Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Стручко, Глеб Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ4

Глава 1. Обзор литературы12

1.1. Современные представления об анатомии, эмбриогенезе, гистологии и гистохимии тимуса12

1.2. Физиологическое значение тимуса24

1 3. Роль биогенных аминов в формировании иммунного ответа 28-38 1 4 Современные представления о реакции организма на удаление селезенки38

1 5 Современные представления о реакции организма на введение «Полиоксидония» и цеолитсодержащего трепела46

Глава 2 Материал и методы исследования58

Глава 3 Результаты собственных исследований67

3 1 Морфофункциональная структура тимуса и иммунобиохимические показатели крови после спленэктомии67

3 1 1 Морфофункциональная структура тимуса и иммунобиохимические показатели крови через 3 дня после спленэктомии67

3 1 2 через 7 суток после спленэктомии76

3 1 3 через 15 суток после спленэктомии87

3 1 4 через 30 суток после спленэктомии93

3 1 5 через 45 суток после спленэктомии98

3 1 6 через 60 суток после спленэктомии103

3 1 7 через 120 суток после спленэктомии 107

3 2 Морфофункциональная структура тимуса и иммунобиохи-мические показатели крови после введения «Полиоксидония», цеолитсодержащего трепела и последующей спленэктомии111

3.2.1. Морфофункциональная структура тимуса и иммунобио-химические показатели крови после введения «Полиоксидония» и цеолитсодержащего трепела111

3 2.2. Морфофункциональная структура тимуса и иммунобио-химические показатели крови через 3 суток после спленэктомии на фоне введения «Полиоксидония» и цеолитсодержащего трепела117

3.2.3 .через 7 суток126

3.2.4 .через 15 суток136

3.2.5 .через 30 суток145

3.2.6 через 45 суток153

3.2.7 через 60 суток161

3.2 8.через 120 суток166

Глава 4 Обсуждение результатов и заключение178

ВЫВОДЫ199

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции"

Актуальность темы. На рубеже XX-XXI веко» проблема иммунодефицн-тов у населения стала одной из самых острых и актуальных в медицине. Ухудшение экологической обстановки, множество стрессогенных факторов привели к росту заболеваемости, увеличению инфекционных, аллергических, аутоиммунных и других патологий. Изменилось и клиническое течение заболеваний, возрос процент атипичных и стертых форм, чаще отмечается хронизация процесса, увеличилось число заболеваний, резистентных к общепринятым методам лечения (Ильина Н.И. и др., 2000; Хаитов P.M. и др., 2000).

Стремительное развитие иммунологии и лабораторных технологий позволило прийти к выводу, что практически все заболевания и процессы в организме в той или иной степени связаны с различными звеньями иммунной системы. Поэтому всестороннее изучение патогенеза иммунодефицитных состояний на организменном и клеточном уровнях, а тем более выявление возможных способов их профилактики и лечения является наиважнейшей задачей медицины.

Спленэктомия достаточно широко применяется в клинике, несмотря на то, что в последнее десятилетие показания к ней пересматриваются. Селезенка не является жизненно важным органом, однако ее удаление серьезно сказывается на состоянии здоровья больных, особенно детей. Как показывает практика, зачастую временное улучшение самочувствия и клинико-лабораторных показателей сменяется развитием иммунодефицитного состояния (Епифанов Н.С., 1991; Павловский М.П., 1995; Milicevic N.M. et al., 2001; Sumaraju V. et al., 2001). В настоящее время резкое снижение противомикробной резистентности после спленэктомии подтверждено экспериментально и обозначается в зарубежной литературе OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) - подавляющая, непреодолимая постспленэктомическая инфекция (Benoist S., 2000; Alta-mura М. et al., 2001) или «постспленэктомический гипоспленизм» (Кущ Н.П. и др., 1988; Епифанов Н.С., 1991). Его признаками являются уменьшение имму нологической резистентности, возможность развития «молниеносных пост-сплеиэктомических инфекций», а также увеличение заболеваемости острыми и хроническими вирусными и бактериальными инфекциями на протяжении всей дальнейшей жизни больного (Кущ Н.П. и др., 1987; Епифанов Н.С., 1991; Alta-mure М. et al., 2001; Eber S.W. et al., 2001; Sumaraju V. et al., 2001).

Вместе с тем следует отметить, что литературные данные об иммунологической реактивности организма после спленэктомии весьма противоречивы. По мнению одних авторов, удаление селезенки приводит к значительным нарушениям всех звеньев иммунной системы (Самсыгин С.А. и др., 1985; Епифанов Н.С., 1991; Spelman D., 2001; Eber SW., 2001). По данным других - это временное нарушение вследствие дисбаланса функционирования нейроэндокрин-ных органов как следствие хирургического стресса (Арион В.Я., 1982; Павловский М.П., 1995). Некоторые исследователи вообще отрицают какие-либо специфические изменения со стороны иммунной системы после спленэктомии (Пугачев А.Г. и др., 1983; Виноградова Ю.Е., и др., 1983; Adami G.F , 1982).

К сожалению, большинство работ по изучению иммунологического статуса проводилось спустя несколько лет после удаления селезенки, когда отмечались симптомы поетепленэктомического гипоспленизма. В литературе можно встретить лишь единичные работы, посвященные поиску механизмов патогенеза тяжелых инфекционных осложнений после спленэктомии (Самсыгин С.А. и др., 1985; Гогин Е.Е., 1985; Епифанов Н.С., 1991).

В последнее время сформировалась новая интегративная физиологическая дисциплина - нейроиммуноэндокринология, важным вопросом изучения которой являются механизмы, лежащие в основе взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем. Посредниками взаимодействия этих систем являются макрофаги, способные при их стимуляции секретировать иммунорегу-ляторные факторы, например биогенные амины. К сожалению, исследование биогенных аминов, в основном, связаны с аллергическими и воспалительными процессами, хотя они работают на стыке трех систем: нервной, эндокринной и иммунной, поэтому нарушение синтеза и секреции биогенных аминов в структурах иммунокомпетентных органов обязательно скажется на функциональном состоянии организма (Белоусов Ю.Б., 1992; Шиляев P.P. и др., 1996; Молодцова Г.Ф., 2001; Попова Н.К. и др., 2001; Отеллин В.А. и др., 2001; Арцимович Н.Г. и др., 2001; Marchetti В. et. а!., 1994; Hasko G. et. al., 1995).

Несмотря на кажущуюся изученность различных структурно-функциональных характеристик тимуса, следует отметить, что роль биогенных аминов в его функции, особенно в условиях иммунодефицита, изучена недостаточно, хотя ценность таких данных для запросов клиницистов очевидна, ибо тимус является важным звеном кооперации нейроэндокринной и иммунной систем. Тимус может рассматриваться как «полигон», на котором посредством биологически активных пептидов формируются приобретенный и естественный иммунитет (Акмаев И.Г., 2001). Кроме лимфоцитов, в тимусе находится большое количество макрофагов, функции которых в настоящее время полностью не расшифрованы. Однако известно, что макрофаги могут оказывать как выраженное подавляющее, так и стимулирующее действие, участвуя в иммунных реакциях (Пащенков М.В. и др., 2001; Макаренкова В.П. и др., 2002). Большое значение также придается взаимодействию эпителиальных леток тимуса и развивающихся лимфоцитов (Шарова H.H. и др, 2000; Ярилин A.A., 2001; Хлы-стова 3 С и др., 2002).

Наряду с тимусом и селезенкой, важным звеном иммунной системы организма является кровь Вместе с тем следует отметить, что различные показатели крови при спленэктомии и применении иммунокорректоров изучены недостаточно, хотя участие форменных элементов крови практически во всех иммунных реакциях бесспорно.

В последние годы появилось большое количество фармакологических препаратов и биологически активных добавок, используемых для профилактики и лечения ряда иммунодефицитных состояний (Бгатов В.И., 1997; Хаитов P.M. и др., 2000; Караулов A.B., 2000). Одним их них является синтетический

ЧЧ » I I ^|Ч Н иммуномодулятор полиоксидоний, проявляющий высокую эффективность как в эксперименте, так и в клинике при комплексной терапии больных с хирургическими заболеваниями, бронхолегочной патологией, урогенитальной инфекцией и другими патологическими состояниями (Петров Р.В. и др., 2000; Лусс Л.В., 2000; Латышева Т.В. и др., 2000; Каримова И.М., 2001).

Таким образом, всестороннее исследование морфофункционального состояния тимуса и крови в норме и при спленэктомии, а также на фоне иммуно-коррекции является важным и перспективным направлением современной им-муноморфологии. Кроме того, изучение патогенеза развивающегося постспле-нэктомического гипоспленизма, а также его фармакологическая коррекция может рассматриваться как актуальная проблема медицины, имеющая фундаментальное значение.

Настоящее исследование является частью комплексной темы "Гистохимия биогенных аминов в морфофункциональном состоянии органов и тканей в норме и эксперименте" и входит в Координационный план РАМН (№ госрегистрации 01970007431 от 1997 г.).

Цель исследования: Изучить морфофункциональное состояние тимуса и иммунобиохимических показателей крови через 3-120 суток после спленэктомии, а также на фоне применения полиоксидония и цеолитсодержащего трепела

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи

1. Установить природу люминесцирующих гранулярных клеток зон тимуса у интактных и спленэктомированных животных

2. Исследовать уровень биогенных аминов в люминесцирующих гранулярных клетках и их микроокружении, популяцию тучных клеток и провести морфометрию коркового и мозгового вещества тимуса через 3,7,15,30,45,60 и 120 суток после сплен жтомии.

3. Изучить иммунологические, гематологические и биохимические показатели, а также концентрацию кортизола крови через 3-120 суток после удаления селезенки.

4. Исследовать влияние полиоксидония на биоаминсодержащие структуры тимуса и возможности коррекции постспленэктомического иммунодефи-цитного состояния.

5. Определить содержание биоаминов в люминесцирующих гранулярных клетках и их микроокружении, изучить популяцию тучных клеток, провести морфометрию тимуса, а также исследовать иммунобиохимические показатели крови на фоне применения цеолитсодержащего трепела у интактных крыс и через 3-120 суток после спленэктомии.

Научная новизна работы.

• Впервые выявлено, что большинство люминесцирующих гранулярных клеток кортико-медуллярной и субкапсулярной зон тимуса у интактных и, особенно, спленэктомированных животных проявляют свойства дендритных клеток, экспрессируя белок Б-100.

• Впервые описано увеличение биогенных аминов, особенно гистамина, в клетках тимуса, количества тучных клеток, уменьшение размеров коркового и мозгового вещества с замещением жировой тканью через 3-120 суток после спленэктомии, что характерно для акцидентальной инволюции органа

• Выявлена обратная корреляционная зависимость между увеличением в тимоцитах соотношения (серотонин+гистамин)/катехоламины и уменьшением активности системы комплемента, фагоцитарной активности нейтрофилов и иммуноглобулинов крови через 3-120 суток после спленэктомии.

• Приоритетными следует считать данные о том, что применение имму-номодулятора "Полиоксидоний" в течение 3 недель перед спленэктомией способствует уменьшению уровня биогенных аминов в клетках тимуса с преобладанием серотонина, снижению миграции дендритных и тучных клеток в тимус.

• Впервые представлены результаты исследования цитоархитектоники тимуса и иммунобиохимических показателей крови после применения цеолит-содержащего трепела. Снижение соотношения (серото-нин+гистамин)/катехоламины в паренхиме тимуса, активирование системы комплемента и фагоцитоза нейтрофилов, усиление синтетической способности плазмоцитов может рассматривать как иммунокоррегирующее свойство препарата.

• Впервые установлено, что цеолитсодержащий трепел, используемый 3 недели перед удалением селезенки, проявляет выше описанное иммунокоррегирующее действие в течение первых двух недель после спленэктомии.

Совокупность полученных данных позволяет рассматривать их как серьезным вкладом в решение научной проблемы развития и коррекции имму-нодефицитных состояний и сформулировать гипотетическую схему патогенеза акцидентальной инволюции тимуса после спленэктомии.

Научно-теоретическая значимость.

Результаты исследования существенно расширяют представление о ней-роморфологии тимуса как центрального органа иммуногенеза в условиях им-муносупрессии (спленэктомия). Для гистологии и иммунологии, безусловно, важны полученные результаты о роли дендритных клеток тимуса в иммунном ответе, а также о способности индуцировать апоптоз лимфоцитов и развитие иммунодефицитного состояния после спленэктомии посредством дисбаланса уровня биогенных аминов в тимусе.

Практические рекомендации.

В связи с широким применением спленэктомии в клинике особенно актуальными и важными следует считать выявленные морфофункциональные изменения в тимусе после операции, приводящие к акцидентальной инволюции органа и, в дальнейшем, к вторичному иммунодефициту, что, несомненно, ограничивает показания к тотальному удалению селезенки и должно учитываться врачами-хирургами и гематологами.

Особый интерес для врачей-иммунологов представляют полученные данные о возможностях коррекции возникших серьезных иммуногематологических нарушений полиоксидонием и цеолитсодержащим трепелом.

