Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Мультифрактальный анализ динамики поверхностной температуры молочных желез и его использование для диагностики рака молочной железы

ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Мультифрактальный анализ динамики поверхностной температуры молочных желез и его использование для диагностики рака молочной железы"

На правах рукописи

Герасимова Евгения Игоревна

Мультифрактальный анализ динамики поверхностной температуры молочных желез и его использование для диагностики рака молочной

железы

Специальность 03.01.02 — Биофизика

21 АВГ 2014

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Пермь-2014 005551813

005551813

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте механики сплошных сред Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Наймарк Олег Борисович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

вед. научный сотрудник Саратовского филиала Института радиотехники и электроники им. В.А. Котельникова Российской академии наук Смирнов Дмитрий Алексеевич

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры медицинской физики ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» Сагайдачный Андрей Александрович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук

Защита состоится 30 сентября 2014 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д.212.243.05, созданного на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» по адресу: 410012 г. Саратов, ул. Астраханская, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке имени В.А. Артисевич ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского».

Автореферат разослан 4 августа 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.ф.-м.н., профессор

^М^ Дербов В.Л.

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Одним из основных показателей функционального состояния организма человека в клинической медицине принято считать температуру тела (Лихтенштейн В.А., 1967; Иванов К.П. и соавт., 1984). Нарушение физиологических процессов в организме часто сопровождается изменениями теплового режима тела, поэтому характеристики температурного поля тела можно использовать в качестве показателей физиологического состояния при диагностике заболеваний и в ходе контроля за лечением (Lawson R., 1956; Lloyd-Williams К. et. al., 1960; Handley R.S., 1962; Gershon-Cohen J. et. al., 1964). В настоящее время широкое распространение получают тепловизионные (термографические) методы диагностики, основанные на измерениях температурного поля кожи (Иваницкий Р.Г., 2006; Колесов С.Н. и соавт., 2008; Розенфельд Л.Г. и соавт., 2008; Ng E.Y.K., 2009, Скрипаль A.B. и соавт., 2009).

Основанием для широкого изучения, а затем и применения тепловизионного метода исследования в онкологии, послужил давно выявленный факт появления на термограмме светлого («горячего») асимметричного пятна в зоне расположения злокачественной опухоли (Lawson R., 1956). В настоящее время подобное заключение требует существенных поправок (Мирошников М.М. и соавт., 1981), так как далеко не все злокачественные новообразования гипертермичны (даже в пределах одной и той же локализации процесса и его морфологического варианта). Возникновение асимметричной гипертермии может зависеть от глубины залегания, гистогенеза, степени злокачественности, васкуляризации, клеточного метаболизма опухоли и других факторов, что заставляет воздерживаться от упрощенных представлений о прямой связи этого феномена со злокачественным процессом. Более того, отдельные наблюдения (Мирошников М.М. и соавт., 1981) свидетельствуют не только об изотермичности, но и о гипотермичности термографического изображения при злокачественных новообразованиях достаточно крупных размеров.

Термографическое исследование в медицине зачастую сводится к тому, что диагноз ставится на основе субъективной интерпретации визуальной картины термографического изображения, в первую очередь устанавливая наличие или отсутствие термоасимметрии (Isard H.J. et. al., 1988, Кондратьев В.Б., Черняев Ю.С., 1974). Визуальный анализ термограмм позволяет определять расположение, размер, форму, структуру очагов повышенного тепловизионного излучения, а также оценивать интенсивность инфракрасного излучения (Вепхвадзе Р.Я., 1975; Мирошников М.М. и соавт., 1981; Зеновко Г.И., 1998).

Однако, в последние годы специалисты отмечают (Ng E.Y.K, 2009; Joro R. et. al., 2008; Button T.M. et. al., 2004), что использование подобного преимущественно описательного подхода для интерпретации результатов тепловизионного обследования вызывает трудности дифференциальной термографической диагностики злокачественных, доброкачественных опухолей (фиброаденомы, фиб-роаденоматоз и др.) и воспалительных заболеваний молочной железы в каждом наблюдении. Например, некоторые варианты кистозного фиброаденоматоза, аде-нопапиллом, филлоидных фиброаденом, цистаденопапиллом и мастита дают термографическую картину, схожую со злокачественной опухолью, что, естественно, приводит к ложноположительным заключениям (Мирошников М.М. и соавт., 1981).

Для повышения информативности термограмм и диагностической точности термографии было предложено применять фармакологические и термические тесты (Колесов С.Н. и соавт., 2008), которые оказывают влияние на механизм формирования и усиления тепловых проявлений патологического процесса. Так, после внутривенного введения раствора глюкозы при раке молочной железы отмечается повышение температуры в области расположения злокачественного новообразования, в то время как при наличии доброкачественного процесса происходит снижение температуры.

Развитие тепловизионной техники, а также методов обработки и хранения информации, дали толчок для появления нового направления тепловизионных исследований - динамического инфракрасного тепловидения, основанного на получении и анализе последовательности тепловизионных снимков. Исследования 1990-х годов показали (Anbar М., 1994, 1995), что быстрое изменение температуры кожи человека содержит значительную информацию о физиологических и патологических процессах, которая не может быть получена при анализе статических термограмм. Однако, в связи с разнообразием существующих методов анализа сигналов и изображений (Acharya U.R. et. al., 2009, 2012; Etehadtavakol M. et. al., 2011, 2013; Ng E.Y.K et. al., 2012; Joro R. et. al., 2008, 2009), вплоть до настоящего времени не существует единого подхода к оценке и дифференциации динамических инфракрасных термограмм.

