвязанность механизмов регуляции структурно-функционального состояния информационных сетей центральной нервной и иммунной систем организма. Даларгин посредством опиоидных рецепторов модулирует функцию этих систем, а его нейропротективное действие обеспечивает более полную сохранность популяции нейронов и синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета.

ВЫВОДЫ

1. Высокий тип иммунного ответа организма характеризуется менее значительным повреждением нейронов и синапсов, выраженными пластическими возможностями системы межнейронной коммуникации высших отделов регуляции иммунной системы, значительным восстановлением ориентировочно-исследовательской деятельности в посттравматическом периоде. Компенсаторная реорганизация межнейронных взаимоотношений между сохранившимися нейронами у животных с высоким типом иммунного ответа происходит более интенсивно за счет выраженных гиперпластических, гипертрофических изменений синапсов, пространственной реорганизации синапсов с увеличением их эффективности и активации неосинашогенеза.

2. Высшие отделы регуляции системы иммунитета в большей степени страдают у животных с изначально низким типом иммунного ответа. У этих

животных после травмы содержание нормохромных нейронов в секторе CAI снижается на 53,0% (7 суг), в САЗ - на 40,0% (1 сут), а у животных с высоким талом иммунного ответа-только на 12,0 и 17,0% (21 сут) соответственно.

3. Максимальное уменьшение общей численной плотности нейронов через 30 суток после травмы (на 39,3%) происходит в поле CAI гиппокампа у животных с изначально нюким типом иммунного ответа, а у животных с высоким типом иммунного ответа этот показатель уменьшается на 19,0%; в поле САЗ соответственно - на 29,5 и 15,0%, в ядрах заднего гипоталамуса - на 14,8 и 4,9%.

4. У животных с низким типом иммунного ответа после травмы наблюдается более значительное повреждение межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета: через 3 и 7 суток в поле CAI гиппокампа общая численная плотность синапсов уменьшается на 33,8 и 34,4%, а в ядрах заднего гипоталамуса - на 27,7 и 29,8%. При этом у животных с высоким типом иммунного ответа снижение этого показателя в гиппокампе составляет 30,9 и 10,7%, а в ядрах заднего гипоталамуса - 26,2 и 8,7% соответственно.

5. Использование даларгана в течение 5 суток после травмы предотвращает развитие посправматической иммунодепрессии, способствует многократному подъему уровня антител ообразующих клеток в селезенке (в 4,96 раза) и увеличению количества ангаэритроцигарных антител (в 2,46 раза), что свидетельствует о более полном восстановлении иммунореакгавности организма

6. Параллельно с нормализацией иммунореакгавности организма при использовании даларгина происходит более быстрое и полное восстановление структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета и ориентировочно-исследовательской деятельности экспериментальных животных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. *Семченко В.В., Деревянко JI.I1, Соколова Т.Ф., Степанов С.С. Морфофункциональная характеристика нейронов заднего гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде // Морфология. -2007.-Т. 131, №3.- С.91.

2. * Деревянко Л.Н., Соколова Т.Ф., Степанов С.С., Семченко В.В. Изменения цигоархигектоники высших отделов регуляции иммунологических реакций организма белых крыс в посправматическом периоде // Неврологический вестник. - 2007. - T.XXXI, №1. - С. 105.

3. Соколова Т.Ф., Деревянко Л.Н. Ангагениндуцированные изменения когнитивной функции мозга у крыс, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травмуЛ Омский научный вестник -2007. - №3. - С.44 -46.

4. Турок Н.Е., Семченко В.В Ф., Хижняк А.С., Емельянов ЮВ., Деревянко Л.Н., Степанов С.С. Нарушения нервной регуляции иммунного ответа на ранних этапах травматической болезни // Омский научный вестник -2007.-№3,-С 51-53.

5. Деревянко JI.H., Степанов С.С. Семченко В.В., Соколова Т.Ф. Струетурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности ассиметрии и пластичности мозгаУ/ Материалы всероссийской конференции- М, 2007. - С -227-232.

6. Соколова Т.Ф., Семченко В.В., Деревянко JI.H. Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний.// Материалы научно-практической конференции - 2007 - С232-234.

7. ^Соколова Т.Ф., Емельянов ЮБ., Деревянко ЛД Долгих Т.И., Турок Н.Е. Изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета в динамике травматической болезни // Сибирский медицинский журнал -2008 -Т23.-С.115

8. * Деревянко Л.Н. Структурно-функциональное состояние ядер заднего отдела гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде.// Морфология - 2008. - Т. 133, №3. - С. 38-39.

9. * Деревянко Л.Н., Соколова Т.Ф, Турок НЕ. Влияние даралгина на синаптическую популяцию заднего отдела гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде //Морфология - 2008. - Т. 133, №3. - С. 39.

10. *Деревянко Л.Н., Соколова Т.Ф., Семченко В.В, Степанов С.С. Реорганизация эфферентных входов нейронов заднего отдела гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде// Морфология -2008.-№ 4.-С.65.

11. *Деревянко Л.Н., Соколова Т.Ф., Семченко В.В., Степанов С.С. Реорганизация эфферентных входов нейронов заднего отдела гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде // Морфология -2008 -Т.133- №3 -С. 65

12. ""Деревянко Л.Н. Соотношение морфологических и патофизиологических изменений высших отделов нейроиммуноэцдокринной системы регуляции иммунного статуса белых крыс в посправматическом периоде // Морфология - 2008 -№5 - С. 66

13. ""Деревянко Л.Н., Семченко В.В. Структурно-функциональное состояние нейронов заднего ядра гипоталамуса белых крыс в посправматическом периоде // Мед. Наука и образование Урала -2008 - №6. -С. 41-43.

* - статья опубликована в журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикации научных работ.

На правах рукописи

Деревянно Любовь Николаевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ВЫСШИХ ОТДЕЛОВ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА БЕЛЫХ КРЫС ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ

ТРАВМЫ (экспериментальное исследование)

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2009

Подписано в печать 25.12.2008 Формат 60x84/16. Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный

Тираж 110 экз. Издательский центр ХМГМИ 628011, Ханты-Мансийск, ул. Рознина, 73; тел. 32-45-88.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Деревянко, Любовь Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ИММУННОГО СТАТУСА ОРГАНИЗМА ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ (современное состояние проблемы)

1.1. Механизмы повреждения и структурно-функциональные изменения головного мозга после черепно-мозговой травмы

1.2. Ответ иммунной системы организма на повреждение головного мозга

1.3. Высшие отделы регуляции иммунного ответа организма

1.4. Возможные пути коррекции иммунного ответа организма с помощью модуляции опиоидной системы головного мозга

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Экспериментальная модель

2.3. Методы исследования

2.3.1. Оценка интегративной деятельности головного мозга

2.3.2. Морфологическое исследование

2.3.3. Методы оценки иммунореактивности организма

2.3.4. Обоснование выбора препарата, доз и путей его ведения

2.4. Статистический анализ

Глава 3. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГИППОКАМПА И ЯДЕР ЗАДНЕГО ГИПОТАЛАМУСА БЕЛЫХ КРЫС С ВЫСОКИМ И НИЗКИМ ТИПОМ ИММУННОГО ОТВЕТА ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ 53 ТРАВМЫ

3.1. Гиппокамп

3.1.1. Цитоархитектоника гиппокампа контрольных животных с высоким и низким типом иммунного ответа

3.1.2. Цитоархитектоника гиппокампа животных с высоким и низким типом иммунного ответа в посттравматическом периоде

3.2. Ядра заднего гипоталамуса

3.2.1. Цитоархитектоника ядер заднего гипоталамуса контрольных животных с высоким и низким типом иммунного ответа

3.2.2. Цитоархитектоника ядер заднего гипоталамуса животных с высоким и низким типом иммунного ответа в посттравматическом периоде

3.3. Сравнительная оценка изменения общей численной плотности нейронов гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса в посттравматическом периоде

3.4. Межнейронные синапсы гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса животных с высоким и низким типом иммунного ответа в норме и после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы

Глава 4. ЛЕТАЛЬНОСТЬ, ПСИХОНЕВРОЛОШЧЕСКИЙ СТАТУС И ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА БЕЛЫХ КРЫС С ВЫСОКИМ И НИЗКИМ ТИПОМ ИММУННОГО ОТВЕТА ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

4.1. Летальность

4.2. Психоневрологический статус

4.3. Иммунореактивность

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ДАЛАРГИНА НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИППОКАМПА И ЯДЕР ЗАДНЕГО ГИПОТАЛАМУСА БЕЛЫХ КРЫС С НИЗКИМ ТИПОМ ИММУННОГО ОТВЕТА ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

5.1 .Цитоархитектоника гиппокампа

5.2. Цитоархитектоника ядер заднего гипоталамуса

5.3. Межнейронные синапсы гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ДАЛАРГИНА НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ, ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА БЕЛЫХ КРЫС С НИЗКИМ ТИПОМ ИММУННОГО ОТВЕТА В ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

6.1. Летальность

6.2. Психоневрологический статус

Введение Диссертация по биологии, на тему "Структурно-функциональное состояние высших отделов регуляции системы иммунитета белых крыс после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (экспериментальное исследование)."

Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма является актуальной медицинской проблемой современного общества (Рыбаков Г.Ф., 1992; Могучая О.В., 1993; Ярцев В.В., 1995; Коновалов А.Н., 1998; Лихтерман Л.Б. и др., 1998; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Фраерман А.П. и др., 2002, 2008; Ghajar J., 2000; Feinstein А., 2000; Wagner A.K. et al., 2000; Park N.W., Ingles J.L., 2001).

Тяжелая черепно-мозговая травма сопровождается структурно-функциональным повреждением головного мозга, развитием острого катаболического состояния, которое в сочетании с системным воспалительным ответом существенно изменяет адаптивный потенциал организма, увеличивает риск неблагоприятного исхода, высокую степень физической и социальной инвалидности в отдаленном периоде (Астраков C.B. и др., 2002; Левит Д.А., Лейдерман И.Н., 2006; Семченко В.В. и др., 2008; Henry J.D., Crawford J.R.A., 2004; Belanger H.G. et al., 2005; Frencham K.A. et al., 2005).

Перспективным направлением в рамках изучения черепно-мозговой травмы является выяснение закономерностей реализации адаптивных и компенсаторно-восстановительных механизмов организма в посттравматическом периоде (Полушин Ю.С., 2002). Ключевым звеном при этом рассматривается нервная, иммунная и эндокринная системы. Это связано с тем, что иммунный ответ организма на внешнее и внутреннее патологическое воздействие контролируется этими системами (Соколов Е.И., 1998). Накоплены данные экспериментальных исследований, которые обосновывают существование интеграционных взаимоотношений иммунной, нервной и эндокринной систем и их объединение в единую систему регуляции общего гомеостаза и адаптации организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды (Адо А.Д. и др., 1999; Полетаев А.Б. и др., 2002; Сепиашвили Р.И., 2003; Hilschmann N. et al., 2000). Это обосновывает применение системных принципов и подходов к разработке вопросов иммунопатогенеза и лечения черепно-мозговой травмы.

Высший уровень регуляции иммунологических реакций организма включает целый комплекс взаимосвязанных отделов головного мозга (гипоталамус, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва, миндалина, стриатум, синее пятно, циркумвентрикулярные структуры мозга) (Оленев С.Н., 1987; Ашмарин И.П., Каменская М.А., 1988; Гомазков O.A., 2006). В настоящее время нет целостного представления о конкретных механизмах развития такой разновидности посттравматической церебральной недостаточности, как неспособности мозга обеспечивать рефляцию иммунного гомеостаза. Отсутствие четких критериев центральной дизре1уляции иммунной системы ограничивает возможности целенаправленной ее коррекции. Наименее изучено влияние черепно-мозговой травмы на структурно-функциональное состояние высших отделов нервной системы, осуществляющих непосредственную регуляцию иммунологических реакции организма (гипоталамус). Это затрудняет понимание механизмов и закономерностей нарушения и восстановления рефляции этих реакций в посттравматическом периоде (Липатова JI.B. и др., 2003).

Особое значение в рамках проблемы нарушения регуляции системы иммунитета имеет разработка новых способов защиты мозга, стимуляции компенсаторно-восстановительных процессов, параллельной модуляции иммунной системы при активации механизмов его вторичного повреждения после тяжелой черепно-мозговой травмы (Зотов Ю.В. и др., 1996; Молчанов И.В., 2002; Семченко В.В. и др., 2003, 2008; Бабаян Е. и др., 2005; Мороз В.В., Чурляев Ю.А., 2006). В этом плане перспективным может быть использование естественных ре1уляторов мозга, например, опиоидных пептидов (и их синтетических аналогов), главное назначение которых - защита от стрессорных повреждений, обезболивание и координация работы тканей, органов, систем и организма в целом.

Цель работы. Изучение структурно-функционального состояния гиппокампа- и ядер заднего гипоталамуса, психоневрологического статуса и иммунореактивности белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму, обоснование возможности целенаправленной коррекции иммунного ответа организма с помощью синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина.

Задачи исследования:

2. Изучить закономерности изменений психоневрологического статуса и иммунореактивности белых крыс с высоким и низким типом иммунного ответа, перенесших тяжелую сочетанную черепно-мозговую травму.

3. Изучить влияние раннего использования даларгина на структурно-функциональные изменения гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса, психоневрологический статус и иммунореаюгивность белых крыс с низким типом иммунного ответа в посттравматическом периоде.

Новизна исследования. Впервые в эксперименте с использованием комплексного методического подхода и сравнительного анализа выявлены закономерности реорганизации нейронных популяций и межнейронных синапсов высших отделов (гиппокамп, ядра заднего гипоталамуса) регуляции системы иммунитета белых крыс с изначально высоким и низким типом иммунного ответа после тяжелой черепно-мозговой травмы. В результате системного статистического анализа данных, полученных при детальном морфометрическом исследовании структурно-функционального состояния нейронов и межнейронных синапсов этих отделов мозга в норме и в динамике восстановительного периода после тяжелой черепно-мозговой травмы, было установлено, что тип иммунного ответа существенно влияет на динамику морфологических показателей в посттравматическом периоде. У животных с низким типом иммунного ответа после травмы содержание нормохромных нейронов в секторе CAI снижается на 53,0% (7 сут), в САЗ — 40,0% (1 сут), а у животных с высоким типом иммунного ответа — только на 12 и 17% (21 сут) соответственно. При низком типе иммунного ответа после травмы происходит более значительное повреждение межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета: через 3 и 7 суток в поле CAI гиппокампа максимальное уменьшение общей численной плотности синапсов составляет

33,8 и 34,4%, а в ядрах заднего гипоталамуса - 27,7 и 29,8%. При этом у животных с высоким типом иммунного ответа снижение этого показателя в гиппокампе составило 30,9 и 10,7%, а в ядрах заднего гипоталамуса - 26,2 и 8,7% соответственно.

Выявлено, что даларгин предотвращает развитие посттравматической иммунодепрессии, способствует многократному подъему уровня антителообразующих клеток в селезенке (в 4,96 раза) и увеличению количества антиэритроцитарных антител (в 2,46 раза). Параллельно с нормализацией иммунореактивности организма при использовании даларгина происходит более быстрое и полное восстановление ориентировочно-исследовательской деятельности и структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета экспериментальных животных.

Показано, что применение даларгина, обладающего цитопротекгорным, репаративным, иммуномодулирующим, антистрессорным и обезболивающим действием, в значительной степени предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синаптических контактов, стимулирует компенсаторно-восстановительные процессы, улучшает психоневрологический статус и нормализует иммунореактивность экспериментальных животных в постгравматическом периоде.

Полученные данные послужат фундаментальной базой для дальнейшего изучения закономерностей реорганизации межнейронных взаимоотношений поврежденного головного мозга, а также целенаправленного изыскания способов его защиты при тяжелой черепно-мозговой травме с помощью различных регуляторных пептидов. Фактические данные настоящего исследования и теоретические положения, разработанные на их основе, могут быть использованы в преподавании на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической физиологии высших медицинских учебных заведений при изучении вопросов морфологии и функционирования нервной-ткани, органов центральной нервной системы в условиях нормы и диффузно-очаговых повреждений головного мозга.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета внедрены в курс лекций и практических занятий, а также научно-исследовательскую работу кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ОмГМА и ХМГМИ.

Новые данные о патогенезе постгравматического нарушения и восстановления регуляции системы иммунитета у животных с высоким и низким типом иммунного ответа внедрены в курс лекций, практических занятий и научно-исследовательскую работу кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ОмГМА и кафедры нормальной физиологии ХМГМИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения структурно-функционального состояния нейронов и межнейронных синапсов высших отделов регуляции системы иммунитета, психоневрологического статуса и иммунореактивности организма в постгравматическом периоде зависят от типа иммунного ответа организма. Высокий тип иммунного ответа способствует сохранению популяции нейронов гиппокампа и ядер заднего гипоталамуса, обеспечивает более быстрое и полное восстановление синаптоархитектоники этих отделов головного мозга, ориентировочно-исследовательской деятельности и иммунореактивности животных в постгравматическом периоде.

2. Использование даларгина в раннем постгравматическом периоде у животных с низким типом иммунного ответа приводит к уменьшению количества деструктивно измененных нейронов и синапсов, способствует сохранению общей численной плотности нейронов и восстановлению межнейронных связей высших отделов регуляции системы иммунитета, содействует нормализации психоневрологического статуса и иммунореактивности организма.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в изданиях перечня ВАК - 8

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и выводов. Общий объем диссертации составляет 184 страницы, фактические данные иллюстрированы 27 рисунками, 23 таблицами и схемой. Указатель литературы включает 289 источников, из них иностранных - 92. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Деревянко, Любовь Николаевна

ВЫВОДЫ

2. Высшие отделы регуляции системы иммунитета в большей степени страдают у животных с изначально низким типом иммунного ответа. У этих животных после травмы содержание нормохромных нейронов в секторе CAI снижается на 53,0% (7 сут), в САЗ — на 40,0% (1 сут), а у животных с высоким типом иммунного ответа — только на 12,0 и 17,0% (21 сут) соответственно.