Результаты работы используются в лекциях, читаемых на кафедрах функциональной и лабораторной диагностики; гистологии, цитологии и эмбриологии медицинского института Чувашского госуниверситета, кафедре гистологии медицинского факультета Мордовского госуниверситета; кафедрах терапии и семейной медицины, хирургии и травматологии ГОУ "Институт усовершенствования врачей", а также в практической работе врачей-иммунологов Республиканского диагностического центра МЗ ЧР Результаты исследования нашли отражение в опубликованных статьях, тезисах и сообщениях

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Спленэктомия приводит к увеличению количества дендритных клеток в кортико-медуллярной и субкапсулярной зонах тимуса Во всех изучаемых структурах, особенно в паренхиме тимуса отмечается преобладание гистамина, значительное увеличение молодых форм тучных клеток, а также уменьшение размеров коркового и мозгового вещества, что характерно для акцидентальной инволюции органа

2 После спленэктомии показатели крови свидетельствуют о развитии вторичного иммунодефицитного состояния, тяжелой анемии гемолитического характера, тромбоцитоза и лейкемоидной реакции по миелоцитарному типу

3 Использование иммуномодулятора "Полиоксидоний" в течение 3 недель перед спленэктомией снижает степень развития акцидентальной инволюции тимуса, способствует коррекции иммунодефицитного состояния и гемолитической анемии. Применение природного цеолитсодержащего трепела в течение 3 недель перед удалением селезенки замедляет, но полностью не предотвращает акцидентальную инволюцию органа, частично компенсируя нарушение некоторых звеньев иммунной системы.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на международных медицинских конгрессах (Каир, Египет, 1997; Эйлат, Израиль, 1997; Стамбул, Турция, 1998; Биргандж, Непал, 1999; Рим, Италия, 1999; Катманду, Непал, 2001); объединенной научной сессии "Проблемы лимфологии и количественной патологии" (Москва, 1997); 1-ой и 2-ой национальной конференции РААКИ (Москва, 1997, 1998); IV Международной конференции по функциональной нейроморфологии "Колосовские чтения-2002" (С.-Петербург, 2002); научном совещании, посвященном 100-летию со дня рождения И.Г. Хлопина "Гистогенетический анализ изменчивости и регенерация тканей" (С.Петербург, 1997); конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М. Сеченова (Моск.а, 1998); Всероссийской научной конференции "Морфологические основы гистогенеза и регенерации тканей" (С.-Петербург, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 52 работы в материалах Международных, Всероссийских, республиканских научных конференций, из них 1 - монография, 15 - статьи, 36 - тезисы (13 - в Международной печати).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 236 страницах машинописного текста (собственно текста 201 страница), состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик, двух разделов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 114 рисунками. Список литературы включает 358 источников, в том числе 148 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Стручко, Глеб Юрьевич

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерес к детальному изучению иммунитета на тканевом уровне в последние десятилетия значительно вырос. Это связано, во-первых, с ростом числа врожденных и приобретенных форм иммунодефицитов, во-вторых, - с открытием новых рубежей и возможностей исследования иммунной системы на молекулярном уровне при использовании современных технологий с высокой разрешающей способностью.

Иммунная система с точки зрения морфолога - это совокупность клеточных элементов (от полипотентной стволовой кроветворной клетки до эффек-торной клетки, находящихся в процессах пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации и гибели), стромальных элементов и межклеточного вещества (Труфакин В А и др , 2002)

Гистологические процессы в иммунной системе достаточно автономны, но подвержены влиянию нервной, эндокринной систем, факторов внешней среды и внутренними метаболическими сдвигами Однако иммунная система сама по принципу обратной связи способна воздействовать на нервную и эндокринную системы, а через них - и на весь организм (Корнева Е А и др , 1982, Riley V , 1981) В А Труфакин с соавт (2002) считает, что морфогенетические процессы в иммунной системе - пролиферация, дифференцировка, миграция, кооперация и апоптоз - генетически детерминированы, обусловлены метаболизмом, экспрессией рецепторов и продукцией цитокинов, синхронизированы с факторами внешней среды, взаимодействуют с нервной и эндокринными системами, регулируются внутренними факторами, поддержаны микроокружением, отличаются фазностью и динамичностью и создают оптимальный баланс популяций лимфоцитов

Помимо эндокринной и нервной систем, в регуляции гнстофизиологиче-ских процессов иммунной системы участвуют «внутрииммунные» регуляторрли1 .-да«*' ные факторы - гормоны тимуса, биогенные амины, цитокины (Гордон Д.С. и др., 1982; Девойно Л.В. и др., 1992; Абрамов В В., 1999).

Учитывая вышесказанное, в последнее время сформировалась новая ин-тегративная дисциплина - нейроиммуноэндокринология, объектом изучения которой являются механизмы, лежащие в основе взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем. Кроме того, в последние десятилетия многими исследователями уделяется большое внимание новому разделу в гистологии -тимологии. Тимус является важным звеном кооперации нейроэндокринной и иммунной систем. Он рассматривается как «полигон», на котором посредством биологически активных пептидов формируются приобретенный и естественный иммунитет (Акмаев И.Г., 2001).

Анализ литературных данных показал, что к числу структур, участвующих в создании биоаминного микроокружения на территории лимфоидных органов, могут быть отнесены люминесцирующие аминосодержащие структуры красного костного мозга (Любовцева Л.А , 1993), тимуса (Сергеева В Е , 1992), селезенки (Зеленова ИГ, 1982, Сысоева Л А, 1987, Бочкарева АГ, 2002), лимфатических узлов (Смородченко А Т., 1996).

Проведенные нами исследования показали, что у интактных крыс всегда четко очерчены дольки тимуса с заметным корковым и мозговым веществами На границе кортикомедуллярной зоны располагается ряд гранулированных лю-минесцирующих клеток, условно названных премедуллярные клетки Обычно это яркие клетки с желтовато-белыми гранулами, ограничивающие мозговое вещество в виде кольца или ободка. По периферии дольки выявляются более мелкие беспорядочно расположенные субкапсулярные клетки с беловато-желтыми включениями в цитоплазме.

Из литературы известно, что люминесцирующие клетки внутренней кортикальной зоны являются морфологическим субстратом, создающим биоамин-ное микроокружение лимфоцитов тимуса, и содержат в своих гранулах серото-нин и катехоламины (Сергеева В.Е., 1974-1980; Гордон Д.С. и др., 1982), а также гистамин (Любовцева Л.А., 1994) и простагландины (Гордон Д.С., 1993). В экспериментах с введением вегетотропных веществ (норадреналин, адреналин, адреноблокаторы и адреномиметики, серотонин) обнаружено, что премедул-лярные клетки проявляют свойства местных аминопродуцентов (Сергеева В.Е., 1974; Любовцева Л.А., 1980). Возможно, их аналогами являются внутрифолли-кулярные макрофаги периферических лимфоидных органов (Гордон Д.С. и др., 1982; Бочкарева А.Г., 2002).

На периферии долек в субкапсулярной зоне локализованы люминесци-рующие клетки с мелкими гранулами зеленовато-желтого свечения. Микро-флуориметрически в них также выявляются катехоламины, серотот i, гиста-мин и простагландины. Эти клетки во многом сходны с премедуллярными, но отличаются отсутствием признаков, свидетельствующих о синтезе в них биогенных аминов. Известно, что при введении экзогенных биоаминов количество и размеры клеток субкапсулярной зоны увеличиваются, в то время как численность и интенсивность свечения медиаторов в премедуллярных клетках снижается Это позволило предположить, что последние, являясь продуцентами, снижают синтез биоаминов по принципу обратной связи (Васина И Г. и др , 1977, Сергеева BE, Гордон Д.С, 1992). Применение вегетатропных веществ дает возможность квалифицировать субкапсулярные клетки, как клети! с аминопог-лотительными свойствами, возможно макрофагальной природы, обладающие способностью связывать нейромедиаторы (Елисеева Л.С. и др, 1982). Вместе с премедуллярными клетками они составляют систему, обеспечивающую местный нейрогуморальный гомеостаз тимуса

В течение последних 20-ти лет Д С Гордон и ее последователи пытаются установить природу люминесцирующих гранулярных клеток тимуса. Существует точка зрения, что эти клетки являются истинными макрофагами, т.к. дают положительную реакцию на кислую фосфатазу. Однако, как было выявлено позднее, они не обладают прямым фагоцитозом (Сергеева В.Е. и др., 1974, 1992). В этих же клетках выявляется фермент МАО, связанные фосфолипиды, кислые гликозамнногликаны (Сергеева В.Е., 1992). В премедуллярной зоне тимуса обнаруживаются альдегид-фуксин положительные клетки (Сысдева Л.А.,

Гунин А.Г., 1982). Зарубежными учеными показано участие в происхождении эмбриональной ткани тимуса нервного гребешка, т.е. нейроэкгодермы (Восктап е! а1., 1985). В В. Абрамов (1988) приводит много данных о тимусе как лимфоэидокринном органе с наличием апудоцитов в своей паренхиме.

Нами впервые с помощью Р1ТС-меченых моноклональных антител установлено, что клетки кортико-медуллярной зоны у интактных животных дают положительную реакцию на белок Б-100, являющийся маркером дендритных клеток (ДК). С помощью люминесцентно-гистохимического метода Фалька-Хилларпа мы можем выделить 3 ряда люминесцирующих клеток тимуса суб-капсулярные, премедуллярные и внутримозговые Использование иммуноги-стохимического метода на тендритные клетки позволило нам зарегистрировать и идентифицировать большую часть премедуллярных и субкапсулярных клеток Поэтому вопрос о гетерогенности люминесцирующих клеток тимуса пока остается открытым, не исключается совмещение АПУД и макрофагальных свойств этими клетками

Известно, что ДК располагаются в эпидермисе и дерме, в слизистых, в подслизистой клетчатке полых органов, в интерстиции паренхиматозных органов, в мозговом веществе тимуса, в маргинальных зонах белой пульпы селезенки, в Т-клеточных зонах и герминативных центрах вторичных лимфоидных органов (\Vatanabe М е! а1, 1996, 1оШ А а1, 1998, СогопаЮ 8 , 1998, В1ош В е! а1, 2000) Выделяют три подтипа ДК миелоидные, лимфоидные и клетки Лан-герганса (ВапсЬегеаи Л е! а1, 2000, В1ош В е! а1, 2000)

В организме ДК существуют в двух состояниях незрелом и зрелом Незрелые ДК выступают в роли сенсоров тканевого стресса они мигрируют в места инвазии инфекционных возбудителей, опухолевого роста и некроза тканей, где поглощают антигенный материал и под действием местных факторов претерпевают сложный процесс созревания. Зрелые ДК перестают захватывать новые антигены, но приобретают способность представлять ранее поглощенный антигенный материал и индуцировать Т-клеточный ответ, что связано со значительным повышением экспрессии антигенов НЬА и стимуляторных молеч кул. Зрелые ДК мигрируют в Т-клеточные зоны регионарных лимфоузлов или селезенки, где образуют пул интердигитирующих клеток и активируют наивные антигенспецифические Т-хелперы (Оа11исс1 Б et а1., 1999).

Таким образом, ДК играют роль связующего звена между врожденным и адаптивным иммунным ответом. Для распознавания антигенов ДК используют рецепторный аппарат врожденной иммунной системы. Сосредотачивая и представляя антигены на своей поверхности, продуцируя цитокины, ДК запускают и регулируют адаптивный иммунный ответ (Пащенков М.В и др , 2001) Это ставит ДК на ключевую позицию в иммунном ответе

Нами также выявлено, что в строме железы и среди люминесцирующих клеток тимуса всегда выявляются тучные клетки Они отличаются от других стромальных клеток по величине, форме, количеству гранул и размерам ядра. Параллельное окрашивание срезов по методу Унна и альциановым синим с сафранином дает возможность идентифицировать эти клетки как тучные Реакция Гленнера на МАО оказывается в них положительной В цитоплазме клеток гранулы формазана располагаются плотным кольцом вокруг ядра (Сергеева В Е , 1992) Тучные клетки также дают положительную реакцию на фосфоли-пиды при окраске Суданом черным "В" содержат субтильные гранулы сероватого оттенка в цитоплазме

Удаление селезенки серьезно сказывается на морфологии тимуса Как показали наши исследования, уже через 3 дня после спленэктомии регистрируются изменения цитоморфологии тимусной дольки Наиболее яркая визуальная картина измененной дольки выявляется на 7 сутки значительное увеличение клеток как кортико-медуллярной, так и субкапсулярной зон, которые распола-1аются плотным кольцом в 5-7 рядов вокруг мозгового вещества и образуют ярко светящийся овал Обычно вокруг таких долек выявляется около 5-6 более мелких по размеру «долек-сателлитов» Используя иммуногистохимичский метод, нами выявлено, что болыпиство этих клеток дает положительную реакцию на белок Б-100, т.е. относятся к ДК. В дальнейшем, вплоть до 120 суток после . . . . . спленэктомии, нами также выявлялись изменения визуальной характеристики тимусной дольки, которые постепенно нивелировались. Количество ЛГК уменьшалось, дольки сначала были правильно округлыми, а затем - неровными, с прерывистым рядом премедуллярных клеток. Размеры долек волнообразно изменялись, «дольки-сателлиты» к 45 суткам практически не обнаруживались. Начиная с 7-дневного срока после операции и особенно на 60 и 120 сутки, регистрировалось увеличение жировой ткани вокруг долек и в междольковых прослойках.