Диагностические возможности инфракрасной термографии, расширенные за счет использования мультифракталышго анализа термограмм, исследованы на примере рака молочной железы. Выбор данного клинико-топографического варианта онкопатологии объясняется высокой частотой рака молочной железы в структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний женского населения России и Пермского края в частности.

Цель диссертационной работы - на основе мультифрактального анализа изучить особенности динамики поверхностной температуры молочных желез у женщин с диагнозом «рак молочной железы» и выявить объективные термографические критерии, характеризующие наличие опухолевого процесса.

Задачи исследования:

1. Разработка усовершенствованной методики проведения динамического теп-ловизионного (термографического) обследования молочных желез женщин;

2. Проведение сравнительного тепловизионного обследования молочных желез у женщин с диагнозом «рак молочной железы» (основная группа) и соматически сохранных женщин (контрольная группа), имеющих интактные (непораженные раком) молочные железы.

3. Разработка алгоритма коррекции данных инфракрасного сканирования молочных желез для устранения физиологических артефактов, возникающих в процессе тепловизионной съемки.

4. Разработка методики мультифрактального анализа поверхностной температуры молочных желез по данным динамического инфракрасного сканирования.

5. Проведение мультифрактального анализа динамики поверхностной температуры молочных желез у пациенток основной и контрольной групп.

6. Анализ распределения полученных характеристик у пациенток основной и контрольной групп. Выявление объективных термографических признаков,

характеризующих «состояние здоровья» и наличие злокачественного новообразования в молочной железе.

Научная новизна:

1. Впервые предложена методика исследования теплового «портрета» молочных желез на основе мультифрактального анализа (метод максимумов модулей вейвлет-преобразования) флуктуаций температуры в различных точках поверхности молочной железы.

2. Впервые установлено, что флуктуации поверхностной температуры непораженных раком (интактных) участков молочных желез характеризуются муль-тифрактальными свойствами, тогда как наличие опухоли молочной железы по данным мультифрактального анализа сопровождается переходом от муль-тифрактальности к монофрактальности температурных сигналов.

3. Впервые показано, что отдельные характеристики (функции плотности вероятности коэффициентов вейвлет-преобразования) температурных флуктуаций в ячейках термограмм молочной железы в проекции опухоли обнаруживают свойства масштабной инвариантности (монофракталыгость исследуемого сигнала); для ячеек, соответствующих непораженным участкам молочной железы, свойство масштабной инвариантности не выполняется.

4. Впервые предложен объективный диагностический критерий наличия злокачественного образования, основанный на рассчете доли «монофрактальных» ячеек на ее термограмме; заложены теоретические основы для разработки нового способа диагностики рака молочной железы.

Достоверность и обоснованность результатов диссертации

Достоверность количественных результатов исследования подтверждается использованием инфракрасной камеры Cedip Silver 450М, имеющей сертификат калибровки, выданный предприятием-изготовителем FLIR System (Швеция). При проведении тепловизионных исследований предпринимались меры по обеспечению нормальных условий окружающей среды. Достоверность результатов мультифрактального анализа обусловлена апробацией метода на модельных сигналах и систематическим сравнением рассчитываемых характеристик с результатами анализа спектров мощности; сопоставлением полученных результатов с результатами комплексного клинико-лабораторного обследования пациенток, включающего маммографию и гистологический анализ операционного материала. Выводы о применимости разработанной методики анализа данных инфракрасной термографии для функциональной диагностики онкопатологии молочных желез основываются на анализе результатов обследования молочных желез пациенток, составляющих группы представительной численности.

Практическая значимость

Разработана новая методика тепловизионного обследования молочных желез, основанная на получении, обработке и анализе флуктуаций поверхностной температуры молочной железы методом максимумов модулей вейвлет-преобразования, которая может быть рекомендована для скрининга рака молочной железы и целевых профилактических осмотров женского населения. Разработанная методика тепловизионного обследования и оригинальный метод интерпретации термограмм могут также существенно расширить спектр клинических показаний к использованию инфракрасной термографии в сопредельных областях медицинской практики. Потребителями разработанной методики помимо учреждений медицинского

5

профиля могут стать государственные и частные компании, производящие медицинское оборудование для тепловидения и заинтересованные в его продвижении на медицинский рынок. Результаты исследований могут оказаться востребованными при разработке новых методик лечения и создании новых противоопухолевых препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Усовершенствование методики проведения тепловизионного обследования молочных желез, основанное на особой маркировке периметра молочной железы и предварительной обработке термограмм с помощью преобразования Фурье, позволяет нивелировать влияние физиологических артефактов при тепловизионной съемке.

2. Принцип дифференциации ячеек термограмм молочных желез на «монофрактальные» и «мультифрактальные» классы по итогам рассчета спектров сингулярностей температурных сигналов позволяет выявлять пораженные раком области молочной железы.

3. Для пораженных раком молочных желез характерно увеличение доли «монофрактальных» ячеек по сравнению с непораженными молочными железами пациенток основной группы и интактных молочных желез пациенток контрольной группы.

4. Оригинальный алгоритм интерпретации данных динамического инфракрасного сканирования молочных желез, основанный на мультифрактальном анализе динамики поверхностной температуры повышает диагностические возможности инфракрасной термографии в онкологии.

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: научно-технической конференции аспирантов и студентов «Прикладная математика и механика» (Пермь, 2008), IV международной научной конференции «Онкология-XXI век» (Хошимин, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию российского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2009), 44-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2010), Дальневосточной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Владивосток, 2011), VII всероссийской школе-семинаре «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете» (Ростов-на-Дону, 2012), Trilateral Russia-Germany-France Workshop «Oncology: on the Frontiers of Molecular Genetics, Biophysics and Medicine» (Perm, Russia, 2012), X международной конференции «Прикладная оптика — 2012» (Санкт-Петербург, 2012), 11th International conferences on Quantitative InfraRed Thermography (Naples, Italy, 2012), XVIII зимней школе по механике сплошных сред (Пермь, 2013).