3. Максимальное уменьшение общей численной плотности нейронов через 30 суток после травмы (на 39,3%) происходит в поле CAI гиппокампа у животных с изначально низким типом иммунного ответа, а у животных с высоким типом иммунного ответа этот показатель уменьшается на 19,0%; в поле САЗ соответственно - на 29,5 и 15,0%, в ядрах заднего гипоталамуса - на 14,8 и 4,9%.

5. Использование даларгина в течение 5 суток после травмы предотвращает развитие посттравматической иммунодепрессии, способствует многократному подъему уровня антителообразующих клеток в селезенке (в 4,96 раза) и увеличению количества антиэритроцитарных антител (в 2,46 раза), что свидетельствует о более полном восстановлении иммунореактивности организма.

6. Параллельно с нормализацией иммунореактивности организма при использовании даларгина происходит более быстрое и полное восстановление структурно-функционального состояния высших отделов регуляции системы иммунитета и ориентировочно-исследовательской деятельности экспериментальных животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Деревянко, Любовь Николаевна, Тюмень

1. Абдуллаходжаева М.С. Ультраструктура гиппокампа в норме и патологии. Атлас / М.С. Абдуллаходжаева., Л.Ю. Утепов. — Тбилиси: Медицина, 1981. - 171 с.

2. Абрамов В.В Высшая нервная деятельность и иммунитет / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, Д.Н. Егоров, К.В. Вардосанидзе — Новосибирск.: изд-во Типография СО РАМН, 2001.-123 с.

3. Абрамов В.В. Ассиметрия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В Абрамов, Т.Я Абрамова // Новосибирск: Наука, Сиб. изд. фирма РАН, 1996.-97с.

4. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем / В.В Абрамов — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1988. — 166 с.

5. Абрамов В.В. Взаимозависимость параметров поведения и иммунитета: возможные механизмы и значение / В.В. Абрамов, Е.В. Маркова, А.Ф. Повещенко и др. // Russ. J. Immunol. — 2001. 6, № 2. — С. 215-220.

6. Абрамов В.В. Взаимосвязь параметров иммунитета и высшей нервной деятельности у человека // В.В Абрамов, Т.Я Абрамова, В.С Кожевников и др. // Доклады Акад. наук. — 2000. — Т. 371. № 3. — С. 410412.

7. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В Абрамов // Иммунология. 1999. - № 3. - С. 62-64.

8. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной системы / В.В Абрамов Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1991. — 168 с.

9. Абрамов В.В. Модуляция ориентировочно-исследовательского поведения мышей (СВА х С57 BI/6)F1 иммунокомпетентными клетками / В.В. Абрамов, Е.В. Маркова, H.A. Короткова, В.А. Козлов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 134, - № 9. - С. 319-321.

10. Авакян Г.Н. Патогенез и лечение посттравматической эпилепсии / Г.Н. Авакян, Я.Б. Юдельсон, P.P. Маслова, Е.И. Гусев // Ж. неврологии и психиатрии. 2003. - № 9. - С. 9-15.

11. Аврунин A.C. Механизмы развития адаптационного ответа организма на нарушение целостности костей и пути превентивной профилактики послеоперационных осложнений: Автореф. . д-ра мед. наук / A.C. Аврунин; Самара, 1998. — 41 с.

12. Адо А.Д. О взаимодействии нейромедиаторных и иммунных рецепторов / А.Д. Адо, В.Н Федосеева, В.А. Камышева // Патол. физиол. и экспер. тер. 1999. - № 1. - С. 4-6.

13. Адо А.Д. О нервной регуляции иммунных и аллергических реакций / А.Д. Адо // 1 Нац. конф. Рос. ассоц. аллергологов и клин, иммунологов «Соврем, проб, аллергол., клин, иммунол. и иммунофармакол.», Москва, 28-31 янв., 1997: Сб. тр.-М., 1997.-С. 636.

14. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии / И.Г. Акмаев // Пат.физиол. и эксперим. терапия. 2001. - № 4. - С. 3-10.

15. Акмаев И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммунокринологии / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. — Т. 131.-№ 1.-С. 22-32.

16. Акмаев И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокринологии / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. -1999.-№5.-С. 3-8.

17. Александров В.Н Ограничение посттравматической супрессии гуморального иммунного ответа антигипоксантами в эксперименте / В.Н. Александров, А.Б. Томчин // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб, 1994. - С.9.

18. Александров В.Н. Экспериментальный анализ основных этапов иммуногенеза при тяжелой политравме / В.Н. Александров, JI.K. Тухватулина // Пат.физиол. и эксперим. терапия. — 1991. — № 1. — С. 57-58.

19. Александрова В.А. Даларгин — фармакологические и клинические аспекты / В.А Александрова, С.В.Рычкова // Педиатрия. 1993. — № 3. — С. 101-104.

20. Астахов A.A. Повреждение головного мозга и регуляция кровообращения / A.A. Астахов, И.Д. Бубнова. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.- 152 с.

21. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче // Итоги науки и техники. Физиология человека и животных. — М., 1988.-Т.34.-182 с.

22. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. — М.: Институт биомедицинской химии РАМН, 1996. — 469с.

23. Бажанов H.H. Даларгин в комплексном лечении больных с флегмонами челюстно-лицевой области / Н.Н.Бажанов, А.А.Лабазанов // Топ-медицина, 1997. № 2. - С. 31-32.

24. Балберкин A.B. Роль активации нейтрофилов в развитии ближайших осложнений при операциях эндопротезирования / А.В .Балберкин, С.В.Родионов //Вестник травматол. и ортопедии. 1998. — № 2. — С. 46-51.

25. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М., Издательство Медиа Сфера, 2004.- 135 с.

26. Белобородова Н.В. Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса / Н.В. Белобородова, E.H. Бачинская // Анестезиол. и реаниматол.- 2000 № 1.-С. 59-66.

27. Боровиков В. STATISTIKA: искусство анализа данных на компьютере Для профессионалов/ В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. -635 с.

28. Булячев В.Ф. Лечение больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии даларгином и лазерным облучением крови / В.Ф. Булячев, Я.М. Вахрушев // Клин, медицина. 2000. - № 12. - С. 43-46.

29. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: Пер. с англ. — М.: Высш. школа, 1991.-399 с.

30. Вагнер Е.А. Исследование показателей гуморального иммунитета плеврального эксудата в диагностике и прогнозировании плевральных осложнений после операций на легких и травм груди / Е.А.Вагнер,

31. B.И.Ильчишин, В.А. Брунс и др. // Вестн. хирургии. 1996. - 155, № 6. —1. C. 69-71.

32. Василенко A.M. Цитокины в сочетанной регуляции боли, и иммунитета / А.М.Василенко, JI.A. Захарова // Успехи соврем, биол. — 2000. 120, № 2. - С. 174-189.

33. Виноградова О.С. Гиппокамп и память / О.С. Виноградова. — М.: Наука, 1975.-333 с.

34. Воронина O.JI. Эндогенные олигопептиды и иммунная регуляция / О.Л.Воронина, А.А.Замятин // Нейрохимия. 2001. - 18, № 3. - С. 163-181.

35. Гаврилова Е.А. Стресс-индуцированные нарушения иммунной функции и их психокоррекция / Е.А. Гаврилова, Л.Ф. Шабанова // Физиология человека. 1998.-Т. 24. -№ 1.-С. 123-130.

36. Гайдук В.А. К проблеме висцеральной патологии при травматической болезни В.А. / В.А. Гайдук, C.B. Гайдук // Медицинскиепоследствия экстремальных воздействий на организм. Материалы научно-практ. конф. — СПб.: изд-во Типография ВмедА, 2000. С.36-43.

37. Гайтур Э. И. Вторичные механизмы повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме: автореф. дис. .д-ра. мед. наук / Э.И. Гайтур. М., 1999. - 34 с.

38. Гейн C.B. Влияние ротационного стресса на показатели иммунитета. Роль опиатных рецепторов/ C.B. Гейн, Т.А. Симоненко, С.П. Тендрякова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49. - № 6. - С 56-58.

39. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме / В.В. Семченко, А.Ю. Воинов, З.Ш. Голевцова, Н.В. Говорова, П.Н. Щербаков. — Омск-Надым: Омская областная типография, 2003. — 168 с.

40. Германашвили Т. Иммунологическая реактивность организма во время синдрома длительного сдавления / Т.Германашвили, М.Моисирапишвили, Г.Орахелашвили // Изв. АН Грузии. Сер. биол. -2002. 28, № 3-4. - С.267-272.

41. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер с англ. / С. Гланц. — М.:Практика, 1998. 459 с.

42. Гольдберг Е.Д. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза / Е.Д.Гольдберг, А.М.Дыгай, И.А. Хлусов, — Томск: изд-во Томск, ун-та, 1997. 218с.

