Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нарушение активации ядер гепатоцитов крысы в условиях последствия алкилирующего агента (популяционно-клеточное исследование)

ВАК РФ 03.00.11, Эмбриология, гистология и цитология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Вахтель, Николай Маркович

БВВДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные принципы и механизмы алкшщрования.

1.2. Первичные молекулярные продукты алкшщрования важнейших макромолекул клетки.

1.3. Генотоксические и мутагенные свойства алкшщрувдих агентов.

1.4. Модификация повреждений, вызванных алкшщругащши агентами.

1.5. Воздействие алкиляторов на ядерный хроматин.

1.6. Характеристика типичного алкилирующего агента, отечественного противоракового препарата дипина.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕВД Ш СЛЕДОВАНИЯ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ЖЗСЛВДОВАНИЙ.

3.1. Разработка метода оценки функционального состояния единичной клетки и клеточной популяции. Модель реорганизации хроматина клеточного ядра под действием генного индуктора фенобарбитала.

3.2. Исследование ранних этапов последействия дипина в условиях генной индукции.

3.3. Популяционно-клеточный анализ гепатоцитов крысы при действии дипина и последующей генной индукции.

3.3.1. Анализ гепатоцитов иигактнюс и индащрован- " ных фенобарбиталом животных.

3.3.2. Анализ процесса активации ядер гепатоцитов крысы в условиях последействия дипина в дозе 15 мг/кг.

3.3.3. Анализ активации ядер гепатоцитов крысы в условиях последействия дипина в дозе

30 мг/кг.

3.3.4. Анализ характера активации ядер гепатоцитов врысы после воздействия дипина на функционально стимулированную печень.

3.3.5. Длительность существования повреждений в клетках печени крыс, приводящих к нарушению активации ядер гепатоцитов.

3.3.6. Популяционно-клеточный анализ активации ядер гепатоцитов крысы после многократного воздействия дипина.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛВДОВШЯ. вывода.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нарушение активации ядер гепатоцитов крысы в условиях последствия алкилирующего агента (популяционно-клеточное исследование)"

Одним из актуальных аспектов изучения клеточной адаптации следует считать анализ характера ранних изменений функциональной активности клеток в условиях воздействия генотоксических веществ, поскольку реализация адаптивных возможностей клетки происходит с участием её генетического аппарата.

Широкая химизация практически всех сфер деятельности человека привела к быстрому накоплению в различных экологических системах генотоксических веществ, интенсивно загрязняющих биосферу. К 1975 году было зарегистрировано более двух миллионов различных химических веществ, синтезированных человеком; их количество ежегодно увеличивается на 200-300 тысяч (из них приблизительно 500 внедря « ется в практику в виде лекарственных препаратов, пищевых добавок, промышленных соединений и т.п.) /Н.П. Бочков с соавт., 1975/. Естественно, это приводит к все большему увеличению контактов человека, животных и растений с биологически активными химическими агентами, влияющими на их генофонды, морфо-функциональные характеристики и эволюцию различных биоценозов. По данным Всемирной организации здравоохранения, 40 тысяч химических веществ, которые использует человечество, обладают вредными для человека свойствами /Н.П. Дубинин, 1975/.

В нашей стране с 1975 года при Государственном комитете по науке и технике при Совете Министров СССР работает секция "Генетические аспекты проблемы человек и биосфера". На секцию, координирующую работу около 50 научных учреждений АН СССР, АМН СССР, ВАСХНШ, МЗ СССР и др. ведомств, возложен ряд задач, связанных с разработкой чувствительных тест-систем для оценки последствий воздействия различных соединений, мониторингом в популяции человека, разработкой методов защиты окружающей среды, генофондов человека, животных и растений от вредных воздействий /Н.П. Дубинин, 1980| Г.Д. Засухина, 1979; Ноу et olt 1983; Spiçebezy et at 9 1983/.

На ежегодной конференции Европейского сообщества по мутагенам внешней среды, прошедшей в Москве (сентябрь 1984), больше внимание было уделено проблемам выхода индуцированных генетических повреждений в зависимости от метаболического состояния живых систем. Ведущими генетиками было подчеркнуто, что конечная генотоксичность зависит не только и не столько от дозы и типа мутагена, сколько от характеристик системы и суммы условий повреждения.

Одно из ведущих мест по распространенности и эффективности применения занимают алкилирущие агенты. Это большая группа различных в химическом отношении соединений, широко используемых в промышленности, сельском хозяйстве / Have ¿end, Smith. ,1981; S'ûsoki et ûi, 1980; Thompson et at, 1980/, науке /А.В. Мазин с соавт.,1981; Г.М. Дшптиц с соавт., 1981; И.Г, Васина, 1980; Х.С. ймаилов с со-авт., 1980; Реге/га, Chand, 1980/ и медицине /Н,М. Эмануэль, 1980; М,Д. Машковский, 1978; С,А. Гиллер с соавт,, 1977; "Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике", 1982; HûjQÎQlcskmi et qô 1981; Fatk et о£ # 1979/.

Важной особенностью алкидирущих веществ является их высокая реакционная способность в так называемых мягких физиологических условиях, что чрезвычайно повышает вероятность их воздействия на живую природу /У.Росс, 1964/. а

Сегодня проблема изучения биологических эффектов алкилирова-ния приобретает важное медико-генетическое значение, поскольку накапливается все больше фактов о мутагенных /Ш.Ауэрбах, 1978/, тератогенных /В.А, Александров, 1979/ и канцерогенных /Sheiby, Matsu-ski мa , 1981/ эффектах алкилиругацих агентов в малых дозах и их пагубном влиянии на систему репарации генетических повреждений /Нот *t oi f 1980/.

Последствия воздействия алкилирушцих агентов становятся труднопредсказуемыми, поскольку в условиях действия других ксенобиотиков, например, агентов, стимулирующих тканевой метаболизм, алкиля-торы могут существенно менять свою биологическую активность и токсичность Д.Г. Дубинина с соавт., 1976; Heiпс/о*// et at, 1983; Reddy et oi f 1980; Henschiet,, 1977,/.

Большое количество исследований, посвященных биологическим эффектам алкилирующих агентов, не объясняет широкого спектра самых разнообразных клеточных повреждений, инициируемых этими веществами. Это диктует необходимость поиска тех регуляторных "перехфестков" в клетке, изменение которых под влиянием алкиляторов могло бы в определенной мере объяснить все многообразие клеточных и тканевых эффектов. Речь вдет о заполнении известного пробела между событиями, связанными с появлением первичных молекулярных продуктов ал-вилирования важных макромолекул в клетке и фенотшическими изменениями систем клеточного жизнеобеспечения. Особый интерес привлекают исследования, позволяющие выяснить влияние алкилирующих агентов на процессы активации генома в клетке, поскольку были получены факты, показывающие, что малые дозы алкилирующего агента способны резко понижать индуцибельность белоксинтезщ>увдего аппарата клетки, и, в частности, системы детоксикации гепатоцитов /В.В. Клименко, I.E. Немцовский, 1973; В.В. Клименко с соавт., 1972/.

Пристального внимания заслуживает проблема отдаленных последствий малых доз, а также вопросы, связанные с кумуляцией биологического эффекта, поскольку человек:, и животные, как правило, подвергаются воздействиям на уровне именно малых доз и нередко в форме длительного воздействия.