Диссертационная работа была выполнена при поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований (№ 13-01-96044-р_урал_а «Многомасштабное экспериментальное и теоретическое исследование механобиологии и го-меостаза опухолей») и Правительства Пермского края (соглашение № С-26/614 от 19.12.2012 «Разработка многомасштабных подходов механобиологии при ранней диагностике в онкологии»).

Экспериментальные исследования выполнялись на базе ГБУЗ ПК «Пермский краевой онкологический диспансер» совместно с кафедрой онкологии, лучевой

6

диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО Пермской государственной медицинской академии им. академика Е.А. Вагнера.

По результатам исследований, выполненных при работе над диссертацией, опубликовано 16 работ, в том числе 5 статей в журналах из списка ВАК РФ, 1 статья в журнале, индексируемом в РИНЦ, тезисы 10 докладов, представленных на всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора состоит в проведении критического анализа литературы по теме диссертации; выполнении тепловизионного обследования пациентов основной и контрольной групп; разработке алгоритма предварительной обработки и содержательного анализа тепловизионных данных; написании соответствующих программных кодов; анализе данных тепловизионного обследования и сопоставлении полученных результатов с данными маммографии и гистологического анализа операционного материала; формулировке положений, выносимых на защиту.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Полный объем диссертации составляет 182 страницы текста с 73 рисунками и 7 таблицами. Список литературы содержит 178 наименований.

Содержание работы

Во введении обосновывается актуальность исследований, проводимых в рамках данной диссертационной работы, приводится обзор научной литературы по изучаемой проблеме, формулируется цель, ставятся задачи работы, сформулированы научная новизна и практическая значимость представляемой работы.

Первая глава посвящена описанию проблемы раннего выявления рака молочной железы и существующих методов диагностики опухолей; описанию физических и физиологических основ тепловидения; обзору отечественной и зарубежной литературы, посвященной применению инфракрасной термографии в диагностике рака молочной железы; критическому анализу современного состояния исследований; обоснованию использования мультифрактального анализа для интерпретации термограмм.

Вторая глава посвящена описанию возможностей метода мультифрактального анализа на основе вейвлет-преобразования, его преимуществ и недостатков; обоснованию применения мультифрактального анализа для исследования динамики поверхностной температуры молочных желез, зарегистрированной с помощью метода инфракрасной термографии. Рассматриваются основные понятия аппарата мультифрактального анализа (спектр сингулярностей и показатели Гельдера), обосновывается применение вейвлет-анализа для вычисления спе-кра сингулярностей. Приводится описание метода максимумов модулей вейвлет-преобразования; обозначены особенности его использования на практике. Технология метода иллюстрируется на примерах объектов с известными статистическими свойствами (броуновского движения, лог-нормального каскада). Приведены примеры применения метода для анализа реальных биомедицинских сигналов.

Третья глава посвящена описанию оригинальной методики проведения тепловизионного обследования молочных желез и последующего исследования полученных данных (температурных сигналов) с помощью техники мультифракталь-

ного анализа. Рассмотрены существующие критерии нормы и патологии, используемые при анализе термограмм молочных желез.

Процедуру инфракрасного сканирования проводили в специально отведенном помещении (процедурном кабинете), температуру и влажность воздуха в помещении поддерживали во время съемки на одном уровне (температура - 21-23°С, влажность - 55-65%). Перед термографированием тело пациентки обнажали по пояс, адаптируя к средовым условиям в течение 15-и минут. С помощью лейкопластыря на кожу пациентки по периметру обследуемого органа наносили квадратные метки из черной бархатной бумаги размером 1x1 см2, которая плохо пропускает инфракрасные лучи. Эти метки впоследствии были использованы в качестве «опорных точек» при коррекции движения пациентки, которое могло оказать влияние на результаты тепловизионного обследования. Во время тепло-визионной съемки обследуемая находилась в положении «сидя», во избежание мышечного дискомфорта руки пациентки были опущены, инфракрасная камера располагалась фронтально на расстоянии « 1 м от пациентки. С частотой 50 Гц производили запись тепловых изображений. Каждая последовательность (инфракрасный «фильм») насчитывала 30 ООО тепловых изображений молочных желез, что соответствует десяти минутам обследования.

Так как дальнейшая интерпретация термограмм предполагает анализ динамики температуры в отдельно взятых точках поверхности молочной железы, то возникла необходимость коррекции тепловизионного фильма для устранения перемещений объекта исследования (молочных желез) вследствие движения или неконтролируемого дыхания пациентки. Процедура коррекции заключалась в следующем. На каждом кадре инфракрасного «фильма» производили выделение линий, соответствующих перепадам яркости изображения после его фильтрации гаус-сианом. В результате этой процедуры каждому кадру ставили в соответствие черно-белое изображение /п(х, у), где белый цвет соответствовал точкам, в которых были обнаружены перепады яркости, а черный - точкам, где перепадов обнаружено не было. На первом кадре выбирали контур (шаблон) И(х, у), содержащий очертания нанесенных на тело пациентки меток. Далее находили свертку С?„(и, у) = у)-Н(и, у), где Рп(и, и) и Н(и, у) - Фурье-преобразования изображений /,,(х, у) и шаблона /¡(ж, у) соответственно. Определяя максимум вещественной части свертки С?п(и,г>), соответствующей п-ому кадру, находили вектор перемещений шаблона относительно первого кадра /1 (х,у). Предполагали, что векторы перемещений всех точек молочной железы соответствуют вектору перемещений шаблона. Далее проводили коррекцию инфракрасного фильма с использованием полученного вектора перемещений шаблона.