43. Гомазков O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга М.: Издательство ИКАР, 2006. - 332 с.

44. Горбунов В.И. Иммунологические аспекты процессов адаптации и компенсации в остром периоде черепно-мозговой травмы / В.И. Горбунов // Журн. вопросы нейрохир. им. H.H. Бурденко. — 1992. — Т.1. — С. 27-29.

45. Горбунов В.И. Иммунопатология травматической болезни головного мозга / В.И. Горбунов, Л.Б. Лихтерман, И.В.Ганнушкина. Ульяновск, Средневолжский научный центр, 1996. — 525 с.

46. Горбунов В.И. Клинико-иммунологические исследования при повторной легкой черепно-мозговой травме в остром периоде / В.И. Горбунов // Вопр. нейрохир. 1999. - № 2. - С. 17-21.

47. Горбунов В.И. Этапы иммунореабилитации больных травматической болезнью головного мозга: Тез. докл. На 4 Междунар. конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в мед.», Сочи, 5-9 июля, 1998 / В.И. Горбунов // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № 8. - С. 124.

48. Грекова Т.И. Влияние даларгина на течение экспериментальных аритмий сердца / Т.И.Грекова, К.М.Резников, О.В.Винокурова и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 2. - С. 25-26.

49. Григоревский В.П. Применение антиоксидантов в комбинации с даларгином при комплексном лечении критических ишемий нижних конечностей / В.П.Григоревский, Д.И.Шакенов, М.Б.Баубеков и др. // Акмола медициналык журналы. 1998. - № 4. - С. 23-25.

50. Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в гипоталамусе и их роль в адаптивных реакциях организма / В.В.Гриневич, Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2000. — 46 с.

51. Гурова Я.В. Динамика некоторых показателей эритрона и лейкопоэза при травматической болезни / Я.В.Гурова, Ю.В.Редькин // Теоретические и клинические аспекты неотложных состояний. Материалы научно-практ. конф. Омск.: Изд-во ОГМА, 1999. - С. 49-55.

52. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001. 328 с.

53. Дерябин И.И. Травматическая болезнь / И.И.Дерябин, О.С.Насонкин, Л.: Медицина, 1987. 304с.

54. Диагностика и лечение отека и набухания головного мозга / В.И. Черний, A.M. Кардаш, Г.А. Городник, В.Ф. Дроботько. Киев: Здоровье, 1997.-228 с.

55. Добротина Н.А., Бабаев А.А., Казацкая Ж.А., Шушпанова Ж.А. Регуляция и модуляция иммунологического ответа // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2007. - № 5. - С. 62-64.

56. Долгих В.Т. Ведущие патогенетические факторы постреанимационных повреждении головного мозга. В кн. Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической-патофизиологии. — Омск, 2005. — С. 21-27.

57. Долгушин И.И. Иммунология травмы / И.И.Долгушин, Э.Я.Эберт, Р.И.Лифшиц, Свердловск. 1989. - 188 с.

58. Дэвис Д. Загадочные иммунные синапсы// http://www.sciam.rU/2006/5/immunonology.shtml. 2006.

59. Евсеев В.А. Дизрегуляторный аспект нейроиммунопатологии. Перспективы терапии / В.А.Евсеев, Т.В.Давыдова, О.И.Миковская / Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 131. — № 4. - С. 365-367.

60. Евсеев В.А. Нейроиммунопатология: иммуноагрессия, дизрегуляция, перспективы адаптивной иммунотерапии / В.А. Евсеев, О.И. Миковская // Журн. неврол. и псих. 2002. - №5. - С. 60-64.

61. Захарова JI.A. Опиоидергическая система в сочетанной регуляции боли и иммунитета / Л.А.Захарова, А.М.Василенко // Изв. РАН сер. биология. 2001. -№3.- С. 339-352.

62. Защита мозга от ишемии: состояние проблемы / Е. Бабаян, B.JL Зельман, Ю.С. Полушин, A.B. Щеголев // Анестезиология и реаниматология. — 2005. — №4. — С. 4-14.

63. Зозуля A.A. Аксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте вогеля и при поднятом крестообразном лабиринте / А.А.Зозуля, В.К.Мешавкин, А.В.Торопов и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. - № 2. - С. 211-214.

64. Золоев Г.К. Значение мю- и дельта- опиатных рецепторов в реализации действия энкефалинов на течение гипоксической гипоксии / Г.К.Золоев, Е.С.Аргинтаев, И.В.Боброва и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1992. -№ 11.-С. 500-501.

65. Золоев Г.К. Функциональное состояние системы эндогенных опиоидных пептидов при травматическом шоке у крыс / Г.К.Золоев, Е.С.Аргинтаев, Л.А.Алекминская и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1992.-№5.-С. 467-469.

66. Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь / Е.С.Золотокрылина // Анестезиол. и реаниматол. — 2000. — № 6. — С. 68-73.

67. Зотов Ю.В. Очаги размозжения головного мозга / Ю.В. Зотов, Р.Д. Касумов, Исмаил Тауфик — СПб, 1996. 253 с.

68. Иванов С.Р. Влияние даларгина на метаболизм ЦНС у крыс в остром периоде черепно-мозговой травмы / С.Р.Иванов, П.П.Золин // Патогенез, клиника и терапия экстремальных и терминальных состояний, Омск.: Изд-во Омской гос. мед. академии, 1998. — С. 48-52.

69. Каде А.Х. Влияние опиоидных пептидов на иммунный статус и течение раневого процесса у больных с термической травмой / А.Х.Каде, Р.А.Ханферян, Ю.А.Богданова // Аллергология и иммунология. 2003. -Т.4. - № 2. — С. 152.

70. Каде А.Х. Роль опиоидных пептидов в иммунореабилитации: Тез. докл. На 4 Междунар. конгр. «Иммунореабилитация и реабилитация в мед.», Сочи, 1998 / А.Х.Каде, А.В.Рубцовенко, А.П.Пахахонский и др. // Int. J. Immunorehabil. 1998. - № 8. - С. 9.

71. Караулов A.B. Клиническая иммунология / А.В.Караулов, М.: Мед. информ. агенство, 1999. -604 с.

72. Кариев М.Х. Инвалидность при черепно-мозговой травме / М.Х. Кариев // Актуальные вопросы черепно-мозговой травмы и другой ургентной патологии при повреждениях и заболеваниях нервной системы. -Красноярск, 1990. С. 29-32.

73. Кармен Н.Б. Динамика процессов свободно-радикального окисления в спинномозговой жидкости пострадавших с травматическим повреждением центральной нервной системы / Н.Б. Кармен // Вестник интенсивной терапии. 2005. — №3. - С. 27-30.

74. Классификация последствий черепно-мозговой травмы / Л.Б. Лихтерман., A.A. Потапов, А. Д. Кравчук, В. А. Охлопков// Неврологический журнал. 1998. - Т. 3, № 3. - С. 12-14.

75. Клещинов В.Н. Структурно-функциональные состояния тел нервных клеток / В.Н. Клещинов // Ультраструктура и пластичность нейронов : сб. науч. тр.-Пущино, 1990.-С. 164-175.

76. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. В 2 т. Т. 1 / Под ред. А.Н. Коновалова М.: Антидор, 1998. — 550 с.

77. Козаченко Н.В. Проблемы диагностики и лечения иммунной недостаточности / Н.В.Козаченко, К.Б.Оспанова, Н.А.Тимченко, С.Ю.Старикова // Сб. трудов международной конф., Караганда, 24-25 января 2002. Караганда, 2002. - С. 146-148.

78. Козлов И.Г., Горлина Н.К., Чередеев А.Н. Рецепторы контактного взаимодействия // Иммунология. 1995. № 4. С. 14-23.

79. Комарец С.А. Иммунотерапия в комплексном лечении черепно-мозговой травмы / С.А.Комарец, АА.Старченко, Т.И.Прилукова // VIII Всеросс. съезд анестезиол. и реаниматол. — Омск, 2002. — С.102.

80. Кондаков E.H. Тяжелая черепно-мозговая травма (функционально-структурный ореол очага размозжения мозга и варианты хирургии) / E.H. Кондаков, В.Б. Семенютин, Б.В. Гайдар. СПб., 2001. - 213 с.

81. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. Новосибирск, 1999. 250 с.

82. Коновалов А.Н.,. Лихтерман Л.Б., Потапов A.A. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. — Москва «АНТИДОР», 1998. — 320 с.

83. Коростелев С.А. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на Т-клеточный иммунитет / С.А.Коростелев, К.Л.Исакова, А.И.Щеголев и др. // Эксперим. и клин, фармакология. — 1994.-№ 1.-С. 57-61.

84. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология / Г.Н.Крыжановский // Патол. физиол. и эксперим. терапия. — 2002. № 3. -С. 2-19.

85. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология / Г.Н.Крыжановский, С.В.Магаева, С.В.Макаров, М.: Ин-т общ. патол. и физиол., 1997. -282 с.

86. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство / Г.Н.Крыжановский, М.: Медицина, 1997. — 352 с.