В случае длительного хранения в клетке изменений, индуцированных малыми дозами алкилирующих агентов, и их влияния на функциональные потенции различных метаболических систем, встает вопрос о непредсказуемой трансформации клеток и целых клеточных сообществ, потере основных адаптивных возможностей при неминуемых повторных контактах клеток с различными ксенобиотиками,

В свете поставленных вопросов актуальной проблемой для изучения следует считать анализ адаптивных свойств системы интерфазного хроматина клеточных ядер, функционирующих в условиях воздействия аякиляторов. Перестройка ядерного хроматина, по нашему мнению, является наиболее вероятным универсальным звеном неспецифической регуляции практически всех метаболических процессов, в основе которых лежат изменения биосинтеза в клетке.

Целью настоящего исследования явилось изучение процесса активации ядер гепатоцитов крысы в условиях последействия малых (терапевтических) доз типичного представителя алкшщруищих агентов (ди-пина).

Задачи исследования

1. Разработать цитологический метод количественной оценки активации ядер гепатоцитов крысы как показатель их функционального состояния.

2. Провести анализ возможных нарушений реорганизации ядерного хроматина гепатоцитов 1фысы в условиях последействия алкшифующего агента и поел едущей генной индукции.

3. Исследовать процесс активации ядерного хроматина на различных этапах последействия дшгана.

4. Исследовать популяционно - клеточные закономерности реорганизации интерфазного хроматина ядер гепатоцитов крысы при различных условиях активации и подавления их функциональной активности.

5. Изучить популяционно - клеточный характер активации ядер гепатоцитов крысы в зависимости от функционального состояния клеток в момент воздействия алкшштора.

Научная новизна

В настоящем исследовании была впервые предпринята попытка оценить адаптивные возможности гепатоцита в условиях последействия терапевтических доз типичного алкилирующего агента джина с помощью анализа активации клеточного ядра. Было выяснено, что даже терапевтические дозы препарата резко ограничивают возможности перестройки ядра в ходе интенсивной генной индукции. Методами аналитической микроскопии было показано, что после воздействия однократной нецито-статической дозы алкилирующего агента дипина возникают скрытые изменения в системе интерфазного хроматина, которые в условиях интенсивной функциональной нагрузки на белоксинтезирующий аппарат гепатоцита приводят к нарушению процесса реорганизации клеточного ядра.

Такие изменения длительно сохраняются в клетке. Эти факты указывают на то, что контакт даже однократной малой дозы алкилирующего агента с печеночной клеткой оставляет след, затрудняющий прогнозирование ее поведения в самых разнообразных ситуациях: активация генома, его репрограммирование, тяжелые интоксикации, контакт с вирусами и т.д.

Выявленные изменения потенциальных возможностей ядра гепатоцита связаны с длительно живущими нарушениями консервативных макромолекул, вероятнее всего, с макромолекулярным комплексом хроматина.

Анализ последствий воздействия различных схем, доз и условий введения дипина на процесс структурно-метаболической перестройки ядра гепатоцита показал, что наибольший повреждающий эффект малой дозы наблюдается в случае его воздействия на предварительно активированные клетки.

Эти результаты указывают, что конечный биологический эффект ал кодирования формируется в зависимости от исходного состояния клеток и тех конкретных функциональных нагрузок, которые неизбежны в процессе жизнедеятельности организма.

Широкий спектр воздействий, так или иначе повышающих нагрузку на генетический аппарат гепатоцита, позволил всхфыть некоторые общие принципы клеточно-популяционной регуляции функциональной активности печени.

Выявленный в настоящей работе алгоритм структурно-метаболических перестроек в популяции ядер гепатоцитов позволяет обнаружить потенциальные функциональные нарушения, предсказать возможную декомпенсацию клеток на ранних этапах^ предшествующих грубым морфологическим поломкам.

Вышеизложенные новые данные составляют основу для выводов настоящего исследования и в качестве основных положений выносятся на защиту.

Практическая ценность и -реализация результатов работы

Разработан метод количественной оценки уровня активации ядерного хроматина гепатоцитов ¿п situ , который можно использовать для анализа эффектов различных индукторов и репрессоров генов, тяжести патологических состояний печени в клинике и эксперименте, оценки эффективности специфической терапии.

Количественный анализ функциональной активности популяции ядер гепатоцитов может быть использован для скрининга генных индукторов среди новых лекарственных препаратов и других биологически активных веществ. Новый метод . .защищен авторским свидетельством Jfc 733660 от 2Г/1-1980 г.

В работе предложена относительно простая тест-система для оценки биологической активности различных доз и схем введения алкилирувдих агентов; показаны условия, позволяющие моделировать клеточные эффекты алкилирующих агентов.

Практическое значение данного исследования заключается и в том, что показаны новые свойства дипина - препарата, широко используемого в клинической и лабораторной практике. Биологическая активность дипина зависит не столько от дозы, сколько от функционального состояния клеток мишеней.

Положения диссертации, подлежащие защите

1. Большинство изменений в клетках печени, инициируемых алки-лирующим агентом, и, в частности, потеря биосинтетических и деток-сицирующих возможностей являются следствием нарушения процесса реорганизации системы интерфазного хроматина.

2. Выявленные нарушения являются долгоживущими и связаны с модификацией консервативных макромолекул клетки, вероятнее всего с макромолекулярным комплексом хроматина.

3. Скрытые повреждения аппарата реорганизации ядерного хроматина приводят к нарушению биосинтетической деятельности клеток печени в условиях воздействия генного индуктора фенобарбитала.

4. Активация клеток печени перед воздействием алкилирующего агента приводит к резкому усилению повреждающего воздействия, что выражается нарушением формулы популяционно-клеточного ответа.

5. Некоторые общие принципы популяционной регуляции клеточной активности при воздействии активирующих, репрессирующих и комбинированных воздействий.

6. Ступенчатый характер перестройки системы интерфазного хроматина как способ неспецифической регуляции метаболической активности клеток печени.

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных матери

Заключение Диссертация по теме "Эмбриология, гистология и цитология", Вахтель, Николай Маркович

выводы

1. Разработан метод количественной оценки уровня реорганизации хроматина в единичном ядре гепатоцита, как показателя функциональной активности клетки.

2. Показано, что однократная нецитостатическая доза алкилиру-ющего агента дипина нарушает структурно-временной характер реорганизации системы интерфазного хроматина кяеток печени крысы, которая является наиболее ранним, неспецифическим и универсальным этапом активации ядра в условиях генной индукции.

3. Выявленные нарушения активации гепатоцитов являются долго-живущими и связаны с изменением макромолекулярного комплекса хроматина.

4. Обнаруженные нарушения процесса реорганизации ядерного хроматина приводят к изменению белоксинтетического ответа клеток печени на воздействие генного индуктора фенобарбитала.

5. Анализ влияния различных доз, схем и условий воздействия алкилирующего агента на процесс реорганизации клеточного ядра показал, что наибольший повреждающий эффект малой дозы наблюдается в случае воздействия дипина на предварительно активированные клетки.

6. Популяционный анализ ядер гепатоцитов в условиях стимуляции и угнетения их функциональной активности позволил обнаружить существование четырех функциональных классов гепатоцитов, активация (инактивация) хроматина которых носит ступенчатый характер.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Вахтель, Николай Маркович, Москва

1. Агабейли Р.А, Цитогенетический анализ действия новых бифункциональных алкилирующих соединений. Генетика, 1975, II, № 3, стр. 3744.