Тепловое изображение молочных желез покрывали квадратными ячейками 8x8 пиксел2. В каждой из 64 точек ячейки рассматривали зависимость кожной температуры от времени, далее называемую температурным сигналом.

Для каждой ячейки были рассчитаны спектры мощности На рисунке 1, а-в показаны температурные сигналы, зарегистрированные в одной из точек 3-х ячеек: красным цветом маркирован график, соответствующий ячейке молочной железы с опухолью пациентки №20 основной группы, черным - ячейке противоположной непораженной молочной железы пациентки №20, зеленым - ячейке ин-тактной молочной железы пациентки №14 контрольной группы. Соответствующие осредненные по ячейке спектры мощности представлены на рисунке 1, г. В диапазоне частот 0,3 < к < 4 Гц, где частота 0,3 Гц соответствует дыханию, а 4 Гц - инструментальному шуму инфракрасной камеры, наблюдается степенной

8

35,0

О 34,7

а. 32,9

«

¿2J

2

1-

30,0 j

29,8

10 20 30 40 50 Время, с

1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Рис. I: Анализ спектров мощности температурных сигналов в ячейках молочной железы с опухолью (красные маркеры), противоположной непораженной молочной железы (черные маркеры) пациентки №20 основной группы и интактной молочной железы (зеленые маркеры) пациентки №14 контрольной группы. (а-в) Температурные сигналы (1 минута), (г) Осредненные по ячейке спектры мощности в(к); сплошные линии соответствуют степенному закону 1 //", где /3 = 0, 62 (красная сплошная линия), 1,32 (черная сплошная линия), 1.22 (зеленая сплошная линия). (<?) Законы распределения значений коэффициента /3 для 33-х молочных железы с опухолью (красная гистограмма: N = 4032 ячеек 8x8 пиксел2), 32-х противоположных непораженных молочных желез (черная гистограмма: N = 3606) и 28-и интактных молочных желез пациенток контрольной группы (зеленая гистограмма: N = 3185).

скейлинг S (к) ~ Х/У. Видно, что значения показателя /3 = r(q = 2) для ячейки молочной железы с опухолью (/3 = 0,62 ± 0,19) в 2 раза меньше, чем для ячеек противоположной непораженной молочной железы (/3 = 1,32 ± 0,13) и интактной молочной железы пациентки контрольной группы (¡3 = 1,22 ±0,11). Однако, анализ законов распределения значений показателя ¡3 (рисунок 1, д) для трех типов молочных желез (молочные железы с опухолью, противоположные непораженные молочные железы и интактные молочные железы пациентки контрольной группы) по результатам обследования групп представительной численности выявил, что значения коэффициента ¡3 варьируются в широких пределах: 0, 5 < /3 < 1,9, а средние по группам значения /3 = 1,09 ± 0,01 (молочные железы с опухолью), 1,14 ± 0,01 (противоположные непораженные молочные железы) и 1,14 ± 0,01 (интактные молочные железы паиценток контрольной группы) не демонстрируют существенных отличий.

В качестве более универсального инструмента для анализа температурных сигналов было предложено применить метод максимумов модулей вейвлет-преобразования (1D), разработанный под руководством Alain Arneodo для анализа Ш-сигналов в теории развитой гидродинамической турбулентности [1]. Позднее метод был обобщен для мультифрактального анализа шероховатых поверхностей (2D), скалярных и векторных полей (3D). Данный подход с успехом применялся в различных областях исследования, в том числе, при решении задач медицины и биологии. Например, в работе [2] показано, что метод позволяет выявить изменения сердечного ритма, предшествующие сердечному приступу, а авторы работы [3] успешно применили метод максимумов модулей вейвлет-преобразования (2D) для анализа цифровых маммограмм для обнаружения в них микрокальцинатов - фоновых состояний, нередко предшествующих развитию опухолевого процесса.

Непрерывное вейвлет-преобразование функции Е(£), заключающееся в разложении сигнала по базису, сконструированному из солитоноподобной функции (вейвлета) "ф посредством масштабных изменений и переносов, производили следующим образом:

а) = - Г°° М, (1)

а J —оо \ ® /

где ¿о - временной (или пространственный) параметр, а - параметр масштаба.

Главное преимущество использования вейвлет-преобразования для анализа регулярности функции заключается в его способности фильтровать низкочастотные составляющие анализируемого сигнала путем выбора анализирующего вейвлета ф таким образом, чтобы п + 1 первых моментов были равны нулю (/ 1пф(1)сИ = 0, 0 < т < п) [4]. В данной работе в качестве анализирующего вейвлета была

(2)

использована компактная версия так называемой «мексиканской шляпы» [5] с первыми двумя нулевыми моментами. Метод максимумов модулей вейвлет-преобразования заключается в исследовании скейлинга частичных функций, определяемых на основе вейвлет-коэффициентов:

г(д,а)=^2 |ИЧ*,а)|«~ат(в), (2)

1еЦа)

где д ё Е. По известному спектру скейлинговых экспонент т{д) (формула (2)) с помощью преобразования Лежандра можно определить спектр сингулярностей 0(К) = хтпц[дк — т(д)]. На практике использовали альтернативный метод, который заключается в расчете функций /г(д, а) и £>(<7, а):

а) = 1п(2(д, а)) = £ 1п (|И^[Е](4, а)|) Щ,[Ц(д, I, а) , (3) с)

0(д,а) =д—Щг(д,а)) - г(д,а) = £ Щ[Ц(д, I, а) 1п I, а)) ,

1еС{а)

(4)

где \Уф[Т,](д,1, а) = |И^,[Е](£, а)|4/^(<?, а) - весовые коэффициенты Больцма-на, вычисленные на основе скелетона вейвлет-преобразования. Далее, определяя наклоны графиков функций 1п И,(д, а) и 1п Б(д, а) от 1п а, рассчитывали спектры к(д) и Б(д) и, как следствие, спектр сингулярностей £>(/г) [4].