87. Крыжановский Г.Н. Опиоидные пептиды и шок / Г.Н.Крыжановский, В.Д.Слепушкин, Г.К.Золоев и др. // Патол.физиол. и .эксперим. терапия. 1987. - № 6. - С. 47-51.

88. Крыжановский Г.Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе / Г.Н. Крыжановский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 127, N 3. - С. 244-247.

89. Крыжановский Г.Н. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы / Г.Н.Крыжановский, С.В.Магаева // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - № 5. - С. 60-64

90. Кузнецов В.П. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинферона / В.П.Кузнецов, В.П.Маркелова, В.А.Лазанович и др. // Мед. Иммунология. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 11-20.

91. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин, М.: Высшая школа, 1980. — 293с.

92. Лебедев В.В. Неотложная нейрохирургия: руководство для врачей / В .В. Лебедев, В.В. Крылов М.: Медицина, 2000. - 568 с.

93. Лебедева Р.Н. Фармакотерапия острой боли / Р.Н. Лебедева, В.В. Никода М. - Аир - Арт. - 1998. - 298 с.

94. Левит Д.А. Острое катаболическое состояние при синдроме системного воспалительного ответа различной этиологии. Попытка клинического анализа / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии. 2006. - № 2. — С. 9-14.

95. Лопатина Т.К. Численность лимфоцитов, относящихся к различным субпопуляциям, у больных с осложненной травмой позвоночника / Т.К.Лопатина, Н.В.Петрова, В.Н.Николаенко и др. // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 70-71.

96. Львова С.П. Влияние гипотермии и даларгина на ПОЛ в тканях у крыс / С.П.Львова, Т.Ф.Горбунова, Е.М.Абаева // Вопр. мед. химии. — 1993.-№3.-С. 21-24.

97. Ляшев Ю.Д. Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов крови при травме / Ю.Д.Ляшев // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 22-24.

98. Ляшев Ю.Д. Опиоидные пептиды как регуляторы функциональной активности макрофагов при переломах костей / Ю.Д.Ляшев // Иммунология. 2002. -№ 3. - С. 170-171.

99. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В.Меньшиков, М.: Медицина, 1987. 368 с.

100. Мидленко А.И. Циркулирующие иммунные комплексы в остром периоде сотрясения головного мозга у детей / А.И.Мидленко, Т.З.Биктимиров, Ю.А.Гармашов и др. // Журн. «Вопр. нейрохирургии» им. Н.Н.Бурденко. 2000. - № 4. - С. 21-22.

101. Михайлов H.H. Фармакологические подходы к терапии метаболических нарушений при травматическом шоке в эксперименте / Н.Н.Михайлов, В.Д.Слепушкин // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии. — М, 1996. — С. 206210.

102. Молчанов И.В. Принципы интенсивной терапии изолированной черепно-мозговой травмы / И.В. Молчанов // Анестезиология и реаниматология. 2002. - №3. - С. 12-17.

103. Мороз В.В., Чурляев Ю.А. Вторичные повреждения головного мозга при тяжелой черепно-мозговой травме. — М., 2006. — 403 с.

104. Намазова JT.C. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / Л.С.Намазова, В.А.Ревякина, И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2000. - № 1. - С.56-67.

105. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Вопросы гематологии. — 1996. — № 6. -С. 40—43.

106. Оленев С.Н. Конструкция мозга / С.Н. Оленев. Л.: Медицина, 1987.-208 с.

107. Онищенко H.A. Полиорганная недостаточность как проявление иммунной дизрегуляции репаративных процессов в органах при критических состояниях / Н.А.Онищенко, В.С.Сускова, А.Б.Цыпин и др. // Анестезиол. и реаниматол. — 2001. — № 3. — С. 54-57.

108. Осадчий O.E. Действие регуляторных пептидов на эффект кардиореспираторной синхронизации у больных с патологией сердца / О.Е.Осадчий, В.Г.Абушкевич, С.Г.Канорский и др. // Патол.физиол. и эксперим. тер. 2001. - № 4. - С. 25-27.

109. Останин A.A. Цитокин-опосредованные механизмы развитиясистемной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А.А.Останин, О.Ю.Леплина, М.А.Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. 2002.-Т. 1.-№ 1.-С.38-45.

110. Отмахов H.A. Нейрональная сеть гиппокампа: морфологический анализ / H.A. Отмахов // Усп. физиол. наук. — 1993. — №4. — С.79-101.

111. Охотин В.Е. Клетки-канделябры и аксо-аксональное торможение в новой коре, гиппокампе и зубчатой извилине / В.Е. Охотин, С.Г. Калиниченко // Морфология. 2001. - №3. - С. 7-22.

112. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 С.

113. Пашутин С.Б. Антистрессорные и кардиопротекторные свойства синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина при экспериментальной ожоговой травме у крыс /С.Б.Пашутин // Патол. физиол. и эксперим. тер. — 1992. № 2. - С. 36-38.

114. Подвигина Т.Т. Значение надпочечников в изменении свойств гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы после стресса / Т.Т.Подвигина, Т.С.Богданова, А.А.Филаретов // Физиол. журн. 1992. Т. 78.-№ 12.-С. 149-154.

115. Подгорная Е.К. Изменение содержания мет-энкефалина в различных структурах мозга крыс при формировании иммунного ответа / Е.К.Подгорная, Е.Л.Альперина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 123. — № 2. — С.170-172.

116. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза) / А.Б.Полетаев, С.Г.Морозов, И.Е.Ковалев, М.: Медицина, 2002. 168 с.

117. Полушин Ю.С. Принципиальные подходы в оценке компенсаторных реакций при тяжелой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме /Ю.С. Полушин, A.B. Щеголев // Материалы III съезда нейрохирургов России: сб. докл. СПб., 2002. — С. 430-431.

118. Прогноз тяжелой черепно-мозговой травмы / С.В. Астраков, С.С. Рабинович, Е.В. Чухно, И.П. Верещагин // Материалы YIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов: сб. докл. — Омск, 2002.-С. 93.

119. Прохорова Н.В., Казацкая Ж.А. // Актуальные проблемы медицины и биологии. — 2004. Вып. 3. - С. 306-309.

120. Пшенникова М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г.Пшенникова // Патол. физиол. и эксперим. тер. -2000.-№2.-С. 24-31.

121. Разгонов Ф.И. Патофизиологическое обоснование коррекции постреанимационных нарушений гомеостаза даларгином и милдронатом. Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.16 / Ф.И. Разгонов, Омская гос.мед. акад. Омск, 1999. - 17 с.

122. Рациональная организация — основа церебропротекции / C.B. Астраков, Е.В. Чухно, В.И. Ярохно, С.С. Рабинович, И.П. Верещагин //Материалы III съезда нейрохирургов России: сб. докл. — СПб., 2002. — С. 396-397.

123. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва -М., МедиаСфера, 2002. 305 с.

124. Редькин Ю.В. Иммунопатогенез травматической болезни / Ю.В.Редькин, Т.Ф.Соколова, В.В.Пастухов, Омск: Омский гос. ун-т, 1993. -250с.

125. Резников К.Ю. Пролиферация и цитогенез в развивающемся гиппокампе / К.Ю. Резников, Г.Д. Назаревская. -М.:Наука, 1989. 125 с.

126. Руднов В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему / Руднов В.А. // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 2-7.

127. Рыбаков Г.Ф. Черепно-мозговая травма (клиника, диагностика, лечение) / Г.Ф. Рыбаков. Владикавказ: СОГУ, 1992. — 192 с.

128. Самойлов М.О. Мозг и адаптация: молекулярно-клеточные механизмы. — СПб.: Ин-т физиологии им. И.П.Павлова РАН, 1999. — 272 с.

129. Саморукова И.В. Постреанимационные изменения пирамидных нейронов гиппокампа: цитохимический и морфометрический анализ: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Саморукова. Москва, 2003.-23 с.

130. Семченко В.В. Постаноксическая энцефалопатия / В.В. Семченко, С.С. Степанов, Г.В. Алексеева. — Омск: Омская областная типография, 1999. 448 с.

131. Семченко В.В. Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты) / В.В. Семченко, С.С. Степанов, H.H. Боголепов. Омск, 2008. - 400 с.

132. Семченко В.В., Воинов А.Ю., Голевцова З.Ш. и др. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. Омск-Надым: Омская областная типография, 2003. - 168 с.

133. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И.Сепиашвили // Аллергология и иммунология. — 2003. — Т.4, №2. — С. 5-14.

134. Смирнов A.B. Структурно-функциональные механизмы адаптации гипоталамуса и продолговатого мозга растущего организма к стрессовым воздействиям: Автореф. дис. докт.мед.наук / A.B. Смирнов. -Волгоград. 2005. — 28 с.

135. Смирнова В.И. Возможности использования даларгина в интенсивной терапии критических состояний / В.И.Смирнова, Н.Н.Пулина, В.В.Казенков и др. // Вестн. РАМН. 1994. - № 6. - С. 48-51.

136. Соколов В.А. Сочетанная травма / В.А.Соколов // Вестн. травматол. и ортопед, им. Н.Н.Пирогова. 1998. - № 2. — С. 54-65.