2. Агроскин Л.С., Палаян Г.В. Цитофотометрия. Л., Наука, 1977.

3. Айнгорн Е.Д., Акифьев А.П. Влияние функциональной активности генома на цитогенетические эффекты ингибиторов синтеза ДНК. Тр.конференции "Морфологические и физиологические основы регуляции и восстановление функций организмов". М., 1970, стр. 5-6.

4. Акифьев А.П. Цитогенетическое исследование мутагенного последействия дипина. Канд.диссертация, М., 1967.

5. Акифьев А.П. Цитогенетическое действие дипина на клетки костногомозга крысы. В кн.: Влияние ионизирующих излучений на наследственность. М., Наука, 1966.

6. Акифьев А.П., Айнгорн Е.Д. Синтез ДНК вне фазы репликации. Генетика, 1971, 7, & 12, стр. 94-97.

7. Акифьев А.П.,Макаров В.Б. Цитогенетический эффект ингибиторов синтеза ДНК в связи с функциональной активностью генома. Тезисы 2 симпозиума по структуре и функционированию хромосомы. Новосибирск, 1970, стр. 3-4.

8. Акифьев А.П., Макаров В.Б., Полуновский В.А., Юрченко В.В.

9. Исследование химического мутагенеза в перевиваемой культуре -клеток. Генетика, 1965, 2, № 3, стр. 19-26.

10. Александров В.А. Основные закономерности действия канцерогенныхнитросоединений на организм в период эмбриогенеза. Докт.диссертация, Л., 1979.

11. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. М., Мир,' 1978, стр. 253-293.

12. Басина И.Г. Использование -нитрозо -метшгмочевшш и диметил сульфона в селекции груши на иммунитет в Приморском крае. В кн.: Химический мутагенез и иммунитет. М., Наука, 1980, стр. 251-255.

13. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. Рига, Звайгзне, 1975.

14. Еяш Я.Б., Цудзевич Б.А., Кучеренко Н.Е. Роль модификацииструктуры гистонов в активации хроматина. Молекул, биол. Киев, 1982, të 31, стр. 35-45.

15. Богданова Т.В. Наблюдения над ближайшими результатами лечениярака гортани дипином. Ж.ушных, носовых и горловых болезней. 1961, Я 3, стр. 38-41.

16. Богомолова Н.С., Геодакян C.B., Горин А.И., Чернов В.А.,

17. Цейтлин П.И. 0 взаимодействии противоопухолевого препарата проспидина с хроматином. М-лы Всесоюзного совещания "Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии рака". Черноголовка, 1980, të I, стр. 152-158.

18. Борщевская Т.А., Добрецов Г.Е., Петров В.А. Выделение негистоновых белков хроматина печени крыс. Мол.биол., 1975, 9, № 5, стр. 676-681.

19. Бродский В.Я. Трофика клетки. М., Наука, 1966, стр. 144-152.

20. Бочков Н.П., 1флещов Н.П. Зависимость химического мутагенезаот возраста и пола. Генетика, 1971, 7/ fê 3, стр.132-138.

21. Бочков H.H., Шрам Р.Я., Кулещов Н.П., Журков B.C. Системаоценки химических веществ на мутагенность для человека.

22. Генетика, 1975, И, Ш 10, стр.156-163.

23. Вашакидзе В.И., Мандкгаладзе Р.Г. Современные аспекты определения генетической опасности некоторых загрязнений опухающей среды. "Генетические последствия загрязнения окружающей среды". Вып.З, М., 1980, стр. 67-71.

24. Введение в количественную цитохимию. М., Мир, 1969, стр.240287.

25. Виленчик М.М. Механизмы возникновения спонтанных повреждений

26. ДНК и снижение способности клеток к репарации при старении. В кн.: Молекулярные механизмы генетических процессов. М., Наука, 1976, стр.28-34.

27. Георгиев Г.П., Лучник А.Н., Бакаев В.В., Збарский И.Б. Организация участков генома, активных в транскрипции. "Молекул, механизмы генетических процессов. 5 Всесоюзный симпозиум". М., 1983, 16.

28. Гиллер С.А., Лидак М.Ю., Лукевиц Э.Я. Химия противоопухолевыхвеществ. В кн.: Хшиотерапия злокачественных опухолей. М., Медицина, 1977, стр. 10-60.

29. Горин А.И., Серебряный A.M., Богданова B.C., Смотряева М.А.,

30. Сербинова Т.А., Рандалу К.Х., Тутлите B.C., Славенас И.Ю. Влияние супермутагенов на дезоксирибонуклеопротеиды эука-риотов. В сб.: Молекулярные механизмы генетических процессов. М., Наука, 1976, стр. 170-176.- 104 м

31. Горин А .И., Серебряный А.М., Антонова Л. В., Аткочюнайте В. К.,

32. Харитонов И.Г., Зоз И.И., Цейтлин П.И. Некоторые аспекты структурных нарушений в дезоксирибонукл еопротеидном комплексе, поврежденном -нитрозо -метилмочевиной. Бюлл. эксперим.биол. и мед. 1976, Jß 6, стр. 674-677.

33. Гублер Е.Б. Вычислительные методы анализа и распознаванияпатологических процессов. I., Медицина, 1978.

34. Дин Р. Процессы распада в клетке. М., Мир, 1981.

35. Дубинин Н.П. Генетические последствия загрязнения окружающейсреды. АН.СССР, М., 1975.

36. Дубинин Н.П. Генетические последствия загрязнения окружающейсреды, АН СССР, М., 1980.

37. Дубинин Н.П., Акифьев А.П. Предмутационные потенциальные изменения хромосом. Успехи совр. биологии. 1970, $ 2, стр. 272-280.

38. Дубинин Н.П., Акифьев А.П., Выштынецкая Т.А. Доказательствонаведения реплицирующейся нестабильности на синтезируемую нить в хромосомных молекулах ДНК. Генетика, 1971, 7, № 4, стр. 10-18.

39. Дубинин Н.П., Акифьев А.П., Полуновский В.А., Кондратьев И.Е.,

40. Айнгорн Е.Д. Исследование мутагенного последействия на синхронной популяции соматических клеток. Генетика, 1968 , 4, 6, стр. 22-29.

41. Дубинина Л.Г., Черникова О .П., Петрова Н.И. Мутации хромосоминдуцированные тио ТЭФ, в культуре лимфоцитов человека. В сб.: Молекулярные механизмы генетических процессов. М.,; Наука, 1976, стр.118-130.

42. Днмтпиц Г.М., Румянцева Г.В., Фрумгарц I.A., Груздев А.Д.,

43. Зайниев Г.А., Шилова И.Э., Карпова Г.Г., Ямкова В.И., Гринева Н.И. Индукция направленных разрывов в ДНК политенных хромосом Chi гоtwm us 1,Ъиттí /л <>ífu при действии алкшщрующих производных олигоаденилатов. Мол.биол.,1981, 15, J6 I, стр. 86-95.

44. Жестяников В.Д. Репарация ДНК и ее биологическое значение.1. Наука, Л., 1979.

45. Засухина Г.Д. Репаративные механизмы клеток и проблемы окружающей среды. М., Наука, 1979, стр.129-143.».

46. Зеленин A.B. Активация хроматина. В кн.: Цитологические механизмы гистогенезов. М., Наука, 1979, стр. 196-205.

47. Зеленин A.B. Люминесцентная уитохимия нуклеиновых кислот.1. М., Наука, 1967.