С помощью методов Фалька-Хилларпа, Кросса и цитоспектрофлуоримет-рии нами удалось зарегистрировать после спленэктомии дисбаланс в биоамин-ной системе тимуса. Уже через 3 суток отмечается достоверное увеличение всех биоаминов в клетках-продуцентах - ДК кортико-медуллярной зоны В ответ на это значительно усиливается поглотительная способность клеток субкап-сулярной зоны, что проявляется нарастанием биогенных аминов в этих клетках. Активация работы разных видов ДК тимуса сохраняет неизменным уровень се-ротонина и катехоламинов в тимоцитарной паренхиме коркового и мозгового вещества, но не справляется с увеличением содержания гистамина В последующем, вплоть до 45-дневного срока после операции, выявлялось постепенное нарастание биогенных аминов, особенно гистамина, абсолютно во всех структурах тимуса. Цифры гистамина порой превышали интактные значения более чем в 2 раза, что не характерно для ложнооперированных животных Через 2 месяца содержание биогенных аминов в структурах тимуса значительно упало, уровень катехоламинов впервые за весь период исследования регистрируется ниже, чем у интактных крыс. Через 4 месяца после начала эксперимента значения гистамина и катехоламинов соответствовали норме, но отмечался повторный рост серотонина во всех ЛГК и их микроокружении. Таким образом, несмотря на то, что через 120 суток после операции и визуальная картина тимусной дольки, и уровень биогенных аминов приближается к таковым у интактных животных, отмечается перестройка функционирования клеточных структур и нехарактерное преобладание серотонина над другими биоаминами. чч.»»» ">■■*«>" 1*«и «А «I ити*1 'ЛИШУ'»Л I

184

Удаление селезенки приводит к уменьшению массы, сокращению толщины коркового и диаметра мозгового вещества тимуса, начиная с 3-дневного срока и достигает максимума на 120 сутки. Еще одной особенностью постсгше-нэктомического состояния является резкое увеличение количества тучных клеток к 7-15 суткам после операции. Абсолютное их число возрастает в 7-10 раз по сравнению с нормой. В септе тимуса в 2 раза увеличивается количество Т-0 и Т-1 форм тучных клеток на фоне значительного снижения Т-2 и Т-3 форм.

Полученные нами данные, безусловно, свидетельствуют о развитии сначала I фазы акцидентальной инволюции тимуса с переходом во II фазу (Ивановская Т Е., 1996, Дергачева Т И и др , 2000, Жукова Е М , 2001). Еще Г Се-лье (1960) выдвинул теорию о так называемом адаптационном синдроме, показав, что при любом стрессовом состоянии в организме возникает трехфазный процесс, который всегда стереотипен для биологического объекта

Нами установлено, что уже через 3 суток после спленэктомии начинает повышаться уровень глюкокортикоидов в крови, растет содержание биоаминов в тимусе, увеличивается количество тучных клеток, особенно их молодых форм, а также отмечает некоторое увеличение размеров мозгового вещества Рост тучных клеток, возможно, связан с повышенной миграцией их из костного мозга и капсулы тимуса для инактивации биогенных аминов гликозаминогли-канами (Быков В А, 2000) Выявленная в этот период повышенная функциональная активность тимуса, по мнению Н А Юриной с соавт (1986), И И Гри-невич (1989), свидетельствует о начальной фазе акцидентальной инволюции органа

В параллельных исследованиях структуры надпочечников (Стоменская И С , Стручко Г Ю и др , 2001, 2002) нами выявлено, что через 7 суток после удаления селезенки достоверно увеличивается объем ядер и толщина пучковой зоны надпочечников. Это приводит к значительному увеличению синтеза глюкокортикоидов, что, в свою очередь, является точкой отсчета начала истинных инволютивных процессов в тимусе и развития II стадии акцидентальной инволюции. Известно, что глюкокортикоидные гормоны являются одним из г лавных физиологических регуляторов активности иммунокомпетентных клеток и способны оказывать значительное влияние на направление и степень выраженности иммунных реакций, воздействуя на различные этапы их формирования (Персиянова В О. и др., 1998; Хромых Л.М. и др., 2001).

Глюкокортикоиды подавляют иммунные процессы вследствие супрессии ряда генов и ориентируют иммунный ответ на ТЬ-2 путь (АвЬдуеИ .Ш. е! а!., 2000). Кроме того, одним из возможных механизмов иммунорегуляторного действия глюкокортикоидов может быть апоптоз лимфоцитов.

Апоптоз - запрограммированная гибель клеток Первая фаза апоптоза -стадия инициации - активный процесс, для реализации которого необходимы затраты энергии Этот этап завершается продукцией белков-супрессоров, отвечающих за блокаду клеточного цикла (Yanaglsawa-Shlota Е е1 а1, 1995) Второй этап апоптоза - фаза необратимых морфологических и биохимических изменений конденсация цитоплазмы и хроматина, клеточная фрагментация и образование апоптотических тел, фрагментация ДНК, угнетение включения в клетки глюкозы, нуклеотгдов, снижение синтеза липидов, белков и продукции АТФ (Сергеев П В и др , 1998)

Апоптоз расценивается также как способ «очистки» ткани от возможных последствий при сублетальном повреждении клеток, недостаточном для прямого их уничтожения путем некроза Однако за счет включения специальных биохимических механизмов апоптоз значительно превосходит репаративный потенциал ткани и определяет уничтожение всей ткани (Гомазков О А , 2001)

По данным П В Сергеева с соавт (1998) молекулярные механизмы реализации начальных этапов глюкокортикоид-индуцированного апоптоза тимо-цитов - активация К+-каналов плазматической мембраны и ингибирование Ыа7Н+-обмена. В О Персиянова с соавт. (1998) считают, что апоптоз лимфоцитов напрямую зависит от уровня активных кислородных метаболитов и супероксидного радикала Ог+ Важным интегральным показателем клеточного го-меостаза являются внутриклеточный рН, смещение которого в кислую сторону, по мнению А.С. Духанина с соавт. (1999), активирует апоптоз лимфоцитов ти

186 муса. Тимусные эпителиальные клетки обеспечивают процесс положительной селекции клонов тимоцитов, а медуллярный эпителий, наряду с ДК, участвуют в отрицательной селекции тимоцитов (Шарова Н.И. и др., 2000; Ко$а1 О. 1997).

Нам выявлено, что, начиная с 7 суток после спленэктомии, в лимфоцитах тимуса резко увеличивается уровень биогенных аминов, особенно гистамина. Соотношение (СТ+ГСТ)/КА достоверно возрастает. Увеличение иммуносу-прессивных медиаторов (гистамина и серотонина), вероятно, является результатом миграции значительного количества дендритных и тучных клеток. В то же время нельзя исключить, что, напротив, активация и рост количества дендритных и тучных клеток напрямую зависит от количества биогенных аминов в тимоцитарной паренхиме в результате дисфункции клеток аминопоглотителей и аминопродуцентов

Развитие апоптоза кортизол-чувствительных Т-лимфоцитов с одновременной миграцией ДК приводит к прогрессирующей гипоплазии мозгового и, особенно, коркового вещества тимуса (уменьшение массы и размеров коркового и мозгового вещества тимуса) и развитию акцидентальной инволюции органа (Абдурахманов М. и др., 1999; Жукова Е М., 2001).

На основании полученных нами данных, мы хотим предложить следующий механизм развития акцидентальной инволюции тимуса, являющийся, несомненно, лишь звеном патогенеза постспленэктомического гипоспленизма (рис 114)

Таким образом, впервые выдвигается предположение, что основными регуляторами апоптоза тимоцитов после спленэктомии, наравне с цитокинами, являются биогенные амины

4М

Рис. 114 Гипотетическая схема развития иммунодефицита после спленэктомии и влияние иммунокорректоров на звенья этого процесса

ИММУНОДЕФИЦИТ

-Ж~Ж

СПЛЕНЭКТОМИЯ и

1 синтеза Jg, особенно JgM, 4 фа! оцитарной активности нейтрофилов, 4 активности системы комплемента, Т уровня циркулирующих иммунных комплексов

Миграция дендритных и тучны югет(ж.в тимус

Увеличение уровня биоаминов, особенно гистамина, в тимоцитарной тренхцме

Возможная активация апоптоза лимфоцитов тимуса

Миграция дендритных ок в тимус клрт(

Замещение эпителиальных клеток тимуса соединительной тканью

РАЗВИТИЕ АКЦИДЕНТАЛЬНОИ ИНВОЛЮЦИИ ТИМУСА

Увеличение дендритных клеток в надпочечниках

Изменение уровня биоаминов в корковом веществе надпочечников

Т толщины и объема ядер пучковой зоны надпочечников

Т СИНТЕЗА ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Нами не впервые выявлено, что удаление селезенки сказывается на иммунологическом статусе организма. Но вопрос вторичной иммунной недостаточности стал особенно актуален в последние десятилетия в связи с развитием непреодолимых постспленэктомических инфекций (Benosits S., 2000; Altamure М. et al., 2001; Eber S.W. et al., 2001; Sumaraju V et al., 2001). Однако литературные данные об иммунной реактивности после спленэктомии весьма противоречивы и касаются, в основном, изучения иммунного статуса через нескольких лет после операции, когда уже отмечаются клинические симптомы постспле-нэктомического гипоспленизма.

Полученные нами данные свидетельствуют о значительных и продолжительных изменениях со стороны общего и биохимических анализов крови, а также показателей иммунной реактивности крови, начиная с 3 суток после операции

Нарушается синтез антител: уровень иммуноглобулинов, волнообразно изменяясь, снижается к 120 суткам, особенно JgM Уменьшение этого класса иммуноглобулинов можно объяснить тем, что они большей частью синтезируется в селезенке. Именно со снижением IgM связывают предрасположенность спленэктомированных больных к инфекциям, особенно пневмококковой, т.к. эти антитела являются мощными опсонизирующими факторами, действующими против бактерий с полисахаридной капсулой (Гогин Е Е. и др., 1985, Weiss-man I L , 1975). После спленэктомии имеется замедленный ответ на антигенный вызов к пневмококковым полисахаридам и повышенное требование к типоспе-цифическим антителам для внутрисосудистого клиренса в сочетании с неспособностью образовывать антитела, что предрасполагает организм к пневмококковой бактериемии.

Изменения со стороны фагоцитарной активности клеток крови, наблюдаемые нами практически во все периоды исследования, могут быть связаны с депрессией поглотительной способности нейтрофилов, а также являться следствием пониженного уровня специфических антител (Маянский А.И. и др., 1983; Kragballe К. et al., 1981). Ослабление фагоцитоза может зависеть также от нарушений в системе комплемента. К. Kragballe с соавт. (1981) связывают снижение фагоцитарной активности с нарушением цитотоксической активности моноцитов. Подавление нейтрофильного фагоцитоза с продигиозаном возникает, по мнению этих же авторов, в результате исчезновения сывороточного полипептида тафтсина, который синтезируется в селезенке и усиливает фагоцитоз и другие функциональные свойства макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Повышенный уровень ЦИК в первый месяц после операции, вероятно, связан со снижением захвата системой мононуклеарных фагоцитов этих комплексов. Снижение в этот период активности системы комплемента, вероятно, связано с высоким уровнем ЦИК и уменьшением синтеза ее селезеночных компонентов, которые включаются в альтернативный путь активации комплемента (Spivack С R , 1977)

Резкое увеличение лейкоцитов в первый месяц после спленэктомии можно расценить как лейкемоидную реакцию в ответ на нарушение иммунной и эндокринной систем Вероятно, это является компенсаторно-защитной реакцией, выраженность и длительность которой зависит от степени увеличения глю-кокортикоидов в крови, активности макрофагальной системы, а также от характера присоединившейся инфекции в результате развивающегося постспленэк-томического гипоспленизма

Еще одним последствием спленэктомии, заслуживающим внимания, яв-1жчся тяжелая анемия, которая выявляется в первую неделю после операции Hq>«>ягнее всего, анемия носит гемолитический характер, т к в этот период нами зарегистрировано увеличение непрямой фракции билирубина Кроме того, в работах В О Недоспасова (1971) показано, что уже с первых дней после спленэктомии повышается суточная продукция эритроцитов, ускоряется созревание ретикулоцитов в периферической крови, что свидетельствует о регенераторном характере анемии Также известно, что в селезенке вырабатываются факторы -ингибиторы гемопоэза (Алексеев H.A. и др., 1998) Удаление селезенки приводит к растормаживанию эритропоэза, тромбоцитопоэза и гранулоцитопоэза, результатом чего и является тромбоцитоз, лейкоцитоз и ускорение дифференци-ровки, созревания и выхода в периферическую кровь клеток красной крови. Именно поэтому нами после спленэктомии в эритроцитах выявлялись тельца Жолли, кольца Кебота, полихроматофилы, нормобласты, анизо- и пойкилоцитоз

Связано ли развитие гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом или с повышенным разрушением эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе организма - покажут дальнейшие исследования Но тот факт, что после спленэктомии увеличивается уровень мочевины, креатинина и мочевой кислоты свидетельствует о развитии ОПН вследствие внутрисосуди-стого гемолиза Косвенным подтверждением этого также служит развитие ДВС синдрома у крыс после удаления селезенки (Ляпина Л А и др , 1990, Сапошсо Б а1, 2001)

Увеличение содержания прямого билирубина и щелочной фосфатазы через 2-4 недели после операции, по нашему мнению, связано с некрозом печеночных клеток и их дистрофией, которые достигают максимума на срок 2-3 месяца (Кузьмин М Ф и др , 1999)

Таким образом, удаление периферического органа иммуногенеза приводит к нарушению функционирования оси надпочечник-гипофиз-тимус с развитием акцидентальной инволюции тимуса и, вследствие этого, иммунодефицита, тяжелой анемии и других гематобиохимических нарушений Это еще раз заставляет более продуманно подходить к спленэктомии в клинике, а если этого не удалось избежать - к более раннему назначению иммунокоррегирующей терапии

Наши исследования показали, что применение полиоксидония (ПО) в течение 3-х недель перед спленэктомией не предотвращает развития анемии и лейкемоидной реакции, однако компенсирует гормональный и иммунный дисбаланс в организме животных

Как известно, полиоксидоний взаимодействует практически со всеми клетками иммунной системы: лимфоцитами, нейтрофилами и моноцитами, что ведет к изменению их функциональной активности, активации клеточного и гуморального иммунитета за счет индукции синтеза цитокинов (Пинегин Б.В., 2000). Полиоксидоний значительно активирует антителообразование у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, способствует включению резервных механизмов восстановления иммунитета и кроветворения у облученных животных (Петров Р В. и др., 2000).