137. Соколов Е.И. Клиническая иммунология / Е.И.Соколов, М.: Медицина, 1998.-272 с.

138. Соколова Т.Ф. Взаимодействие иммунной, нервной иэндокринной систем при травматической болезни: автореф. дис. д-ра мед.наук. Томск, 2004. - 40 с.

139. Стариков A.C. Особенности иммунного ответа при изолированном ушибе мозга и его сочетании с гематомой / А.С.Стариков, Т.Т.Касумова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2000.-№ 10.-С. 67-68.

140. Старченко A.A. Иммунологические синдромы у пострадавших с черепно-мозговой травмой, огнестрельными и взрывными повреждениями головного мозга в мирное и военной время / А.А.Старченко, В.А.Хилько, Ю.А.Шулев и др. // Иммунология. — 1999. -№ 3. С. 47-51.

141. Старченко A.A. Сепсис с точки зрения психонейроиммунологии / А.А.Старченко, С.А.Комарец // VIII Всероссийский съезд анестезиол. и реаниматол. — Омск, 2002. — С.202.

142. Старченко A.A. Система индивидуальной терапии внутричерепных осложнений / А.А.Старченко, В.А.Хилько, С.А.Комарец и др. // Иммунология. 1999. - № 3. - С. 43-47.

143. Суркина И. Д. Роль опиоидной системы в обеспечении работоспособности в условиях острого физического стресса / И.Д.Суркина // Вестн. спортивной медицины России. — 1995. № 3-4. — С.90.

144. Теплова С.Н. Характер нарушений фагоцитарного звена иммунитета при ожоговой болезни / С.Н.Теплова, К.В.Никушкина, Л.И.Крюкова // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. — М.: ВИНИТИ, 1997. С. 331.

145. Третьякова И.Е. Состояние секреторной функции нейтрофилов в условиях механической травмы / И.Е.Третьякова // Мед. Иммунология. — 2002. Т.4. -№ 1С. 93-97.

146. Тюрин Ю.Н. Статистический анализ данных на компьютере / Ю.Н.Тюрин, А.А.Макаров, М.: ИНФРА-М, 1998. 528 с.

147. Утешев Б.С. Влияние эндогенных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов на активность естественных киллерных клеток / Б.С.Утешев, С.А.Коростелев, К.Л.Исакова и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 1. - С. 55-57.

148. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга / В.И. Скворцова и др. // Журн. неврол. и псих. 2005. - №8. - С. 36-40.

149. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ., 3-е изд. — М.: Медиа-Сфера, 2004. 352 с.

150. Фоминых С.Г. Возможность регуляции даларгином иммунологических звеньев посттравматической анемии в эксперименте на крысах / С.Г.Фоминых, Ю.В.Редькин, Г.Г.Сергиенко // Тез. докл. I Рос.

151. Конгр. по патофизиологии «Патофизиол. органов и систем. Типовые патол. процессы» 17-19 окт. 1996, Москва. М.: РГМУ, 1996. С.309.

152. Фраерман А.П, Гомозов Г.И., Акулов М.С. Сочетанная черепно-мозговая травма, Н. Новгород, 2002 — 136 с.

153. Фраерман А.П., Кравец Л.Я., Шелудяков А.Ю., Трофимов А.О., Балябин A.B. Сдавление головного мозга при изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме //монография, Нижний Новгород, 2008-219 с.

154. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С.Фрейдлин // Иммунология. 2001. -№5.-С. 4-7.

155. Хаитов P.M. Иммунитет и стресс / Р.М.Хаитов, В.П.Лесков // Рос. физиол. ж.-2001,-87, № 8.-С. 1060-1072.

156. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. № 4. С. 196— 203.

157. Хамильтон Л.У. Основы анатомии лимбической системы крысы. Пер. с англ. / Л.У. Хамильтон. — М.: Изд-во МГУ, 1984. 184 с.

158. Харин Г.М. Влияние стимуляции фагоцитов на неспецифическую резистентность организма к шокогенным воздействиям / Г.М.Харин, А.З.Шакирова, А.М.Сабитова // Бюл. эксперим биол и мед.1998.-Т. 126.-№ 11.-С. 548-551.

159. Хаспеков Л.Г., Бобров М.Ю. Эндогенная каннабиноидная система и ее защитная роль при ишемическом и цитотоксическом повреждении нейронов головного мозга // Нейрохимия. 2006. - Т. 23. -С. 85-105.

160. Хлуновский А.Н. Концепция болезни поврежденного мозга (методологические основы) / А.Н. Хлуновский, A.A. Старченко. СПб.,1999.-253 с.

161. Хлуновский А.Н. Концепция болезни поврежденного мозга Методологические основы. Под редакцией В.А.Хилько / А.Н.Хлуновский,

162. A.А.Старченко, СПб.: Издательство "Лань", 1999. 256с.

163. Хугаева В.К. Микроциркуляция в пиальных сосудах ишемизированного мозга крысы при опиоидной лимфостимуляции /

164. B.К.Хугаева, П.Н.Александров, В.В .Александрии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995.-№ 1.-С. 100-105.

165. Хугаева В.К. Различное влияние аналога лей-энкефалина на динамику мозгового кровотока при ишемии мозга разной степени тяжести / В.К.Хугаева, Ж.Д.Беспалова // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1998. — 126. -№ 11.-С. 516-519.

166. Хэм А. Гистология: Пер. с англ / А. Хэм, Д. Кормак. — М.: Мир. 1983. — Т.З. — С. 163-237.

167. Царенко C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы / C.B. Царенко. М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 352 с.

168. Царенко C.B. Современные подходы к интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / C.B. Царенко // Анестезиология и реаниматология. 2003. - №2. - С.45-49.

169. Цой О.Г. Механизм нарушения бактериальной активности нейтрофильных гранулоцитов при острых гнойных хирургических заболеваниях / О.Г.Цой, Д.К.Туребаев, Е.А.Тайгулов, и др. // Аллергология и иммунология. -2003. Т.4, №2. - С. 150.

170. Чейдо М.А. Влияние опиоидных пептидов на процессы иммуномодуляции / М.А.Чейдо, Г.В.Идова // Рос. физиол. ж. 1998. - 84, №4.-С. 385-390.

171. Чейдо М.А. Дофаминергические механизмы в иммуностимуляции при активации мю-опиоидных рецепторов DAGO / М.А.Чейдо, Г.В.Идова, Е.Л.Альперина // Бюл. СО РАМН. 2002. - №1. С. 84-86.

172. Черний В.И. Нарушения в системе гемостаза при критических состояниях/ В.И. Черний, П.Н. Кабанько, И.В. Кузнецова // Киев: Здоровье, 2001. 425 с.

173. Чесноков Д-Н. Использование даларгина для интраоперационной защиты головного мозга при нейрохирургических вмешательствах / Д.Н.Чесноков, Ю.А.Чурляев, Э.Н.Денисов, В.Я.Мартыненко // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 21-22.

174. Чесноков Д.Н. Применение даларгина для интероперационной защиты головного мозга в нейрохирургии / Д.Н.Чесноков, Э.Н.Денисов, В.Я.Мартыненко, А.Г.Афанасьев // VII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. С.-Петербург, 2000. - С. 211.

175. Чуприн C.B. Влияние даларгина на уровень интраоперационной аналгезии у хирургических больных различных групп / С.В.Чуприн, Т.А.Жук, А.Г.Работько и др. // VIII Всерос. съезд анестезиол. и реаниматол. Омск, 2002. - С 252.

176. Шакенов А.Д. Даларгин в комплексном лечении больных острыми окклюзиями артерий нижних конечностей: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.37./А.Д.Шакенов; Акмол. гос. мед. акад. — Астана, 2000.-26 с.

177. Шеперд Г. Нейробиология: 2 т. Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — Т.1-С.454.

178. Шерман Д.М. Внутривенное введение даларгина как метод повышения эффективности реинфузии крови в позднем периоде геморрагического шока / Д.М.Шерман, В.М.Грач // Гематология и трансфузиология. — 1993. — № 8. — С. 27-30.

179. Ширинский B.C. Вторичные иммунодефицита — проблемы диагностики и лечения / В.С.Ширинский, Новосибирск: изд-во Типография СО РАМН, 1997. 111 с.

180. Шлозников Б.М. Синтетические нейропептиды — новое направление в анестезиологии (возможные механизмы действия) / Б.М.Шлозников, А.В.Виноградов, М.И.Титов, В.М.Лихванцев // Вестн. АМН СССР. -1990. № 3. - С. 3-5.

181. Шмидт Р.Ф. Физиология человека: пер. с англ./ Р.Ф. Шмидт, Г. Тевс. -М.: Мир, 1985. 272 с.

182. Яковлева И.И Особенности транспорта кортизола и тироксина при гемодиафильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью / И.И.Яковлева, В.С.Тимохов, Г.В.Ляликова и др. // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 10-13.

183. Ярилин H.H. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. -608 с.