48. Зеленин A.B., Кущ A.A., Толмачев B.C., Чебану Ф.А. Повышеннаячувствительность дезоксирибонуклеопротеидов раковых клеток к кислотному гидролизу в реакции Фёльгена. Докл.АН СССР, 1976, 230, J& 3, стр.709-711.

49. Имаилов Х.С., Мамедова И.Я., Агаева З.М. Значение химическихмутагенов в щцущ ювант устойчивы, к болезням форм пшенвд. В кн.: Химический мутагенез и иммунитет. М., Наука, 1980, стр.71-73.

50. Караванов A.A., Афанасьев Б.Н. Негистоновые белки хроматина.

51. Молекул.биол., 1983, 17, 1Ь 2, стр.213-233.

52. Карнаухов В.Н. Лшинесцентный спектральный анализ клетки.1. М., Наука, 1978.

53. Ким Н.И., Телегин Л.Ю., Певницкий Л.А. Генетические различияу мышей в чувствительности к иммунодепрессивному действию алкилирующих агентов. Бюлл.эксперим.биол.и мед., 1983, 95, № 4, стр.79-81.

54. Клименко В.В. Влияние последействия мутагенных факторов наиндуктивный синтез цитохрома Р-450 в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени крысы. Канд.диссертация. М.,1974.

55. Клименко В.В., Немировский I.E., Влияние дшина на индуктивный синтез цитохрома Р-450 в эндоплазматическом ретщулу-ме печени ¿дэнсн. Бюлл.эксперим.биол. и мед. 1973, 1 5, стр. 38-40.

56. Клименко В.В., Немировский Л.Е., Мутовин Г.Р. Влияние дшина t«на индукцию цитохрома Р-450 в мембранах эндопяазматическо-го ретикулума гепатоцитов крысы. В сб.: Биологические мембраны в норме и патологии. М., 1972, стр.27-29.

57. Коваленко С.П. Корреляция между активностью азотистых ипритовв реакциях алкшщрования и их мутагенной активностью на грибах. Генетика, 1974, 10, Jfc 4, стр.129-134.

58. Колесников В.А., Кущ A.A., Зеленин A.B. Ранние изменениясвойств ДНИ клеток печени после частичной гепатэктомии. Докл.АН СССР, 1973, 212, № 2, стр.498-601.

59. Комиссаров А.Н., Комиссарова Н.Е. О лечебных свойствах дипинапри опухолевых заболеваниях кроветворной системы. Вопросы онкологии, I960, 6, & I, стр.79-88.

60. Крыжановский Г.Н. Биоритмы и закон структурно-функциональновременной дискретности биологических процессов. Тезисы Всесоюзн.симп. "Биологические ритмы в механизмах компенсации нарушений функций". М., 1973, стр.20-32.

61. Кудрявцев Б.Н., Кудрявцева М.В./ Шалахметова Т.М. Цитофотометрическое исследование содержания гликогена в гепатоцитах разной плоидности у взрослых крыс. Цитология, 1979, 21, Ш 2, стр.218-221.

62. Лавлес А. Генетические эффекты алкилирующих соединений.1. М., Наука, 1970.

63. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике. М., Медицина, 1982, стр.32-34.

64. Магакян Ю.А., Каралова Е.М., Хачикян Р.Э., Аветисян A.C.

65. Влияние температуры гидролизуадего раствора, концентрации " кислоты и продолжительности гидролиза на интенсивность реакции Фёльгена. Цитология, 1980, 22, J6 9, стр.1045-1066.

66. Мазин A.B. »Дианов Г.Л., Салганик Р.И. Использование алкилирующих производных ДНК для направленного воздействия на геном. Мол.биол., 1981, 15, & I, стр.252-256.

67. Маринбах Е.Б. О лечебных свойствах дипина при злокачественныхновообразованиях почки и мочевого пузыря. Труды республиканской конференции урологов. Киев, i960, стр. 106-107.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1978,т.2, стр.380-382.

69. Мовсесян М.В. Генетические повреждения в гепатоцитах крысы/индуцируемые химическим мутагеном и ионизирующей радиацией. Канд.диссерт., М., 1970.

70. Мовсесян М.В., Акифьев А.П. Длительноживущие потенциальные изменения хромосом в метаболизирущих клетках печени крысы. Докл.АН СССР, 1969, 188, № 3, стр.685-689.

71. Мутовин Г.Р. Аберрации хромосом и торможение регенераторнойпролиферации в печени крыс после мутагенного воздействия в сочетании с индукцией генома фенобарбиталом. Канд.диссерт., М., 1972.

72. Мутовин Г.Р. Исследование торможения митотической активностив печени врысы. Цитология и генетика, 1975, 9, # 4, стр.303-306.

73. Мутовин Г.Р., Акифьев А.П., Никонов В Л. Химический и радиационный мутагенез в клетках печени крысы. Генетика, 1975, II, В 10, стр.170-172.

74. Мутовин Г.Р., Немировский Л.Е. Комбинированное воздействиемутагена и фенобарбитала в регенерирующей печени. Бюлл. эксперим.биол. и мед.,' 1972, № 7, стр.95-98.

75. Немировский Л.Е. Анализ выхода аберраций хромосом, индуцированных многократным воздействием длинна в клетках печени 1фbien. Труды конф. "Морфологические и физиологические основы регуляции и восстановления функций организма". М., 1973, стр.105-106.

76. Немировский Л.Е. Модификация потенциальных генетических повреждений в соматических клетках. Канд.диссерт., М., 1970.

77. Немцовский Л.Е., Акифьев А.П., Клименко В.В. Модифицирующийэффект кофеина на химически индуцированные аберрации хромосом в клетках костного мозга врысы. Генетика, 1969 , 5, № 12, стр.83-88.

78. Немцовский Л.Е., Борщевская Т.А., Жукоцкий A.B., Вахтель Н.М.,

79. Немировский I.E., Клименко B.B. Влияние кофеина на генетические повреждения, индуцированные в гепатоцитах крысы алки-лирующим соединением дипином. Генетика, 1973, 9»& б, стр. 100-106.

80. Немчинская В.Л., Браун А.Д. АДФ-рибозилирование белков и егороль в регуляции функциональной активности клеток. Цитология, 1982, 24, В 9, стр.991-1012.

81. Новые лекарственные средства. Медгиз, 1962, вып.2, стр.61-63.

82. Оленов Ю.М. Гипотеза эволюции опухолевых клеток. Цитология,1962, 4, J& 3, стр.251-257.

83. Орлов A.C., Орлова Е.И. Простая методика количественного определения ДНК в животных тканях. Биохимия, 1961, 26, 1.5, стр. 834-838.

84. Полежаева А.И., Грушина А.Н. К фармакологии дипина. Фармакология и токсикология. 1959, $ 5, стр.533-537.

85. Поликарпова С.И., Хрущев.Н.Г. О методе селективного повреждения клеток с различным уровнем синтеза рибонуклеиновой кислоты. Докл.АН СССР, 1975, 224, JS I, стр.216-219.

86. Преображенская О.В., Карпов В.Л., Нагорская Т.В., Мирзабеков

87. А.Д. Структура хроматина, активного в транскрипции. Мол.биол., 1984, 18, № I, 8-20.

88. Росс У. Биологические алкилирующие вещества. М., Медицина,1964.