Мы установили, что ПО также влияет на биоаминное обеспечение тимуса. Можно предположить как непосредственное действие препарата на синтез и секрецию биогенных аминов дендритными макрофагами, так и опосредованное - через изменения уровня глюкокортикоидов в крови (рис 114) Выявлено, что в первые 2 недели концентрация кортизола превышает значения у интактных животных, однако, ниже, чем у спленэктомированных крыс

Выявлено совершенно иное перераспределение биогенных аминов в ЛГК и их микроокружении после спленэктомии на фоне применения ПО Во-первых, следует отметить преобладание серотонина над другими биогенными аминами во всех структурах тимуса в первый месяц после операции, что не наблюдалось в группе с изолированным удалением селезенки Во-вторых, уровень биогенных аминов в эти сроки достоверно ниже по сравнению со спленэк-томированными животными И, наконец, в-третьих - соотношение (СТ+ГСТ)/КА во всех структурах, особенно в лимфоцитах коркового и мозгового вещества тимуса, отличается от цифр у интактных крыс незначительно и достоверно ниже, чем у спленэктомированных

Через 1,5 месяца отмечается относительное увеличение гистамина и тенденция к абсолютному росту всех биоаминов В дальнейшем содержание биогенных аминов продолжает нарастать, достигая максимума на 60-120 сутки Отмечается также повышение кортизола с 60 суток после спленэктомии с максимумом на 120 день. Данные изменения, вероятно, можно связать с окончанием действия ПО. Однако в результате протективного иммуномодулирующего действия ПО в первый месяц после спленэктомии выраженной инволюции тимуса не регистрируется: масса, размеры коркового и мозгового вещества органа уменьшаются в меньшей степени, реакция со стороны дендритных и тучных клеток не столь выражена.

Таким образом, на модели экспериментального иммунодефицита с применением синтетического иммуномодулятора ПО была продемонстрирована его способность сдерживать развитие постспленэктомического гипоспленизма. Возможно, этому имеется несколько объяснений. Как известно, ПО, взаимодействуя с мононуклеарами периферической крови, подавляет синтез ИЛ-1 и фактора некроза опухоли при повышенном их уровне в крови (Пинегин Б.В., 2000). Это, в свою очередь, приводит к снижению экспрессии рецепторов на ДК к хе-мокинам, продуцируемым в Т-клеточных зонах лимфоидных органов (Lin С L et al, 1998, Sallusto F et al, 1998) Кроме того, это может быть связано с непосредственным уменьшением хемокинов в ДК и снижением, тем самым, привлечения новых ДК в иммунокомпетентные органы (Sallusto F et al, 1999) Нормализуя уровень ИЛ-1, ПС подавляет синтез и выделение гипоталамусом корти-котропин-релизинг гормона, что приводит к уменьшению глюкокортикоидов в крови (Watanabe H et al, 1991, Shintam F et al, 1993) и, соответственно, к предотвращению апоптоза кортизол-чувствительных Т-лимфоцитов тимуса (Акма-евИГ, 1997)

Нами впервые зарегистрирована обратная корреляционная зависимость между уменьшением соотношения (СТ+ГСТ)/КА в тимоцитах после спленэктомии на фоне введения ПО и увеличением JgA, JgM, активности системы комплемента и фагоцитоза, что еще раз подтверждает возможность использования данного соотношения для оценки физиологической активности иммуноцитов

Уменьшение степени тяжести анемии и более ранняя нормализация уровня эритроцитов и гемоглобина, возможно, объясняется антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом препарата (Пинегин Б.В., 2000). Развивающийся внутрисосудистый гемолиз менее выражен, о чем говорит не столь высокие цифры непрямого билирубина и тромбоцитов, как при изолированной спленэктомии. Это свойство ПО имеет большое значение в данной ситуации, т.к. снижается риск развития тяжелого ДВС синдрома и ОПН после удаления селезенки.

Особый интерес для нас представляло исследование влияния цеолитсо-держащего трепела (ЦТ) на биоаминсодержащие структуры тимуса и иммунную систему в целом, и возможность его применения для коррекции постспле-нэктомического иммунодефицитного состояния. Это связано, во-первых, с повышенным вниманием в последнее время к биологически активным добавкам. Во-вторых, данное природное вещество добывается в Чувашской Республике, что создает определенное удобство в получении препарата и его доставке, а также экономическую выгоду.

Согласно нашим данным комплексного исследования тимуса и крови с помощью общегистологических, люминесцентно-гистохимических и иммунологических методов, можно заключить, что ЦТ, вводимый в рацион крыс в течение 3-х недель из расчета 5% от массы корма, обладает иммунокоррегирую-щим действием. Доказательством этому служит, во-первых, перераспределение биогенных аминов в структурах тимуса, особенно в тимоцитах, в сторону абсолютного уменьшения гистамина и относительного увеличения серотонина и ка-техоламинов. Соотношение (СТ+ГСТ)/КА в тимоцитах коркового вещества и микроокружения тучных клеток достоверно снижается, что косвенно указывает на иммуностимулирующее действие ЦТ Известно, что серотонин увеличивает в крови число Т-супрессоров и уменьшает выработку и ^С Влимфоцитами, активирует миграцию супрессоров в костный мозг, а также контролирует скорость пролиферации иммунокомпетентных клеток (Девойно Л.В. и др., 1983). Кроме того, лимфоциты, а именно Т-супрессоры, содержат на своей мембране Нг-рецепторы, поэтому гистамин, воздействуя на них, активирует супрессивную активность (Inage Ъ. е1 а1., 1990). Лимфоциты человека, ингиби-рованные гистамином, высвобождают супрессивное вещество (растворимый супрессор иммунного ответа), что приводит к подавлению иммунных реакций

БсЬпарег Н.\У. е1 а1., 1987). Катехоламины, напротив же, активируют иммуно-компетентные клетки за счет стимуляции генной транскрипции и увеличения синтеза РНК. Они также повышают хелперный эффект Т-лимфоцитов, стимулируют антителообразование, влияют на розеткообразование, скорость созревания гепарина и дегрануляцию тучных клеток (Денисенко П.П., 1977; Девойно А.Л., 1985; Любовцева Л.А., 1994).

Во-вторых, морфологическая картина тимуса также свидетельствует об активации иммунопролиферативных процессов: увеличивается количество долек с неправильно полигональной формой, количество ЛТК возрастает за счет субкапсулярных и внутримозговых клеток, они располагаются хаотично.

Возможно, благодаря этим изменениям в тимусе или за счет непосредственного действия ЦТ на клетки периферической крови, мы наблюдаем рост количества лимфоцитов и активацию системы комплемента и некоторое увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов.

Помимо положительного влияния на иммунную систему, нами также отмечено повышение уровня общего белка крови, что можно связать либо с увеличением синтетической функции печени, либо с повышением аппетита животных, которые съедали корма в 1,5-2 раза больше контрольной группы. Незначительное повышение мочевой кислоты и креатинина, вероятно, является компенсаторной реакцией на белковую нагрузку, чтобы сохранить азотистое равновесие организма. Также следует отметить снижение уровня холестерина и кальция, что, по нашему мнению, связано с энтеросорбционным действием ЦТ. Изменение биохимических показателей крови также может быть связано с влиянием ЦТ на гормональную функцию надпочечников и увеличением уровня дегидроэпиандростерона, обладающего анаболическим действием и оказывающим адаптогенное влияние (Гончаров Н.Д., 1997; Вейоп Е. е! а1., 1995).

Вопрос о возможности применения ЦТ для профилактики постспленэкто-мического гипоспленизма остается открытым, несмотря на то, что мы получили данные, наглядно показывающие иммунотропность препарата. Действительно, в первые 2 недели после спленэктомии, а также начиная с 60 суток в тимоцитарной паренхиме отмечается достоверное уменьшение соотношения (СТ+ГСТ)/КА с высокой долей катехоламинов, что, как мы указали выше, свидетельствует об активации процессов пролиферации и миграции Т-лимфоцитов. Еще одной особенностью действия ЦТ является сохранение, а в некоторые сроки и увеличение, антитело-продуцирующей способности В-лимфоцитов, особенно JgM. Мы отмечали, что причиной развития постспле-нэктомических инфекций считается снижение концентрации JgM в крови. Поэтому применением данной биологически активной добавки можно значительно уменьшить риск развития тяжелых инфекционных осложнений после удаления селезенки.

Однако использование ЦТ не позволило повысить фагоцитарную активность нейтрофилов, нормализовать уровень ЦИК и активность системы комплемента. Также нами был получен отрицательный результат коррекции возникшей тяжелой анемии и лейкемоидной реакции после спленэктомии. Несмотря на то, что Л И. Ивановым с соавт (2000) был описан гепатопротектив-ный эффект ЦТ, мы наблюдали увеличение уровня прямого билирубина, щелочной фосфатазы и триглицеридов, что указывает на дистрофию и некроз печеночных клеток

Современный уровень познания физиологических и патологических процессов организма человека базируется на научно-технических достижениях, связанных с широкой математизацией всех областей медицинской науки и практики. Математика создала удивительную культуру мышления и язык абстракций, дающий возможность однообразно описывать разные по своей природе процессы, в том числе и медицинские

В настоящее время методы научного исследования отличаются определенной этапностью и предусматривают использование наиболее эффективных средств и способов исследования, в том числе вычислительной техники и математического моделирования. Математические модели позволяют с большой объективностью и информативностью выявить общие закономерности изучавмых процессов. Математические модели описывают общий характер, динамику, интенсивность, направленность изучаемого процесса и объективно обосновывают выдвигаемые в исследованиях теоретические концепции или также обоснованно отвергают их (Углов Б.А. и др., 1994). Одним из важных аспектов математического моделирования является возможность прогнозирования течения и исхода изучаемых процессов еще до исследования.

Нами была предпринята попытка математического моделирования функционирования иммунной системы (выборочно) в условиях иммуностимуляции (применение ПО) и иммунодепрессии (спленэктомия). В качестве меры взаимной зависимости двух величин нами использовался коэффициент корреляции.

В таблице 18 представлены значения достоверной корреляции изученных показателей во всех 3-х исследуемых группах.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Стручко, Глеб Юрьевич, Саранск

1. Абдурахманов М., Тухтаев K.P. Изменения тимуса при хроническом гелиотивном гепатите // Морфология, 1999. Т. 116. - №6. - С. 63-65.

2. Абрамов ВВ. Взаимодействие иммунных и нервных систем. -Новосибирск: Наука. Сиб ^хгд. НИС, 1988. - 166 с.

3. Абрамов В В. Интеграция иммунной и нервной систем // иммунология, 1999 -№3 -С. 62-64.

4. Авакян О М. Фармакологическая регуляция высвобождения и захвата норадреналина. Ереван, 1973. - 120 с.

5. Аверченко В. И Влияние вилочковой железы на минеральный обмен в обызвествлении ткани Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1972 - 16 с

6. Автандилов Г Г Компьютерная микротелефотометрия в диагностике гистоцитопатологии -М РМАПО 1996 -256 с

7. Агеев А К Гистофизиология вилочковой железы человека J1 Медицина, 1973 - 113 с

8. Агеева В А, Самусов Р П соотношение коркового и мозгового вещества тимуса в пренатальном периоде онтогенеза // Морфология, 2000 Т 117 - №3 - С 10

9. Айлер Р К Химия кремнезема М Мир, 1982 1127 с

10. Акмаев ИГ Нейроиммуноэндокринология факты и гипотизы // Проблемы эндокринологии 1997 -Т 43 -№1 - С 3-9

11. Акмаев И Г Нейро-иммуно-эндокринные взаимодействия в физиологии и патологии // XVIII съезд физиологического общества им И.П Павлова. -Казань, 2001 -С.296

12. Анчикова И.В. Количественное люминесиентно-гистохимическое исследование лимфатических узлов // Морфология и люминесцентная гистохимия Чебоксары - 1983 - С 60-62

13. Арион В Я. Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине Харьков, 1982 -С 216-217

14. Арион В Я Иммунобиология гормонов тимуса Киев, 1989 С 103125

15. Арцимович НГ, Корнев AB, Заяшникова ТС Роль симпато-адреналовой системы в регуляции иммунитета // XVIII съезд физиологического общества им И П Павлова Казань, 2001 - С 304

16. Афанасьев Ю И , Бобова J1 П Гистофизиология вилочковой железы // Архив патологии 1976 - №7 - С 3-17

17. Балмасова И П , Кветной И М , Смородинов А В Эндокринная функция апудоцитов иммунокомпетентных органов при некоторых формах иммунного ответа//Бюл эксперим биол и мед 1983 -№9 - С 78-80

18. Бгатов В И , Лазарев А П , Спешилова М А Литовит // АОЗТ НПФ «Новь» Новосибирск, 1997 - С 38

19. Безвершенко И А, Гойдаш М М Действие соматотропина и непептидного митогенного фактора на пролиферативную активность тимоцитов // Проблемы эндокринологии -1993 -Т 39 -№2 -С 41-43

20. Безвершенко И А ,Онущенко Л И , Быкова Л М Участие тимоцитов во взаимоотношениях тимуса и гипофиза // Физиологический журнал 1993 - Т 39 - №2-3 - С 43-47

21. Белецкая Л В , Гнездицкая Э В Изучение эпителиальной ткани тимуса мктодом иммунофлуоресценции // Вопросы иммунологии 1974 - №6 - С 124-129204 «ч1. Jr d

22. Белоусов Ю.Б., Кривонкин К.Ю. Роль серотонина и его рецепторов в генезе артериальной гипертонии // Кардиологи*. -1992. №11. - С. 5-10.

23. Божко Г.Х. Влияние катехоламинов на синтез белков и нуклеиновых кислот // Проблемы эндокринологии. 1984 - №2. - С. 3-5.

24. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Юрина H.A. Функциональная морфология иммунной системы. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1987. -200 с.