Спектр скейлинговых экспонент т(д) аппроксимировали квадратичной функцией т(д) = —с0 + С\д — С2д2/2, где коэффициенты > 0. Соответствующий спектр сингулярностей описывался «колоколообразной» квадратичной функцией 0(К) = со — (/г — с\)2/2с2, где со - фрактальная размерность сингулярностей Е(£), со = — т(0); сг - это значение /г, соответствующее максимуму функции £>(/г), а сг - коэффициент, характеризующий ширину спектра сингулярностей £)(/г).

Рис. 2: Мультифрактальный анализ функций распределения температуры в ячейках молочной железы с опухолью (красные маркеры), противоположной непораженной молочной железы (черные маркеры) пациентки №20 основной группы и интактной молочной железы (зеленые маркеры) пациентки №14 контрольной группы, (а) Скейлинговые экспоненты т(д), полученные путем определения наклона log2 Z(q. а) от log2(a) на участке, соответствующем интервалу времени [0,3; 3,0] секунды. (б) Спектры сингулярностей D{h). Сплошные линии соответствуют квадратичным функциям с параметрами [од с^ с2] = [0.99; 0.81; 0.0044] (красная сплошная линия), [0,99; 1.23; 0.080] (черная сплошная линия) и [0,99; 1,171; 0,0G9]

(зеленая сплошная линия).

Спектры т(д) и D(h) рассчитывали для каждого из 64 температурных сигналов квадратной ячейки, затем результат осредняли по области 8x8 пиксел2.

Следуя результатам работы [6], проводили анализ не самих температурных сигналов f{t), показанных на рисунке 1, а-в, а функций распределения температуры £(/). Далее, следуя описанному алгоритму, определяли спектры скейлинго-вых экспонент r(q) (рисунок 2, а) и спектры сингулярностей D(h) (рисунок 2, б). Полученные спектры осредняли по ячейке и аппроксимировали квадратичными функциями с коэффициентами: [c0,ci,c2] = [0,99; 0,81; 0,004] (ячейка молочной железы с опухолью; красный график), [0,99; 1, 23; 0, 080] (ячейка противоположной непораженной молочной железы; черный график) и [0,99; 1,17; 0, 069] (ячейка интактной молочной железы; зеленый график). Нелинейность r(q), которая характерна для ячеек непораженной и интактной молочных желез, слабеет в ячейке молочной железы с опухолью. Принципиально отметить сужение спектра сингулярностей D(h), его вырождение в точку (монофрактальность) в ячейке молочной железы с опухолью.

Кроме того, показано, что для ячейки молочной железы с опухолью существует универсальная функция плотности вероятности p(W), к которой могут быть приведены функции плотности вероятности ра коэффициентов вейвлет-преобразования W исследуемого сигнала для различных масштабов а посредством масштабного преобразования по формуле анpa{aHW) = p{W), где Н = С\. Выполнение данного свойства является признаком масштабной инвариантности функции плотности вероятности (монофрактальность исследуемого сигнала) (рисунок 3, а, г). Для ячеек непораженной и интактной молочных желез свойство масштабной инвариантности функций плотности вероятности не выполняется (рисунок 3, б и д, в и е).

w

(а)

w

(6)

w

(e)

(a/a0)'£*i IV (a/a0)"°i № (ala,)"". IV

(a) ((5) (e)

Рис. 3: Функции плотности вероятности коэффициентов вейвлет-преобразования W и перемасштабированных коэффициентов вейвлет-преобразования (W/(a/a0)C1) функций распределения температуры Е из ячейки молочной железы с опухолью больной №20 (а, г): ci = 0,81; из ячейки противоположной непораженной молочной железы пациентки №20 основной группы (б, д): С\ = 1.23; из ячейки интактной молочной железы пациентки №14 (а, е) контрольной группы: c¡ = 1.17. Различные кривые соответствуют 7 различным масштабам от а = 0.43 секунд (наибольший масштаб) до 2.30 секунд (наименьший масштаб); большим масштабам соответствуют кривые более темных цветов.

Выявленные особенности спектров т(д) и D(h) и функций плотности вероятности коэффициентов вейвлет-преобразования свидетельствуют о том, что сигналы из ячеек непораженной и интактной молочных желез обладают более сильными мультифрактальными свойствами по сравнению с сигналами из ячейки молочной железы с опухолью. Следовательно, ослабление мультифрактальных и усиление монофрактальных свойств температурного сигнала является признаком онкопа-тологии молочной железы.

Приведены результаты анализа данных динамического термографирования молочных желез 33 пациенток основной группы с диагнозом «рак молочной железы» и интактных молочных желез 14 соматически сохранных пациенток контрольной группы. Сравнительный анализ проводили в следующих трех группах наблюдения: 1) молочные железы с гистологически подтвержденной опухолью (33); 2) противоположные непораженные молочные железы пациенток основной группы (32; несовпадение цифр объясняется тем, что одна из пациенток подвергалась маст-эктомии задолго до исследования, проводимого в данной работе); 3) интактные молочные железы пациенток контрольной группы (28).