89. Рупасов В.В., 1фхаренко В.Н., Горин А.И.»Гринберг К.Н.,

90. Цейтлин П.И. Образование сшивок ДНК-белок и их возможная элиминация в культуре нормальных фибробластов человека после действия эмбихинона. Бюл.эксперим.биол. и мед., 1978, № 9, стр. 365-367.

91. Саноцкий И.В. Значение прикладной генетики для токсикологическойоценки новых веществ, внедряемых в народное хозяйство и в сферу быта. В сб.: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. М., 1975, стр. 46-53.

92. Сергеев П.В., Ведерникова H.H., Майский A.A. Арчаков А.И.

93. Механизм индукции барбитуратами ферментных систем, метаболи-зирующих лекарственные соединения. Фармакология и токсикология. 1973, 36, В 3, стр.365-371.

94. Серебряный A.M., Тутлите B.C., Славенас И.Ю. Исследование реакции нитрозометилмочевины с гомополинуклеотидами. Биоорган, химия« 1976, 2, & 7, стр.912-922.

95. Сингин A.C., Сускова B.C., Серебряков Н.Г., Сафонова Т.С.,

96. Чернова В.А. Синтез джшна Р-32 и его распределение в организме. Мед.радиология, 1970, 15, № 12, стр. 31-35.

97. Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и СМ.

98. М., Медицина, 1977, стр. 146-164.

99. Смотряева М.А., Серебряный A.M., Круглякова К.Е. В сб*:Химический мутагенез и создание селекционного материала. М., Hayna, 1972, стр. 81-86.

100. Соколов H.A., Пикер Е.Г., Миронов H.A., Цейтлин П.И. Влияниеэмбихина и его монофункционального аналога на матричную активность хроматина и ДНК в РНК полимеразной системе Билл, эксперим. биол. и мед. 1974, й 8, стр.211-213.

101. Стволинская Н.С., Принцева О.Ю., Газарян К.Г. Ультраструктура

102. РШ комплексов в дифференцирующихся эритроидных клетках голубей. Цитология, X98I, 23, )£ 3, стр. 254-257.

103. Сускова B.C., Серебряков Н.Г., Чернова В.А. Распределение ивыделение дшина-32 Р у крыс с саркомой 45. Вопросы онкологии 1970, 16, 10, стр. 58-63.

104. Трофимова С.Ф., Сынзынас Б.И., Готлиб В.Я., Серебряный A.M.,

105. Снежко A.C., Пелевина М.М. Роль процесса карбомоилирования в цитотоксическом действии нитрозоалкилмочевин. Цитология, 1980, 22, М 10, стр. I234-1240.

106. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинскихисследованиях. М., Медицина, 1975.

107. Урываева И.В., Делоне Г.В., Фактор В.М. Структурные аспекты индукции фенобарбиталом пролиферативной активности клеток печени. "Цитологические механизмы гистогенезов". Ташкент, 1983, стр. 173-176.

108. Урываева И.В., Фактор В.М. Образование полиплоидных гепатоцитовпри действии алкилирующего препарата дипина и стимуляции пролиферации. Цитология, 1982, 24, № 2, стр.9П-917.

109. Урываева И.В., Фактор В.М., Бродский В.Я. Влияние алкилирующего,агента дипина на индуцированную пролиферацию гепатоцитов. Цитология, 1979, 21, J& 6, стр.678-685.

110. Фактор В.М., Соколова A.C., Урываева И.В., Чернова В.А.,

111. Бродский В.Я. Действие противоопухолевых препаратов дипина и проспидина на клеточный цикл гепатоцитов регенерирующей печени мыши. Хим.-фармаколог.ж., 1976, 10, II 10, стр.П-16.

112. Фактор В.М., Урываева A.C., Соколова A.C., Чернова В.А.,

113. Бродский В.Я., Влияние алкилирующего агента дипина на индуцированную пролиферацию гепатоцитов. Цитология, 1979, 21, В 5, стр.541-547.

114. Фрадкин Г.Е. Жизнеспособность, радиочувствительность, мутабильность клеток и метаболическая нестабильность ДНК. М., Энер-гоатомиздат, 1983, стр. 81.

115. Харченко Е.П., Наливаева И.Н., Колесникова Е.Ю., Федотова Е.А.

116. Исследование гетерогенности эндонуклеазных фрагментов хроматина; фракционирование методом ступенчатого эндонукяеоли-за. Биохимия, 1979, 44, & 10, стр. 1768-1772.

117. Цейтлин П. И. Структурш-сйушщиональное исследование хроматинапосле воздействия химическими мутагенами. "Теоретические проблемы медицинской генетики". М., 1979, стр.36-51.

118. Цейтлин П.И., Горин А.И., Челяпов Н.В., Пшсер Е.Г., Соколов

119. Н.М., Миронов Н.М., Адлер В.В. Молекулярные нарушения в генетических молекулах ймишенях" после воздействия на них алкилирующих мутагенов. Веб.: Молекулярные механизмы генетических процессов. "Мутагенез и репарация", М.

120. Харченко ЕЛ., Наливаева И.Н., Колесникова Е.Ю., Федотова Е.А.

121. Исследование гетерогенности эндонуклеазных фрагментов хроматина; фракционирование методом ступенчатого эндо-нуклеолиза.Биохимия,1979,44,№ 10, стр.1768-1772.

122. Цейтлин П.И. Структурно-функциональное исследование хроматинапосле воздействия химическими мутагенами. "Теоретические проблемы медицинской генетики".М.,1979,стр.36-51.

123. Цейтлин П.И.,Горин А.Й.,Челяпов Н.В.,Пикер Е.Г.,Соколов Н.М.,

124. Миронов Н.М.,Адлер В.Б. Молекулярные нарушения в генетических молекулах "мишенях" после воздействия на них алкилирующих мутагенов. В сб.: Молекулярные механизмы генетических процессов."Мутагенез и репарация".М.

125. Auerbach С., Robson J.M. The production of mutations bychemical substans. Proc.Roy.Soc.Edinburg, 1947, В., 62, 271-283.

126. Alexander P. Interference with the formation of a nucleoprotein complex by radiomimetic compounds. Nature, 1952, 169, 4293, 226-233.

127. Barlogi P., Drewinko B. Gg block, a kinetic effect commonto chemically unrelated cytostatic agents. J.Cell. Biol., 1957, 67, 2, 2-8.

128. Barnett J.W., Jr., Ward J.B. Jr. Quantitation of mammaliancell recoveries in the peritoneal hostmediated assay. Environ.Mutagenes, 1980, 2, 2, 266-270.

129. Baserga R.L. Cell cycle dependency of transformation.1.fe Sei.Rept., 1977, 7, 125-133.

130. Becker K., Schöneich J. Mutat Res., 1982, 92, 1-2, 447-464.

131. Berger N.A,m Sikorsk Y. Nicotinamide stimulates repairof DNA damage in human lymphocytes. Biocheni.Biophys.,

132. Res.Commun., 1980, 95, 67-72.

133. Boulund L., Z.Darzynkiewz and Ringertz N.R. Growth of henerythrocyte nuclei undergoing reactivation in hetero-karyons. Exp.Cell Res., 1969, 56, 3, 406-410.

134. Boulund L. and Ringertz H.R. Changes in the cytochemicalproperties of erythrocyte nuclei reactivated by cell fusion. J.Cell Sci., 1969, 4, 71-87.