25. Бородин Ю.И., Горчаков В.Н., Бгатова Н.П., Асташов В.В., Асташова Т А Морфофункциональная оценка воздействия биологически активной добавки «Литовит» на органы и системы организма. Новосибирск, 1999. 78 с.

26. Бочкарев В.А., Гордон Д.С., Андреев С.Н. Возрастной спектр тучных клеток // Морфология и гистохимия тканей в норме, патологии и эксперименте Чебоксары. - 1992 - С 98-103.

27. Бочкарева А Г Влияние болевого сресса и КВЧ-поля на морфофункциональное состояние селезенки крыс Автореф дисс канд биол наук Саранск, 2002

28. Брондз Б Д Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании -М Наука, 1987 -470 с

29. Бутенко Г Я, Харази А И Действие спленэктомии на развитие лимфоидных органов в неонатальном периоде у животных // Физиология -1991 Т 35 -№5 -С 78-81

30. Быков В Л Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток//Морфология, 1999 -Т 115 №2 -С 64-72

31. Быков В Л Развитие и гетерогенность тучных клеток // Морфология, 2000 -№2 С 86-92

32. Вайсфельд И Л, Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. -М Наука, 1981 -80 с.

33. Ван A.B. Целебные капмни. Новосибирск, 1997. - 71 с.

34. Васина И.Г., Полосина O.B. Особенности изменения содержания катехоламинов в органах иммуногенеза при антигенной нагрузке // Физиология иммунного гомеостаза: Тез. II Всесоюз. симпозиума. Ростов н/Д, 1977. - С. 5556.

35. Виноградова Ю.Е., Иванина Е.К., Скрябин A.C. Влияние спленэктомии на фагоцитарную активность нейтрофилов // Тер. архив, 1983. №6. - С. 68-71.

36. Виноградов С.Ю. Функциональная морфология внутриорганного нейромедиаторного биоаминного обеспечения адаптационно-компенсаторных реакций щитовидной железы: Дисс. докт. мед. наук. Иваново, 1989 - 417 с

37. Виноградов С.Ю., Погорелов Ю.В. Серотонин и его участие в регуляции функции щитовидной железы // Успехи совр биол. 1984 - Т.98. -№2. - С.206-218.

38. Виноградов С.Ю., Погорелов Ю.В., Торшилова И.Ю Функциональная морфология нейромедиаторного биоаминного обеспечения щитовидной железы в процессе беременности // Вестник Ивановской медицинской академии 1996 - Т 7 -№1 -С 23-27

39. Волков А Н Опыт применения трепела в комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Изучение и применение трепелов и диатомитов Чебоксары, 2000 - С 87-91

40. Газымов М М , Верендеев С В , Орлов JI Н Трепел как один из компонентов в комплексном лечении гнойно-септических заболеваний // Сборник статей «Прикладное применение трепелов» Чебоксары, 1999 С 3841.

41. Галил-Оглы Г А , Ингберман Я X , Берщанская А И Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток паренхимы вилочковой железы и тимом // Архив патологии. 1988 - Т 50 - С 51-60

42. Гематология детского возраста / под ред. проф. Алексеева Н А Изд-во "Гиппократ", 1998, 543 с.

43. Гогин Е.Е., Рутковский B.B. Инфекционные сложнения у больных с заболеваниями крови после спленэктомии // Клин. Мед. -1985. №5. - С. 95-98

44. Гомазков O.A. Регуляторные пептиды и апоптоз: новые аспекты физиологической роли // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. - С. 69

45. Гончарова Н.Д. Гормональная регуляция надпочечниковых желез у человека и обезьян при гемобластозах и в процессе старения // Бюл. эксп. биол. и мед., 1997. Т. 124, №8. - С. 207-210.

46. Гордон Б.М Изменение системы гистамина в тимусе крысы при введении растворимого антигена // Морфология и магнитобиология / Чуваш, ун-т Чебоксары, 1985. - С. 58-60.

47. Гордон Б.М. Математическое исследование функциональной взаимосвязи гистаминосодержащих структур тимуса // Экспериментальная и прикладная морфология. Чебоксары, 1988. - С. 20-21.

48. Гордон Б.М. Интегральная характеристика динамики процесса гистаминообеспечения тимуса в первый час контакта организма с растворимым антигеном // Научная конференция молодых ученых и специалитов города Чебоксары Чебоксары, 1990 - С 83

49. Гордон Б М. Малоизученная роль гистамина участие в ранних реакциях иммунитета // Физиология и биохимия медиаторных процессов. М., 1990 - С 80

50. Гордон Д С Тучные клетки в эксперименте: Учеб. пособие / Чуваш, ун-I -Чебоксары, 1982 -29с

51. Гордон Д.С. Тинкториальные параллели тучных клеток // Макромикроструктура тканей в норме, патологии и эксперименте / Чуваш, ун-т. -Чебоксары, 1982. С. 90-97

52. Гордон Д.С. Участие простагландин-позитивных структур тимуса в инициации иммунного ответа // Морфология, 1993. №7-8. - С. 26-27

53. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова ИГ. Нейромедиаторы лимфоидных органов. М.: Наука, 1982. - 128 с.

54. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Голубева H.H. Гистохимические критерии оценки нейромедиаторного статуса лимфоидных органов при антигенном и неспецифическом воздействии на организм // Регуляция иммунного гомеостаза. -Л., 1982.-С. 12-13.

55. Гордон Д.С., Бочкарев В.А., Андреев С.Н. Уточнение тучноклеточного теста, документирующего статус биогенных аминов // Регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. Всесоюз. симпозиума. Л. - 1982. - С. 138-139.

56. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Леонова Л.К., Любовцева Л А. Моноамины и простагландин Е2 в центральных и периферических органах иммунной системы в первые минуты ответа на антиген // Взаимодействие нервной и иммунной систем. Л.; Ростов н/Д, 1990. - С. 12.

57. Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение // Гомеостаз. -М.: Медицина, 1981. С.5-73.

58. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф. Иммунобиология гормонов тимуса. -Киев, Здоровье, 1989 154 с

59. Гриневич Ю.А., Лабунец И Ф Биоритмическая активность эндокринной и иммунной систем в норме и при злокачественных новообразованиях // Взаимодействие нервной и иммунной систем Л.; Ростов н/Д. - 1990. - С. 124-125.

60. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики длч оценки различий двух групп наблюдений в медикобиологических исследованиях. М., 1973. - С. 3-100.

61. Гунин А.Г., Гордон Д.С. Принадлежность гранулярных биоаминсодержащих клеток эндометрия крыс к системе мононуклеарных фагоцитов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. - Т.98. - №1. -С. 68-70.• * -% *

62. Гусман Б.С. Иммуноморфология детских инфекций. М., Медицина, 1975 -245 с.

63. Девойно Л.В. Биогенные амины в регуляции иммунных реакций // Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинатне. - 1985. - С. 206-221.

64. Девойно Л.В, Альперина Е.Л. Взаимодействие дофаминергической и серотонинергической систем в регуляции иммунного ответа // Регуляция иммунного гомеостаза. Л , 1982. - С. 48-49.

65. Девойно Л В., Ильюченок Р.Ю Моноаминергические системы в регуляции иммунной реакции Новосибирск Наука, Сиб отд-ние, 1983 - 120 с

66. Девойно Л В , Идова Г В , Альперина ЕЛ// Бюл Сиб отд РАМН -1992 -№1 -С 74-79

67. Денисенко П П, Чередниченко Р П Функциональное состояние холино- и адренореактивных систем, циклические нуклеотиды и интенсивность иммунных реакций // Физиология иммунного гомеостаза Ростов н/Д, 1977 -С 60-61

68. Денисенко П П, Чередниченко Р П Участие холино- и адренореактивных систем в регуляции интенсивности иммунных реакций // Материалы XIII съезда Всесоюз физиологического об-ва им И П Павлова -Кишенев 1979 -Т I - С 237-238

69. Диндяев С В , Погорелов Ю В Внутриорганный комплекс биоаминног обеспечения яичников его составные элементы и их кооперации // Успехи физиол наук 1993 -Т 24 -№4 -С 71-881. X ¡.к Л

70. Дурдыев М.Д., Пашутин С.Б. Изменение иммунологических показателей после спленэктомии и реимплантация фрагментов селезенки // Бюл. экспер. биол. и мед. 1985 - Т.99. - №6. - С. 719-720.

71. Духанин А.С., Патрышев Д.В., Огурцов С.И. внутриклеточный рН на ранних стадиях апоптоза и некроза тимоцитов // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1999. -Т. 128.-№10.-С. 387-390.

72. Дюговская Л.А. Роль гистамина в функции супрессорной активности тимоцитов // Актуальные проблемы современной патофизиологии. Киев, 1981. -С. 126-127.

73. Елисеева Л.С. Развитие иммунного ответа на белковый антиген в условиях повышенного уровня серотонина // Автореф. дис. канд мед. наук -Новосибирск. 1970. - 24 с.

74. Елисеева Л.С., Стефанович Л.Е., Попова ВС. Специфическое связывание серотонина клетками интактных и иммунизированных мышей // Регуляция иммунного гомеостаза. Л., 1982. - С 139-140.

75. Епифанов Н С. Удаление селезенки и риск развития тяжелых инфекций у детей // педиатрия. 1991. - 33. - С.96-99.

76. Жукова Е.М. Морфофункциональные перестройки и реакция эффекторов гомеостаза в тимусе крыс Вистар после действия нейротоксических доз капсаицина // XVIII съезд физиологического общества им И П Павлова -Казань, 2001.-С 338

77. Зайратьянц О.В., Ветшев П.С., Хавинсон В.Х. Патология тимуса при миастении: причина или следствие? // Сов. мед. 1990. - №9. - С. 15-24.

78. Зайратьянц О.В., Карташова В.И., Тарасова Л.П., Тришкина Н.В. Функциональная морфология тимуса при системной красной волчанке у детей // Архив патологии. 1990. - Т.52. - Вып.2. - С. 15-24.

79. Зайратьянц О.В., Хавинсон В.Х., Кузьменко Л.Г. Продукция тимусом иммуиомодулирующих полипептидов при его острой (акцидентальной) инволюции у детей // Архив патологии. 1990 - Т.52. - Вып. 1. - С.25-28.

80. Зеленова И Г. Адренергические структуры лимфоидных органов кошки // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1974. - №7. - С 97-98.

81. Иванова А А., Дейгин В.И., Владимировская Е.Б., Осипова ЕЮ., Захаров М В Влияние тимических пептидов на апоптоз клеток крови человека // Гематология и трансфузиология, 2000. Т 45 - №4. - С. 9-10

82. Иванов Г И , Григорьева Т Е , Захарова В И , Олышева Г Ф , Николаев Е Г Токсилогическая характеристика препарата "Пермаит" // Сборник статей «Прикладное применение трепелов» Чебоксары, 1999 С 23-26

83. Ивановская Т Е, Зайратьянц О В, Леонова Л.В, Волощук И.Н Патология тимуса СПб, 1996 -271 с

84. Идова Г.В., Чейдо М.А. Участие различных клеточных популяций в иммунном ответе (IgM и IgG) при действии биогенного амина серотонина // Вестник АМН СССР. -1981. №5. - С. 1-96.

85. Ильина Н И., Латышева Т В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н X. синдром втроричной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) // Иммунология, 2000. №5. - С. 8-9.

86. Калмыков В. Л. Современные методы количественного определения катехоламинов и серотонина// Лаб. дело. 1982. - №7. - С. 31-36.

87. Караулов A.B. Вторичные иммунодефицитные состояния, молекулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000 №1 - С 24-25

88. Карнаухов В Н Люминесцентный спектральный анализ клетки М Наука, 1978 - 208 с

89. Каримова И М Влияние полиоксидония на иммунологические показатели больных рецидивирующим герпесом // Аллергология, астма и клин иммунология, 2001 -№8 С 22-24

90. Каримова М X , Кудрин В С , Гайнетдинов Р Р Оценка содержания катехоламинов в крови у практически здоровых людей // Лаб дело 1993 - №2 -С 33-35

91. Карпищенко А И (под ред ) Медицинские лабораторные технологии в 3-х томах Санкт-Петербург, Изд-во "Интермедика" - 1998-1999

92. Кветной И М Диффузная эндокринная система Автореф дис докт мед наук М., 1983 -32 с

93. Кветной И М APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Успехи физиологических наук 1987 -Т. 18 -№1 -С. 84-85

94. Кветной ИМ, Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Мигель И.Э. Экстрапинеальный мелатоиин: место и роль в нейроэнцокринной регуляциигомеостаза // Бюл. экспер. биол. и мед., 1999. Т. 127. - №4. - С. 364-370.

95. Климанский В.А. Спленэктомия в гематологии: показания, опасности, альтернативы хирургическому вмешательству // Тер. Арх. 1991. - Т. 63. - №7. -С. 14-18.

96. Козлов В.И., Васильева Е Ф., Архангелоская С Л. Участие адренорецепторной системы лимфоцитов и макрофагов в иммунологических реакциях // Физиология иммунного гомеостаза. Ростов н/Д, 1977. - С. 68-69.

97. Колотилова МЛ. Механизмы энтеросорбционной детоксикации цеолитсодержащим трепелом морских свинок при отравлении четыреххлористым углеродом. Дис. канд. мед. наук. Чебоксары, 2000 - 118 с

98. Корнева Е.А. Уровни регуляции иммунного гомеостаза // Регуляция иммунного гомеостаза. Л., 1982. - С. 19-21.

99. Костадинов Д А., Фукс Б В. Обнаружение и изучение фактора, стимулирующего синтез ДНК в тимоцитах // Вестник АМН СССР. 1973. - №5. -С. 88-93.