Рис. 4: Дифференцирующие признаки температурных сигналов, (а) Осредненные гистограммы значений коэффициента ci по результатам анализа температуры 33-х молочных желез с опухолью (красная гистограмма: N = 4032 ячеек 8x8 пиксел2), 32-х противоположных непораженных молочных желез пациенток основной группы (черная гистограмма: N = 3G06) и 28-и интактных молочных желез пациенток контрольной группы (зеленая гистограмма: N = 3185). (б) Осредненные гистограммы значений коэффициента Сг.

Показано, что значения коэффициента в\ распределено в широком диапазоне (0,6 < С\ < 1,8) для всех обозначенных групп (рисунок 4, а), средние значения коэффициента С\ для трех групп практически совпадают: Ci = 1,066 ± 0,002 (молочные железы с опухолью), 1,104 ± 0,002 (противоположные непораженные молочные железы) и 1,103 ± 0,002 (интактные молочные железы).

Значение коэффициента С2, напротив, является важным отличительным признаком. Установлено, что закон распределения значений коэффициента сг для

1-ой группы (молочные железы с опухолью) имеет левостороннюю асимметрию (С2 = 0, 045 ± 0,001) (рисунок 4, (?), наиболее часто встречающиеся значения смещены в сторону меньших значений. Законы распределения коэффициента со для

2-ой (противоположные непораженные молочные железы; ¿2 = 0, 056 ± 0, 001) и 3-й (интактные молочные железы; С2 = 0, 058 ± 0, 001) групп имеют правостороннюю асимметрию, наиболее часто встречающиеся значения расположены в области больших значений. Значение коэффициента с2 = 0,03, соответствующее точке пересечения законов распределения, принято в качестве критерия разделения ячеек теплового изображения молочной железы на два класса: при ci < 0,03 ячейке присваивают статус «мультифрактальной», при Сг > 0,03 - «монофрактальной». Следует отметить, что некоторое количество ячеек (< 20%) было исключено из анализа по причине отсутствия скейлинга.

Далее в развитие предложенной оригинальной методики анализа теплового портрета молочных желез все ячейки, покрывающие молочную железу были маркированы цветом: «мультифрактальные» ячейки - синим цветом; «монофрактальные» ячейки - красным цветом; ячейки, в которых скейлинг отсутствует, - белым цветом. На рисунке 5, а-в показаны молочная железа с опухолью пациентки №20 основной группы, противоположная непораженная молочная железа па-

0,5 0.8 1,3 1.7 0,5 0,9 1,3 1.7 0,5 0.9 1.3 1,7

С. С. С,

М (а) (г)

Рис. 5: Мультифрактальный анализ поверхностной температуры молочных желез. По результатам анализа температуры методом ММВП, квадраты 8x8 пиксел2, покрывающие термограммы молочных желез, были маркированы цветом (а-в) и представлены в виде точек на плоскости (сь с2) (г-е). Цвета имеют следующие значения: красный - с2 < 0.03, синий -Сг ^ 0.03 и белый - скейлинг отсутствует, (а, г) Правая молочная железа с опухолью пациентки №20 основной группы; (6, д) левая непораженная молочная железа больной №20; (в, е) правая интактная молочная железа пациентки №14 контрольной группы.

Пораженная МЖ Непораженная МЖ

Здоровая МЖ

циентки №20 и правая интактная молочная железа пациентки №14 контрольной группы и маркированные цветом ячейки. Соответствующие каждой ячейке значения коэффициентов с\ и С2 представлены в виде точек на плоскости (сх, с-г) (рисунок 5, г-е): синие точки соответствуют «мультифрактальным» ячейкам, красные-«монофрактальным» ячейкам. Среди ячеек молочной железы с опухолью присутствует 43,1% «мультифрактальных» (синих) ячеек, в то время как на противоположной непораженной молочной железе и интактной молочной железе пациентки контрольной группы доля таких ячеек соответственно равна 89,4% и 65,0%. Следует отметить, что количество «монофрактальных» (красных) ячеек для молочной железы с опухолью (49,7%), значительно превышает соответствующие значения для противоположной молочной железы (7,7%) и интактной молочной железы (11,0%).

Далее был проведен статистический анализ показателей в указанных группах. Важным является тот факт, что средняя по группе доля «монофрактальных» ячеек (26,8 ± 3,5%) среди молочных желез с опухолью практически в 2 раза превосходит соответствующие показатели для противоположных непораженных молочных желез (13,1 ± 2,3%) и интактных молочных железы пациенток контрольной группы (11,3 ± 2,2%) (рисунок 6, а). Средние по группам доли «мультифракталь-

Рис. 6: Дифференцирующие признаки температурных сигналов. (а) Доля «монофрактальных» (красная гистограмма: сг < 0,03), «мультифрактальных» ячеек (синяя гистограмма: с2 > 0,03) и ячеек, в которых не наблюдается скейлинга (черная гистограмма), (б) Зависимость доли «монофрактальных» ячеек на термограмме молочной железы с опухолью от доли «монофрактальных» ячеек на термограмме противоположной непораженной молочной железы для 32 пациенток основной группы («и * - истинноположительные случаи, о -ложноотрицательные случаи), (в) Зависимость доли «монофрактальных» ячеек на термограмме правой молочной железы от доли «монофрактальных» ячеек на термограмме левой молочной железы (Ж - истинноотрицательные случаи, Д - ложноположительные случаи). Результаты анализа термограмм интактных молочных желез 14 пациенток контрольной группы.

ных» ячеек соответственно равны 56,9 ± 4,4% (молочные железы с опухолью), 68,5 ± 3,8% (противоположные непораженные молочные железы) и 69,4 ± 4,3% (интактные молочные железы пациенток контрольной группы).