184. Ярцев В.В. Основные эпидемиологические показатели острой ЧМТ среди городских жителей (отраслевая научно-техническая программа) / В.В. Ярцев, В.П. Непомнящий, С.К. Акшулаков // Вопросы нейрохирургии. 1995. — №1. - С. 37-40.

185. Acerini CL, Tasker RC. Neuroendocrine consequences of traumatic brain injury // J Pediatr Endocrinol Metab. 2008. - 21, N7. - P.611-619.

186. Ader R. Psychoneuroimmunology / R.Ader // ILAR Journal. — 1998.-39, № l.-P. 27-29.

187. Adler MW, Geller EB, Chen X, Rogers TJ. Viewing chemokines as a third major system of communication in the brain // AAPS J. 2006. - V.7, N4.-P. 865-870.

188. Andreasson K.I., Kaufmann W.E. Role of immediate early gene expression in cortical morphogenesis and plasticity // Results Probl Cell Differ. -2002.-V.39.-P. 113-137.

189. Annegers J.F. The risks of epilepsy after traumatic brain injury / J.F. Annegers, S.P. Coan // Seizure. 2000. - V. 9, N7. - P. 453-457.

190. Ayata C. Ischaemic brain edema / C. Ayata, A.H Ropper //J. Clin. Neurosc. 2002. - V. 9, N 2. - P. 113-124.

191. Baigent S.M. Peripheral corticotropin-releasing hormone and urocortin in the control of the immune response // Peptides. — V. 2001. V. 22, N5.-P. 809-820.

192. Bashore T.R. Older age, traumatic brain injury, and cognitive slowing: some convergent and divergent findings / T.R. Bashore, K.R. Ridderinkhof//Psychol Bull. 2002. - Jan; 128 (l).-P. 151-198.

193. Bazan N.G. Mediators of injury in neurotrauma: intracellular signal transduction and gene expression / N.G. Bazan, E.B. Turco, G. Allan // J. Neurotrauma. 1995. - V. 12, N5. - P. 791-814.

194. Belanger H.G. Factors moderating neuropsychological outcomes following mild traumatic brain injury: a meta-analysis / H.G. Belanger, G.

195. Curtiss, J.A. Demery, B.K Lebowitz, R.D. Vanderploeg // J. Int. Neuropsychol. Soc.-2005.-V. 11, N3.-P. 215-217.

196. Bergsma J. Illness, the mind, and the body: canser and immunology: an introduction (Review) / J.Bergsma // Teor. Med. — 1994. V. 15-N4.-P. 337.

197. Bonfanti L. PSA-NCAM in mammalian structural plasticity and neurogenesis // Prog Neurobiol. 2006. - V.80, N3. - P. 129-164.

198. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury / B.C. White et al. // J. Neurol. Sci. 2000. - V. 179, N 1-2. - P. 1-33.

199. Chapman S.B. Discussion of developmental plasticity: factors affecting cognitive outcome after pediatric traumatic brain injury / S.B. Chapman, L. McKinnon // J. Commun. Disord. —2000. V. 33, N 4. - P. 333344.

200. Chen Y. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits / Y.Chen et al. // J. Neurotrauma. 1996. — V. 13, N 10. — P. 557-568.

201. Choi D.W. Ischemia — induced neuronal apoptosis / D.W Choi // Curr. opin. Neurobiol. 1996. - V.6, N 5. - P. 667-672.

202. Choi D.W. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic — ischemic neuronal death / D.W. Choi, S.M. Rothman // Annu. Rev. Neurosci. — 1990.-V. 13.-P. 171-182.

203. Clemens J.A. Cerebral ischemia: gene activation, neuronal injury, and the protective role of antioxidants / J.A. Clemens // Free Radic. Biol. Med. -2000. V.28,N 10. -P.1526-1531.

204. Clients' perspectives on problems many years after traumatic brain injury / S. Dean, A. Colantonio, G. Ratcliff, S.Chase // Psychol. Rep. 2000. -V.86, N2. — P. 653-658.

205. Clinical trials in head injury / R.K. Narayan et al. // J. Neurotrauma. 2002. - V. 19, N 5. -P.503-557.

206. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells // Nature. 1965. - V.207, N5001. - P.1106-1107.

207. Davis A.E. Mechanisms of traumatic brain injury: biomechanical, structural and cellular considerations / A.E. Davis // Crit Care Nurs Q. 2000. — V. 23, N3.-P. 1-13.

208. Di Filippo M., Sarchielli P., Picconi B., Calabresi P. Neuroinflammation and synaptic plasticity: theoretical basis for a novel, immune-centred, therapeutic approach to neurological disorders // Trends Pharmacol Sci. 2008. - V. 29, N8. - P. 402-412.

209. Doppenberg E.M. Clinical trials in traumatic brain injury: lessons for the future / E.M. Doppenberg, S.C. Choi, R. Bullock // J Neurosurg Anesthesiol. 2004. - V. 16, N1. - P. 87-94.

210. Dustin M.L. Cell adhesion molecules and actin cytoskeleton at immune synapses and kinapses // Curr Opin Cell Biol. 2007. — V. 19, N5. — P. 529-533.

211. Feinstein A. Mild traumatic brain injury: the silent epidemic / A. Feinstein , M. Rapoport // Can J. Public Health. 2000. - V. 91, N 5. - P. 325326.

212. Fiskum G. Mitochondrial participation in ischemic and traumatic neural cell death / G. Fiskum //J. Neurotrauma. 2000. - V. 17. N 10. - P. 84355.

213. Folkerth R.D. Neuropathologic substrate of cerebral palsy / R.D. Folkerth //J. Child. Neurol. 2005. - V. 20, N12. - P. 940-946.

214. Frencham K.A. Neuropsychological studies of mild traumatic brain injury: a meta-analytic review of research since 1995 / K.A. Frencham, A.M. Fox, M.T. Maybery // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2005. - V. 27, N3. - P. 334-351.

215. Gaetz M. The neurophysiology of brain injury / M. Gaetz //Clin Neurophysiol. 2004. - V. - 115, N1. - P. 4-18.

216. Ghajar J. Traumatic brain injury / J. Ghajar // Lancet. 2000. — V.356, N9233. - P. 923-929.

217. Golding E.M. Sequelae following traumatic brain injury. The cerebrovascular perspective / E.M. Golding // Brain Res. Rev. — 2002. — V. 38, N3.-P. 377-388.

218. Goncharova L.B., Tarakanov A.O. Nanotubes at neural and immune synapses // Curr Med Chem. 2008. - V. 15, N3. - P. 210-218.

219. Guijarro A, Laviano A, Meguid MM. Hypothalamic integration of immune function and metabolism // Prog Brain Res. 2006. - V. 153. - P. 367405.

220. Hall A.C., Lucas F.R., Salinas P.C. Axonal remodeling and synaptic differentiation in the cerebellum is regulated by WNT-7a signaling // Cell. — 2000. — V.100. — P. 525-535.

221. Harris B.N. The immune response to trauma / B.N.Harris, J.A.Gelfand // Semin. Pediatr. Sung. 1995. - V. 4, N 2. - P. 34-37.

222. Hausmann R. The time course of the vascular response to human brain injury an immunohistochemical study / R. Hausmann, P. Betz // Int. J. Med. 2000. - V.l 13, N5. - P. 288-292.

223. Henry J.D. Meta-analytic review of verbal fluency performance in patients with traumatic brain injury/ J.D. Henry, J.R.A. Crawford // Neuropsychology. 2004. - V. 18, N4. - P. 621-628.

224. Hilschmann N. Das immun- und das nervensystem. Vorprogrammierte systeme zur reaktion auf das untrwartete / N.Hilschmann, H.U.Barnikol, S.Barnikol-Watanabe et al. // Nachr. Akad. Wiss. Gottingen. Ser. 2. -2000.— N l.-P. 1-67.

225. Intentional traumatic brain injury: epidemiology, risk factors, and associations with injury severity and mortality / A.K. Wagner et al. // J. Trauma. 2000. - V.49, N3. - P. 404-410.

226. Intranuclear localization of apoptosis-inducing factor (AIF) and large scale DNA fragmentation after traumatic brain injury in rats and neuronal cultures exposed to peroxynitrite / X. Zhang et al. // J. Neurochem. — 2002. — V. 82,N1.-P. 181-191.

227. Jonsdottir I.H. Neuropeptider and their interaction with exercise and immune function / I.H.Jonsdottir // Immunol, and Cell Biol. 2000. - V. 78, N5.-P. 562-570.

228. Katayama M, Kobayashi S, Kuramoto N, Yokoyama MM. Effects of hypothalamic lesions on lymphocyte subsets in mice // Ann N Y Acad Sei. — 1987.-V. 496.-P. 366-376.

229. Kelley K.W. The role of growth hormone in modulation of the immune response // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1990. - V. 594. - P. 95-103.

230. Kesler S.R. SPECT, MR and quantitative MR imaging: correlates with neuropsychological and psychological outcome in traumatic brain injury // S.R. Kesler, H.F. Adams, E.D. Bigler // Brain Inj. 2000. - V.14, N10. - P. 851-857.