100. Краковский М.Э., Аширметов А.Х. Особенности фармакокинетики некоторых лекарственных веществ при экспериментальной спленэктомии // Фармакология и токсикология, 1988. №2. - Т. 51. - С. 98-99.

101. Крохина Е.М., Александров П.Н. Симпатический (адренергический) компонент эффекторной иннервации сердечной мышцы // Кардиология. 1969. - Т.9. - №3. - С. 97-102.

102. Кузин М.И., Руднева В.Г., Дурдыев М.Д., Шимкевич Л Л Состояние тромбоцитарного компонента гемостаза у больных после спленэктомии и реимплантации фрагментов селезенки // гематология и трансфузиология, 1985 -№8 -С 26-29

103. Кузьмин М Ф , Сапин М Р Строение печени у спленэктомированных крыс//Морфология, 1999 -Т ИЗ -№3 -С 65

104. Кульберг А.Я Регуляция иммунного ответа -М Медицина, 1986 -220 с

105. Кущ Н П , Журило И П , Валенко Ю С Влияние спленэктомии на иммунологическую реактивность организма у детей // Клин хирургия 1987 -№6 - С 11-13

106. Кущ Н П , Журило И П , Кононученко В П Спленэктомия у детей // Хирургия 1988 №7 - С 84-88

107. Латышева Т В , Сетдикова Н X Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов и при вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергология, астма и клин иммунология, 2000 -№1 -С 41-43

108. Линдлер Д П , Коган Э М Тучные клетки как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов // Архив патологии -1976 №8 - С 3-13

109. Линдлер Д П , Поберий И А, Розкин М Я , Ефимов В С Морфометрический анализ популяции тучных клеток // Архив патологии -1980 №6 - С 60-64

110. Лопухин ЮМ, Арион В Я Тимус, иммунодефицита, иммунокоррекция // Материалы 1-й Национальной конференции РААКИ

111. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунокоррекции. М., 1997. - С. 113-120.

112. Jlycc Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000. №1. - С. 33-41.

113. Любовцева Л.А. Локализация гистамина в структурах вилочковой железы в норме и условиях экперимента у лабораторных животных: Автореф. дис канд. биол. наук. М., 1980 - 23 с.

114. Любовцева Л А. Люминесцентно-гистохимическое исследование аминосодержащих структур костного мозга, тимуса и крови при действии нейромедиаторов и антигенов Чебоксары. Изд-во Чуваш, ун-та, 1993. - 100 с.

115. Ляпина Л А., Кондашевская М.В., Азиева Л.Д., Соболева Т.И. Комплексные соединения гепарина с белками крови и их естественные ингибиторы при спленэктомии у животных // Пат. физиология и экспериментальная терапия, 1990 №4 - С 20-22

116. Макаренкова ВП, Кост HB, Щурин МР Система дендритных клеток роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний // Иммунология, 2002 №2 - С 68-76

117. Мастернак Т Б , Малкина Е Ю , Алексеева Н Ю , Торсунова Г Н , Елкина Е В Влияние полиоксидония на резистентность животных к бактериальным инфекциям в эксперименте // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000 №9 - С 8-13

118. Мастернак Т Б , Скворцов В Ю , Ларин А С , Горбачева Л Д , Чижевская М А , Малкина Е Ю К механизму иммуномодулирующего действия полиоксидония дополнительные сведения // Аллергология, астма и клин иммунология, 2000 №9 - С 14-20

119. Матлина Э.Ш., Меньшиков ВВ. Клиническая биохимия катехоламинов. М.: Медицина, 1967. - 120 с.

120. Машек К.П, Девойно Л.В., Кодлецова О.И. Изменение уровня серогонина в иммунокомпетентных органах при формировании иммунного ответа // Физиол. журн. СССР. 1985. - T.IXXI. - №8. - С. 992-995.

121. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. -Т.1.-С. 340-371.

122. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, 1983.

123. Михайленко A.A., Федотова Т А. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной системы // Иммунология, 2000. №6. - С. 59-61.

124. Михеева Т.Н. Полиоксилоний при специфической иммунотерапии атопических заболеваний, осложненных вторичной иммунной недостаточностью // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000. №1. - С. 43-44

125. Молодцова Г.Ф. Различия в вовлечении серотонина и дофамина в мозге крыс при латентном торможении // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001 - С 163

126. Недоспасов В О О патогенезе анемии после удаления селезенки в эксперименте. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1971

127. Некрасов Б.В. Курс общей химии. М. Госхимиздат, 1955 С 971

128. Немкаева P.M. Примеры использования пермаита в дерматологии // Сборник статей «Прикладное применение трепелов». Чебоксары, 1999. - С. 4145.

129. Обут ТА. Андроген-зависимая адаптационная реакция организма при хронических стрессовых воздействиях // Бюл. СО РАМН, 1994. №2 - С 62-72.

130. Отеллин В.А., Хожай Л И. Участие серотонина в регуляции развития эмбрионов и головного мозга в критические периоды пренатального онтогенеза

131. XVIII съезд физиологического общества им, И.П. Павлова. Казань, 2001. -С. 338

132. Павловский М.П. Иммуногормональные последствия спленэктомии // Журнал академии мед. наук Украины, 1995. №2. - С. 311-322.

133. Павлюк В.Д. Влияние спленэктомии и перевязки селезеночной артерии с органоанастомозами на гемодинамику, функции печени и аутоагрессию у больных циррозом печени. Автореф. дис. док. мед. наук. -кишенев, 1973.

134. Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Основные свойства дендритных клеток //Иммунология, 2001 -№4 С 7-15

135. Персиянова ВО, Вольский НН, Гребенщиков А.Ю, Козлов В.А. Участие активированных кислородных метаболитов в индуцированном глюкокортикоидами апоптозе тимоцитов мыши // Иммунология, 1998 №5. -С 44-45

136. Петренко В М. Эмбриональный морфогенез тимуса и грудного протока у человека // Биомед и биосоц. пробл антропологии, 1998 №2 - С 165-168

137. Петров Р В Иммунология -1м Медицина 1987 -261 с

138. Петров Р В , Хаитов Р М , Мастернак Т Б , Манько В М , Руднева Т Б , Алексеева Н Ю Коррекция иммунодефицитных состояний с помощью иммуномодулятора полиоксидоний // Аллергология, астма и клин иммунология, 2000 №9 - С 3-7

139. Пинегин Б В Полиоксидоний новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000. - №1 - С 27-28

140. Полосин А. В Иммуномодулятор полиоксидоний перспектива в лечение хронических урогенитальных инфекций // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000. - №1. - С.45-47217

141. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Локализация серотонина и обмен. Экспериментальные подходы, применяемые при изучении его роли в поведении // Серотонин и поведение. Новосибирск: Наука, Сибирское отд., 1978.-С. 6-63.

142. Попова Н.К., Амстиславская Т.Г., Науменко К С. 5-НТ-рецепторы в регуляции мотивационного поведения // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. - С. 200.

143. Пугачев А.Г., Горячев В.В. Влияние спленэктомии на иммунологические показатели у детей // Клин, хир., 1983. №6. - С. 13-16.

144. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В Патогенез аллергических процессов // Аллергические заболевания: 2-е изд., перераб и доп. М.: Медицина, 1991. - С. 28-78.

145. Ромейс Б. Микроскопическая техника. М. Изд-во иностр. лит., 1954.

146. Самсыгин С.А., Долгина Е.Н., Смирнов А Н., Мортина С В., Коняева О.Л, Костомарова Т.Д. Иммунный статус детей после спленэктомии по поводу травмы // Гематология и трансфузиология 1985. - №6. - С 42-47

147. Саркисов Д.С. Общие закономерности структурного обеспечения адаптации и компенсации нарушенных функций // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций М Медицина - 1986 - С 10-68

148. Сафаров С Ю Трансплантация и искусственные органы М , 1981 -С 87-89

149. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме: Пер с англ М.,1960.

150. Семенова JI.C. Опыт применения пермаита при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей // Сборник статей «Прикладное применение трепелов». Чебоксары, 1999. - С 88-90

151. Сергеева B.E. Гистотопография кагтехоламинов » зобной железе млекопитающих // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1974. №4. - С. 115-118.

152. Сергеева В.Е., Возякова Т Р., Сергеева А.Т. Функциональные связи клеток тимуса и лимфоузла по обеспечению нейромедиаторами // Физиология и биохимия медиаторных процессов. М., 1990. - С. 264-265.

153. Сергеева В.Е., Гордон Д.С. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур тимуса на антигенные воздействия. Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 1992. - 352 с.

154. Сергеева В.Е, Гордон Д С , Гунин А.Г Сочетание свойств макрофагов и клеток АПУД-серии в моноаминсодержащих премедуллярных клетках тимусной дольки//Морфология -№ 1-3 1994 - С 159-162

155. Сергеев ВП, Духанин АС, Патрышев ДВ, Никитин В Б молекулярные механизмы реализации начальных этапов глюкокортикоид-индуцированного апоптозатимоцитов//Иммунология, 1998 -№1 -С 18-21

156. Серебров В Ю , Стуканов С Л Эндокринная функция тимуса Томск Изд-во Томского ун-та 1993 - 128 с

157. Скребков ГП О месторождениях и свойствах трепелов Чувашии // Применение местных сырьевых ресурсов в народном хозяйстве Чебоксары, 1997 - С 6-13

158. Скребков ГП Об использовании трепела в качестве биологически активной пищквой добавки комплексного оздоровительного действия и в лечебных целях // Сборник статей «Прикладное применение трепелов» Чебоксары, 1999 -С 9-18

159. Смородченоко А.Т. Лимфатические узлы в норме и при антигенных воздействиях: Учеб. пособие / Чуваш, ун-т. Чебоксары, 1996. - 76 с.

160. Соломонова В.Г., Сорокин Л.В. Взаимодействие медиаторных систем, гипотезы, факты // Физиол. и биохимия медиаторных процессов: Тез. докл. 5-ой Всесоюз. конф. М., 1990. - С. 281.

161. Стоменская И.С., Стручко Г.Ю. Мохаммед Захид Люминесцентно-гистохимическое исследование надпочечников после удаления селезенки // «Актуальные проблемы современной медицины». Чебоксары, 2001. - С. 80-82

162. Стоменская И.С., Меркулова Л.М., Стручко Г.Ю. Морфологическое исследование надпочечников после удаления селезенки // "Колосовские чтения-2002".-СПб, 2002.-С. 39-40

163. Сусликов В Л Геохимическая экология болезней в 4-х томах Том 2 -Атомовиты М. Гелиос АРВ, 2000. - 672 с.

164. Суханова М.И. Опыт лечения ожоговых ран трепелом // Изучение и применение трепелов и диатомитов. Чебоксары, 2000. - С.91-95.

165. Сысоева Л.А. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур селезенки на антигенное воздействие: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1987. - 20 с.

166. Сысоева Л.А., Гунин А.Г. О принадлежности люминесцирующих 5 моноаминосодержащих клеток селезенки к АПУД-системе // Экспериментальная и прикладная морфология / Чуваш, ун-т. Чебоксары, 1982. -С. 16-20.

167. Сукерник Р.И. Содержание гистамина в крови и гистаминопексия при ревматизме // Терапевтический архив. 1965. - Т.З. - С. 75-78.

168. Тенюков В.Б. Статус биогенных аминов в тканевых структурах легких в норме и эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1981. - 20 с.

169. Томилец В.А. Регулирующее действие цАМФ и гистамина на иммунный ответ, опосредованное поверхностными рецепторами клеток // Гигиена и эпидемиолоия, микробиология, иммунология. 1981. - №3. - С. 265270

170. Торбек В.Э., Юрина Н А Гетерогенность эпителиоцитов тимуса и их ультраструктура у новорожденных крыс при дисбалансе ппококортикоидов // Морфология, 1998. Т. 114 - №6. - С. 54-58.

171. Труфакин В.А. К оценке структурно-функциональных отношений в центральных органах иммунитета // Функциональная морфология лимфатических узлов и других органов иммунной системы и роль в иммунных процессах -М, 1983.-С 171-172

172. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Проблемы гистофизиологии иммунной системы // Иммунология, 2002. №1 - С. 4-8.

173. Углов Б.А., Котельников Г П., Углова М.В Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях. Самара, 1994 70 с.

174. Федоров В.И., Черкасова О.П. Уровень кортикостероидных гормонов крыс, находящихся на рафинированной диете на фоне "Литовита" // Природные минералы на службе человека. Тез. Межд. конф. - Новосибирск, 1997. - С. 7576.

175. Физиология человека / Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса: Пер. с англ. М., 1985. - Т.1. - С.99.

176. Фокина Т.В., Чистова Л.В., Лонтьев А.Ф., Шкаренкова Л.В. // Вопросы материнства и детсва, 1979. №8. - С. 70.

177. Фримель X. (под ред.) Иммунологические методы. М.: Медицина, 1987.-472 с.

178. Хаитов P.M. Физиология иммунитета // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000. №2. - С.3-14.

179. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммунокоррегирующей терапии // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000.-№1.-С.9-15.

180. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека. -М.: Медицина, 1987.

181. Хлыстова З.С., Калинина И.И., Шмелева С П., Рябчиков О П. Время проявления эндокринной и лимфоцитопоэтической функции тимуса человека в эмбриогенезе // Бюллетень эксп. биол. и мед. 2000 - Т. 130 - №10 - С. 453456.

182. Хлыстова З.С., Шмелева С П., Калинина И.И., Работникова Е.Л., Минина Т А., Рябчиков О.П. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода человека Т-и В-лимфоцитами и начало эндокринной функции тимуса // Иммунология, 2002. №2. - С. 80-82.

183. Чейдо М., Идова Г.В. Роль макрофагов при реализации иммунного ответа при повышении уровня серотонина // Иммунология. 1984. - №3. - С. 32.