На рисунке 6, б показано соотношение доли (в %) «монофрактальных» ячеек среди ячеек пораженной (ось абсцисс) и непораженной (ось ординат) молочных желез 32-х пациенток основной группы (пациентка №6 исключена из сравнения, так как задолго до термографического обследования подвергалась мастэктомии).

Установлено, что 25 (из 32) термограмм содержат большее количество «монофрактальных» ячеек на молочной железе с опухолью по сравнению с противоположной непораженной молочной железой. Для 17 (из 32) молочных желез с опухолью доля «монофрактальных» ячеек превосходит среднее по группе значение 26,8 ± 3, 5 (рисунок 6, б, обозначены как •). Среди остальных 15 молочных желез с опухолью, 7 (*) характеризуются меньшей долей «монофрактальных» ячеек по сравнению со средним по группе значением, но их расположение совпадает с локализацией опухоли. 8 молочных желез с опухолью (о), для которых доля «монофрактальных» ячеек меньше среднего по группе значения, а их расположение не совпадает с расположением тепловой проекции опухоли, были отнесены к «ложноотрицательным» результатам разработанного метода. Однако, хотелось бы отметить, что 4 случая (из 8 «ложноположительных») соответствуют случаям, когда глубина залегания опухоли относительно поверхности молочной железы достаточно велика (12-14 см) и опухоль окружена жировой тканью, что, предположительно, и явилось причиной того, что на поверхности кожи не было выявлено изменений температурной динамики.

Анализ данных тепловизионного обследования 32-х противоположных непораженных молочных железах показал, что 5 из них характеризуются присутствием на термограмме долей «монофрактальных» ячеек, большей среднего по группе

15

значения. Эти случаи, отнесенные к категории «ложноположительных», возможно, свидетельствует о наличии патологических изменений и на противоположной молочной железе, что требует последующего динамического наблюдения врача-онколога.

Среди 28-и термограмм интактных молочных желез 14 пациенток контрольной группы было выявлено лишь 4 случая (Д на рисунок 6, в) с большим (> 26,8%) процентным содержанием «монофрактальных» ячеек по сравнению с остальными 24-мя случаями (< 10%; ▲ на рисуноке 6, в).

Таким образом, по результатам анализа флуктуаций поверхностной температуры молочных желез методом максимумов модулей вейвлет-преобразования (Ш), полагая в качестве диагностического критерия выявление на термограмме более 26,8±3,5% «монофрактальных» ячеек, было сделано 25 (из 33) «положительных» и 4 (из 28) «ложноотрицательных» заключения, то есть чувствительность метода составила 76%, а специфичность - 86%.

В заключении приведены основные результаты диссертационной работы.

Основные выводы и результаты:

1. Применение алгоритма коррекции движения, основанного на применении «меток» при тепловизионном обследовании, позволило перейти от эйлеровых к лагранжевым координатам и исследовать флуктуации температуры со временем в отдельных точках поверхности молочной железы.

2. Использование метода максимумов модулей вейвлет-преобразования (Ш) для анализа флуктуации поверхностной температуры молочных желез во времени, позволило выявить принципиальные отличия фрактальных характеристик температурных временных рядов в областях молочной железы, соответствующих тепловой проекции опухоли, и ее непораженных областях.

3. Методика разбиения теплового изображения на квадратные ячейки и последующий анализ температурных временных рядов в каждой точке ячейки позволили определить осредненные фрактальные характеристики (спектры син-гулярностей) ячейки.

4. Анализ законов распределения параметров осредненных по ячейке спектров сингулярностей и свойств функции плотности вероятности коэффициентов вейвлет-преобразования в репрезентативных группах молочных желез, пораженных опухолевым процессом, противоположных непораженных молочных желез у пациенток основной группы и интактных молочных желез у пациенток контрольной группы позволил определить критерии классификации ячеек на «мультифрактальные» и «монофрактальные».

5. Анализ распределения «монофрактальных» и «мультифрактальных» ячеек на поверхности молочной железы среди трех груп молочных желез показал, что молочные железы с опухолью характеризуются большей долей «монофрактальных» ячеек по сравнению с противоположными непораженными молочными железами у пациенток основной группы или интактными молочными железами у лиц контрольной группы.

6. Рассчет доли «монофрактальных» ячеек на тепловом изображении молочной железы и использование полученного значения в качестве дифференцирующего критерия «состояния здоровья» и патологии молочной железы позволили выявить рак молочной железы у обследованных женщин с чувствительностью метода 76% и специфичностью — 86%.

Список опубликованных работ по теме диссертации

* - журналы из списка ВАК РФ

Статьи

* 1. Исследование динамики температуры роговицы после операции факоэмульси-фикации по данным инфракрасной термографии / Е. И. Герасимова, О. Б. Най-марк, И. А. Пантелеев [и др.] // Российский журнал биомеханики. 2011. Т. 15, № 1. С. 89-98.

*2. Методы анализа динамики температуры тела человека по данным инфракрасной термографии и их использование в диагностике рака молочной железы / Е. И. Герасимова, О. А. Плехов, О. Б. Наймарк [и др.] // Оптический журнал. 2013. Т. 80, № 6. С. 96-101.

*3. Multifractal analysis of dynamic infrared imaging of breast cancer / E. Gerasimova,

B. Audit, S.-G. Roux et al. // Europhysics Letters. 2013. Vol. 104. p. 68001.

*4. Междисциплинарный подход к оценке и дифференциации здоровых и пораженных раком тканей молочной железы на основе мультифрактального анализа динамики поверхностной температуры кожи / Е. И. Герасимова, Б. Аудит, С,-Г. Ру [и др.] // Российский журнал биомеханики. 2014. Т. 18, № 1. С. 90-104.