135. Biesele Y.Y. Some morphological effects of alkylatingagents. Exp.Cell Res.suppl., 1963, 9, 529-535. 115« Bradley M.O., Bhuyan B., Francis M.C., Langenbach R.,

136. Peterson A., Huberman E. Mutat.Res., 1981,87, 2, 81-142.

137. Bresler S.E. Theory of misrepair mutagenesis. Mutat.Res.,1975, 29, 3, 467-472.

138. Brock R.D., Differential mutation of the b-galactosidase geneof Escherichia coli. Mutation Res., 1971, 11, 181-186.

139. Browing L.S. The mutational spectrum producid in Drosophillaby N-Methyl-H-nitro-N-nitrose-gyanidine. Mutation Res., 1969, 8, 157-164.

140. Butterworth B.E., Doolittle D.J., Working P.K., Strom S.C.,

141. Chemically induced UNA repair in rodent and human cells. Indicators Genotoxic Exposure. Cold Spring Harbor. H.Y.1982, 101-112.

142. Chauveau J., Decloitre F. Relation entre le pouroir cancerogene des colorants azoiques et 1*alteration du DNA de foie de rat. J.microsc.et biol.cell., 1976, 27,1,6a.

143. Cleene M., Mulders R., Ley J. Feulgen-DNA content and acidlability of nuclei from in vivo and in vitro normal, wound and crown gall tissue of ITicotiana tabacum L.

144. Caryologia, 1980, 33, 2, 151-176.

145. Couney A.H. Pharmacological implications of microsomalenzyme induction. Pharmacological Rev., 1967, 19, 317.

146. Correa G.N., Andrews J.R. Modification of the-radiationeffect on ascotic tumour cells by pharmacological agents injected intravenously.- Hature," 1964, 2o3, "4941, 2oo-2o1. ' *

147. Cox Ray. Differences in the removal of N-methyl-lT-nitrosourea-methylated products in Dlfase I-sensitive and resistant regions of rat brain ШГА. Cancer Res., 1979, 39, 7, part 1, 2675-2678.

148. Dent J.G. Choice of activating systems for in vitro mutagenesis assays. Banbury Rept.2. Mammal.Cell Mutagenesis: mutaration test syst. Cold Spring Harbor Lab., 1979, 295-3o2.

149. Dipaolo J.A., Popescu U.C. Relationship of carcinogeninduced sister-chromatid exehange (SCE) and neoplas-matic cell transformation. Mutat.Res., 1981, 85, 6, 439.

150. Donelli M.G., Vecchi A., Sironi M., Pantarctoo C.,

151. Garattini S., Spreafico P. Effect of phénobarbital on cyclophosphamide cytotoxic activity and pharmacokinetics in mice. Tumori, 1977, 63, 2, 137-146.

152. Donelli M.G., Guaitani A., Bartosek I., Bossi A., Colombo Î.

153. Effect of phénobarbital on cyclophosphamide metabolism in rats. Xenobiotica, 1976, 6, 1o, 625-631.

154. Dujindanz W., Duijn P. The influence of chtomatine compactnes on the stoichemetry of the Fenlgen-Shiff procedure studied in model films. J.Histochem.Cyto- 115 -chem., 1975, 23, 879-891.

155. Dustin P. Some new aspects of mitotic poisoning. Nature,1947, 159, 4o5oT 79*-8o1.

156. Einarson L. On the theory of gallocyanin chromalum staining. ,and its application for quantitative estimation of basophilia. A selective staining of exquisite progres-sivity. Acta Pathol.Microbiol.Scand. 1951, 28, 28-1o2.

157. Falck K., Crohn P., Sorsa M. Mutagenicity in urine of nurseshandling cytostatic drugs. Lancet, 1979, 8128, 125o-1251.

158. Franssen M., Moutschen J., Mutagenicity of ET-methylnitrosourea (HMV) and N-ethylnitrosourea (HEU) in the mass Pogonatum aloides (Hedw) P.Beauv.Mutat.Res., 1972, 16, 2, 141-15o.

159. Galbraith A., Itzhaki R.F. Studies on histones and nonhistone proteins from rats treated with dimethylnitro-samine. Chem.Biol.Interact., 1979, 28, 2-3, 3o9-322.

160. Garner R. Colin, Pickering C., Martin C.H. Mutagenecityof methyl, ethyl-, propyl- and butylnitrosourea towards Escherichia colo \7I2 strains with varying DNA repair carabilities. Chem.-Biol.Interact., 1979, 26, 2, 197-2o5.

161. Gattesfeld J.M., Murphy R.F., Bonner J. Structure of transcriitionally vitive chromatin. Proc.Itfat.Acad.Sci.,USA, 1975, 72, 11, 44o4-44o8.

162. Giaretti W.A., Gais P., Lutting U., Rodenacker K. Correlationbetween chromatin morphology as berived by digital image analyses and autoradiographic labeling pattern. Abal.and Quant.Cytol., 1983, 5, 2, 79-89.

163. Gray D.A. Inhibitors of nuclear ADP-ribosyl transferaseretard DHA repair after N-methyl-N-nitrosoura. FEBS Lett., 1981, 131, 1, 173-177.

164. Gumucio I.I. and Miller D.L. Functional implications ofliver cell heterogeneting. Gastroenterology, 1981, 8o, 393-412.

165. Hales B.P., Jain R. Characteristics of the activation ofcyclophosphamide to a mutagen by rat liver. Biochem.Pharmacol., 198o, 29, 2, 256-259.

166. Haveland-Smith R.B. Evaluation of the genotoxicity of somenatural food colours using bacterial assays. Mutat.Res.m 1981, 91, 4-5, 285-290.

167. Hewish D.R., Burgoyne L.A. Chromatin substructure. Biochem.

168. Biophys.Res.Commun.1973, 52, 5o4-51o.

169. Higgins-Opitz S.B., Berjak P. The accurence of unusual mitochondria in the centrolobular region of rat liver. Proc.Electron.Microscopy Soc.South.Atr.,1979,9,1o7-1o9.

170. Hildebrand R. Nuclear volume and cellular metabolism.

171. Adv.Anat.Embryol.and Cell Biol., 198o, 60, 54.

172. Holden H.E., Grider P.A., O'Brien H. A primary hepatocyte acrivation system for in vitro cytogenetic studies Environ.Mutagenes.I980, 2, 2, 277-278.

173. Hoy C.A., Thompson L.J. Salazar E.P., Sterart S.A.

174. Rapid screening method for genotoxic chemicals in Chinese hamster cells. Environ.Mutagenes. 1983, 5, 3, 413-414.

175. Institoris E. In vivo study on alkylation site in DM bythe bifunctional dianhydrogalactitol. Chem.-Biol. Interact., 1981, 35, 2, 2o7-216.

176. Johnson J.M., Ruddon R.W. Interaction of nitrogen mustard with polyribonucleotides, ribosomes and enzymes involved in protein synthesis in a cell-fru system. Mol. Pharmacol., 1967, 3, 195-2o3.

177. Jyer V.N., Szybalski W. Mitomycins and profiromycin: Chemicalmechanism of activation and cross-lining of DNA. Science 1964, 154, 55-58.