184. Черкасова И.В., Осипова И.М., Иванова А.Г. О состоянии больных с расстройствами желудочно-кишечного тракта, получавших пермаит // Сборник статей «Прикладное применение трепелов». Чебоксары, 1999. - С. 45-51.

185. Чернух А.М. Воспаление. М.: Медицина, 1979. - 448 с.

186. Чуйко A.A. (под ред.) // Кремнезем в медицине и биологии. Киев, Ставрополь, 1993. - С. 259.

187. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Литвина М.М., Харченко Т.Ю., Ярилин A.A. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз // Иммунология, 2000. №3. - С. 7-11

188. Шалимов A.A., Шалимов С А., Земсков B.C., Подпрятов С.Е. // Вестн. хир., 1979 -№7 -С 37-40.

189. Шиляев P.P., Виноградов С.Ю., Виноградова Е Е. Нейромедиаторные биоамины и их значение в диагностике заболеваний у детей // Вестник Ивановской мед академии. 1996 - Т.1. - №2. - С 81-88

190. Шульженко АЕ Иммунофармакологическая и клиническая эффективность применения полиоксидония у больных HSV-2, резистентных к притивовирусной монотерапии // Аллергология, астма и клин, иммунология, 2000 -№1 -С 44-45

191. Юденфренд С Флуоресцентный анализ в биологии и медицине М.: Мир - 1965 -484 с

192. Юрина Н А Межтканевые и межклеточные взаимодействия и их регуляция в органах иммунной системы // Морфология и развитие органов иммуннгой системы. М., Пермь - 1988 - С 43.

193. Юрина Н А , Румянцева Л С Особенности микро- и ультраструктуры тимуса и его реактивности в постнатальном онтогенезе. Физиология и патология тимуса / Под ред. В.В. Серова. - М., 1986. - С. 4-7.

194. Юсин В.А., Сахарова Н.Г., Асеева Н.Д. Влияние серотонина на состояние тимико-лимфатической системы // Здравоохранение Туркменистана. -1972.-№6. -С. 11-13.

195. Яглов В.В. Актуальные проблемы биологии диффузной эндокринной системы // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1989. - Т. 96. - Вып. 1. -С. 14-25.

196. Ялкут С.И., Котова С.А. Циклические нуклеотиды и особенности гомеостаза при аллергии. Киев, 1987. - С. 47.

197. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1990.

198. Ярилин A.A., Мирошниченко И.В., Рябинина И.Д., Филатов A.B. Исследование миграции предшественников Т-лимфоцитов в тимус и факторов, влияющих на этот процесс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. - №10 - С 447-449.

199. Ярилин A.A., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структуры тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов Киев, Здоров'е, 1991 - 132 с

200. Ярилин A.A., Беляков И М Тимус как орган эндокринной системы // Проблемы эндокринологии. 1996 - С 4-10

201. Ярилин A.A. // Иммунология, 1998. №3. - С. 5-20

202. Ярилин A.A. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология, 2001. №4. - С 16-20.

203. Aita М. The peptides of the immuno-neuro-endocrine system // Eur J. His-tochem. 1993. - N 37, suppl. - P. 10.

204. Al-Jmara L.J., Dale M M. The inhibitory effect of histamine on lynphoid tissue proliferation in mice // Cell. Immunol. 1985. - V.91. - N.l. - P 284-281.

205. Altamura M., Caradonna L., Amati L., Pellegrino N.M. Splenectomy and sepsis: the role of the spleen in the immune-mediated bacterial clearace // Immunopharm, Immunotox, 2001. V.23(2). - P. 153-161

206. Amsen D., Kruisbeek A.M. // Immunol. Rev. 1998. - V. 142, - P.209

207. Argiolas A., Melis M.R., Stancampiano R., Mauri A., Gessa G.L. Hypothalamic modulation of immunoreactive oxytocin in the rat thymus // Peptides. 1990. -V.ll. - N.3. - P.539-543.

208. Arraug J.-M., Devaux B., Chodkiewicz J.-P. Hrreceptors control histamin reliase in human brain // J. Neurochem. 1988. - V.51. - N.l. - P.105-108.

209. Arya S., Gilbert E., Hong R., Bloodworth B. The Thymus. In: Endocrine pathology, general and surgical. Ed. by J. Bloodworth. N.Y., 1982. - 2 ed. - P.767-833

210. Ashwell J.D., Lu F.W.M., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and fuction // Ann. Rev. Immunol., 2000. V. 18. - P. 309-345.

211. Atoji Y., Yamamoto Y., Suzuki Y. Parvalbumin in cortical epithelial cells of the pigeon thymus // J. Anat., 2000. V. 196. - №3. - P. 305-311.

212. Auger C., Monier J., Dardenne M. Identification Of FTS on thymus ultrathin section using monoclonal antibodies // Immunol. Lett. 1982. - V.5. - P.213-216.

213. Axelrod J. The uptake and release catecholamine and the effect of drugs // J. Prog. Brain. Res. Elseries. Publ. Amsterdam. 1964. - V.8. - P.81-89.

214. Bach J.-F. Thymic factors and immunoregulation: role in autoimmune diseases // Regulation of the immune response. Ed.by P. Ogra, D. Jacobs. N.-Y., 1983 -P 20-29.

215. Bach J.-F., Dardenne M. Thymus. Physiology. In: Surgery of the thymus. Ed by J.-C. Givel. Springer, Berlin. - 1990. - P.39-45.

216. Bado A., Moiro L., Laigneau S.-P. Lewin M. J. Pharmacological characterization of histamine H3-receptors in isolated rabbit gaster glands // Amer. J. Physiol. -1992.-V.262 -N.l.-P.656-667.

217. Bartoccioni E , Coracci V., Provenzano G. Normal and pathologocal human thymuc epithelial cells: steroid receptors and steroids modulation of thymulin secretion // Eur. Fed. Immunol. Soc. 10th Meet. Edinburg, 1990. - P. 4.

218. Banchereau J., Briere F., Caux C. // Annu. Rev. Immunol., 2000. V. 18. -P. 767-811.

219. Bernton E., Hoover D., Galloway R., Popp K. Adaptation to chronic stress in military trainess. Adrenal androgens, testosterone, glukocorticoids, IGF-1 and immune function // Ann. NY Acad. Sci., 1995. V. 135, №6. - P. 5-8.

220. Benoist S. Median and long-term complications of splenectomy // Ann. Chir, 2000.-V. 125 (4).-P. 317-324.

221. Bjorklund A., Nobin A., Stenevi H. Regeneration of central serotonin neurons after axonal degeneration induced by 5,6-dihydrooxytryptamine // Brain Res -1973. V.50. - N.l. - P.214-220.

222. Blom B., Ho S., Liu Y. // 60th Intenational Simposium on Dendritic Cells -2000. P. 50.

223. Bofill M., Janossy G., Willcox N. Microenvironments in the normal thymus and the thymus in Myasthenia Gravis // Amer. J. Pathol. 1985. - V 119 - P.462-473

224. Bockman D.E., Kirly M L. Neural crest ruteraitions in the development of the immun system // J Immunil 1985. - V 60 - P 173-175

225. Bona G., Ardissone P , Zaffaroni M // Minerva pediatr 1983 - V 35(1-2) - P. 57-60.

226. Burlui D., Constantinescu C., Dragoncea C. // Chirurgia, 1979. V. 28 - P. 93-101.

227. Bunce J.V., Mason D.W. A spleen-thymus interaction is involved in the tolerization of thymocytes to xenogenetic erythrocytes // Eur. J. Immunol. 1983. -13(1).-P. 85-87.

228. Callary E., Milano S., Perego R. // Int. J. Immunopharmacol 1992. - V 14. - P.1029-1035.226

229. Canonico S., Sciaudone G., Santoriello A., Campitiello F., Ciarleglio F.A., Iovino // Chir. Ital., 2001. V. 53. - P. 537-542.

230. Cario W.R., Mau H., Specht U. // Pediatr. 1986. - V.25(2-3). - P. 239249

231. Chairof E.L., mcCabe C.J. // Amer. J. Surg. 1985. - V.149(4). - P.534539

232. Charlton Ch., Guy S.-M. Distribution and morphology of the subcapsular and reticular cells of the wecold rat thymus // J Anat. 1968. - V.102. - N.3. - P.477-491

233. Chaudry I H , Tabata D Y , Schleck S , Baue A.E // J Trauma, 1980 V 20 - P 649-656

234. Claret I, Morales L , Monetr A // J Pediet Surg ,1975 V 10 - P 388397/

235. Coronato S , Laguens G , Spinelh O , Salas M , )i Girolamo W Dendritic cells and their role in pathology // Medicma (B Aires^ 998 N 58(2) - P 209218

236. Constantopoulos A , Najjar V A , Wish J B // Amer J Dis Child ,1973 -V 125 -P 663-665

237. Cross S A , Ewen S W , Rost F W A study of methods available for cyto-chemical localization of histamine by fluorescence induced with o-phialdehyde or acetaldehyde // Histochem J -1971 V 3 - N6 - P 471-476

238. Daculsi R, Aster T, Legrad E, Duplan G Therminal deoxynucleotidyl transferase activity in the regenerating thymus of X-irradiated mice // Thymus -1982 V 4 -P 45-55

239. Dardenne M , Savmo W Control of thymus physiology by peptidic hormones and neuropeptides // Immunol Today 1994 - V 15. - N.l 1. - P.518-523.

240. Dung M , Heberer M., Wadstrom J // helv. chir. Acta. 1982. V. 49. - P. 795-798t1. Am, a-,11

241. Eber SW., Belohradsky BH„ Weiss M. Antiinfectious prophylaxis inasplenia//Clin. Pediatr., 2001. V.213. - P. 84-87

242. Eichner E.R., Whitfild Ch.L. // J.A.M.A., 1981 V. 246. - P. 2559-2561

243. Falk B. Observations on the possibilities of the cellular localization of monoamines by a fluorescence method // Acta Physiol. Scand. 1962. - V.56. - P.197201.

244. Falk B„ Hillarp N.A., Thieme G., Torp A. Fluorescence of catecholamines and related compounds condensed with formaldehyde // J. Histochem. Cytochem.- 1962.-V.10.-P.348-354.

245. Gallucci S , Lolkema M„ Matzinger P. // Nat. Med. 1999 - V. 5. - P.1249-1255.

246. Von Gaudeck. M The development of the Human Thymus Microenvironment. In: The Huma is Ed by H. Muller-Hermilink. Berlin, 1986. - P. 2-43.

247. Geenen v ole central du thymus dans 1'education des cellules T aux principes neuroen v.s Verh. Kon. acad. genees K. Belg 1993 - V 55 - N1 -P.79-87

248. Geenen V. Thymic T-cell education to neuroendocrine self-peptides: Implications in autoimmune endocrine diseases // Eur. J. Clin. Invest. 1995. - V.25. -N.2, suppl. - P.44.

249. Genetet N. Sapene M., Genetet B. // Nouv. Presse med, 1981 V.ll. - P. 433-437.

250. Giebink G.S., Le C.T., Schiflman G // J. Pediatr. 1984. - V. 105(4). - P.576.582.

251. Gupta S„ Good R.A. // Cell. Immunol., 1978. V. 36. - P. 263-270.

252. Hadden J.W. Mechanisms by which lymphocytes "Seuse" their environment // Second Intern Workshop NIU Scientific Programme and Abstracts. -Dubrovnik, 1986. - P.2.

253. Haynes B.F. // Thymus. 1990. - V. 16. - P. 143-157

254. Hasko G., Elenkou I.J., Vizi E.S. Presynaptic receptors involved in the modulation of release of noradrenaline from the sympathetic nerve terminals of the rat thymus // Immunol. Lett. 1995. - V.47. - N1-2. - P. 33-137.

255. Hirokawa K., Mollure J., Goldstein A. Age-related changes in localisation of thymosin in human thymus // Thymus. 1982. - V.4. - P. 9-31.

256. Hirokawa K., Saitoh K., Hatakeama S. Enzyme histochemical stydy on human thymus and its age change // Acta Pathol. Jpn. 1983. - V.33. - P.275-285.

257. Hogquist K.A., Jameson S C., Bevan M.J. // Curr. Opin. Immunol. 1994. -V. 6. - P. 273-278.

258. Home C., Isaacson P.G., Spencer J. Comparative study of the properties of human and murine thymic B-cells // J. Pathol. 1993. - V.169, suppl. - P.140.

259. Hosea S.W., Brown E.J., Hamburger M.I., Frank M M. // New Engl. J. Med. 1981-V. 304(5).-P. 245-250.

260. Hosomo M., Kurorumi M., Ideyama S., Katsura Y. Thymus medulla and induction of self-tolerance // Zool. Sci. 1991. - V.8. - N6. - P. 1050.

261. Hougen H P., Hansen F., Jensen E.K., Ropke C. Kinetics of small lymphocytes in normal nude mice after splenectomy // Scand. J. Haematol. 1977. -18(4).-P. 257-266.

262. Huchet R., Graudjon D. Histamino-induced regulation of IL-2 synthesis in man: Characterization of two pathways of inhibition // Ann. Jnst. Pastenz. Immunol. -1988. V.139. - N5. - P.485-489.

263. Inage L., Wada N., Kikkawa Y., Inami M. Supressor T-lymphocyte dysfunction in MCNS: Role of the H2-histomine receptor-bearing supressor, T-lympho-cytes // Clin. Nephrol. 1990. - V.333. - N1. - P.20-24.

264. Iotti A., Eisner В., Avagnina A., Iotti R., Debonis D. Sarcoma de celulas foliculares dendriticas en ganglio linfatica // Medicina (B Aires). 1998. - N 58(3). -P.298-300.

265. Iversen L.L., De Chemplain J., Cilowinski I., Axelrod J. Uptake, storage and metabolism of nerepinephrine in tissues of the developins rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1967. - V.157. - N.3. - P.509-516.

266. Jameson S C., Hogquist K.A., Bevan M.J. // Ann. Rev. immunol. 1995 -V. 13. - P. 93-126.

267. Janossy G., Boffil M , Treidosiewicz L Cellular Differentiation of lymphoid subpopulations and their microenvironments in the human thymus In The Human Thymus. Ed. by H. Muller-Hermelink. Berlin, 1986 - P 89-125

268. Jenkinson O. Embriology of the limphoid system // Prog Allergol. 1981.1. V 29. P.2-27.

269. Jorpes J.E , Werner В., Aberg B. The fuschin-sulphureous acid test after periodate oxydation of heparin and allied polysaccharides // J. Biol. Chem. 1948.1. V 176. -P.277-282.

270. Кемилева 3. Вилочковая железа: Пер с болг М Медицина, 1984 -256 с.

271. Kendall М. Age and seasonal changes in the thymus. The cell of the thymus. In: The Thymus Gland. Ed. by M. Kendall. London, 1981. - P.27-37.

272. Kendall M. The syncytial nature of epithelial cells in the thymic cortex // J. Anat.- 1986.-V.147.-P 3-12.

273. Kendall M. Thymus. Histology. In: Surgery of the Thymus. Ed. by J.-C. Givel. Berlin, 1990. - P.19-27.

274. Kingston R., Jenkinson E., Owen G. Characterisation of stromal cell population in the developing thymus of normal and nude mice // Eur. J. Immunol. -1984. V.14. - P.1052-1056.

275. Kitchens C.S. The syndrome of post-splenectomy fulminant sepsis. Case report and review of the literature // Am. J. Med. Sci. 1977. - 274(3). - P. 303-310.

276. Kristin H. The Thymus What s new ? // Histopathology. - 1989. - V.130. -P 268-280

277. Koren A., Haasz R , Tiatler A., Katzuni E. // Amer J, Dis. Child. 1984. -V 138(1) -P 53-55

278. Kovalchuk L.V , Sotmkova N.L. Participation of spleen cells in regulation the production of macrophage migration inhibitory factor in mice // Bui. exp. biol. and med 1981 -91(3)-P 335-338.

279. Kragballe K , Lanng N J , Soiling J , Ellegaard J // Scand. J. haemat., 1981. V 27 -P 271-278

280. KnvitW Amer J Haemat.- 1977 -V2 -P 193-201

281. Kumar A , Cleveland R P Immunoregulatory effects of cimetidine Ingibi-tion of supressor cell effects function in vivo // Immunofarmacol and immunotoxicol -1988 -V 10 N3 -P 327-332

282. Kyewski B , Fathman C , Rouse R Intrathymic presentation of circulation non MNC antigens by medullary dentnc cells // J. Exper Med. 1986. - V.163 -P 231-246

283. Lanng N J , Buskjoer L , Lamn L U. // Ibid., 1983. V. 30. - P. 194-200.

284. Lin C L„ Sun R.M., Rahdon R.A. // Eur. J. Immunol., 1998. V. 28. - P. 4114-4122

285. Luo X-X, Tan Y.-H., Sheng B.-H, Histamine H3-receptor inhibit sympathetic neurotrous mision in guinea pig myocardium // Eur. J. Pharmacol. -1991.- V.204. -N3. -P.311-314.

286. Mandalenari-Lambrou K„ Vrachnou E., Calogeropoulou C. // Acta Haemat.- 1987. V. 78(4).-P. 243- 248.

287. Marchetti В., Morale M L., Para'' P., Bouvier M. Characterization, expression and hormonal control of a thymic p2- adrenergic receptor // Amer J. Physiol.1994. V.267. - N5. - Pt. 1. - P.718-731.

288. Mc Michael A., Gotch F. T cell antigens: new and previously definedclusters. In: Leucocyte typing III. White cell differentiation antigens. Ed by Mc

289. Michael A. Oxford Univ. Press. - 1987. - P.31-62.

290. Meger J.A., Meger J.D. Splenectomy and the thymic involution ofincreasing age // Arch. Surg. 1978. - N. 113(8). - P. 972-975.

291. Milicevic N.M., Milicevic Z , Mujovic S. Histochemical characterization of (he lipid content in the cortico-medullary zone of the rat thymus // Anat. Histol.

292. Embnolog. 1986 - V.15. - N.4. - P.355-360.

293. Miller D., Ducor P. Биология тимуса. M., 1967. - 120 с.

294. Miller Т., Scott L„ Steward E. J. Clin. Invest.- 1978. - V 61 - P 964-972

295. Milton N.G., Selp C.H., Hillhouse E.W. Thymic corticotrophin-releasins factor synthesis and release from rat thymocytes in vitro in response to polymosimc:polycytidylic acid stimulation // J. Physiol. 1993. - V.467. - P.861

296. Nabarra В., Andrianarison J. Pattern of secretion in thymic epithelial cells. Ultrastructural studies of the effect of blockadeat various levels // Cell and Tissue Res. 1987. - V.249. - N.l. - P.171-178.

297. Nabarra B , Andríanaríson J. Ultrastructural studies of thymic reticulum // Thymus. 1987. - V.9. - P.95-121.

298. Najjar V.A.//Klin. Biol., 1981.-V. 59.-P. 134-138.

299. Nossal G.J.V. // Cell. 1997. - V. 76. - P.229-240

300. Persingiev S., Marinova Ch., Patchev V. Steroid hormone receptors in the thymus A side of immunomodutory action of melatonin // Int. J. Biochem. 1991. -V 23 - N12. - P.1483-1485.

301. Penninger J., Ricker T , Romani N., Klinna J., Salvenmoser W., Dietrich H., Stossel H, Wick G. Ultrastructural analisis of thymic nurs cell epithelium // Eur. J. Immunol 1994 - V.24. -Nl. - P.222-228.

302. Pora E A , Rosculet S M Modifican la metabolismulm glucidic la sobolani timectanirat la nasteve // Stud Sci. Biol Sev Zool. 1972. - V.24. - N.l - P 35-39.

303. Pospililovi V, Shpka J. Does the thymus develop in the therd branchial pouch only"? // Funct. and Dev Morphol. 1994. - V.4. - N.4. - P.247-248

304. RilayV //Science, 1981-V. 212.-P. 1100-1109.

305. Ritter M., Sauvage C , Cotmore S. The human thymus microenvironments: in vivo idintification of thymic nurse cells and other antigenically distinct subpopulation of epithelial cells // Immunol. 1981. - V.44. - P.439-416.

306. Rothenberg E.V. // Curr. Opin. Immunol. 1994. - V. 6. - P. 257-265.

307. Rusu U.M., Constantin C. Ultrastructural changes of the hypertrophic epithelial cells in the thymus of splenectomized chickens. // Thynus, 1981. V. 3(4-5). -P. 213-222.

308. Sakabe K., Kawashima I., Seiki K., Fujic-Hanamuto H. Hormone and immune response, with spetial reterence to steroid hormone. Sex steroid receptors in rat thymus // Tokai J. Exp. and Clin. Med. 1990. - V.15. - N2-3. - P.201-211.

309. Salinas Payer J.C., Navarro Z.M., Revilla M.J.M. // Cirurgia esp., '982 -V. 36.-P. 121-126.

310. Sallusto F., Schaerli P., Loetscher P. // Eur. J. Immunol., 1998. V 28. - P. 2760-2769.

311. Sallusto K„ Palermo B„ Lenig D. // Ibid., 1999. V. 29. - P. 1617-1625.

312. Sainte-Marie G., Peng F.S., Marcont D. The stream of the thymus of the rat morphology and antigen diffusion, a reconsideration // Amer. J. Anat. 1986. -V.177. - N.3. - P.333-352.

313. Saji S., Oshita H., Yamamoto S., Takekoshi T., Sakata K Experimental study on merits and demerits of plenectomy in tumor bearers // J. Surg. Oncol 1983 -23(1). - P. 35-40

314. Savino W , Dardenne M., Papiernik M., Bach J.-F. Thymic hormone-containing cells. Characterization and localization of serum thymic factor in young mouse thymus // J. Exp. Med. 1982. - V.156. - P.628-633.

315. Savino W., Dardenne M., Bach J.-F. Thymic hormone containing cell. III. Evidence for a feedback regulation of the secretion of the serum thymic factor by thymic epithelial cells // Clin. Exper. Immunol. 1983. - V.52. - P.7-12.

316. Savino W., Hung P., Corrigan A. Thymic hormone- containing cells. Immunohistological detection of metallothionein within the cells bearing thymulin in human and mouse thymuses // J. Histochem. Cytochem. 1984. - V.32. - P.942-946.

317. Savino W., Dardenne M., March C. Thymic epithelium in AIDS // Amer. J. Pathol. 1986. - V.22. - P.302-307.

318. Schlicker E., Betz R., Gothert M. Histamine H3-receptor mediated inhibition of serotonin reliase in the rat brain cortex // Arch. Pharmacol. 1988. - V.337. -N5. - P.588-590.

319. Schnaper H.W., Anne T.M., Roly Rh.H. A role for histamine type II (H2) receptor binding in production of the lymphokine, soluble immune response supres-sor //Eur. J. Immunol. 1987. - V.139. -N4. - P.l 185-1190.

320. Scollay R. Thymus cell migration: cells migrating from thymus to peripherial lymphoid organs have a "mature" phenotype // J. Immunol. 1982. - V.128. - P.1566-1570.

321. Serda R.E., Henzl M.T. Metal ion-binding properties of avian thymic hormone // J. Biol. Chem. -1991. V.266. -Nil. - P.7291-7299.

322. Shintani F., Kanba S., Nakai T. // J. Neurosci. 1993. - V.13. - P. 35743581

323. Smith E.M., Blalock I.E. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine system // Enkephalins and endorphins stress and immune system / Ed N P. Plotnikoff et New-York, London. Pecnum Press. 1986,- P 119-127

324. Soderstrom K.O., Rinne A. Identification of acid cysteine proteinase inhibitor (cystatin A) in the human thymus // Anat Ree 1994 - V.240. - N1 - P 115-119.

325. Spangelo B L. The thymic-endocnne connection // J Endocrinol 1995 -V 147 - N1 - P 5-10.

326. Spelman D. Prevention of overwhelming sepsis in asplenic patients: could do better // Lancet, 2001 V. 357

327. Spivack C.R. // Amer. J. med. Sei., 1977. V. 274. - P. 297-301.

328. Staykova M., Kozovska M., Kisarian N., Goranov J. Aggravation of experimental allergic encefalomyelitis by Cimetidine // Ann. Jnst. Pastenz. Immunol. 1988. -V.13. - N5. - P.501-505.

329. Steinmuller D. Which T-cells mediate allograft rejection ? // Transplantation. -1985. N.3. - P.229-233.

330. Stockinger B, Botzenhardt U., Lemmel E.M. // Immunology, 1979. V. 36. -P. 87-94.

331. Sumaraju V., Smith LG, Smith SM Infectious complications in asplenic hosts // Infect. Dis. Clin. North Am. 2001. V. 15(2). - P. 551-565/

332. Trigg M. // S. Med. J., 1976. V. 72. - P. 593-599.

333. Van Ewijk W. Immunohistology of lymfoid and non-lymphoid cells in the thymus in relation to lymphocyte differentiation // Amer. J. Anat. 1984. - V.70. -P.311-330.

334. Van de Wijngaert F., Kendall M., Schuurman H. Heterogenity of epithelial sella in the human thymus // Cell Tissue Res 1984. - V 237. - P.227-237

335. Ventura R.G., Corseffi G., Lonati C., Rodella L., Rezzani R. Immuno-histochemical distribution of interdigitating cells and macrophages in rat thymus // Eur. J. Histochem. 1993. - V.34, suppl. - P.64.

336. Varas A., Vicente A., Sacedon R., Zapata A. Interleukin-7 influences the development of thymic dendritic cells // Blood, 1998. V. 19(1). - P. 93-100

337. Wara D W , Amman A.J // Ann. N.Y.Acad. Sci. 1975 - V 249 - P 308315.

338. Watanabe H , Sasaki S , Takebe K // Neurosci Lett 1991 - V 133 - P7.10

339. Watanabe M., Kobayashi M, Iida K., Ozeki M., Doi S , Hoshino T Langerhans cells in mice with severe combined immunodeficiency (SCID) // Arch. Histol. Cytol. 1996. - N 59 (4). - P.347-355.

340. Wekerle H., Ketelson V. Thymic nurse cells. La-bearing epithelium involved in T-lymphocyte differentiation // Natyre. 1980. - V.283. - P. 179-207.

341. Wekerle H., Muller-Hermelink H. The thymus in Myasthemia Gravis. In: The Human Thymus. Ed. by H. Muller-Hermelink. Berlin, 1986. - P. 179-207

342. Wellhausen S„ Mansfield J.M. // J. Immunol., 1979. V. 122. - P. 818-824.

343. Weissman I.L. // Transplant. Rev., 1975. V. 24. - P. 159-176.

344. Westerhausen M., Wordorfer O., Gesser U. // Blut. 1981. - V. 43(6). - P. 345-353.

345. Yanagisawa-Shiota F., Sakagami H., Kuribayashi N. // Anticancer Res., 1995 V 15. - №2. - P-259-262

346. Zats M., Goldstein A. Thymosins, lymphokines and the immunology of aging // Gerontology. 1985. - V.31. - P.263-277.

347. Zuklys S., Balciunaite G., Agarval A., Paimer E. Normal thimic development assotiates with expression of AIRE, the gene defective in the monogenic autosomal-recessive autoimmune disease APECED // Allergologie, 2000 V 23(3). -P 140-141