*5. Wavelet-based multifractal analysis of dynamic infrared thermograms to assist in early breast cancer diagnosis / E. Gerasimova, B. Audit, S.-G. Roux et al. // Frontiers in physiology. 2014. Vol. 5. p. 176.

6. Междисциплинарные подходы к ранней диагностике и скринингу опухолевых и предопухолевых заболеваний (на примере рака молочной железы) / О. С. Ги-лева, Г. Г. Фрейнд, О. А. Орлов [и др.] // Вестник РФФИ. 2012. № 2-3. С. 93-99.

Тезисы докладов на конференциях

1. Герасимова Е. И., Наймарк О. Б. Применение инфракрасного сканирования при диагностике опухолевых заболеваний // Научно-техническая конференция аспирантов и студентов «Прикладная математика и механика». Пермь: ПГТУ, 2008. С. 50-51.

2. О скрининге и диагностике рака молочной железы методом инфракрасной термографии / Е. И. Герасимова, О. Б. Наймарк, О. А. Орлов [и др.] // Материалы IV (XIII) Международной научной конференции «Онкология - XXI век», 27 апреля - 7 мая 2009 г., Хошимин, Вьетнам. Хошимин - Пермь: «Книжный формат», 2009. С. 51-58.

3. Значение инфракрасной термографии в диагностике рака молочной железы / Е. И. Герасимова, А.О. Пахомова, О. Б. Наймарк [и др.] // 100-летие Российского общества патологоанатомов. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. Санкт-Петербург: 2009. С. 88-89.

4. Белкин А. Н., Герасимова Е. И., Пахомова А. О. Метод инфракрасной термографии в диагностике рака молочной железы // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации: тез. докл. 44-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых. Тюмень: 2010. с. 172.

5. Фрейнд Г. Г, Белкин А. Н., Герасимова Е. И. Метод инфракрасной термографии в диагностике рака молочной железы // Материалы Дальневосточной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии», 25-27 мая 2011 г., Владивосток, Россия. Владивосток: Медицина ДВ, 2011.

C. 72-73.

6. Баяндин Ю. В, Герасимова Е. И., Наймарк О. Б. Исследование температурных характеристик тела человека с целью диагностики опухолевых заболеваний // Математическое моделирование в естественных науках. Тезисы докладов VII всероссийской школы-семинара «Математическое моделирование и биомеханика в современном университете», 28 мая-1 июня 2012, Ростов-на-Дону, Россия. Ростов-на-Дону: Издательство Южного федерального университета, 2012. с. 18.

7. Герасимова Е. И., Плехов О. А., Наймарк О. Б. Методы анализа динамики температуры тела человека по данным инфракрасной термографии и их использование в диагностике опухолевых заболеваний // Труды 10 Международной конференции «Прикладная оптика - 2012», Санкт-Петербург, Россия, 19-21 октября 2012. Санкт-Петербург.

8. Identification of breast cancer using analysis of thermal signals by nonlinear dynamics methods / E. Gerasimova, O. Plekhov, Y. Bayandin et al. // Book of abstracts. 11th International conferences on Quantitative InfraRed Thermography, Naples, Italy, 1114 June 2012. Naples: 2012. p. 23.

9. Multiscale study of infrared data for breast cancer detecting / E. Gerasimova, Y. Bayandin, O. Naimark et al. // The first NanoEngineering for Medicine and Biology Venice workshop on "Cancer nanotechnology 11-12 October 2012, Venice, Italy. (http://nemb2012.cism.it/abstracts.html). Venice: 2012.

10. Герасимова E. И., Наймарк О. Б. Мультифрактальный анализ температурных флуктуаций по данным инфракрасного сканирования больных с признаками онкологических патологий молочных желез // XVIII Зимней школы по механике сплошных сред, Пермь, 18-22 февраля 2013 г. Тезисы докладов. Пермь - Екатеринбург: 2013. с. 88.

Список цитированной литературы

1. Muzy J.-F., Bacry Е., Arneodo A. Wavelets and multifractal formalism for singular signals: Application to turbulence data // Phys. Rev. Lett. 1991. Dec. Vol. 67, no. 25. P. 3515-3518.

2. Multifractality in human heartbeat dynamics / P. C. Ivanov, L. A. Amaral, A. L. Goldberger et al. // Nature. 1999. Jun. Vol. 399, no. 6735. P. 461^165.

3. Wavelet-Based Multifractal Formalism To Assist In Diagnosis In Digitized Mammograms / P. Kestener, J.-M. Lina, P. Saint-Jean et al. // Image Anal. Stereol. 2001. Vol. 20. P. 169-174.

4. Muzy J.-F., Bacry E., Arneodo A. The multifractal formalism revisited with wavelets // Int. J. Bifurc. Chaos. 1994. Vol. 4. P. 245-302.

5. Roux S., Muzy J.-F., Arneodo A. Detecting vorticity filaments using wavelet analysis: About the statistical contribution of vorticity filaments to intermittency in swirling turbulent flows // Eur. Phys. J. B. 1999. Vol. 8, no. 2. P. 301-322.

6. Revisiting multifractality of high-resolution temporal rainfall using a wavelet-based formalism / V. Venugopal, S. G. Roux, E. Foufoula-Georgiou et al. // Water Resour. Res. 2006. Vol.42. p.W06D14.

Подписано в печать 25.06.2014.Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 325/2014.

Отпечатано в издательстве «Книжный формат» Адрес: 614990, г. Пермь, ул. Пушкина, 80.