178. Kaina B., Waller H., Waller M., Rieger R. The action oflT-methy 1-N-nitrosonrea on non-established human cell linen in vitro. Mutat.Res., 1977, 43, 3, 387-4oo«

179. Kalter H. Some relations "between teratogenesis andmutagenesis. Mutat.Res. 1975, 33, 1, 29-36.

180. Kann H., Schott M.A., Petkas A. Effects of structure andchemical activity on the ability of nitrosoureas to inhibit DNA repair. Cancer Res., 198o, 4o, 5o-55

181. Karpel R.L., Vertelsen A.H., Fresco J.R. Stabilization ofnucleic acid secondary structure by cationic metal complexes. Biochemistry, 198o, 19, 3, 5o4-512

182. Killander D.S., Rigler R.Jr. Initial changes of deoxyribonucleoprotein and synthesis of nucleic acid in phyto-hemmagglutinine-stimulated human leucocytes in vitro. Exp.Cell.Res., 1965, 39, 3, 7oI-7o4.

183. Kimball R.P. Studies on the mutagenic action of methyll^-nitro-N-nitrosognanidine in Paramecium aurelia with emphasis on repair processes. Mutation Res., 1970, 9, 261-271.

184. ICjellstrand Per. Mechanisms of the Penlgen acid hydrolysis.

185. J.Microsc.(Gr.Brit.), 198o, 119, 3, 391-396.

186. Kjellstrand Per. Feulgen acid hydrolysis. Department ofzoophysiology. Univ.of Land, Sweden Lund.;, 1976.

187. Kriek P. Spelt C.E. Differential excision from DNA of the

188. C-8-deoxyguanosine reaction products of N-hydroxy--2-aminofluorene and N-acetoxy-N-acetyl-2-aminoflu-orene by endonuclease S, from Aspergillus aryae. Cancer Lett., 1979, 7, 2-3, 147-154.

189. Krepinsky A.B., Gingerich I.D., Heddle I.A. Hypersensitivityto ethylating agents-a general characteristic of Bloom's syndrome cells. Environ.Mutagenes, 1981, 3, 3, 340-344.- 119

190. Kushelevsky A., Yagil R., Alfasi Z., Berlyne G.M. Uptakeof aluminium ion by the liver. Biomed.Express. 1976, 25, 2, 59-6o.

191. Lawley P.D. The action of alkylating agents on deoxyribonucleic acid. In book: "DM". Proc.II Anim Reunion Soc.Chem.Phys., 1962, 133.

192. Lawley P.D. , Brooks P. The action of alkylating agentson deoxyribonucleic acid in relation to biological effects of the alkylating agents. Exptl.Cell.Res., 1963, suppl.9, 512-524.

193. Lawley P.D., Brooks P. Further studies on the alkylation ofnucleic acids and their constituent nucleotides. Biochem.J., 1963, 89, 127-138.

194. Lawlez P.D., Brooks P. Molecular mechanism of the cytotoxicaction of difunctional alkylating agents and of resistence to this action. Nature, 1965, 2o6, 4983, 48o-491.

195. Lawson T.A., Pound A.W., Franke P.P. The alkylation of liver

196. DNA in urethane carcinogenesis . Clin.and Exp.Pharm. and Physiol., 1976, 3, 3, 268-273.

197. Layara J.A. Diller T., Richadson A. The influence of ageon the activation and metabolism of aflatoxin B by rat liver. Environ.Mutagenes, 498o, 2, 2, 260-264.

198. Lesca P., Lecointe P., Paoletti C., Mansuy D. Ellipticines aspotent inhibitors of microsomes dependent chemical mutagenesis. Ghem.-Biol.Interact., 1979, 25, 2-3, 279-287.

199. Letnansky K., Vardapetjan H.B. Early alterations in rat liverchromatin structure after a single dose of diethylnit-rosamine. Biosci.Repts.,1983, 3, 2, 185-188.

200. Levis A.G., Buttignol LI., Vettrato L. Effect citotossicidel cromo su alcume lince cellulari di mammiferi stabilizzate "in vitro". Atti Ass.genet.ital., 1975, 2o, 9-12.

201. Lowry 0. Rosenbrougth П., Parr A., Randall R., Proteinmeasurement with Polin phenol reagent. J.Biol.Chem. 1951, 193, 1, 265-175.

202. Lozzio С. Chromosome breakage induced by metabolic inhibitors in cultures of human leukocytes. Genet., 1967, 56, 3, 573-583.

203. Ludlum D.B., Magee P.N. Reaction of nitrosonreas withpolycytidylate templates for ribonuclei acid polymerase. Biochem.J.1972, 128, 3, 729-731.

204. Mayer D., Stöhr M.,. Lange L. Quantitative analyses von

205. DNA, RNA, protein und Glykogen in isolierten Ratten-hepatozyten nach Auftrennung im Metrizamid-Dichteg-radienten. Cytobiologic, 1977, 15, 2, 321-334.

206. Mirsalis J.C. Use of an in vivo DNA repair assay as anindicator of genotoxic exposure. Indicators Genotoxic exposure. Cold Spring Harbor N.Y. 1982, 83-96.

207. Momii A., Koide S.S. Transcription and poly (adenosinediphosphate ribose) synthetase activity of mpuse testis. Peder.Proc.198o, 39, 954-971.

208. Morselt A.P., Prederiks W.M. Microphotometry of rat livernuclear protein and RUA before and after partial hepatectomy. Hystochemistry, 1974, 41, 111-118.

209. Morselt A.P., Wijgerden H.C. Microphotometry of rat livernucleoproteins during the cell cycle and comparison of diploid nuclei in the G2-period with tetraploid.nuclei Hystochemistry. 1975, 44, 87-93.

210. Murnane J.P., Byfield J.E., V/ard J.E. Effects of methylated xanthines on mammalian cells treated with bifunctional alkylating agents. Nature, 198o, 285, 5763, 236-238.

211. Uatarajan А.Т., Brui^n E.A., LeeflandP., Slee P.H.1.duction of chromosomal alterations as an assay for cytostatic drug activity in plasma. Nutat. Res., 1983, 121, 1, 39-45.

212. Uesher R., Robinson W.F., Giff L.m Bishop S., Kruger P.

213. ША polymerases in isolated rat heart nuclei and their response to cyclic nucleotides. J.LIol. Cell.Card., 1977, 9, 579-593.

214. Neudecker Т., Lutz D., Eder E., Menscher D. Structureactivity relationship in halogen and alkyl substi tuted allyl and allylic compounds: correlation of alkylating and mutagenic properties. Biochem. Pharmacol., 198o, 29, 19, 2611-2617.

215. Uewman S., Guzelian P.S. Stimulation of de novo synthesisof cytochrome P-450 by phenobarbital in primary nonproliferating cultures of adult rat hepatocytes. Proc.Hat.Acad.Sci.USA.Biol.Sci., 1982, 79, 9, 2922-2926.

216. Obe G., Веек B. Trenimon: biochemical, physiologica andgenetic effects on cells and organism. Mutat.Res., 1979, 65, 1, 21-7o.

217. O'Connor P.J., Saffhill R. The act^ion of rat cytosol enzymeson some methylated nucleic acid components produced by the cardinogenic H-nitroso compounds. Chem., Biol.Interact., 1979, 26,1,91-1o2.

218. Omura T., Sato R. The carbon monoxide-binolind pigment of liver. J.Biol.Chem., 1964, 239, 7, 23To-2378.

219. Ong-Tong-Man, Serres F.J. Mutation induction by difunctionalalkylating agents in neurospora crassa. Genetics (USA), 1975, 80, 3, 475-482.

220. Ormerod M.G., Stevens U. The rejoining of x-ray-induced straibreaks in the DNA of a murine lymphoma cell. Biochem. Biophys., Acta, 1972, 232, 1, 72-82.

221. Osawa T., Ishibashi H., Namiki M., Yamanaka M., Namiki K.

222. Formation of mutagens by pepper-nitride reaction. Mutat. Res., 1981, 91, 4-5, 291-295.

223. Park S.D., Honey S. Effects of alkylating agents on UVinduced cxeision repair.Enviton. Mutagenes, 1981, 3, 3, 396-400.

224. Peraino C., Fry R.J., Staffeldt E., Christopher J.P.

225. Comparative enhancing effects of phenobarbital, amo-barbital, diphenylhydantoin, and dichlorodiphenyl-trichloroethane on 2-acetylaminofluorene-induced hepatic tumorigenesis in the rat. Cancer Res., 1975, 35, 1o, 2884-289o.

226. Pereira M.A., Chang L. Covalent binding of chemical carcinogens and mutagens to rat hemoglobin. Environ. Mutagenes., 198o, 2, 2, 313-317.

227. Peterson A.R., Peterson H. Facilitation by pyrimidine deoxyribonucleosides and hypoxanthine of mutagenic and cytotoxic effects of monofunctional alkylating agents in Chinese Hamster cells. Mutat.Res., 1979, 61, 2, 319-331.- 123

228. Price Ch.C. Fundamental mechanisms of alkylation. Ann.1..Y.Acad.Sci., 1958, 68, 3, 663-685.

229. Rajalakshmi S., Rao P.M., Sarma D.S.R. Carcinogen-DNAinteraction: complexing of distamycin-A with DHA is necessary for its inhibitory effect on the N-methyl-N-nitrosourea induced methylation of DM. Chem.-Biol. Interact., 1981, 35, 1, 125-128.

230. Rapport I.A. Genetic importance of the protein componentin nucleoprotein genes assessed by data from analyses on diazomethane mutagenic derivatives. "Exp.Mutagenesis Plants. Proc.Int.Symp.Varna,1976". Sofia, 1978, 27-45. «

231. Reddy T.V., Benjamin T., Grantham P.H., Weisburger E.K.

232. Mutagenicity of urine rats after administration of 2,4-diaminoanisole. T^e effect of microsomal enzyme inducers. Mutat.Res., 198o, 79, 4, 3o7-317.

233. Redick I.A., Kawabata T.I., Guengerich P.P. Distributionof monooxygenase components and epoxide hydratase withing the livers of untreated male rats. Life Sci., 198o, 27, 2465-2479.

234. Rigler R.Jr. Microfluorometric characterisation of intracellular nucleic acids and nucleoproteins by acridine orange. Acta physiol.scand., 1966, 67, 1-267.

235. Rigler R. and Killander D. Activation of Deoxyribonucleoprotein in human lencocytes stimulated by Phyta-hemagglutinin. Exp.Cell.Res., 1969, 54, 2, 171-18o.

236. Roberts J.J., Sturrock J.E. Enhancement by coffience of lime thyl-U-nitrosovirea-induced mutat ion in Chinese- 124 hamster cells. Mutation Res., 1973, 2o, 243-255

237. Roitt J.M. The inhibition of carbohydrate metabolism inascites-tumour cells by ethyleneamines. Biochem.J., 1956, 63, 3oo-3o7.

238. Romen W., Saito K., Riiter A., Aus H. Computer-Bildanalysedes Chromation-Verteilungamusters von Rattenhepato-zyten bei unterschiedlichen Ploidiestufen. Verh.Dtsch. Ges.Pathol., 1978, 62, 359.

239. Ross W.E.J. In vitro reactions of biological alkylatingagents. Ann.N.Y. Sci., 1958, 68, 3, 669-682.

240. Roszell J.A., Fedi J.L., Irving Ch.C. The development ofpolyploidy in two classes of rat liver nuclei. Biochem.et biophys.acta, 1978, 519, 3o6-316.

241. Salganik R., Drevich V. Induction of transcription andtranslation in liver cells: fractionation and property on of the induced cells. Eur.J.Cell. Biol., 198o, 22, 1, 46-52.

242. Sasaki M., Sugimura K., Yoshida M.A. Cytogenetic effects of6o chemicals on cultured human and Chinese hamster cells. Kromosomo, 1980, 20, 574-584.

243. Spiegelberg T., Kordel W., Görtz T. Screening tests zur

244. Erkennimg cytoxicher, mutagener and kanzerogenez Sub tanzen. FhG.Ber., 1983, 1, 21-25.

245. Sram R. The effect of storage on the frequency of translocation in Drosophila melanogaster. Mutation Res., 1970, 9, 243-244.

246. Stich H.F., Hammerbery 0., Custo B. The combined effectof chemical mutagen and rivis on DNA repair, Chromosom aberrations and. neoplastic transformation.

247. Cand.J.Genet.and Cytol., 1972, 14, 4, 911-917.

248. Swietlinska Z., Zuk J. Effect of caffeine on chromosomadamage induced by chemical mutagens and ionizing radiation in Vicia gaba and Secale cereale. Mutation. Res., 1974, 26, 89-97.

249. Swift H. Microphotometric analysis of the cytochemical Milla:reaction. E., J., Histochem.Cytochem., 196o,8, 4-17.

250. Thompson C., Ringel S., Probs G., HcHahon R.E. The mutagenicity of dialkylaminoalkyl chlorides in a batterer of three stort-term assays. Environ. Hutagenes., 1980, 2, 2, 283-291.

251. Tso W.W., Fung W.P., Mutagenicity of metallic cations.

252. Toxicol.Lett., 1981, 8, 4-5, 195-2oo.

253. Turchi G., Bonatti S., Citti L., Garvasi P.G., Abbondandolo

254. A., Prescinttinis S. Alkylating properties and genetic activity of 4-vivylcyclohexene metabolites and structurelly related epoxides. Mutat.Res., 1981, 83, 3, 419-430.

255. Turchi G., Gervasi G., Gitti L., Hazzacara A., Abbondandolo

256. A., Propnieta alchilanti di epossidi aliciclici ed aromatici e loro mutagenicita. Atti.Ass.genet.ital., 1980, 25, 276-279.

257. Turner D.R., Griffith V.C., Morley A.A. Ageing in vivodoes not alter the kinetics of DNA strand break repair. Mech.Ageing and Develop., 1982, 19, 4, 325-331•

258. Vanynshin B.F., Uemirovsky L.E., Klimenko V.V., Vasiliev V.IUand Belozersky. The 5-methylcytosine in DNA of rats.- 127

259. Gerontologia, 1973, 19, 138-152.

260. Vesselinovitch I.D. Factors modulating response to carcinogenic mutagens. Progr.Environ.Mutagenesis. Proc. EEMS 9th Ann.Meet., Tucepi, 1979« Amsterdam e.a. 198o, 281-296.

261. Whiting R.F., Stich H.F., Koropatnick D.I. DM damageand repair in cultured human cells exposed to Chromate. Chem.-Biol.Interact.,1979, 26,3,267-280.

262. Wilson I.H.P. Drugs and the liver in the liver.Ann.2/1982,

263. Amsterdam-Oxford, 1982, 397-425.

264. Yokota S., Fahimi H.D., New observations on the secretorypathway of albumin in rat hepatocytes revealed by an improved immunocytochemical technique. Eur.J. Cell.Biol., 198o, 22, 1, 176-182.