231. Kossmann T. The impact of immune mediators in the development of secondary brain injury / T.Kossmann, O.Trentz, C.Kossmann // Neurotrauma Symp. Cruise Moscow-Volga River, Moscow, July 12-17, 1997: Progr. and Abstr.-M., 1997.-P. 61.

232. Krzewski K., Strominger J.L. The killer's kiss: the many functions of NK cell immunological synapses // Curr Opin Cell Biol. 2008. - V. 20, N5. -P. 597-605.

233. Langnaese K., Beesley P.W., Gundelfinger E.D. Synaptic membrane glycoproteins gp65 and gp55 are new members of the immunoglobulin superfamily // J Biol Chem. 1997. - V. 272, N 2. - P. 821827.

234. Leker R.R. Cerebral ischemia and trauma-different etiologies yet similar mechanisms: neuroprotective opportunities / R.R. Leker, E. Shohami // Brain Res. Rev.-2002.-V. 39, N 1.-P. 55-73.

235. Lewen A. Free radical pathways in CNS injury / A. Lewen, P. Matz, P.H. Chan // J. Neurotrauma. 2000. - V. 17, N 10. - P. 871-890.

236. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. — 1999.-V. 79.-P. 1431-1568.

237. Marmarou A. Contribution of edema and cerebral blood volume to traumatic brain swelling in haed-injyred patients / A. Marmarou, P.P. Fatouros, P. Barzo//J. Neurosurg. 2000. - V. 93, N2.-P. 183-193.

238. Meythaler J.M. Current concepts: diffuse axonal injury-associated traumatic brain injury / J.M. Meythaler et al. //Arch. Phys. Med. Rehabil. -2001.-V. 82, N10. P. 1461-1471.

239. Miller M.W., Potempa G. Numbers of neurons and glia in mature rat somatosensory cortex: effects of prenatal exposure to ethanol // J. Comp. Neurol. -1990. V.293. - P. 92-102.

240. Moon R.T., Bowerman B., Boutros M., Perrimon N. The promise and perils of Wnt signaling through beta-catenin. Science. — 2002. — V. 296. — P. 1644-1646.

241. Moreno-Flores M.T. Polymorphonuclear leukocytes in brain parenchyma after injury and their interaction with purified astrocytes in culture / M.T. Moreno-Flores, P. Bovolenta, M. Nieto-Sampedro // Glia. 1993. - V. 7, N2.-P. 146-157.

242. Neumar R.W. Molecular mechanisms of ischemic neuronal injury/ R.W. Neumar // Ann. Emerg. Med. 2000. - V.36, N 5. - P. 483-506.

243. Oertner T.G., Matus A. Calcium regulation of actin dynamics in dendritic spines // Cell Calcium. 2005. - V.37, N5. - P.477-482.

244. Park N.W. Effectiveness of attention rehabilitation after anacquired brain injury: a meta-analysis / N.W. Park, J.L. Ingles //i

245. Neuropsychology.-2001.-V. 15, N2.-P. 199-210.

246. Phillips L.L. Interactive pathology following traumatic brain injury modifies hippocampal plasticity / L.L. Phillips, T.M. Reeves // Restor. Neurol. Neurosci. 2001. - V. 19, N34. - P. 213-235.

247. Traumatic injury to the immature brain: inflammation, oxidative injury, and iron-mediated damage as potential therapeutic targets / M.B. Potts et al. // NeuroRx. 2006. - V.3, N2. - P. 143-153.

248. Reed A.R. Secondary injury in traumatic brain injury patients — a prospective study/ A.R. Reed, D.G. Welsh // S. Afr. Med. J. 2002. - V.92, N3. -P. 221-224.

249. Resnick D.K. Outcom analysis of patients with sever haed injuries and prolonged intracranial hypertension/ D.K. Resnick, D. W. Marion, P. Carlier // J. Trauma. 1997. - V. 52. - P. 1108-1111.

250. Rigg J-L. A review of the effectiveness of antioxidant therapy to reduce neuronal damage in acute traumatic brain injury / J.L. Rigg, E.P. Elovic, B.D. Greenwald // J. Head Trauma Rehabil. 2005. - V. 20, N4. - P. 389-391.

251. Rigg J.L. A review of the effectiveness of antioxidant therapy to reduce neuronal damage in acute traumatic brain injury / J.L. Rigg, E.P. Elovic, B.D. Greenwald // J. Head Trauma Rehabil. 2005. - V. 20, N4. - P. 389-391.

252. Rosenberg G.A. Ichemie brain edema / G.A. Rosenberg // Prog. Cardiovasc. Dis. 1999. - V. 42, N 33. - P. 209-216.

253. Sanders V.M., Jones K.J. Role of immunity in recovery from a peripheral nerve injury // J Neuroimmune Pharmacol. — 2006. — V.l, N1. — P. 11-19.

254. Schmidt-Kastner R., Freund T.F. Selective vulnerability of the hippocampus in brain ischemia // J. Neurosci. — 1991. V.40. - P.599-636.

255. Shrikant P., Benveniste E.N. The central nervous system as an immunocompetent organ: role of glial cells in antigen presentation // J Immunol.-1996.-V. 157, N5.-P. 1819-22.

256. Siesjo B.K. Basic mechanisms of traumatic brain damage / B.K. Siesjo I I Ann. Emerg. Med. 1993. - V.22, N6. - P. 959-969.

257. Siesjo B.K. Mechanisms of secondary brain injury / B.K. Siesjo, P. Siesjo //Eur. J. Anaesthesiol. 1996. - V. 13, N3. - P. 247-268.

258. Siesjo B.K. The biochemical basis of cerebral ischemic damage / B.K. Siesjo, K. Katsura, T. Kristian // J. Neurosurg. Anesthesiol. 1995. — V.7, Nl.-P. 47-52.

259. Soriano S.G., Piva S. Central nervous system inflammation // Eur J Anaesthesiol Suppl. -2008. V. 42. - P. 154-159.

260. Stefano G.B. Enkelytin and opioid peptide association in invertebrates and vertebrates: Immune activation and pain / G.B.Stefano, B.Salzet, G.L.Fricchione // Immunol. Today. 1998. - 19, N 6. - P. 265 - 268.

261. Szatkowski M., Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischaemia: two phases of glutamate release by different mechanisms // Trends Neurosci. 1994. - V.17, N9. - P.359-365.

262. Tanahashi N., Tomita M., Sawada T. et al. Cerebral microvascular reserve for hyperemia. In: Cerebral hyperemia and ischemia // Amsterdam, ICS 764, Excerpta Medica. 1988. - P. 173-182.

263. Todd K.J., Serrano A., Lacaille J.C., Robitaille R. Glial cells in synaptic plasticity // J Physiol Paris. 2006. - V. 99, N2-3. - P. 75-83.

264. Tomita M., Mchedlishvili G., Rosenblum W.I. et al. Microcirculatory stasis in the brain. In: Microcirculatory stasis in the brain. Amsterdam, ICS 1031, Excerpta Medica. 1993. - P. 1-7.

265. Tomita M., Sawada T., Naritomi H. et al. Significance of cerebral blood volume. In: Cerebral hyperemia and ischemia. Amsterdam, ICS 764, Excerpta Medica. 1988.-P. 3-31.

266. Vannucci R.C. Hypoglycemic brain injury / R.C. Vannucci, S.J. Vannucci // Semin. Neonatol. 2001. - V. 6, N2. - P.147-155.

267. Vaz R., Sarmentó A., Borges N. et al. Effect of mechanogated membrane ion channel blockers on experimental traumatic brain oedema // Acta Neurochir (Wien). 1998. - V.140, N4. - P.371-374.

268. Vivier E. L'immunologie en question / E.Vivier, Y.Levy // M.S: Med. Sci. — 2001. V. 17, N 11.-P. 1103-1104.

269. Walsh F.S., Doherty P. Neural cell adhesion molecules of the immunoglobulin superfamily: role in axon growth and guidance // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997. - V. 13. - P. 425-456.

270. Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. Stroke. A practical guide to management. Oxford, Blackwell Science Ltd. 1996. — P. 6.

271. Wernimont S.A., Cortesio C.L., Simonson W.T., Huttenlocher A. Adhesions ring: a structural comparison between podosomes and the immune synapse // Eur J Cell Biol. 2008. - V. 87, N 8-9. - P. 507-515.

272. Yong V.W. Inflammatory cytokines in CNS trauma / V.W.Yong, R.M.Ransohoff// Inflammation and Stroke. Basel ets., 2001. - P. 181-191.

273. Zhang J., Benveniste H., Klitzman B., Piantadosi C.A. Nitric oxide synthase inhibition and extracellular glutamate concentration after, cerebral ischemia/reperfusion // Stroke. 1995. - V.26, N2. - P. 298-304.

Информация о работе

Деревянко, Любовь Николаевна
кандидата медицинских наук
Тюмень, 2009
ВАК 03.00.25

Диссертация

Структурно-функциональное состояние высших отделов регуляции системы иммунитета белых крыс после тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы (экспериментальное исследование). - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы